PT86901B

PT86901B - Processo para a prepatacao de derivados mono- e diepoxido de compostos delta 22-ll-f28249

Info

Publication number: PT86901B
Application number: PT86901A
Authority: PT
Inventors: Goro Asato; Susan Yoshiko Tamura
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1987-03-06
Filing date: 1988-03-04
Publication date: 1992-05-29
Also published as: KR960006387B1; PT86901A; CA1291129C; ZA881578B; BR8800940A; EP0280927B1; ES2040281T3; JP2583947B2; HU202534B; DK119788A; DE3871819D1; JPS63270686A; IE63946B1; KR880011165A; US4851428A; DE3871819T2; AU607191B2; NZ223644A; AU1271788A; GR3004862T3

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS HCNC- E DIEPGKIDC

DE OCMPCSTCS/^ -LL-R28249

-2 stes compostos apresentam a forniu la geral (I)

em que R^ é metilo ou isopropilo; R_o é hidrogénio, metilo ou etilo· e a figura triangular ponteada com. oxigénio na posição (14,15) indica a presença de uma dupla ligação ou de um epóxido.

Cs compostos de partida LL-28249 (colectivamente) são isolados do caldo de fermentação da subespécie noncyanogenus de -jtreptomyces cyaneogriseus que pos sui número de acesso ao depósito TPiRL 15775» e apresentam a formula geral:

em que é metilo ou isopropilo; θ hidrogénio; 2^ é hi drogenio, metilo ou etilo; e 2^'é metilo.

Cs compostos do presente invento são derivados por intermédio de epoxidação regiosselectiva de compostos LL-?28249 5,25-C,C—bissililados, a baixa temperatura, dessililação, ressililação do grupo 5-hidroxilo, tiocar bonilação do grupo 23-hidroxilo, dessililação e termalização.

Cs novos compostos do invento exi bem actividade antelraíntica, insecticida, ectoparasiticida, nematicida e acaricida. í. aqui também descrito o processo para a preparação de composições contendo estes derivados co mo ingredientes activos.

_ZL.

Processo para a preparação de derivados mono-e diepóxido de compostos £^-1,1-^28249

Antecedentes do invento

—.....-..... ...—.—.η. | presente invento diz respeito a í novos derivados mono-e diepóxido de A -LL-F28249. A designação LL-F28249 é usada para descrever compostos produzidos pre ferencialmente pelo caldo de fermentação da subespécie noncyanogenus de Streptomyces cyaneogriseus, depositada na NRRL sob o n2 de acesso ao depósito 15775· As características morfológicas, compostos e método para a sua preparação são revelados no Pedido de Patente Europeia n2 170 006 aqui incorporada a título de referência.

Os compostos LL-F28249 são macnolidos complexos que possuem 5 ligações olefínicas. A epoxidação negiosselectiva da ligação olefínica 0(26,27) concomitante com ou sem a epoxidação da ligação olefínica 0(14,15), seguida pela eliminação do grupo hidroxilo na posição 23 para dar origem a uma ligação dupla 0(22,23) (Δ ) é 0 objecto do presente invento. Estes compostos mono-e diepoxi-A, -1L-F28249 revelam um elevado grau de actividade anti-helminto, ectopara siticida, insecticida, acaricida e nematicida e são por isso, úteis na prevenção, controlo ou tratamento de infecções ou in festações em animais de sangue quente e culturas agrícolas.

Resumo do invento presente invento proporciona no vos derivados C(26,27)-epóxido e C(14,15;26,27)-diepóxido-z^^ dos compostos designados LL-F28249* , p, é,íe c.

Os compostos 1L-F28249 têm a seguinte fórmula estrutural:

Componente	^R1		^R2	^R3	^R4
LL-F28249a	CH(CH₃)	2	H	ch₃	^CH3
LL-F28249£	^CH3		H	^CH3	ch₃
LL-F28249e	CH(CH₃)	2	H	H	^CH3
LL-F28249Ç	ch₂ch₃		H	ch₃	CH.. j
LL-F282490	CH(CH₃)	2	H	^CH3	ch₂ch₃
LL-F28249t	CH(CH₃)	2	H	^CH2^CH3	^CH3
		Os	compostos	do presente	invento

são agentes anti-helmintos, ectoparasiticidas, insecticidas, acaricidas e nematicidas úteis no tratamento, prevenção ou controlo de tais doenças em animais de sangue quente, tais co mo criação, gado bovino, ovelhas, porcos, coelhos, cavalos, cães, gatos e seres humanos e culturas agrícolas.

Embora estas doenças tenham há mui to sido identificadas e existam terapias para o tratamento e

-6prevenção das doenças, o presente invento proporciona novos compostos na procura de uma terapia mais eficaz. Por exemplo , o Pedido de Patente dos E.U.A. com os números de série 907 283, 907 188, 907 281, 907 187, 907 259 e 907 284 de Asa to e Asato et al, apresentado a 12 de Setembro de 1986 e aqui incorporado a título de referência proporcionam compostos pa ra tais tratamentos. Também os Pedidos de Patente dos E.U.A. com os números de série 22.847, 22.848, 22.849, 22.850 e 22.906 de Agosto et al, apresentados concomitantemente com es ta patente e aqui incorporado a titulo de referência proporcionam compostos para tais tratamentos.

