DE3614549C2 - Makrolid-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents
Makrolid-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Mittel, die diese Verbindungen enthaltenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue antibiotische Makrolid-
Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie
Schädlingsbekämpfungsmittel und pharmazeutische Mittel,
die diese Verbindungen enthalten.
In der DE-A-35 32 794 wird die Herstellung der Antibiotika
S541 beschrieben, die aus dem Fermentationsprodukt eines
neuen Streptomyces sp.-Organismus isoliert werden können.
Die Antibiotika S541 stellen eine Gruppe verwandter Verbindungen
mit der folgenden Teilformel (I) dar:
Es wurde nun eine weitere Gruppe von Verbindungen mit
antibiotischer Aktivität gefunden, die durch chemische
Modifizierung der Antibiotika S541 hergestellt oder aus
einer Kultur eines Mikroorganismus der Gattung
Streptomyces wie nachfolgend beschrieben isoliert werden
kann. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen besitzen
antibiotische Aktivität und/oder sind als Zwischenprodukte
für die Herstellung weiterer aktiver Verbindungen
und/oder für die Isolierung und Reinigung der Antibiotika
S541 brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind die 23-Keto-,
23-Deoxy- und 23-Hydroxy- oder substituierte Hydroxy-
Analoga der Antibiotika S541 mit einer Hydroxy- oder
substituierten Hydroxygruppe in 5-Stellung.
Gegenstand der Erfindung sind deshalb die Makrolid-Verbindungen
der allgemeinen Formel (II):
worin
R1 eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet;
R2 ein Wasserstoffatom oder die Gruppe OR5 bedeutet;
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R2 und R3 zu sammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, für eine C=O-Gruppe stehen; und
OR⁵ für -OH, -OCOR⁶ [worin R⁶ für C1-8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkoxy oder Phenoxy); Phenyl-C1-6-alkyl; C3-6-Cycloalkyl oder Phenyl steht]; -OCO₂R6a (worin R6a für C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, steht); -OCSOR6b (worin R6b für Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit CH₃ steht); -OR⁷ [worin R⁷ für C1-4- Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit C3-5-Cycloalkyl), C3-5-Cycloalkyl oder C2-8-Alkenyl steht]; -OSO₂R⁸ (worin R⁸ für C1-4-Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit CH₃ steht); oder -OCO(CH₂)nCO₂R⁹ (worin R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe steht und n 0, 1 oder zwei bedeutet) steht; und
OR⁴ für -OH, OCOR4a [worin R4a für C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Phenoxy oder tri(C1-4-Alkyl)silyloxy), Phenyl oder Chlorphenyl steht]; -OCO(CH₂)nCO₂R⁹ (worin R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet); -OCO₂R4b (worin R4b für C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, oder Phenyl-C1-6-alkyl steht); C1-4-Alkoxy; oder tri(C1-4- Alkyl)silyloxy steht;
R2 ein Wasserstoffatom oder die Gruppe OR5 bedeutet;
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R2 und R3 zu sammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, für eine C=O-Gruppe stehen; und
OR⁵ für -OH, -OCOR⁶ [worin R⁶ für C1-8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkoxy oder Phenoxy); Phenyl-C1-6-alkyl; C3-6-Cycloalkyl oder Phenyl steht]; -OCO₂R6a (worin R6a für C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, steht); -OCSOR6b (worin R6b für Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit CH₃ steht); -OR⁷ [worin R⁷ für C1-4- Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit C3-5-Cycloalkyl), C3-5-Cycloalkyl oder C2-8-Alkenyl steht]; -OSO₂R⁸ (worin R⁸ für C1-4-Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit CH₃ steht); oder -OCO(CH₂)nCO₂R⁹ (worin R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe steht und n 0, 1 oder zwei bedeutet) steht; und
OR⁴ für -OH, OCOR4a [worin R4a für C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Phenoxy oder tri(C1-4-Alkyl)silyloxy), Phenyl oder Chlorphenyl steht]; -OCO(CH₂)nCO₂R⁹ (worin R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet); -OCO₂R4b (worin R4b für C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, oder Phenyl-C1-6-alkyl steht); C1-4-Alkoxy; oder tri(C1-4- Alkyl)silyloxy steht;
wovon diejenigen Verbindungen ausgenommen sind, worin R²
für -OH und OR⁴ für -OH oder -OCH₃ stehen,
und deren Salze.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) als Zwischenprodukte
verwendet werden, sind eine oder beide Gruppen R2 und
OR4 eine geschützte Hydroxygruppe. Die Erfindung umfaßt
auch derartige geschützte Verbindungen.
Alkylgruppen sind beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-
Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl oder n-Heptyl. Diese
Alkylgruppen können durch eine oder mehrere der angegebenen
Gruppen substituiert sein, z. B. durch 2 oder 3 Halogenatome
(wie Chlor- oder Bromatome), Methoxy oder Ethoxy. Wenn R⁷ eine
substituierte Alkylgruppe bedeutet, kann diese durch einen C3-5-
Cycloalkylrest, z. B. eine Cyclopropylgruppe substituiert sein.
Eine C2-8-Alkenylgruppe ist z. B. eine Allylgruppe.
C3-5-Cycloalkylgruppen sind eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder
Cyclopentylgruppe. R⁷ kann beispielsweise eine
Cyclopentylgruppe sein.
Phenyl-C1-6-alkylgruppen sind z. B. Benzyl- oder
Phenethylgruppen.
Wenn R² für eine Gruppe -OSO₂R⁸ steht, kann es sich
beispielsweise um eine Methylsulfonyloxy- oder p-
Toluolsulfonyloxygruppe handeln.
Die Alkylgruppen in tri(C1-4-Alkyl)silyloxy-Gruppen können
gleich oder verschieden sein und umfassen insbesondere Methyl
und t-Butyl. Spezielle Beispiele derartiger Silyloxygruppen
sind Trimethylsilyloxy und t-Butyldimethylsilyloxy.
Wenn R2 oder -OR4 eine Gruppe OCO(CH2)nCO2R9 bedeuten,
kann diese z. B. eine Gruppe OCOCO2R9 oder OCOCH2CH2CO2R9
sein, worin R9 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe
(wie Methyl oder Ethyl) bedeuten.
Diejenigen Verbindungen der Formel (II), die eine saure
Gruppe enthalten, können mit geeigneten Basen Salze bilden.
Beispiele derartiger Salze sind die Alkalimetallsalze,
wie Natrium- und Kaliumsalze.
Eine bevorzugte Gruppe sind diejenigen Verbindungen der
Formel (II), in der R1 eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe
bedeutet, R2 eine Gruppe -OR5 bedeutet (wobei OR⁵
und OR⁴ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen) und R³ ein
Wasserstoffatom bedeutet sowie die Salze davon.
Eine weitere bevorzugte Gruppe sind diejenigen Verbindungen
der Formel (II), in der R1 eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe
bedeutet, R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom,
an das sie gebunden sind, eine Gruppe,
< C=O bilden und OR4 die oben genannten Bedeutungen besitzt
sowie die Salze davon.
Eine weitere bevorzugte Gruppe sind die Verbindungen der
Formel (II), in der R1 eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe
bedeutet, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom
bedeuten und OR⁴ die oben genannten Bedeutungen besitzt
und die Salze davon.
Bei den Verbindungen der Formel (II) bedeutet die Gruppe
R1 vorzugsweise eine Isopropylgruppe.
Die Gruppe R2 bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formel -OCOR6
[worin R6 für eine C1-8-Alkylgruppe (die gegebenenfalls
durch eine C1-4-Alkoxygruppe substituiert ist) oder eine
Phenyl-C1-4-Alkylgruppe steht], -OCO2R6a (worin R6a eine
C1-8-Alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch ein
bis drei Halogenatome substituiert ist, z. B. Trichlorethyl),
-OCOCO2H, -OR7 (worin R7 für C1-4-Alkyl,
C3-5-Cycloalkyl, Allyl oder Cyclopropylmethyl steht) oder
R2 und R3 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das
sie gebunden sind eine <C=O-Gruppe. Insbesondere bevorzugt
bedeutet R2 ein Wasserstoffatom oder eine Ethoxy-,
n-Propoxy-, n-Butoxy-, Cyclopropylmethoxy-, Acetoxy-,
Phenacetoxy-, Propionoxy-, Isobutyryloxy- oder Cyclopropancarbonyloxygruppe
oder R2 und R3 bilden zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
<C=O-Gruppe.
Die Gruppe -OR4 in den Verbindungen der Formel (II) ist
vorzugsweise eine Hydroxy-, Methoxy-, Acetoxy- oder
Methyloxycarbonyloxygruppe.
Wichtige aktive erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen
der Formel (II), in der R1 eine Methyl-, Ethyl-
oder insbesondere Isopropylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom
oder eine Ethoxy-, n-Propoxy-, n-Butoxy-,
Acetoxy-, oder Propionoxygruppe bedeutet und R3 ein
Wasserstoffatom bedeutet oder R2 und R3 zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine
<C=O-Gruppe bilden, und OR4 eine Hydroxy-, Acetoxy- oder
Methyloxycarbonyloxygruppe bedeutet.
