DK167219B1 - Delta22-derivater af ll-f28249-forbindelser samt anvendelse deraf - Google Patents
Delta22-derivater af ll-f28249-forbindelser samt anvendelse deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK167219B1 DK167219B1 DK475187A DK475187A DK167219B1 DK 167219 B1 DK167219 B1 DK 167219B1 DK 475187 A DK475187 A DK 475187A DK 475187 A DK475187 A DK 475187A DK 167219 B1 DK167219 B1 DK 167219B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- ethyl
- compound
- isopropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/195—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Insects & Arthropods (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 167219 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte Å22-derivater af antibiotika, der under ét er defineret som LL-F28249. Disse antibiotika fremstilles fortrinsvis ved fermentering af mikroorganismen Streptomyces cyaneogriseus 5 subsp. noncyanogenus, deponeret i NRRL under deponeringsnummer 15773.
Den foreliggende opfindelse angår desuden en fremgangsmåde til bekæmpelse af planteinsekter og beskyttelse af afgrøder, træer, buske, oplagret korn og prydplanter, 10 ved hvilken der anvendes en insecticidt effektiv mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen. Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til bekæmpelse af plantenematoder, ved hvilken bladene på planterne, jorden, hvordi de dyrkes, eller deres stængler påføres en nematodicidt effektiv mængde 15 af en forbindelse ifølge opfindelsen. Endvidere angår opfindelsen en sammensætning til forebyggelse, behandling eller bekæmpelse af parasitære infektioner hos varmblodede dyr, hvilken sammensætning indeholder en profylaktisk, terapeutisk eller farmaceutisk effektiv mængde af en forbindelse 20 ifølge opfindelsen, og opfindelsen angår også en sammensætning til bekæmpelse af planteinsekter, hvilken sammensætning indeholder en insecticidt effektiv mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen.
De nævnte infektioner virker ikke blot ødelæggende på 25 dyrene, men har også en alvorlig virkning på økonomien for de landmænd, der opdrætter kødproducerende dyr, såsom svin, får, kreaturer, geder, kaniner og fjerkræ. Sådanne infektioner er også et stort problem for selskabsdyr, såsom heste, hunde og katte. Der søges derfor konstant efter effektive 30 metoder til behandling og forebyggelse af disse sygdomme.
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte Å22-derivater af forbindelserne betegnet LL-F28249, som er repræsenteret ved den følgende strukturformel: 35 DK 167219 Bl
QH
2 s ^ v ^· vk«/\ <fy Y” iN ·< \/ H Γ ]'/ 10 /ψ\3
^^ A
fi Y ch3
Ar2
Forbindelse ^2 ^3 **4 LL-P282490 CH(CH3)2 H CH3 CHj LL-F282498 CH3 H CH3 CH3 LL-P28249T CH3 CH3 CH3 CH3 LL-P28249 ε CH(CH3)2 Η H CH3 20 LL-F28249? CH2CH3 H CH3 CH3 LL-P282490 CH(CH3)2 H CH3 CH2CH3 LL-P28249C CH{CH3)2 H CH2CH3 CH3 LL-F28249X CH(CH3)2 CH3 CH3 CH3 25 Forbindelserne ifølge opfindelsen har strukturformlen
Ρ» A -A
/\/\!A,j I i i i VI\./\ 30 Y k ' \ \/ H i i> Λ&\ 35 i_! !
W
k (i) DK 167219 B1 3 hvor Ri betyder methyl, ethyl eller isopropyl, R2 betyder hydrogen eller methyl, R3 betyder hydrogen, methyl eller ethyl, og R4 betyder methyl eller ethyl, eller er farmaceutisk eller farmakologisk acceptable salte deraf med baser.
5 De her omhandlede forbindelser er anvendelige anthel- mintika, ectoparasiticider, insekticider, acaricider og nematodicider til behandling, forebyggelse eller bekæmpelse af sådanne sygdomme hos varmblodede dyr, såsom fjerkræ, kreaturer, får, svin, kaniner, heste, hunde, katte og menne-10 sker og i landbrugsafgrøder.
Selv om disse sygdomme har været erkendt i årevis, og der eksisterer terapier til behandling og forebyggelse af sygdommene, tilvejebringes der ifølge opfindelsen hidtil ukendte forbindelser, som er effektive til en sådan behand-15 ling.
I EP offentliggørelsesskrift nr. 0.170.006 er det beskrevet, at forbindelserne LL-F28249a, β, -τ, δ, e, ζ, η, θ, l, κ, λ, μ, υ og ω og blandinger deraf har virkninger af samme art som forbindelserne ifølge opfindelsen, og det 20 fremgår af FR offentliggørelsesskrift nr. 2.570.390, at lignende forbindelser, der kan fremstilles ud fra navnlig Streptomyces thermoarcaensis NCIB 12015, har tilsvarende virkninger.
Ved sammenligningsforsøg udført med A22-LL-F28249a 25 og LL-F28249a har det overraskende vist sig, at de omhandlede forbindelser er væsentligt mere aktive til bekæmpelse af Tri-chonstrongylus colubriformis hos Gerbillus end de kendte forbindelser. Endvidere har det ved sammenligningsforsøg udført med A22-LL-F28249a og ivermectin (indeholdende en 30 blanding af ca. 80% 22,23-dihydro-C-076 Ala og ca. 20% 22,23--dihydro-C-076 Bla, jfr. også US Reissue patentskrift nr. 32.034) også vist sig, at de omhandlede forbindelser er overraskende mere aktive til samme formål som angivet ovenfor end de kendte forbindelser.
