DE3783933T2

DE3783933T2 - Makrolid-verbindungen.

Info

Publication number: DE3783933T2
Application number: DE8787302095T
Authority: DE
Inventors: Richard A Fletton; David Noble; Hazel M Noble; Neil Porter; Derek R Sutherland; John B Ward
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1986-03-12
Filing date: 1987-03-11
Publication date: 1993-07-01
Anticipated expiration: 2007-03-12
Also published as: GB8606108D0; US4910219A; EP0241146B1; CA1282064C; DE3783933D1; HK39395A; JPS62230787A; ATE85337T1; ES2053529T3; EP0241146A1; JP2517721B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue antibiotische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung.
In unserer GB-PS 2 166 436 A beschreiben wir die Herstellung der Antibiotika S541, die aus den Fermentationsprodukten eines neuen Streptomyces sp. isoliert werden können.
Die GB-A 2 176 182 beschreibt Derivate dieser Verbindungen, die an der 23-Stellung modifiziert sind.
Die JP-A-59 36681 beschreibt 8,9-, 14,15-Diepoxide von Milbemycin D.
Wir hatten nun eine weitere Gruppe von Verbindungen mit antibiotischer Aktivität gefunden, die durch chemische Modifizierung der Antibiotika S541 hergestellt werden können. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antibiotische Aktivität- und/oder sind als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer aktiver Verbindungen wertvoll.
Somit stellen wir gemäß einem Gegenstand der Erfindung insbesondere die Verbindungen der Formel (I)
bereit, worin R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe OR&sup5; (worin OR&sup5; eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte Hydroxylgruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen, wie nachstehend definiert, ist) steht, und R³ ein Wasserstoffatom wiedergibt oder R² und R³ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=CH&sub2;, > C=O oder > C=NOR&sup6; (worin R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub8;- Alkenylgruppe bedeutet, und die Gruppe > C=NOR&sup6; sich in der E-Konfiguration befindet) stehen; OR&sup4; wie vorstehend für OR&sup5; definiert ist, und eines der Symbole X ein Epoxidsauerstoffatom bedeutet, und das andere ein Epoxidsauerstoffatom oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung wiedergibt.
Es versteht sich, daß die Konfiguration der Methylgruppe in der 14-Stellung konstant bleiben wird, unabhängig davon, ob eine Epoxidgruppe oder eine Doppelbindung an der 14-Stellung vorliegt. Somit wird die Epoxidgruppe unter Retention der Gesamtstereochemie an den geeigneten Kohlenstoffatomen eingeführt.
Ähnlich wird an der 26,27-Stellung die Stereochemie der Kohlenstoffatome beibehalten.
Sollen die Verbindungen der Formel (I) als Zwischenprodukte verwendet werden, sind häufig eine oder beide der Gruppen R² und -OR&sup4; eine geschützte Hydroxygruppe, und die Erfindung umfaßt insbesondere solche geschützten Verbindungen.
Sind die Gruppen R² oder OR&sup4; in den Verbindungen der Formel (I) substituierte Hydroxylgruppen, können sie gleich oder voneinander verschieden sein und Acyloxygruppen [z.B. eine Gruppe der Formel -OCOR&sup7;, -OCO&sub2;R&sup7; oder -OCSOR&sup7; (worin R&sup7; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- Aralkyl- oder Arylgruppe, wie nachstehend beschrieben, bedeutet)], eine Formyloxygruppe, eine Gruppe -OR&sup8; (worin R&sup8; eine Alkylgruppe ist), eine Gruppe -OSO&sub2;R&sup9; (worin R&sup9; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Toluylgruppe ist), eine Silyloxygruppe, eine Tetrahydrylpyranyloxygruppe, eine Gruppe OCO(CH&sub2;)nCO&sub2;R¹&sup0; (worin R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe bedeutet, und n für 0, 1 oder 2 steht) oder eine Gruppe -OCONR¹¹R¹² (worin R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe, z.B. Methyl, bedeuten) wiedergeben.
Sind R&sup7; oder R&sup8; Alkylgruppen, können sie C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppen z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl oder n-Heptyl sein, wobei diese Alkylgruppen auch substituiert sein können. Steht R&sup7; für eine substituierte Alkylgruppe, kann diese substituiert sein z.B. durch eine oder mehrere, z.B. zwei oder drei Halogenatome (z.B. Chlor- oder Bromatome) oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- (z.B. Methoxy-, Ethoxy-), Phenoxy- oder Silyloxygruppe. Ist R&sup8; eine substituierte Alkylgruppe, kann sie durch eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl- z.B. Cyclopropylgruppe substituiert sein.
Ist R&sup7; eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe, kann sie z.B. eine C&sub2;&submin;&sub8;-Alkenyl- z.B. Allyl- oder C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinylgruppe sein.
Ist R&sup7; eine Cycloalkylgruppe, kann sie z.B. eine C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;- Cycloalkyl- z.B. C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe sein. Somit kann R&sup7; z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe sein.
Ist R&sup7; eine Aralkylgruppe, hat sie vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome in dem Alkylteil, und die Arylgruppe kann carbocyclisch oder heterocyclisch sein und vorzugsweise 4 bis 15 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Phenyl. Beispiele für solche Gruppen umfassen PhenC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, z.B. Benzyl oder Phenethylgruppen.
Ist R&sup7; eine Arylgruppe, kann sie carbocyclisch oder heterocyclisch sein und vorzugsweise 4 bis 15 Kohlenstoffatome enthalten und kann z.B. eine Phenylgruppe sein.
Ist R² oder -OR&sup4; eine Gruppe -OSO&sub2;R&sup9;, kann sie z.B. eine Methylsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe sein.
Ist R² oder -OR&sup4; eine cyclische Acetaloxygruppe, kann sie z.B. 5 bis 7 Ringglieder aufweisen und z.B. eine Tetrahydropyranyloxygruppe sein.
Bedeutet R² oder -OR&sup4; eine Silyloxygruppe, oder enthält R&sup7; einen Silyloxysubstituenten, kann die Silylgruppe drei Gruppen enthalten, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt unter Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- und Aryloxygruppen. Solche Gruppen können wie vorstehend für R&sup7; definiert sein und insbesondere Methyl-, t-Butyl- und Phenylgruppen umfassen. Spezielle Beispiele für solche Silyloxygruppen sind Trimethylsilyloxy und t- Butyldimethylsilyloxy.
