DE3788886T2

DE3788886T2 - Makrolid-Verbindungen.

Info

Publication number: DE3788886T2
Application number: DE3788886T
Authority: DE
Inventors: Brian M Bain; Richard A Fletton; David Noble; Hazel M Noble; Neil Porter; Michael V J Ramsay; Derek R Sutherland; Edward P Tiley; John B Ward
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1986-03-12
Filing date: 1987-03-11
Publication date: 1994-06-16
Anticipated expiration: 2007-03-12
Also published as: JP2577734B2; BR8701119A; AU6990987A; DE3788886D1; IE62773B1; EP0238258B1; ATE100810T1; IE870628L; AU609032B2; NZ219576A; PH24355A; CA1296328C; JPS62265289A; ES2061487T3; EP0238258A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue antibiotische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
JP-A-59-33288 bzw. EP-A-0 110 667 beschreiben 5-Oxo- und 5-Oxim-milbemycinderivate.
In der britischen Patentschrift Nr. 2 166 436 A ist die Herstellung von Antibiotika S541 beschrieben, welche aus den Fermentationsprodukten einer neuen Streptomyes-Species isoliert werden können.
Es wurde nun eine weitere Gruppe von Verbindungen mit antibiotischer Aktivität gefunden, welche durch chemische Modifikation der Antibiotika S541 hergestellt werden können. Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben antibiotische Aktivität und/oder sind als Zwischenverbindungen bei der Herstellung anderer aktiver Verbindungen von Nutzen.
Demnach schafft die Erfindung in einer Hinsicht die Verbindungen der Formel (I):
worin
R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe ist;
R² ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, C&sub1;-&sub8;-Alkoxy- oder C&sub2;-&sub8;-Alkanoyloxygruppe bedeutet und
R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, oder
R² und R³ bedeuten zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=CH&sub2;, > C=O oder > C=NOR&sup5; (worin R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe bedeutet und die Gruppe > C=NOR&sup5; in der E-Konfiguration vorliegt) oder wenn R² ein Wasserstoffatom bedeutet, kann R³ auch ein Bromatom darstellen; und
Y ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe NOR&sup5; bedeutet (worin R&sup5; wie oben definiert ist); mit der Maßgabe, daß, wenn Y ein Sauerstoffatom bedeutet und R¹ eine Isopropylgruppe bedeutet, dann kann R² nicht eine Hydroxylgruppe bedeuten.
Die Alkylgruppen in R können beispielsweise C&sub1;-&sub8;-Alkylgruppen sein, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl oder n-Heptyl.
Wenn R&sup5; eine C&sub1;-&sub8;-Alkylgruppe darstellt, kann sie beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl- oder t-Butylgruppe sein und ist vorzugsweise eine Methylgruppe.
Eine wichtige Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, worin R eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, R² eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe darstellt, und R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.
Solche Verbindungen worin R² eine Hydroxy-, Acetoxy- oder Ethoxygruppe ist, sind besonders bevorzugt.
Eine andere wichtige Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, worin R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, und R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe > C=CH&sub2; bilden.
Eine weitere wichtige Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, worin R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, und R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom sind.
Eine andere wichtige Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, worin R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe ist, und R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe > C=NOCH&sub3; bilden.
Noch eine andere wichtige Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, worin R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe ist, und R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe > C=O bilden.
In den Verbindungen der Formel (I) ist die Gruppe R¹ vorzugsweise eine Isopropylgruppe.
Besonders wichtige Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin:
R¹ eine Isopropylgruppe darstellt, R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=NOCH&sub3; bedeuten und Y ein Sauerstoffatom darstellt;
R¹ eine Isopropylgruppe darstellt, R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=O bedeutet und Y ein Sauerstoffatom darstellt; und
R¹ eine Isopropylgruppe darstellt, R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=NOCH&sub3; bedeuten und Y eine Gruppe NOCH&sub3; darstellt.
Wie vorstehend angegeben, können die Verbindungen gemäß der Erfindung als Antibiotika und/oder Zwischenverbindungen für die Herstellung anderer aktiver Verbindungen von Nutzen sein.
Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung als Zwischenverbindungen verwendet werden sollen, kann die Gruppe R² eine geschützte Hydroxylgruppe sein. Es sei erwähnt, daß eine solche Gruppe ein Minimum an zusätzlicher Funktionalität haben sollte, um weitere Reaktionsstellen zu vermeiden, und sollte derart sein, daß es möglich ist, daraus selektiv eine Hydroxylgruppe wiederzubilden. Beispiele von geschützten Hydroxylgruppen sind gut bekannt und sind beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene (Wiley- Interscience, New York, 1981), und "Protective Groups in Organic Chemistry" von J. F. W. McOmie (Plenum Press, London, 1973), beschrieben. Beispiele von R²-geschützten Hydroxygruppen schließen Phenoxyacetoxy, Silyloxyacetoxy (beipsielsweise Trimethylsilyloxyacetoxy und t-Butyldimethylsilyloxyacetoxy) ein, und Silyloxy wie Trimethylsilyloxy und t-Butyldimethylsilyloxy. Verbindungen gemäß der Erfindung, welche solche Gruppen enthalten, sind in erster Linie als Zwischenprodukte von Nutzen. Andere Gruppe, wie Acetoxy, können als geschützte Hydroxlgruppen dienen, können jedoch auch in den aktiven Endverbindungen vorhanden sein.
Verbindungen gemäß der Erfindung haben antibiotische Aktivität, z. B. anti-helmintische Wirksamkeit, beispielsweise gegen Nematoden, und insbesondere anti-endoparasitische und anti-ektoparasitische Aktivität.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind daher nützlich bei der Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitischen und/oder ektoparasitischen Infektionen.
Ektoparasiten und Endoparasiten infizieren Menschen und eine Reihe von Tieren und sind insbesondere weitverbreitet in Tieren auf dem Bauernhof wie Schweinen, Schafen, Rinder, Ziegen und Geflügel (z. B. Hühnern und Truthühnern), Pferden, Kaninchen, Jagdvögeln, Stubenvögeln, und Haustieren wie Hunden, Katzen, Meerschweinchen, Wüsten- bzw. Rennmäuse(gerbils) und Hamster. Die parasitische Infektion von Vieh bzw. Lebendinventar, welche zu Anämie, Unterernährung und Gewichtsverlust führt, ist eine Hauptursache von wirtschaftlichem Verlust auf der ganzen Welt.
Beispiele solcher Endoparasiten-Arten, welche solche Tiere und/oder Menschen infizieren, sind: Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomoroides), Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria und Wuchereria.
Beispiele von Ektoparasiten, welche Tiere und/oder Menschen infizieren, sind: Gliederfüßler-Ektoparasiten wie beißende Insekten, Schmeißfliegen, Flöhe, Läuse, Milben, saugende Insekten, Zecken und andere zweiflüglige Schädlinge.
Beispiele solcher Ektoparasiten-Arten, welche Tiere und/oder Menschen infizieren, sind: Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys und Tabanus.
Von den Verbindungen gemäß der Erfindung wurde gefunden, daß sie sowohl in vitro als auch in vivo gegen eine Reihe von Endoparasiten und Ektoparasiten wirksam sind. Die antibiotische Aktivität der Verbindungen gemäß der Erfindung kann beispielsweise durch ihre Aktivität gegen freilebende Nematoden, z. B. Caenorhabiditis elegans, gezeigt werden. Insbesondere wurde gefunden, daß erfindungsgemäße Verbindungen gegen parasitische Nematoden, wie Nematospiroides dubius und Nippostrongylus braziliensis, wirksam sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als anti-fungische Mittel nützlich, beispielsweise gegen Stämme von Candida sp., wie Candida albicans und Candida glabrata, und gegen Hefen, wie Saccharomyces carlsbergensis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich bei der Bekämpfung von Insekten-, Akarinen- und Nematodenschädlingen in der Landwirtschaft, im Gartenbau, in der Forstwirtschaft, der öffentlichen Gesundheit sowie gelagerten Produkten. Schädlinge des Bodens und der Pflanzenfrüchte einschließlich Getreide (z. B. Weizen, Gerste, Mais und Reis), Baumwolle, Tabak, Gemüse (z. B. Soja), Obst (z. B. Apfel, Wein bzw. Reben, Zitrusfrüchte), sowie Wurzelgemüse bzw. Knollenfrüchte (z. B. Zuckerrübe, Kartoffeln) können zweckmäßig behandelt werden. Besondere Beispiele solcher Schädlinge sind Obstmilben und Blattläuse bzw. Aphiden wie Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae und Angehörige der Arten Trialeuroides; Nematoden wie Angehörige der Arten Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne und Panagrellus; Schmetterlinge bzw. Lepidotera wie Helioths, Plutella und Spodoptera; Getreidekäfer wie Anthonomus grandis und Sitophilus granarius; Mehlkäfer wie Tribolium castaneum; Fliegen wie Musca domestica; Feuerameisen; Miniermotten bzw. Minierfliegen; Pear psylla; Thrips tabaci; Küchenschaben wie Blatella germanica und Periplaneta americana und Moskitos bzw. Stechmücken wie Aedes aegypti.