35 De her omhandlede forbindelser eller de farmaceutisk og farmakologisk acceptable salte deraf er således fremragende og effektive til behandling og/eller forebyggelse DK 167219 B1 4 af de nævnte alvorlige sygdomme hos varmblodede dyr.
Ifølge opfindelsen foretrækkes forbindelser, hvori Ri betyder isopropyl, R2 betyder hydrogen eller methyl, R3 betyder methyl, og R4 betyder methyl, især en forbindelse, 5 hvori R^ betyder isopropyl, R2 betyder hydrogen, R3 betyder methyl, og R4 betyder methyl.
A22-Derivaterne af LL-F28249 fremstilles ved fjernelse af 23-hydroxyl-gruppen og indførelse af en dobbeltbinding i 22,23-stillingen i tilsvarende LL-F28249-forbindelser.
10 Fjernelse af 23-hydroxyl-gruppen på eksempelvis LL- F28249a gennemføres ved først at beskytte 5-hydroxylgruppen. Denne beskyttede forbindelse derivatiseres derpå ved, at 23-hydroxyl-gruppen bringes til reaktion med et substitueret thiocarbonylhalogenid, hvorpå 5-hydroxyl-beskyttelsesgruppen 15 fjernes, og 23-oxy-gruppen fjernes, således at der fås forbindelsen A22-LL-F28249a.
Eksempler på egnede beskyttelsesgrupper er trisubsti-tuerede silylgrupper såsom tert.butyldimethylsilyl og trime-thylsilyl, eller trisubstituerede silyloxyacetylgrupper 20 såsom tert.butyldimethylsilyloxyacetylgrupper. Anvendelige beskyttelsesgrupper er imidlertid ikke begrænset til de ovenfor anførte grupper, idet andre anvendelige beskyttelsesgrupper, såsom acyl og substitueret acyl, f.eks. acetyl, trifluoracetyl, chloracetyl, trichloracetyl, phenoxyacetyl 25 og lignende, også er anvendelige ved den ovennævnte fremgangsmåde .
En foretrukken beskyttelsesgruppe er tert.butyldimethylsilyl. Denne gruppe forbindes med 5-hydroxylgruppen ved omsætning af en ubeskyttet 5-hydroxy-F-28249-forbindelse 30 med tert.butyldimethylsilylchlorid i nærværelse af en base, såsom imidazol, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin og lignende, i et aprotisk opløsningsmiddel, såsom methylen-chlorid, toluen, ethylacetat, tetrahydrofuran, ethylendichlo-rid og lignende. Reaktionsblandingen omrøres ved en tempera-35 tur på ca. 0°C til 30°C, og reaktionen er bragt til ende i løbet af flere timer afhængig af reaktionsblandingens tempe- DK 167219 B1 5 ratur. Reaktionens komplettering overvåges sædvanligvis ved væskechromatografi med høj ydeevne (HPLC) med omvendt fase på en søjle til hurtig analyse af typen "Whatman® Partisil" CCS/C8.
5 En anden foretrukken beskyttelsesgruppe er tert.butyl- dimethylsilyloxyacetyl. Denne gruppe forbindes med 5-hydro-xylgruppen ved at gå ud fra den ubeskyttede F-28249-forbin-delse i et aprotisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, toluen, ethylacetat, tetrahydrofuran, ethylendichlorid og 10 lignende, som indeholder en tertiær amin, såsom pyridin eller triethylamin, og tilsætte beskyttelsesmidlet i form af et syrehalogenid. Reaktionen udføres ved en temperatur på ca. 0°C til 30°C og overvåges ved HPLC for komplettering.
Når tert.butyldimethylsilyloxyacetyl-beskyttelsesgrup-15 pen, i form af syrehalogenid, forenes med LL-F28249-forbin-delsen i et aprotisk opløsningsmiddel i nærværelse af en syreacceptor, som anført ovenfor, anvendes der trisubstitue-ret silyloxyacetylchlorid. Der kan også anvendes syrean-hydrider ved denne fremgangsmåde i stedet for syrechlorideme 20 i pyridin indeholdende en katalytisk mængde 4-N,N-dimethyl-aminopyridin.
Silyl-beskyttelsesgruppen fjernes ved omrøring af en beskyttet 5-hydroxy-F28249-forbindelse i en lavere alkanol, såsom methanol, ved 0°C til stuetemperatur i ca. 0,5 timer 25 til 1 time i nærværelse af en syre, såsom p-toluensulfonsyre. Såfremt beskyttelsesgruppen er en silyloxyacetylgruppe, fjernes silylgruppen med syre som beskrevet ovenfor, og hydroxyacetylgruppen spaltes med et ækvivalent base, såsom natriummethoxid i methanol ved 0°C til stuetemperatur i 30 løbet af 0,5 til flere timer. Silyloxyacetylgruppen kan også fjernes i et trin ved behandling med natriummethoxid ved stuetemperatur, indtil reaktionen er bragt til ende. Tilsvarende fjernes andre acylbeskyttelsesgrupper ved behandling med base. Når 5-hydroxyl-gruppen er beskyttet, omsættes 35 2 3-hydroxyl-gruppen med et substitueret thiocarbonylhalogenid med formlen DK 167219 B1 6
S
R-C-X, hvor X betyder halogen, såsom chlor, brom eller iod, fortrinsvis chlor, og R betyder en substitueret phenoxy-5 gruppe, hvor substituenten er lavere alkyl, fortrinsvis 4--methyl.
