DE68913565T2

DE68913565T2 - Makrolide Derivate.

Info

Publication number: DE68913565T2
Application number: DE68913565T
Authority: DE
Inventors: Derek Norman South Ruislip Middlesex Evans; Richard Alan Ruislip Middlesex Fletton; David Aylesbury Buckinghamshire Noble; Hazel Mary Aylesbury Buckinghamshire Noble; Neil Pinner Middlesex Porter; Michael Vincent John South Harrow Middlesex Ramsay; Derek Ronald Chalfont St Giles Bucks Sutherland; Edward Patrick Pinner Middlesex Tiley; John Barrie Chorleywood Hertfordshire Ward
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1988-01-28
Filing date: 1989-01-27
Publication date: 1994-07-21
Anticipated expiration: 2009-01-28
Also published as: HU203242B; NZ227759A; DK170859B1; DK38589A; IE62842B1; EP0327270A3; PT89536A; IE890259L; DE68913565D1; KR890011889A; JPH0816110B2; ATE102624T1; HUT49355A; HU905944D0; EP0327270A2; ES2061969T3; CA1320950C; JPH01224375A; GB8801908D0; AU618063B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue antibiotische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die GB-A-2 176 182 beschreibt S541 Macrolid-Derivate, welche an der 23-Stellung modifiziert und an der 5-Stellung substituiert sind.
In einer Hinsicht schafft die Erfindung Verbindungen der Formel (1):
und Salze davon, worin
R¹ eine Methyl-, Ethyl oder Isopropylgruppe ist; R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe OR&sup4; darstellt (worin OR&sup4; eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte Hydroxylgruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen, wie nachstehend definiert, ist); und R³ ein Wasserstoffatom darstellt,
oder R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=CH&sub2;, > C=O oder > C=NOR&sup5; bedeuten (worin R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe ist, und die Gruppe > C=NOR&sup5; in der E-Konfiguration vorliegt).
Wenn die Verbindungen der Formel (1) als Zwischenverbindungen verwendet werden sollen, wird die Gruppe R² oftmals eine geschützte Hydroxylgruppe sein, und die Erfindung schließt insbesondere solche geschützte Verbindungen ein.
Salze, welche mit Verbindungen der Formel (1), enthaltend eine saure Gruppe, gebildet werden können, umfassen Salze mit Basen, z. B. Alkalimetallsalze wie Natrium- oder Kaliumsalze.
Die substituierte Hydroxylgruppe OR&sup4; kann eine Gruppe -OCOR&sup6; , -OCO&sub2;R&sup6; oder -OCSOR&sup6; sein (worin R&sup6; C&sub1;&submin;&sub8;- Alkyl; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinyl; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; Phenylalkyl, worin der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; oder Phenyl ist), eine Formyloxygruppe, eine Gruppe OR&sup7; (worin R&sup7; wie vorstehend für R&sup6; definiert ist), eine Gruppe -OSO&sub2;R&sup8; (worin R&sup8; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Toluyl ist), eine Silyloxygruppe, eine Tetrahydropyranyloxygruppe, eine Gruppe -OCO(CH&sub2;)nCO&sub2;R&sup9; (worin R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist und n Null, 1 oder 2 bedeutet), oder eine Gruppe R¹&sup0;R¹¹NCO&sub2; (worin R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen sind).
Wo R&sup6; oder R&sup7; Alkylgruppen sind, können sie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl oder n-Heptyl sein.
Wo R&sup6; oder R&sup7; Alkenylgruppen sind, können sie beispielsweise Allylgruppen sein.
Wo R&sup6; oder R&sup7; Cycloalkylgruppen sind, können sie beispielsweise Cyclopentylgruppen sein.
Wo R&sup6; oder R&sup7; Phenalkylgruppen sind, können sie Benzylgruppen sein.
Wo R² eine Gruppe -OSO&sub2;R&sup8; ist, kann sie beispielsweise eine Methylsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe sein.
Wenn R² eine Silyloxygruppe darstellt, kann die Silylgruppe drei Gruppen tragen, welche gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- und Aryloxygruppen. Solche Gruppen können wie oben für R&sup6; definiert sein und insbesondere Methyl-, t-Butyl- und Phenylgruppen einschließen. Besondere Beispiele solcher Silyloxygruppen sind Trimethylsilyloxy und t-Butyldimethylsilyloxy.
Wenn R² eine Gruppe -OCO(CH&sub2;)nCO&sub2;R&sup9; darstellt, kann sie beispielsweise eine Gruppe OCOCO&sub2;R&sup9; oder OCOCH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;R&sup9; sein, worin R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe (z. B. Methyl oder Ethyl) darstellt.
Wenn R² eine Gruppe R¹&sup0;R¹¹NCO&sub2;- bedeutet, können R¹&sup0; und R¹¹ beispielsweise jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen.
In den Verbindungen der Formel (I) bedeutet R&sup5; beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl- oder t-Butylgruppe und ist vorzugsweise eine Methylgruppe.
Eine wichtige Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, worin R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, R² eine Gruppe OR&sup4; darstellt (wobei OR&sup4; eine Hydroxygruppe oder eine substituierte Hydroxygruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen ist) und R³ ein Wasserstoffatom bedeutet. Solche Verbindungen, worin R² eine Hydroxy-, Acetoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet, sind besonders bevorzugt.
Eine andere wichtige Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, worin R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe ist, und R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe C=NOR&sup5; (worin R&sup5; eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe ist) bilden. Solche Verbindungen, worin R&sup5; eine Methylgruppe darstellt, sind besonders bevorzugt.
In den Verbindungen der Formel (I) ist die Gruppe R¹ vorzugsweise eine Isopropylgruppe.
Wie vorstehend angegeben, können die Verbindungen gemäß der Erfindung als Antibiotika und/oder als Zwischenverbindungen für die Herstellung anderer aktiver Verbindungen von Nutzen sein. Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung als Zwischenverbindungen verwendet werden sollen, kann die Gruppe R² eine geschützte Hydroxylgruppe sein. Es sei erwähnt, daß eine solche Gruppe das Minimum an zusätzlicher Funktionalität haben sollte, um weitere Stellen der Reaktion zu vermeiden und sollte derart sein, daß es möglich ist, eine Hydroxylgruppe daraus selektiv zu regenerieren. Beispiele von geschützten Hydroxylgruppen sind gut bekannt und sind beispielsweise in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene (Wiley-Interscience, New York, 1981) und "Protective Groups in Organic Chemistry" von J. F. W. McOmie (Plenum Press, London, 1973) beschrieben. Beispiele von R² geschützte Hydroxylgruppen schließen Silyloxy wie Trimethylsilyloxy und t-Butyldimethylsilyloxy ein. Verbindungen gemäß der Erfindung, welche solche Gruppen enthalten, sind in erster Linie als Zwischenverbindungen von Nutzen. Andere Gruppen wie Acetoxy können als geschützte Hydroxylgruppen dienen, können jedoch auch in den aktiven Endverbindungen vorhanden sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben antibiotische Aktivität, z. B. anti-helmintische Aktivität, beispielsweise gegen Nematoden, und insbesondere anti-endoparasitische und anti- ektoparasitische Aktivität.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher bei der Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitischen und/oder ektoparasitischen Infektionen nützlich.
Ektoparasiten und Endoparasiten infizieren Menschen und eine Anzahl von Tieren und sind insbesondere weitverbreitet in Tieren auf dem Bauernhof wie Schweine, Schafe, Rinder, Ziegen und Geflügel (z. B. Hühner und Truthühner), Pferden, Kaninchen, Jagdgeflügel, Käfig- bzw. Stubenvögel und Haustieren wie Hunden, Katzen, Meerschweinchen,Wüsten-bzw.Rennmäusen (gerbils) und Hamstern. Parasitische Infektionen von lebendem Inventar, die zu Anämie, Unterernährung und Gewichtsverlust führen, sind die Hauptursache von wirtschaftlichem Verlust auf der ganzen Welt.
Beispiele von Gattungen bzw. Arten von Endoparasiten, welche solche Tiere und/oder Menschen infizieren, sind Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomoroides), Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria und Wuchereria.
Beispiele von Ektoparasiten, welche Tiere und/oder Menschen infizieren, sind Gliederfüßler-Ektoparasiten wie beißende Insekten, Schmeißfliege, Flöhe, Läuse, Milben, saugende Insekten, Zecken und andere zweiflüglige Schädlinge.
Beispiele von Arten solcher Ektoparasiten, welche Tiere und/oder Menschen infizieren, sind Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys und Tabanus.
Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung sowohl in vitro als auch in vivo gegen eine Reihe von Endoparasiten und Ektoparasiten wirksam sind. Die antiobiotische Aktivität von Verbindungen gemäß der Erfindung kann beispielsweise demonstriert werden durch ihre Wirksamkeit gegen freilebende Nematoden, z. B. Caenorhabiditis elegans. Insbesondere wurde gefunden, daß erfindungsgemäße Verbindungen gegen parasitische Nematoden wie Nematospiroides dubius wirksam sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Verwendung als Antifungimittel, beispielsweise Stämmen von Candida sp. wie Candida albicans und Candida glabrata und gegen Hefe wie Saccharomyces carlsbergensis, brauchbar.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch bei der Bekämpfung von Insekten, Milben und Nematodenschädlingen in der Landwirtschaft, im Gartenbau, in der Forstwirtschaft, dem öffentlichen Gesundheitswesen und gelagerten Produkten nützlich. Schädlinge des Bodens und der Feldfrüchte einschließlich Getreiden (z. B. Weizen, Gerste, Mais und Reis), Baumwolle, Tabak, Gemüsen (z. B. Soja), Obst (z. B. Äpfel, Weinreben und Zitrusfrüchten) sowie Wurzelgemüsen bzw. Knollenfrüchte (z. B. Zuckerrübe, Kartoffeln) können zweckmäßig behandelt werden. Besondere Beispiele solcher Schädlinge sind Fruchtmilben und Blattläuse wie Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae und Angehörige der Arten Trialeuroides; Nematoden wie Angehörige der Arten Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne und Panagrellus, Schmetterlinge wie Heliothis, Plutella und Spodoptera; Getreidekäfer wie Anthonomus grandis und Sitophilus granarius; Mehlkäfer wie Tribolium castaneum; Fliegen wie Musca domestica; Feuerameisen; Miniermotten bzw. Minierfliege; Pear psylla; Thrips tabaci; Küchenschaben wie Blatella germanica und Periplaneta americana und Moskitos bzw. Stechmücken wie Aedes aegypti.
Gemäß der Erfindung werden daher Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, geschaffen, welche als Antibiotika verwendet werden können. Insbesondere können sie bei der Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitischen, ektoparasitischen und/oder fungalen Infektionen und in der Landwirtschaft, im Gartenbau, in der Forstwirtschaft als Pestizide zur Bekämpfung von Insekten-, Akarinen- (Milben) und Nematoden-Schädlingen verwendet werden. Sie können auch allgemein als Pestizide zur Bekämpfung oder Eindämmung von Schädlingen in anderen Verhältnissen bzw. Sachlagen verwendet werden, beispielsweise in Lagerhäusern, Gebäuden oder anderen öffentlichen Plätzen oder Aufenthaltsorten von Schädlingen. Im allgemeinen können die Verbindungen entweder auf den Wirt (Tier oder Mensch oder Pflanzen oder Vegetation) oder einem Ort dafür oder auf die Schädlinge selbst aufgebracht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung in jeder zweckmäßigen Weise zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin formuliert werden und die Erfindung schließt daher in ihrem Bereich pharmazeutische Zusammensetzungen ein, welche eine Verbindung gemäß der Erfindung, angepaßt zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin, umfassen. Solche Zusammensetzungen können zur Verwendung in üblicher Weise mit Hilfe eines oder mehrerer geeigneter Träger(s) oder Excipienten dargeboten werden. Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung umfassen solche in einer speziell für die parenterale (einschließlich intramammärer Verabreichung), oralen, rektalen, topischen, implantierter, ophthalmischer, nasaler oder genito-urinärer Verwendung ein.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin durch Injektion formuliert werden und können in Einheitsdosisform, in Ampullen oder anderen Einheitsdosierbehältern oder in Multidosierbehältern falls erforderlich mit einem zugesetzten Konservierungsmittel, dargeboten werden. Die Zusammensetzungen zur Injektion können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisier-, löslichmachende und/oder dispergierende Mittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in steriler Pulverform zur Zubereitung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung vorliegen. Ölige Träger schließen mehrwertige Alkohole und deren Ester wie Glyzerinester, Fettsäuren, pflanzliche Öle wie Arachisöl bzw. Erdnußöl oder Baumwollsamenöl, mineralische Öle wie flüssiges Paraffin und Ethyloleat und andere ähnliche Verbindungen ein. Andere Träger wie Propylenglykol können ebenfalls verwendet werden.
Die Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können auch als intramammäre Präparate, entweder in langwirkenden oder schnell-freisetzenden Grundmassen, formuliert werden und können sterile Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder öligen Trägern sein, die gegebenenfalls ein Verdickungs- oder Suspendiermittel enthalten wie weiche oder harte Paraffine, Bienenwachs, 12-Hydroxystearin, hydriertes Rizinusöl, Aluminiumstearate oder Glyzerylmonostearat. Übliche nichtionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel können allein oder in Kombination in der Zusammensetzung verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur veterinär- oder humanmedizinischen Verwendung in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form dargeboten werden, beispielsweise in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen oder als trockenes Pulver zur Zubereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung, gegebenenfalls mit aromatisierenden und färbenden Mitteln. Feste Zusammensetzungen wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pillen, Bolusse, Pulver, Pasten, Granulate,Kugeln oder Vormischpräparate können ebenfalls verwendet werden. Feste und flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können nach in der Fachwelt gut bekannten Methoden hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können auch einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger und Excipienten enthalten, welche in fester oder flüssiger Form vorhanden sein können. Beispiele von geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Verwendung in festen Dosierungsformen schließen Bindemittel (z. B. vorgelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmittel (z. B. Magnesium stearat, Talk oder Siliziumdioxid); Zerteilungsmittel (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat); oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) ein. Tabletten können nach in der Fachwelt gut bekannten Methoden überzogen werden.
Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Zusätze zur Verwendung in flüssigen Dosierungsformen umfassen Suspendiermittel (z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte eßbare Fette); Emulgiermittel (z. B. Lecithin oder Akaziengummi); nichtwäßrige Träger (z. B. Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol);und Konservierungsstoffe (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure); stabilisierende und löslichmachende Mittel können ebenfalls eingeschlossen sein.
Pasten zur oralen Verabreichung können nach in der Fachwelt gut bekannten Methoden formuliert werden. Beispiele geeigneter pharmazeutisch annehmbarer Zusätze zur Verwendung in Pastenformulierungen umfassen Suspendier- oder Geliermittel, z. B. Aluminiumdistearat oder hydriertes Rizinusöl; Dispergiermittel, z. B. Polysorbate, nichtwäßrige Träger, z. B. Erdnußöl oder ölige Ester; stabilisierende und löslichmachende Mittel. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in der Veterinärmedizin auch durch Einverleibung derselben in für die Tiere täglich bei der festen oder flüssigen Nahrungsaufnahme, z. B. als Teil des täglichen Tierfutters oder Trinkwassers, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch oral in der Veterinärmedizin in Form eines flüssigen Arzneitranks wie eine Lösung, Suspension oder Dispersion des aktiven Bestandteils zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Excipienten verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch beispielsweise als Suppositorien formuliert werden, z. B. enthaltend übliche Suppositorien-Grundstoffe zur Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin oder als Pessare, z. B. enthaltend übliche Pessar-Grundstoffe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur topischen Verabreichung zur Verwendung in der Veterinär- und Humanmedizin als Salben, Cremes, Lotionen, Shampoos, Pulver, Pessars, Sprays, Dips, Aerosole, Tropfen (z. B. Augen- oder Nasentropfen), oder "Pour-ons" vorliegen. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wäßrigen oder öligen Basis unter Zusatz geeigneter Verdickungs- und/oder Geliermittel formuliert werden. Salben zur Verabreichung am Auge können in steriler Weise unter Verwendung steriler Komponenten hergestellt werden. "Pour-ons" können beispielsweise zur veterinären Verwendung in Ölen, enthaltend organische Lösungsmittel, gegebenenfalls mit Formulierungsmitteln, z. B. stabilisierenden und löslichmachenden Mitteln, formuliert werden.
Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Basis formuliert werden und werden im allgemeinen auch ein oder mehrere emulgierende Mittel, stabilisierende Mittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Färbemittel enthalten.
Pulver können mit Hilfe irgendeines geeigneten Pulver-Grundmaterials gebildet werden, Tropfen können mit einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Grundmaterial, das auch ein oder mehrere Dispergiermittel, stabilisierende Mittel, löslichmachende Mittel oder Suspendiermittel enthält, formuliert werden. Sie können auch ein Konservierungsmittel enthalten.
Zur topischen Verabreichung durch Inhalation können die Verbindungen gemäß der Erfindung zur Verwendung in der Veterinäroder Humanmedizin in vorm einer Aeorosolspray-Darbietungsform oder eines Insufflators bzw. Einblasvorrichtung geliefert werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in Kombination mit anderen pharmazeutisch aktiven Bestandteilen verabreicht werden.
Die tägliche Gesamtdosis der sowohl in der Veterinär- als auch Humanmedizin verwendeten erfindungsgemäßen Verbindungen wird geeigneterweise in dem Bereich von 1 bis 2000 ug/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 50 bis 1000 ug/kg Körpergewicht, vorliegen und diese können in unterteilten Dosen, z. B. einmal bis viermal pro Tag, gegeben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in irgendeiner geeigneten Weise zur Verwendung im Gartenbau und der Landwirtschaft formuliert werden, und die Erfindung schließt daher in ihren Bereich Zusammensetzungen ein, die eine Verbindung gemäß der Erfindung angepaßt zur Verwendung im Gartenbau oder der Landwirtschaft umfassen. Solche Formulierungen schließen trockene oder flüssige Typen ein, beispielsweise Stäube einschließlich Staub-Grundstoffe oder -Konzentrate, Pulver einschließlich löslicher oder benetzbarer Pulver, Granulate einschließlich Mikrogranulat und dispergierbare Granulate,Pellets, fließfähige Präparate, Emulsionen wie verdünnte Emulsionen oder emulgierbare Konzentrate, Dips wie Wurzeldips und Samendips, Samenappreturen, Samenpellets, Ölkonzentrate, Öllösungen, Injektionen z. B. Stielinjektionen, Sprays, Räucherpräparate und Nebel bzw. Vernebelungspräparate.
Allgemein werden solche Formulierungen die Verbindung zusammen mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Solche Träger können flüssig oder fest sein und dazu bestimmt sein, die Anwendung der Verbindung zu unterstützen, entweder indem sie dispergiert wird, wo sie aufgebracht werden soll, oder um eine Formulierung zu schaffen, welche vom Verbraucher in ein dispergierbares Präparat umgewandelt werden kann. Solche Formulierungen sind in der Fachwelt gut bekannt und können nach üblichen Methoden hergestellt werden, wie beispielsweise durch Vermischen und/oder Vermahlen des/der aktiven Bestandteile(s) zusammen mit dem Träger oder Verdünnungsmittel, z. B. festem Träger, Lösungsmittel oder oberflächenaktivem Mittel.
Geeignete feste Träger zur Verwendung in Formulierungen wie Stäuben, Granulaten oder Pulvern können beispielsweise aus natürlichen mineralischen Füllstoffen, wie Diatomit, Talk, Kaolinit, Montmorillonit, Prophyllit oder Attapulgit ausgewählt sein. Hochdispergierte Kieselsäure oder hochdispergierte Absorptionspolymere können gewünschtenfalls in der Zusammensetzung eingeschlossen sein. Granulierte Adsorptionsträger, welche verwendet werden können, können porös sein (wie Bimsstein, gemahlener Ziegel, Sepiolit oder Meerschaum, oder Bentonit oder nichtporös (wie Calcit oder Sand). Geeignete vorgranulierte Materialien, welche verwendet werden können und welche organisch oder anorganisch sein können, umfassen Dolomit und gemahlene Pflanzenreste.
Geeignete Lösungsmittel zur Verwendung als Träger oder Verdünnungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole und Glykole oder Ether davon, Ester, Ketone, Säureamide, stark polare Lösungsmittel, gegebenenfalls epoxidierte pflanzliche Öle und Wasser.
Übliche nichtionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel, z. B. ethoxylierte Alkylphenole und Alkohole, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Alkylbenzolsulfonsäuren, Lignosulfonsäuren oder Sulfobernsteinsäuren oder Sulfonate von polymeren Phenolen, welche gute emulgierende, dispergierende und/oder oberflächenaktive Eigenschaften aufweisen, können ebenfalls entweder alleine oder in Kombination in den Zusammensetzungen verwendet werden.
Stabilisatoren, Anti-Zusammenbackmittel, Antischaummittel, Viskositätsregulatoren, Bindemittel und Haftmittel, Photostabilisatoren sowie Düngemittel, Fütterungsstimulatoren oder andere aktive Substanzen können gewünschtenfalls in den Zusammensetzungen eingeschlossen sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Mischung mit anderen Insektiziden, Akariziden, Nematiziden formuliert werden.
In den Formulierungen ist die Konzentration an aktivem Material im allgemeinen von 0,01 Gew.-% bis 99 Gew.-% und bevorzugter zwischen 0,01 Gew.-% und 40 Gew.-%.
Handelsprodukte werden im allgemeinen als konzentrierte Zusammensetzungen geliefert, die zur Verwendung auf eine geeignete Konzentration, beispielsweise von 0,001 Gew.-% bis 0,0001 Gew.-% verdünnt werden sollen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. In den folgenden Formeln sind R¹, R² und R³ wie in Formel (1) definiert, wenn nichts anderes angegeben ist.
Demnach wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung ein Verfahren (A) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) geschaffen, welches die Reduzierung einer Verbindung der Formel (2)
umfaßt (worin L ein Atom oder eine Gruppe darstellt, die durch Reduktion entfernbar ist, beispielsweise durch homolytische Reduktion, wie ein Halogenatom (z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom), eine Gruppe R¹²OC(=S)O- (worin R¹² C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, Aryl wie Phenyl, oder (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl)-aryl wie p-Tolyl ist) oder eine Gruppe R¹³O&sub2;CC(=O)O- (worin R¹³ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl ist)).
Die Reduktion kann unter Verwendung einer Reduktionsmittels wie ein Alkylzinnhydrid (z. B. Tri-n-butylzinnhydrid) in Gegenwart eines Radikalinitiators wie eines Peroxids, Azobisisobutyronitril oder Licht durchgeführt werden.
Die Reaktion kann zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Kohlenwasserstoff, z. B. Hexan, Benzol oder Toluol, bewirkt werden. Kombinationen solcher Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 ºC bis 200 ºC, vorzugsweise von 20 ºC bis 130 ºC, durchgeführt werden.
Wenn L in den Verbindungen der Formel (2) ein Halogenatom bedeutet, haben die Verbindungen die genaue Struktur (2a)
und wenn L in den Verbindungen der Formel (2) eine Gruppe R¹²OC(=S)O- oder R¹³O&sub2;CC(=O)O- bedeutet, so haben die Verbindungen die genaue Struktur (2b)
Die Zwischenprodukte der Formel (2a) sind neue Verbindungen und bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Es sei erwähnt, daß gewisse Verbindungen der Formel (1), worin R² eine substituierte Hydroxylgruppe ist, nicht nach dem Verfahren (A) hergestellt werden können. Es wird daher ein weiteres Verfahren (B) geschaffen, welches die Herstellung der Verbindungen der Formel (1), worin R² eine substituierte Hydroxylgruppe ist, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (1), worin R² eine Hydroxylgruppe ist, durch Reaktion mit Reagentien geschaffen, welche zur Bildung einer substituierten Hydroxylgruppe dienen. Die Reaktion wird im allgemeinen eine Acylierung, Formylierung, Sulfonylierung, Etherifizierung, Silylierung oder Acetalbildung sein.
Beispielsweise kann die Acylierung bewirkt werden unter Verwendung eines Acylierungsmittels wie einer Säure der Formel R&sup6;COOH oder eines reaktiven Derivats davon wie ein Säurehalogenid (z. B. Säurechlorid), Anhydrid oder aktivierten Ester, oder eines reaktiven Derivats einer Kohlensäure R&sup6;O- COOH oder Thiokohlensäure R&sup6;OCSOH.