Gemäß der Erfindung werden daher Verbindungen der Formel (I) wie oben definiert geschaffen, welche als Antibiotika verwendet werden können. Insbesondere können sie bei der Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitischen, ektoparasitischen und/oder Pilz-Infektionen und in der Landwirtschaft, im Gartenbau, in der Forstwirtschaft als Pestizide zur Bekämpfung von Insekten-, Akarinen- und Nematodenschädlingen verwendet werden. Sie können auch allgemein als Pestizide verwendet werden, um Schädlinge in anderen Verhältnissen, z. B. in Lagerhäusern, Gebäuden oder anderen öffentlichen Plätzen, oder Aufenthaltsorten der Schädlinge zu bekämpfen oder einzudämmen. Im allgemeinen können die Verbindungen entweder auf den Wirt (Tier oder Mensch oder Pflanzen oder Vegetation) oder am Ort desselben oder an den Schädlingen selbst aufgebracht werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise zur Verwendung in der Veterinär- und Humanmedizin formuliert werden und die Erfindung schließt daher in ihrem Bereich pharmazeutische Zusammensetzungen ein, welche eine erfindungsgemäße Verbindung, angepaßt zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin, enthalten. Solche Zusammensetzungen können zur Verwendung in üblicher Weise mit Hilfe von einem oder mehreren geeigneten Träger(n) oder Excipient(en) verabreicht werden. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung schließen solche in einer Form ein, die besonders zur parenteralen (einschließlich intramammarer Verabreichung), oralen, rektalen, topischen, implantierenden, ophthalmischen, nasalen oder genito-urinären Verwendung formuliert werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin durch Injektion formuliert werden und können in Einheitsdosisform, in Ampullen oder anderen Einheitsdosierbehältern oder Mehrfachdosierbehältern, falls notwendig mit zugesetztem Konservierungsmittel, dargeboten werden. Die Zusammensetzungen zur Injektion können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisier-, löslichmachende und/oder dispergierende Mittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in steriler Pulverform vorliegen zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung. Ölige Träger umfassen mehrwertige Alkohole und ihre Ester, wie Glyzerinester, Fettsäuren, pflanzliche Öle, wie Arachisöl oder Baumwollsamenöl, mineralische Öle, wie flüssiges Paraffin und Ethyloleat und andere ähnliche Verbindungen. Andere Träger wie Propylenglykol können ebenfalls verwendet werden.
Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können ebenfalls als intramammäre Zubereitungen entweder in langwirkenden oder schnellfreisetzenden Grundstoffen formuliert werden und können in sterilen Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder öligen Trägern, gegebenenfalls ein Verdickungs- oder Suspendiermittel enthaltend, wie Weich- oder Hart-Paraffine, Bienenwachs, 12-Hydroxystearin, hydriertes Rizinusöl, Aluminiumstearate oder Glyzerylmonostearat, sein.
Übliche nichtionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel können allein oder in Kombination in der Zusammensetzung verwendet werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch zur veterinären oder humanen Verwendung in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form dargeboten werden, beispielsweise in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen, oder als trockenes Pulver zur Zubereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung, gegebenenfalls mit aromatisierenden und färbenden Mitteln. Feste Zusammensetzungen wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pillen, Bolus, Pulver, Pasten, Granulate, Kugeln oder Vormisch-Präparate können ebenfalls verwendet werden. Feste und flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verwendung können nach in der Fachwelt gut bekannten Methoden hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können auch einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare(n) Träger und Excipienten enthalten, welche in fester oder flüssiger Form vorliegen können. Beispiele von geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Verwendung in festen Dosierungsformen schließen Bindemittel (z. B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Siliziumdioxid); Zerteilungsmittel (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat); oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) ein. Tabletten können nach in der Fachwelt gut bekannten Methoden überzogen sein.
Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Zusätze zur Verwendung in flüssigen Dosierungsformen schließen Suspendiermittel (z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte eßbare Fette); Emulgiermittel (z. B. Lecithin oder Akaziengummi); nichtwäßrige Träger (z. B. Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol); und Konservierungsstoffe (z. B. Methyl- oder Propylp-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure) ein; stabilisierende und löslichmachende Mittel können ebenfalls eingeschlossen sein.
Pasten zur oralen Verabreichung können nach in der Fachwelt gut bekannten Methoden formuliert werden. Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Zusätze zur Verwendung in Pastenformulierungen schließen Suspendier- oder Geliermittel, z. B. Aluminiumdistearat oder hydriertes Rizinusöl; Dispergiermittel, z. B. Polysorbate, nichtwäßrige Träger, wie Arachisöl oder ölige Ester; stabilisierende und löslichmachende Mittel ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin durch Einverleibung derselben für die Tiere täglich in der festen oder flüssigen Nahrungsaufnahme, z. B. als Teil des täglichen Tierfutters oder Trinkwassers, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Veterinärmedizin auch oral in Form eines flüssigen Arzneitranks, wie eine Lösung, Suspension oder Dispersion des aktiven Bestandteils zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Excipienten verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch beispielsweise als Suppositorien formuliert werden, beispielsweise übliche Suppositorien- Grundstoffe enthaltend zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin,oder als Pessare, beispielsweise übliche Pessargrundstoffe enthaltend.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur topischen Verabreichung zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin formuliert werden als Salben, Cremes, Lotionen, Shampoos, Pulver, Pessare, Sprays, Dips, Aerosole, Tropfen (z. B. Augen- oder Nasentropfen) und Pour-ons. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage unter Zusatz geeigneter Verdickungs- und/oder Geliermittel formuliert werden. Salben zur Anwendung am Auge können in steriler Weise unter Verwendung von sterilen Komponenten hergestellt werden. Pour-ons können beispielsweise zur tiermedizinischen Verwendung in organische Lösungsmittel enthaltenden Ölen, gegebenenfalls mit Formulierungsmitteln, z. B. stabilisierenden und löslichmachenden Mitteln, formuliert werden.
Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und werden im allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel enthalten.
Pulver können mit Hilfe irgendeiner geeigneten Pulvergrundlage oder -basis gebildet werden. Tropfen können mit einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Trägermaterial, das auch eines oder mehrere Dispergiermittel, Stabilisiermittel, löslichmachende Mittel oder Suspendiermittel enthält, formuliert werden. Sie können auch ein Konservierungsmittel enthalten.