Reaktionen resulterer i fremstillingen af en forbindelse med en 23-thiocarbonyloxy-gruppe. Reaktionen gennemføres ved temperaturer på ca. 0eC til 50°C i ca. 0,5 til 2,0 10 timer i et aprotisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, toluen, ethylacetat, tetrahydrofuran, ethylendichlorid og lignende og en tertiær amin, såsom pyridin eller triethyla-min i pyridin, og den foretrukne protonacceptor er 4-dime-thylaminopyridin (som også fungerer som katalysator). Almin-15 deligvis anvendes thiocarbonylhalogenidet i et molært overskud på ca. 10 til 500%.
Eliminationsreaktionen for thiocarbonyloxy-gruppen udføres i et indifferent opløsningsmiddel med højt kogepunkt, såsom 1,2-dichlorbenzen eller trichlorbenzen, ved ca. 150°c 20 til 225°C i ca. 0,5 til 4,0 timer. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, og produktet renses ved teknikker, såsom chr omat ograf i, som kendt af enhver fagmand. Det følgende reaktionsskema viser fremgangsmåden.
25 0-£-*2 . CH
Λ /V 3
7 ( JTarme^ \ I
\\A, w \ 30 (delstruktur) af LL-F28249
Det er klart, såfremt den ønskede forbindelse er A22-LL-F28249, hvor R^ og R2 betyder methyl, er udgangsfor-35 bindeisen LL-F28249 -r og kræver ingen beskyttelsesgruppe. Således omsættes LL-F28249 τ direkte med et substitueret thiocarbonylhalogenid, og det fremkomne produkt bearbejdes DK 167219 B1 7 yderligere som beskrevet ovenfor, hvorved der fås A22-LL--F28249 ύ.
De her omhandlede forbindelser er anvendelige som anthelmintika, ektoparasiticider, insecticider, acaricider 5 og nematodicider.
Sygdommen eller gruppen af sygdomme beskrevet generelt som helminthiasis skyldes infektion af et værtsdyr med parasitære orme kendt som helminther. Helminthiasis er et almindeligt udbredt og alvorligt økonomisk problem i forbindelse 10 med husdyr, såsom svin, får, heste, kreaturer, geder, hunde, katte og fjerkræ. Blandt helmintherne forårsager gruppen af orme beskrevet som nematoder en udbredt og ofte alvorlig infektion hos forskellige dyrearter. De mest almindelige genera af nematoder, der inficerer de ovenfor anførte dyr, 15 er Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Caprillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Un-cinaria, Toxascaris og Parascaris. Nogle af disse, såsom 20 Nematodirus, Cooperia og Oesophagostomum, angriber primært fordøjelseskanalen, medens andre, såsom Haemonchus og Ostertagia, overvejende forekommer i maven. Andre endnu, såsom Dictyocaulus, findes i lungerne. Andre parasitter kan dog findes i andet væv og andre organer i kroppen, såsom i hjer-25 tet og i blodkarrene, subkutant væv og lymfevæv og lignende.
De parasitære infektioner kendt som helminthiasis fører til anæmi, dårlig ernæringstilstand, svaghed, vægttab, alvorlig beskadigelse af væggene i fordøjelseskanalen og andet væv og andre organer, og såfremt de ikke behandles, kan de resul-30 terer i den inficerede værts død. LL-F28249-derivaterne ifølge opfindelsen har en uventet høj virkning over for disse parasitter. Desuden er de her omhandlede forbindelser også aktive over for Dirofilaria hos hunde, Nematospiroides, Syphacia og Aspiculuris hos gnavere, leddyrsektoparasitter, 35 såsom blodmider, mider, lus, lopper og spyfluer hos dyr og fugle, ektoparasitten Lucilia sp. hos får, sugende insekter DK 167219 B1 8 og migrerende tovingede larver, såsom Hypoderma sp. hos kreaturer, Gastrophilus hos heste og Cuterebra sp. hos gnavere.
De her omhandlede forbindelser er også anvendelige 5 til behandling, forebyggelse eller bekæmpelse af parasitter (kollektivt inkluderende ekto- og/eller endoparasitter), som også inficerer mennesker. De meste almindelige genera af parasitter i mave-tarm-kanalen hos mennesker er Ancylosto-ma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, 10 Trichuris og Enterobius. Andre medicinsk betydningsfulde genera af parasitter, der findes i blodet eller andet væv og andre organer uden for mave-tarm-kanalen er filiarorme, såsom Wuchereria, Brugia, Onchocerca og Loa, Dracunculus og ekstra-intestinale stadier af indvoldsormene Strongyloides 15 og Trichinella. De her omhandlede forbindelser er også værdifulde over for arthropoder, der optræder som parasitter hos mennesker, sugende insekter og andre tovingede skadedyr, der forårsager ubehag hos mennesker.
De her omhandlede forbindelser er yderligere virksomme 20 over for skadedyr i boliger, såsom kakerlak, Blattella sp., klædemøl, Tineola sp., pelsklanner, Attagenus sp. og stuefluen, Musca domestica.
Insektskadedyr i oplagret korn, såsom Tribolium sp. og Tenebrio sp., og i agrikulturelle planter, såsom spinde-25 mider (Tetranychus sp.), bladlus (Acyrthiosiphon sp.), "sydlige hærorme", "tobaksknoporme", snudebiller i frøkapsler, vandrende orthopteraner, såsom græshopper, og ikke fuldt udviklede stadier af insekter, der lever på plantevæv, bekæmpes med de her omhandlede forbindelser, ligesom jord nema-30 toder og planteparasitter, såsom Meloidogyne sp. bekæmpes.