Insbesondere bevorzugte aktive Verbindungen der vorliegenden
Erfindung sind diejenigen der Formel (II), in
der:
R1 eine Isopropylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, R3 ein
Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine Propionoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Isopropylgruppe, R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine CO-Gruppe und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine Ethoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und -OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten; und
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine n-Propoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und -OR4 eine Hydroxygruppe bedeutet;
R1 eine Methylgruppe, R2 eine Acetoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Ethylgruppe, R2 eine Acetoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine Acetoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten.;
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine n-Butoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten.
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine Propionoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Isopropylgruppe, R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine CO-Gruppe und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine Ethoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und -OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten; und
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine n-Propoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und -OR4 eine Hydroxygruppe bedeutet;
R1 eine Methylgruppe, R2 eine Acetoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Ethylgruppe, R2 eine Acetoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine Acetoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten.;
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine n-Butoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten.
Wie bereits erwähnt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen
als Antibiotika und/oder als Zwischenverbindungen
für die Herstellung weiterer aktiver Verbindungen
und/oder für die Isolierung und Reinigung der
Antibiotika S541 Verwendung finden. Wenn die erfindungsgemäßen
Verbindungen als Zwischenverbindungen verwendet
werden, können die R2 und/oder -OR4-Gruppen geschützte
Hydroxygruppen sein. Eine derartige Gruppe soll möglichst
wenige weitere funktionelle Gruppen besitzen, um zusätzliche
Reaktionen zu vermeiden, und soll die selektive
Regenerierung einer Hydroxygruppe erlauben. Beispiele
für geschützte Hydroxygruppen sind bekannt und sind zum
Beispiel in "Protective Groups in Organic Synthesis"
bei Theodora W. Greene (Wiley-Interscience, New York 1981)
und "Protective Groups in Organic Chemistry" bei JFW McOmie
(Plenum Press, London, 1973) beschrieben.
Beispiele für geschützte Hydroxygruppen (R2 und OR4) sind
Phenoxyacetoxy, Silyloxyacetoxy (z. B. Trimethylsiloxyacetoxy
und t-Butyldimethylsilyloxyacetoxy), und Silyloxy,
wie Trimethylsilyloxy und t-Butyldimethylsilyloxy.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die derartige Gruppen enthalten,
sind in erster Linie als Zwischenverbindungen
brauchbar. Andere Gruppen, wie Acetoxy, können geschützte
Hydroxygruppen darstellen, sie können aber auch in
aktiven Endprodukten anwesend sein.
Weitere aktive erfindungsgemäße Verbindungen, die auch
als Zwischenverbindungen brauchbar sind, sind diejenigen
der Formel (II), in der R2 eine -OCOCO2H-Gruppe bedeutet.
Diese Verbindungen sind insbesondere für die Isolierung
und Reinigung der Antibiotika S541 brauchbar. Eine in
diesem Zusammenhang besonders nützliche Verbindung ist
die Verbindung der Formel (II), in der R1 eine Isopropylgruppe
bedeutet, R2 für die Gruppe -OCOCO2H steht,
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet und OR4 eine Hydroxygruppe
bedeutet. Diese Verbindung kann vorteilhafterweise für die
Isolierung und Reinigung der Antibiotika S541 der unten
beschriebenen Formel (V), in der R1a eine Isopropylgruppe
und R ein Wasserstoffatom bedeuten, verwendet werden. Die
in nicht gereinigter Form vorliegenden Verbindungen der
Formel (V) kann man in die entsprechenden Verbindungen
der Formel (II), in der R2 für -OCOCO2H steht, überführen
und isolieren, z. B. in kristalliner Form. Die Verbindungen
der Formel (V) können dann in im wesentlichen
reiner Form aus letzteren Verbindungen unter Anwendung
der hierin beschriebenen Verfahren wieder erzeugt werden.
Die Isolierungs- und Reinigungsverfahren sind ebenfalls
Gegenstand der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antibiotische
Aktivität, z. B. antihelmintische Aktivität, beispielsweise
gegen Nematoden, und insbesondere anti-endoparasitische
und anti-ektoparasitische Aktivität.
Ektoparasiten und Endoparasiten infizieren Menschen und
viele Tiere und sind insbesondere bei Farmtieren, wie
Schweinen, Schafen, Rindern, Ziegen, Geflügel und Pferden
sowie bei Haustieren, wie Hunden, Katzen, weit verbreitet.
Die Parasiteninfektion des Tierbestandes, die zu Anämie,
Unterernährung und Gewichtsverlust führt, ist deshalb auf
der ganzen Welt ein wesentlicher Faktor für den wirtschaftlichen
Verlust.
Beispiele von Endoparasitengattungen, die Tiere und/oder
Menschen infizieren, sind Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris,
Aspicularis, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia,
Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius,
Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nematospiroides
(Heligomoroides), Nippostrongylus, Oesophagostomum,
Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus,
Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trichonema,
Trichostrongylus, Trichinella, Trichuria, Uncinaria und
Wuchareria.
Beispiele von Ektoparasiten, die Tiere und/oder Menschen
infizieren, sind arthropode Ektoparasiten, wie beißende
Insekten, Schmeißfliegen, Flöhe, Läuse, Milben, saugende
Insekten, Zecken und weitere zweiflügelige Schädlinge.
Beispiele von Ektoparasitengattungen, die Tiere und/oder
Menschen infizieren, sind Ambylomma, Boophilus,
Chorioptes, Culliphore, Demodex, Demallenia, Dermatobia,
Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis,
Hyalomma, Hyperderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia,
Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates,
Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys und Tabanus.
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
sowohl in vitro als auch in vivo gegenüber
vielen Endoparasiten und Ektoparasiten wirksam sind.
Insbesondere wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen gegen parasitische Nematoden, wie
Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta,
Trichostrongylus colubiformis, Dictyocaulus viviparis,
Cooperia oncophera, Ostertagia ostertagi, Nematospiroides
dubius und Nippostrongylus braziliensis, und parasitische
Milben, wie Sarcoptes sp. und Psoroptes sp. wirksam
sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb zur Behandlung
von endoparasitischen und/oder ektoparasitischen
Infektionen beim Menschen und bei Tieren geeignet.
Die Parasitenart variiert in Abhängigkeit vom Wirt und
der vorherrschenden Stelle der Infektion. So infizieren
beispielsweise Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta
und Trichostrongylus colubiformis im allgemeinen
Schafe und finden sich vorherrschend im Magen und im
Dünndarm. Dagegen infizieren Dictyocaulus viviparus,
Cooperia oncophora und Ostertagia ostertagi im allgemeinen
Rinder und treten bevorzugt in der Lunge, im
Darm oder im Magen auf.
Die antibiotische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
kann beispielsweise anhand ihrer in vitro-
Aktivität gegenüber freilebenden Nematoden, wie
Caenorhabiditis elegans, gezeigt werden.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
als anti-fungisch wirkende Mittel, beispielsweise gegenüber
Candida sp.-Stämmen, wie Candida albicans und
Candida glabrata, sowie gegenüber Hefen, wie
Saccharomyces carlsbergensis, brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Bekämpfung
von Insekten, Acarina- und Nematodenschädlinge
in der Landwirtschaft, im Gartenbau, in der Forstwirtschaft,
in der öffentlichen Gesundheitspflege und bei
Lagerbeständen brauchbar. Schädlinge bei Boden- und
Pflanzenfrüchten, einschließlich Getreide (beispielsweise
Weizen, Gerste, Mais und Reis), Gemüse (beispielsweise
Soja), Früchte (beispielsweise Äpfel, Weintrauben
und Zitrusfrüchte) sowie Wurzelfrüchte (beispielsweise
Zuckerrüben, Kartoffel) können ebenfalls erfolgreich behandelt
werden.
Beispiele derartiger Schädlinge sind Fruchtmilben und
Aphiden, wie Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum,
Myzus mersicae, Mephotettix cincticeps, Nilparvata lugens,
Panonychus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta
oleivora, Tetranychus urticae und Vertreter des Stammes
Trialeuroides; Nematoden, wie Vertreter des Stammes
Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne und
Panagrellus; Lepidoptera wie Heliothis, Plutella und
Spodoptera; Kornwürmern, wie Anthonomus grandis und
Sitophilus granarius; Mehlkäfer, wie Tribolium castaneum;
Fliegen wie Musca domestica; Feuerameisen; Minierfliege;
Pear psylla; Thrips tabaci; Küchenschaben, wie
Blatella germanica und Periplaneta americana und
Moskiten, wie Aedes aegypti.
Erfindungsgemäß werden deshalb die wie oben definierten
Verbindungen der Formel (II), die als Antibiotika verwendet
werden können, zur Verfügung gestellt. Insbesondere
werden diese Verbindungen zur Behandlung von endoparasitischen,
ektoparasitischen und/oder Pilzinfektionen
bei Mensch und Tier und als Pestizide zur Bekämpfung von
Zecken, Acarina- und Nematodenschädlingen in der Landwirtschaft,
im Gartenbau oder der Forstwirtschaft verwendet.