Zur topischen Verabreichung durch Inhalation können die Verbindungen gemäß der Erfindung zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin in Form einer Aerosolspray-Darreichungsform oder eines Insufflators bzw. Einblasapparats geliefert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen pharmazeutisch aktiven Bestandteilen verabreicht werden. Die Gesamttagesdosierung der Verbindungen der Erfindung, die sowohl in der Veterinär- als auch Humanmedizin verwendet werden, wird zweckmäßig im Bereich von 1-2000 ug/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 50-1000 ug/kg Körpergewicht, verwendet und diese können in aufgeteilten Dosierungen, z. B. einmal bis viermal pro Tag, gegeben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise zur Verwendung im Gartenbau oder der Landwirtschaft formuliert werden und die Erfindung umfaßt in ihrem Bereich daher Zusammensetzungen, welche eine Verbindung gemäß der Erfindung, angepaßt zur Verwendung im Gartenbau oder in der Landwirtschaft, umfassen. Solche Formulierungen schließen trockene oder flüssige Typen, beispielsweise Stäube einschließlich Stäubegrundstoffe oder -konzentrate, Pulver einschließlich löslicher oder benetzbarer Pulver, Granulate einschließlich Mikrokörnchen und dispergierbarer. Körnchen, Pellets, fließfähige Massen Emulsionen wie verdünnte Emulsionen oder emulgierbare Konzentrate, Dips wie Wurzeldips und Samendips, Samenappretur, Samenpellets, Ölkonzentrate, Öllösungen, Injektionen, z. B. Stengel- bzw. Stielinjektionen, Sprays, Räucher- und Nebelpräparate, ein.
Im allgemeinen werden solche Formulierungen die Verbindung in Assoziation mit einem üblichen Träger oder Verdünnungsmittel umfassen. Solche Träger können flüssig oder fest sein und dazu bestimmt sein, die Anwendung der Verbindung zu unterstützen, entweder um sie zu dispergieren, wo sie angewandt werden soll,
oder eine Formulierung zu schaffen, welche durch den Verbraucher in ein dispergierbares Präparat hergestellt werden kann. Solche Formulierungen sind in der Fachwelt gut bekannt und können durch übliche Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Vermischen und/oder Vermahlen des/der aktiven Bestandteile(s) zusammen mit dem Träger oder Verdünnungsmittel, beispielsweise festen Träger, Lösungsmittel oder oberflächenaktiven Mittel.
Geeignete feste Träger zur Verwendung in den Formulierungen, wie Stäubemitteln, Granulate und Pulver, können ausgewählt sein aus beispielsweise natürlichen mineralischen Füllstoffen, wie Diatomit, Talk, Kaolinit, Montmorillonit, Prophyllit oder Attapulgit. Hochdispergierte Kieselsäure oder hochdispergierte Absorptionspolymere können gewünschtenfalls in die Zusammensetzung eingeschlossen sein. Granulierte adsorbierende Träger, welche verwendet werden können, können porös sein (wie Bimsstein, gemahlener Ziegel, Sepiolit bzw. Meerschaum oder Bentonit) oder nichtporös sein (wie Calcit oder Sand). Geeignete vorgranulierte Materialien, welche verwendet werden können und welche organisch oder anorganisch sein können, schließen Dolomit und gemahlene Pflanzenreste ein.
Geeignete Lösungsmittel zur Verwendung als Träger als Verdünnungsmittel schließen aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole und Glykole oder Ether davon, Ester, Ketone, Säureamide, stark polare Lösungsmittel, gegebenenfalls epoxidierte pflanzliche Öle und Wasser ein.
Übliche nichtionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel, z. B.. ethoxylierte Alkylphenole und Alkohole, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Alkylbenzolsulfonsäuren, Lignosulfonsäuren oder Sulfobernsteinsäuren oder Sulfonate von polymeren Phenolen, welche gute emulgierende, dispergierende und/oder benetzende Eigenschaften aufweisen, können ebenfalls entweder allein oder in Kombination in den Zusammensetzungen verwendet werden.
Stabilisatoren, Antibackmittel, Antischaummittel, Viskositätsregulatoren, Bindemittel und Kleber bzw. Klebstoffe, Photostabilisatoren sowie Düngemittel, Fütterungsstimulatoren oder andere aktive Substanzen können gewünschtenfalls in die Zusammensetzungen eingeschlossen sein. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können auch in Mischung mit anderen Insektiziden, Akariziden und Nematiziden formuliert werden.
In den Formulierungen ist die Konzentration des aktiven Materials im allgemeinen von 0,01 Gew.-% bis 99 Gew.-% und mehr, vorzugsweise zwischen 0,01 Gew.-% und 40 Gew.-%.
Handelsprodukte werden im allgemeinen als konzentrierte Zusammensetzungen geliefert, die zur Verwendung auf eine geeignete Konzentration verdünnt werden sollen, beispielsweise von 0,001 Gew.-% bis 0,0001 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. In einigen dieser Verfahren kann es notwendig sein, eine Hydroxylgruppe in der 23-Stellung in dem Ausgangsmaterial vor der Durchführung der beschriebenen Reaktion zu schützen. In solchen Fällen kann es dann notwendig sein, von dieser Hydroxylgruppe die Schutzgruppe abzutrennen, wenn einmal die Reaktion eingetreten ist, um die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung zu erhalten. Übliche Schutz- und Schutzabspaltungsmethoden können angewandt werden, beispielsweise wie in den vorerwähnten Schriften von Greene und McOmie beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin Y ein Sauerstoffatom bedeutet, können durch Oxidation der entsprechenden 5- Hydroxyverbindungen hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe sind demnach Verbindungen der Formel (II):
(worin R¹ , R² und R³ wie vorstehend in Formel (I) definiert sind). Die Reaktion kann mit einem Oxidationsmittel durchgeführt werden, das dazu dient, eine allylische sekundäre Hydroxylgruppe in eine Oxogruppe umzuwandeln, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erzeugt wird.
Geeignete Oxidationsmittel umfassen beispielsweise Übergangsmetalloxide wie Mangandioxid und atmospherischen Sauerstoff in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators wie ein fein verteiltes Metall, z. B. Platin.
Das Oxidationsmittel wird im allgemeinen im Überschuß über die stöchiometrische Menge verwendet.
Die Reaktion kann zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, das ausgewählt wird aus einem Keton, z. B. Aceton; einem Ether, z. B. Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; einem Kohlenwasserstoff, z. B. Hexan; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid; oder einem Ester, z. B. Ethylacetat. Kombinationen derartiger Lösungsmittel entweder allein oder mit Wasser können ebenfalls verwendet werden.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -50ºC bis +50ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 30ºC, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R² eine Alkoxy- oder Alkanoyloxygruppe ist, können auch hergestellt werden durch Reaktion der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R² eine Hydroxylgruppe ist, mit Veretherungs- oder Acylierungsreagentien.
Demnach kann beispielsweise die Acylierung durchgeführt werden unter Verwendung eines Acylierungsmittels wie eine Säure der Formel R&sup6;COOH oder eines reaktiven Derivats davon wie ein Säurehalogenid (z. B. Säurechlorid), Anhydrid oder aktiviertem Ester, oder einem reaktiven Derivat einer Kohlensäure R&sup6;OCOOH oder Thiokohlensäure R&sup6;OCSOH (worin R&sup6; Alkyl ist).
Acylierungen unter Verwendung von Säurehalogeniden und -anhydriden können gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Säurebindenden Mittels durchgeführt werden wie einem tertiären Amin (z. B. Triethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin), anorganischen Basen (z. B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxiranen wie niedrige 1,2-Alkylenoxide (z. B. Ethylenoxid oder Propylenoxid), welche den in der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogen Wasserstoff binden.
Die Acylierungen unter Verwendung von Säuren werden wünschenswerterweise in Anwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt, beispielsweise eines Carbodiimids wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N'-γ-dimethylaminopropylcarbodiimid; einer Carbonylverbindung wie Carbonyldiimidazol; oder eines Isoxazoliumsalzes wie N-Ethyl-5-phenylisoxazoliumper chlorat.
Ein aktivierter Ester kann zweckmäßigerweise in situ gebildet werden unter Verwendung von beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazol in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie oben erwähnt. Alternativ kann der aktivierte Ester vorgeformt sein.
Die Acylierungsreaktion kann in wäßrigen oder nichtwäßrigen Reaktionsmedien, zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von -20ºC bis +100ºC, z. B. -10ºC bis +50ºC, durchgeführt werden.
Die Veretherung kann unter Verwendung eines Reagens der Formel R&sup7;Y durchgeführt werden (worin R&sup7; Alkyl ist und Y eine austretende Gruppe bedeutet wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Hydrocarbylsulfonyloxyguppe wie Mesyloxy oder Tosyloxy, oder eine Haloalkanoyloxygruppe wie Dichloracetoxy). Die Reaktion kann in Anwesenheit eines Silbersalzes wie Silberoxid, Silberperchlorat, Silbercarbonat oder Silbersalicylat oder Mischungen davon bewirkt werden, und dieses System kann insbesondere geeignet sein, wenn die Veretherung unter Verwendung eines Alkylhalogenids (z. B. Methyljodid) durchgeführt wird.