De her omhandlede forbindelser kan indgives oralt eller parenteralt til brug på dyr og mennesker, medens de kan formuleres i flydende eller fast form til agrikulturel anvendelse. Oral indgift kan være i form af en enhedsdosis-35 form, såsom en kapsel, stor pille eller tablet, eller som en flydende dosis, når den anvendes som et anthelmintikum DK 167219 B1 9 til dyr.
Doser til dyr foreligger normalt som en opløsning, suspension eller dispersion af den aktive forbindelse, sædvanligvis i vand, sammen med et suspensionsmiddel, såsom 5 bentonit, og et fugtemiddel eller lignende strækkemiddel. Almindeligvis indeholder doserne også et antiskummiddel, Dosisformuleringer indeholder almindeligvis ca. 0,001 til 0,5 vægtprocent af den aktive forbindelse. Foretrukne dosisformuleringer indeholder ca. 0,01 til 0,1 vægtprocent.
10 Kapsler og store piller indeholder den aktive be standdel blandet med et bæremedium, såsom stivelse, talkum, magnesiumstearat eller dicalciumphosphat.
Såfremt det ønskes at indgive A22-LL-F28249-derivater-ne i tør, fast enhedsdosisform, anvendes der sædvanligvis 15 kapsler, store piller eller tabletter indeholdende den ønskede mængde aktiv forbindelse. Disse dosisformer fremstilles ved intim og ensartet blanding af den aktive bestanddel med egnede findelte fortyndingsmidler, fyldstoffer, desintegrerende midler og/eller bindemidler, såsom stivelse, lac-20 tose, talkum, magnesiumstearat, plantegummier og lignende. Sådanne enhedsdosisformuleringer kan varieres i vid udstrækning med hensyn til deres samlede vægt og indhold af aktiv forbindelse afhængig af faktorer som type af værtsdyr, der skal behandles, omfang og type af infektion samt værtens 25 vægt.
Når den aktive forbindelse skal indgives via et dyrefoder, dispergeres den intimt i foderet eller anvendes oven på som en dressing eller i form af pellets, som derpå kan sættes til det færdige foder eller eventuelt gives separat.
30 Alternativt kan den aktive forbindelse ifølge opfindelsen indgives dyr parenteralt, såsom ved intraruminal, intramus-kulær, intratracheal eller subkutan injektion. I så tilfælde opløses eller dispergeres den aktive forbindelse i et flydende bæremedium.
35 Til parenteral indgift blandes den aktive forbindelse hensigtsmæssigt med et acceptabelt bæremedium, fortrinsvis DK 167219 B1 10 en vegetabilsk olie, såsom jordnøddeolie, bomuldsfrøolie eller lignende. Andre parenterale bæremedier, såsom organiske præparater under anvendelse af solketal eller glycerolformal og vandig parenteral formulering kan også anvendes. De aktive 5 LL-F28249 derivater opløses eller suspenderes i den parente rale formulering til indgift. Sådanne formuleringer indeholder almindeligvis ca. 0,005 til 5 vægtprocent af den aktive forbindelse.
Selv om de her omhandlede forbindelser primært anven-10 des til behandling, forebyggelse eller bekæmpelse af helminthiasis, er de også anvendelige til forebyggelse, behandling eller bekæmpelse af sygdomme forårsaget af andre parasitter (kollektivt både ecto- og/eller endoparasitter). Eksempelvis bekæmpes leddyrsparasitter, såsom blodmider, lus, lopper, 15 mider og andre sugende insekter hos husdyr og fjerkræ ved hjælp af de her omhandlede forbindelser. Forbindelserne er også effektive til behandling af parasitære sygdomme, som forekommer hos andre dyr inklusive mennesker. Den optimale mængde der skal anvendes vil naturligvis afhænge af den 20 specielle forbindelse, der anvendes, dyrearten, der skal behandles, og type og omfang af parasitinfektion eller angreb. Almindeligvis er den mængde der skal anvendes til oral indgift af de her omhandlede forbindelser ca. 0,001 mg til 10 mg pr. kg legemsvægt af det pågældende dyr, idet en 25 sådan samlet dosis indgives på en gang eller i delte doser over et relativt kort tidsrum (1-5 dage). De foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er fremragende til bekæmpelse af sådanne parasitter hos dyr ved indgift i en mængde på ca. 0,025 mg til 3 mg pr. kg legemsvægt af det pågældende 30 dyr i en enkeltdosis. Gentagne behandlinger gives i det omfang det er nødvendigt for at bekæmpe nye infektioner og afhænger af parasitarten og de teknikker, der anvendes. Teknikker til indgift af disse stoffer til dyr er kendt af enhver fagmand inden for det veterinære område.
35 Når de her omhandlede forbindelser indgives som en komponent i et dyrefoder eller opløses eller suspenderes i DK 167219 B1 11 drikkevandet, tilberedes der sammensætninger, hvori den aktive forbindelse eller de aktive forbindelser er intimt dispergeret i et indifferent bæremiddel eller fortyndingsmiddel. Et indifferent bæremiddel er et middel, der ikke reage-5 rer med den aktive komponent, og som indgives uden risiko for dyret. Et bæremiddel til fodringsindgift er fortrinsvis et middel, der er eller kan være en bestanddel af dyrets foderration.
