PT86902B - Processo para a preparacao de derivados 23-desoxi-27-halo(cloro ou bromo) de compostos ll-f28249 - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados 23-desoxi-27-halo(cloro ou bromo) de compostos ll-f28249 Download PDF

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Description

AMERICAN CYANAMID COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARARÃO DE DERIVADOS 23-DESOXI-27-HALO (CLORO OU BROMO) DE COMPOSTOS LL-F28249 em que R^ ó metilo, etilo ou isopropilo; R^ é hidrogénio ou metilo; R^ e hidrogénio, metilo ou etilo; R^ θ metilo ou etilo; e X é halogenio.
Nestes derivados 23-desoxi-27-halo(cloro ou bromo) o grupo 23-hidroxi dos compostos LL-F28249 está substituído por hidrogénio e na posição 27 existe um halogenio, tal como cloro ou bromo, com a dupla ligação deslocada para a posição 26, 26’. Os novos derivados do presente invento exibem actividade como agentes antelminticos, ectoparasiticidas, insecticidas, acaricidas e nematicidas e são úteis nas áreas de saude humana e animal e em culturas agrícolas. Também é aqui apresentado o processo para a preparação de composições contendo esses compostos.
Os compostos de partida LL-F28249 são derivados, de preferência, por intermédio de uma fermentação microbiológica controlada da subespécie noncyanogenus de Streptomyces cyaneogriseus com o número de acesso ao depósito NRRL 15773, e apresentam a fórmula geralϊ
em que R^, R^, R^ θ são como atrás indicado.
processo de preparação consiste em se converter, nestes compostos, o grupo 23-hidroxilo em 23-halo, seguido de redução e de halogenação.
Antecedentes do Invento presente invento diz respeito a novos derivados dos antibióticos colectivamente designados LL-F28249. Estes antibióticos são produzidos, de preferência por fermentação da subespécie noncyanogenus do microorganismo Streptomyces cyaneogriseus depositada na NRRL sob o numero de acesso ao depósito 15773» Os compostos LL-F28249 e o método para a sua preparação são revelados na Publicação do Pedido de Patente Europeia No, 170 006, aq.ui incorporada a titulo de referencia.
presente invento diz ainda respeito a métodos e composições para prevenir, tratar ou controlar infecçoes ou infestações em animais de sangue quente e culturas agicolas provocadas por helmintos, ectoparasitas, insectos, acarideos e nematódios mediante a administração àqueles de quantidades eficazes de um ponto de vista profilático, terapêutico ou farmacêutico dos presentes agentes (compostos) 23-desoxi-LL-F28249, de suas misturas ou dos seus sais farmacêutica e farmacologicamente aceitáveis.
Estas infecçoes têm não apenas terríveis efeitos nos animais mas afectam também economicamente os criadores de animais para carne tal como porcos ovelhas, gado bovino, cabras, coelhos e criação. Além disse tais infecçoes podem trazer graves problemas a outros animais que vivam nas proximidades daqueles, tais como cavalos, caês e gatos. Por isso, procuram-se constantemente métodos eficazes para o tratamento e a prevenção destas doenças.
Resumo do Invento presente invento proporciona novos derivados 23-desoxi-27-halo (cloro ou bromo) dos compostos designados LL-F28249 e representados pela seguinte fórmula estrutural
0R2
Componente R1 R2 R3 R4
LL-F28249a ch(ch3)2 H CH3 C«3
LL-F28249/3 CH3 H ch3 CH3
LL-F28349'/ Cli3 CH3 CH3 CH
LL-F28249e CH(CH3)2 H H CH3
LL-F282496 ch2ch3 H CH3 ch3
LL-F282490 CH(CH3)2 H CH3 ch2ch3
LL-F28249t CH(CH3)2 H ch2ch3 ch3
LL-F28249À CH(CH3)2 CH3 Cli3 CH3
-6vento são representados pela
Os compostos do presente infórmula estrutural (i)
em que R^ é metilo, etilo ou isopropilo; Rg é hidrogénio ou metilo; R^ é hidrogénio, metilo ou etilo; R^ é metilo ou etilo; e X é halogénio, tal como cloro ou bromo.