Die Veretherung kann zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie einem Ether, z. B. Diethylether, durchgeführt werden.
Bei einem weiteren Verfahren gemäß der Erfindung kann eine Verbindung der Formel (I), worin R² ein Wasserstoffatom darstellt und R³ ein Bromatom bedeutet, aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, worin R² eine Hydroxylgruppe und R³ ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Reaktion wird unter Verwendung eines Bromierungsmittels durchgeführt, das in der Lage ist, den Ersatz mit der Umkehrung der Konfiguration durchzuführen. Geeignete Bromierungsmittel schließen Triarylphosphindibromide wie Triphenylphosphindibromid ein.
Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Lösungsmittel. z. B. einem Nitril wie Acetonitril, bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 50ºC, zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Bei einem weiteren Verfahren gemäß der Erfindung kann eine Verbindung der Formel (I), worin R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=NOR&sup5; bedeuten, Y ein Sauerstoffatom darstellt und R¹ wie in Formel (I) definiert ist, oder R² ein Wasserstoffatom oder eine wie oben definierte Gruppe darstellt und R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R² und R&sub3; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=CH&sub2; oder > C=NOR&sup5; bedeuten, Y eine Gruppe NOR&sup5; bedeutet und R¹ wie in Formel (I) definiert ist, aus der entsprechenden 5- und/oder 23-Ketoverbindung der Formel (I) durch Reaktion mit einem Reagens H&sub2;NOR&sup5; (worin R&sup5; wie vorstehend definiert ist), hergestellt werden.
Bei einer Durchführungsform des Verfahrens kann eine Verbindung der Formel (I), worin R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=NOR bedeuten, aus einer Verbindung der Formel (I), worin R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=O bedeuten, hergestellt werden.
Bei einer weiteren Durchführungsform des Verfahrens kann eine Verbindung der Formel (I), worin Y NOR&sup5; darstellt, aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin Y ein Sauerstoffatom darstellt, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=NOR&sup5; bedeuten, und Y NOR&sup5; darstellt, können zweckmäßig aus der entsprechenden 5,23-Diketoverbindung der Formel (I) (worin R¹ und R² zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=O bedeuten und Y ein Sauerstoffatom darstellt) unter Verwendung von zwei Äquivalenten des Reagens H&sub2;NOR&sup5; hergestellt werden.
Die Oximierungsreaktion kann zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +100ºC, z. B. -10ºC bis +50ºC, durchgeführt werden. Es ist zweckmäßig, das Reagens H&sub2;NOR&sup5; in Form eines Salzes zu verwenden, beispielsweise ein Säureadditionssalz wie das Hydrochlorid. Wenn ein solches Salz verwendet wird, kann die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindenden Mittels erfolgen.
Lösungsmittel, welche verwendet werden können, schließen Alkohole (beispielsweise Methanol oder Ethanol), Amide (beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid), Ether (beispielsweise cyclische Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und acylische Ether wie Dimethoxyethan oder Diethylether), Nitrile (beispielsweise Acetonitril), Sulfone (beispielsweise Sulfolan), und Kohlenwasserstoffe wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Methylenchlorid) sowie Mischungen von zwei oder mehreren solcher Lösungsmittel ein. Wasser kann ebenfalls als Co-Lösungsmittel verwendet werden.
Wenn wäßrige Bedingungen angewandt werden, kann die Reaktion zweckmäßig mit einer geeigneten Säure, Base oder Puffer gepuffert sein.
Geeignete Säuren umfassen Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, und Carbonsäuren wie Essigsäure. Geeignete Basen umfassen Alkalimetallcarbonate und -bicarbonate wie Natriumbicarbonat, Hydroxide wie Natriumhydroxid, und Alkalimetallcarboxylate wie Natriumacetat. Ein geeigneter Puffer ist Natriumacetat/Essigsäure.
Bei einem weiteren Verfahren gemäß der Erfindung kann eine Verbindung der Formel (I), worin R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=O bedeuten, durch Oxidation einer Verbindung der Formel (I), worin R² eine Hydroxylgruppe ist, hergestellt werden. Die Reaktion kann mit einem oxidierenden Mittel durchgeführt werden, das dazu dient, eine sekundäre Hydroxylgruppe in eine Oxogruppe umzuwandeln, wodurch eine Verbindung der Formel (I) erzeugt wird.
Geeignete oxidierende Mittel umfassen Chinone in Anwesenheit von Wasser, z. B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon oder 2,3,5,6-Tetrachlor-1,4-benzochinon; ein Chrom(VI) oxidierendes Mittel, z. B. Pyridiniumdichromat oder Chromtrioxid in Pyridin; ein Mangan(IV) oxidierendes Mittel, z. B. Mangandioxid in Dichlormethan; ein N-Halosuccinimid, z. B. N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid; ein Dialkylsulfoxid, z. B. Dimethylsulfoxid, in Anwesenheit eines aktivierenden Mittels wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder eines Acylhalogenids, z. B. Oxalylchlorid; oder ein Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex.
Die Reaktion wird zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, das ausgewählt sein kann aus einem Keton, z. B. Aceton; einem Ether, z. B. Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; einem Kohlenwasserstoff, z. B. Hexan; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid; oder einem Ester, z. B. Ethylacetat oder einem substituierten Amid, z. B. Dimethylformamid. Kombinationen solcher Lösungsmittel entweder allein oder mit Wasser können ebenfalls verwendet werden.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -80ºC bis +50ºC durchgeführt werden.
Zwischenverbindungen der Formel (11), worin R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=CH&sub2; darstellen, können hergestellt werden durch Reaktion der entsprechenden 23-Ketoverbindungen (d. h. Verbindungen der Formel (II), worin R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=O bedeuten) oder eines 5-Hydroxy-geschützten Derivats davon mit einem geeigneten Wittig-Reagens, z. B. einem Phosphoran der Formel (Ra)&sub3;P=CH&sub2;
(worin Ra C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder -Aryl ist, z. B. monocyclisches Aryl wie Phenyl). Geeignete Reaktionslösungsmittel umfassen Ether wie Tetrahydrofuran oder Diethylether oder ein dipolares aprotisches Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid. Die Reaktion kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur, z. B. bei 0ºC, durchgeführt werden. Alternativ kann die 23-Ketoverbindung mit einem organometallischen Reagens umgesetzt werden, das aus CH&sub2;(Hal)&sub2;-Zn-TiCl&sub4; (worin Hal ein Jod- oder Bromatom ist) entstanden ist. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei beispielsweise Raumtemperatur durchgeführt werden.
Das organometallische Reagens zur Verwendung bei dieser Reaktion kann nach den Methoden von Hibino et al., Tet. Lett., 1985, 5579, Takai et al. , Tet. Lett., 1978, 2417 und Lombardo, Tet. Lett., 1982, 4293, hergestellt werden.
Zwischenverbindungen der Formel (II), worin R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=NOR&sup5; bedeuten, können aus den entsprechenden 23-Ketoverbindungen der Formel (II) gemäß dem vorstehend beschriebenen Oximierungsverfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (II), worin R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe, R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe wie vorstehend definiert ist, und R³ ein Wasserstoffatom ist, oder R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=O bedeuten, sind entweder bekannte Verbindungen, die in der britischen Patentbeschreibung Nr. 2 176 182 A beschrieben sind, oder können aus bekannten Verbindungen unter Verwendung analoger Methoden zu den dort beschriebenen hergestellt werden.
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert. Alle Temperaturangaben sind in ºC. Die Verbindungen werden im folgenden unter Bezugnahme auf die bekannten Stamm-"Faktoren", Faktoren A, C und D, beschrieben in der britischen Patentschrift Nr. 2 166 436 A, bezeichnet. Der Faktor A ist eine Verbindung der Formel (II), worin R¹ Isopropyl, R² Hydroxy, und R³ Wasserstoff ist; der Faktor C ist eine Verbindung der Formel (II), worin R¹ Methyl, R² Hydroxy, und R³ Wasserstoff ist; und der Faktor D ist eine Verbindung der Formel (II), worin R¹ Ethyl, R² Hydroxy, und R³ Wasserstoff ist.