Egnede sammensætninger omfatter foderforblandinger 10 eller -supplementer, hvori den aktive forbindelse forekommer i relativt store mængder, hvori disse foderforblandinger eller -supplementer er egnede til at give dyrene direkte eller som tilsætning til foderet enten direkte eller efter en forudgående fortynding eller blanding. Typiske bæremidler 15 eller fortyndingsmidler, som er egnet til disse sammensætninger, er tørret bærme, majsmel, citrusmel, fermenteringsremanenser, formalede østersskaller, hvedeklid, melasseopløsninger, majskolbemel, fodermel af spisebønner, sojagrut, knust kalksten og lignende. De aktive forbindelser disperge-20 res intimt i bærermidlet ved metoder som formaling, omrøring, valsning eller tumbling. Sammensætninger indeholdende ca. 0,0005 til 2,0 vægtprocent af den aktive forbindelse er særligt egnede som foderblandinger.
Fodersupplementer, der gives dyret direkte, indeholder 25 ca. 0,0002 til 0,3 vægtprocent af de aktive forbindelser. Sådanne supplementer sættes til dyrets foder i en mængde, således at det færdige foder har en koncentration af aktiv forbindelse som ønsket til behandling og bekæmpelse af parasitære sygdomme. Selv om den ønskede koncentration af aktiv 30 forbindelse vil variere afhængig af de tidligere omtalte faktorer såvel som af det specielle derivat, der anvendes, sættes forbindelserne ifølge opfindelsen sædvanligvis til foderet i koncentrationer på ca. 0,00001 til 0,02% for at opnå det ønskede antiparasitære resultat.
35 De her omhandlede forbindelser er også anvendelige til bekæmpelse af agrikulturelle skadedyr, som volder skade DK 167219 B1 12 på i vækst værende eller oplagrede afgrøder. De her omhandlede forbindelser anvendes ved brug af kendte teknikker som sprays, puddere, emulsioner og lignende, på de i vækst værende eller oplagrede afgrøder for at yde beskyttelse mod agri-5 kulturelle skadedyr.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
Eksempel 1 10 5-O-tert.butvldimethvlsilvl-LL-F2 8249a I 500 ml CH2C12 omrøres 70 g LL-F28249a med 82,04 g imidazol ved 20°C under N2-atmosfære. Derpå tilsættes der 43 g tert.butyldimethylsilylchlorid i 400 ml CH2C12 over 5 minutter. Efter en time undersøges reaktionen for komplet-15 tering ved væskechromatografi med høj ydeevne (HPLC) under anvendelse af 50% CH3CN/50% H20 med en kurvegradient over 10 minutter på en Whatman® Cg-RAC-søjle med 1 ml/min. Yderligere 3 g tert.butyldimethylsilylchlorid tilsættes, og efter 3 timer består sammensætningen af 92,3% ønsket produkt, 20 0,3% LL-F28249a og 1,16% disilyleret materiale. Blandingen fortyndes med CH2C12 og hældes i 2 liter H20. CH2Cl2-laget skilles derefter fra. Den vandige del ekstraheres med 2 liter CH2C12, og de forenede organiske lag tørres (Na2S04). CH2C12 bortdampes under formindsket tryk, hvorved der fås 25 116 g af den ovenfor anførte forbindelse, som identificeres ved massespektrometri og NMR-spektroskopi.
Eksempel 2 23-or f4-methvlphenoxv) thiocarbonvll-LL-F282490; 30 I 4 ml tør pyridin omrøres 291,7 mg 5-0-tert.butyl- dimethylsilyl-LL-F28249a og 9,7 mg 4-dimethylaminopyridin under N2-atmosfære ved 0eC, medens der dråbevis tilsættes 0,62 ml 0-(4-methylphenyl)chlorthioformiat. Efter endt tilsætning omrøres blandingen ved stuetemperatur (ca. 25"C), 35 indtil der fås en opløsning. Derpå opvarmes opløsningen ved 45°C i et oliebad i 1 time, afkøles og bratkøles med 1 ml DK 167219 B1 13 H2o ved isbadtemperatur. Blandingen omrøres i 10 minutter ved stuetemperatur, fortyndes med 30 ml H20 og ekstraheres med 5 x 15 ml Et20. De forenede Et20-ekstrakter vaskes successivt med H20 (2 x 10 ml), CuS04-opløsning, H20, (2 x 10 5 ml) , 10% Na2C03~opløsning og saltopløsning. Etheropløsningen tørres (MgS04), filtreres og inddampes til tørhed. Remanensen blandes med toluen, inddampes til tørhed til fjernelse af spor af pyridin og chromatograferes over silicagel under anvendelse af 6% EtOAc i hexan. Råproduktet opløses i 3 ml 10 MeOH indeholdende 30,4 mg p-toluensulfonsyre, og blandingen omrøres i et isbad under N2-atmosfære i 2 timer. Blandingen neutraliseres derpå med NaHC03-opløsning, fortyndes med H20 og ekstraheres med ether flere gange. De forenede ethereks-trakter vaskes med saltopløsning og tørres (MgS04). Efter 15 inddampning til tørhed, chromatograferes remanensen på silicagel under anvendelse af 5% EtOAc i CH2C12 indeholdende 5 dråber i-PrOH/100 ml opløsningsmiddelblanding. Fjernelse af opløsningsmidler fra de ønskede fraktioner giver 79,8 mg af den ovenfor anførte forbindelse, som karakteriseres ved 20 massespektrometri og NMR-spektroskopi.