Os compostos do presente invento são agentes anti-helmintos, ectoparasiticidas, insectic das, acaricidas e nematicidas úteis no tratamento, prevenção :i ovelhas, ou controlo de tais doenças em animais de sangue quente como criação, gado bovino, gatos e seres humanos e em culturas agrícolas
Embora estas doenças tenham há muito sido identificadas e existam terapias para o seu tratamento eprevenção, o presente invento proporciona novos compostos na busca da eficácia de uma tal terapia. Por exemplo, o Pedido de Patente dos E.U.A. números de série 907 283, 907 188, 907 281, 907 259* 907 187 e 907 284 de Asato et al., apresentado a 12 de Setembro de 1986 e incorporado aqui a titulo de referência, proporcionam novos compostos para tais fins. Também o Pedido de Patente dos E.U.A. número de série 22.846, 22.847, 22.849, 22.850 e 22.906 de Asato et al., apresentado concomitantemente com esta patente e incorporado aqui a titulo de referência proporcionam compostos para tais tratamentos.
A Patente dos E.U.A. 3 950 3Ó0 Aolei et al., 13 de Abril de 1976, revela certas substancias antibióticas obtidas raediante cultura de um organismo Streptomyces, sendo tais compostos úteis como insectividas e acaricidas. Além disso, toda uma série de patentes dos E.U.A. diz respeito a certos compostos produzidos por fermentação de Streptomyces avermitilis (Patente dos E.U.A. 4 171314, Urabala et al., 16 de Outubro de 1979; Patente dos E.U.A. 4 199 569, Urabala et al., 22 de Abril de 1980; Patente dos E.U.A. 4 206 205, Mrozik et al., 3 de Junho de 1980; Patente dos E.U.A. 4 310 519, Alben-Schoriberg, 12 de Janeiro de 1982; Patente dos E.U.A. 4 333 925, Bulis et al., 8 de Junho de 1982). A Patente dos E.U.A. 4 423 209, Mrozik 27 de Dezembro de 1983 diz respeito ao processo de conversão de alguns destes compostos menos desejáveis noutros que se preferem. 0 Pedido de Patente Britânica 2166436á de Uard et al., diz também respeito a antibióticos, tal como o Pedido de Patente Belga 9θ4 7θ9Α.
Os presentes compostos ou os seus sais farmacêutica e farmacologicamente aceitáveis proporcionam um tratamento, prevenção e/ou controlo excelente e eficaz destas gravesdoenças em animais de sangue quente.
Constitui um objecto do presente invento, portanto, proporcionar novos compostos 23“ -desoxi-27-halo dos compostos LL-F28249. Constitui um outro objecto proporcionar novos compostos 23-desoxi-27-cloro ou bromo.
É ainda um objecto do presente invento proporcionar novos métodos para o tratamento, prevenção ou controlo de infecções e infestações em animais de sangue quente e culturas agrícolas provocadas por helmintos ectoparasitas, insectos e nematódios.
Constitui também um objecto do presente invento proporcionar novos composições para um controlo, prevenção ou tratamento eficaz das referidas doen ças em animais de sangue quente.
Estes e outros objectos tornar- se-ão evidentes por intermédio da descrição promenorizada do invento que a seguir se apresenta.
Descrição pormenorizada do invento
Os compostos do invento são representados pela fórmula estrutural (i)
(I) em que R^ é metilo, etilo ou isopropilo; Rg é hidrogénio ou metilo; R^ ® hidrogénio, metilo ou etilo; R^ é metilo ou etilo; e X é halogénio, tal como cloro ou bromo.
De preferência, R^ é isopropilo; Rg é hidrogénio ou metilo, R^ θ metilo, R^ é metilo e X e cloro ou bromo. Os compostos mais preferidos incluem aqueles em que R^ é isopropilo; Rg é hidrogénio; R^ é metilo; R^ e metilo; e X é cloro ou bromo.
