HU203107B - Process for producing 23-deoxy-delta-22 derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing 23-deoxy-delta-22 derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU203107B
HU203107B HU874055A HU405587A HU203107B HU 203107 B HU203107 B HU 203107B HU 874055 A HU874055 A HU 874055A HU 405587 A HU405587 A HU 405587A HU 203107 B HU203107 B HU 203107B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compounds
methyl
compound
present
derivatives
Prior art date
Application number
HU874055A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45537A (en
Inventor
Goro Asato
Susan Yoshiko Tamura
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of HUT45537A publication Critical patent/HUT45537A/hu
Publication of HU203107B publication Critical patent/HU203107B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/195—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a gyűjtőnéven LL-F28249 jelölésű antibiotikumok új 23-dezoxi-Á22-származékai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az LL-F28249 jelölésű antibiotikumokat előnyösen az NRRL 15773. számon deponált Streptomyces cyaneogriseus subsp. noncyanogenus mikroorganizmus fermentálásával állítják elő.
A találmány szerint előállított 23-dezoxi-Á22-LL-F28249-származékok és ezek elegyei felhasználhatók helmintikus, ectoparzitikus, rovarok, atkák és nematódák okozta fertőzések, továbbá a megfelelő kórokozókkal fertőzött melegvérű állatok és mezőgazdasági termények esetében megelőzésre, kezelésre, illetve irtásra, illetve ilyen hatású készítmények előállítására.
A fenti fertőzések nemcsak az állatok pusztulását okozzák, hanem jelentős gazdasági hatással bírnak a hústermelő állatokat, például sertést, birkát, marhát, kecskét, nyulat vagy baromfit tenyésztő farmerek gazdálkodására. Ezek a fertőzések továbbá nagy gondot okozhatnak az egyidejűleg jelenlévő állatok számára, például lovak, kutyák és macskák esetén. így szükség van ezen betegségek kezelésére és megelőzésére hatásos módszerre.
A találmány szerint az új 23-dezoxi-Á22-származékokat az LL-F28249 jelölésű, a (II) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoportból állítjuk elő. A vegyületcsoport egyes tagjainak helyettesítői az alábbiak:
Komponens Rj R3 R,
LL-F28249a
LL-F282493
LL-F282496
LL-F28249<|>
LL-F282491
-CH(CH3)2 -ch3 -ch3 -CH3 -CH2CH3 -ch3 -CH(CH3)2 -ch3 -CH(CH3)2 -ch2ch3
-ch3
-ch3
-ch3
-ch2ch3
-ch3
A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol
- Rj jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport,
- R3 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,
- R< jelentése metilcsoport vagy etilcsoport.
Atalálmány szerint előállított vegyületek hatásos anthelmintikumok, ektoparaziticid, inszekticid, akaricid és nematocid szerek, melegvérű állatok, például baromfi, marha, birka, sertés, nyúl, ló, kutya, macska, valamint ember fentieknek megfelelő kórokozók által okozott betegségeinek kezelésére, megelőzésére, illetve ezen kórokozók pusztítására alkalmasak.
Bár ezeket a betegségeket évekkel ezelőtt ismerték fel, és kezelésükre és megelőzésükre alkalmas terápiák is léteznek, a találmány szerint előállított vegyületek új hatóanyagot jelentenek a megfelelő terápia kereséséhez.
A 3 950 360. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan, Streptomyces mikroorganizmus tenyésztésével kapott antibiotikus anyagokat ismertetnek, amelyek inszekticidként és akárkidként való alkalmazásra alkalmasak. Ezen kívül egy egész sorozat amerikai egyesült államokbeli szabadalom vonatkozik a Streptomyces avermitilis fermentálása révén előállított vegyületekre [a 4 171 314. (Chabala és mtsai), a 4 199 569. (Chabala és mtsai), a 4 206 205. (Mrozik és mtsai), a 4 310 519 (Albers-Schonberg), a 4 333 925 (Buhs és mtsai) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások], A 4 423 209. (Mrozik) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Mrozik olyan eljárásokat ismertet, amelyekkel egyes kevésbé célszerűen alkalmazható komponenseket előnyösebbekké lehet átalakítani. A 2 166 436A számú nagy-britanniai közrebocsátási iratból is ismeretesek antibiotikumok.