A Patente dos E.U.A. 3 950 360, Aoki et al, 13 de Abril de 1976, revela certas substâncias an tibióticas obtidas por cultura de um microrganismo Streptomyces, compostos esses que são úteis como insecticidas e acaricidas. Além disso, toda uma série de Patentes dos E.U.A. diz respeito a certos compostos produzidos por fermentação de Streptomyces avermitilis ( Patente dos E.U.A. 4 171 314, Ohabala et al, 16 Outubro 1979; Patente dos E.U.A. 4 199 569, Chabala et al , 22 Abril 1980; Patente dos E.U.A. 4 206 205, Mrozik et al, 3 Junho 1980; Patente dos E.U.A. 4 310 519, Albers-Schonberg, 12 de Janeiro 1982; Patente dos E.U.A. 4 353 925, Buhs et al, 8 Junho 1982). A Patente dos E.U.A. 4 423 209, Mrozik, 27 Dezembro 1983 diz respeito ao processo de con versão de alguns destes componentes menos desejáveis noutros que se preferem, pinalmente, 0 Pedido de Patente Britânica N2 2166436 A também revela antibióticos, como 0 faz 0 Pedido de Patente da Bélgica 904709 A.

Os presentes compostos ou os seus sais farmacêuticos e farmacologicamente aceitáveis revelam um tratamento, prevenção e/ou controlo excelente e eficaz destas doenças graves de animais de sangue quente.

Constitui, por isso, um objecto do presente invento proporcionar novos derivados C(26,27)-epóxido e 0(14,15;26,27)-diepóxido_E²² de LD-F28249, t, í e C. Constitui um outro objectivo proporcionar um processo para a preparação destes derivados e proporcionar métodos para a prevenção, tratamento ou controlo de infecções e infestações endo -e ectoparasíticas (colectivamente parasíticas) de insectos,ne matódios e acarídeos em animais de sangue quente e culturas agrícolas, proporcionando composições contendo quantidades eficazes do ponto de vista profilático, terapêutico, farmacêutico ou pesticida dos compostos do presente invento. Um outro objec to do invento é proporcionar compostos que são úteis como produtos intermédios na preparação de novos compostos parasiticidas e insecticidas.

Estes e outros objectos do invento tornar-se-ão evidentes através da descrição mais pormenorizada do invento que a seguir se apresenta.

I

Descrição pormenorizada do invento

Os compostos LL-I?28249 que podem actuar como precursores dos presentes compostos são representa dos pela fórmula estrutural seguinte:

-8·

0R2

Componente	^R1	^R2	^R3	^R4
LL-F28249a	CH(CH₃)₂	H	^CH3	^CH3
LL-F282490	^CH3	H	^CH3	^CH3
LL-F28249e	ch(ch₃)₂	H	H	^CH3
LL-F28249Ç	ch₂ch₃	H	CH₃	^CH3
LL-F282490	CH(CH₃)₂	H	^CH3	CH₂CH.
LL-F28249<,	ch₍ch₃)₂	H	^CH2^CH3	ch₃

Os compostos do presente invento são representados pela fórmula estrutural seguinte:

em que R^ é metilo ou isopropilo; é hidrogénio, metilo ou e tilo; e a figura triagular a ponteado com oxigénio em 0(14,15) indica a presença de uma dupla ligação ou de um epóxido.

Um grupo preferido de compostos de estrutura (I) inclui R^ como isopropilo; R₂ como metilo; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em 0(14,15) indicando a presença de uma dupla ligação ou de um epóxido.

composto mais preferido de estru tura (I) inclui R^ como isopropilo; R₂ como metilo; e a figura triangular a ponteado com oxigénio em 0(14,15) indicando a pre sença de uma dupla ligação.

Os compostos monoepóxido e diepóxi do do presente invento são obtidos tratando o composto LL-F28249 apropriadamente protegido com um agente de oxidação suave a temperaturas inferiores a -20° 0. 0 agente de oxidação que é útil no presente invento é capaz de oxidar selectivamente a li gação dupla C(26,27) bem como a ligação dupla C(14,15), mas

-10não as outras ligações duplas na molécula. A selectividade é conseguida controlando a temperatura da oxidação num solvente inerte, tal como cloreto de metileno, clorofórmio e outros aná logos. Agentes de oxidação de peróxido, tal como ácido m-cloro peroxibenzóico, são exemplificativos dos oxidantes preferidos na preparação dos compostos monoepoxi e diepoxi do presente in vento.

De um modo geral, utiliza-se um li geiro excesso do agente de oxidação, tal como um excesso de 5% -20%, quando se pretende preparar o epóxido 0(26,2?) com bom rendimento. Quando também é pretendida a epoxidação na ligação dupla 0(14,15), utiliza-se uma quantidade de agente de oxidação equivalente a um ligeiro excesso de 2 moles.