Os derivados 23-desoxi de LL-F28249 sao preparados convertendo o grupo 23-hidroxilo num grupo 23-halo. 0 composto halo é depois reduzido com um agente redutor tal como hidreto de tributiltina na presença de um iniciador de radical livre tal como azobisisobutironitrilo (AT BN) para dar origem ao composto 23-desoxi-LL-F28249.
Um composto 23-halo preferido e o composto 23-bromo-LL-F28249 que é prontamente preparado fazendo reagir o composto LL-F28249 apropriado com cerca de 1,0 a 1,5 equivalentes molares de dibrometo de trifenilfosfina, de preferência 1,0 a 1,25 equivalentes molares, num solvente inerte tal como acetonitrilo, tetracloreto de carbono, dimetilformamida ou benzonitrilo sob uma atmosfera de Ng a uma temperatura entre -2O2C e 252C, de preferência entre 02C e 252C. A reacção dá-se selectivamente na posição 23« θ brometo é depois reduzido com um agente redutor tal como hidreto de tributiltina na presença de um iniciador de radical livre tal como azobisisobutironitrilo num solvente inerte tal como tolueno ou xileno à temperatura de refluxo para dar origem ao composto 23-desoxi-LL-F28249.
composto 23-desoxi-LL-F28249 é depois feito reagir com N-clorosuccinimida (NCS) em metanol
a uma temperatura entre 02C e 35 δθ para dar origem a um composto 23-desoxi-27-cloro-LL-F28249 com a ligação dupla da cadeia lateral na posição 26,26*. 0 composto 23-dosoxi-27-cloro-LL-F28249 com a dupla ligação na posição 26, 26’ é obtido fazendo reagir o composto 23-desoxi-LL-F28249 com N-bromoacetamida (NBA) em acetona aquosa a uma temperatura entre -102C e 1020. Estas transformações são ilustradas esquematicamente como se segue:
26'
Estes novos derivados são purificados por técnicas cromatográficas convencionais, tal como cromatografia de coluna ”flashM, cromatografia liquida de elevada performance (CLEP) ou cromatografia de placa preparativa usando gel de sílica.
Os compostos do presente invento são úteis como agentes anti-helmintos, ectoparasiticidas, insecticidas, acaricidas e nematicidas.
A doença ou grupo de doenças geralmente descrita como helmintiase é devida à infecção de um animal hospedeiro com vermes parasitas conhecidos como helmintos. A helmintiase é um problema económico prevalecente e grave em animais domésticos tal como porcos, ovelhas cavalos, gado bovino, cabras, cães, gatos e criação. Entre os helmintas, o grupo de vermes descrito como nematódios provoca infecções fortemente disseminados e muitas vezes graves em várias espécies de animais. Os géneros mais comuns de nematóides que provocam infecções nos animais atrás referidos são Haemonchus, Trichostrongyles, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris e Parascaris. Alguns destes, tal como Nematodirus, Coperia e Oesophagostomum atacam principalmente o tracto intestinal, enquanto outros, tal como Haemonchus e Ostertagia prevalecem no estômago. Outros ainda tal como Dictyocaulus, são encontrados nos pulmões. Todavia, outros parasitas podem estar localizados noutros tecidos e orgâos do corpo tal como o coração e os vasos sanguíneos, tecido subcutâneo e linfático e análogos. As infecções parasiticas conhecidas sob a designação helmintiases provocam anemia, sub-alimentação, fraqueza, perda de peso, afectam gravemente as jaredes do tracto intestinal e outros tecidos
orgãos e, caso sejam deixadas por tratar, podem levar à morte do hospedeiro infectado. Os derivados do composto LL-F28249 do presente invento apresentam inesperadamente uma elevada actividade contra estes parasitas. Além disso, os compostos deste invento são também activos em relação a Dirofilaria nos cães, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris nos roedores, ectoparasitas artrópedes tal como, carrapatos, ácaros, piolhos, pulgas, moscas varejeiras de animais e pássaros, o ectoparasita Lucilia sp. de ovelhas, insectos que mordem e vermes dípteras migratórias tal como Hypoderma sp. no gado bovino, Gastrophilus nos cavalos e Cuterebra sp, nos roedores.