Eksempel 3 A22-LL-F28249a 25 I 1,5 ml o-dichlorbenzen opvarmes 73,4 mg 23-0[(4- -methylphenoxy) thiocarbonyl]-LL-F28249a ved tilbagesvalingstemperatur under N2-atmosfære i 3 timer. Opløsningen afkøles. Opløsningsmidlet fjernes derpå under formindsket tryk og remanensen chromatograferes på silicagel under anvendelse 30 af 7% EtOAc i CH2C12 indeholdende 10 dråber i-PrOH pr. 100 ml opløsningsmiddelblanding. Bortdampning af opløsningsmidlerne fra den ønskede fraktion giver 28,4 mg af den ovenfor anførte forbindelse, som karakteriseres ved massespektrometri og NMR-spektroskopi.
DK 167219 B1 14
Eksempel 4 oa 5 23-0Γ (4-Methylphenoxv^ thiocarbonvll-LL-F28249-r
Under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde omsættes LL-F28249tt med 0-(4-methylphenyl)chlor-5 thioformiat, hvorved der fås den ovenfor anførte forbindelse, som identificeres ved massespektrometri og NMR-spektroskopi.
På tilsvarende måde fremstilles 0[(4-methylphenoxy)-thiocarbonyl]-LL-F28249X.
10 Eksempel 6 og 7 A22-LL-F28249”r
Ved den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde fremstilles den ovenfor anførte forbindelse ud fra 23-0[(4-methyl-15 phenoxy) thiocarbonyl]-LL-F282497. Den ovenfor anførte forbindelse identificeres ved massespektrometri og NMR-spektrosko-pi.
På tilsvarende måde fremstilles A22-LL-F28249X.
20 Eksempel 8-12
Ved anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne metode til beskyttelse af 5-hydroxygruppen, efterfulgt af derivati-sering af 23-hydroxygruppen ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2 og sønderdeling af 23-0[(4-methylphenoxy)thiocar-25 bonyl]-LL-F28249-forbindelserne ved fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3, fås der de følgende forbindelser: 30 35 DK 167219 B1 15 f 3 Λ /V\fAf [ ,k \//iXA.
3 » a i'\ iH3
\ \/ H
i 0H \/ • «7 '·
i_II
fl J5 CH3 0r2 (I) R1 ^2 R3 R4 ch3 h ch3 ch3 ch3(ch3)2 η h ch3 CH2CH3 h ch3 ch3 CH(CH3)2 H CH3 CH2CH3 CH(CH3)2 H CH2CH3 CH3
Claims (10)
15 SX·/ XC»3 K · m 35 2 i hvilken betyder methyl, ethyl eller isopropyl, R2 bety 3 der hydrogen eller methyl, R3 betyder hydrogen, methyl eller 4 ethyl, og R4 betyder methyl eller ethyl, eller er farmaceu 5 tisk eller farmakologisk acceptable salte deraf med baser. 6
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 7 ved, at R·^ betyder isopropyl, R2 betyder hydrogen eller 8 methyl, R3 betyder methyl, og R4 betyder methyl, især at R^ 9 betyder isopropyl, R2 betyder hydrogen, R3 betyder methyl, 10 og R4 betyder methyl. 11
3. Fremgangsmåde til bekæmpelse af planteinsekter, topisk eller systemisk, og beskyttelse af afgrøder, træer, buske, oplagret korn og prydplanter, kendetegnet ved, at der anvendes en insecticidt effektiv mængde af en forbindelse med formlen DK 167219 B1 17 f* /% A /SAIAI ! ! 1 /VX\/\ 5 /f\ i ’ 3. ii i··.. is3 \ \/ H li i/1 /\^\ 10 i-1 S i\/\„3 k U) 15. hvilken % betyder methyl, ethyl eller isopropyl, R2 betyder hydrogen eller methyl, R2 betyder hydrogen, methyl eller ethyl, og R4 betyder methyl eller ethyl, eller farmaceutisk eller farmakologisk acceptable salte deraf med baser.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendeteg- 20 net ved, at forbindelsen (I) påføres bladene på afgrøder og planter, jorden hvori de dyrkes, eller deres stængler.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at i forbindelsen (I) betyder Rj isopropyl, R2 betyder hydrogen eller methyl, R3 betyder methyl, og R4 25 betyder methyl, især at R]_ betyder isopropyl, R2 betyder hydrogen, R3 betyder methyl, og R4 betyder methyl.
6. Fremgangsmåde til bekæmpelse af plantenematoder, kendetegnet ved, at bladene på planterne, jorden, hvori de dyrkes, eller deres stængler påføres en nematodicidt 30 effektiv mængde af en forbindelse med formlen 35 DK 167219 B1 18 fH3 A /4 ./VMAj ! ..-k !y ^N' ' \vt· ’ II 1/ Afr\ i I i K il) 15 i hvilken betyder methyl, ethyl eller isopropyl, R2 betyder hydrogen eller methyl, R3 betyder hydrogen, methyl eller ethyl, og R4 betyder methyl eller ethyl, eller farmaceutisk eller farmakologisk acceptable salte deraf med baser.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendeteg net ved, at R;l i forbindelsen (I) betyder isopropyl, R2 betyder hydrogen eller methyl, R3 betyder methyl, og R4 betyder methyl, især at R^ betyder isopropyl, R2 betyder hydrogen, R3 betyder methyl, og R4 betyder methyl.