A találmány szerint előállított vegyületek kiváló és hatékony szereknek bizonyulnak melegvérű állatok kezelésére és/vagy az előzőekben említett, súlyos gondot jelentő megbetegedéseik megelőzésére.
A találmány célja a fentieknek megfelelően az LL-F28249 jelölésű csoportba tartozó vegyületek új 23-dezoxi-Á^-származékának előállítása.
A találmány szerint előállított vegyületek az 0) általános képlettel jellemezhetők. A képletben
- Rí jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport,
- R3 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport;
- R, jelentése metilcsoport vagy etilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek körén belül előnyös, amelyben
- Rí jelentése izopropilcsoport;
- R3 jelentése metilcsoport és
- R4 jelentése metilcsoport.
A 23-dezoxi-A22-LL-F28249-származékokat a találmány szerint a megfelelő LL-F28249-vegyület 23-hidroxil-csoportjának eliminálásával és a 22-23-helyzetű szénatomok között kettőskötés kialakításával állítjuk elő.
Az LL-F28249a - mint a vegyületcsoport egyik képviselője - 23-hidroxil-csoportjának eltávolítása előtt az 5-hidroxil-csoportot védjük. Ebből a védett vegyületből ezután úgy képezünk származékok hogy a 23-hidroxil-csoportot helyettesített tiokarbonil-halogeniddel reagáltatjuk, majd eltávolítjuk az 5-hidroxil-csoportról a védőcsoportot és elimináljuk a 23-hidroxil-csoportot, oly módon, hogy az 5-hidroxil-csoporton védett vegyületet tiokarbonil-halogeniddel, előnyösen 0-(4-metil-fenil)-klór-tioformiáttal reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet magas forráspontú szerves oldószerben 150225 ’C hőmérsékleten forraljuk, majd az 5-hidroxi-csoportról eltávolítjuk a védőcsoportot.
így 23-dezoxi-Á22-LL-F28249 vegyületet nyerjük.
Megfelelő védőcsoportok a hárem helyettesítőt hordozó szililcsoportok, például a terc-butil-dimetil-szilil-csoport, és a trimetil-szilil-csoport vagy a három helyettesítőt hordozó szilil-oxi-acetil-csoportok, például a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetil-csoport. Az alkalmazható védőcsoportok azonban nem korlátozódnak a megnevezett csoportokra, mivel más védőcsoportok, például az acil- és helyettesített acilcsoportok, így például az acetil-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, triklór-acetilvagy fenoxi-acetil-csoportok is megfelelőek.
Az előnyös védőcsoportok egyike a terc-butil-dimetil-szilil-csoport. Ezt a csoportot úgy kapcsolhatjuk az 5-hidroxil-csoportra, hogy a védőcsoport nélküli 5-hidroxi-F-28249-vegyületet bázis, például imidazol, piridin, 4-dimetil-amino-piridin vagy trietil-amin jelenlétében aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 0 és 30 ’C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakció az alkalmazott hőmérséklettől függően néhány óra alatt lejátszódik. A reakció lefolyását szokásosan nagygyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) eljárással követjük nyomon Whatman Partisii
HU 203 107 Β
CCS/Cg gyors-analízis-oszlopon, fordított fázis alkalmazásával.
Egy másik előnyös védőcsoport a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetil-csoport Ezt a csoportot úgy kapcsoljuk az 5-hidroxil-csoportra, hogy a védőcsoportnélküli LL-F28249-vegyületet tercier-amint, például trietil-amint vagy piridint tartalmazó aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban a védő reagens sav-halogenid formájával reagáltatjuk. A reagáltatást 0-30 ’Con végezzük, a reakció lefolyását HPLC eljárással követjük nyomon.
Ha védőcsoportként terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetil csoportot alkalmazunk, ezt sav-halogenid famában reagáltatjuk az LL-F28249 vegyűlettel aprotikus oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében, amint azt az előzőekben részleteztük. Alkalmazhatunk a találmány szerinti eljárásban sav-kloridok helyett savanhidrideket is katalitikus mennyiségű 4-N,N-dimetil-amino-piridint tartalmazó piridines közegben.