Zwischenverbindung 1

23-Desoxy-23-methylen-Faktor A

D&ijlig;odmethan (0,4 ml) wurde unter Rühren zu einer Suspension von Zinkpulver (0,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 22º während 30 Minuten gerührt und dann auf 0º während der Zugabe einer Dichlormethanlösung von Titantetrachlorid (1,0 ml, 1,0M Lösung) abgekühlt. Das entstandene braune Gemisch wurde während 30 Minuten bei 22º gerührt, eine Lösung von 23-Keto-Faktor A (Beispiel 21 in GB-A-2 176 182) (204 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde zugesetzt und das Rühren wurde während weiterer 30 Minuten fortgesetzt. Diethylether (10 ml) wurde zugesetzt und die organische Lösung wurde nacheinander mit 20 ml-Portionen von 1M Salzsäure und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete Lösung wurde eingeengt und ergab ein braunes Glas, das durch Mitteldruckchromatographie unter Verwendung von Siliziumdioxid (Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, 125 g) gereinigt wurde. Die Elution mit Dichlormethan:Ethylacetat (17 : 3) ergab eine unreine Probe der Titelverbindung (65 mg), welche durch Chromatographie auf einer Siliziumdioxid-Präparationsplatte (Merck Kieselgel 60 20 cm · 20 cm · 2 mm) weiter gereinigt wurde. Die Elution mit 10 : 1 Dichlormethan: Ethylacetat ergab die Titelverbindung (47 mg) als weißen Schaum. δ (CDCl&sub3;) schließt ein 4,76 (s, 1H), 4,81 (s, 1H).

Zwischenverbindung 2

5-Keto-Faktor A

Faktor A (250 mg) in Ether (30 ml) wurde mit aktivem Mangandioxid (1,0 g) während 2,75 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch einen Kieselgurbausch filtriert und das Filtrat eingedampft und ergab die Titelverbindung als Schaum (240 mg). Ein Teil wurde aus Petrolether umkristallisiert und ergab Mikrokristalle, λmax (EtOH) 240,5 nm (E¹&sub1; 495); δ (CDCl&sub3;)- Werte 6,58 (s, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,05 (d 6, 3H), 1,00 (d 6, 3H), 0,96 (d 6, 3H) und 0,80 (d 6, 3H); m/z schließen ein 610, 592, 574, 441 , 265, 247, 237, 219 und 151.

Beispiel 1

5,23-Diketo-Faktor A

Eine Etherlösung von 23-Keto-Faktor A (130 mg) wurde mit gefälltem Mangandioxid (400 mg) bei 21º während 3,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert und der Filterkuchen gut mit Ether gewaschen. Eindampfen des Filtrats und der Waschwässer ergab ein Gummi, das beim Kratzen kristallisierte. Die Kristalle wurden mit Diisopropylether vor dem Sammeln gewaschen und ergaben die Titelverbindung (80 mg). Schmelzpunkt ca. 190º (Zers.); [α]²³D + 82º (c 0,44, CHCl&sub3;); κEtOHmax 241 nm (&epsi;max 31600); νmax (CHBR&sub3;) und 2450 (OH), 1715 (Ester und C&sub2;&sub3;-Keton); 1678 cm&supmin;¹ (α,β-ungesättigtes Keton); δ (CDCl&sub3;) schließt ein 6,57 (m, 1H); 2,50 (s, 2H); und 1,89 (m, 3H); m/z = 608 (M&spplus;)
In ähnlicher Weise wurden die Beispiele 2, 3, 4 und 5 hergestellt.

Beispiel 2

5-Keto-Faktor C

Aus Faktor C (258 mg) und als Nadeln (152 mg) erhalten, Schmelzpunkt 215 (Zers.), [α]²²D + 94º (c 0,68, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 241 nm (&epsi;max 32000); νmax (CHBR&sub3;); 3500 (OH), 1710 (Ester), und 1677 cm&supmin;¹ (ungesättigtes Keton); δ (CDCl&sub3;) schließt ein 6,56 (s, 1H), 1 89 (s, 3H), 1,68 (d 7Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,02 (d 7Hz, 3H) und 0,82 (d 7Hz, 3H); m/z = 582 (M&spplus;).

Beispiel 3

23-Acetoxy-5-keto-Faktor A

Aus 23-Acetoxy-Faktor A (Beispiel 11 in GB-A-2 176 182) und als mikrokristalline Nadeln erhalten, Schmelzpunkt 150-152º, [α]²³D + 110º (c 0,52, CHCl&sub3;); λEtOH max 2,41 nm (&epsi;max 30 200); νmax (CHBr&sub3;); 3540 und 3490 (OH), 1718 (Acetat und Ester) und 1678 cm&supmin;¹ (α,4b-ungesättigtes Keton); δ (CDCl&sub3;) schließt ein 6,55 (m, 1H), 4,90 (g, 3Hz, 1H), 2,03 (s, 3H) und 1,87 (m, 3H); m/z = 652 (M&spplus;).

Beispiel 4

23-Desoxy-5-keto-Faktor A

Aus 23-Desoxy-Faktor A (Beispiel 27 der GB-A 2 176 182) und erhalten als Schaum nach Chromatographie über Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, Silicagel. [α]²³D + 90º (c 0,28, CHCl&sub3;); λEtOH max 241nm (&epsi;max 31400); νmax (CHBr&sub3;) 3480 (OH), 1710 (Ester) und 1678 cm&supmin;¹ (α,4b-ungesättigtes Keton); δ (CDCl&sub3;) schließt ein 6,56 (m, 1H), 1,88 (m, 3H) und 0,69 (breites d, etwa 5Hz, 3H); m/z = 594 (M&spplus;).

Beispiel 5

5-Keto-Faktor D

Aus Faktor D (240 mg) und erhalten als weißen Feststoff (63 mg) nach Chromatographie auf Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh, Siliziumdioxid (2,5 g), Eluieren mit Dichlormethan:Ethylacetat (10 : 1) und Verreiben mit Ether. Schmelzpunkt 242-244º, [α]²¹D + 69,7º (c 0,8, CHCl&sub3;); λEtOH max, 241 nm (&epsi;max 31500); νmax (CHBr&sub3;) 3490 (OH), 1708 (Ester) und 1675 cm&supmin;¹ (konjugiertes Keton); δ (CDCl&sub3;) 0,80 (d, 7Hz; 3H), 0,99 (d, 6Hz; 3H), 1,01 (t, 7Hz; 3H), 1,51 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,77 (d, 10Hz; 1H), 3,77 (s, 1H), 3,81 (s, 1H) und 6,55 (m, 1H); m/z = 596 (M&spplus;).