A epoxidação é de um modo geral,le vada a cabo a temperaturas inferiores a -20° C e -78° C e está terminada em 3-6 horas. A separação do monoepóxido e do diepóxido é prontamente conseguida utilizando técnicas cromatográfi^!cas convencionais, tal como cromatografia de coluna ou de placa preparativa.

Os compostos de partida do presente invento são os produtos de fermentação LL-F28249 atrás refe ridos. Estes compostos são inicialmente derivatizados nos grupos 5- θ 23- hidroxi com um grupo alquilsililo trissubstituido Um dos grupos protectores preferidos é o grupo t-butildimetilsililo. A reacção é levada a cabo deixando o composto LL-F2824 9 reagir com dois equivalentes molares de um haleto de sililo substituido, de preferência um cloreto de sililo, num solvente aprótico tal como dimetilformamida, cloreto de metileno ou dicloreto de etileno, na presença de imidazole e/ou de 4-dimetilaminopisidina. A reacção está terminada em 2-8 horas a uma temperatura de 50° C a 80° C grupo sililo é removido após a epoxidação, agitando o derivado sililo em metanol que contém um ácido, tal como monohidrato de ácido p-toluenossulfónico. A reacção está terminada em 1 a 8 horas a uma temperatura de O O f

C a 10 C. A dessililação pode também efectuar-se em ácido

\

acético à temperatura ambiente. A adição de uma quantidade ca talítica de FeCL^ na dessililação facilita especialmente esta.

Na preparação dos compostos do pre sente invento, o grupo 5-hidroxi é protegido após a epoxidação São grupos protectores adequados grupos sililo trissubstituí- ΐ dos, tal como t-butildimetilsililo e trimetilsililo ou grupos ' sililoxiacetilo trissubstituidos, tal como o grupo t-butildimes tilsililoxi ácetilo . Todavia, os grupos protectores não se li, mitam a estes grupos, uma vez que outros grupos protectores | úteis, tal como acilo e acilo substituído, tal como àcetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, penoxiacetilo e outros análogos, são também úteis no processo do presente in vento.

Um dos grupos protectores preferidos é t-butildimetilsililo. Este grupo é ligado ao grupo 5~hidroxilo fazendo reagir um composto 5-hidroxi C(26,27)-epoxiou C(14,15;26, 27)- diepoxi- LL-F28249 não protegido com cloreto de t-butildimetilsililo na presença de uma base, tal como imidazole, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina e ou tras análogas, num solvente aprótico tal como cloreto de metileno, tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dicloreto de etileno e outros análogos. A reacção é agitada a uma temperatura de cerca de 0°C a 50°C e está terminada ao fim de algumas horas, dependendo da temperatura da reacção. A conclusão da reacção é geralmente seguida por intermédio de cromatografia líquida de elevada performance (CLEP) utilizando fase invertida numa coluna de análise rápida Whatman Partisil CCS/Cg

Um outro grupo protector preferido é o grupo t-butildimetilsililoxi acetilo. Este grupo é ligado ao grupo 5-hidroxilo combinando o composto C(26,27)-epoxi- ou 0(14,15; 26,27)-diepoxi-LL-E28249 não protegido num solvente aprótico tal como cloreto de metileno, tolueno, acetato de eti. lo, tetrahidrofurano, dicloreto de etileno e outros análogos, contendo uma amina terciária, tal como piridina ou trictilamina, e adicionando o agente proctetor sob a forma de um haleto ácido. A reacção é levada a cabo a uma temperatura entre cerca de 0°C e 30°C e é seguida por intermédio de CLEP para se detec tar a sua conclusão.

Por exemplo, a reacção do presente invento é levada a cabo deixando o composto 0(26,27)-epoxi ou C(14,15;26,27)-diepoxi-LL-F 28249 reagir com um equivalente mo lar ou um ligeiro excesso do cloreto de sililo trissubstituído na presença de imidazole com ou sem uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina. A reacção é efectuada num solvente inerte, tal como cloreto de metileno, dicloreto de etileno ou dimetilformamida a 15°C“5O°C. Este composto epoxi ou diepoxi protegido é depois feito reagir com 0-(4-metilfemil) clorotiol formato em piridina contendo 4-dimetilaminopiridina a temperaturas entre 25°C e 50°C. 0 derivado 23-0 {(4-metilfenoxi)] tiocarbonil é depois dessililado com ácido tal como atrás se descreveu, e decomposto termicamente num solvente inerte, tal como o -diclorobenzeno ou 1,2,4- triclorobenzeno, a uma temperatura entre 175°C ® 220°C, sob uma atmosfera de azoto, até a reacção estar concluida. 0 produto termalizado é derivado mono -ou diepóxido do composto L. -LL-F 28249.

processo é indicado esquematicamente, como se segue:

I i

I

s

D 4.cn₃c_íH₄occi/Piridina/DMAP

2) Ácido p-toluenossulfónico/MeOH

ch₃ CII(CH₃)₂

Estrutural Parcial

CH(CH₃,₂ o

-15- ^:

Os novos compostos do presente in-^jvento possuem uma significativa actividade como agentes antihelmintos, ectoparasiticidas, insecticidas, nematicidas e acaricidas nas áreas da saúde humana e na agricultura. !