Os compostos do presente invento são também úteis no tratamento, prevenção ou controlo de parasitas (que incluem, colectivamente, ecto e/ou endoparasitas) que infectma seres humanos. Os géneros mais comuns de parasitas do tracto gastrointestinal do homem são Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris e Enterobius. Outros géneros de parasitas importantes do ponto de vista médico que podem ser encontrados no sangue ou noutros tecidos e orgãos fora do tracto gastrointestinal são os vermes filiários tal como Wuchereria, Brugia, Onchocerca e Loa, Dracunculus e estádios extra-intestinais dos hermes intestinais Strongyloides e Trichinella. Os presentes compostos são também valiosos contra artrópodes que parasitam o homem, insectos que mordem e outras pragas dípteras que afectam o homem.
Estes compostos são ainda activos contra pragas domésticas tal como baratas, Blatella sp., traças da roupa, tineola sp., escaravelho dos tapetes Attagenus sp, e a mosca doméstica Musca domestica.
As piegas de insectos em cereais armazenados tal como Tribolium sp., Tenebrio sp., e em plantas agrícolas tal como ácaros das aranhas (Tetranychus sp.), afídios (Acyth.iosiph.on sp.) vermes southern army”, vermes de rebentos de tabaco, gorgulho de casulo ortópteros migratórios, tal como gafanhotos e estádios imaturos de insectos que vivem dos tecidos das plantas são controladas pelos presentes compostos, tal como se controlam os nematódios do solo e parasitas de plantas tal como Meloidogyne sp.
Os compostos do presente invento podem ser administrados com a finalidade de serem usados pelo homem ou por animais, por via oral ou parentérica, enquanto que para fins de utilização agricola podem ser formulados numa forma liquida ou sólida. A administração oral pode tomar a forma de uma fornia de dosagem unitária tal como uma cápsula, uma pilula grande ou um comprimido, ou uma poção liquida quando usados como agentes anti-helmintos em animais.
A poção animal é normalmente uma solução, suspensão ou dispersão do composto activo, geralmente em água, com um agente de suspensão tal como bentonite e um agente molhante ou um excipiente análogo. De um modo geral, as poções que contêm também um agente antiespuma. Estas formulações contêm geralmente entre cerca de 0,001$ a 0,5$, em peso, do composto activo. As formulações preferidas contêm entre cerca de 0,01$ e 0,1$ em peso. As cápsulas e cápsulas grandes incluem o composto activo misturado com um veiculo suporte tal como amido, talco, estearato de magnésio ou fosfato di-cálcico.
Nos casos em que for desejável administrar os derivados 23-desoxi-27-halo(cloro ou bromo)-LL-F28249 numa forma de dosagem unitária seca, sólida, utilizam-se geralmente cápsulas, cápsulas grandes ou comprimido
contendo a quantidade desejada de composto. Estas formas de dosagem são preparadas misturando intimamente e de modo uniforme o composto activo com diluentes, agentes de enchimento, agentes de desintegração e/ou agentes de ligação adequados finamente divididos tal como amido, lactose, talco, esterato de magnésio, gomas vegetais e substâncias análogas. Tais formulações de dosagem unitária podem variar muito no que diz respeito ao seu peso de totalidade e teor do composto activo, de acordo com factores como o tipo de animal hospedeiro a ser tratado, a gravidade e o tipo de infecção e o peso do hospedeiro.
Quando o composto activo se destina a ser administrado por intermédio de um alimento para animais, ele e intimamente disperso no alimento ou usado como uma cobertura ou sob a forma de grânulos que podem depois ser adicionados ao alimento ou fornecidos separadamente. Alternativamente, os compostos activos do invento podem ser administrados a animais por via parentérica, tal como mediante injecção intra-ruminai, intramuscular, intratraqueal ou subcutânea. Numa tal circunstância, o composto activo e dissolvido ou disperso num veiculo suporte liquido.