Sie können allgemein auch als Pestizide zur anderweitigen
Bekämpfung oder Kontrolle von Schädlingen beispielsweise
in Lagerhäusern, Gebäuden oder anderen Stellen, an denen
sich diese Schädlinge befinden, verwendet werden. Die
Verbindungen werden im allgemeinen entweder dem Wirt
(Mensch, Tier, Pflanzen oder Vegetation) oder den
Schädlingen selbst verabreicht oder an deren Aufenthaltsort
aufgebracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen könnten zur Verabreichung
in jeder in der Veterinär- oder Humanmedizin geeigneten
Weise formuliert werden. Die Erfindung umfaßt auch
pharmazeutische Mittel, welche mindestens eine zur Anwendung
in der Veterinär- oder Humanmedizin zubereitete
erfindungsgemäße Verbindung enthält. Derartige Mittel
können in üblicher Weise zusammen mit einem oder mehreren
geeigneten Trägern oder Excipienten vorliegen. Die erfindungsgemäßen
Mittel sind insbesondere für die parenterale
(einschließlich der intramammaren Verabreichung), orale,
rektale, topische ophthalmologische, nasale genital-urinäre
Anwendung oder für die Anwendung als Implantat formuliert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Anwendung
in der Veterinär- und Humanmedizin als Injektionspräparat
formuliert sein und in Form einer Dosiseinheit, in
Ampullen oder anderen Behältern für eine Dosiseinheit oder
in Mehrfachdosierungsbehältern vorliegen, falls erforderlich
unter Zugabe eines Konservierungsmittels. Injektionspräparate
können in Form von Suspensionen, Lösungen oder
Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und
können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendiermittel,
Stabilisierungsmittel, Solubilisierungsmittel und/oder
Dispergiermittel enthatlen. Alternativ kann der Wirkstoff als
steriles Pulver, das vor Gebrauch mit einem geeigneten
Träger, wie steriles, pyrogenfreies Wasser, rekonstituiert
wird, vorliegen. Ölige Träger umfassen Polyalkohole und
deren Ester, wie Glycerinester, Fettsäuren, Pflanzenöle,
wie Arachisöl oder Baumwollsamenöl, Mineralöle, wie
flüssiges Paraffin und Ethyloleat und ähnliche Verbindungen.
Weitere Träger, wie Propylenglykol, können ebenfalls
zur Anwendung kommen.
Tierarzneimittel können auch als intramammäre Zubereitungen
in Grundlagen mit lang anhaltender Wirkungsdauer oder in
Grundlagen, die den Wirkstoff rasch freisetzen, formuliert
werden. Derartige Mittel können vorliegen, in Form steriler
Lösungen oder Suspensionen, in wäßrigen oder öligen Trägern,
die gegebenenfalls ein Verdickungs- oder Suspendiermittel
enthalten, wie Hart- oder Weichparaffine, Bienenwachs,
12-Hydroxystearin, hydriertes Castoröl, Aluminiumstearate
oder Glycerylmonostearat.
In den Mitteln können übliche nicht-ionische, kationische
oder anionische grenzflächenaktive Mittel allein oder
in Kombination zur Anwendung kommen.
Zur Anwendung in der Tier- oder Humanmedizin können die
erfindungsgemäßen Mittel auch in einer für die orale
Verabreichung geeigneten Form, gegebenenfalls zusammen mit
Geschmacks- und Farbstoffen, zur Anwendung kommen, beispielsweise
in Form von Lösungen, Sirupen oder Suspensionen
oder als Trockenpulver, das vor Gebrauch mit Wasser oder
einem anderen geeigneten Träger rekonstituiert wird.
Feste Arzneiformen, wie Tabletten, Kapseln, Pastillen,
Pillen, Boli, Pulver, Pasten, Granulate, Kugeln oder
Prämixzubereitungen, können ebenfalls zur Anwendung kommen.
Feste und flüssige Zubereitungen zur oralen Anwendung
können anhand bekannter Methoden hergestellt werden. Derartige
Zubereitungen können auch einen oder mehrere
pharmazeutisch verträgliche Träger und Excipienten, die
in fester oder flüssiger Form vorliegen können, enthalten.
Beispiele geeigneter pharmazeutisch verträglicher Träger
zur Anwendung in festen Dosierungsformen sind Bindemittel
(z. B. pregelatinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon
oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffe (z. B.
Lactose, mikro-kristalline Cellulose oder Calciumphosphat);
Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum oder Silika);
Disintegriermittel (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat);
oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat).
Tabletten können anhand bekannter Verfahren beschichtet
werden.
Beispiele geeigneter pharmazeutisch verträglicher Additive
zur Anwendung in flüssigen Dosierungsformen umfassen
Suspendiermittel (z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose oder
hydrierte genießbare Fette); Emulgiermittel (z. B.
Lecithin oder Akazia); nicht-wäßrige Träger (z. B. Mandelöl,
ölige Ester oder Ethylalkohol); und Konservierungsmittel
(z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder
Sorbinsäure); Stabilisier- und Solubilisierungsmittel
sind ebenfalls umfaßt.
Pasten zur oralen Verabreichung können anhand bekannter
Verfahren formuliert werden. Beispiele geeigneter pharmazeutisch
verträglicher Additive zur Anwendung in Pastenformulierungen
sind Suspendier- oder Geliermittel, z. B.
Aluminiumdistearat oder hydriertes Castoröl; Dispergiermittel,
z. B. Polysorbate, nicht-wäßrige Träger, z. B.
Arachisöl oder ölige Ester; Stabilisier- und Solubilisierungsmittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der
Tiermedizin auch dadurch verabreicht werden, daß man sie
der täglichen festen oder flüssigen Nahrung der Tiere
einverleibt, z. B. als Teil des täglichen Tierfutters oder
Trinkwassers.
Zur bukalen Verabreichung kann man die erfindungsgemäßen
Mittel als Tabletten, Pasten oder Pastillen in üblicher
Weise formulieren.
Als Tiermedizin können die erfindungsgemäßen Verbindungen
auch oral in Form eines Arzneitranks verabreicht werden,
beispielsweise als Lösung, Suspension oder Dispersion des
Wirkstoffes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger oder Excipienten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise
auch als Suppositorien, die z. B. übliche zur Anwendung
in der Veterinär- oder Humanmedizin geeignete Suppositoriengrundlagen
enthalten, oder als Pessare, die z. B. übliche
Pessariengrundlagen enthalten, formuliert werden. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Anwendung
in der Veterinär- und Humanmedizin auch in zur topischen
Verabreichung geeigneter Form formuliert werden, beispielsweise
als Salbe, Creme, Lotion, Shampoo, Pulver,
Pessar, Spray, Dip, Aerosol , Tropfen (z. B. Augen- oder
Nasentropfen) oder als Pour-on-Formulierung. Salben und
Cremes können beispielsweise mit einer wäßrigen oder
öligen Grundlage unter Zugabe geeigneter Verdickungs- und/
oder Geliermittel formuliert werden. Augensalben können
steril unter Verwendung sterilisierter Komponenten hergestellt
werden. Pour-on-Formulierung können für tiermedizinische
Zwecke beispielsweise als Öl, das organische
Lösungsmittel enthält, zusammen mit Formulierhilfsmittel,
wie Stabilisier- und Solubilisierungsmittel, formuliert
werden.
Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Grundlage
formuliert werden und enthalten außerdem im allgemeinen
ein oder mehrere Emulgiermittel, Stabilisierungsmittel,
Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder
Färbemittel.
Pulver können mit Hilfe geeigneter Pulvergrundlagen hergestellt
werden. Tropfen können mit einer wäßrigen oder
nicht-wäßrigen Grundlage, die auch ein oder mehrere
Dispergiermittel, Stabilisiermittel, Solubilisiermittel
oder Suspendiermittel enthält, formuliert werden. Sie
können auch Konservierungsmittel enthalten.
Zur topischen Verabreichung mittels Inhalation werden die
erfindungsgemäßen Verbindungen in der Tier- oder Humanmedizin
mit Hilfe eines Aerosolsprays oder eines
Insufflators verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit
anderen pharmazeutischen Wirkstoffen verabreicht werden.
Die tägliche Gesamtdosis an erfindungsgemäßen Verbindungen
liegt in der Tier- und Humanmedizin im Bereich von 1 bis
2000 µg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 50 bis 1000 µg/kg.