Acylierungen unter Verwendung von Säurehalogeniden und -anhydriden können gewünschtenfalls in Anwesenheit eines Säure bindenden Mittels erfolgen wie eines tertiären Amins (z. B. Triethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin), anorganischer Basen (z. B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxiranen wie niedrige 1,2-Alkylenoxide (z. B. Ethylenoxid oder Propylenoxid), welche den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden.
Acylierungen unter Verwendung von Säuren werden wünschenswerterweise in Anwesenheit eines kondensierenden Mittels bewirkt, beispielsweise eines Carbodiimids wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Ethyl-N'-γ-dimethylaminopropylcarbodiimid; einer Carbonylverbindung wie Carbonyldiimidazol; oder eines Isoxanoliumsalzes wie N-Ethyl-5-phenylisoxazoliumperchlorat.
Ein aktivierter Ester kann zweckmäßig in situ gebildet werden unter Verwendung von beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazol in Anwesenheit eines kondensierenden Mittels wie oben erwähnt. Alternativ kann der aktivierte Ester vorgebildet sein.
Die Acylierungsreaktion kann in nichtwäßrigen Reaktionsmedien zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von -20 ºC bis +100 ºC, beispielsweise -10 ºC bis +50 ºC, durchgeführt werden.
Eine Formylierung kann unter Verwendung eines aktivierten Derivats der Ameisensäure, z. B. N-Formylimidazol oder Ameisenessigsäureanhydrid unter Standard-Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Eine Sulfonylierung kann mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Sulfonsäure R&sup8;SO&sub3;H wie Sulfonylhalogenid, beispielsweise einem Chlorid R&sup8;SO&sub2;Cl bewirkt werden. Die Sulfonylierung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten säurebindenden Mittels, wie oben beschrieben, durchgeführt.
Eine Veretherung kann unter Verwendung eines Reagens der Formel R&sup7;Y bewirkt werden (worin R&sup7; wie vorstehend definiert ist und Y eine austretende Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe wie Mesyloxy oder Tosyloxy, oder eine Haloalkanoyloxygruppe wie Dichloracetoxy, darstellt). Die Reaktion kann durch Bildung eines Magnesiumoxids unter Verwendung eines Grignard-Reagens wie Methylmagnesiumalkhalogenid, z. B. Methylmagnesiumjodid oder unter Verwendung eines Trialkylsilylmethylmagnesiumhalogenids, z. B. Trimethylsilylmethylmagnesiumchlorid, gefolgt von einer Behandlung mit dem Reagens R&sup7;Y durchgeführt werden.
Alternativ kann die Reaktion in Anwesenheit eines Silbersalzes wie Silberoxid, Silberperchlorat, Silbercarbonat oder Silbersalicylat oder Mischungen davon bewirkt werden und dieses System kann besonders geeignet sein, wenn die Veretherung unter Verwendung eines Alkylhalogenids (z. B. Methyljodid) durchgeführt wird.
Die Veretherung kann zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie einem Ether, z. B. Diethylether, bewirkt werden.
Die Acetalbildung kann durch Reaktion mit einem cyclischen oder acyclischen Vinylether durchgeführt werden. Diese Methode ist besonders nützlich zur Herstellung von Tetrahydropyranylethern unter Verwendung von Dihydropyran als Reagens, oder 1-Alkoxyalkylethern wie 1-Ethoxyalkylether, unter Verwendung eines Alkylvinylethers als Reagens. Die Reaktion wird wünschenswert in Anwesenheit eines starken Säurekatalysators durchgeführt, beispielsweise einer Mineralsäure wie Schwefelsäure oder einer organischen Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure in einem nichthydroxylischen, im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittel.
Die Silylierung kann durch Reaktion mit einem Silylhalogenid (z. B. Chlorid), vorteilhaft in Anwesenheit einer Base wie Imidazol, Triethylamin oder Pyridin, unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Dimethylformamid durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (2) können aus den entsprechenden 5-Hydroxyverbindungen der Formel (3)
hergestellt werden.
So können die Verbindungen der Formel (2a) durch Behandlung einer Verbindung der Formel (3) mit einem geeigneten halogenierenden Mittel hergestellt werden. Beispielsweise kann die Chlorierung durch Behandlung mit einem Reagens (R¹&sup4;O)&sub2;P(=O)Cl
(worin R¹&sup4; eine halogenierte Alkylgruppe, z. B. CCl&sub3;CH&sub2;- ist) in Gegenwart eines Trialkylamins (z. B. Diisopropylethylamin) und Dimethylaminopyridin erreicht werden. Alternativ kann die Chlorierung unter Verwendung eines Triarylphosphins (z. B. Triphenylphosphin) und Tetrachlorkohlenstoff in einem Lösungsmittel wie einem Nitril (z. B. Acetonitril) bewirkt werden.
Verbindungen der Formel (2b), worin L den Rest R¹²OC(=S)O- bedeutet, können hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel (3) mit einem Reagens R¹²OC(=S)Cl in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan bei niedriger Temperatur, z. B. 0 ºC.
Verbindungen der Formel (2b), worin L den Rest R¹³O&sub2;CC(=O)O- bedeutet, können hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel (3) mit einem Reagens R¹³O&sub2;CC(=O)Cl (=O)Cl in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats wie Calciumcarbonat und in einem Lösungsmittel wie einem Ether, z. B. Diethylether.
Verbindungen der Formel (3), worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe OR&sup4; ist und R³ ein Wasserstoffatom ist, oder R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=O bedeuten, sind in der GB-A-2 176 182 beschrieben.
Verbindungen der Formel (3), worin R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=CH&sub2; bedeuten, können hergestellt werden durch Reaktion der entsprechenden bekannten 23-Ketoverbindungen (d. h. Verbindungen der Formel (3), worin R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=O bedeuten) mit einem geeigneten Wittig-Reagens, z. B. einem Phosphoran der Formel (Ra)&sub3;P=CH (worin Ra C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl, z. B. monocyclisches Aryl wie Phenyl bedeutet). Geeigneten Reaktionslösungsmittel umfassen Ether wie Tetrahydrofuran oder Diethylether oder ein dipolares aprotisches Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid. Die Reaktion kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur, z. B. bei 0 ºC, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (3), worin R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=NOR&sup5; bedeuten (worin R&sup5; wie in Formel (1) definiert ist), können aus den entsprechenden 23-Ketoverbindungen durch Reaktion mit einem Reagens H&sub2;NOR&sup5; (worin R&sup5; wie eben definiert ist) hergestellt werden.
Die Reaktion kann zweckmäßig bei einer Temperatur in dem Bereich von -20 ºC bis +100 ºC, z. B. -10 ºC bis +50 ºC, bewirkt werden. Es ist zweckmäßig, das Reagens H&sub2;NOR&sup5; in Form eines Salzes, beispielsweise eines Säureadditionssalzes wie das Hydrochlorid, zu verwenden. Wenn ein solches Salz verwendet wird, kann die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden.
Lösungsmittel, welche verwendet werden können, schließen ein Alkohole (z. B. Methanol oder Ethanol), Amide (z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid), Ether (z. B. cyclische Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und acyclische Ether wie Dimethoxyethan oder Diethylether), Nitrile (z. B. Acetonitril), Sulfone (z. B. Sulfolan) und Kohlenwasserstoffe wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid), sowie Mischungen von zwei oder mehreren solcher Lösungsmittel. Wasser kann auch als ein Co- Lösungsmittel verwendet werden.
Wenn wäßrige Bedingungen angewandt werden, kann die Reaktion zweckmäßig mit einer geeigneten Säure, Base oder Puffer gepuffert werden.
Geeignete Säuren umfassen Mineralsäurenwie Salzsäure oder Schwefelsäure und Carbonsäuresäure wie Essigsäure. Geeignete Basen umfassen Alkalimetallcarbonate und -bicarbonate wie Natriumbicarbonat, Hydroxides wie Natriumhydroxid und Alkalimetallcarboxylate wie Natriumacetat. Ein geeigneter Puffer ist Natriumacetat/Essigsäure.
Die Erfindung wird durch die folgenden Zwischenverbindungen und Beispiele, worin die Verbindungen als Derivate von "Faktor A" bezeichnet sind, erläutert. Faktor A ist eine Verbindung der Formel (3), worin R¹ Isopropyl ist, R² eine Hydroxygruppe ist, und R³ Wasserstoff ist.
Alle Temperaturen sind in ºC angegeben.

Zwischenverbindung 1

(a) 5-Acetoxy-23[E]-methoxyimino-Faktor A

Eine Lösung von wasserfreiem Natriumacetat (2,8 g) in Wasser (15 ml) wurde zu einer Lösung von 5-Acetoxy-23-keto-Faktor A (3,13 g, Beispiel 18 in GB-A-2 176 182) in Methanol, anschließend Methoxyaminhydrochlorid (3,01 g) gegeben. Die entstandene Lösung wurde während 1,5 Stunden bei 20 ºC gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, dann nacheinander mit 0,5N Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde fast zur Trockne eingedampft und der weißliche Schaum wurde durch Chromatographie über Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh (600 ml) gereinigt. Die Elution der Säule mit Hexan:Ethylacetat (4:1) ergab die Titelverbindung als farblosen Schaum (2,14 g) [α]21D + 128º (C 1,35, CHCl&sub3;) λmax (EtOH) 244 nm (&epsi;max 27250); max (CHBr&sub3;) 3560, 3480 (OH), 1733 (Acetat), 1715 (C=O), 995 (C-O), δ (CDCl&sub3;) schließt ein 5,5-5,6 (m, 2H), 3,84 (S, 3H), 3,29 (d15, H), 2,16 (S, 3H).

(b) 23[E]-Methoxyimino-Faktor A

Eine Lösung des Produkts der Zwischenverbindung 1(a) (1,88 g) in Methanol wurde in einem Eisbad gekühlt, 1N wäßriges Natriumhydroxid (5,6 ml) wurde zugesetzt und die Lösung wurde in einem Eisbad während 1,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit 0,5N wäßriger Salzsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft und der entstandene Schaum wurde durch Chromatographie über Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh (400 ml) gereinigt. Die Elution der Säule mit Hexan: Ethylacetat (2:1) ergab einen farblosen Schaum (1,429 g).
Kristallisation aus Hexan ergab die Titelverbindung, Schmelzpunkt 203 ºC, [α]21D +132º (c 1,21, CHCL&sub3;), λmax (EtOH) 244 nm (&epsi;max 29200), νmax (CHBr&sub3;) 3540 (OH), 1708 (C=O), 992 (C-O), δ (CDCl&sub3;) schließt ein 4,29 (t7, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,29 (d15, 1H).

Zwischenverbindung 2

5-Epichlor,23-[E]-methoxyimino-Faktor A

Eine Lösung von Zwischenverbindung 1(b) (150 mg) in trockenem Acetonitril (2 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (0,15 ml) wurde unter Stickstoff mit Triphenylphosphin (82 mg) behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung in Ethylacetat (50 ml) gegossen und die organische Phase wurde dann mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft und hinterließ ein Gummi (189 mg), welches in Dichlormethan (1 ml) gelöst und auf eine Säule von Merck kieselgel 60, 230- 400 mesh Siliziumdioxid (16 g), aufgearbeitet in Hexan: Ethylacetat (4:1), aufgebracht wurde. Die Elution der Säule unter Druck mit dem gleichen Lösungsmittelsystem ergab die Titelverbindung als Schaum (96 mg). λEtOH 245 (&epsi;max 27500), νmax CHBr&sub3;) 3500 (OH) und 1718 cm&supmin;¹ (Lacton), δ (CDCl&sub3;) schließt ein 0,91 (d, 6Ha, 3H), 0,96 (d, 6Hz, 3H), 1,00 (d, 6Hz, 3H), 1,04 (d, 6Hz, 3H), 1,94 (S, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,29 (d, 14Hz, 1H), 3,83 (S, 3H), 4,17 (S, 1H), 4,40 (S, 1H) und 5,56 (S, 1H).

Zwischenverbindung 3

5-Epichlor-Faktor A

(a) Faktor A (3,0 g) in trockenem Acetonitril (35 ml) wurde unter Stickstoff mit Tetrachlorkohlenstoff (4,7 ml) und Triphenylphosphin (2,57 g) behandelt. Nach 1 1/4 Stunden ergab die chromatographische Reinigung des entstandenen Rohgemisches gemäß dem Verfahren in Zwischenverbindung 2 die Titelverbindung (1,34 g) als gelben Schaum. [α]21D +145 (c 0,5, CHCl&sub3;), 239 (&epsi; 35500) und 245,5 nm (&epsi;max 36500), νmax (CHBr&sub3;) 3500 (OH) und 1720 cm&supmin;¹ (Lacton), δ (CDCl&sub3;) schließt ein 0,79 (d, 6Hz, 3H), 0,96 (d, 6Hz, 3H), 1,00 (d, 6Hz, 3H), 1,05 (d, 6Hz, 3H), 1,05 (d, 6Hz, 3H), 1,95 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,79 (dq, 11 und 2 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,40 (s, 1H) und 5,55 (s, 1H).
(b) Faktor A (1,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde unter Stickstoff mit 2,2,2-Trichlorethylphosphorochloridat (3,2 g) in Anwesenheit von N,N-Diisopropylethylamin (3,41 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (347 mg) behandelt. Nach 3 1/2 Stunden wurde die entstandene Mischung mit Ether (100 mg) verdünnt und die organische Lösung wurde dann aufeinanderfolgend mit N-Salzsäure, gesättigtem Bicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Trocknen und Eindampfen der organischen Phase ergab ein Gummi (3,74 g), das durch Chromatographie über Merck Kieselgel 60 (300 g) und Eluieren der Säule mit Hexan:Ethylacetat (4:1) und (3:1) gereinigt wurde, und die Titelverbindung (554 mg) ergab. Das NMR-Spektrum war ähnlich demjenigen in der Probe, die gemäß dem vorstehend in (a) beschriebenen Verfahren hergestellt wurde.

Zwischenverbindung 4

5-Epichlor,23-keto-Faktor A

23-Keto-Faktor A (646 mg, Beispiel 21 in GB-A-2 176 182) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde unter Stickstoff mit N,N-Diisopropylethylamin (1,84 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (375 mg) und anschließend mit 2,2,2-Trichlorethylphosphorochloridat (4,01 g) behandelt. Nach 1 1/2 Stunden wurde das Gemisch aufgearbeitet und gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren von Zwischenverbindung 3(b) gereinigt und ergab die Titelverbindung als Schaum (446 mg). [α]21D +154º (S 0,9, CHCl&sub3;), λEtOHmax 246 nm (&epsi;max 23000), νmax (CHBr&sub3;) 3550 und 3480 (OH), und 1716 cm&supmin;¹ (CO&sub2;R), δ (CDCl&sub3;) schließt ein 0,81 (d, 6Hz, 3H), 0,97 (d, 6Hz, 3H), 1,02 (d, 6Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,71 (d, 10Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,40 (s, 1H) und 2,48 (s, 2H).

Zwischenverbindung 5

5-Epichlor,23-desoxy-Faktor A

2,2,2-Trichlorethylphosphorochloridat (2,67 g) wurde unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 23-Desoxy-Faktor A (978 mg, Beispiel 27 in GB-A-2 176 182), N,N-Diisopropylethylamin (2,85 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (290 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (16 ml) gegeben. Nach 1 1/2 Stunden wurde das Gemisch aufgearbeitet und gereinigt nach dem oben genannten Verfahren der Zwischenverbindung 3(b) und ergab die Titelverbindung (514 mg) λEtOHmax 244,6 nm (&epsi;max 18200), δ (CDCl&sub3;) schließt ein 0,68 (d, 5Hz, 3H), 0,94 (d, 6Hz, 3H), 1,01 (d, 6Hz, 3H), 1,05 (d, 6Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,42 (d, 9Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,17 (s, 1H) und 4,40 (s, 1H).

Zwischenverbindung 6

5-Methyloxalat,23-desoxy-Faktor A

Ein Gemisch von 23-Desoxy-Faktor A (120 mg), Calciumcarbonat (60 mg) und Methyloxalylchlorid (108 mg) wurde während 59 Stunden gerührt, bevor es zwischen 2N Salzsäure:Ether (1:1, 40 ml) verteilt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und wurde dann getrocknet und zu einem Schaum (110 mg) eingedampft, der durch Blitzchromatographie über Kieselgel 60, 230-400 mesh Siliziumdioxid (25 g) gereinigt wurde. Die Elution der Säule mit Hexan:Ethylacetat (5:1) ergab die Titelverbindung (24 mg), νmax (CHBr&sub3;) 3470 (OH), 1770 und 1740 (OCOCO&sub2;Me) und 1708 cm&supmin;¹ (CO&sub2;R), δ (CDCl&sub3;) schließt ein 0,69 (d, 5Hz, 3H), 0,94 (d, 6Hz, 3H), 0,99 (d, 6Hz, 3H), 1,03 (d, 6Hz, 3H), 1,81 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,42 (d, 10Hz, 1H), 3,91 (s, 3H) und 5,60 (m, 2H).

Zwischenverbindung 7

5-p-Tolylthionocarbonat,23-acetoxy-Faktor A

Zu einer kalten Lösung (0 ºC bis 5 ºC) von 23-Acetoxy-Faktor A (200 mg, Beispiel 11 in GB-A-2 176 182) in trockenem Dichlormethan (25 ml) wurde unter Stickstoff Pyridin (0,3 ml) und dann p-Tolylthionochlorformiat (0,1 ml) gegeben. Nach 4 Stunden wurde die Reaktion zwischen Dichlormethan:2N Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit 2N Salzsäure, gesättigtem wäßrigen Bicarbonat und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel 60 (75 g) unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat (3:1) als Eluiermittel gereinigt. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und ergaben die Titelverbindung (120 mg), λCHCl&sub3;max 246,5 nm (&epsi;max 32700), νmax (CHBr&sub3;) 3550, 3460 (OH), 1720 (CO&sub2;R) und 828 cm&supmin;¹ (Tolyl), δ CDCl&sub3;) schließt ein 0,71 (d, 6Hz, 3H), 0,96 (d, 6Hz, 3H), 1,00 (d, 6Hz, 3H), 1,06 (d, 6Hz, 3H), 1,86 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,91 (d, 10Hz, 1H), 4,28 (d, 5Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 6,09 (d, 5Hz, 1H), 7,02 (d, 8Hz, 2H) und 7,20 (d, 8Hz, 2H).

Beispiel 1

5-Desoxy,23-methoxyimino-Faktor A

Eine Lösung von Zwischenverbindung 2 (87 mg) und 2,2'-3-Bis- (2-methylpropionitril) (3 mg) in unter Rückfluß siedendem trockenen Toluol (3 ml) wurde unter Stickstoff mit Tri-n- butylzinnhydrid (192 mg) behandelt. Nach 15 Minuten wurde die Lösung gekühlt und eingedampft und hierließ ein Öl, das als Lösung in Hexan:Ethylacetat (4:1) durch einen Bausch von Kieselgel 60 filtriert wurde. Eindampfen des Filtrats und anschließend präparative HPLC-Reinigung des so erhaltenen Schaums ergab die Titelverbindung (10 mg) [α]21D +141º (C 0,3, CHCl&sub3;), λEtOHmax 245 nm (&epsi;max 28000), νmax (CHBr&sub3;), 3480 (OH) und 1700 cm&supmin;¹ (CO&sub2;R), δ (CDCl&sub3;) schließt ein 0,92 (d, 6Hz, 3H), 0,96 (d, 6Hz, 3H), 0,99 (d, 6Hz, 3H), 1,05 (d, 6Hz, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,11 (m, 1H), 3,29 (d, 14Hz, 1H), 1,92 (d, 14Hz, 1H), 3,84 (s, 3H) und 3,81 (d, 6Hz, 1H).

Beispiel 2

5-Desoxy-Faktor A

Zwischenverbindung 3 (255 mg) in Benzol (5 ml) wurde zu einer Lösung von Tri-n-butylzinnhydrid (0,54 ml) und 2,2'-3-Bis-(2- methylpropionitril) (5 mg) bei Rückflußtemperatur gegeben. Nach 15 Minuten wurde das Produkt aufgearbeitet und nach der Methode des oben genannten Beispiels 1 gereinigt und ergab die Titelverbindung (43 mg) als weißen Schaum. δ (CDCl&sub3;) schließt ein 0,81 (d, 6Hz, 3H), 0,95 (d, 6Hz, 3H), 1,00 (d, 6Hz, 3H), 1,06 (d, 6Hz, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,09 (m, 1H) und 5,2-5,5 (m, 3H).

Beispiel 3

5-Desoxy,23-acetoxy-Faktor A

Eine unter Rückfluß siedende Lösung von Zwischenverbindung 7 (250 mg) und 2,2'-3-Bis-(2-methylpropionitril) (50 mg) in Toluol (30 ml) wurde mit Tri-n-butylzinnhydrid (0,75 ml) in Toluol (25 ml), zugesetzt in zwei Anteilen, behandelt. Nach 7 Stunden wurde das Produkt aufgearbeitet und nach der Methode des oben genannten Beispiels 1 gereinigt und ergab die Titelverbindung (30 mg), νmax(CHBr&sub3;) 3500 (OH) und 1720 cm&supmin;¹ (CO&sub2;R), δ (CDCl&sub3;) schließt ein 0,69 (d, 6Hz, 3H), 1,74 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 4,90 (m, 1H) und 5,33 (m, 2H).

Beispiel 4

5-Desoxy,23-keto-Faktor A

Zwischenverbindung 4 (157 mg) in Benzol (2 ml) wurde mit einer unter Rückfluß siedenden Lösung von Tri-n-butylzinnhydrid (0,3 ml) und 2,2,-3-Bis-(2-methylpropionitril) (4 mg) in Benzol (5 ml) während 45 Minuten behandelt. Das Produkt wurde gemäß der Methode des oben genannten Beispiels 1 aufgearbeitet und gereinigt und ergab die Titelverbindung (25 mg) als weißen Schaum. [α]21D +128º (C 0,2, CHCl&sub3;), λEtOHmax 244,6 nm (&epsi;max 24100), νmax (CHBr&sub3;) 3500 (OH) und 1712 cm&supmin;¹ (Lacton + Keton), δ (CDCl&sub3;) 0,86 (d, 6Hz, 3H), 0,96 (d, 6Hz, 3H), 0,99 (d, 6Hz, 3H), 1,06 (d, 6Hz, 3H), 1,76 (s, 3H), 2,51 (s, 2H), 3,09 (m, 1H) und 3,80 (d, 5Hz, 1H).

Beispiel 5

5,23-Bisdesoxy-Faktor A

(a) Zwischenverbindung 5 (208 mg) in Benzol (5 ml) wurde zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von Tri-n-butylzinnhydrid (0,45 ml) in Toluol in Anwesenheit von 2,2'-3-Bis- (2-Methylpropionitril) (5 mg) gegeben. Nach 15 Minuten unter Rückflußtemperatur wurde das Produkt gemäß der Methode des oben genannten Beispiels 1 aufgearbeitet und gereinigt und ergab die Titelverbindung (15 mg) als weißen Schaum. [α]21D +172º (c 0,3, CH&sub2;Cl&sub2;), λEtOHmax 236,4 (&epsi;max 25800) und 245 nm (&epsi;max 29500), νmax (CHBr&sub3;) 3500 (OH) und 1702 cm&supmin;¹ (Lacton), δ (CDCl&sub3;) schließt ein 0,68 (d, 5Hz, 3H), 0,94 (d, 6Hz, 3H), 0,99 (d, 6Hz, 3H), 1,04 (d, 6Hz, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,42 (d, 10Hz, 1H) und 3,81 (d, 6Hz, 1H).
(b) Eine unter Rückfluß siedende Lösung von Zwischenverbindung 6 (13 mg) und 2,2,-3-Bis-(2-methylpropionitril) (1 mg) in Toluol (2 ml) wurde unter Stickstoff mit Tri-n-butylzinnhydrid (25 mg) behandelt. Nach 1 Stunde, wie in dem oben genannten Beispiel 1, ergab sich die Titelverbindung (Ausbeute 18 %). Das Produkt war chromatographisch ähnlich der im oben genannten Teil (a) hergestellten Verbindung

Beispiel 6

5-Desoxy,23-ethoxy-Faktor A

5-Desoxy-Faktor A (61 mg), Silbercarbonat (474 mg), Ethyljodid (0,16 ml) und Silberperchlorat (356 mg) in trockenem Ether (8 ml) wurde bei Umgebungstemperatur während 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch einen Bausch von Kieselgur filtriert und das vereinigte Filtrat und die Waschwässer wurden mit Collidin (1,5 ml) und Methanol (1 ml) gerührt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung mit Wasser, 2N HCl und Salzlösung gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft und hinterließ einen Schaum, der durch präparative HPLC gereinigt wurde und die Titelverbindung (18 mg) als weißen Schaum ergab.[α]21D +182º (c 0,5, CHCl&sub3;), λEtOHmax 244,8 nm (&epsi;max 28000), νmax (CHBr&sub3;) 3490 (OH) und 1704 cm&supmin;¹ (Lacton), δ (CDCl&sub3;) schließt ein 0,76 (d, 6Hz, 3H), 0,94 (d, 6Hz, 3H), 0,99 (d, 6Hz, 3H), 1,04 (d, 6Hz, 3H), 1,14 (t, 7Hz, 3H), 1,75 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,47 (q, 3Hz, 1H) und 5,2-5,5 (m, 3H).
Im folgenden sind Beispiele von Formulierungen gemäß der Erfindung aufgezeigt. Der Ausdruck "aktiver Bestandteil", wie er im folgenden verwendet wird, meint eine erfindungsgemäße Verbindung.

parenterale Multidosis-Injektion

Beispiel 1

Der aktive Bestandteil wird in dem Polysorbat 80 und Glyzerin- formal gelöst. Der Benzylalkohol wird zugesetzt und mit Wasser für Injektionen auf das Volumen gebracht. Das Produkt wird durch übliche Methoden sterilisiert, beispielsweise steriles Filtrieren oder Erhitzen in einem Autoklaven und aseptisches Abpacken. Beispiel 2 % Gew./Vol. Bereich % Gew./Vol. aktiver Bestandteil Benzylalkohol Glyzeryltriacetat Propylenglykol auf
Der aktive Bestandteil wird in dem Benzylalkohol und Glyzeryltriacetat gelöst. Propylenglykol wird zugegeben und auf das Volumen gebracht. Das Produkt wird durch übliche pharmazeutische Methoden, beispielsweise steriles Filtrieren, sterilisiert und aseptisch abgepackt. Beispiel 3 % Gew./Vol. Bereich % Gew./Vol. aktiver Bestandteil Ethanol nichtionisches oberflächenaktives Mittel (z. B. Synperonic PE L44*) Propylenglykol auf * Warenzeichen von ICI
Der aktive Bestandteil wird in dem Ethanol und oberflächenaktiven Mittel gelöst und auf das Volumen gebracht. Das Produkt wird durch übliche pharmazeutische Methoden sterilisiert, beispielsweise steriles Filtrieren und aseptisch abgepackt. Beispiel 4 % Gew./Vol. Bereich % Gew./Vol. aktiver Bestandteil nichtionisches oberflächenaktives Mittel (z. B. Synperonic PE F68*) Benzylalkohol Miglyol 840 ** Wasser für Injektionen auf * Warenzeichen von ICI ** Warenzeichen von Dynamit Nobel
Auflösen des aktiven Bestandteils in dem Miglyol 840. Auflösen des nichtionischen oberflächenaktiven Mittels und Benzylalkohol in dem größten Teil des Wassers. Herstellen der Emulsion durch Zugabe der öligen Lösung zu der wäßrigen Lösung während unter Verwendung üblicher Mittel homogenisiert wird. Auffüllen auf das Volumen. Aseptische Herstellung und aseptische Abpackung. Aerosolspray % Gew./Gew. Bereich % Gew./Gew. aktiver Bestandteil Trichlorethan Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan
Vermischen des aktiven Bestandteils mit Trichlorethan und Abfüllen in Aerosolbehälter. Spülen des Kopfteils mit gasförmigem Treibmittel und Bördeln des Ventils in die Stellung. Einfüllen des erforderlichen Gewichts von flüssigem Treibmittel unter Druck durch das Ventil. Versehen mit Stellorgan und Staubkappe.

Tablette

Herstellungsmethode - Naßgranulierung

Zusatz in einer hinreichenden Menge einer 10 %igen Stärkepaste zu dem aktiven Bestandteil, um eine geeignete Granulierungsfeuchtmasse zu erhalten. Herstellen der Granulen und Trocknen unter Verwendung eines Tabletts oder Fließbetttrockner. Sieben durch ein Sieb, Zugabe der restlichen Bestandteile und Verpressen zu Tabletten.
Falls erforderlich werden die Tablettenkerne filmbeschichtet unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose oder einem anderen ähnlichen filmbildenden Material unter Verwendung entweder eines wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösungsmittelsystems. Ein Weichmacher und eine geeignete Farbe kann in der filmbildenden Lösung enthalten sein.