A doença ou grupo de doenças geral, mente designada por helmintiase deve-se à infecção de um ani- ι mal hospedeiro com vermes parasitas conhecidos como helmintos.! A helmintiase é um problema económico grave e dominante em anij mais domésticos tais como porcos, ovelhas, gado bovino, cabras cães, gatos e criação. Entre os helmintos, o grupo de vermes designado nermatódios provoca infecções muito disseminadas e frequentemente graves em várias espécies de animais. Os géneros mais comuns de nematódios que infectam os animais atrás re feridos são Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodi. rus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Ohabertia Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictycaulus, Gapillaria, He terakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris,e Parascaris. Alguns destes, tal como Nematodirus, Cooperia, e Oesophagostomum atacam principalmente o tracto intestinal enquanto outros, tal como Haemonchus e Ostertagis, ! prevalecem no estômago. Outros ainda, como Dictyocaulus, surgem nos pulmões. Além disso, outros parasitas podem estar loca lizados noutros tecidos e orgãos do corpo, tal como o coração e os vasos sanguíneos, tecido subcutâneo e linfático e outros análogos. As infecções parasíticas conhecidas como helmintiases dão origem a anemia, subnutrição, fraqueza, perda de peso, danos graves nas paredes do tracto intestinal e noutros tecidcB e orgãos e, caso não sejam tratados, podem originar a morte do hospedeiro infectado. Os derivados mono- e diepóxido dos com22 postos ZS -LL-F28249 do presente invento exibem inesperadamente uma actividade elevada contra estes parasitas.

Além disso, são também activos con tra Dirofilaria em cães, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris em roedores, ectoparasitas antrópodes tais como carrapatos ácaros, piolhos, pulgas, e moscas varejeiras em animais e aves o ectoparasita Lucilia sp. no gado ovino, insectos que mordem e lavras dípteras migratórias tais como Hjpoderma sp. no gado

-16- bovino, Gastrophilus em cavalos e Cuterebra sp. em roedores.

Os compostos do presente invento são também úteis no tratamento, prevenção ou. controlo de para sitas que infectam seres humanos. Os géneros mais comuns de pai rasitas do tracto gastrointestinal do homem são Ancylostoma, ! Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Tri-[ . churis e Enterobios. Outros géneros importantes do ponto de vista médico que podem ser encontrados no sangue ou noutros te_:eidos ou orgãos que não o tracto gastrointestinal são os ver- ; mes filiários tal como Wuchereria, Brugia, Onchocerca e Loa, i Dracunculus e estádios extra intestinais dos vermes intestinais Strongyloides e Trichinella. Os presentes compostos são também valiosos contra astrópodes parasitas do homem, insectos^ que mordem e outras pragas de dípteros que afectam o homem. i Estes compostos são ainda activos contra pragas do lar tal como baratas, Blatella sp., traças do vestuário, Tineola sp., escaravelhos dos tapetes (“carpet be- í etle), Attagenus sp., e a mosca doméstica Musca doméstica. ! pragas de insectos em cereais armazenados tal como Tribolium sp., Tenebrio sp. e de plantas agrí colas tal como ácanos de aranhas (spider mites-Tetranychus sp.), vermes southern army*', vermes de rebentos de tabaco, boll weevils, apídeos (Acyrthiosiphon sp.), ortópteros migra tórios tal como gafanhotos e estádios imaturos de insectos que I se alimentam de tecidos das plantas são controlados pelos presentes compostos, tal como o são nematódios da terra e parasitas das plantas tal como Meloidogyne sp., o que pode ser impor tante na agricultura.

Os compostos do presente invento po> ' dem ser administrados por via oral ou parentérica na sua utili zação por animais e seres humanos, e podem ser formulados sob forma sólida ou líquida para efeitos de utilização na agricultura. A administração oral pode tomar a forma de uma forma de dosagem unitária tal como uma cápsula, uma cápsula grande ou um comprimido, ou uma porção líquida quando usados como agentes anti-helmintos em animais.

-17- ^;

Α poção animal é normalmente uma solução, suspensão ou dispersão do composto activo, geralmente em água, em conjunto com um agente de suspensão tal como bento nite e um agente molhante ou excipiente análogo. De um modo ge ral, as poções contêm também um agente anti-espuma. As formula ções na forma de poção contêm geralmente de cerca de 0,001% a 0,5%, θ» peso, do composto activo. As formulações na forma de ΐ poção preferidas contêm de cerca de 0,01% a 0,1% em peso. ;

As cápsulas e grandes cápsulas com preendem o ingrediente activo misturado com um veículo suporte tal como amido, talco, estearato de magnésio ou fosfato di-cá_l cico.

Nos casos em que se pretender admi' nistrar estes derivados de LL-E2824-9 numa forma de dosagem uni tária sólida, seca, utilizam-se cápsulas, capsulas grandes ou comprimidos contendo a quantidade desejada de composto activo. Estas formas de dosagem são preparadas misturando uniformemen-|

I te e intimamente o ingrediente activo com diluentes, agentes de enchimento, agentes de desintegração e ou agentes de liga- _:ção adequados finamente divididos tal como amido, lactose, tal. co, estearato de magnésio, gomas vegetais e substâncias análogas. Tais formulações de dosagem unitária podem variar amplamente relativamente ao seu peso total e conteúdo do composto activo, de acordo com factores tais como o tipo de infecçao e o peso do hospedeiro.

Quando se pretender administrar o composto activo por intermédio de um alimento para animal, aquele é disperso intimamente na ração ou usado como cobertura ou sob a forma de grânulos que podem depois ser adicionados à ração finalizada ou, facultativamente, fornecidos separadamente. Alternativamente, os compostos activos do presente invento podem ser administrados aos animais por via parentêrica, tal como por intermédio de uma injecção intraruminal, intramuscula?, intratraqueal ou subcutânea. Nesse caso, o composto activo é dissolvido ou disperso num véiculo suporte líquido.

Para efeitos de administração pa- j i rentérica, o composto activo é adequadamente misturado com um ' veículo aceitável, de preferência do tipo óleo vegetal, tal c£ mo óleo de amendoim, óleo de semente de algodão e outros análo gos. Também são usados outros veículos parentéricos tal como preparações orgânicas que utilizam solcetal, propileno glicol,j glicerol formal e formulações parentéricas aquosas. 0 composto ou compostos activos do presente invento são dissolvidos ou suspensões na formulação parentérica para efeitos de administração. Tais formulações contêm geralmente cerca de 0,00%, em peso, do composto activo.

Embora os compostos do presente in vento sejam usados principalmente no tratamento, prevenção ou controlo da helmintiase, são também úteis na prevenção e trataj mento, de doenças causadas por outros parasitas. Por exemplo, parasitas artrópodes tais como carrapatos, piolhos pulgas, áca ros e outros insectos que mordem em animais domésticos e cria-

I ção são controlados pelos presentes compostos. Estes compostos' são também eficazes no tratamento de doenças parasíticas noutros animais, incluindo seres humanos. A quantidade a empregar óptima depende, evidentemente, do composto particular utilizado, da espécie animal a tratar e do tipo e gravidade da infec-j ção ou infestação parasítica. De um modo geral, a quantidade útil na administração oral destes novos compostos é de cerca de 0,001 mg a 10 mg por Kg de peso do corpo do animal, sendo | essa dose total fornecida de uma vez ou dividida em várias doses que são fornecidas ao longo de um intervalo de tempo relativamente curto (1-5 dias). Os compostos do invento preferidos proporcionam um controlo excelente de tais parasitas em animais mediante a administração de cerca de 0,025 mg a 5 mg por Kg de peso do corpo do animal numa dose única. A repetição do tratamento tem lugar nos casos em que tal for necessário a fim de combater reinfecções e depende da espécie de parasita e das técnicas de administração utilizadas. As técnicas de administração destas substâncias a animais são conhecidas dos especia listas em veterinária.

Quando os compostos aqui descritos são administrados como um componente da ração do animal, ou dissolvidos ou suspensos na água de beber são proporcionadas composições em que o composto ou compostos activos são intimamente dispersos num suporte ou diluente inerte. Um suporte inerte é aquele que não reage com o componente activo e que é administrado sem problemas aos animais. Um suporte para administração na ração é, de preferência, uma substância que constitui, ou pode constituir, um ingrediente da ração animal.

Composições adequadas incluem prémisturas ou suplementos de rações nos quais o ingrediente acti vo está presente em quantidades relativamente elevadas, sendo essas pré-misturas ou suplementos adequados para alimentar directamente o animal ou adicionar à ração, quer directamente, quer após uma etapa intermédia de diluição ou mistura.

Suportes ou diluentes típicos adequados para tais composições incluem grãos secos de destilação, farinha de milho, pasta de citrinos, resíduos de fermentação, cascas de ostra moidas, farelo de trigo, a parte solúvel do me laço, farinha de espigas de milho, ração de grãos de moagem co mestível (edible beam mill feed), rolão de soja, pedra calcá ria esmagada e substâncias análogas. Os compostos activos são j dispersos intimamente no suporte utilizando métodos tais como i esmagamento, agitação, moagem ou mistura em tambor. As composi. ções contendo de cerca de 0,00% a 2,0%, em peso, do composto activo são particularmente adequadas como pré-misturas de ra- ções.

Os suplementos de rações, que são fornecidos directamente ao animal, contêm de cerca de 0,0002% a 0,3%, em peso, dos compostos activos. Esses suplementos são adicionados à ração do animal numa quantidade tal que dê origem, na ração finalizada, à concentração de compostos activos desejada para o tratamento, prevenção e /ou controlo das doenças parasíticas. Embora a concentração desejada de composto activo varie de acordo com os factores anteriormente referidos bem como com o derivado específico utilizado, os compostos des. te invento são geralmente fornecidos em concentração de cerca

de 0,00001% a 0,02% na ração, a fim de se obtido o resultado antiparasítico desejado.