Valamely szililcsopottal védett 5-hidroxil-csoportot tartalmazó LL-F28249-vegyületről a védőcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a vegyUletet rövidszénláncú alkanolban, például metanolban egy sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében 0 ’C és szobahőmérséklet között mintegy 0,5-1 órán át keverjük. Ha a védőcsoport szilil-oxi-acetil-csoport, a szililcsoportot az előzőekben ismertetett módon, savval távolítjuk el, majd a hidroxiacetil-csoportot ekvivalens mennyiségű bázissal, például nátrium-etoxiddal hasítjuk le metanolos közegen 0 ’C és szobahőmérséklet között 0,5 óra és néhány óra közötti reakcióidő alatt. A szilil-oxi-acetil-csoport eltávolítható egy lépésben is nátrium-metoxiddal szobahőmérsékleten a reakció befejeződéséig folytatva a reagálást. Hasonló módon más acil védőcsoportok is eltávolíthatók bázikus kezeléssel.
A védett 5-hidroxil-csoporttal bíró vegyület 23-hidroxi-csoportját egy (I) általános képletű tiokarbonil-halogenid-száramzékkal reagáltatjuk - a képletben X jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klóratom, R jelentőse előnyösen helyettesített fenoxicsoport, ahol a helyettesítő rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen 4-helyzetű metilcsoport.
A fenti reakció során a vegyületen a 23-helyzetben tiokarbonil-oxi-csoport alakul ki. A reagálást 0-50 ’C hőmérsékleten, 05-2,0 óra időtartamon át végezzük aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban, tercier-amin, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében, az előnyös protonakceptor a 4-dimetil-amino-piridin (amely katalizátorként is hat). A tiokarbonil-halogenidet áltaában 10-500%-os moláris feleslegben alkalmazzuk.
A tiokarbonilcsoport eliminálást szolgáló reakciót közömbös, magas fonáspontú oldószerben, például 12-diklór-benzolban vagy triklór-benzolban 150-225 ’Con 05-4,0 óra alatt hajtjuk végre. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a kapott terméket szakember számára ismert módon, például kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A folyamata az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A tiokarbonilcsoportot redukálószerrel, például tributil-ón-hidriddel is redukálhatjuk szabad gyököt biztosító iniciátor, például azo-bisz(izobutironitril) jelenlétében, így a 23-dezoxi-LL-F28249-vegyiileteket nyerjük.
A találmány szerint előállítat vegyületek hasznos anthelminűkumok, ektoparaziticidek, inszekticidek, akaricidek és nematocidek.
Az általában helmintiázisként leül betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazdaállat parazita férgekkel fertőződött. A helmintiázis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatoknál, így például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és baromfiféléknél. Az ilyen fertőzést okozó féigek közül a nematódák különféle állatfajokban széleskörűen eltojedt és gyakran súlyos fertőzéseket okoznak. A nematódák leggyakrabban előforduló, állati fertőzést okozó nemzetségei a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Coopcria, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Óxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris és Parascaris. Ezek közül egyesek, így például a Nematodirus, a Cooperia és az Oesophagostomum elsősorban a béltraktust támadják meg, míg mások, így például a Haemonchus és az Ostertagia leggyakrabban a gyomorban jelentkeznek. Megint mások, így például a Dictyocaulus a tüdőben találhatók meg. A szervezet más szöveteiben és szerveiben azonban más paraziták is előfordulhatnak, így például a szívben, a véredényekben, a bőr alatti és a nyirokszövetekben. A helmintiázisként ismeretes parazita fertőzés a vérszegénységhez, alultápláltsághoz, gyengeséghez, súlyvesztéshez, a béltraktus falainak és más szöveteknek és szerveknek a súlyos károsodásához vezethet, és kezelés hiánya esetén a fertőzött gazdaállat pusztulását is okozhatja. Az LL-F28249-vegyületek találmány szerint előállított 23-dezoxi-Á^-szánnazékai nem várt módon nagy hatással búnak ezekkel a parazitákkal szemben. Ezen kívül a találmány szerint előállított vegyületek hatásosak még kutyákban előforduló Dirofilariával, rágcsálókban előforduló Nematospiroides, Syphacia, és Aspiculuris nemzetségekkel szemben, különféle állatoknál és madaraknál az ízeltlábú ektoparazilákkal, például kullancsokkal, atkákkal, tetvekkel, bolhákkal, valamint húslegyekkel szemben, juhnál a Lucilia sp. ektoparazitával szemben, szarvasmarhánál a csípő rovarokkal és a vándorló kétszárnyúak lárváival szemben, így a Hypoderma sp.-vel szemben, lovaknál a Gastrophilus és rágcsálóknál a Cuterebra sp.-vel szemben.
A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak ember parazita fertőzésének (amelyen ekto- és/vagy endoparazita fertőzést is értünk) kezelésére, megelőzd sére illetve pusztítására is. Az ember gyoma-bél-traktusát leggyakrabban károsító paraziták közé tartoznak a következők: Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris és az Enterobius. A gyomor-bél-traktuson kívül, a vőben vagy más szövetében vagy szervekben található, orvosi szempontból fontos parazita nemzetségek közé tartoznak a fonalférgek, így például a Wuchereria, Brugia, Onchocerca, Loa és Dracunculus, továbbá a Strongyloides és Trichinella bélférgek extraintesztinálás formái. A találmány szerint előállított vegyületek jó eredménnyel alkalmazhatók az emberen élősködő ízeltlábúak, csípő rovarok és más, kétszámyú rovarok ellen, amelyek az embernek kellemetlenséget okoznak.
A találmány szerint előállított vegyületek aktívak továbbá háztartásban előforduló rovarokkal szemben is,
HU 203 107 Β például csótány (Blattella sp.), ruhamoly (Tineola sp.), szőnyegbogár (Attagenus sp.), valamint házilégy (Musca domestica) ellen.
A találmány szerint előállított vegyületeket állatnak és embernek orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. Az orális adagolás történhet egységdózis formájában, például kapszulák, pilulák vagy tabletták alakjában, vagy állatok számára anthelmintikumokként való felhasználásra folyékony áztatószerekké alakíthatók.
Az állatok számára készített áztatószer általában a hatóanyag oldata, szuszpenziója vagy diszperziója, oldószerként többnyire vizet tartalmaz, emellett szuszpendálószert, például bentonitot és nedvesítőszert vagy hasonló segédanyagokat tartalmaz. Az áztatószerek általában habzásgátló szert is tartalmaznak. Az áztatószer készítmények hatóanyagtartalma általában 0,001-0,5 tömeg??), előnyösen 0,01-0,1 tömeg%.
A kapszulák és pilulák a hatóanyagot hordozóanyaggal, például keményítővel, talkummal, magnézium-sztearáttal vagy dikalcium-foszfáttal összekeverve tartalmazzák.
Ha a 23-dezoxi-Á2Z-LL-F28249-származékot száraz állapotban kívánjuk felhasználni, általában szilárd dózisegység formájában, például kapszulák, pilulák vagy tabletták formájában alkalmazzuk. Ezeket a dózisfámákat a hatóanyagnak a megfelelő finom eloszlású hígító-, töltő- vagy szétesést elősegítő szerrel és/vagy kötőanyaggal, például keményítővel, laktózzal, talkummal, magnézium-sztearáttal vagy növényi gumikkal való bensőséges és egyenletes keverésével állítjuk elő. Az ilyen dózisegység készítmények össztömege és hatóanyagtartalma tág tartományban változhat számos tényezőtől függően, amelyek közül a kezelendő gazdaállat típusát, a fertőzés súlyosságát és típusát, valamint a gazdaállat testtömegét említjük.
Ha a hatóanyagot állati takarmányban kívánjuk beadni, a hatóanyagot bensőségesen diszpergáljuk a tápban, vagy úgynevezett „top-dressing” formájában vagy szemcsék formájában alkalmazzuk, amelyeket a kész táphoz adhatunk vagy adott esetben külön etethetjük. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a találmány szerint előállított hatóanyagokat parenterálisan adjuk be az állatoknak, például intraruminális, intramuszkuláris, intratracheális vagy szubkután injekciók formájában. Ilyen esetben a hatóanyagot folyékony hordozóanyagban oldjuk vagy diszpergáljuk.
Parenterális beadás céljára a hatóanyagot célszerűen megfelelő hordozóanyaggal, előnyösen növényi olajjal, így például földimogyoró-olajjal vagy gyapotmagolajjal elegyítjük. Más, parenterális adagolásra megfelelő hordozóanyagok például az olyan szerves készítmények, mint az úgynevezett solketalok és a glicerin-formái, valamint a vizes parenterális készítmények is használhatók. A parenterális készítményekben a találmány szerint előállított aktív LL-F28249-származék vagy származékok oldott vagy szuszpendált állapotban vannak jelen. Az ilyen készítmények általában 0,005-5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
Bár a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket elsősorban helmintiázis kezelésére, megelőzésére vagy ellenőrzésére használjuk, felhasználhatók ezek a vegyületek más paraziták (együttesen ekto- és/vagy endoparaziták) által okozott megbetegedések megelőzésére, kezelésére vagy ellenérzésére is. így például a találmány szerint előállított vegyületekkel ízeltlábú parazi4 ták, így például kullancsok, tetvek, bolhák, atkák és a háziállatokat és a baromfit csípő más rovarok pusztíthattak. Használhatók a találmány szerint előállított vegyületek más állatokban, beleértve az embert, előforduló paraziták által okozott betegségek kezelésére is. A vegyületekből alkalmazott optimális mennyiség természetesen több tényezőtől függ, köztük az adott alkalmazott vegyülettől magától, a kezelendő állatfajtól és a parazita fertőzés típusától és súlyosságától. Orális adagolás esetén általában 0,001-10 mg/testtömeg kg dózisban alkalmazzuk a találmány szerint előállított vegyületeket, ezt a teljes dózist egyszerre vagy viszonylag rövid időszakon belül (1-5 nap) elosztva több dózisban adhatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül az előnyösek kiváló hatásfokkal ellenőrzik az említett parazitákat állatokban, ha egyetlen dózisban, 0,025-3 mg/testtömeg kg mennyiségben adjuk be ezeket. Szükség szerint ismételt kezeléseket is alkalmazhatunk az újrafertőződések leküzdésére. Az ilyen újrakezelésekre a leküzdendő parazita fajától és az állattartás módszerétől függően kerülhet sor. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadásának módszerei a szokásos állatorvosi gyakorlatból közismertek.
Ha a találmány szerint előállított vegyületeket az állatoknak a táp részeként vagy ivóvízben szuszpendálva vagy oldva kívánjuk beadni, olyan készítményeket állítunk elő, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyagok közömbös hordozó- vagy hígítóanyaggal bensőségesen elegyített formában vannak jelen. Közömbös hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazhatunk, amelyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba, és amelyek biztonságosan beadhatók az állatnak. A táppal való beadásra szánt készítményekben hordozóanyagként előnyösen valamelyik takarmánykomponenst alkalmazzuk.
Célszerűen alkalmazható kompozícióként említhetjük a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy koncentrációban van jelen. Ezeket a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat célszerűen közvetlenül etetjük meg az állattal, vagy közvetlenül vagy egy megelőző hígítási vagy keverési lépés után a takarmányba keverjük.
Az ilyen készítményekben jellegzetesen hasznosítható hordozó- vagy hígítóanyagok közé tartoznak például a szeszlepárlásból visszamaradó szárított szemcsés anyagok, a kukoricaliszt, citrusfélék lisztjei, fermentációs maradékok, őrölt kagylóhéj, búzaderce, oldható melaszfélék, kukoricacsutka-liszt, ehető bab őrlési maradék, szójadara és őrölt mészkő. A hatóanyagokat ezekkel a hordozóanyagokkal bensőségesen diszpergáljuk, ehhez például őrlést, keverést, aprítást, vagy koptatást alkalmazunk. Különösen alkalmasak takarmánypremixként való felhasználásra a 0,005-2,0 tömeg% hatóanyagot tartalmazó készítmények.
Az állatoknak közvetlenül beadható takarmányadalékok mintegy 0,0002-0,3 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen adalékokat olyan mennyiségben adjuk hozzá az állat takarmányához, hogy a végső állapotú takarmány a hatóanyagot a parazitás megbetegedés kezelésére, megelőzésére és/vagy ellenőrzésére szükséges koncentrációban tartalmazza. Bár a hatóanyag kívánt koncentrációja a korábban említett tényezőktől függően változó, valamint függ a konkrét esetben felhasznált hatóanyagtól, a találmány szerint előállított vegyületeket általában 0,00001-0,02 tömeg% mennyi-45
HU 203 107 Β ségben tartalmazó tápot etetünk a kívánt antiparazitás hatás elérésére.
A továbbiakban a találmányt példákban mutatjuk be. A példák nem korlátozó jellegűek.
1. példa
5-0-terc-butil-dimetil-szili-LL-F28249a előállítása
500 ml diklór-metánban lévő 70 g LL-F28249a-t 82,04 g imidazollal elegyítünk 20 *C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszférában. Ezután az elegyhez 5 perc alatt hozzáadjuk 43 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid 400 ml diklór-metánban készült oldatát Egy óra múlva HPLC eljárással megvizsgáljuk, hogy a reakció lezajlott-e. A HPLC eljárásban Whatman Cj-RAC oszlopot használunk, és 1 ml/perc átfolyási sebességgel 50% CH3CN-50% víz görbe szerinti gradiensét alkalmazzuk kifejlesztőszeiként. A reakcióelegyhez még 3 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, 3 óra elteltével az elegy 92,3% terméket 0,3% LL-F28249a-t és 1,16% diszililezett anyagot tartalmaz. Az elegyet diklór-metánnal meghígítjuk, majd 2 1 vízbe öntjük. A diklór-metános fázist elkülönítjük; a vizes fázist 2 1 diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról a diklór-metánt vákuumban lepároljuk. így 116 cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet tömegspektruma és NMR sepktruma alapján azonosítunk.
Ή-NMR: δ 0,93 [s, 9, c(CH3)3]
MS: 727 (M+H); (M+H-18); (M+H-36)
2. példa
23-0-[(4-metil-fenoxi)-tiokarbonil]-LL-F28249a előállítása ml piridinben lévő 291,7 mg 5-0-terc-butil-dimetil-szilil-LL-F28249a-t és 9,7 mg 4-(dimetil-amino)-piridint tartalmazó reakcióelegyhez keverés közben 0 *C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában hozzácsepegtetünk 0,62 ml 0-(4-metil-fenil)-klór-tioformiátot. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten (_25 ’C) tovább folytatjuk, amíg az oldat kitisztul. Ezután a kapott oldatot olajfürdőben 45 *C hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd 1 ml jégfürdő hőmérsékletű vizet adunk hozzá. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 ml vízzel meghígítjuk és 5 x 5 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat egymást követően 2 x 10 ml vízzel, rézszulfát-oldattal, 2 x 10 ml vízzel, 10%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot toluollal elegyítjük, a piridinnyomok eltávolítására szárazra pároljuk, majd szilikagélen, 6% etil-acetát tartalmú hexán alkalmazásával kromatografáljuk. A nyersterméket 30,4 mg p-toluol- -szulfonsavat tartalmazó 3 ml metanolban oldjuk, és az elegyet jégfürdőben, nitrogéngáz atmoszférában 2 órán át keverjük. Az elegyet ezután nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, vízzel meghígítjuk, majd éterrel néhányszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen, 5% etil-acetátot és 100 ml elegyben 5 csepp izopropanolt tartalmazó diklór-metán oldószerelegy alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és az oldószert lepároljuk. így 79,8 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet tömegspektrometriásan és NMR spektruma alapján azonosítunk.
Ή-NMR: δ 6,999 és 7,174 (aromás), 2,355, (s, 3, AiCH3)
MS: 763 (M+H); (M+H-18); (M+H-36).
3. példa
23-dezoxi-An-LL-F28249a előállítása
1,5 ml o-diklór-benzolban 73,4 mg 23-0-[(4-metil-fenoxi)-tiokarbonil]-LL-F28249a-t nitrogéngáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forralunk. Az oldatot ezután lehűtjük, az oldószert vákuumba ledesztilláljuk róla, majd a visszamaradó anyagot szilikagélen, 7% etil-acetátot és 100 ml 10 csepp izopropanolt tartalmazó diklór-metán oldószerelegy alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakcióról lepároljuk az oldószert. így 28,4 mg cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet tömegspektrometriásan és NMR spektruma alapján azonosítunk.
Ή-NMR: δ 5,5 és 5,6 (dublett dublettje, 2, olefinek) MS: 595 (M+H); (M+H-18); (M+H-36).
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
    - R, jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport;
    - R3 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,
    - R, jelentése metilcsoport vagy etilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület - a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - 5-hidroxilcsoportját védjük, előnyösen terc-butil-dimetil-szilil-csoporttal védjük, a védett vegyületet tiokarbonil-halogeniddel, előnyösen 0-(4-metil-fenil)-klór-tioformiáttal reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet egy magas forráspontú szerves oldószerben 150-225 ’C hőmérsékleten forraljuk, azután a védőcsoportot eltávolítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyület előállítására, amelyben
    Rj jelentése izopropilcsoport,
    R3 jelentése metilcsoport és
    R4 jelentése metilcsoport -, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazzuk.
  3. 3. Eljárás melegvérűek parazitás fertőzéseinek megelőzésére, kezelésére vagy pusztítására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. vagy 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot - a helyettesítők jelentése az 1. vagy 2. igénypontokban megadottgyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU874055A 1986-09-12 1987-09-11 Process for producing 23-deoxy-delta-22 derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components HU203107B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/907,284 US4886828A (en) 1986-09-12 1986-09-12 Δ22 -derivatives of LL-F28249 compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45537A HUT45537A (en) 1988-07-28
HU203107B true HU203107B (en) 1991-05-28

Family

ID=25423830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU874055A HU203107B (en) 1986-09-12 1987-09-11 Process for producing 23-deoxy-delta-22 derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4886828A (hu)
EP (1) EP0259688B1 (hu)
JP (1) JPS63107986A (hu)
KR (1) KR950008972B1 (hu)
AR (1) AR246268A1 (hu)
AT (1) ATE88708T1 (hu)
AU (1) AU594816B2 (hu)
BR (1) BR8704739A (hu)
CA (1) CA1303034C (hu)
DE (1) DE3785628T2 (hu)
DK (1) DK167219B1 (hu)
ES (1) ES2053487T3 (hu)
GR (1) GR3007911T3 (hu)
HU (1) HU203107B (hu)
IE (1) IE59834B1 (hu)
IL (1) IL83794A (hu)
NZ (1) NZ221694A (hu)
PT (1) PT85675B (hu)
ZA (1) ZA876837B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5106994A (en) * 1984-06-05 1992-04-21 American Cyanamid Company Agents and method of production thereof
US4806527A (en) * 1987-03-16 1989-02-21 Merck & Co., Inc. Avermectin derivatives
JP2629047B2 (ja) * 1988-05-10 1997-07-09 アメリカン・サイアナミツド・カンパニー マクロライド化合物
CN1040113C (zh) * 1993-10-05 1998-10-07 美国辉瑞有限公司 抗寄生虫药物多哇麦汀(doramectin)的中间体及其制备方法
EG23124A (en) 2001-02-27 2004-04-28 Syngenta Participations Ag Avermectins substituted in the 4-position having pesticidal properties
CR6574A (es) 2001-02-27 2004-10-28 Syngenta Participations Ag Sales de avermectinas substituidas en la posicion 4 con propiedades plaguicidas
AR036486A1 (es) 2001-08-28 2004-09-15 Syngenta Participations Ag Derivados 4"-desoxi-4"-(s)-amino avermectina, composicion plaguicida, procedimiento para la preparacion de esa composicion, metodo para controlar plagas, y uso de estos derivados para preparar una composicion
AR040073A1 (es) 2002-05-07 2005-03-16 Syngenta Participations Ag Derivados de 4''-desoxi-4''-(s)-amido avermectina y su uso como plaguicidas
GB0302309D0 (en) * 2003-01-31 2003-03-05 Syngenta Participations Ag Avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4 -position having pesticidal properties
GB0302308D0 (en) 2003-01-31 2003-03-05 Syngenta Participations Ag Avermectin and avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4"- or 4'-position having pesticidal properties
GB0302310D0 (en) 2003-01-31 2003-03-05 Syngenta Participations Ag Avermectin- and avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4"- or 4' - positionhaving pesticidal properties
MX2012004133A (es) 2009-10-07 2012-05-08 Wyeth Llc Composiciones que comprenden adyuvante, macrolido y antigeno proteico y procedimientos de uso de las mismas.

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US32034A (en) * 1861-04-09 Langdon sawyer
PH16612A (en) * 1977-12-19 1983-11-28 Merck & Co Inc 13-halo and 13-deoxy derivatives of c-076 compounds
USRE32034E (en) 1977-12-19 1985-11-19 Merck & Co., Inc. 13-Halo and 13-deoxy derivatives of C-076 compounds
US4328335A (en) * 1979-08-13 1982-05-04 Merck & Co., Inc. Process for the interconversion of C-076 compounds
US4378353A (en) * 1981-02-17 1983-03-29 Merck & Co., Inc. Novel C-076 compounds
NZ201681A (en) * 1981-09-03 1985-11-08 Merck & Co Inc Avermectin derivatives and parasiticidal compositions
PT80577B (pt) * 1984-06-05 1987-09-18 American Cyanamid Co Processo para a producao de novos agentes macrolidos ll-f28249 uteis no tratamento de infeccoes helminticas por ectoparasitas artropodes e por acarideos
AT396250B (de) * 1984-09-14 1993-07-26 American Cyanamid Co Verfahren zur herstellung von neuen antibiotisch wirkenden verbindungen
ES8800986A1 (es) * 1985-07-27 1987-12-01 Pfizer Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina
IE67373B1 (en) * 1985-09-13 1996-03-20 American Cyanamid Co Macrolide antibiotics and their preparation
BR8701120A (pt) * 1986-03-12 1988-01-05 Glaxo Group Ltd Processo para preparacao de compostos e para combater pragas em agricultura;horticultura ou silvicultura
CA1296329C (en) * 1986-06-06 1992-02-25 Derek R. Sutherland Macrolide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US4886828A (en) 1989-12-12
KR880003946A (ko) 1988-06-01
ES2053487T3 (es) 1994-08-01
AU7827687A (en) 1988-03-17
ATE88708T1 (de) 1993-05-15
KR950008972B1 (ko) 1995-08-10
DE3785628D1 (de) 1993-06-03
DK475187D0 (da) 1987-09-11
EP0259688B1 (en) 1993-04-28
AR246268A1 (es) 1994-07-29
PT85675A (en) 1987-10-01
CA1303034C (en) 1992-06-09
IL83794A (en) 1993-01-14
DK475187A (da) 1988-03-13
NZ221694A (en) 1989-11-28
IE872436L (en) 1988-03-12
EP0259688A1 (en) 1988-03-16
DK167219B1 (da) 1993-09-20
DE3785628T2 (de) 1993-09-23
HUT45537A (en) 1988-07-28
GR3007911T3 (hu) 1993-08-31
JPS63107986A (ja) 1988-05-12
BR8704739A (pt) 1988-05-03
IE59834B1 (en) 1994-04-06
PT85675B (pt) 1990-05-31
AU594816B2 (en) 1990-03-15
IL83794A0 (en) 1988-02-29
ZA876837B (en) 1988-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203107B (en) Process for producing 23-deoxy-delta-22 derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0260536B1 (en) 23-imino derivatives of 23-keto compounds useful as pesticides.
US5149832A (en) Mono and diacyl derivatives of ll-f28249 compounds
AU600970B2 (en) 23-deoxy derivatives of LL-F28249 compounds
US4876272A (en) Mono- and diepoxide derivatives of LL-F28249 compounds
EP0293549A1 (en) 23-Oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono- and diepoxy LL-F28249 compounds
US4956479A (en) 23-deoxy-27-chloro derivatives of LL-F28249 compounds
EP0260537A1 (en) 13-Deoxy-23-oxo(keto) and 23-imino derivatives of 13-deoxy C-076-aglycone compounds
US5019589A (en) Δ23 -LL-F28249 compounds
CA1291129C (en) Mono- and diepoxide derivatives of delta__-ll-f28249 compounds
HU200772B (en) Process for producing 27-halogen derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
AU607189B2 (en) Mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxy-LL-F28249 compounds