Bedeuten R² oder OR&sup4; eine Gruppe OCO(CH&sub2;)nCO&sub2;R¹&sup0;, kann sie z.B. eine Gruppe OCOCO&sub2;R¹&sup0; oder OCOCH&sub2;CH&sub2;CO&sub2;R¹&sup0; sein, worin R¹&sup0; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- (z.B. Methyl- oder Ethyl-) -gruppe steht.
Eine saure Gruppe enthaltende Verbindungen der Formel (I) können mit geeigneten Basen Salze bilden. Beispiele für solche Salze umfassen Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze.
In den Verbindungen der Formel (I) ist die Gruppe R¹ vorzugsweise eine Isopropylgruppe.
Die Gruppe OR&sup4; in den Verbindungen der Formel (I) ist vorzugsweise eine Methoxycarbonyloxygruppe oder insbesondere eine Acetoxy-, Methoxy- oder Hydroxygruppe. Im allgemeinen sind die Verbindungen der Formel (I), worin OR&sup4; eine Hydroxygruppe bedeutet, besonders bevorzugt.
Wie zuvor angegeben können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Antibiotika und/oder als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer aktiver Verbindungen von Wert sein. Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukte verwendet, können R²- und/oder -OR&sup4;-Gruppen geschützte Hydroxylgruppen sein. Es versteht sich, daß eine derartige Gruppe ein Minimum an zusätzlicher Funktionalität aufweisen sollte, um weitere Reaktionsstellen zu vermeiden, und derart sein sollte, daß es möglich ist, selektiv aus ihr eine Hydroxygruppe zu regenerieren. Beispiele für geschützte Hydroxylgruppen sind gut bekannt und werden z.B. in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Greene beschrieben. (Wiley-Interscience, New York 1981) und "Protective Groups in Organic Chemistry" von J.F.W. McOmie (Plenum Press, London, 1973). Beispiele für geschützte Hydroxygruppen R² und OR&sup4; umfassen Phenoxyacetoxy, Silyloxyacetoxy (z.B. Trimethylsilyloxyacetoxy und t- Butyldimethylsilyloxyacetoxy) und Silyloxy, wie Trimethylsilyloxy und t-Butyldimethylsilyloxy. Erfindungsgemäße Verbindungen, die derartige Gruppen enthalten, sind primär als Zwischenprodukte wertvoll. Andere Gruppen wie Acetoxy können als geschützte Hydroxylgruppen dienen, können jedoch auch in den aktiven Endverbindungen vorhanden sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antibiotische Aktivität z.B. antihelminthische Aktivität, z.B. gegenüber Nematoden, und insbesondere anti-endoparasitäre und anti- ectoparasitäre Aktivität.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher für die Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitären und/oder ectoparasitären Infektionen wertvoll.
Ectoparasiten und Endoparasiten befallen die Menschen und zahlreiche Tiere und treten insbesondere in Farmtieren wie Schweine, Schafe, Rinder, Ziegen und Geflügel (z.B. Hühner und Truthähne), Pferde, Kaninchen, Jagdvögel, Vögel in Käfighaltung und Haustiere wie Hunde, Katzen, Meerschweinchen Wüsten-Rennmäuse und Hamster auf. Parasiteninfektion von Viehbeständen, die zu Anämie, Fehlernährung und Gewichtsverlust führt, stellt eine Hauptursache für einen weltweiten wirtschaftlichen Verlust dar.
Beispiele für Endoparasitenarten, die derartige Tiere und/oder Menschen befallen, sind Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides (Heligomoroides), Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema, Trichostrongylus, Trichinella, Trichuris, Triodontophorus, Uncinaria und Wuchereria.
Beispiele für Ectoparasiten, die Tiere und/oder Menschen befallen, sind Arthropoden-Ectoparasiten wie beißende Insekten, Blutfliegen, Flöhe, Läuse, Milben, saugende Insekten, Zecken und andere Dipteren-Schädlinge.
Beispiele für Arten derartiger Ectoparasiten, die Tiere und/oder Menschen befallen sind Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Damalinia, Dermatobia, Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys und Tabanus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich als wirksam sowohl in vitro als auch in vivo gegenüber einem Bereich von Endoparasiten und Ectoparasiten. Die antibiotische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann z.B. durch ihre Aktivität gegenüber freilebenden Nematoden, z.B. Caenorhabiditis elegans, demonstriert werden. Insbesondere haben wir gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo gegenüber parasitären Nematoden, wie Nematospiroides dubius und Nippostrongylus braziliensis, wirksam sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als Antifungus- Mittel, z.B. gegenüber Stämmen von Candida sp. wie Candida albicans und Candida glabrata und gegenüber Hefen wie Saccharomyces carlsbergensis wertvoll.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch wertvoll bei der Bekämpfung von Insekten-, Milben- und Nematodenschädlingen in der Landwirtschaft, dem Gartenbau, der Forstwirtschaft, der Volksgesundheit und bei Lagerprodukten. Schädlinge des Bodens und von Pflanzenkulturen einschließlich Getreide (z.B. Weizen, Gerste, Mais und Reis), Baumwolle, Tabak, Gemüse (z.B. Soja), Früchte (z.B. Äpfel, Wein und Zitrus) sowie Wurzelpflanzen (z.B. Zuckerrübe, Kartoffeln) können mit Nutzen behandelt werden. Spezielle Beispiele für solche Schädlinge sind Fruchtmilben und Aphiden wie Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cincticeps, Nilparvata lugens, Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae und Glieder der Gattungen Trialeuroides; Nematoden wie Glieder der Gattungen Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne und Panagrellus; Lepidopteren wie Heliothis, Plutella und Spodoptera; Getreidekäfer wie Anthonomus grandis und Sitophilus granarius; Mehlkäfer wie Tribolium castaneum; Fliegen wie Musca domestica; beißende Ameisen; Miniermotten; Pear psylla; Thrips tabaci; Schaben wie Blatella germanica und Periplaneta americana und Moskitos wie Aedes aegypti.
Erfindungsgemäß sehen wir Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, vor, die als Antibiotika eingesetzt werden können. Insbesondere können sie bei der Behandlung von Tieren und Menschen mit endoparasitären, ectoparasitären und/oder Fungusinfektionen und in Landwirtschaft, Gartenbau oder Forstwirtschaft als Pestizide bei der Bekämpfung von Insekten-, Milben- und Nematodenschädlingen eingesetzt werden.