Os compostos podem também ser admij a pele dos animais mediante uma soí compostos activos são dissolvidos !

I nistrados vertendo-os sobre lução. De um modo geral, os num solvente inerte adequado, tal como dimetilsulfóxido, propi.· leno glicol ou uma substância análoga, ou alternativamente, os compostos activos podem ser dispersos, para efeitos deste tipo* de administração, numa combinação de solventes.

Os compostos deste invento são tam bém úteis no combate a pragas agrícolas que danificam culturas em crescimento ou armazenadas. Os presentes compostos são apli. cados, utilizando técnicas conhecidas tal como pulverizações, pós, emulsões e outras análogas, às culturas em crescimento ou armazenadas, a fim de as protegerem dessas pragas agrícolas.

presente invento é ilustrado pe-j los exemplos que se segem, que devem ser entendidos como ilus-| trando-o mas não o limitando de modo algum.

Exemplo 1 i

5,23-0,0- (Bis-tert- butyldimethylsilyl)-^-^2824%. j ! í

Em 20 ml de dimetilformamida, 2,0g de LL-F28249 fc, 3,72g de cloreto de t-butildimetilsililo e

Λ

2,$8g de imidazole são aquecidos a 60 C num banho de óleo sob uma atmosfera de N₂ durante 6 horas. A mistura é arrefecida, a reacção interrompida bruscamente com 5 mi de H₂0 e diluída com 100 ml de H₂0 e 5 ml de salmoura. 0 produto é depois extraído da mistura aquosa com 2x50 ml de Et₂0. Os extractos de Et₂0 combinados são lavados com 2χ25 ml de H₂0, 10 ml de salmoura e secos sobre MgSO^. A remoção de Et₂0 proporciona o composto em epígrafe que é identificado por intermédio de espectrometria de massa e espectroscopia RMN.

Exemplos 2 e3

Ε1-?28249<χ-0( 26,27)-Epóxido e 11-Ε28249<χ·-0( 14,15; 26,27) -D i epóxido

I

Em 5 ml de CH₂CL₂ são dissolvidos

105,4 mg de 5,23-00-(bis-t-butildimetilsilil)-LL-F28249(x e a solução é arrefecida num banho de gelo seco/acetona enquanto se adiciona 27,8 mg de ácido m-cloroperoxibenzoico em 300 ml. Após uma hora de agitação sob uma atmosfera de a temperatu ra é elevada para 1 42°C durante 2 horas e 20°0 durante uma ho ra. A solução é lavada com 1 ml de solução saturada de Na₂S0^, 1 ml de solução saturada de NaHCO^e 1 ml de salmoura. Após secagem sobre Na₂S0^, a solução é evaporada e o resíduo é cromatografado sobre gel de sílica num aparelho de cromatografia '•flash” utilizando-se 5% ETOAC/hexano seguido por 10% ETOAC/he xano. As fracções 16 a 20 proporcionam 45 mg de monoepóxido cn quanto as fracções 31-36 proporcionam 12,1 mg de diepóxido.

Em 1 ml de MeOH, 30,3 mg de epóxido são agitados com 10,2 mg de monohidrato de ácido p-toluenos. sulfónico durante 7»5 horas sob uma atmosfera de Ν₂· A mistura é diluída com 1 ml de solução saturada de NaHCO^ e 5 ml de H₂0 e extraída com 3x2 ml de ΞΤ0₂· Os extractos de ST0₂ combinados são lavados com salmoura, secos sobre MgSO^» filtrados e evapo rados até à secura. 0 resíduo é cromatografado sobre gel de sj. lica utilizando-se 2% isopropanol/CH₂CL₂ num aparelho de croma tografia flash”, obtendo-se %4 mg de LL-F28249^x-0(26,27)-ep£ xido que é identificado por intermédio de espectrometria de massa e espectroscopia RMN.

De modo análogo, o diepóxido é tra tado com ácido p-toluenossulfónico para proporcionar LL-F28249 c*—0(14,15;26,27)-diepóxido desbloqueado.

Exemplos 4-7

Compostos

Utilizando o procedimento do Exemplo 1, preparam-se os seguintes produtos bis-siliiados:

C(CH₃)₃

0—sí(CH₃)2

I

C(CH₃)₃ ch(ch₃)₂ch₂ch₃ch(ch₃)₂ ^CH3

R2

H ^CH3 ch₂ch₃ ^CH3

Exemplos 8-15

LL-E28249- C(26,27)-epóxidos e LL-F28249- 0(14,15;26,27)-diepó xidos

Utilizando o método do Exemplo 2, preparam-se os seguintes epóxidos e diepóxidos de estrutura (

I):