Veterinärmedizinische Tablette zur Verwendung für kleinere Haustiere

Herstellungsmethode - trockenes Granulieren

Vermischen des aktiven Bestandteils mit dem Magnesiumstearat und der mikrokristallinen Cellulose. Die Mischung wird in Rohlinge gepreßt. Die Rohlinge werden zerbrochen, indem durch einen Drehgranulator geleitet wird, um freifließende Körnchen zu erzeugen. Verpressen zu Tabletten.
Die Tablettenkerne können dann gewünschtenfalls wie oben beschrieben filmbeschichtet werden. intramammäre Veterinär-Injektion mg/Dosis Bereich aktiver Bestandteil Polysorbat 60 3,0 % Gew./Gew.) weißes Bienenwachs 6,0 % Gew./Gew.) Arachisöl 91,0 % Gew./Gew.)
Erhitzen des Arachisöls, weißen Bienenwachses und Polysorbat 60 auf 160 ºC unter Rühren. Belassen bei 160 ºC während 2 Stunden und dann Abkühlen auf Raumtemperatur unter Rühren. Aseptische Zugabe des aktiven Bestandteils zu dem Träger und Dispergieren unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitsmischers.
Mahlen durch Durchleiten durch eine Kolloidmühle. Aseptisches Abfüllen des Produkts in sterile Plastikspritzen. Veterinärmedizinischer Bolus mit verzögerter Freigabe % Gew./Gew. Bereich aktiver Bestandteil kolloidales Siliziumdioxid mikrokristalline Cellulose auf g auf das benötigte Füllgewicht
Vermischen des aktiven Bestandteils mit dem kolloidalen Siliziumdioxid und der mikrokristallinen Cellulose unter Verwendung einer geeigneten Aliquot-Mischtechnik, um eine befriedigende Verteilung des aktiven Bestandteils durch den Träger hindurch zu erreichen. Einarbeiten in die Langsam-Abgabe- Vorrichtung und Erzielung von (1) einer konstanten Abgabe des aktiven Bestandteils oder (2) einer pulsierenden Abgabe des aktiven Bestandteils. Veterinärmedizinischer Oral-Arzneitrank % Gew./Vol. Bereich % Gew./Vol. aktiver Bestandteil Polysorbat 85 Benzylalkohol Propylenglykol Phosphatpuffer Wasser für pH auf
Auflösen des aktiven Bestandteils in dem Polysorbat 85, Benzylalkohol und Propylenglykol. Zugabe eines Wasseranteils und Einstellung des pH-Wertes auf 6,0 - 6,5 mit Phosphatpuffer, falls erforderlich. Aufarbeiten auf das Endvolumen mit dem Wasser. Abfüllen des Produkts in Trinkbehälter. Veterinärmedizinische Oral-Paste % Gew./Gew. Bereich % Gew./Gew. aktiver Bestandteil Natriumsaccharin Polysorbat 85 Aluminiumdistearat fraktioniertes Kokosnußöl auf
Dispergieren des Aluminiumdistearats in dem fraktionierten Kokosnußöl und Polysorbat 85 durch Erhitzen. Abkühlen auf Raumtemperatur und Dispergieren des Natriumsaccharins in dem öligen Träger. Dispergieren des aktiven Bestandteils in dem Träger. Abfüllen in Plastikspritzen. Veterinärmedizinisches Granulat zur Verabreichung bei der Futterzugabe % Gew./Gew. Bereich % Gew./Gew. aktiver Bestandteil Calciumsulfat-hemihydrat auf
Vermischen des aktiven Bestandteils mit dem Calciumsulfat. Herstellen der Granulen oder Körnchen unter Verwendung eines Naßgranulationsverfahrens. Trocknen unter Verwendung eines Tabletts oder Fließbetttrockners. Abfüllen in geeignete Behälter. Veterinär-"Pour-on" % Gew./Vol. Bereich % aktiver Bestandteil Dimethylsulfoxid Methylisobutylketon Propylenglykol (und Pigment) auf
Auflösen des aktiven Bestandteils in dem Dimethylsulfoxid und dem Methylisobutylketon. Zugabe des Pigments und Fertigstellung auf Volumen mit Propylenglykol. Abfüllen in "Pour-on"- Behälter.

Emulgierbares Konzentrat

aktiver Bestandteil 50 g
anionischer Emulgator (z. B. Phenylsulfonat CALX) 40 g
nichtionischer Emulgator (z. B. Synperonic NP13) * 60 g
aromatisches Lösungsmittel (z. B. Solvesso 100) auf 1 l
* Warenzeichen von ICI
Vermischen aller Bestandteile, Rühren bis alles gelöst ist.

Granulat

(a) aktiver Bestandteil 50 g
Holzharz 40 g
Gipskörnchen (20-60 mesh) (z. B. Agsorb 100A) auf 1 kg
(b) aktiver Bestandteil 50 g
Synperonic NP13 * 40 g
Gipskörnchen (20-60 mesh) auf 1 kg
* Warenzeichen von ICI
Auflösen aller Bestandteile in einem flüchtigen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Zugabe zu Körnchen, die sich in einem Mischer wälzen. Trocknen, um das Lösungsmittel zu entfernen.

Claims

1. Verbindungen der Formel (1)

und deren Salze, worin

R¹ für eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe steht;

R² eine Gruppe OR&sup4; darstellt (worin OR&sup4; eine substituierte Hydroxylgruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen wie nachstehend definiert ist) und R³ ein Wasserstoffatom darstellt oder R² und R³ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=CH&sub2;, > C=O oder > C-NOR&sup5; stehen (worin R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe darstellt und die Gruppe > C=NOR&sup5; in der E-Konfiguration vorliegt);

und die substituierte Hydroxylgruppe OR&sup4; eine Gruppe -OCO&sub2;R&sup6; oder -OCSOR&sup6; (worin R&sup6; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub8;- Alkinyl; C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl; Phenylalkyl, worin der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder Phenyl bedeutet), eine Formyloxygruppe, eine Gruppe -OR&sup7; (worin R&sup7; wie vorstehend für R&sup6; definiert ist), eine Gruppe -OSO&sub2;R&sup8; (worin R&sup8; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Toluyl bedeutet), eine Silyloxygruppe, eine Tetrahydropyranyloxygruppe, eine Gruppe -OCO(CH&sub2;)nCO&sub2;R&sup9; (worin R&sup9; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellt und n für Null, 1 oder 2 steht) oder eine Gruppe R¹&sup0;R¹¹NCO&sub2; (worin R¹&sup0; und R¹¹ unabhängig Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen darstellen) bedeutet.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine Isopropylgruppe ist.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R² und R³ gemeinsam für =NOCH³ stehen.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine Isopropylgruppe bedeutet, R² eine Ethoxygruppe ist und R³ für ein Wasserstoffatom steht oder worin R² und R³ gemeinsam für =O oder =NOCH&sub3; stehen.

5. Zusammensetzung für die Verwendung in der Humanmedizin, enthaltend eine wirksame Menge zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

6. Zusammensetzung für die Verwendung in der Veterinärmedizin, enthaltend eine wirksame Menge zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

7. Zusammensetzung für die Schädlingskontrolle, enthaltend eine wirksame Menge zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

8. Verfahren zur Bekämpfung von Schädlingen in der Landwirtschaft, im Gartenbau oder Forstwirtschaft oder in Warenhäusern, Gebäuden oder anderen öffentlichen Stellen oder Aufenthaltsorten der Schädlinge, das das Aufbringen einer wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 1 auf Pflanzen oder andere Vegetation oder auf die Schädlinge selbst oder einen Aufenthaltsort derselben umfaßt.

9. Verfahren gemäß Anspruch 8, worin die Schädlinge Insekten-, Milben- oder Nematodenschädlinge sind.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, das umfaßt:

die Reduktion einer Verbindung der Formel (2)

worin L für ein durch Reduktion entfernbares Atom oder eine durch Reduktion entfernbare Gruppe steht, und R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind; oder

(b) bei der Herstellung einer Verbindung, worin R² eine substituierte Hydroxylgruppe ist, die Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (1), worin R² eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Reagens für die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in eine substituierte Hydroxylgruppe.

11. Verbindungen der Formel (2), wie in Anspruch 10 definiert, worin L ein Halogenatom bedeutet.