Para fins de administração parentérica, o composto activo é adequadamente misturado com um veiculo aceitável, de preferência um éleo vegetal tal como éleo de amendoim, éleo de semente de algodão ou substâncias análogas. São também usados outros veiculos parontéricos tal como preparações orgânicas que utilizam solcetal, glicerol formal e formulações parentéricas aquosas* 0 derivado ou derivados activos do composto LL-E28249 são dissolvidos ou suspensos na formulação parentérica para efeitos de administração. Essas formulações contêm geralmente entre cerca de 0,005% e 5%, em peso, do composto activo.
Embora os compostos do presente invento sejam usados prioritariamente no tratamento, prevenção ou controlo de helmintiase, são também úteis na prevenção, tratamento ou controlo de doenças provocadas por outros parasitas (colectivamente ecto- e/ou endoparasitas). Por exemplo, parasitas artrópodes tais como carrapatos, piolhos, pulgas, ácaros e outros insectos que mordem em animais domésticos e criação são controlados pelos presentes compostos. Estes compostos são também eficazes no tratamento de doenças provocadas por parasitas que ocorrem noutros animais incluindo seres humanos. A quantidade a empregar óptima dependerá evidentemente, do composto especifico utilizado, da espécie de animal a tratar e do tipo e gravidade da infecção ou in- i i festação provocada por parasitas. De um modo geral, a quanti. . dade destes novos compostos que é útil em administração oral situa-se entre cerca de 0,001 mg por kg e 10 mg por kg de peso corporal do animal, sendo essa dose total dada de uma só vez ou dividida em doses administradas ao longo de um periodo relativamente curto (1-5 dias). Os compostos do invento preferidos proporcionam um excelente controlo desses parasitas nos animais mediante administração de cerca de 0,025 mg por kg a 3 mg por kg de peso corporal do animal numa única dose. A repetição do tratamento é efectuada quando tal for necessário a fim de controlar re-infecções e depende da espécie de parasita e das técnicas de criação utilizadas. As técnicas de administração destes materiais aos animais são conhecidas do que possuem conhecimentos no domínio da veterinária.
Quando os compostos aqui descritos são administrados como componentes das rações dos animais ou dissolvidos ou suspensos na água de beber, são proporcionadas composições em que o composto ou compostos activos são dispersos intimamente num suporte ou diluente inerte. ¥m suporte inerte é um suporte que não reagirá com o componente activo e que pode ser administrado com segu-17-
rança aos animais. Um suporte para administração com as rações é,ou pode ser de preferência, um ingrediente da ração do animal.
As composições adequadas incluen pré-misturas ou suplementos de rações em que o composto activo está presente em quantidades relativamente grandes, sendo essas pré-misturas ou suplementos de rações adequados para alimentação directa do animal ou para adição à ração, quer directamente, quer após uma etapa intermédia de diluição ou mistura.
Suportes ou diluentes típicos adequados para tais composições incluem cereais secos de destiladores, farinha de milho, pasta de citrinos, residuos de fermentação, cascas trituradas de ostras, mistura de farinha grossa e farinha de trigo, porções solúveis em melaço farinha de espigos de milho,ração comestível de feijões triturados, rolão de soja, pedra calcária esmagada e substâncias análogas. Os compostos activos são dispersos de modo intimo no suporte por métodos tais como esmagamento, agitação, moagem ou mistura num tambor. As composições que contem entre cerca de 0, 005$ e 2,0$ em peso, do composto activo sao particularmente adequados como pré-misturas de rações. Os suplementos de rações, que são administrados directamente aos animais, contêm entre cerca de 0,0002$ e 0,3$, em peso, dos compostos activos.
Esses suplementos são adicionados a raçao do animal numa quantidade tal que confira a ração final a concentração desejada de composto activo para o tratamento e controlo das doenças provocadas por parasitas. Embora a concentração desejada de composto activo varie de acordo com os factores anteriormente referidos bem como com o derivado espedifico utilizado, os compostso deste invento são geralmente administrados a concentrações na ração entre
cerca de 0,00001$ e 0,02$ a fim de se obter o resultado antiparasitico desejado.
Os compostos podem também ser administrados vertendo-os, por intermédio de uma solução, sobre a pele dos animais. De um modo geral, os compostos activos são dissolvidos em solventes inertes adequados, tal como dimetilsulfóxido, propileno glicol ou substância análogas, alternativamente em combinação com solventes, a fim de serem vestidos.
