HU198941B - Process for producing 23-deoxy derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing 23-deoxy derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU198941B
HU198941B HU874053A HU405387A HU198941B HU 198941 B HU198941 B HU 198941B HU 874053 A HU874053 A HU 874053A HU 405387 A HU405387 A HU 405387A HU 198941 B HU198941 B HU 198941B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
active ingredient
present
methyl
compound
Prior art date
Application number
HU874053A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45536A (en
Inventor
Goro Asato
Susan Y Tamura
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of HUT45536A publication Critical patent/HUT45536A/hu
Publication of HU198941B publication Critical patent/HU198941B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/195—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a gyűjtőnéven LLF28249 jelölésű antibiotikumok (1) általános képletű új 23-dezoxi-származékainak előállítására. Az LI.-F28249 jelölésű antibiotikumokat előnyösen az NRRL 15773. számon deponált Streptymices caneogriseus subsp. noncyanogenus mikroorganizmus fermentálásával állítják elő. A találmány szerint előállított 23-dezoxi-származékok felhasználhatók helmintikus, actoparazitikus, rovarok, atkák és nemalódák okozta fertőzések, továbbá a megfelelő kórokozókkal fertőzött melegvérű állatok és mezőgazdasági termények esetében megelőzésre, kezelésre, illetve irtásra, illetve ilyen hatású készítmények előállítására.
A fenti fertőzések nemcsak az állatok pusztulását okozzák, hanem jelentős gazdasági hatássa, bírnak a hústermelő állatokat, például sertést, birkát, marhát, kecskét, nyulat vagy baromfit tenyésztő farmerek gazdálkodására. Ezek a fertőzések továbbá nagy gondot okozhatnak az egyidejűleg jelenlévő állatok számára, például lovak, kutyák és macskák esetén. így szükség van ezen betegségek kezelésére és megelőzésére hatásos módszerre.
A találmáy szerint az új 23-dezoxi-származékokat az LL-F28249 jelölésű, a (II) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoportból állítjuk elő. A vegyületcsoport egyes tagjainak helyettesítői az alábbiak:
Komponens Rj R3 R4
LL-F28249,.» CH(CH3)2CH3 CH3 LL-F28249/3 CH3 CH3 CH3 LL-F28249Í CH2CH3 CH3 CH3 LL-F28249Ö CH(CH3)2CH3 CH2CH3 LL-F28249t CH(CH3)2CH2CH3 CH3
A találmány szerint előállított vegyűletek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol — Rj jelentése metil-, etiol- vagy izopropilcsoport;
— R3 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport;
— R4 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport.
A találmány szerint előállított vegyűletek hatásos antihelmintikumok, cktoparaziticid, inszekticid, akaricid és nematocid.szerek, melegvérű állatok, például baromfi, marha, birka, sertés, nyúl, ló, kutya, macska, valamint ember fentieknek megfelelő ke okozók által okozott betegségeinek kezelésére, megelőzésére, illetve ezen kórokozók pusztítására alkalmasak.
Bár ezeket a betegségeket évekkel ezelőtt ismerték fel, és kezelésükre és megelőzésükre alkalmas terápiák is léteznek, a találmány szerint előállított vegyűletek új hatóanyagot jelentenek a megfelelő terápia kereséséhez.
A 3 950 360. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan, Streptomyces mikroorganizmus tenyészétével kapott antibiotikus anyagokat ismertetnek, amelyek inszekticidként és akárkidként való alkalmazásra alkalmasak. Ezen kívül egy egész sorozat amerikai egyesült államokbeli szabadalom vonatkozik a Streplomyces avermitilis fermentálása révén előállított vegyületekre [a 4 171 314. (Chabala és mtsai), a 4 199 569. (Chabala és mtsai), a 4 206 105. (Mrozik és mtsai), a 4 310 519 (AlbersSchonberg), a 4 333 925 (Bush és mtsai), számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Mrozik olyan eljárásokat ismertet, amelyekkel egyes kevésbé célszerűen alkalmazható komponenseket előnyösebbekké lehet átalakítani. A 2 166 436Λ számú nagy-britanniai közrebocsálási iratból is ismeretesek antibiotikumok.
A találmány szerint előállított vegyűletek kiváló és hatékony szereknek bizonyultak melegvérű állatok kezelésére és/vagy az előzőekben említett, súlyos gondot jelentő megbetegedéseik megelőzésére.
A találmány célja a fentieknek megfelelően az LL-F28249 jelölésű csoportba tartozó vegyületek új 23-dezoxi-származékának előállítása.
A találmány szerint előállított vegyűletek közül előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében Rj jelentése izopropilcsoprot, R3 jelentése metilcsoport és R4 jelentése metilcsoport.
Az LL-F28249 jelölésű csoportba tartozó vegyülclek 23-dezoxi-származékait a 23-hidroxilcsoportot tartalmazó származékoknak halogénezőszerrel 23-halogén-származékokká való alakításával állítjuk elő. Ezt a vegyületet redukáljuk ezután redukálószerrel, például tributil-ón-hidriddel szabad gyököt tartalmazó iniciátor, például azo-bisz(izobutironitril) jelenlétében a megfelelő 23-dezoxi-LL-F28249 vegyületekké.
A 23-halogén-származékok közül előnyös a 23-bróm-LL-F28249 vegyület, amely egyszerűen előállítható a megfelelő LL-F28249 vegyületnek körülbelül 1,0-1,5 mólekvivalens, előnyösen 1,0-1,25 mólekvivalens trifenil-foszfin-dibromiddal, közömbös oldószerben, így acetonitrilben, nitrogéngáz atmoszférában -20 és +25 °C között, előnyösen 0 °C és 25 °C között való reagáltatásával. A reakció szelektíven a 23-helyzetben játszódik le. A kapott bromidot ezután redukálószerrel, például tributil-ón-hidriddel redukáljuk, szabad gyököt tartalmazó iniciátor, így azo-bisz(izobutironitril) jelenlétében, közömbös oldószerben, így toluolban vagy xilolban a visszafolyatás hőmérsékletén. így a 23-dezoxi-LLF28249-származékot kapjuk. A találmány szerint előállított vegyűletek hasznos antihelmintikumok, ekloparaziticidek, inszekticidek, akaricidek és nematocidek.
Az általában helmintiázisként leírt betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazdaállat parazita férgekkel fertőzött. A helmintiázis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatokéi, így például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és baromfiféléknél. Az ilyen fertőzést okozó férgek közül a nematódák különféle állatfajokban széleskörűen elterjedt és gyakran súlyos fertőzéseket okoznak. A nematódák leggyakrabban előforduló, állati fertőzést okozó nemzetségei a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Coope-21 ria, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostumum, Chabcrtia, Trichuris, Strongylus, Trichoncma, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris és Parascaris. Ezek közül egyesek, így például a Nemalodirus, a Cooperia és az Oesophagostomum elsősorban a béltraktust támadják meg, míg a mások, így például a Haemonchus és az Ostertagia leggyakrabban a gyomorban jelentkeznek. Megint mások, így például a Dictyocaulus a tüdőben találhatók meg. A szervezet más szöveteiben és szerveiben azonban más paraziták is előfordulhatnak, így például a szívben, a véredényben, a bőr alatti és a nyirokszövetekben. A belmintiazisként ismeretes parazita fertőzés vérszegénységhez, alultápláltsághoz, gyengeséghez, súlyveszteséghez, a béltraktus falainak és más szöveteknek és szerveknek a súlyos károsodásához vezethet, és kezelés hiánya esetén a fertőzött gazdaállat pusztulását is okozhatja. Az LL-F28249-vegyületek találmány szerint előállított 23-dezoxi-származékai nem várt módon nagy hatással bírnak ezekkel a parazitákkal szemben. Ezen kívül a találmány szerint előállított vegyületek hatásosak még kutyákban előforduló Dirofilariával, rágcsálókban előforduló Nematospiroides, Syphacia, és Aspiculuris nemzetségekkel szemben, különféle állatoknál és madaraknál az ízeltlábú ektoparazilákkal, például kullancsokkal, atkákkal, tetvekkel, bolhákkal, valamint húslegyekkel szemben, juhnál a Lucilia sp. ektoparazitával szemben, szarvasmarhánál a csípő rovarokkal és a vándorló kétszárnyúk lárváival szemben, így a Hypoderma sp.-vel szemben, lovaknál a Gastrophilus és rágcsálóknál a Cuterebra sp.-vel szemben.
A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak ember parazita fertőzésének (amelyen eklo- és/vagy endoparazita fertőzést is értünk) kezelésére, megelőzésére, illetve pusztítására is. Az ember gyomor-bél-traktusát leggyakrabban károsító paraziták közé tartoznak a következők: Ancylostoma, Neeator, Ascaris, Strongyloides, Trichonella, Capillaria, Trichuris és az Enterobius. A gyomor-bél-traktoruson kívül, a vérben vagy más szövetekben vagy szervekben található, orvosi szempontból fontos parazita nemzetségek közé tartoznak a fonaférgek, így például a Wucheria, Brugia, Onehocerca, Loa és Dracunculus, továbbá a Strongyloides és Trichinella bélférgek extraintesztinális formái. A találmány szerint előállított vegyületek jó eredménnyel alkalmazhatók az emberen élősködő ízeltlábúak, csípő rovarok és más, kélszárnyú rovarok ellen, amelyek az embernek kellemetlenséget okzonak.
A találmány szerint előállított vegyületek aktívak továbbá háztartásban előforduló rovarokkal szemben is, például csótány (Blattella sp.), ruhamoly (Tineola sp), szőnyegbogár (Attagenus sp.), valamint házilégy (Musva domestica) ellen.
A találmány szerint előállított vegyületeket állatnak és embernek orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. Az orális adagolás történhet egységdózis formájában, például kapszulák, pilulák vagy tabletták alakjában, vagy állatok számára anthelminlikumokként való felhasználásra folyékony áztatószerekké alakíthatók.
Az állatok számára készített áztatószer általában a hatóanyag oldata, szuszpenziója vagy diszperziója, oldószerként többnyire vizet tartalmaz, emellett szuszpendálószert, például bentonitot és nedvesítőszert vagy hasonló segédanyagokat tartalmaz. Az áztatószerek általában habzásgátló szert is tartalmaznak. Az áztatószer készítmények hatóanyagtartalma általában 0,001 — 0,5 tömeg%, előnyösen 0,01 -0,1 lömeg%.
A kapszulák és pilulák a hatóanyagot hordozóanyaggal, például keményítővel, talkummal, magnézium-sztearáttal vagy dikalcium-foszfáttal összekeverve tartalmazzák.
Ha a 23-dezoxi-LL-F28249-származékot száraz állapotban kívánjuk használni, általában szilárd dózisegység formájában, például kapszulák, pilulák vagy tabletták formájában, alkalmazzuk. Ezeket a dózisformákat a hatóanyagnak a megfelelő finom eloszlású hígító-, töltő- vagy szétesést elősegítő szerrel és/vagy kötőanyaggal, például keményítővel, laktózzal, talkummal, magnézium-sztearáttal vagy növényi gumikkal való bensőséges éss egyenletes keverésével állítjuk elő. Az ilyen dózisegység készítmények össz-tömege és hatóanyagtartalma tág tartományban változhat számos tényezőtől függően, amelyek közül a kezelendő gazdaállat típusát, a fertőzés súlyosságát és típusát, valamint a gazdaállat testtömegét említjük.
Ha a hatóanyagot állati takarmányban kívánjuk beadni, a hatóanyagot bensőségesen diszpergáljuk a tápban, vagy úgynevezett top-dressing formájában vagy szemcsék formájában alkalmazzuk, amelyeket a kész táphoz adhatunk vagy adott esetben külön etethetjük. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a találmány szerint előállított hatóanyagokat parenterálisan adjuk be az állatoknak, például intraruminális, intramuszkuláris, intratraeheális vagy szubkután injekciók formájában. Ilyen esetben a hatóanyagot folyékony hordozóanyagban oldjuk vagy diszpergáljuk.
Parenterális beadás céljára a hatóanyagot célszerűen megfelelő hordozóanyaggal, előnyösen növényi olajjal, így például földimogyoró olajjal vagy gyapot magolajjal elegyítjük. Más, parenterális adagolásra megfelelő hordozóanyagok például az olyan szerves készítmények, mint az úgynevezett solketalok és a glicerin-formái, valamint vizes parenterális készítmények is használhatók. A parenterális készítményekben a találmány szerint előállított aktív LL-F28249-származék vagy származékok oldott vagy szuszpendált állapotban vannak jelen. Az ilyen készítmények általában 0,005-5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
Bár a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket elsősorban helmintiázis kezelésére, megelőzésére vagy ellenőrzésére használjuk, felhasználhatók ezek a vegyületek más paraziták (együttesen ekto- és/vagy endoparaziták által okozott megbetegedések megelőzésére, kezelésére vagy ellenőrzésére is. így például a talál-31 mány szerint előállítót! vegyületekkel ízeltlábú paraziták, így például kullancsok, tetvek bolhák, atkák és a háziállatokat és a bromfit csípő más rovarok pusztíthatók. Használhatók a találmány szerint előállított vegyületek más állatokban beleértve az embert, előforduló paraziták által okozott betegségek kezelésére is. A vegyietekből alkalmazott optimális mennyiség természetesen több tényezőtől függ, köztük az adott alkalmazott vegyüleltől magától, a kezelendő állatfajtától és a parazita fertőzés típusától és súlyosságától. Orális adagolás esetén általában 0,001 — 10 ing-testtömeg kg dózisban alkalmazzuk a találmány szerint előállított vegyületeket, ezt a teljes dózist egyszerre vagy viszonylag rövid időszakon belül (1-5 nap) elosztva több dózisban adhatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül az elönyések kiváló hatásfokkal ellenőrzik az említett parazitákat állatokban, ha egyetlen dózisban, 0,025-3 mg-testlömeg kg mennyiségben adjuk be ezeket. Szükség szerint ismételt kezeléseket is alkalmazhatunk az újrafertőződések leküzdésére. Az ilyen újrakezdésekre a leküzdendő parazita fajától és az állattartás módszerétől függően kerülhet sor. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadásának módszerei a szokásos állatorvosi gyakorlatból közismertek.
Ha a találmány szerint előállított vegyületeket az állatoknak a táp részeként vagy ivóvízben szuszpendálva vagy oldva kívánjuk beadni, olyan készítményeket állítunk elő, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyagok közömbös hordozóvagy hígítóanyaggal bensőségesen elegyített formában vannak jelen. Közömbös hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazhatunk, amelyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba, és amelyek biztonságosan beadhatók az állatnak. A táppal való beadásra szánt készítményekben hordozóanyagként előnyösen a valamelyik takarmánykomponenst alkalmazzuk.
Célszerűen alkalmazható kompozícióként említhetjük a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy koncentrációban van jelen. Ezeket a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat célszerűen közvetlenül etetjük meg az állattal, vagy közvetlenül vagy egy megelőző hígítást vagy keverési lépés után a takarmányba keverjük.
Az ilyen készítményekben jellegzetesen hasznosítható hordozó- vagy hígítóanyagok közé tartoznak például a szeszlepárlásból visszamaradó szárított szemcsés anyagok, a kukoricaliszt, citrusfélék lisztjei, fermentációs maradékok, őrölt kagylóhéj, búzaderce, oldható melaszfélék, kukoricacsutka liszt, ehető bab-őrlési-maradék, szójadara és őrölt mészkő. A hatóanyagokat ezekkel a hordozóanyagokkal bensőségesen diszpergáljuk, ehhez például őrlést, keverést, aprítást vagy koptatást alkalmazunk. Különösen alkalmasak takarmánypremixként való felhasználásra a 0,005 - 2,0 tömeg% hatóanyagot tartalmazó készítmények.
Az állatoknak közvetlenül beadható takarmányadalékok mintegy 0,0002-0,3 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen adalékokat olyan mennyiségben adjuk hozzá az állat takarmányához, hogy a végső állapotú takarmány a hatóanyagot a parazitás megbetegedés kezelésére, megelőzésére és/vagy ellenőrzésére szükséges koncentrációban tartalmazza. Bár a hatóanyag kívánt koncentrációja a korábban említett tényezőktől függően változó, valamint függ a konkrét esetben felhasznált hatóanyagtól, a találmány szerint előállított vegyületeket általában 0,00001-0,02 lömeg% mennyiségben tartalmazó lápot etetünk a kívánt antiparazitás hatás elérésére.