OH

	^R1	R2
	CH(CH₃)₂	H
	^CH2^CH3	^CH3
	ch(ch₃)₂	ch₂ch₃
	^CH3	^CH3

Exemplo 16

5-0-1βΓ1-Βηϋ1άίι&6ίϋ3Ϊ1ί1-11-Ρ28249 '^κ- 0(26,27)-epóxido

Em 5 »1 de CH₂CL₂, 200 mg de LL-F 28249^- 0(26,27)-epóxido são tratados com 130 mg de imidazole e depois com 140 mg de cloreto de jt-butildimetilsililo (cloreto de TBDMS) e» 5 ml de CH₂CL₂ sob uma atmosfera de N₂ à tempe. ratura ambiente. A reacção é agitada e o seu curso seguido por intermédio de cromatografia líquida de elevada performance (CL EP) a fim de se determinar a percentagem de conversão. Adicionam-se 2,5 x quantidades originais de imidazole e cloreto de TBDMS adicionais, e prossegue-se com a agitação durante 5 dia& A mistura é depois lavada com água (2x10 ml) e salmoura (20 m]) e a solução de CH₂CL₂ é seca sobre MgSO^ . A solução é evapora da até à secura e o resíduo é cromatografado sobre gel de síli ca utilizando-se 1;1 heptano/CH₂CL₂ de modo a obter-se o composto em epígrafe que é identificado por intermédio de espectrometria de massa e espectroscópia RMN.

-25Exemplos 17-20

Utilizando o procedimento do Exem pio 16, preparam-se os seguintes produtos sililados:

C(CH₃)3

^R1	R2
CH(CH₃)₂	H
CH„CH_	CH_
2 3	3
CHCCH^h,	ch₂ch₃
^CH3	^CH3

-26·

Exemploa 21-25

Utilizando o método do Exemplo 16, preparam-se os seguintes diepóxidos sililados de estrutura (I):

QH

^R1	^R2
CH(CH₃)₂ ^ch2^CH3 ch(ch3)₂ ^CH3 ch(ch₃)₂	H ^CH3 CH₂ ^CH3 ^CH3 ^CH3

-27Exemplo 26

25-0 í (4-metilfenoxi) tricarbonil;-^-^28249^ - Ç( 26,27)-epoxi-ί do j

Em 2 ml de piridina seca, agitam-se[ 120 mg de 5-0-ΐθτΐ-ΐ>πΐί1ά^βϋ18ϋϊ1-ΕΕ-Ε28249 - 0(26,27)-epóxido com 4 mg de 4-dimetilaminopiridina sob uma atmosfera de num banho de gelo, e adicionam-se 0,24 ml de 0-p- tolilclorotio lformato por intermédio de uma seringa. A mistura é agitada a 5°C - 10^GC. Passada 1 hora, adicionam-se 0,2 ml de O-g-tolilclo rotiolformato e a mistura é agitada a 45°C durante uma hora. A mistura é tratada com 20 ml de H^O gelada, agitada durante 10 minutos e extraída com 3x20 ml de ET2O· A camada de éter é tratada com HOAC e lavada sucessivamente com H^O, solução de NaHCO e salmoura. A evaporação do éter proporciona o composto tiocarbonato sililado, que é purificado por intermédio de cromatografia e identificado através de espectrometria de massa e espectroscopia RMN. A dessililação é depois levada a cabo utilizando o procedimento do Exemplo 2 a fim de proporcionar 0 composto em epígrafe que é identificado por intermédio de espectrc metria de massa e espectroscopia RMN.

I

-28Exemplos 27 - 50 preparam-se os seguintes

Utilizando o método do Exemplo 26, derivados tiocarbonilo;

CH(CH₃)₂ ^CH2^CH3 ch(ch₃)₂ ^CH3

H ^CH3 ch₂ch₃ ^CH3

I

Exemplos 31 - 35

Utilizando o procedimento do Exem· pio 26, preparam-se os seguintes derivados tiocarbonilo:

S

^R1 ^R2

CH(CH₃)₂	H
^CH2^CH3	^CH3
CH(CH₃)₂	CH₂CH
^CH3	^CH3
ch(ch₃)₂	CH₃

Exemplo 36

Δ²²- LL - F2824<>- 0(26,27) -epóxido

Em 2 il de o -diclorobenzeno, aque cem-se 10 mg de 23-0- ((4-metilfenoxi)tiocarbonil í - LL - F282 49 - 0(26,27) -epóxido à temperatura de refluxo durante 4 horas. A mistura é depois cromatografada sobre gel de sílica a fim de proporcionar o composto em epígrafe que é identificado por intermédio de espectrometria de massa e espectroscopia RMN i

pio 56, preparam-se os

Exemplos 57-40

Utilizando o procedimento do Exem-I seguintes compostos: ^!

CH(CH₃)₂ch₂ch₃

CH(CH₃)₂ ^Cíi3

H ^CH3 ch₂ch₃ ^CH3

-32Exemplos 41 - 45

Utilizando o procedimento do Exem

Claims

REIVINDICAÇÕES la.- Processo para a preparação de um composto representado pela fórmula estrutural (I):

em que R^ é metilo ou isopropilo; R^ ® hidrogénio, metilo ou e tilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio na posição: 0(14,15) indica a presença de uma dupla ligação ou de um epóxi do earacterisado por se tratar um composto de fórmula geral:

em que R^ é metilo ou isopropilo; Rp é hidrogénio; R^ é hidrogénio, metilo ou etilo; e R^ é metilo; adequadamente protegido com um agente de oxidação suave, seguido de desprotecção e de separação do monoepóxido do diepéxido.