Beispiel 6

23-Desoxy-23-epi-brom-5-keto-Faktor A

Brom (0,15 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Triphenylphosphin (0,74 g) in Dimethylformamid (2,6 ml) unter Stickstoff gegeben. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit Ether verdünnt. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert und der Feststoff wurde mit Ether gewaschen. Der getrocknete Feststoff wurde in Acetonitril (20 ml) wieder gelöst und ein aliquoter Anteil (5 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von 5-Keto-Faktor A (100 mg) in Acetonitril (2 ml) wurde unter Stickstoff zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und die Reaktion wurde während 20 Stunden belassen. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und 2N Salzsäure verteilt und die organische Phase wurde abgetrennt. Die organische Phase wurde mit 2N Salzsäure, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde über einer Säule von Siliziumdioxid (Merck Art 9385; 75 ml) aufgearbeitet in Hexan (60-80º)/Ethylacetat, chromatographiertund mit dem gleichen Lösungsmittel eluiert. Geeignete Fraktionen des Hauptbestandteils wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde eingedampft und ergab die Titelverbindung als Schaum (20 mg) [α]²²D + 4,3º (c 0,46; CHCl&sub3;); λEtOH max 240 nm (&epsi;26 000) νmax (CHBr&sub3;); 3500 (OH), 1710 (Ester), 1678 (Keton), 997 (C-O); 6 (CDCl&sub3;) schließt ein 0,95 (d, 3H), 0,97 (d, 3H), 1,00 (d, 3H), 3,58 (m, 1H), 4,19 (t, d, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,85 (s, 1H) und 6,58 (m, 1H).

Beispiel 7

5-Keto-Faktor A-23-ethylether

Eine Lösung von 5-Keto-Faktor A (350 mg) in trockenem Ether (15 ml) wurde bei 20º unter Stickstoff mit Silbercarbonat (785 mg), Jodethan (0,27 ml) und Silberperchlorat (590 mg) behandelt. Die entstandene Suspension wurde während 64 Stundein unter Stickstoff gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit 2N Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet.
Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 chromatographiertund mit Petrolether:Ethylacetat (4 : 1) eluiert und ergab einen Schaum (202 mg).
Eine Probe des Schaums (20 mg) wurde aus Leichtbenzin (0,2 ml) kristallisiert und ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff, Schmelzpunkt 128-130º, [ ]²¹D+ 122º (c 0,43, CHCl&sub3;).

Beispiel 8

5-Keto-Faktor A-23-n-propylether

Eine Lösung von 5-Keto-Faktor A (611 mg) in trockenem Ether (25 ml) wurde bei 20º unter Stickstoff gerührt und Silbercarbonat (1,38 g), 1-Jodpropan (0,6 ml) und Silberperchlorat (1,036 g) wurden zugesetzt. Die entstandene Suspension wurde während 3,5 Stunden gerührt und dann während weiterer 18 Stunden bei 20 0 gehalten. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt, dann durch Kieselgur filtriert und das Filterbett wurde mit Ethylacetat (25 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden vereinigt und mit wäßrigem Natriummetabisulfit, 2N Natriumhydroxid, 2N Salzsäure und Salzlösung (jeweils 25 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat) und auf etwa 5 ml eingeengt. Die entstandene Lösung wurde mit Leichtbenzin (etwa 5 ml) verdünnt und dann durch Chromatographie über Kieselgel 60 (60 g) gereinigt. Die Elution der Säule mit Leichtbenzin:Ethylacetat (4 : 1) ergab einen Schaum (385 mg), der aus Leichtbenzin (etwa 10 ml) kristallisierte und die Titelverbindung (280 mg) als farblosen Feststoff ergab. Schmelzpunkt 115-127º (Zers.), [α]²&sup0;D + 121º (c 0,65, CHCl&sub3;) λmax (EtOH) 241 nm (&epsi; 29800), νmax (CHBr&sub3;) 3460 (OH), 1710 (Ester) und 1678 cm&supmin;¹ (Enon), δ (CDCl&sub3;) schließt ein 6,57 (s, 1H), 5,21 (d, J, 9Hz, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,12 (dq, J 7, 10Hz, 1H) und 0,74 (d, J 6Hz, 3H).

Beispiel 9

23-Desoxy-5-keto-23-methylen-Faktor A

23-Desoxy-23-methylen-Faktor A (0,014 g) wurde in Ethylacetat (1 ml) gelöst und mit aktiviertem Mangandioxid (0,02 g) während 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch einen Kieselgur-Bausch filtriert und mit weiteren Mengen Ethylacetat durchgewaschen. Die Lösung wurde unter Vakuum eingedampft und ergab die Titelverbindung (0,011 g). δ (CDCl&sub3;) schließt ein 3,52 (m, 1H), 4,6 - 4,8 (m, 4H) und 6,51 (s, 1H).

Beispiel 10

5,23-Bis(methoxyimino)-Faktor A

Eine methanolische Lösung, enthaltend 5,23-Diketo-Faktor A (150 mg), Methoxyaminhydrochlorid (280 mg) und Natriumacetat (250 mg) wurde bei etwa 20 0 während 20 Stunden gehalten und wurde dann mit Ether (40 ml) und Ethylacetat (20 ml) verdünnt und nacheinander mit 2N Salzsäure und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft und das sich ergebende Gummi wurde durch Chromatographie über Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh (100 ml), gereinigt. Die Elution der Säule mit Hexan:Ethylacetat (3 : 1) ergab die Titelverbindung als weißen Schaum (58 mg). [α]²¹D + 119º (c 0,86, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 246 nm (&epsi; 29700); νmax (CHBr&sub3;)(cm&supmin;¹) 3540, 3460 (OH), 1710 (C=O), 990 (C-O); δ (CDCl&sub3;) schließt ein 5,7 - 5,9 (m, 3H), 4,56 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,30 (d15, 1H), 1,94 (s, 3H).
Die Beispiele 11 bis 13 wurden in ähnlicher Weise aus Methoxyaminhydrochlorid und dem geeigneten 5-Keto-Faktor-A-Derivat hergestellt.

Beispiel 11

5-Methoxyimino-Faktor A

5-Keto-Faktor A ergab die Titelverbindung als hellgelben Schaum. [α]²¹D + 143º (c 0,98, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 246 nm (&epsi; 28900); νmax (CHBr&sub3;) (cm&supmin;¹) 3490 (OH), 1708 (C=O), 992 (C-O); δ (CDCl&sub3;) schließt ein 5,7 - 5,9 (m, 3H), 4,65 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,80 (d 10, q 3, 1H), 1,94 (s, 3H).

Beispiel 12

§=5-Methoxyimino-Faktor-A-23-ethylether

5-Keto-Faktor-A-23-ethylether ergab die Titelverbindung als hellgelben Schaum. [α]²¹D + 167º (c 1,19, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 246 nm (&epsi; 30500); νmax (CHBr&sub3;) (cm&supmin;¹) 3530, 3460 (OH), 1708 (C=O), 1000 (C-O); δ (CDCl&sub3;) schließt ein 5,7 - 5,9 (m, 3H), 4,55 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,15 (t 7, 3H).

Beispiel 13

23-Desoxy-5-methoxyimino-Faktor A

23-Desoxy-5-keto-Faktor A ergab die Titelverbindung als weißen Schaum. [α]²¹D + 140º (c 1,21, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 246 nm (&epsi; 27300); νmax ( CHBr&sub3;) (cm&supmin;¹) 3460 (OH), 1710 (C=O), 990 (C-O); δ (CDCl&sub3;) schließt ein 5,6 - 5,9 (m, 3H), 4,56 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,42 (erweitertes d 10, 1H), 1 ,94 (s, 3H), 0,69 (d 5, 3H).