Diese Menge kann in mehreren Dosen, beispielsweise
1 bis 4× pro Tag, gegeben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Anwendung
im Gartenbau oder in der Landwirtschaft in jeder geeigneten
Weise formuliert werden. Die Erfindung umfaßt deshalb
auch Mittel, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten
und die zur Anwendung im Gartenbau oder in der
Landwirtschaft zubereitet sind. Derartige Formulierungen
umfassen trockene oder flüssige Zubereitungen, beispielsweise
Stäube, einschließlich Staubgrundlagen oder
-konzentrate, Pulver einschließlich löslicher oder benetzbarer
Pulver, Granula, einschließlich Mikrogranula und
dispergierbare Granula, Pellets, fließfähige Zubereitungen,
Emulsionen, wie verdünnte Emulsionen oder emulgierbare
Konzentrate, Dips, wie Wurzel- oder Samendips, Saatbeizmittel
(seed dressings), Saatpellets, Ölkonzentrate, Öllösungen,
Injektionen, z. B. Stamminjektionen, Sprays,
Rauch- und Nebelformulierungen.
Derartige Formulierungen enthalten die Verbindungen im
allgemeinen zusammen mit einem geeigneten Träger oder
Verdünnungsmittel. Diese Träger können flüssig oder fest
sein. Sie sollen die Anwendung der Verbindung unterstützen,
indem sie diese an der zu verabreichenden Stelle
dispergieren oder sie sollen eine Formulierung ergeben,
aus der der Benutzer eine dispergierbare Zubereitung
herstellen kann. Derartige Formulierungen sind bekannt
und können anhand üblicher Methoden hergestellt werden,
wie Vermischen und/oder Vermahlen des Wirkstoffes (der
Wirkstoffe) zusammen mit dem Träger oder Verdünnungsmittel,
z. B. einem festen Träger, Lösungsmittel oder
grenzflächenaktiven Mittel.
Zur Anwendung in Formulierungen, wie Stäuben, Granula
und Pulvern geeignete feste Träger können beispielsweise
aus natürlichen Mineralfüllstoffen, wie Diatomeenerde,
Talkum, Kaolinit, Montmorillonit, Pyrophillit oder
Attapulgit ausgewählt werden. Hochdispergierte Kieselsäure
oder hochdispergierte absorbierende Polymere können
dem Mittel gewünschtenfalls einverleibt werden.
Granulierte adsorptive Träger, die zur Anwendung kommen
können, können poröse Träger (wie Bimsstein, Ziegelmehl,
Sepiolit oder Bentonit) oder nicht-poröse Träger (wie
Calcit oder Sand) sein. Geeignete pregranulierte
Materialien, die zur Anwendung kommen können, können
organischer oder anorganischer Natur sein und umfassen
beispielsweise Dolomit und vermahlene Pflanzenrückstände.
Als Träger oder Verdünnungsmittel geeignete Lösungsmittel
sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe,
aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkohole und Glykole
oder deren Ether, Ester, Ketone, Säureamide, stark
polare Lösungsmittel, gegebenenfalls epoxydierte Pflanzenöle
und Wasser zu nennen.
Übliche nicht-ionische, kationische oder anionische
grenzflächenaktive Mittel, z. B. ethoxylierte Alkylphenole
und Alkohole, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von
Alkylbenzolsulfonsäuren, Lignosulfonsäure oder Sulfobernsteinsäure
oder Sulfonate von polymeren Phenolen mit
guten Emulgier-, Dispergier- und/oder Netzeigenschaften,
können in den Mitteln ebenfalls zur Anwendung kommen und
zwar allein oder in Kombination.
Stabilisiermittel, Mittel zum Verhindern des Verbackens,
Antischaummittel, Viskositätsregulatoren, Bindemittel und
Adhäsivstoffe, Fotostabilisatoren sowie Düngemittel,
appetitanregende Mittel oder weitere Wirkstoffe können
den Mitteln gewünschtenfalls einverleibt werden. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Mischung
mit anderen Insektiziden, Akariziden und Nematiziden
formuliert werden.
In den Formulierungen beträgt die Konzentration an aktivem
Material im allgemeinen von 0,01 bis 99 Gew.-%, vorzugsweise
0,01 bis 40 Gew.-%.
Die Handelsprodukte werden im allgemeinen als Konzentrat
zur Verfügung gestellt, das bei Gebrauch auf eine geeignete
Konzentration, beispielsweise 0,001 bis 0,0001 Gew.-%,
verdünnt wird.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Tiermedizin
oder im Gartenbau und in der Landwirtschaft zur Anwendung
kommen und Fermentationsprodukte sind, kann es wünschenswert
sein, die gesamte Fermentationsbrühe als Quelle für
die Wirkstoffe zu verwenden. Es kann auch zweckmäßig sein,
die getrocknete (Mycel-enthaltende) Brühe oder das Mycel,
das von der Brühe abgetrennt und pasteurisiert oder vorzugsweise
getrocknet wurde, beispielsweise durch Sprüh-,
Gefrier- oder Trommeltrocknen, zu verwenden. Gewünschtenfalls
kann die Brühe oder das Mycel den Mitteln
zusammen mit üblichen inerten Trägern, Excipienten oder
Verdünnungsmitteln, wie oben beschrieben, einverleibt
werden.
Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können
in Kombination mit weiteren Wirkstoffen verabreicht oder
zur Anwendung kommen.
Insbesondere können die erfindungsgemäßen antibiotischen
Verbindungen zusammen mit den Antibiotikaverbindungen S541
oder mit anderen antibiotischen Verbindungen gemäß der
Erfindung zum Einsatz kommen. Dies kann beispielsweise der
Fall sein, wenn Fermentationsrohprodukte anhand eines
erfindungsgemäßen Verfahrens ohne vorherige oder nachfolgende
Abtrennung zur Umsetzung gebracht werden; dies
ist vorzugsweise bei Anwendung der Verbindungen beispielsweise
in der Landwirtschaft der Fall, wo es wesentlich ist,
die Produktionskosten niedrig zu halten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können anhand der nachstehend
erläuterten Verfahren hergestellt werden. Bei
einigen dieser Verfahren kann es erforderlich sein, eine
Hydroxygruppe in 5- oder 23-Stellung im Ausgangsmaterial
vor Durchführung der beschriebenen Umsetzung zu schützen.
Nach erfolgter Umsetzung ist es in solchen Fällen notwendig,
die Schutzgruppe von der Hydroxygruppe zu entfernen, um
die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung zu erhalten.
Übliche Methoden zum Schutz der Hydroxygruppe und zur Entfernung
der Schutzgruppen, wie beispielsweise in den oben
erwähnten Artikel von Greene und McOmie, können Anwendung
finden.
So kann beispielsweise eine Acylgruppe, wie eine Acetylgruppe,
mittels basischer Hydrolyse, z. B. unter Verwendung
von Natrium- oder Kaliumhydroxyd in wäßrigem
Alkohol, oder mittels saurer Hydrolyse z. B. unter Verwendung
konzentrierter Schwefelsäure in Methanol, entfernt
werden. Acetalgruppen, wie die Tetrahydropyranylgruppe kann
man beispielsweise mittels saurer Hydrolyse (unter Anwendung
einer Säure, wie Essig- oder Trifluoressigsäure oder
einer verdünnten Mineralsäure) entfernen. Silylgruppen
können unter Anwendung von Fluoridionen (z. B. aus einem
Tetraalkylammoniumfluorid, wie tetra-n-Butylammoniumfluorid)
Fluorwasserstoff in wäßrigem Acetonitril oder einer Säure,
wie p-Toluolsulfonsäure (z. B. in Methanol) entfernt werden.
Arylmethylgruppen kann man durch Behandlung mit einer
Lewis-Säure (z. B. Bortrifluorid-Etherat) in Gegenwart eines
Thiols (z. B. Ethanthiol) in einem geeigneten Lösungsmittel
wie Dichlormethan, beispielsweise bei Raumtemperatur entfernen.
Die selektive Entfernung der Schutzgruppe in
5-Stellung von einer erfindungsgemäßen 5,23-Disilylverbindung
kann unter Verwendung von Tetra-n-butylammoniumfluorid
erfolgen. Die selektive Entfernung der Schutzgruppe
in 5-Stellung von einer 5,23-Diacetoxyverbindung erfolgt
dagegen unter Verwendung von Natriumhydroxyd in wäßrigem
Methanol.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R2 und/oder
-OR4 eine substituierte Hydroxygruppe bedeuten, können im
allgemeinen hergestellt werden, indem man die Antibiotika-
Verbindungen S541 (z. B. die Verbindungen der unten angegebenen
Formel (V)) oder der 5- oder 23-O-monosubstituierten
Derivate davon mit Reagentien zur Reaktion bringt, die
zur Bildung einer substituierten Hydroxygruppe dienen.