Sie können auch allgemein als Pestizide zur Bekämpfung oder Kontrolle von Schädlingen in anderen Umgebungen z.B. in Warenhäusern, Gebäuden oder an anderen öffentlichen Plätzen oder Aufenthaltsorten der Schädlinge verwendet werden. Im allgemeinen können die Verbindungen entweder auf den Wirt (Tier oder Mensch oder Pflanzen oder Vegetation) oder auf deren Aufenthaltsort oder auf die Schädlinge selbst aufgebracht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Verabreichung auf jede geeignete Weise für die Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin formuliert werden, und die Erfindung umfaßt in ihrem Bereich pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, angepaßt für die Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin. Solche Zusammensetzungen können für die Verwendung in herkömmlicher Weise mit Hilfe eines oder mehrerer Träger oder Exzipienten vorliegen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen solche in einer speziell für die parenterale (einschließlich der intramammaren Verabreichung), orale, rektale, topische, Implantat-, ophthalmische, nasale oder genito-urinäre Verwendung formulierten Form.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin durch Injektion formuliert werden und in der Einheitsdosisform, in Ampullen oder anderen Einheitsdosisbehältern oder in Mehrfachdosisbehältern, erforderlichenfalls unter Zusatz eines Konservierungsmittels, dargeboten werden. Die Zusammensetzungen für die Injektion können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen oder in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisierungs-, Solubilisierungs- und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Form eines sterilen Pulvers für die Wiederaufbereitung mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen. Ölige Träger umfassen mehrwertige Alkohole und ihre Ester wie Glycerinester, Fettsäuren, pflanzliche Öle wie Erdnußöl oder Baumwollsamenöl, Mineralöle wie flüssiges Paraffin und Ethyloleat und andere ähnliche Verbindungen. Andere Träger wie Propylenglykol können ebenfalls verwendet werden.
Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können als intramammare Präparate in entweder langwirkenden oder rasch freisetzenden Basen formuliert werden und können sterile Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder öligen Trägern gegebenenfalls mit einem Gehalt an Verdickungs- oder Suspendiermittel wie Weich- oder Hartparaffine, Bienenwachs, 12-Hydroxystearin, hydriertes Rhizinusöl, Aluminiumstearate oder Glycerylmonostearat sein. Übliche nicht-ionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel können allein oder in Kombination in der Zusammensetzung eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die veterinäre Verwendung oder die Verwendung beim Menschen in einer für die orale Verabreichung geeigneten Form z.B. in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen oder in Form eines trockenen Pulvers für die Aufbereitung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung gegebenenfalls mit geschmackverleihenden und färbenden Mitteln dargeboten werden. Feste Zusammensetzungen wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pillen, Boluspräparate, Pulver, Pasten, Granulate, Kugeln oder Premix-Präparate können ebenfalls verwendet werden. Feste und flüssige Zusammensetzungen für die orale Verwendung können nach den aus dem Stand der Technik bekannten Methoden hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können auch einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger und Exzipienten enthalten, die in fester oder flüssiger Form vorliegen können. Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger für die Verwendung in festen Dosierungsformen umfassen Bindemittel (z.B. pregelatinierte Maisstärke, Polyvinylpyrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat); Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talg oder Siliciumdioxid); Zerfallsmittel (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat); oder Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat). Tabletten können nach aus dem Stand der Technik bekannten Methoden beschichtet werden.
Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Additive für die Verwendung in flüssigen Dosierungsformen umfassen Suspendiermittel (z.B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierte verzehrbare Fette); Emulgiermittel (z.B. Lecithin oder Akaziengummi); nicht-wäßrige Träger (z.B. Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol); und Konservierungsmittel (z.B. Methyl oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure); Stabilisierungs- und Solubilisierungsmittel können ebenfalls eingeschlossen werden.
Pasten für die orale Verabreichung können nach aus dem Stand der Technik bekannten Methoden formuliert werden. Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Additive für die Verwendung von pastenförmigen Formulierungen umfassen Suspendier- oder Geliermittel z.B. Aluminiumdistearat oder hydriertes Rhizinusöl; Dispergiermittel z.B. Polysorbate, nicht-wäßrige Träger z.B. Erdnußöl oder ölige Ester; Stabilisier- und Solubilisierungsmittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der Veterinärmedizin durch Einbringen derselben in die tägliche feste oder flüssige Diätzufuhr der Tiere, z.B. als Bestandteil des täglichen Tierfutters oder Trinkwassers, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch oral in der Veterinärmedizin in Form eines flüssigen Trunks wie einer Lösung, Suspension oder Dispersion des Wirkstoffs zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise auch als Suppositorien, z.B. herkömmliche Suppositorienbasen enthaltende für die Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin, oder als Pessare, z.B. herkömmliche Pessarbasen enthaltende, formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die topische Verabreichung, für die Verwendung in der Veterinär- und Humanmedizin als Salben, Cremes, Lotionen, Shampoos, Pulver, Pessare, Sprays, Bäder, Aerosole, Tropfen (z.B. Augen- oder Nasentropfen) oder Pour-On-Präparate formuliert werden. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wäßrigen oder öligen Base unter Zusatz eines geeigneten Verdickungs- und/oder Gelierungsmittels formuliert werden. Salben für die Verabreichung am Auge können steril unter Verwendung sterilisierter Komponenten hergestellt werden. Pour-On- Präparate können z.B. für die Veterinärmedizin in organische Lösungsmittel enthaltenden Ölen gegebenenfalls mit Formulierungsmitteln, z.B. Stabilisier- und Solubilisierungsmitteln, formuliert werden.
Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage formuliert werden und werden im allgemeinen auch ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder farbgebende Mittel enthalten.
Pulver können mit Hilfe jeder geeigneten Pulvergrundlage formuliert werden. Tropfen können mit einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Grundlage, die auch ein oder mehrere Dispergiermittel, Stabilisierungsmittel, Solubilisierungsmittel oder Suspendiermittel enthalten, formuliert werden. Sie können auch ein Konservierungsmittel enthalten.
Für die topische Verabreichung durch Inhalation können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin in Form einer Aerosol-Spray- Darbietung oder eines Einblasapparates freigegeben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen pharmazeutisch aktiven Bestandteilen verabreicht werden.
Die Tagesgesamtdosen der sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin verwendeten erfindungsgemäßen Verbindungen werden geeigneterweise in dem Bereich von 1 - 2000 ug/kg Körpergewicht, vorzugsweise 50 - 1000 ug/kg, liegen, und diese können in aufgeteilten Dosen, z.B. 1 - 4 mal täglich, verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf jede geeignete Weise für die Verwendung in Gartenbau oder Landwirtschaft formuliert werden, und die Erfindung umfaßt daher in ihrem Bereich eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltende Zusammensetzungen, die für die Verwendung in Gartenbau oder Landwirtschaft geeignet sind. Solche Formulierungen umfassen trockene oder flüssige Typen, z.B. Stäube einschließlich Staubbasen oder -konzentrate, Pulver einschließlich lösliche oder benetzbare Pulver, Granulate einschließlich Mikrogranulate und dispergierbare Granulate, Pellets, fließfähige Präparate, Emulsionen wie verdünnte Emulsionen oder emulgierbare Konzentrate, Bäder wie Wurzelbäder und Saatbäder, Saatdressings, Saatpellets, Ölkonzentrate, Öllösungen, Injektionen z.B. Stengelinjektionen, Sprays, Rauch- und Nebelpräparate.
Im allgemeinen umfassen solche Formulierungen die Verbindung in Assoziation mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel. Solche Träger können flüssig oder fest sein und dazu vorgesehen sein, das Aufbringen der Verbindung zu erleichtern, entweder durch ihre Dispergierung, wo sie aufzubringen ist, oder eine Formulierung zu schaffen, die von dem Verbraucher in ein dispergierbares Präparat überführt werden kann. Solche Formulierungen sind aus dem Stand der Technik gut bekannt und können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden, wie z.B. durch Mischen und/oder Vermahlen des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe zusammen mit dem Träger oder Verdünnungsmittel, z.B. einem festen Träger, Lösungsmittel oder oberflächenaktiven MIttel.
Geeignete feste Träger für die Verwendung in den Formulierungen wie Stäuben, Granulaten und Pulvern können beispielsweise ausgewählt werden unter natürlichen mineralischen Füllstoffen wie Diatomit, Talg, Kaolinit, Montmorillonit, Prophyllit oder Attapulgit. Hochdispergierte Kieselsäure oder hochdispergierte absorbierende Polymere können gewünschtenfalls in die Zusammensetzung eingeschlossen werden. Granulierte adsorbierende Träger, die verwendet werden können, können porös (wie Naturbims, vermahlener Ziegel, Sepiolit oder Bentonit) oder nicht-porös (wie Calcit oder Sand) sein. Geeignete pregranulierte Materialien, die verwendet werden können und die organisch oder anorganisch sein können, umfassen Dolomit und vermahlene Pflanzenrückstände.
Geeignete Lösungsmittel für die Verwendung als Träger oder Verdünnungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole und Glykole oder Ether hiervon, Ester, Ketone, Säureamide, stark polare Lösungsmittel, gegebenenfalls epoxidierte pflanzliche Öle und Wasser.
Herkömmliche nicht-ionische, kationische oder anionische oberflächenaktive Mittel, z.B. ethoxylierte Alkylphenole und Alkohole, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Alkylbenzolsulfonsäuren, Lignosulfonsäuren oder Sulfobernsteinsäuren oder Sulfonate von polymeren Phenolen, die gute Emulgier-, Dispergier- und/oder benetzende Eigenschaften besitzen, können auch entweder allein oder in Kombination in den Zusammensetzungen verwendet werden.
Stabilisatoren, Anti-Sintermittel, Anti-Schaummittel, Viskositätsregulatoren, Bindemittel und Adhesiver, Photostabilisatoren sowie Düngemittel, Ernährungsstimulantien oder andere aktive Substanzen können gewünschtenfalls in die Zusammensetzungen eingeschlossen werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Mischung mit anderen Insektiziden, Akariziden und Nematiziden formuliert werden.
In den Formulierungen beträgt die Konzentration des aktiven Materials im allgemeinen von 0,01 bis 99 und vorzugsweise zwischen 0,01 und 40 Gew.-%.
Handelsprodukte werden im allgemeinen als konzentrierte Zusammensetzungen, die auf eine geeignete Konzentration zu verdünnen sind, z.B. von 0,001 bis 0,0001 Gew.-%, für die Verwendung vorgesehen.
Gemäß einem weiteren Gegenstand der Erfindung stellen wir ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wie vorstehend definiert, bereit, das die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II)
(worin R¹, R², R³ und R&sup4; wie vorstehend definiert sind) mit einem Oxidationsmittel, das der Überführung einer Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung in eine Epoxidgruppe dient, um die gewünschten Verbindungen der Formel (I) zu bilden, umfaßt.
Geeignete Oxidationsmittel umfassen Persäuren und deren Salze, z.B. Peroxytrifluoressigsäure, Peroxybenzoesäure, Peroxyessigsäure, m-Chlorperoxybenzoesäure und Peroxyphthalsäuremagnesiumsalz.
Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung umfassen Alkohole wie Methanol; Kohlenwasserstoffe wie Hexan; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid; Acetonitril; cyclische Ether wie Tetrahydrofuran oder Ester wie Ethylacetat. Kombinationen derartiger Lösungsmittel entweder allein oder mit Wasser können auch verwendet werden.