Beispiel 14

5-Hydroxyimino-Faktor C

Hydroxylaminhydrochlorid (135 mg) und wasserfreies Natriumacetat (148 mg) wurden zusammen in Dioxan (5 ml), das einige Tropfen Wasser und einen Tropfen Eisessig enthielt, gerührt. Nach 5 Minuten wurde 5-Keto-Faktor C (170 mg) zugesetzt und das Gemisch bei 21ºC während 3,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zunächst mit Ether verdünnt und die organische Phase gut mit Wasser gewaschen. Das Eindampfen der getrockneten organischen Phase ergab ein Gummi, das durch Chromatographie über Sorbsil Silicagel gereinigt wurde. Der Elutionsgradient mit Dichlormethan:Ether (100 : 0 bis 98 : 2) ergab die Titelverbindung, welche als amorpher Feststoff aus Ether- Pentan ausfiel. λmmax (EtOH) 245 nm (&epsi; 27500); νmax (CHBr&sub3;) 3130-3600 (OH) und 1708 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) schließt ein 8,61 (breites s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,63 (d 6Hz, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,96 (d 6Hz, 3H) und 0,76 (d 6Hz, 3H); m/z = 598 (MH&spplus;).

Beispiel 15

5-Hydroxyimino-Faktor A

Zu einer gerührten Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (120 mg) und wasserfreiem Natriumacetat (131 mg) in Dioxan (6 ml), das einige Tropfen Wasser und einen einzigen Tropfen Eisessig enthielt, wurde 5-Keto-Faktor A (151 mg) zugesetzt. Nach Rühren dieses Gemisches bei Raumtemperatur während 4 Stunden wurde mit Ether verdünnt und die organische Phase mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Entfernung des Lösungsmittels aus der getrockneten organischen Phase ergab ein Gummi, das in Dichlormethan auf eine kurze Sorbsil Silicagel-Säule, zusammengestellt mit dem gleichen Lösungsmittel, eingeführt wurde.
Die Elution mit Dichlormethan und dann mit Dichlormethan-Ether (98,5 : 1,5) ergab die Titelverbindung (46 mg), die als amorpher Feststoff aus Ether-Pentan erhalten wurde. λmax (EtOH) 245 nm (&epsi; 30700); νmax (CHBr&sub3;) 3140-3600 (OH) und 1705 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) schließt ein 8,25 (breites s, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,21 (d, 8Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 2,59 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,05 (d, 6Hz, 3H), 1,01 (d, 6Hz, 3H), 0,96 (d, 6Hz, 3H) und 0,81 (d, 7Hz, 3H); m/z = 625 (M&spplus;).

Beispiel 16

5-Keto-23[E]-methoxyimino-Faktor A

5,23-Diketo-Faktor A (475 mg), Methoxylaminhydrochlorid (69 mg) und wasserfreies Natriumacetat (135 mg) wurden in Methanol gelöst. Nach 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung bei -18ºC während 16 Stunden gehalten, mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit 1N Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft und der gelbe Schaum wurde durch Chromatographie über Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh (120 ml) gereinigt. Die Elution der Säule mit Hexan:Ethylacetat (4 : 1) ergab die Titelverbindung als gelben Schaum (255 mg). [α]²¹D + 80º (c 1,20, CHCl&sub3;), λmax (EtOH) 241 nm (&epsi; 27500), νmax (CHBr&sub3;), 3530, 3460 (OH), 1708 (C=O), 1676 (C=C-C=O), 986 (C-O), δ (CDCl&sub3;) schließt ein 6,58 (s, 1H), 3,84 (s, 4H), 3,80 (s, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,30 (d 14, 1H), 1,00 (d 6, 3H), 0,96 (d 6, 3H), 0,92 (d 6, 3H).

Beispiel 17

5-Hydroxyimino-Faktor D

Eine Lösung von 5-Keto-Faktor D (278 mg) in trockenem Pyridin (2,5 ml) wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid-monohydrat (45 mg), das in einer Portion zugesetzt wurde, behandelt. Nach Rühren während 5 Stunden bei 21ºC wurde die gelbe Lösung in Dichlormethan (20 ml) gegossen und wurde dann nacheinander mit 2N Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Trocknen und Eindampfen ergab einen gelben Schaum (298 mg). Die Reinigung des Schaums durch Säulenchrornatographie unter Verwendung von Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh Siliciumdioxid (35 g) und Dichlormethan:Aceton (35 : 1) als Elutionsmittel ergab einen Hauptbestandteil (138 mg). Die weitere Reinigung dieses Feststoffs durch präparative Phasenumkehr HPLC ergab die Titelverbindung als Feststoff (79 mg) nach Verreiben mit Pentan, Schmelzpunkt 162-164ºC, [α]²¹D + 87º (c 0,55, CHCl&sub3;), λEOH max 245 nm (&epsi; max 30500), νmax (CHBr&sub3;) 3530 und 3490(OH) und 1710 cm&supmin;¹ (C=O); δ (CDCl&sub3;) 0,81 (d, 7Hz, 3H), 1,00 (d, 6Hz, 3H), 1,01 (d, 7Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 3,39 (m, 1H) und 4,66 (s, 1H); m/z = 611 (M&spplus;).

Beispiel 18

5-Methoxyimino-23-keto-Faktor A

5-Methoxyimino-Faktor A wurde mit Pyridiniumdichromat in trockenem N,N-Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur nach der in GB-A-2 176 182 beschriebenen Methode oxidiert. Die Reinigung durch Chromatographie über Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh, Eluieren mit Hexan:Ethylacetat (3 : 1) ergab die Titelverbindung als braunen Schaum (47 mg), λmax (EtOH) 246 nm (Ω 29100), νmax (CHBr&sub3;) (cm&supmin;¹) 1710 (C=O), 1050, 1025 (C-O), δ (CDCl&sub3;) schließt ein 5,7 - 5,9 (m, 3H), 4,55 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 2,51 (s, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,07 (d6, 3H), 1,00 (d6, 3H), 0,97 (d6, 3H) und 0,87 (d6, 3H).
Im folgenden werden Formulierungs-Beispiele gemäß der Erfindung beschrieben. Der Ausdruck "aktiver Bestandteil", wie er nachstehend verwendet wird, bedeutet eine erfindungsgemäße Verbindung. Parenterale Multidosis-Injektion % Gew./Vol. Bereich % Gew./Vol. aktiver Bestandteil Benzylalkohol Glyceryltriacetat Propylenglykol auf 100,0
Der aktive Bestandteil wird in Benzylalkohol und Glyceryltriacetat gelöst. Propylenglykol wird zugesetzt und auf das Volumen gebracht. Das Produkt wird durch übliche pharmazeutische Methoden, beispielsweise sterile Filtration oder durch Erhitzen in einem Autoklaven, sterilisiert und aseptisch abgepackt. Aerosolspray % Gew./Gew. Bereich % Gew./Gew. aktiver Bestandteil Trichlorethan Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan
Der aktive Bestandteil wird mit Trichlorethan vermischt und in den Aerosolbehälter gefüllt. Der obere Raum wird mitgasförmigem Treibmittel gespült und das Ventil in Position angebracht. Das erforderliche Gewicht des flüssigen Treibmittels wird unter Druck durch das Ventil eingefüllt. Fertigstellen mit Stellorganen und Staubkappen.

Tablette

Herstellungsverfahren - Naßgranulierung

mg
aktiver Bestandteil 250,0
Magnesiumstearat 4,5
Maisstärke 22,5
Natriumstärkeglykolat 9,0
Natriumlaurylsulfat 4,5
mikrokristalline Cellulose auf Tablettenkern-Gewicht von 450 mg
Es wird eine hinreichende Menge von 10%iger Stärkepaste zu dem aktiven Bestandteil gegeben, um eine geeignete feuchte Masse zur Granulation zu erhalten. Die Körnchen werden hergestellt und unter Verwendung eines Tabletts oder Fließbetttrockners getrocknet. Es wird durch ein Sieb gesiebt und die verbleibenden Bestandteile zugesetzt und zu Tabletten gepreßt.
Falls erforderlich werden die Tablettenkerne unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose oder einem ähnlichen filmbildenden Material unter Verwendung entweder eines wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösungsmittelsystems filmbeschichtet.
Ein Weichmacher und geeigneter Farbstoff kann in der filmbildenden Lösung enthalten sein.