Os compostos deste invento são também úteis no combate a pragas agrâcolas que afectam culturas em crescimento ou armazenadas. A fim de protegererii as culturas em crescimento ou armazenadas das pragas agrícolas os presentes compostos são a elas aplicados, utilizando-se técnicas conhecidas tal como pulverizações, poeiras, emulsõesi e outras análogas.
presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem que o ilustram o invento mas não devem ser entendidos como constituindo uma sua limitação.
-19EXEMPLO 1
23-Bromo-LL-F28249tZ
Em 10 ml d© acetonitrilo isento de humidade são dissolvidos 0,161 g de trifenilfosfina e 28 pl de bromo, e esta solução é adicionada gota a gota sob uma atmosfera de e 202,2 mg de LL-F28249 em 5 ml de acetonitrilo isento de humidade arrefecidos num banho de gelo. Após agitação durante 45 minutos no banho de gelo, a mistura de reacção é agitada à temperatura ambiente durante 19 horas A reacção é interrompida com 10 gotas de água. A mistura é evaporada até à secura e o residuo é cromatografado sobre gel de silica utilizando-se 0,75- 1$ de i-PrOH em CH^Clg. Após terem sido retirados os solventes, isto proporciona
75,7 mg do composto em epígrafe que é identificado por intermédio de espectroxopia de massa e espectroscopia RMN.
EXEMPLO 2
23-Desoxi-LL~F28249ô<,
Em 2 ml de tolueno, 35,9 mg de 23-bromo-LL-F28249A4 , uma quantidade catalítica de azobisisobutironitrilo (aIBN) e 17 μΐ de hidreto de tributil. tina são aquecidos sob uma atmosfera de N^ à temperatura de refluxo durante 0,5 horas. A mistura é evaporada até à secura, e o residuo é cromatografado sobre gel de silica usando-se inicialmente CH^C^ e depois 1$ de i-PrOH em CH^Cl^ c omo eluent es.
As fracções desta última mistura solvente contêm o produto com vestigmos de compostos de estanho. A repartição entre acetonitrilo e hexano proporciona a separação do produto desejado na camada de acetonitrilo. A extracção da camada de hexano com acetonitrilo proporciona produto adicional. As camadas combinadas de acetonitrilo são evaporadas até à secura. 0 produto é caracterizado mediante espectroscopia de massa e espectroscopia ^MN.
EXEMPLOS 3 o 4
23-Bromo-LL-F28249'^*'
De acordo com os procedimentos do Exemplo 1, LL-F28249é convertido no composto em epígrafe é identificado mediante espectroscopia de massa e espectroscopia RMN.
De modo análogo, LL-F28249 é convertido em 23-bromo-LL-F28249 λ .
EXEMPLOS 5 e 6
23-Desoxi-LL-F28249
Usando o procedimento do Exemplo 2, 23-bromo-LL-F28249 é reduzido com hidzeto de tributiltina para dar origem ao composto em epigrafe que é identificado mediante espectroscopia de massa e espectroscopia RMN.
LL-F28249é reduzido para
De um modo análogo, 23-bromodar origem a 23-desoxi-LL-F28249/t
EXEMPLOS 7-13
Usando os procedimentos descritos nos Exemplos 1 e 2, preparam-se os seguintes compostos 23-desoxi-LL-F28249í
R1 R2 R3 R4
CH(CH3)? H ch3 CH3
CH3 H CH3 CH3
CHCCH^h, H H CH3
CH2CH3 H ch3 CH3
CH(CH3)2 H ch3 CH2CH3
CH(CH3)2 H ch2ch3 CH3
CH(CH3)2 CH3 CH3 CH3
EXEMPLO 14
27-Bromo-26-metileno-LL-F28249°ó
Em 2,5 ml de acetona aquosa a 80%, 100 mg de 23-desoxi-LL-F28249í?< são agitados a 05C sob uma atmosfera de e 30 mg de N-bromoacetamida em 3 ml de acetona são adicionados gota a gota. Apos agitação durante 2 horas a 02C, a solução é diluida com 25 ml de Et^O e depois
lavada com 4 ml de salmoura. A camada etérea é seca sobre
MgSO^ e evaporada até à secura. 0 residuo é cromatografado sobre SiOg usando-se 1,5$ de i-PrOIí/CHgClg como eluente numa coluna de cromatografia ‘'flash. As fracções são recolhidas e evaporadas até à secura a fim de proporcionar 57 mg do composto de massa (RMN).
em epigrafe que é identificado mediante espectroscoíia e especyroscopia de ressonância magnética nuclear
EXEMPLOS 15-18
Usando o procedimento do Exemplo 14, os seguintes compostos 27-bromo são preparados utilizando os compostos preparados nos Exemplos 7-13·
R1 R2 R3
CH(CH3)2 H CH?CH.
CH3 H CH3
CH(CH3)2 H H
CH2CH3 H CH3
EXEMPLO 19
27-C loro-2ó-metileno-LL-F2824^,/
Em 1 ml de metanol, 32 mg de N-clorosuccinimida são agitados a O^C sob uma atmosfera de Ν', e 130 mg de LL-F28249txf em 2 ml de metanol são adicionados gota a gota. A solução e deixada aquecer ate a temperatura ambiente e agitada durante 19 horas. A mistura de reacção é diluida com 3° ml de E^O e lavada sucessivamente com 5 ml de solução saturada de NalICO^ seguidos por 5 ml de salmoura. A camada etérea é seca (MgSO^) e evaporada. 0 resíduo é purificado mediante cromatografia flash” sobre gel de silica, usando-se 1 1/2/ - 2/ de i^OH/CHgClg como eluento 0 solvente é removido no vácuo das fracções mais puras a fim de proporcionar 92,7 mg do composto em epígrafe que é identificado por intermédio de espectroscopia de massa e espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN).
EXEMPLOS 20-24
Usando o procedimento do Exemplo 19» os seguintes compostos 27-cloro são preparados, utilizando os compostos preparados nos Exemplos 7-13:
E1 R3 (r2)
CH(CH3)2 ch2ch3
ch3 CH3
CH(CH3)2 H
CH2CH3 CH3
ch(ch3)2 C»3 CH3

Claims (25)

15·, - Processo para a preparação de compostos representados pela fórmula (i) em ou ou que R^ é metilo, etilo ou isopropilo; R2 é hidrogénio metilo; R^ é hidrogénio, metilo ou etilo; R^ é metilo etilo; e X é halogenio, caracterizado por, num composto de fórmula geral:
em que R^, Rg, R^ ® ^4 03 significados atrás mencionados, se converter o grupo 23-hidroxilo num grupo 23-halo utilizando, por exemplo, dibrometo de trifenilfosfina, seguido de redução com hidreto de tributilestanho e de halogenação com N-clorossuccinimida ou com N-bromoacetamida.
2&. - Processo de acordo com a rei vindicação ou caracterizado por X ser cloro ou bromo.
3S* - Processo de acordo com a rei caracterizado por R^ ser isopropilo; Rg ser metilo; ser metilo; R^ ser metilo; e X vindicação hidrogénio ser cloro ou bromo
4^. - Processo de acordo com a rei vindicação 3, caracterizado por R^ ser isopropilo; Rg ser hidrogénio; ser metilo; ou bromo.
ser metilo;
e X ser cloro
5-. - Processo para a preparação de uma composição para o tratamento, prevenção ou controlo de infecções parasiticas em animais de sangue quente, carac terizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz do ponto de vista profilático, terapêutico ou farmacêutico do composto representado pela fórmula estrutural (i) em que R^ ó metilo, etilo ou isopropilo; R^ e hidrogénio ou metilo; θ hidrogénio, metilo ou etilo; R^ é metilo ou etilo; X é halogénio, juntamente com um veiculo inerte.
6ê. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por X ser cloro ou bromo.