ι i
2a.- processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser isopropilo; Rp ser meti lo; e a figura triangular ponteada com oxigénio na posição C(

14,15) indicar a presença de uma dupla ligação ou de um epóxido.

5a.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R^ ser isopropilo; Rp ser meti lo; e a figura triangular ponteada com oxigénio na posição G(

14,15) indicar a presença de uma dupla ligação.
4^.- Processo para a preparação de uma composição para o tratamento, prevenção ou controlo de infecções endo- e/ou ectoparasíticas em animais de sangue quente, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz do ponto de vista profilático, terapêutico | ou farmacêutico do composto representado pela fórmula estrutu-i ral (I) ;

em, que R^ é metilo ou isopropilo; é hidrogénio, metilo ou e tilo; a figura triangular ponteada com oxigénio na posição C(

14,15) indica a presença de uma dupla ligação ou de um epóxido, juntamente com um veículo inerte.
5^.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por nesse composto ser isopropi lo· R2 ^ser metilo· e a figura triangular ponteada com oxigénio na posição 0(14,15) indicar a presença de uma dupla ligação ou de um epóxido.
6a.- Processo de acordo com. a reivindicação 5, caracterizado por nesse composto R^ ser isopropi lo; Rg ser metilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio na posição 0(14,15) indicar a presença de uma dupla ligação.
7a.- Processo para a preparação de uma composição para controlar insectos caracterizado por se in cluir na referida composição uma quantidade eficaz do ponto de vista insecticida do composto representado pela fórmula estrutural (I) em que R^ é metilo ou isopropilo; Rg é hidrogénio, metilo ou e tilo; a figura triangular ponteada com oxigénio na posição C(

14,15) indica a presença de uma dupla ligação ou de um epóxido, juntamente com um veículo inerte.
8^.- Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por nesse composto R^ ser isopropi lo; Rp ser metilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio na posição 0(14,15) indicar a presença de uma dupla ligação ου de um epóxido.
9a.- processo de acordo com a rei-j vindicação 8, caracterizado por nesse composto R^ ser isopropi 10; Rp ser metilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio na posição 0(14,15) indicar a presença de uma dupla ligação.

I
10â.- Método para prevenção, tratamento ou controlo de infecções endoparasíticas ou ectoparasíticas em animais de sangue quente caracterizado por compreen der a administração oral, tópica ou parentérica, a um animal infectado com endo- ou ectoparasiticida dos compostos represeú tados pela fórmula estrutural (I) (I)

-38em que R^ é metilo ou isopropilo; R₂ é hidrogénio; metilo ou e tilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio na posição

0(14,15) indica a presença de uma dupla ligação ou de um epóxi do, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,1 a 100 mg por Kg de peso corporal do animal.
11». - Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por nesse composto Rj. ser isopropilo; R₂ eer metilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio na posição 0(14,15) indicar a presença de uma dupla ligação ou de um epóxido.
12».- Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por nesse composto R^ ser isopropilo; R₂ ser metilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio na posição 0(14,15) indicar a presença de uma dupla ligação.
13^.- Método para controlar por via tópica ou sistémica insectos de plantas e proteger culturas, árvores, arbustos, cereais armazenados e plantas ornamentais, caracterizado por compreender a aplicação de uma quantidade eficaz do ponto de vista insecticida do composto represen tado pela fórmula estrutural (I) em que R^ é metilo ou isopropilo; R₂ é hidrogénio, metilo ou e tilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio na posição 0(14,15) indica a presença de uma dupla ligação ou de um epóxido, sendo a taxa de aplicação de composto activo de 0,1 a 1,4 Kg por hectare.
14a.- Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por nesse composto R^ ser isopropilo; R₂ ser metilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio na posição 0(14,15) indicar a presença de uma dupla ligação ou de um epóxido.
15a.- Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por nesse composto R^ ser isopropilo; R₂ ser metilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio na posição 0(14,15) indicar a presença de uma dupla ligação.

-4016a.- Método para controlar nemátodes de plantas, caracterizado por compreender a aplicação sobre a folhagem das plantas, o solo em que crescem ou os seus caules, de uma quantidade eficaz do ponto de vista nometicida do composto representado pela fórmula estrutural (I) em que R^ é metilo ou isopropilo; R,, é hidrogénio, metilo ou e tilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio na posição 0(14,15) indica a presença de uma dupla ligação ou de um epóxido, sendo a taxa de aplicação de composto activo de 0,1 a 1,4 Kg por hectare.

l/a.- Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por nesse composto R^ ser isopropilo; R£ ^3βΓ metilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio na posição 0(14,15) indicar a presença de uma dupla ligação ou de epóxido.
18â.- Método de acordo com a reivindicação 17» caracterizado por nesse composto R^ ser isopropilo; Rp ser metilo; e a figura triangular ponteada com oxigénio na posição 0(14,15) indicar a presença de uma dupla ligação.