A továbbiakban a találmányt példákban mulatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek.
1. példa
23-bróm-LL-F28249,> előállítása ml száraz acetonitrilben 0,161 g trifenilfoszfint és 28 /il brómol oldunk, és ezt az oldatot nitrogéngáz atmoszférában, jégfürdőben történő hűtés mellett hozzácsepegletjük 262,2 mg LLF28249«t 5 ml száraz acetonitrilben készült oldatához. A reakcióelegyet 45 percig jégfürdőben hűtve, majd 19 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót 10 csepp víznek a reakcióelegyhez. való hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként 0,75-1,0% izopropanol tartalmú diklórmetánt alkalmazunk. Az oldószer eltávolítása után 75,7 mg cím szerint vegyületet nyerünk, amelyet tömegspektrometriával és NMR spektruma alapján azonosítunk.
'H-NMR = s 4,18 (triplelt dublettje, 1, H23), 1,0 (d, 3,24 a CH3), 13C-NMR: S 5,42 (C23), 16,4 (C24 a CH3), MS = 697 (M + Na)
2, példa
23.De/oxi-LL-F28249o előállítása ml toluolban lévő 35,9 mg 23-bróm-LLF28249o, katalitikus mennyiségű azo-bisz(izobutironitril) (AIBN) és 17 μΐ tributil-ón-hidrid tartalmú elegyet nitrogéngáz atmoszférában viszszafolyaló hűtő alatt 0,5 órán át forralunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként először diklór-metánt, majd 1% izopropanol tartalmú diklór-metánt alkalmazunk. Az utóbbi eluenssel kapott frakciókat, amelyek a terméket nyomnyi ónvegyület szennyeződéssel együtt tartalmazzák — acetonitril és hexán között megosztjuk, a kívánt termék az acetonitriles fázisban található. A hexános fázisnak további acetonitrillel való extrahálása révén további terméket nyerünk. Az egyesített acetonitriles fázisokat szárazra pároljuk. A visszamaradó terméket ismét tömegspektrometriásan és NMR spektruma alapján azonosítjuk.
1 H-NMR: δ (széles d, 3 24 « CH3), 13CNMR: s 17,8 (C24 o CH3), MS: 597 (Μ + H)

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben — Rí jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport;
    — R3 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport;
    — R4 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport ~~~ » azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület — a képletben a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott — 23-helyzetű hidroxilcsoprotját halogénezősz.errel előnyösen trimctil-foszfonnal és halogénnel halogénatommá alakítjuk, majd a kapott halogénvegyületet redukálószerrel, szabad gyököt adó iniciátor jelenlétében redukáljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    Rj jelentése izopropilcsoport,
    R3 jelentése metilcsoport és
    R4 jelentése metilcsoport —, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  3. 3. Eljárás melegvérűek parazitás fertőzéseinek megelőzésére, kezelésére vagy pusztítására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. vagy 2. igénypontok szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot — a helyettesítők jelentése az 1. és 2. igénypontokban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU874053A 1986-09-12 1987-09-11 Process for producing 23-deoxy derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU198941B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90718686A 1986-09-12 1986-09-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45536A HUT45536A (en) 1988-07-28
HU198941B true HU198941B (en) 1989-12-28

Family

ID=25423659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874053A HU198941B (en) 1986-09-12 1987-09-11 Process for producing 23-deoxy derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0262384B1 (hu)
JP (1) JP2622387B2 (hu)
KR (1) KR950014569B1 (hu)
AT (1) ATE82017T1 (hu)
AU (1) AU600970B2 (hu)
BR (1) BR8704734A (hu)
CA (1) CA1340104C (hu)