7-* - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por nesse composto R^ ser iso-29- propilo; R^ 86r hidrogénio ou motilo; R^ ser metilo; ser metilo; e X ser cloro ou bromo,
8^, - Processo de acordo com a reivindicação 7» caracterizado por nesse composto ser isopropilo; R^ ser hidrogénio; R^ ser metilo; ser me tilo; e X ser cloro ou bromo.
9-, - Processo para a preparação de uma composição para controlar insectos de plantas, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz do ponto de vista insecticida do composto representado pela fórmula estrutural (i)
0R2 (I) em que R^ é metilo, etilo ou isopropilo, Rg ó hidrogénio ou metilo; R^ θ hidrogénio, metilo ou etilo; R^ é metilo ou etilo; X e halogénio juntamente com um suporte inerte.
10â> - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por X ser cloro ou bromo.
11&. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por nesse composto R^ ser isopropilo; Rg ser hidrogénio ou metilo; R^ ser metilo; R^ ser metilo; e X ser cloro ou bromo.
12®. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por nesse composto R^ ser isopropilo; Rg ser hidrogénio; R^ ser metilo; R^ ser metilo e X ser cloro ou bromo.
13- Método para a prevenção, tratamento ou controlo de infecçoes parasíticas em animais de sangue quente, caracterizado por compreender a administração oral, tópica ou parentérica a um animal infectado com parasitas de uma quantidade eficaz do ponto de vista parasiticida dos compostos representados pela fórmula estrutural (i) em que R^ é metilo, etilo ou isopropilo; R^ é hidrogénio ou metilo; R^ é hidrogénio, metilo ou etilo; R^ e metilo ou etilo; e X é halogénio sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,1 a 100 mg por kg de peso corporal do animal·
14^. - Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por X ser cloro ou bromo.
15- Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por nesse composto R^ ser isopropilo; R^ ser hidrogénio ou metilo; R^ ser metilo; R^ ser metilo; e X ser cloro ou bromo»
16δ. - Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por nesse composto R^ ser isopropilo; Rg ser hidrogénio; R^ ser metilo; R^ ser metilo; e X ser cloro ou bromo.
17-» - Método para controlar, por via tópica ou sistémica, insectos de plantas, e proteger culturas, árvores, arbustos, cereais armazenados e plantas ornamentais, caracterizado por compreender a aplicação de uma quantidade eficaz do ponto de vista insectivida do composto representado pela fórmula estrutural (i) em que R^ é metilo, etilo ou isopropilo; Rg é hidrogénio ou metilo; R^ é hidrogénio, metilo ou etilo; R^ é metilo ou etilo; e X é halogénio, sendo a taxa de aplicação de composto activo de o,l a 1,4 kg por hectare.
18- Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por X ser cloro ou bromo.
19-. - Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por esse composto ser aplicado sobre a folhagem de culturas e plantas, no solo em que crescem ou nos seus caules,
20».- Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por nesse composto R^ ser isopropilo; Rg ser hidrogénio ou metilo; R^ ser metilo; R^ ser metilo; e X ser cloro ou bromo.
21».
- Método de acordo com a reicaracterizado ser hidrogénio; R^ vindicação 20, isopropilo; Rg lo; e X ser cloro ou bromo por nesse composto ser metilo;
R^ ser
R^ ser meti
22», - Método para controlar namátodes de plantas, caracterizado por compreender a aplicação sobre a folhagem das plantas, o solo em que crescem ou os seus caules, de uma quantidade eficaz de um ponto de vista nematixida do composto representado pela fórmula estrutural (i)
-34em que R^ é metilo, etilo ou isopropilo; Rg é hidrogénio ou metilo; R^ e hidrogénio, metilo ou etilo; R^ é metilo ou etilo; e X é halogénio, sendo a taxa de aplicação de composto activo de 0,1 a 1,4 kg por hectare.
23-. - Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por X ser cloro ou bromo,
24^. - Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por nesse composto R^ ser isopropilo; Rg ser hidrogénio ou metilo; R^ ser metilo; R^ ser metilo; e X ser cloro ou bromo.
25-. - Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por nesse composto R^ ser isopropilo; Rg ser hidrogénio; R^ ser metilo; R^ ser metilo; e X ser cloro ou bromo.
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