Die Menge des Epoxid-bildenden Reagens kann etwa stöchiometrisch sein oder in geringem Überschuß vorliegen, z.B. 1 bis 2,5 Äquivalente. Es ist häufig zweckmäßig, das Oxidationsmittel in Anteilen zuzugeben und die Umsetzung z.B. durch Dünnschichtchromatographie zu überwachen.
Die Reaktion kann zweckmäßig bei einer Temperatur von -50 bis +50ºC, vorzugsweise 0 bis 30ºC, durchgeführt werden.
Im allgemeinen wird eine Mischung der Epoxide gebildet. Somit wird eine Mischung sowohl der Monoepoxide als auch des Bisepoxids gebildet, und jede Epoxidgruppe kann in einer der beiden möglichen Konfigurationen vorliegen, obgleich wir gefunden haben, daß die Epoxidation im allgemeinen stereoselektiv ist. Die Trennung kann jedoch rasch durchgeführt werden z.B. unter Verwendung von Fraktionierungstechniken wie der Chromatographie (einschließlich der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie) auf einem geeigneten Träger wie Siliciumdioxid, einem nicht funktionellen makroretikulären Adsorptionsharz, z.B. vernetzten Polystyrolharzen wie Amberlite XAD-2-, XAD-4- oder XAD-1180- Harzen (Rohm & Haas Ltd.), oder an einem mit einem organischen Lösungsmittel verträglichen, vernetzten Dextran wie Sephadex LH20, Amberlite XAD-2-, XAD-4- oder XAD-1180-Harzen (Rohm & Haas Ltd.), oder an einem mit einem organischen Lösungsmittel verträglichen, vernetzten Dextran wie Sephadex LH20 (Pharmacia UK Ltd.), oder im Fall von hplc an reverse Phase-Trägern wie Kohlenwasserstoff vernetztem Siliciumdioxid, z.B. C&sub1;&sub8;- vernetztem Siliciumdioxid. Der Träger kann in Form eines Bettes oder insbesondere in eine Säule gepackt vorliegen.
Eine Lösung der Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel wird im allgemeinen auf die Siliciumdioxid- oder Sephadex- Säulen, gewünschtenfalls nach vorangegangener Verminderung des Volumens des Lösungsmittels, geladen werden. Die Säule kann gegebenenfalls gewaschen und hiernach mit einem Lösungsmittel mit geeigneter Polarität eluiert werden. Im Fall von Sephadex und Siliciumdioxid können auch Alkohole wie Methanol; Kohlenwasserstoffe wie Hexan; Acetonitril; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid; oder Ester wie Ethylacetat, als Lösungsmittel eingesetzt werden. Kombinationen solcher Lösungsmittel entweder allein oder mit Wasser können ebenfalls verwendet werden.
Die Elution und Trennung/Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch herkömmliche Techniken wie Dünnschichtchromatographie und Hochleistungsflüssigkeitschromatographie überwacht werden.
Die Verbindungen der Formel (II), worin R² für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe OR&sup5; steht, und R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=O stehen, sind entweder bekannte Verbindungen, die in der GB-PS 2 176 182 A beschrieben werden, oder sie können aus bekannten Verbindungen unter Verwendung von Methoden analog den vorliegend beschriebenen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (II), worin R² und R³ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=CH&sub2; stehen, können hergestellt werden, indem man die entsprechenden bekannten 23-Ketoverbindungen (d.h. Verbindungen der Formel (II), worin R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=O stehen) mit einem geeigneten Wittig-Reagens, z.B. einem Phosphoran der Formel (Ra)&sub3;P=CH&sub2; (worin Ra für eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder für Aryl, z.B. monocyclisches Aryl wie Phenyl, steht) umsetzt. Geeignete Reaktionslösungsmittel umfassen Ether wie Tetrahydrofuran oder Diethylether oder ein dipolares aprotisches Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung kann bei jeder geeigneten Temperatur z.B. bei 0ºC durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II), worin R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für > C=NOR&sup6; [worin R&sup6; wie in Formel (I) definiert ist] stehen, können aus den entsprechenden 23-Ketoverbindungen durch Umsetzung mit einem Reagens H&sub2;NOR&sup6; (worin R&sup6; wie vorstehend definiert ist) hergestellt werden.
Die Umsetzung kann zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +100ºC, z.B. -10 bis +50ºC, erfolgen. Es ist zweckmäßig, das Reagens H&sub2;NOR&sup6; in Form eines Salzes, z.B. eines Säureadditionssalzes wie des Hydrochlorids, zu verwenden. Wird ein derartiges Salz verwendet, kann die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden.
Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Alkohole (z.B. Methanol oder Ethanol), Amide (z.B. N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid), Ether (z.B. cyclische Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan und acyclische Ether wie Dimethoxyethan oder Diethylether), Nitrile (z.B. Acetonitril), Sulfone (z.B. Sulfolan) und Kohlenwasserstoffe wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Methylenchlorid) sowie Mischungen von zwei oder mehreren solcher Lösungsmittel. Wasser kann auch als Colösungsmittel verwendet werden.
Werden wäßrige Bedingungen verwendet, kann die Reaktion zweckmäßig mit einer geeigneten Säure, Base oder Puffer gepuffert werden.
Geeignete Säuren umfassen Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und Carbonsäure wie Essigsäure. Geeignete Basen umfassen Alkalimetallcarbonate und -bicarbonate, wie Natriumbicarbonat, -hydroxide, wie Natriumhydroxid, und Alkalimetallcarboxylate, wie Natriumacetat. Ein geeigneter Puffer ist Natriumacetat/Essigsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Reinheitsgraden verwendet werden, die für die beabsichtigte Verwendung geeignet sind. Für die Verwendung in der Humanmedizin sind Reinheiten von zumindest 90 %, vorzugsweise mehr als 95 %, wünschenswert. Für die Veterinärmedizin oder andere Verwendungen genügen geringere Reinheiten, z.B. von 50 % oder weniger.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Sämtliche Temperaturen sind in ºC angegeben. Die Verbindungen werden nachfolgend durch Bezugnahme auf die bekannten Stamm-"Faktoren", Faktoren A und B, bezeichnet. Faktor A ist eine Verbindung der Formel (II), worin R¹ für Isopropyl steht, R² für Hydroxy steht, R³ für Wasserstoff steht, und Faktor B ist eine Verbindung der Formel (II), worin R¹ für Methyl steht, R² für Hydroxy steht, R³ für Wasserstoff steht, und R&sup4; für Methyl steht. Die Faktoren A und B können wie in der GB-PS 2 166 436 A beschrieben hergestellt werden.