Im allgemeinen ist die 5-Hydroxygruppe reaktiver als die
23-Hydroxygruppe. Die Schutzgruppen lassen sich deshalb
leichter von den Hydroxygruppen in 5-Stellung als von
den Hydroxygruppen in 23-Stellung entfernen. Erfindungsgemäße
5-monosubstituierte Verbindungen können im allgemeinen
durch Umsetzung der 5,23-unsubstituierten Hydroxy-Antibiotika-Verbindungen
S541 mit einer begrenzten Menge
an Reaktionspartnern unter milden Bedingungen hergestellt
werden. Dagegen werden die 5,23-disubstituierten Verbindungen
unter Verwendung größerer Mengen an Reaktionspartnern
und unter weniger milden Bedingungen und/oder
unter Verwendung eines Katalysators hergestellt. Erfindungsgemäße
23-monosubstituierte Verbindungen kann man
herstellen, indem man zuerst eine 5,23-substituierte
Verbindung bildet und die Schutzgruppe in 5-Stellung dann
selektiv entfernt. Erfindungsgemäße 5,23-disubstituierte
Verbindungen mit unterschiedlichen Substituenten in
5- bzw. 23-Stellung kann man durch Umsetzung einer in
5- oder 23-Stellung monosubstituierten Verbindung mit einem
Reagens, das zur Bildung einer verschieden substituierten
Hydroxygruppe an der anderen Stellung dient, herstellen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in
der einer der Reste R2 oder -OR4 eine substituierte
Hydroxygruppe bedeutet und der andere eine Hydroxy- oder
substituierte Hydroxygruppe wie oben definiert bedeutet,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel (III):
(worin R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und
einer der Reste -OR4 und OR5 eine Hydroxygruppe bedeutet
und der andere eine Hydroxy- oder substituierte Hydroxygruppe
bedeutet) mit einem Reagens zur Reaktion bringt,
das zur Umwandlung einer Hydroxygruppe in eine
substituierte Hydroxygruppe dient, und gewünschtenfalls
anschließend aus einer Verbindung der Formel (II), in der
R2 und -OR4 beide eine substituierte Hydroxygruppe bedeuten,
die Schutzgruppe selektiv entfernt, wobei man eine Verbindung
der Formel (II) erhält, in der OR4 eine Hydroxygruppe
und R2 eine substituierte Hydroxygruppe bedeuten.
Diese Reaktion ist im allgemeinen eine Acylierung,
Formylierung, Sulfonylierung, Veretherung, Silylierung
oder Acetalbildung.
Eine Acylierung kann beispielsweise unter Verwendung
eines Acylierungsmittels erfolgen, beispielsweise eine
Säure der Formel R6COOH oder ein reaktives Derivat davon,
wie ein Säurehalogenid (z. B. Säurechlorid), Säureanhydrid
oder ein aktivierter Ester, oder ein reaktives Derivat
einer Kohlensäure R6OCOOH oder Thiokohlensäure R6OCSOH.
Die Acylierungen mit Säurehalogeniden und Säureanhydriden
können gewünschtenfalls in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels erfolgen, wie ein tertiäres Amin (z. B. Triethylamin,
Dimethylanilin oder Pyridin), anorganische Basen
(Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat), und
Oxirane, wie Niedrig-1,2-alkylenoxide (z. B. Ethylenoxyd
oder Propylenoxyd), welche den bei der Acylierung freigesetzten
Halogenwasserstoff binden.
Man kann Acylierungen unter Verwendung stark elektrophiler
Säurechloride (z. B. Oxalylchlorid, Methoxyacetylchlorid,
Chloracetylchlorid oder Bromacetylchlorid), vorzugsweise
in Gegenwart eines Säurefängers, wie Calciumcarbonat, dazu
benutzen, die 23-Stellung selektiv zu substituieren, um
eine Verbindung der Formel (II) herzustellen, in der
R2 für die Gruppe OR5 steht, wobei R5 eine substituierte
Hydroxygruppe bedeutet und OR4 für eine Hydroxygruppe steht.
Acylierungen mit Säuren führt man zweckmäßigerweise in
Gegenwart eines Kondensationsmittels durch, beispielsweise
in Gegenwart eines Carbodiimids, wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid
oder N-Ethyl-N′-γ-dimethylaminopropylcarbodi
imid; einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol;
oder einem Isoxazoliumsalz, wie N-Ethyl-5-phenylisoxazoliumperchlorat.
Einen aktivierten Ester stellt man zweckmäßigerweise in
situ her, beispielsweise unter Verwendung von 1-Hydroxybenzotriazol
in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie
oben beschrieben. Alternativ kann der aktivierte Ester
auch vorher gebildet werden.
Die Acylierung kann in wäßrigem oder nicht-wäßrigem
Reaktionsmedium zweckmäßigerweise bei einer Temperatur
im Bereich von -20 bis +100°C, z. B. -10 bis +50°C durchgeführt
werden.
Die Formylierung kann unter Verwendung eines aktivierten
Derivats der Ameisensäure, z. B. N-Formylimidazol oder
Ameisen-Essigsäureanhydrid, unter Standardbedingungen erfolgen.
Die Sulfonylierung erfolgt mit einem reaktiven Derivat
einer Sulfonsäure R8SO3H, wie einem Sulfonylhalogenid,
beispielsweise einem Chlorid R8SO2Cl oder einem Sulfonsäureanhydrid.
Die Sulfonylierung wird vorzugsweise in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie oben beschrieben,
durchgeführt.
Eine Veretherung erfolgt unter Verwendung eines Reagens
der Formel R7Y (worin R7 die zuvor angegebenen Bedeutungen
besitzt und Y eine austretende Gruppe bedeutet, wie ein
Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe,
wie Mesyloxy oder Tosyloxy oder eine Halogenalkanoyloxygruppe,
wie Dichloracetoxy). Die Reaktion erfolgt,
indem man ein Magnesiumalkoxyd unter Verwendung
eines Grignard-Reagens, wie ein Methylmagnesiumhalogenid,
z. B. Methylmagnesiumiodid, bildet oder ein Trialkylsilylmethylmagnesiumhalogenid,
z. B. Trimethylsilylmethylmagnesiumchlorid,
verwendet und anschließend mit dem
Reagens R7Y behandelt.
Alternativ kann die Reaktion in Gegenwart eines Silbersalzes,
wie Silberoxyd, Silberperchlorat, Silbercarbonat
oder Silbersalicylat oder Mischungen davon, erfolgen. Dieses
System ist besonders geeignet, wenn die Veretherung unter
Verwendung eines Alkylhalogenides (z. B. Methyliodid) durchgeführt
wird.
Die Veretherung kann zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel,
wie einem Ether, z. B. Diethylether, erfolgen.
Die Acetalbildung erfolgt durch Umsetzung mit einem
cyclischen oder acyclischen Vinylether. Diese Methode ist
besonders brauchbar zur Herstellung von Tetrahydropyranylethern,
wobei man Dihydropyran als Reagens verwendet
oder zur Herstellung von 1-Alkoxyalkylethern, wie
1-Ethoxyalkylether, wobei man einen Alkylvinylether als
Reagens verwendet. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise
in Gegenwart eines starken Säurekatalysators, beispielsweise
in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure
oder einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure,
in einem im wesentlichen wasserfreien Lösungsmittel,
das keine Hydroxylgruppen enthält, durchgeführt.
Nicht-wäßrige Lösungsmittel, die in den obigen Reaktionen
zur Anwendung kommen können, umfassen Ketone (z. B. Aceton),
Amide (z. B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder
Hexamethylphosporamid), Ether (z. B. cyclische Ether, wie
Tetrahydrofuran oder Dioxan und acyclische Ether wie
Dimethoxyethan oder Diethylether), Nitrile (z. B. Acetonitril),
Kohlenwasserstoffe, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe
(z. B. Methylenchlorid) und Ester, wie
Ethylacetat, sowie Mischungen von zwei oder mehreren
derartiger Lösungsmittel.
Eine Silylierung kann durch Umsetzung mit einem Silylhalogenid
z. B. Chlorid), vorteilhafterweise in Gegenwart
einer Base, wie Imidazol, Triethylamin oder Pyridin,
unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid,
erfolgen.
In vielen Fällen, beispielsweise, wenn man eine 5,23-Dihydroxyverbindung
der Formel (III) als Ausgangsmaterial
verwendet, erhält man eine Mischung an Endprodukten, z. B.
eine Mischung von 5-monosubstituierten und 5,23-disubstituierten
Derivaten. Diese können jedoch anhand
üblicher Verfahren, wie Chromatographie, beispielsweise
Silikagel-Chromatographie oder HPLC, getrennt werden.
Gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren kann
man eine Verbindung der Formel (II), in der R2 und R3 jeweils
ein Wasserstoffatom bedeuten, herstellen, indem man
in einer Verbindung der Formel (III), in der R1 die zuvor
angegebenen Bedeutungen besitzt und OR4 eine substituierte
Hydroxygruppe und OR5 eine Hydroxygruppe bedeuten, die
23-Hydroxygruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt, anschließend
von der Gruppe OR4, wenn eine Verbindung gewünscht
ist, in der OR4 eine Hydroxygruppe bedeutet, die
Schutzgruppe entfernt und gewünschtenfalls erneut eine
Substitution vornimmt, um eine Verbindung der Formel (II)
herzustellen, in der OR4 eine substituierte Hydroxygruppe
bedeutet.
So kann eine Ausgangsverbindung der Formel (III), in der
OR4 eine substituierte Hydroxygruppe und OR5 eine Hydroxygruppe
bedeutet, mit einem Reagens zur Reaktion gebracht
werden, das zu einem Austausch der Hydroxygruppe gegen
eine austretende Gruppe geeignet ist, wobei man eine
Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
erhält, [worin R1 und -OR4 die eben angegebenen Bedeutungen
besitzen und L ein Atom oder eine Gruppe bedeutet,
welche durch Reduktion entfernbar sind, beispielsweise
durch homolytische Reduktion, wie die Gruppe R11OCSO-
(wobei R11 für C1-6-Alkyl, Aryl wie Phenyl, oder
(C1-6-Alkyl)aryl wie die p-Tolyloxythiocarbonyloxygruppe steht)].
Geeignete Reagentien zur Einführung des Restes L sind
beispielsweise Arylhalogenthionoformate, wie p-Tolylchlorthionoformat.
Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base,
beispielsweise in Gegenwart eines Amins, wie Pyridin,
in einem Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff,
z. B. Dichlormethan, durchgeführt werden.
Falls gewünscht, kann man die Zwischenverbindungen der
Formel (IV) isolieren.
Die Zwischenverbindungen der Formel (IV) kann man dann zu
den gewünschten Verbindungen der Formel (II) unter Verwendung
eines Reduktionsmittels, wie eines Alkylzinnhydrids
(z. B. Tri-n-butylzinnhydrid) in Gegenwart eines
Radikalstarters, wie eines Peroxids, Azobisisobutyronitril
oder Licht, reduzieren.
Zweckmäßigerweise führt man die Reaktion in einem geeigneten
Lösungsmittel durch, das ausgewählt werden kann
unter einem Keton, z. B. Aceton; einem Ether, z. B. Dioxan;
einem Kohlenwasserstoff, z. B. Hexan oder Toluol; einem
halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Trichlorbenzol;
oder einem Ester, z. B. Ethylacetat.
Kombinationen dieser Lösungsmittel untereinander oder
mit Wasser können ebenfalls zur Anwendung kommen.
Die Reaktion führt man bei einer Temperatur von 0 bis
200°C, vorzugsweise 20 bis 130°C, durch.
Gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Verfahren stellt
man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der
R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie
gebunden sind für C=O stehen, her, indem man eine Verbindung
der allgemeinen Formel (III), worin OR5 eine
Hydroxygruppe und OR4 eine substituierte Hydroxygruppe
bedeuten, oxidiert, und anschließend, wenn man eine
Verbindung wünscht, in der OR4 eine Hydroxygruppe bedeutet,
die Schutzgruppe aus der Gruppe OR4 entfernt und gewünschtenfalls
erneut substituiert, wobei man eine Verbindung der
Formel (II) erhält, in der OR4 eine substituierte
Hydroxygruppe bedeutet. Die Reaktion kann man mit einem
Oxidationsmittel durchführen, das zur Umwandlung einer
sekundären Hydroxygruppe in eine Oxogruppe geeignet ist.
Dabei erhält man eine Verbindung der Formel (II).
Geeignete Oxidationsmittel sind Ketone in Gegenwart von
Wasser, z. B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon
oder 2,3,5,6-Tetrachlor-1,4-benzochinon; ein Chrom-(VI)-
Oxidationsmittel, z. B. Pyridiniumdichromat oder Chromtrioxid
in Pyridin; ein Mangan-(IV)-Oxidationsmittel, z. B.
Mangandioxid in Dichlormethan; ein N-Halosuccinimid, z. B.
N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid; ein Dialkylsulfoxid,
z. B. Dimethylsulfoxid, in Gegenwart eines
Aktivierungsmittels, wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid
oder eines Acylhalogenides, z. B. Oxalylchlorid; oder eines
Pyridin-Schwefeltrioxidkomplexes.
Die Reaktion kann man zweckmäßigerweise in einem geeigneten
Lösungsmittel durchführen, das ausgewählt wird unter einem
Keton, z. B. Aceton; einem Ether, z. B. Diethylether, Dioxan
oder Tetrahydrofuran; einem Kohlenwasserstoff, z. B. Hexan;
einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder
Methylenchlorid; oder einem Ester, z. B. Ethylacetat oder
einem substituierten Amid, z. B. Dimethylformamid.
Kombinationen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit
Wasser können ebenfalls zur Anwendung kommen.
Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -80°C bis
+50°C erfolgen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II),
worin R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das
sie gebunden sind, eine C=O-Gruppe und OR4 eine
Hydroxy- oder Methoxygruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man
Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12015
kultiviert und gewünschtenfalls die Verbindung isoliert
und gewünschtenfalls die Gruppe OR4 anhand der oben beschriebenen
Methoden modifiziert.
Die bevorzugten Mikroorganismen, die in der Lage sind,
die Verbindungen zu produzieren, sind Stämme einer neuen
Spezies der Gattung Streptomyces mit der Bezeichnung
Streptomyces thermoarchaensis. Eine Probe dieses Mikroorganismus,
der aus einer Bodenprobe isoliert wurde,
wurde (am 10. September 1984) in der permanenten
Kulturensammlung der National Collections of Industrial
und Marine Bacteria, Torry Research Station, Aberdeen,
Großbritannien, hinterlegt und mit der Nummer NCIB 12015
bezeichnet. Mutanten von Streptomyces thermoarchaensis
NCIB 12015 können ebenfalls vorteilhaft zur Anwendung
kommen. Vier Mutantenstämme wurden (am 26. Juni 1985)
in der permanenten Kulturensammlung der National
Collections of Industrial and Marine Bacteria hinterlegt
und mit den Nummern NCIB 12111, NCIB 12112, NCIB 12113
und NCIB 12114 bezeichnet.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch
Fermentation eines geeigneten Streptomyces-Organismus
kann anhand von üblichen Maßnahmen erfolgen, d.h. durch
Kultivieren des Streptomyces-Organismus in Gegenwart von
assimilierbaren Quellen von Kohlenstoff, Stickstoff und
Mineralsalzen.
Assimilierbare Quellen von Kohlenstoff, Stickstoff und
Mineralsalzen können mittels einfacher oder komplex zusammengesetzter
Nährstoffe zur Verfügung gestellt werden.
Kohlenstoffquellen umfassen im allgemeinen Glucose,
Maltose, Stärke, Glycerin, Molasse, Dextrin, Lactose,
Saccharose, Fruktose, Carbonsäuren, Aminosäuren,
Glyceride, Alkohole, Alkane und Pflanzenöle. Die Kohlenstoffquellen
machen im allgemeinen 0,5 bis 10 Gew.-% des
Fermentationsmediums aus.
Stickstoffquellen umfassen im allgemeinen Sojabohnenmehl,
Maisquellwasser, Schlempe, Hefeextrakte, Baumwollsamenmehl,
Peptone, gemahlenes Nußmehl, Malzextrakt, Molasse,
Kasein, Aminosäuremischungen, Ammoniak (Gas oder Lösung),
Ammoniumsalze oder Hydrate. Harnstoff und andere Amide
können ebenfalls zur Anwendung kommen. Die Stickstoffquellen
machen im allgemeinen 0,1 bis 10 Gew.-% des
Fermentationsmediums aus.
Mineralsalznährstoffe, die dem Kulturmedium einverleibt
werden können, umfassen im allgemeinen Salze, welche in der
Lage sind Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Eisen-,
Magnesium-, Zink-, Nickel-, Kobalt-, Mangan-, Vanadium-,
Chrom-, Calcium-, Kupfer-, Molybdän-, Bor-, Phosphat-,
Sulfat-, Chlorid- und Carbonationen zu liefern.
Die Kultivierung des Streptomyces-Organismus erfolgt im
allgemeinen bei einer Temperatur von 20 bis 50°C, vorzugsweise
25 bis 40°C, insbesondere bevorzugt um 34°C und
zweckmäßigerweise unter Belüftung und Bewegung des Mediums,
beispielsweise durch Schütteln oder Rühren. Das Medium
kann anfangs mit einer geringen Menge einer Sporen
bildenden Suspension des Mikroorganismus inokuliert werden.
Um aber eine Wachstumsverzögerung zu vermeiden, stellt
man ein vegetatives Inokulum des Organismus her, indem
man eine geringe Menge des Kulturmediums mit der Sporenform
des Organismus inokuliert. Das so erhaltene
vegetative Inokulum transferiert man in das Fermentationsmedium
oder gibt es vorzugsweise in eine oder mehrere
Impfstufen, in denen weiteres Wachstum stattfindet, bevor
man es in das Hauptfermentationsmedium überführt. Die
Fermentation wird im allgemeinen im pH-Bereich von 5,5
bis 8,5, vorzugsweise 5,5 bis 7,5, durchgeführt. Die
Fermentation kann über einen Zeitraum von 2 bis 10 Tagen,
z. B. ungefähr 5 Tage, durchgeführt werden.
Wenn man die Abtrennung von Material, das die erfindungsgemäßen
Verbindungen enthält, von der Gesamtfermentationsbrühe
oder die Isolierung einer der Verbindungen wünscht,
so kann man dies anhand üblicher Isolierungs- und
Separationsmethoden durchführen. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind überwiegend im Mycel der Zellen enthalten.