8. Sammensætning til forebyggelse, behandling eller bekæmpelse af parasitære infektioner hos varmblodede dyr, kendetegnet ved, at den indeholder en profylaktisk, terapeutisk eller farmaceutisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen 30 35 19 DK 167219 B1 P· ,Λ /VMAj i 5 i ! M\/\ /K \/ -i X' 3 « „ <'·.„ iH3 \ \/ H li i/ • OH · 10 /N/\ _! ! éV V k (I) 15 i hvilken R^ betyder methyl, ethyl eller isopropyl, R2 betyder hydrogen eller methyl, R3 betyder hydrogen, methyl eller ethyl, og R4 betyder methyl eller ethyl, eller farmaceutisk eller farmakologisk acceptable salte deraf med baser og et 20 indifferent bæremiddel.
9. Sammensætning til bekæmpelse af planteinsekter, kendetegnet ved, at den indeholder en insecticidt effektiv mængde af en forbindelse med formlen
25 I3 /\.··4 AAJAI ! . i i M\ /\ 3. ii *'···„ iH3 30 \ \/H “ II \* /\!^\ L-! i 35 k (I) DK 167219 B1 20 i hvilken Rj_ betyder methyl, ethyl eller isopropyl, R2 betyder hydrogen eller methyl, R3 betyder hydrogen, methyl eller ethyl, og R4 betyder methyl eller ethyl, eller farmaceutisk eller farmakologisk acceptable salte deraf og et indifferent 5 bæremiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90728486 | 1986-09-12 | ||
| US06/907,284 US4886828A (en) | 1986-09-12 | 1986-09-12 | Δ22 -derivatives of LL-F28249 compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK475187D0 DK475187D0 (da) | 1987-09-11 |
| DK475187A DK475187A (da) | 1988-03-13 |
| DK167219B1 true DK167219B1 (da) | 1993-09-20 |
Family
ID=25423830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK475187A DK167219B1 (da) | 1986-09-12 | 1987-09-11 | Delta22-derivater af ll-f28249-forbindelser samt anvendelse deraf |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4886828A (da) |
| EP (1) | EP0259688B1 (da) |
| JP (1) | JPS63107986A (da) |
| KR (1) | KR950008972B1 (da) |
| AR (1) | AR246268A1 (da) |
| AT (1) | ATE88708T1 (da) |
| AU (1) | AU594816B2 (da) |
| BR (1) | BR8704739A (da) |
| CA (1) | CA1303034C (da) |
| DE (1) | DE3785628T2 (da) |
| DK (1) | DK167219B1 (da) |
| ES (1) | ES2053487T3 (da) |
| GR (1) | GR3007911T3 (da) |
| HU (1) | HU203107B (da) |
| IE (1) | IE59834B1 (da) |
| IL (1) | IL83794A (da) |
| NZ (1) | NZ221694A (da) |
| PT (1) | PT85675B (da) |
| ZA (1) | ZA876837B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5106994A (en) * | 1984-06-05 | 1992-04-21 | American Cyanamid Company | Agents and method of production thereof |
| US4806527A (en) * | 1987-03-16 | 1989-02-21 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
| DK227289A (da) * | 1988-05-10 | 1989-11-11 | American Cyanamid Co | Makrolidforbindelser |
| CA2173494C (en) * | 1993-10-05 | 1999-04-13 | Thomas C. Crawford | Process and antiparasitic intermediates for doramectin |
| EG23124A (en) | 2001-02-27 | 2004-04-28 | Syngenta Participations Ag | Avermectins substituted in the 4-position having pesticidal properties |
| CR6574A (es) | 2001-02-27 | 2004-10-28 | Syngenta Participations Ag | Sales de avermectinas substituidas en la posicion 4 con propiedades plaguicidas |
| AR036486A1 (es) | 2001-08-28 | 2004-09-15 | Syngenta Participations Ag | Derivados 4"-desoxi-4"-(s)-amino avermectina, composicion plaguicida, procedimiento para la preparacion de esa composicion, metodo para controlar plagas, y uso de estos derivados para preparar una composicion |
| TW200407330A (en) | 2002-05-07 | 2004-05-16 | Syngenta Participations Ag | 4"-Deoxy-4"-(S)-amido avermectin derivatives |
| GB0302310D0 (en) | 2003-01-31 | 2003-03-05 | Syngenta Participations Ag | Avermectin- and avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4"- or 4' - positionhaving pesticidal properties |
| GB0302308D0 (en) | 2003-01-31 | 2003-03-05 | Syngenta Participations Ag | Avermectin and avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4"- or 4'-position having pesticidal properties |
| GB0302309D0 (en) * | 2003-01-31 | 2003-03-05 | Syngenta Participations Ag | Avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4 -position having pesticidal properties |
| EP2485725A2 (en) * | 2009-10-07 | 2012-08-15 | Wyeth LLC | Compositions comprising adjuvant, macrolide and proteinaceous antigen and methods of use thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US32034A (en) * | 1861-04-09 | Langdon sawyer | ||
| IL56149A (en) * | 1977-12-19 | 1989-09-28 | Merck & Co Inc | 13-halo and 13-deoxy derivatives of c-076 compounds,their preparation and method for the treatment of parasitic infections in animals therewith |
| USRE32034E (en) | 1977-12-19 | 1985-11-19 | Merck & Co., Inc. | 13-Halo and 13-deoxy derivatives of C-076 compounds |
| US4328335A (en) * | 1979-08-13 | 1982-05-04 | Merck & Co., Inc. | Process for the interconversion of C-076 compounds |