Veterinärtablette zur Verwendung für kleine Haustiere

Herstellungsmethode - Trockengranulierung

mg
aktiver Bestandteil 50,0
Magnesiumstearat 7,5
mikrokristalline Cellulose auf ein Tablettenkern - Gewicht von 75,0
Der aktive Bestandteil wird mit dem Magnesiumstearat und der mikrokristallinen Cellulose vermischt. Die Mischung wird in Stückchen gepreßt. Die Stückchen werden durch Durchleiten durch einen Rotationsgranulator gebrochen, um freifließende Körnchen herzustellen. Pressen in Tabletten.
Die Tablettenkerne können dann gewünschtenfalls wie oben beschrieben filmbeschichtet werden. Intramammäre Veterinär-Injektion mg/Dosis Bereich aktiver Bestandteil Polysorbat 60 weißes Bienenwachs Arachisöl
Arachisöl, weißes Bienenwachs und Polysorbat 60 werden unter Rühren auf 160ºC erhitzt. Es wird während 2 Stunden bei 160ºC gehalten und dann unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Der aktive Bestandteil wird zu dem Träger aseptisch zugesetzt und unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitsmischers dispergiert. Mahlen durch Durchleiten durch eine Kolloidmühle. Das Produkt wird aseptisch in sterile Plastikspritzen gefüllt. Oraler Veterinär-Arzneitrank % Gew./Vol. Bereich % Gew./Vol. aktiver Bestandteil Polysorbat Benzylalkohol Propylenglykol Phosphatpuffer für pH 6,0-6,5 Wasser auf 100,0
Der aktive Bestandteil wird in dem Polysorbat 85, Benzylalkohol und dem Propylenglykol gelöst. Ein Anteil des Wassers wird zugesetzt und falls erforderlich mit Phosphatpuffer auf pH 6,0 bis 6,5 eingestellt. Es wird mit Wasser auf das endgültige Volumen gebracht. Das Produkt wird in Arzneitrankbehälter eingefüllt. Orale Veterinär-Paste % Gew./Gew. Bereich % Gew./Gew. aktiver Bestandteil Saccharin Polysorbat 85 Aluminiumdistearat fraktioniertes Kokosnußöl auf 100,0
Das Aluminiumdistearat wird in dem fraktionierten Kokosnußöl und Polysorbat 85 durch Erhitzen dispergiert. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Saccharin in dem öligen Träger dispergiert. Der aktive Bestandteil wird in den Grundstoff verteilt. Es wird in Plastikspritzen gefüllt. Granulat für veterinäre in-Futtermittel-Verabreichung % Gew./Gew. Bereich % Gew./Gew. aktiver Bestandteil Calciumsulfat-hemihydrat auf 100,0
Der aktive Bestandteil wird mit dem Calciumsulfat vermischt. Die Körnchen werden unter Verwendung eines Naßgranulationsverfahrens hergestellt. Es wird unter Verwendung eines Tabletts oder Fließbett-Trockners getrocknet. Einfüllen in geeignete Behälter.

Emulgierbares Konzentrat

Aktiver Bestandteil 50 g
anionischer Emulgator 40 g
(z. B. Phenylsulfonat CALX) nichtionischer Emulgator 60 g
(z. B. Syperionic NP13) aromatisches Lösungsmittel auf 1 Liter
(z. B. Solvesso 100)
Alle Bestandteile werden vermischt und bis zur Auflösung gerührt.

Granulat

(a) aktiver Bestandteil 50 g Holzharz 40 g Gipskörnchen (20-60 mesh) auf 1 kg (z. B. Agsorb 100A)
(b) aktiver Bestandteil 50 g Syperionic NP13 40 g Gipskörnchen (20-60 mesh) auf 1 kg
Alle Bestandteile werden in einem flüchtigen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, gelöst. Zugabe zu Körnchen, die in einem Mischer gewälzt werden. Trocknen zur Entfernung des Lösungsmittels.

Claims

1. Verbindungen der Formel (1)

worin R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe ist; R² ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, ein C&sub1;&submin;&sub8;- Alkoxy- oder C&sub2;&submin;&sub8;-Alkanoyloxyrest ist, und R³ ein Wasserstoffatom oder (wenn R² ein Wasserstoffatom ist) ein Bromatom ist, oder R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=CH&sub2;, > C=O oder > C=NOR&sup5; (worin R&sup5; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub8;- Alkylrest ist, und die Gruppierung > C=NOR&sup5; in der E- Konfiguration vorliegt) stehen, und

Y ein Sauerstoffatom oder ein NOR&sup5;-Rest ist (worin R&sup5; wie vorstehend definiert ist), mit der Maßgabe, daß, wenn Y ein Sauerstoffatom ist, und R¹ eine Isopropylgruppe ist, dann R² keine Hydroxylgruppe ist.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ eine Isopropylgruppe ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin Y ein Sauerstoffatom ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin Y NOCH&sub3; ist.

5. Verbindungen nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Acetoxy- oder Ethoxygruppe ist, und R³ ein Wasserstoffatom ist, oder worin R² und R³ zusammen für =CH&sub2;, =O oder =NOCH&sub3; stehen.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin

R¹ eine Isopropylgruppe ist, R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für C=NOCH&sub3; stehen, und Y ein Sauerstoffatom ist,

R¹ eine Isopropylgruppe ist, R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für C=O stehen, und Y ein Sauerstoffatom oder NOCH&sub3; bedeutet,

R¹ eine Isopropylgruppe ist, R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für C=NOCH&sub3; stehen, und Y NOCH&sub3; bedeutet.

7. Zusammensetzung zur Verwendung in der Humanmedizin, enthaltend eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1, zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Excipientien.

8. Zusammensetzung zur Verwendung in der Veterinärmedizin, enthaltend eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1, zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Excipientien.

9. Zusammensetzung zur Schädlingsbekämpfung, enthaltend eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung nach Anspruch i, zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Excipientien.

10. Verfahren zur Bekämpfung von Schädlingen in der Landwirtschaft, im Gartenbau oder in der Forstwirtschaft oder in Lagern, Gebäuden oder anderen öffentlichen Orten oder Aufenthaltsorten der Schädlinge, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Pflanzen oder eine andere Vegetation oder auf die Schädlinge selbst oder ihren Aufenthaltsort eine wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen nach Anspruch 1 aufbringt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Schädlinge Insekten-, Milben- oder Nematodenschädlinge sind.

12. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) zur Herstellung einer Verbindung, worin Y ein Sauerstoffatom ist, die entsprechende 5

Bezugszeichenliste

-Hydroxyverbindung oxidiert;

(b) zur Herstellung einer Verbindung, worin R² ein Alkoxy- oder Alkanoyloxyrest ist, die entsprechende Verbindung, worin R² eine Hydroxylgruppe ist, mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsreagens umsetzt;

(c) zur Herstellung einer Verbindung, worin R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=NOR&sup5; stehen, und/oder Y NOR&sup5; ist, die entsprechende 5-oxo-, 23-Oxo- oder 5,23-Dioxo-Verbindung mit H&sub2;NOR&sup5; behandelt;

(d) zur Herstellung einer Verbindung, worin R² ein Wasserstoffatom ist, und R³ ein Bromatom ist, die entsprechende Verbindung, worin R² eine Hydroxylgruppe ist, und R³ ein Wasserstoffatom ist, bromiert; oder

(e) zur Herstellung einer Verbindung, worin R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=O stehen, die entsprechende Verbindung, worin R² eine Hydroxylgruppe ist, oxidiert.