DE (1) DE3782481T2 (hu)
DK (1) DK475087A (hu)
ES (1) ES2055695T3 (hu)
GR (1) GR3006378T3 (hu)
HU (1) HU198941B (hu)
IE (1) IE61159B1 (hu)
IL (1) IL83791A (hu)
NZ (1) NZ221691A (hu)
PT (1) PT85671B (hu)
ZA (1) ZA876831B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8721373D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Glaxo Group Ltd Chemical process
PT88465B (pt) * 1987-09-11 1992-11-30 American Cyanamid Co Processo para a preparacao de um composto macrolido
US4918097A (en) * 1988-03-11 1990-04-17 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
GB8813760D0 (en) * 1988-06-10 1988-07-13 American Cyanamid Co Chemical process
EP0385106B1 (en) * 1989-02-28 1994-03-23 American Cyanamid Company Sustained release bolus effective for the prolonged prevention, treatment or control of nematode, acarid and endo- and ectoparasitic infestations of ruminants
US5830875A (en) * 1989-10-30 1998-11-03 Merck & Co., Inc. 24-and 25-substituted avermectin and milbemycin derivatives

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3950360A (en) * 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
PH16612A (en) * 1977-12-19 1983-11-28 Merck & Co Inc 13-halo and 13-deoxy derivatives of c-076 compounds
PT80577B (pt) * 1984-06-05 1987-09-18 American Cyanamid Co Processo para a producao de novos agentes macrolidos ll-f28249 uteis no tratamento de infeccoes helminticas por ectoparasitas artropodes e por acarideos
AT396250B (de) * 1984-09-14 1993-07-26 American Cyanamid Co Verfahren zur herstellung von neuen antibiotisch wirkenden verbindungen
AU596586B2 (en) * 1985-04-30 1990-05-10 American Cyanamid Company Chemical derivatives of antibiotics S541
ES8800986A1 (es) * 1985-07-27 1987-12-01 Pfizer Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina
IE67373B1 (en) * 1985-09-13 1996-03-20 American Cyanamid Co Macrolide antibiotics and their preparation
ES2059366T3 (es) * 1986-03-12 1994-11-16 American Cyanamid Co Compuestos macrolidos.
DE3750495T2 (de) * 1986-07-24 1995-02-23 Beecham Group Plc Milbemycin-Derivate mit parasitenabtötender Aktivität, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.

Also Published As

Publication number Publication date
DK475087A (da) 1988-03-13
EP0262384B1 (en) 1992-11-04
DE3782481D1 (de) 1992-12-10
BR8704734A (pt) 1988-05-03
PT85671B (pt) 1990-05-31
NZ221691A (en) 1990-09-26
DE3782481T2 (de) 1993-05-19
HUT45536A (en) 1988-07-28
JP2622387B2 (ja) 1997-06-18
KR950014569B1 (ko) 1995-12-08
ATE82017T1 (de) 1992-11-15
EP0262384A1 (en) 1988-04-06
GR3006378T3 (hu) 1993-06-21
KR880003950A (ko) 1988-06-01
CA1340104C (en) 1998-10-27
AU7828387A (en) 1988-03-31
DK475087D0 (da) 1987-09-11
IL83791A (en) 1994-02-27
PT85671A (en) 1987-10-01
IE61159B1 (en) 1994-10-05
ZA876831B (en) 1988-03-17
ES2055695T3 (es) 1994-09-01
JPS63119485A (ja) 1988-05-24
IE872434L (en) 1988-03-12
AU600970B2 (en) 1990-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4886828A (en) Δ22 -derivatives of LL-F28249 compounds
HU198941B (en) Process for producing 23-deoxy derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
US4876272A (en) Mono- and diepoxide derivatives of LL-F28249 compounds
US5149832A (en) Mono and diacyl derivatives of ll-f28249 compounds
US4956479A (en) 23-deoxy-27-chloro derivatives of LL-F28249 compounds
US4857544A (en) 27-Halo derivatives of LL-F28249 compounds
US5019589A (en) Δ23 -LL-F28249 compounds
US4851428A (en) Mono- and diepoxide derivatives of Δ22-LL-F28249 compounds
HU200607B (en) Process for producing mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxy-ll-f28249 compounds as active ingredient
Asato et al. Δ 23-LL-F28249 compounds

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628