| US4378353A (en) * | 1981-02-17 | 1983-03-29 | Merck & Co., Inc. | Novel C-076 compounds |
| NZ201681A (en) * | 1981-09-03 | 1985-11-08 | Merck & Co Inc | Avermectin derivatives and parasiticidal compositions |
| DK165119C (da) * | 1984-06-05 | 1993-03-01 | American Cyanamid Co | Antibiotiske forbindelser betegnet ll-f28249alfa, beta, gamma, delta, epsilon, zeta, eta, theta, iota, kappa, my og ny og pharmaceutisk or pharmakologisk acceptable salte deraf samt fremgangsmaade til deres fremstilling |
| IT1182857B (it) * | 1984-09-14 | 1987-10-05 | Glaxo Group Ltd | Composti antibiotici, composizioni antiparassitarie che li contengono e procedimento per prepararli ed applicarli |
| ES8800986A1 (es) * | 1985-07-27 | 1987-12-01 | Pfizer | Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina |
| ATE119905T1 (de) * | 1985-09-13 | 1995-04-15 | American Cyanamid Co | Makrolide antibiotika und verfahren zu deren herstellung. |
| CA1287048C (en) * | 1986-03-12 | 1991-07-30 | Paul F. Lambeth | Macrolide compounds |
| CA1296329C (en) * | 1986-06-06 | 1992-02-25 | Derek R. Sutherland | Macrolide compounds |
-
1986
- 1986-09-12 US US06/907,284 patent/US4886828A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-08-25 EP EP87112282A patent/EP0259688B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 ES ES87112282T patent/ES2053487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 DE DE8787112282T patent/DE3785628T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-25 AT AT87112282T patent/ATE88708T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-06 IL IL83794A patent/IL83794A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-07 NZ NZ221694A patent/NZ221694A/xx unknown
- 1987-09-10 PT PT85675A patent/PT85675B/pt unknown
- 1987-09-10 CA CA000546557A patent/CA1303034C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-11 DK DK475187A patent/DK167219B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-09-11 AR AR87308704A patent/AR246268A1/es active
- 1987-09-11 AU AU78276/87A patent/AU594816B2/en not_active Expired
- 1987-09-11 HU HU874055A patent/HU203107B/hu unknown
- 1987-09-11 ZA ZA876837A patent/ZA876837B/xx unknown
- 1987-09-11 KR KR1019870010117A patent/KR950008972B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-09-11 IE IE243687A patent/IE59834B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-09-11 BR BR8704739A patent/BR8704739A/pt not_active Application Discontinuation
- 1987-09-12 JP JP62229436A patent/JPS63107986A/ja active Pending
-
1993
- 1993-05-20 GR GR920402699T patent/GR3007911T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0259688B1 (en) | 1993-04-28 |
| IL83794A (en) | 1993-01-14 |
| IE59834B1 (en) | 1994-04-06 |
| DK475187A (da) | 1988-03-13 |
| ATE88708T1 (de) | 1993-05-15 |
| PT85675B (pt) | 1990-05-31 |
| ZA876837B (en) | 1988-03-15 |
| DE3785628T2 (de) | 1993-09-23 |
| ES2053487T3 (es) | 1994-08-01 |
| HUT45537A (en) | 1988-07-28 |
| IE872436L (en) | 1988-03-12 |
| DE3785628D1 (de) | 1993-06-03 |
| EP0259688A1 (en) | 1988-03-16 |
| IL83794A0 (en) | 1988-02-29 |
| KR880003946A (ko) | 1988-06-01 |
| JPS63107986A (ja) | 1988-05-12 |
| PT85675A (en) | 1987-10-01 |
| US4886828A (en) | 1989-12-12 |
| KR950008972B1 (ko) | 1995-08-10 |
| AR246268A1 (es) | 1994-07-29 |
| AU7827687A (en) | 1988-03-17 |
| CA1303034C (en) | 1992-06-09 |
| HU203107B (en) | 1991-05-28 |
| DK475187D0 (da) | 1987-09-11 |
| GR3007911T3 (da) | 1993-08-31 |
| AU594816B2 (en) | 1990-03-15 |
| NZ221694A (en) | 1989-11-28 |
| BR8704739A (pt) | 1988-05-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170822B1 (da) | 23-Oxo- og -iminoderivater af LL-F28249-forbindel ser, deres anvendelse ved fremgangsmåder til bekæmpelse af skadelige insekter og plantenematoder samt midler indeholdende dem til bekæmpelse af insekter og af endo- og/eller ectoparasitter hos varmblodede dyr | |
| DK167219B1 (da) | Delta22-derivater af ll-f28249-forbindelser samt anvendelse deraf | |
| EP0293549B1 (en) | 23-Oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono- and diepoxy LL-F28249 compounds | |
| EP0293548B1 (en) | Mono- and diepoxide derivatives of LL-F28249 compounds | |
| EP0259686B1 (en) | Novel mono and diacyl derivatives of LL-F28249 compounds | |
| US4857544A (en) | 27-Halo derivatives of LL-F28249 compounds | |
| US4956479A (en) | 23-deoxy-27-chloro derivatives of LL-F28249 compounds | |
| US5019589A (en) | Δ23 -LL-F28249 compounds | |
| EP0280927B1 (en) | Mono- and diepoxide derivatives of delta 22-ll-f28249 compounds | |
| CA1300617C (en) | Mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxy-ll-f28249 compounds | |
| Asato et al. | Δ 23-LL-F28249 compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |