PT85675B

PT85675B - Processo para a preparacao de derivados delta 22 de compostos ll-28249

Info

Publication number: PT85675B
Application number: PT85675A
Authority: PT
Inventors: Goro Asato; Susan Yoshiko Tamura
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1986-09-12
Filing date: 1987-09-10
Publication date: 1990-05-31
Also published as: US4886828A; KR880003946A; HU203107B; ES2053487T3; AU7827687A; ATE88708T1; KR950008972B1; DE3785628D1; DK475187D0; EP0259688B1; AR246268A1; PT85675A; CA1303034C; IL83794A; DK475187A; NZ221694A; IE872436L; EP0259688A1; DK167219B1; DE3785628T2

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS Δ²² DE COMPOSTOS LL-28249

mente de Streptomyces cyaneogriseus subespecie noncyanogenus tendo o numero de'acesso deposito NRRL 15773. Os derivados do presente invento têm um grupo hidroxi que reage para formar uma dupla ligação na posição 22, 23. Os | novos derivados do presente invento possuem actividade anti-helmintica, ectoparasitica, insecticida e nematicida.

São também úteis em áreas de saude humana e animal e na* agricultura.

Os compostos apresentam a formula

(D em que

R^ é metilo, etilo ou isopropilo;

Rg é hidrogénio ou metilo;

Rg é hidrogénio, metilo ou etilo;

R₄ é metilo ou etilo;

ou os seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de formula

QH

em que

R₃ é hidrogénio, devidamente protegido no grupo 5-hidroxilo com um haleto de tiocarbonilo substituído, seguido de eliminação do grupo protector e do grupo tiocarboniloxi.

presente invento relaciona-se com novos derivados dos antibióticos definidos como 1L-F28249 Estes antibióticos são de preferencia produzidos pela fermeii tação do microorganismo Streptomyces cyaneogriseus subespecie noncyanogenus, depositado em NRLL sob o numero de matricula 15773.

presente invento relaciona-se ainda com métodos e composições para prevenir , tratar ou controlar infecções por helmintas, ectoparasitas, insectos, acárides e nemátodos em animais de sangue quente e em colheitas (sementeiras )agricolas administrando-lhes profilaticamente terapeuticamente ou farmaceuticamente uma quantidade eficaz dos presentes agentes (compostos) /λ -LL-F28249; suas mis turas ou os seus sais farmaceuticamente e farmacológicamente aceitáveis.

Estas infecções não só produzem efeitos desvastadores sobre os animais como afectam também gravemente, sob o aspecto económico, os lavradores no que se refere â craição de animais produtores de carne tais como porcos, carneiros, gado vacum, cabras, coelhos e cria ção .

Além disso, essas infecções são uma fonte de grande preocupação em relação aos animais companheiros tais como cavalos, cães e gatos. Assim tem-se procurado encontrar métodos eficazes para o tratamento e prevenção dessas doenças.

Sumario do Invento presente invento proporciona novos derivados -Δ²² dos compostos designados por LL -F28249 e representados pela formula estrutural que se segue:

ÇH

Componente	^R1	*2	^R3	^R4
LL-F28249O	CH(CH,),	H	CH_?	CH-
LL-F28249B	ch₃	H	CH₃	ch₃
LL-F28249y	^CH3	CH^	ch₃	CH-
LL-F28249e	CHÍCH^	H	H	^CR3
LL-F282495	CH,CH,	H	^CH3	^CH3
LL-F282490	CH(CH^),	H	^CH3	CH,CH
LL-F28249X	CH(CH,),	H	CH,CH,	^CH3
LL-F28249X	ch(ch₃)₂	ch₃	^CB3	ch₃

Os compostos do presente invento são representados peba formula estrutural (I)

(I) em que

R^ ê metilo, etilo ou isopropilo; R₂ é hidrogénio ou metilo; R_g ê hidrogénio, metilo ou etilo; R₄ é metilo ou etilo; e os seus sais farmaceuticamente ou farmacolo gicamente aceitáveis.

Os compostos do presente invento são uteis como agentes anti-helminticos, ectoparasiticidas, insecticidas, acaricidas, e nematicidas para o tratamento, prevenção ou controlo dessas doenças em animais de sangue quente, tais como criação, gado vacum, carneiros, porcos, coelhos, cavalos, cães, gatos e seres humanos e colheitas (sementeiras) agrícolas.

Embora estas doenças tenham sido reconhecidas durante muitos anos e existam terapêuticas para o tratamento e prevenção dessas doenças, o presente invento proporciona novos compostos que pretendem conseguir essa terapêutica eficaz.

A patente dos E.U.A. Aoki et al., 13 de Abril de 1976, apresenta certas substancias antibióticas obtidas por cultura de um microorganismo Streptomyces , sendo os referidos compostos uteis como insecticidas e como acaricidas. Além disso uma serie completa de patentes dos E.U.A. relaciona-se com certos compostos produzidos pela fermentação de Streptomyces avermitilis (Patente dos E.U.A. 4,171,314) Chabala et al., 16 de Outubro de 1979 Patente dos E.U.A. No.4,199,569 , Chabala et al., 22 de Abril de 1980; Patente dos E.U.A. No .4.206,205 ; Mrozik et al, 3 de Junho de 1980; Patente dos E.U.A. 4,310,519, Albers-Schonberg, 12 de Janeiro ,1982; Patente dos E.U.A. 4,333,925, Buhs et al., 8 de Junho ,1982). A patente dos E.U.A. No. 4,423,209, Mrozik 27 de Dezembro de 1983, relaciona-se com o processo para converter desses componentes menos desejáveis em componentes, preferidos . 0 requer^ mento da Patente Britânica 2166436A de Ward et al também se relaciona com antibióticos.

Os compostos presentes ou os seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis apresentam propriedades de tratamento e/ou prevenção excelentes e eficazes em erlação a essas doenças graves de anj. mais de sangue quente.

Assim constitui um objectivo do presente invento, proporcionar novos compostos - Δ das series de compostos LL-F28249.

Constitui um outro objectivo do presente invento proporcionar novos métodos para o tratamento, prevenção ou controlo de infecções por helmintas, ectoparasitas, insectos, acârides e nemátodos e em animais de sangue quente e em colheitas (sementeiras) agrícolas, infestações.

Constitui ainda um objectivo do presente invento proporcionar trolar, prevenir ou tratar com animais de sangue quente.

novas composições para coneficacia essas doenças em

Estes e outros objectivos tornar-se-ão aparentes por meio das descrições detalhadas do invento proporcionadas a seguir.

Descrição detalhada do Invento

Os compostos do invento são representados pela formula estrutural (I),

em que

R^ é metilo; etilo ou isopropilo; R₂ é hidrogénio ou metilo ; Rg é hidrogénio, metilo ou etilo; R^ é metilo ou etilo; e os seus sais farmaceutiacemnte e farmacologi camente aceitáveis.

De preferencia, R₁ é isorporpilo; R₂ é hidrogénio ou metilo; Rg é metilo; e R^ é metilo. Os compostos mais preferidos incluem R^ como isopropilo, R₂ como hidrogénio, Rg como metilo e R^ como metilo.

Os derivados - de LL-F28249 são preparados eliminando o grupo -23 hidroxilo e intro

-ΙΟduzindo uma dupla ligação na posição 22, 23.

A remoção do grupo 23-hidroxilo de LL_F28249 Ά , como exemplo dos compostos, é realizada protegendo inicialmente o grupo 5-hidroxilo. Este composto protegido é então derivatizado levantando o grupo 23-hidroxilo a reagir com um haleto tiocarbonilo substituido, apôs o que o grupo protector 5-hidroxilo é removido e o grupo 23-oxi- é eliminado para proporcionar o composto

-LL-F28249>x.

Grupos protectores apropriados são grupos silili tri-substituídos tais como t-butildimetilsililo e trimetilsi1ilo, ou grupos acetilo de sililoxi tri-substituídos, tais como grupos acetilo de t-butildimetilsi1iloxi. Contudo, os grupos protectores, não se limitam a estas grupos visto serem também tteis no presente processo outros grupos protectores uteis tais como acilo e acilo substituido, tais como acetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, tricloroaceti lo , fenoxiacetilo, etc.

Um dos grupos protectores preferido é o t-butildimetilsililo. Este grupo está ligado ao grupo 5-hidroxilo reagindo um composto F-28249 não protegido em 5-hidroxi com o cloreto de t-butiIdimetilsi1ilo em presença de uma base, tal como imidazole, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, etc., num solvente aprotico tal como cloreto de metileno, tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dicloreto de etileno, etc., A reacção é agitada a uma temperatura enter cerca de 0°C e 30°C e a reacção fica completa em varias horas, dependendo da temperatura da reacção.

A terminação da reacção é monitorizada por cromatografia liquida de elevada performance (CLEP) usando fase reversa numa coluna de analise rapida Whatman Partisil CCS/Οθ.

Um outro grupo protector preferido é o grupo acetilo de t-butildimetilsi1iloxi. 0 grupo é ligado ao grupo 5-hidroxilo combinando o composto F-28259 não protegido num solvente aprotico tal como cloreto de meti leno, tolueno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, dicloreto de etileno, etc., contendo uma amina terciaria, tal como piridina ou trietilamina, e adicionando o agente protector sob a forma de um haleto acido. A reacção é conduzida a uma temperatura entre cerca de 0°C e 30°C e é monitorizada por meio de CLEP sobre a sua terminação.

Quando o grupo protector do tipo acetilo de t-butildimetilsililoxi, sob a forma de um haleto acido, ê combinado com o composto LL-F28249 num solvente aprótico na presença de um aceitador acido tal como foi indicado atras, utiliza-se cloreto de sililo tri-substituido. São também uteis no presente invento anidridos ácidos em vez de cloretos de ácidos empiridina contendo uma quantidade catalítica de 4-N,N-dimetilaminopiridina.

grupo protector sililo é removido por agitação de um composto 5-hidroxi F28249 protegido num alcanol inferior tal como metanol de 0°C até à temperatura ambiente durante cerca de 0,5 hora a uma hora na presença de um acido tal como acido p-toluenossulfonico. Se o grupo protector for um grupo acetilo de sililoxi, e o grupo hidroxiacetilo é separado com um equivalente de

-12base tal como metoxido de sodio em metanol de 0°C à temperatura ambiente durante 0,5 hora a varias horas. 0 grupo acetilo de sililoxi pode também ser removido num passo por tratamento com metoxido de sódio à temperatura ambiente até à reacção ficar completa. De um modo semelhante, outros grupos protectores são removidos por tratamento com base.

Com o 5-hidroxilo protegido, e o grupo 23-hidroxilo é feito reagir com um haleto de tiocarbonilo substituído com a formula:

S

II R C-X em que,

X é um halogénio tal como cloro, bromo ou iodo, sendo preferido o cloro; e R é um fenoxi substituído, em que a referida substituição, é um alquil inferior, de preferencia 4-metilo.

Esta reacção resulta na preparação de um composto com um grupo 23-tiocarboniloxi. A reacção é realizada a temperaturas de cerca de 0°C a 50°C durante cerca de 0,5-2,0 horas num solvente aprotico tal como metileno, tolueno, acetato de etilo, tetráhidrofurano, dicloreto de etileno, etc. e uma maina terciaria tal como piridina ou trietilamina é piridina e o protão aceitador preferido é 4-dimetilaminopiridina (funcionando também como um cataiisaodr). Geralmente o haleto de tiocarbonilo é usado num excesso molar de cerca de 10% a 500%.

A reacção de eliminação do grupo tiocarboniloxi é realizada num solvente inerte de elevado

ponto de ebulição tal como 1 ,2-diclorobenzeno ou triclorobenzeno de cerca de 150°C-225°C durante cerca de 0,5 a 4,0 horas. 0 solvente é apropriado e removido in vacuo, e o produto é purificado por técnicas, tais como as de cromatografia conhecidas pelos especialistas nesta técnica. 0 que se segue ilustra esquematicamente o processo.

(estrutura parcial) de LL-F28249

grupo tiocarboniloxi pode também ser reduzido com agentes de redução tais como hidreto de tributiltin na presença de um iniciador radical tal como azobisisobutironitrilo para proporcionar um composto 23-dsoxi-LL-F28249.

Obviamente, se for desejado, o composto -LL-F28249 em que R₁ e Rg são metilo, o material

-14de partida é LL-F28249Y e não requere qualquer grupo protec tor. Assim, LL-F28249Í é feito reagir directamente com um haleto de tiocarbonilo substituído, e o produto resulatnte é ainda Reparado de modo aqui atras descrito para proporcionar Δ. -L-F28249Y.

Os compostos do presente invento são úteis como agentes anti-helminticos , ectoparasiticidas , insecticidas, acaricidas e nematicidas.

A doença ou grupo de doenças descritos geralmente como helmintiases devem-se a infecção de um animal hospedeiro com vermes parasitas conhecidos como helmintas. A helmintíase constitui um grave problema economico em animais domésticos tais como porcos, carneiros, cavalos, gado vacum, cabras, cães e criação. Entre os helmintas, o grupo de vermes descritos como nemátodOo causam infecções muito espalhadas e frequentemente graves em varias especies de animais. Os generos de nemátodos mais comuns que infestam e infectam animais atras referidos são Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaria e Parascaris.

Alguns destes, tais como Nematodirus, Cooperia, e Oesophagostomum atacam primariamente o trac to intestinal, enquanto que outros, tais como Haemonchus e Ostertagia, são rrais predominantes no estomago.

Ainda outros, tais como DictyocauContudo, outros parasinoutros tecidos e orgãos do cor vasos sanguíneos, no tecido As infecções parasitarias levam a anemia, malnutrição, paredes do trace, se deixadas hospedeiro lus, são encontrados nos pulmões, tas podem estar localizados po tais como o coração e os subcutâneo e linfático, etc. conhecidas como helmintiases fraqueza, perda de peso, lesões graves nas to intestinal sem tratamento infectado. Os invento possuem inesperadamente uma acentuada actividade e noutros tecidos e orgãos, , podem resultar na morte do derivados do composto LL-F28249 do presente contra estes parasitas. Adicionalmente, os compostos deste invento são também activos contra dirofilaria em cães, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris, em roedores, ectop_a rasitas artropodos tais como carrapatos, ácaros, piolhos, pulgas, moscas, varejeiras, de animais e de passaros, de ectoparasita Lucilia sp. de carneiros, insectos que picam e larvas dipteros migratórias tais como Hypoderma sp. no gado vacum, Gastrophi1lus em cavalos e Cuterebra sp. em roedores.

Os compostos do presente inevnto são também uteis no tratamento prevenção ou controlo de parasitas (inclui colectivamente ecto e/ou endoparasitas) que também infectam seres humanos. Os generos mais comuns de parasitas do tracto intestinalgastro do homem são Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuria, e Enterobius. Outros generos medica mente importantes de parasitas que são encontrados no sangue ou noutros tecidos e orgãos fora do tracto gastroir[ testinal sao os vermes filiariais tais como Wuchereria, Brugia, Onchocerca e Loa, Dracunculus e estádios extra-intestinais dos vermes intestinais Strongyloides e Trichinella. Os presentes compostos são também valiosos contra os artropodos que parasitam o homem, insectos que picam e outras pragas dipteras que provocam incómodo no homem.

-16Estes compostos são ainda contra as pragas domesticas tais como baratas, Blattella sp., traças da roupa, Tineola sp., escaravelho dos tapetes Attagenus sp., e a mosca domestica Musca domestica.

As pragas de insectos de cereais armazenados tais como Tribolium sp., Tenebrio sp.,'e de plantas agrícolas tais como aranhas (Tetranychus sp)., afídios (Acyrthiosiphon sp.) .southern army worms,,vermes dos botões de tabaco, gorgulhos migratórios dos casulos, orthopterans, tais como locustus e estádios imaturos de insectos que vivem em tecidos das plantas são controlados pelos presentes compostos, assim como servem de controlo para os nemátodos do solo e parasitas das plantas tais oomo Meloidogyne sp.

Os compostos do presente invento podem ser administrados oralmente ou parentericamente para utilização animal ou humana, podendo entretanto ser formulados sob uma forma liquida ou solida para utilização agrícola. As administrações orais podem formar a forma de uma forma de dosagem unitaria tal como uma capsula, pílula grande ou comprimido, ou sob a forma de uma dose liquida quando usada como anti-helmintico para animais.

A forma liquida para animais é normalmente uma solução, suspensão ou dispersão do composto activo, ususalmente em água , juntamente com um agente de suspensão tal como bentonite e um agente de humidificação ou um excipiente afim. Geralmente, as formas liquidas também contêm um agente anti-espeuma. As formulações liqui das contem geralmente de cerca de 0,001% a 0,5%, em peso, do composto activo. Formulações liquidas preferidas contem

cerca de 0,01% a 0,1% em peso.

As capsulas e as pílulas grandes com preendem o ingrediente activo misturado com um veiculo tal como amido, talco, estearato de magnésio ou fosfato di-calcico.

Quando se deseja adminsitrar os derivados de Δ -LL-F28249 numa forma de dosagem unitaria solida, são usualmente utilizados, cápsulas, pílulas grandes ou comprimidos contendo a desejada quantidade do composto activo. Estas formas de dosagem são preparadas misturando intimamente e uniformemente o ingrediente activo com agentes de desintegração, diluentes, agentes de enchimento, e/ou agentes de ligação tais como amido, lactose, talco, estearato de magnésio, gomas vegetais, etc.

Essas formulações de dosagem unitaria podem variar amplamente no que se refer ao seu peso total e ao conteúdo do composto activo dependendo de factores tais como do tipo do animal hospedeiro a ser tratado, da gravidade e tipo de infecção e do peso do hospedeiro.

Quando o composto activo é administrado com a ração animal, é intimamente disperso na ração ou é usado como um tempero a colocar por cima da ração, ou sob a forma de pilulas grandes que podem então ser adicionadas à ração completa ou facultativamente administradas separadamente. Alternativamente, os compostos activos do invento podem ser administrados aos animais parentericamente ou seja por injecção intrarumina, intramuscular, intratraqueal ou subcutânea. Nesse caso, o composto activo é dissolvido ou disperso num veiculo liquido.

-18Para administração parentérica, o composto activo é misturado apropriadamente com um veiculo aceitavel, de preferencia um óleo vegetal tal como um óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, etc. São também usados outros veículos parentericos tais como preparações organicas usando Solketal, formal de glicerol e for mulação parentérica aquosa. 0 derivado ou derivados activos de LL-F28249 são dissolvidos ou suspensos na formulação parentérica para administração.

Essas formulações contem geralmente cerca de

0,005% a 5%, em peso, do composto activo .

Embora os compostos do presente invento sejam principalmente usados no tratamento, prevenção ou controlo da helmintiase, eles são também uteis na prevenção, tratamento ou controlo de doenças causadas por outros parasitas (colectivamente ambos os ecto e/ou endoparasitas). Por exemplo, os parasitas artropodos, tais como carrapatos, piolhos, pulgas, ácaros e outros insectos que picam em animais domésticos e de criação de/são controlados pelos presentes compostos.

Estes compostos também são eficazes que ocorrem noutros quantidade óptima a no tratamento de doenças parasitárias animais incluindo os seres humanos. A ser utilizada dependerá, evidentemente, do composto particular utilizado da especie do animal a ser tratado e do tipo e da gravidade da infecção ou da in festação parasitária. Geralmente a quantidade útil para a administração oral destes novos compostos é de cerca de 0,001 mg a 10 mg/kg do peso corporal do animal, sendo essa dose total administrada de uma só vez ou em doses divididas durante um periodo de tempo relativamente curto (1-5 dias). Os compostos preferidos do invento proporcionam um excelente controlo desses parasitas em animais administrando cerca de 0,025 mg a 3 mg por kg do peso corporal

do animal numa dose unica. São administrados, conforme seja necessário, tratamentos repetidos para combater re-infecções que dependem da especie de ção de animais utilizadas, destes materiais a animais tas da técnica veterinária.

parasita a das técnicas de cria As técnicas para administração são conhecidas dos especialisQuando os compostos aqui descritos são administrados como um componente da ração animal ou di£ solvidos ou suspensos na água para beber, são proporcionadas composições em que o composto ou compostos activos são intimamente dispersos num veiculo ou diluente inerte. Um veiculo inerte é um veiculo que não vai reagir com o componente activo e que será administrado sem perigo aos animais. De preferencia, um veiculo para administração na ração é, ou pode ser, um ingrediente da ração animal.

As composições apropriadas incluem pré-misturas ou suplmentos alimentares em que o composto activo está presente em quantidades relativamente grandes em que os referidos pré-misturas ou suplementos da ração são apropriados para administração directa ao animal ou para adição à ração quer directamente quer após um passo intermediário de diluição ou de mistura.

Os veículos ou diluentes típicos apropriados para essas composições incluem cereais secos para destilação, farinha de milho, farinha de citrinos, resíduos de fermentação, conchas de ostras moldas, misturas de farinha grossa e farelo de trigo, molassos solúveis, farinha de espiga de milho, farinha de fava comestível, rolões de soja, pedra calcárea esmagada, etc.

-200s compostos activos são dispersos intimamente através de um veiculo por métodos tais como moagem, agitação, trituração, ou passagem por tambor. As composições contendo cerca de 0,005% a 2,0%, em peso, do composto activo são particularmente aproproadas como I pré-misturas alimentares (da ração).

Os suplementos da ração que são administrados directamente ao animal, contem cerca de 0,0002 I % a 0,3%, em peso, dos compostos activos. Esses suplementos são adicionados â ração animal numa quantidade que proporcione à ração completa a concentração desejada do composto activo para o tratamento e controlo de doenças parasitarias. Embora a concentração desejada do composto varie dependendo de factores previamente mencionados assim como do derivado particular utilizado, os compostos deste invento são usualmente administrados em concentrações de cerca de 0,00001% a 0,02% na ração a fim de se conseguir o desejado resultado antiparasitârio.

deste invento são também uteis no combate à pragas agrícolas que afectam prejudicialmente colheitas em crescimento os presentes compostos são aplicados, usando técnicas conhecidas tais como pulverizações, poeiras, emulsões, etc efectuar

Os compostos em crescimento ou armazenadas para relação a pragas agrícolas.

as colheitas protecção em presente los exemplos que se seguem que são do invento mas não o limitam.

ilustrado peinvento é ilustrativos do referiExemplo 1

5-0-t-Butildimetilsi1i1-LL-F28249Y

Em 500 ml de CH^Clg, 70 g de LL-F28249 /são agitados com 82,04 g de imidazole a 20°C sob uma atmosfera de N₂. Então adicionam-se durante 5 minutos 43 g de cloreto de t-butildimetilsi1ilo em 400 ml de CHgClg. Após uma hora, a reacção é ensaiada quanto â sua terminação por meio de cromatografia liquida de alta resolução (CLAR), usando CHgCN a 50%/HgO a 50% num gradiente curvo durante 10 minutos numa coluna de Whatman Cg-RAC a 1 mL/min. São adicionados outros 3 g de cloreto de t-buti1 dimeti1si1i1 o, e após 3 horas, a composição é const/ tuída por 92,3% do produto 0,3% de LL-F28249 Ye 1,16% de material di-sililado.

A mistura ê diluida com CF^Clg e mergulhada em 2 L de HgO. E então separada a camada de CH₂C1₂. A porção aquosa é extraída com 2L de CH₂C1₂, e as camadas organicas combinadas são secas (NagSO^). 0 CH₂C1₂ é evaporado in vacuo para proporcionar 116g de composto do titulo que é identificado por espectrometria de massa e espectrimetria por ressonância magnética nuclear (RMN).

-22Exemplo 2

23-0/(4-MetiIfenoxi)tiocarbonil7-LL-F28249

Em 4 ml de piridina seca, 291,7 mg de 5-0-t-buti1 dimeti1si1i1 -LL-F28249e 9,7 mg de 4-dimetilaminopiridina são agitados sob uma atmosfera de Ng a 0°C. enquanto se adiciona 0,62 ml de clorotioformato de 0-(4-metilfenilo) gota a gota. Depois da mistura ficar completa, a mistura é agitada â temperatura ambiente (cerca de 25°C) até se obter uma solução. A solução é então aquecj_ da a 45°C num banho de oleo durante 1 hora , arrefecida e misturada com arrefecimento com 1 ml de HgO à temperatura de um banho de gelo. A mistura é agitada durante 10 minutos à temperatura ambiente, diluida com 30 ml de HgO e extraída com 5 x 15 ml de EtgO. Os extractos de EtgO combinados são lavados sucessivamente com HgO ( 2 χ 10 ml) solução de CuS0₄, HgO ( 2 χ 10 ml), solução de NagCOg a 10% e solução salina.

A solução de éter é seca (MgSO^), filtrada e evaporada até â secura. 0 residuo é misturado com tolueno, evaporado até â secura para remover vestígios de piridina e cromatografado sobre gel de silica usando EtOAc a 6% em hexano. 0 produto crú é dissolvido em 3 ml de MeOH contendo 30,4 mg de acido p-toluenossulfonico, e a mistura é agitada num banho de gelo sob uma atmosfera de Ng durante 2 horas. A mistura é então neutralizada com solução de NaHCOg, diluida com HgO e extraída com éter varj_ as vezes. Os extractos de éter combinados foram lavados com solução salina e secos (MgSO^). Após evaporação até à secura o residuo é cromatografado sobre gel de silica usando EtOAc a 5% em CH₂C1₂ contendo 5 gotas de i-Pr0H/100 ml de mistura solvente. A remoção dos solventes das fracções desejadas proporciona 79,8 mg do composto do titulo que é caracterizado por espectrometria de massa e por espectroscopia por RMN.

Exemplo 3 _A ²²-LL-F28249<Ó

Em 1,5 ml de o-diclorobenzeno, são aquecidos 73,4 mg de 23-0-/(4-metilfenoxi)tiocarboni17-LL-F28249^ a temperatura de refluxo e sob atmosfera de N₂ durante 3 horas. A solução é arrefecida. 0 solvente é então removido in vacuo, e o resíduo é cromatografado sobre gel de silica usando ETOAc a 7% em CH₂C1₂ contendo 10 gotas de i-PrOH por 100 ml de mistura solvente. A evapo ração dos solventes a partir da fracção desejada proporciona 28,4 mg do composto do titulo que é caracterizado por espectrometria de massa e por espectroscopia por RMN.

Exemplos 4 e 5

23-0/“(4-Metilfenoxi)tiocarboni 17-LL-F28249Y'

Seguindo o processo do Exemplo 2, LL-F28249T é feito reagir com clorotioformato de 0-(4-metilfenilo) para proporcionar o composto do titulo que é identificado por espectrometria de massa e por espectroscopia por RMN.

De um modo semelhante, prepara-se o 0/“(4-metilfenoxi)tiocarbonil7-LL-F28249 V.

Exemplos 6 e 7 ^²²-LL-F28249Y*

Seguindo o processo do Exemplo 3, é preparado do composto do titulo a partir de 23-0/“(4-metilfenoxi )tiocarboni 17-LL-F28249Y’. 0 composto do titulo é identificado por espectromectria de massa e por espectroscopia por RMN.

De um modo semelhante, é preparado 9 9 & -L-F28249À é por este processo.

-25Exemplos 8-12

Usando o método do Exemplo 1 para proteger o grupo hidroxi-5, seguindo-se derivatização do grupo hidroxi-23 pelo método do Exemplo 2 e de composição dos compostos 23-0/(4-metilfenoxi)tiocarboni17-LL-F28249 pelo método do Exemplo 3, são preparados os compo_s too que se seguem:

(I) ^R1

CHg H ch₃(ch₃)₂ ^hCH₂CH₃ h CH(CH₃)₂ h CH(CH₃)₂ h

^R3	^R4
ch₃	ch₃
H	ch₃
^CH3	ch₃
ch₃	ch₂ch₃
ch₂ch₃	^CH3

Claims

1-.- Processo para a preparação de compostos de formula estrutural (I) (I) em que

R^ é metilo, etilo ou isopropilo; Rg é hidrogénio ou metilo; Rg é hidrogénio, metilo ou etilo; R^ é metilo ou etilo; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por

a) (quando Rg é hidrogénio) se fazer reagir um composto de formula devidamente protegido no grupo 5-hidroxilo, com um haleto de tiocarbonilo substituído, seguido de eliminação do grupo protector e do grupo tiocarboniloxi; ou

b) (quando R₂ é metilo) se fazer reagir um composto de formula

ÇH «

com um haleto de tiocarbonilo substituído, seguido de eli minação do grupo tiocarboniloxi.

2^a.- Processo de acordo com as reivindicações 1, caracterizado por R^ ser isopropilo; R*g ser hidrogénio ou metilo; Rg ser metilo; e R^ ser metilo.

3^a.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por Rg ser hidrogénio.

4^a.- Processo para a preparação de uma composição para o tratamento, prevenção ou controlo de infecções parasiticas em animais de sangue quente, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade prof i laticamente , terapeut icamente ou farmaceuticamente efi_ caz do composto representado pela formula estrutural (I).

(I)

-29em que

R^ é metilo, etilo ob isopropilo; R₂ ê hidrogénio ou metilo; R_g é hidroge io, metilo ou etilo; R^ é metilo ou etilo, ou um dos seus sais farmaceuticamente ou fisiolo gicamente aceitáveis, e um veiculo inerte.

5^â.- Processo para a preparação de uma composição para o controlo de insectos para plantas, caraeterizado por se incluir na referida composição uma quantidade eficaz como insecticida do composto representado pela formula estrutural (I) (I) em que R^ é metilo, etilo ou ou metilo; R_g é hidrogénio, metilo ou etilo; ou dos seus veis; eum veiculo inerte.

isopropilo; R₂ é hidrogénio metilo ou etilo; R^ é sais farmaceuticumente aceita

-306^ã.- Método para a prevenção, tratamento ou controlo de infecções parasiticas em animais de sangue quente, caracterizado por se efectuar a administração oral, tópica ou parenterica a um animal infectado com parasitas, de uma quantidade eficaz como parasiticida dos compostos representados pela formula estrutural (I)

R^ é metilo, etilo ou isopropilo; R₂ é hidrogénio ou metilo; R₃ é hidrogénio, metilo ou etilo; R^ é metilo ou etilo; ou um dos seus sais farmaceuticamente e farmacologi camente aceitáveis, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,1 a 200 mg por kg de animal.

-317^â.- Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por no referido composto R^ ser isopropilo; Rg ser hidrogénio ou metilo; Rg ser metilo; e R₄ ser metilo.

8^â.- Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por Rg ser hidrogénio.

9².- Método para o controlo de insectos das plantas, topicamente ou sistemicamente, e protecção de colheitas, arvores, arbustos, cereais, armazenados e plantas ornamentais, caracterizado por se fazer a aplicação de uma quantidade eficaz como insecticida do composto representado pela formula estrutural (I) em que

-32R₁ é metilo, etilo ou isopropilo; R₂ é hidrogénio ou metilo; Rg é hidrogénio, metilo ou etilo; R^ é metilo ou etilo; ou dos seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis, sendo a taxa de aplicação de composto activo de 0,1 a 1,4 kg por hectare.

10^a.- Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido composto ser aplicado â folhagem de colheitas e de plantas e ao solo em que crescem ou ao seu tronco.

11^a.- Método de acordo com a reivin dicação 10, caracterizado por no referido composto R^ ser isopropilo; R₂ ser hidrogénio ou metilo; Rg ser metilo; e R^ ser metilo.

12^a.- Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por R₂ ser hidrogénio.

13^a.- Método para o controle de nemátodes das plantas, caracterizado põr se fazer a aplica ção â folhagem de plantas, ao solo em que crescem ou aos seus troncos, de uma quantidade eficaz como nematocida do composto representado pela formula estrutural (I) (ΐ) em que

D

1 é metilo, etilo ou isopropilo; Rg é hidrogénio ou metilo; Rg é hidrogénio, metilo ou etilo; R₄ é metilo ou etilo; ou dos seus sais farmaceuticamente e farmacologicamente aceitáveis, sendo a taxa de aplicação de composto activo de 0,1 a 1,4 kg por hectare.

14^a.- Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por no referido composto R^ ser isopropilo; Rg ser hidrogénio ou metilo; Rg ser metilo; e ser metilo.

V

-3415³.- Método de acordo com a reivin dicação 14, caracterizado por R₂ ser hidrogénio.