Beispiel 1

Δ²&sup6;- und Δ¹&sup4;-Epoxid von Faktor B

Zu einer gerührten und gekühlten (0 - 5º) Lösung von Faktor B (375 mg) in Methylenchlorid (10 ml) wurde aufeinmal m- Chlorperoxybenzoesäure (125 mg) zugegeben. Nach 1,5 Stunden bei 0 - 5º und weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ether verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Das Eindampfen der getrockneten organischen Phase ergab einen Gummi, der durch Chromatographie über Merck Kieselgel 60, 230 - 400 Mesh Siliciumdioxid, abgetrennt wurde. Die Elution mit Methylenchlorid:Ether (9:1) ergab (nach dem Ausgangsmaterial) das Δ²&sup6;-Epoxid (Verbindung der Formel (I), worin R¹ = Me, R² = OH, R³ = H, R&sup4; = Me, X in der 14,15-Stellung eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung bedeutet, und X in der 26,27-Stellung ein Epoxidsauerstoffatom wiedergibt), das als weißes amorphes Pulver (43 mg) aus Ether-Pentan erhalten wurde. λEtOHmax 244,5 nm (&epsi;max 50.400); νmax (CHBr&sub3;) 3480 (OH), 1706 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) umfassen 3,50 (s, 3H) 2,86 (s, 1H), 1,81 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,32 (d 6Hz, 3H), 1,28 (s, 3H), 0,99 (d 7Hz, 3H) und 0,92 (d 7Hz, 3H); m/z = 614 (M&spplus;).
Die weitere Elution mit der gleichen Lösungsmittelmischung ergab das Δ¹&sup4;-Epoxid (Verbindung der Formel (I), worin R¹ = Me, R² = OH, R³ = H, R&sup4; = Me, X in der 14,15-Stellung ein Epoxidsauerstoffatom bedeutet, und X in der 26,27-Stellung eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeutet (50 mg) in Form eines amorphen Feststoffs aus Ether-Pentan. λEtOHmax 245 mn (&epsi;max 27.600); νmax (CHBr&sub3;) 3490 (OH) und 1708 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) umfassen 3,52 (s, 3H), 2,62 (d 9Hz, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,68 (d 7Hz, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,02 (d 7Hz, 3H) und 0,82 (d 7Hz, 3H); m/z = 614 (M&spplus;).

Beispiel 2

Δ¹&sup4;,Δ²&sup6;-Bisepoxid und Δ¹&sup4;- und Δ²&sup6;-Epoxide von Faktor A

Faktor A (3,70 g) in Methylenchlorid (100 ml) bei 4º wurde tropfenweise während 20 Minuten mit einer Lösung von m- Chlorperbenzoesäure (85 %-aktiv, 1,23 g) in Methylenchlorid (30 ml) behandelt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei 0 - 5º und 60 Minuten ohne Kühlung gerührt, bevor sie 16 Stunden bei 5º belassen wurde. Diese Lösung wurde bei 4º anteilweise im Verlauf von 50 Minuten mit einer Lösung von m- Chlorperbenzoesäure (0,45 g) in Methylenchlorid (25 ml) behandelt. Man ließ die Lösung Raumtemperatur erreichen, bevor sie mit gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat (2 x 200 ml), Wasser (150 ml) und gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid (150 ml) gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über Magnesiumchlorid getrocknet und eingedampft, um einen farblosen Feststoff (3,86 g) zu ergeben. Die Epoxide wurden als farblose Feststoffe nach präparativer hplc mit reverser Phase (angegeben in der Reihenfolge abnehmender Polarität) isoliert:
Δ¹&sup4;,Δ²&sup6;-Bisepoxid (Verbindung der Formel (I), worin R¹ = i-Pr, R² = OH, R³ = H, R&sup4; = H, und X in der 14,15-Stellung und der 26,27-Stellung für ein Epoxidsauerstoffatom steht): λmax (EtOH) 245,5 nm (E&sub1;¹ 446); δ (CDCl&sub3;) umfassen 5,45 (s, 1H), 4,28 (t 6, 1H), 3,96 (d 6, 1H), 2,96 (d 11, 1H), 2,66 (d 10, 1H), 2,46 (d 9, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,10 (d 6, 3H) und 0,95 (d 7, 3H); m/z umfaßt 644, 626, 608, 516, 498, 480, 455, 437, 399, 381, 370, 330, 281, 263, 235 und 151.
Δ¹&sup4;-Epoxid (Verbindung der Formel (I), worin R¹ = i-Pr, R² = OH, R³ = H, R&sup4; = H, X in der 14,15-Stellung ein Epoxidsauerstoffatom bedeutet, und X in der 26,27-Stellung eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeutet): λmax (EtOH) 245,5 nm (E&sub1;¹ 422); δ (CDCl&sub3;) umfaßt 5,48 (s, 1H), 4,32 (t 5, 1H), 3,99 (d 6, 1H), 2,62 (d 9, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,06 (d 6, 3H), 1,03 (d 6, 3H), 0,98 (d 6, 3H) und 0,81 (d 7, 3H); m/z umfassen 628, 610, 592, 500, 482, 464, 370, 330, 247, 237, 219 und 151.
Δ²&sup6;-Epoxid (Verbindung der Formel (I), worin R¹ = i-Pr, R² = OH, R³ = H, R&sup4; = H, X in der 14,15-Stellung eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung bedeutet, und X in der 26,27-Stellung ein Epoxidsauerstoffatom bedeutet): λmax (EtOH) 245,5 nm (E&sub1;¹ 457); δ (CDCl&sub3;) umfassen 5,43 (s, 1H), 4,30 (t 7, 1H), 3,97 (d 6, 1H), 3,00 (d 10, 1H), 2,48 (d 8, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,13 (d 5, 3H), 1,02 (d 6, 3H), 1,01 (d 6, 3H) und 0,98 (d 6, 3H); m/z umfassen 628, 610, 592, 500, 482, 464, 439, 421, 354, 313, 281, 263, 248, 235 und 151.

Beispiel 3

Δ¹&sup4;,Δ²&sup6;-Bisepoxid von Faktor B

Zu einer Lösung von Faktor B (375 mg) in Methylenchlorid (10 ml) gab man einmal m-Chlorperoxybenzoesäure (250 mg). Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ether verdünnt und die organische Phase anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert. Das Eindampfen der getrockneten organischen Lösung ergab einen Gummi, der durch preparative HPLC unter Verwendung einer 25 x 25 cm-Spherosorb S5-ODS-2-Säule gereinigt wurde, wobei man mit 60 % Acetonitril in Wasser bei einer Fließgeschwindigkeit von 10 ml/min eluierte. Das Bisepoxid (Verbindung der Formel (I), worin R¹ = Me, R² = OH, R³ = H, R&sup4; = Me, und X in der 14,15- Stellung und in der 25,26-Stellung für ein Epoxidsauerstoffatom steht) wurde schließlich als weißer amorpher Feststoff aus Ether-Pentan erhalten, [α]23D + 55º (c 0,76, CHCl&sub3;); λmax (EtOH) 245,5 mn (&epsi;max 31.000); νmax (CHBr&sub3;) 3510 (OH) und 1712 cm&supmin;¹ (Ester); δ (CDCl&sub3;) umfassen 5,42 (s, 1H), 4,03 (d 5Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,97 (d 11Hz, 1H), 2,89 (q 6Hz, 1H), 2,65 (d 9Hz, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,33 (d 6Hz, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,00 (d 7Hz, 3H) und 0,92 (d 7Hz, 3H); m/z = 630 (M&spplus;).
Im folgenden werden Beispiele für erfindungsgemäße Formulierungen angegeben. Die Bezeichnung "Wirkstoff", wie sie vorliegend verwendet wird, bedeutet eine erfindungsgemäße Verbindung. Parenterale Mehrfachdoseninjektion Bereich Wirkstoff Benzylalkohol Glyceryltriacetat Propylenglykol
Lösen des Wirkstoffs in Benzylalkohol und Glyceryltriacetat. Zugabe von Propylenglykol und Auffüllen auf das Volumen. Sterilisieren des Produkts mit Hilfe herkömmlicher pharmazeutischer Methoden, beispielsweise durch sterile Filtration oder durch Erhitzen in einem Autoklaven und aseptisches Abpacken. Aerosol-Spray Bereich Wirkstoff Trichlorethan Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan
Mischen des Wirkstoffs mit Trichlorethan und Abfüllen in den Aerosolbehälter. Spülen des Luftraums mit gasförmigem Treibmittel und Crimpen des Ventils in Position. Abfüllen des erforderlichen Gewichts an flüssigem Treibmittel unter Druck durch das Ventil. Verbinden mit dem Stellglied und Staubkappen.

Tablette

Herstellungsmethode - Naßgranulierung

Zugabe einer ausreichenden Menge an 10 %-Stärkepaste zu dem Wirkstoff zur Herstellung einer geeigneten feuchten Masse für die Granulierung. Herstellung der Granulate und Trocknen unter Verwendung eines Fangkorb- oder Wirbelbettrockners. Sieben durch ein Sieb, Zugabe der verbliebenen Bestandteile und Pressen in Tabletten.
Erforderlichenfalls Filmbeschichtung der Tablettenkerne unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose oder eines ähnlichen filmbildenden Materials, wobei man entweder ein wäßriges oder nicht-wäßriges Lösungsmittelsystem verwendet. Ein Weichmacher und geeigneter Farbstoff können in die Filmüberzugszusammensetzung eingeschlossen werden.

Veterinäre Tablette für die Verwendung bei kleinen/Haustieren

Herstellungsmethode - Trockengranulierung

Mischen des Wirkstoffs mit dem Magnesiumstearat und der mikrokristallinen Cellulose. Verdichten der Mischung in Rohlinge. Aufbrechen der Rohlinge durch Passierenlassen eines Rotationsgranulators zur Herstellung freifließender Granulate. Verpressen in Tabletten.
Die Tablettenkerne können dann erforderlichenfalls, wie vorstehend beschrieben, filmbeschichtet werden. Veterinäre intramammare Injektion mg/Dosis Bereich Wirkstoff Polysorbate 60 Weißes Bienenwachs Erdnußöl
Erhitzen von Erdnußöl, weißem Bienenwachs und Polysorbate 60 auf 160ºC unter Rühren. Belassen bei 160ºC während 2 Stunden und dann Abkühlen auf Raumtemperatur unter Rühren. Aseptische Zugabe des Wirkstoffes zu dem Träger und Dispergieren unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitsmischers. Refinen durch Durchleiten durch eine Kolloidmühle. Aseptisches Abfüllen des Produkts in sterile Kunststoffspritzen. Veterinärer oraler Arzneitrank Bereich Wirkstoff Polysorbate 85 Benzylalkohol Propylenglykol Phosphatpuffer Wasser
Lösen des Wirkstoffs in Polysorbate 85, Benzylalkohol und Propylenglykol. Zugabe eines Anteils Wasser und Einstellen des pH auf 6,0 - 6,5 mit Phosphatpuffer, sofern erforderlich. Auffüllen auf das Endvolumen mit Wasser. Abfüllen des Produkts in den Arzneitrankbehälter. Veterinäre orale Paste Bereich Wirkstoff Saccharin Polysorbate 85 Aluminiumdistearat Fraktioniertes Kokosnußöl
Dispergieren des Aluminiumdistearats in dem fraktionierten Kokosnußöl und Polysorbate 85 durch Erhitzen. Abkühlen auf Raumtemperatur und Dispergieren des Saccharins in dem öligen Träger. Verteilen des Wirkstoffs in dem Basismaterial. Abfüllen in Kunststoffspritzen. Granulate für die veterinäre Verabreichung im Futter Bereich Wirkstoff Calciumsulfat, Hemihydrat
Mischen des Wirkstoffs mit dem Calciumsulfat. Herstellung der Granulate unter Verwendung eines Naßgranulationsverfahrens. Trocknen unter Verwendung eines Fangkorb- oder Wirbelbettrockners. Abfüllen in den geeigneten Behälter.

Emulgierbares Konzentrat

Wirkstoff 50 g
Anionisches Emulgiermittel 40 g (z.B. Phenylsulfonat CALX)
Nicht-ionisches Emulgiermittel 60 g (z.B. Syperonic NP13)
Aromatisches Lösungsmittel (z.B. Solvesso 100) auf 1 l.
Mischen sämtlicher Bestandteile, Rühren bis zur Auflösung.

Granulate

(a) Wirkstoff 50 g
Holzharz 40 g
Gipsgranulate (20-60 Mesh) auf 1 kg (z.B. Agsorb 100A)
(b) Wirkstoff 50 g
Syperonic NP13 40 g
Gipsgranulate (20-60 Mesh) auf 1 kg
Lösen sämtlicher Bestandteile in einem flüchtigen Lösungsmittel z.B. Methylenchlorid und Zugabe zu den in einem Mischer herumgewirbelten Granulaten. Trocknen zur Entfernung des Lösungsmittels.

Claims

1. Verbindungen der Formel (I)

worin

R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet;

R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe OR&sup5; wiedergibt [worin OR&sup5; eine Hydroxylgruppe oder eine substituierte Hydroxylgruppe ist, welche eine Gruppe -OCOR&sup7;, -OCO&sub2;R&sup7; oder -OCSOR&sup7; (worin R&sup7; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halo-, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy-, Phenoxy- oder Silyloxy-Substituenten; C&sub2;&submin;&sub8;- Alkenyl; C&sub2;&submin;&sub8;-Alkinyl; C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkyl; Phenylalkyl, worin der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist; oder Phenyl bedeutet); eine Formyloxygruppe, eine Gruppe -OR&sup8;, worin R&sup8; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, substituiert durch C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, ist; eine Gruppe -OSO&sub2;R&sup9;, worin R&sup9; für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Toluyl steht; eine Silyloxygruppe; eine Tetrahydropyranyloxygruppe; eine Gruppe -OCO(CH&sub2;)nCO&sub2;R¹&sup0;, worin R¹&sup0; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet; oder eine Gruppe R¹¹R¹²NCO&sub2;, worin R¹¹ und R¹² unabhängig Wasserstoffatome oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppen bedeuten, ist] und

R³ ein Wasserstoffatom wiedergibt oder

R² und R³ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für C=CH&sub2;, C=O oder C=NOR&sup6; stehen (worin R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub8;-Alkenylgruppe bedeutet und die Gruppe C=NOR&sup6; die E-Konfiguration aufweist);

OR&sup4; eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe wiedergibt;

und eines der Symbole X ein Epoxidsauerstoffatom bedeutet und das andere ein Epoxidsauerstoffatom oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung wiedergibt.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine Isopropylgruppe ist.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin OR&sup4; für eine Methoxy- oder Hydroxygruppe steht, R² eine Hydroxygruppe bedeutet und R³ ein Wasserstoffatom ist.

4. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin OR&sup4; für eine Hydroxygruppe steht.

5. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X an der 26,27-Stellung ein Epoxidsauerstoffatom ist.

6. Zusammensetzung für die Verwendung in der Humanmedizin, enthaltend eine wirksame Menge zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

7. Zusammensetzung für die Verwendung in der Veterinärmedizin, enthaltend eine wirksame Menge zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

8. Zusammensetzung für die Schädlingskontrolle, enthaltend eine wirksame Menge zumindest einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem oder mehreren Trägern und/oder Exzipienten.

9. Verfahren zur Bekämpfung von Schädlingen in Landwirtschaft, Gartenbau oder Forstwirtschaft oder in Warenhäusern, Gebäuden oder an anderen öffentlichen Plätzen oder Aufenthaltsorten der Schädlinge, das das Aufbringen einer wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 1 auf Pflanzen oder andere Vegetation oder auf die Schädlinge selbst oder deren Aufenthaltsort umfaßt.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, worin die Schädlinge Insekten-, Milben- oder Nematodenschädlinge sind.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, das umfaßt:

die Behandlung einer entsprechenden Verbindung der Formel (II)

mit einem Oxidationsmittel, um die 14,15- und/oder 26,27-Doppelbindung zu epoxidieren.