Sie finden sich jedoch auch in der Fermentationsbrühe,
so daß man die Isolierungsmethoden nach der Klärung
auch bei der Fermentationsbrühe anwendet. Die Isolierungsmethoden
können in einem weiten Bereich variieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können anhand einer
Vielzahl von Fraktionierungsverfahren, beispielsweise
Adsorption-Elution, Niederschlagbildung, fraktionierte
Kristallisation, Lösungsmittelextraktion, die auf verschiedene
Weise kombiniert werden können, isoliert und
getrennt werden.
Lösungsmittelextraktion und Chromatographie haben sich zur
Isolierung und Trennung der erfindungsgemäßen Verbindungen
am geeignetsten erwiesen.
Im Anschluß an die Fermentation wird das Mycel unter Verwendung
üblicher Methoden, beispielsweise Filtration oder
Zentrifugieren, geerntet. Danach extrahiert man beispielsweise
das Material aus dem Mycel mit einem geeigneten
organischen Lösungsmittel, wie einem Keton, z. B. Aceton,
Methylethylketon oder Methisobutylketon; einem Kohlenwasserstoff,
z. B. Hexan; einem halogenierten Kohlenwasserstoff,
z. B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder
Methylenchlorid; einem Alkohol, z. B. Methanol oder Ethanol;
oder einem Ester, z. B. Methylacetat oder Ethylacetat.
Wenn das Mycel bedeutende Wassermengen enthält, ist es
bevorzugt, ein wasserlösliches Lösungsmittel zu verwenden.
Im allgemeinen ist mehr als eine Extraktion zweckmäßig,
um eine optimale Gewinnung zu erzielen. Vorzugsweise erfolgt
die erste Extraktion unter Verwendung eines mit
Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie Methanol oder Aceton.
Die Antibiotika kann man als Rohextrakt durch Entfernung
des Lösungsmittels gewinnen. Die Lösungsmittelextrakte kann
man dann, gewünschtenfalls nach einer Verringerung des
Lösungsmittelvolumens, beispielsweise durch Verdampfen,
extrahieren. In dieser Stufe ist es bevorzugt, ein mit
Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Hexan, Chloroform,
Methylenchlorid oder Ethylacetat oder Mischungen
davon, zu verwenden, wobei man ausreichend Wasser zugibt,
um eine zufriedenstellende Verteilung der Antibiotikaverbindungen
zu erzielen. Die Entfernung der mit Wasser
nicht mischbaren Phase liefert ein Material, das eine oder
mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, gegebenenfalls zusammen
mit Antibiotika-Verbindungen S541, enthält.
Die Reinigung und/oder Trennung der erfindungsgemäßen Verbindungen
kann anhand üblicher Verfahren erfolgen, beispielsweise
mittels Chromatographie (einschließlich
Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie, HPLC) an einem
geeigneten Träger, wie Kieselgel, einem nicht-funktionellen
makroretikularen Adsorptionsharz, z. B. vernetzte Polystyrolharze,
wie Amberlite XAD-2, XAD-4 oder XAD-1180-Harze
(Rohm & Haas Ltd.), oder ein S112-Harz (Kastell Ltd.) oder
ein mit organischen Lösungsmitteln verträgliches, vernetztes
Dextran, wie Sephadex LH20 (Pharmacia UK, Ltd.)
oder, im Falle einer HPLC, Umkehrphasenträger, wie mit
Kohlenwasserstoffen verknüpftes Kieselgel, z. B. C18-Kieselgel.
Der Träger kann als Bett, vorzugsweise aber in einer
Säule gepackt, vorliegen. Wenn nicht-funktionelle makroretikulare
Harze, wie XAD-1180 oder S112 zum Einsatz
kommen, können für die Eluierung Mischungen organischer
Lösungsmittel, wie Acetonitril, mit Wasser zur Anwendung
kommen.
Eine Lösung der Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel
wird im allgemeinen auf eine Kieselgel- oder
Sephadex-Säule gegeben, gewünschtenfalls nachdem man zuerst
das Volumen des Lösungsmittels reduziert hat. Die
Säule kann gegebenenfalls gewaschen und anschließend mit
einem Lösungsmittel geeigneter Polarität eluiert werden.
Im Falle von Sephadex und Kieselgel kann man Alkohol,
wie Methanol; Kohlenwasserstoffe, wie Hexan; Acetonitril;
halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder
Methylenchlorid; oder Ester, wie Ethylacetat, zur Anwendung
bringen. Kombinationen derartiger Lösungsmittel untereinander
oder mit Wasser können ebenfalls zum Einsatz
kommen.
Die Eluierung und Trennung/Reinigung der erfindungsgemäßen
Verbindungen kann mittels üblicher Verfahren, wie Dünnschichtchromatographie
und Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie
oder anhand der Eigenschaften der nachstehend
beschriebenen Verbindungen verfolgt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zunächst durch
Chromatographie an Kieselgel, vorzugsweise unter Verwendung
eines Eluierungsmittels wie Chloroform : Ethylacetat,
und gegebenenfalls anschließend mittels Hochdruckflüssigkeits-
Chromatographie gereinigt werden. Das so gereinigte
Material kann dann erneut an einer Sephadex-Säule, vorzugsweise
unter Verwendung eines Eluierungsmittels wie
Acetonitril, gereinigt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
können dann unter Anwendung der Hochdruckflüssigkeits-
Chromatographie isoliert werden.
Durch geeignete Kombination der vorstehend beschriebenen
Maßnahmen wurden die oben beschriebenen Verbindungen der
Formel (II) als Feststoffe in im wesentlichen reiner Form
isoliert. Es ist zu bemerken, daß die Reihenfolge der
erwähnten Reinigungsschritte, die Wahl der zur Anwendung
kommenden Reinigungsschritte und der Umfang der vorzunehmenden
Reinigung in einem weiten Bereich variiert
werden können. Die Verbindungen können jedoch, wie oben beschrieben,
in einem Reinheitsgrad eingesetzt werden, der
für den beabsichtigten Verwendungszweck geeignet ist.
Zur Anwendung in der Humanmedizin sind Reinheiten von
wenigstens 90%, vorzugsweise mehr als 95%, wünschenswert.
Zur Anwendung in der Veterinärmedizin oder zu anderweitiger
Anwendung reicht ein geringerer Reinheitsgrad, beispielsweise
50% oder weniger aus.
Die Antibiotika-Zwischenverbindungen S541 der Formel (III)
in der OR5 eine Hydroxygruppe und OR4 eine Hydroxy- oder
Methoxygruppe bedeutet, kann man auch unter Anwendung der
oben beschriebenen Fermentations- und Isolierungsmethoden,
wie beispielsweise im südafrikanischen Patent 85/7049
beschrieben, erhalten. Weitere Zwischenverbindungen der
Formel (III) kann man ausgehend von diesen Verbindungen
unter Anwendung der oben für die Herstellung der Verbindungen
der Formel (II) beschriebenen Verfahren erhalten.
Die Salze von Säuren der Formel (II) können mittels üblicher
Verfahren, beispielsweise durch Behandlung der
Säure mit einer Base oder durch Umwandlung eines Salzes
in ein anderes mittels Ionenaustausch, erhalten werden.
Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele
erläutert. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
Die Bezeichnung der Erfindungen erfolgt unter Bezugnahme
auf "Stamm-"Faktoren. Dabei handelt es sich um die
Verbindungen der Formel (V):
Die Faktoren A, B, C, D, E und F können wie im
südafrikanischen Patent Nr. 85/7049 beschrieben, hergestellt
werden.
Faktor A (2,0 g) in Dichlormethan (25 ml) und Pyridin
(0,35 ml) werden bei 0°C mit einer Lösung von Phenoxyacetylchlorid
(0,5 ml) in Dichlormethan behandelt. Nach
18 h bei 3°C wird die Lösung mit Pyridin (1,0 ml) und
mit Phenoxyacetylchlorid (1,0 ml) in Dichlormethan
(5 ml) behandelt. Die Lösung wird 30 min bei 0-5°C
gerührt und anschließend in Eiswasser gegossen. Man
gibt Ether (100 ml) zu und rührt die Mischung 20 min.
Die wäßrige Schicht wird mit Ether extrahiert. Die
Etherschichten werden vereinigt, nacheinander mit Wasser
und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft.
Der Rückstand wird mittels Chromatographie an Kieselgel
unter Verwendung von Dichlormethan : Aceton (=4 : 1) gereinigt,
wobei man die Titelverbindungen als Mischung
(1,8 g; Monoacyl : Diacyl = 6 : 1) erhält. Diese Mischung
wird mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC aufgetrennt,
wobei man
5-Phenoxyacetoxy-Faktor A: δ (CDCl3): 6,8-7,4 (m, 5H) und 4,66 (s, 2H), m/z: 746, 728, 710, 594 und 576 und 5,23-Diphenoxyacetoxy-Faktor A: δ (CDCl3): 6,8-7,4 (m, 10H); 4,60 (s, 2H) und 4,70 (s, 2H) erhält.
5-Phenoxyacetoxy-Faktor A: δ (CDCl3): 6,8-7,4 (m, 5H) und 4,66 (s, 2H), m/z: 746, 728, 710, 594 und 576 und 5,23-Diphenoxyacetoxy-Faktor A: δ (CDCl3): 6,8-7,4 (m, 10H); 4,60 (s, 2H) und 4,70 (s, 2H) erhält.
5-Phenoxyacetoxy-Faktor A (747 mg) in Dichlormethan
(100 ml) behandelt man bei 0°C unter Stickstoff mit
Pyridin (0,81 ml) und anschließend mit 4-Methylphenylchlorothionoformat
(0,75 g) in Dichlormethan (2 ml).
Die dunkle Lösung rührt man 15 min bei 0°C und anschließend
22 h ohne zu kühlen. Die Mischung wird in kaltes
Wasser und Kochsalzlösung gegossen und mit Ether extrahiert.
Die vereinigten Etherschichten werden mit Wasser
und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft.
Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel
und präparativer Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wobei
man die Titelverbindung (430 mg) erhält:
δ (CDCl3): 3,34 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,97 (d10, 1H);
4,72 (s, 2H); 5,4 (m, 1H); 5,59 (d6, 1H) und 6,9-7,4
(m, 9H);
m/z: 728, 616, 576, 466, 464, 448, 354, 297, 247, 219 und 151.
m/z: 728, 616, 576, 466, 464, 448, 354, 297, 247, 219 und 151.
Zu Faktor A (2,144 g) in wasserfreiem Ether (25 ml) und
Pyridin (2,5 ml) tropft man bei 0°C unter Stickstoff
t-Butyldimethylsilyloxyacetylchlorid (1,2 g) in Ether
(10 ml). Die Mischung wird 90 min bei 0°C gerührt. Anschließend
tropft man weiteres Säurechlorid (1,10 g)
in Ether (10 ml) zu. Die Mischung wird 60 min bei 0°C
gerührt und in kaltes Wasser und Ether gegossen. Die
wäßrige Schicht wird mit Ether gewaschen. Die vereinigten
organischen Schichten werden mit Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird
mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung
von Dichlormethan : Aceton (25 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt,
wobei man die Titelverbindung erhält.
δ (CDCl3): 0,09 (s, 6H); 0,78 (d6, 3H); 0,90 (s, 9H);
0,93 (d6, 3H); 0,97 (d6, 3H); 1,03 (d6, 3H), 1,51 (s, 3H);
1,59 (s, 3H); 1,74 (s, 3H), 3,32 (m, 1H); 3,52 (d10, 1H);
3,64 (m, 1H); 3,74 (d10, 1H); 3,82 (m, 1H); 4,32 (s, 2H)
und 5,57 (d5, 1H);
m/z: 784, 766, 748, 595, 577, 484, 466, 354, 314, 297, 265, 247, 237, 219 und 151.
m/z: 784, 766, 748, 595, 577, 484, 466, 354, 314, 297, 265, 247, 237, 219 und 151.
Eine Lösung des Faktors A (250 mg) in trockenem Tetrahydrofuran
(10 ml) wird mit trockenem Triethylamin (0,12 ml)
und Trimethylsilylchlorid (0,11 ml) behandelt. Die Mischung
wird 1 h bei 20°C gerührt und in Ether und Wasser
gegossen. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird mittels
präparativer Dünnschichtchromatographie unter Verwendung
von Dichlormethan : Aceton (10 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt,
wobei man die Titelverbindung erhält.
δ (CDCl3): 0,18 (s, 6H); 0,80 (d6, 3H); 0,96 (d6, 3H);
1,00 (d6, 3H); 1,06 (d6, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,60 (s, 3H);
1,78 (s, 3H); 3,33 (m, 1H); 3,75 (d10, 1H) und 4,41
(d6, 1H);
m/z: 684, 666, 651, 633, 484, 466, 448, 354, 314, 297, 265, 248, 247, 237, 219 und 151.
m/z: 684, 666, 651, 633, 484, 466, 448, 354, 314, 297, 265, 248, 247, 237, 219 und 151.
Faktor A (250 mg) und Imidazol (163 mg) in trockenem
Dimethylformamid (10 ml) werden mit t-Butyldimethylsilylchlorid
(197 mg) behandelt. Die Lösung wird 2 h gerührt
und in kaltes Wasser gegossen. Die Mischung wird gründlich
mit Ether extrahiert und die vereinigten Etherextrakte
werden getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird
mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung
von Dichlormethan : Aceton (10 : 1) als Eluierungsmittel
gereinigt, wobei man die Titelverbindung (235 mg) erhält.
δ (CDCl3): 0,13 (s, 6H); 0,80 (d6, 3H); 0,92 (s, 9H);
0,96 (d6, 3H); 1,00 (d6, 3H); 1,03 (d6, 3H); 1,53 (s, 3H);
1,60 (s, 3H); 1,80 (s, 3H); 3,37 (m, 1H); 3,56 (d10, 1H);
3,64 (m, 1H); 3,75 (d10, 1H) und 4,43 (d5, 1H);
m/z: 726, 708, 691, 651, 633, 466, 448, 354, 314, 297, 265, 247, 219 und 151.
m/z: 726, 708, 691, 651, 633, 466, 448, 354, 314, 297, 265, 247, 219 und 151.
Faktor A (3,0 g) in Pyridin (20 ml) behandelt man bei -5°C mit
Essigsäureanhydrid (8 ml) und läßt die erhaltene Lösung
20 h bei 3°C stehen. Man gibt Benzol (100 ml) zu und
konzentriert die Lösung im Vakuum. Der ölige Rückstand wird
an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Aceton
(4 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man das
5-Acetat des Faktors A (2,06 g) erhält, das das
5,23-Diacetat (10%) enthält. Die Verbindungen wurden
mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC getrennt, man
erhält
5-Acetoxy-Faktor A (79% Rückgewinnung: λmax (EtOH)244 nm (E 462);
δ (CDCl3): 2,14 (s, 3H);
m/z: 654, 594 und 576 und
5,23-Diacetoxy-Faktor A (6,5% Rückgewinnung):
δ (CDCl3): 2,01 (s, 3H) und 2,13 (s, 3H);
m/z: 696 und 636.
δ (CDCl3): 2,14 (s, 3H);
m/z: 654, 594 und 576 und
5,23-Diacetoxy-Faktor A (6,5% Rückgewinnung):
δ (CDCl3): 2,01 (s, 3H) und 2,13 (s, 3H);
m/z: 696 und 636.
Eine Lösung des Faktors A (600 ml) in trockenem Pyridin
(1,0 ml) wird mit überschüssigem Acetanhydrid (0,50 ml)
und wenigen 4-N,N-Dimethylaminopyridin-Kristallen behandelt.
Nach 24 bei Raumtemperatur gießt man die Mischung
in Ether und wäscht die organische Phase nacheinander mit
2N-Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und schließlich mit Kochsalzlösung. Verdampfen
der getrockneten organischen Phasen liefert ein gummiartiges
Material, das mittels Chromatographie an Merck
Kieselgel 60, 230-400 mesh silica (45 g) gereinigt wird.
Eluierung der Säule mit Dichlormethan:Ether (9 : 1) liefert
die Titelverbindung als farblosen Schaum (560 mg)
[α] + 169° (c 0,48, CHCl3).
Die Verbindungen der Beispiele 9 und 10 werden, soweit
nicht anders angegeben ist, in gleicher Weise hergestellt.
Schmp. 256-258°C (Zers.), [α] + 175° (c 0,40, CHCl3);λ 238,5 (26,200) und 244,5 nm (εmax 28,850);
νmax (CHBr3) 3460 (OH) und 1708 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,48 (q, 7Hz, 1H); 4,90 (m, 1H); 3,99 (d, 5Hz, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,49 (s, 3H); 3,29 (m, 1H); 2,00 (s, 3H); 1,79 (s, 3H); 1,66 (d, 6Hz, 3H); 1,58 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 0,98 (d, 7Hz, 3H) und 0,71 (d, 7Hz, 3H);
m/z = 640 (M+).
νmax (CHBr3) 3460 (OH) und 1708 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,48 (q, 7Hz, 1H); 4,90 (m, 1H); 3,99 (d, 5Hz, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,49 (s, 3H); 3,29 (m, 1H); 2,00 (s, 3H); 1,79 (s, 3H); 1,66 (d, 6Hz, 3H); 1,58 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 0,98 (d, 7Hz, 3H) und 0,71 (d, 7Hz, 3H);
m/z = 640 (M+).
Diese Verbindung erhält man aus Faktor B (392 mg). Das
nach der Etherextraktion erhaltene gummiartige Material
wird aus Petrolether (60-80°C) kristallisiert und aus
Diisopropylether umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung
in Form von Nadeln erhält.
Schmp. 211-213°C, [α] + 200° (c 0,40, CHCl3);
λ 238,5 (30,400) und 245 nm (εmax 32,500);
νmax 3440 (OH) und 1718 cm-1 (Acetoxy und Ester);
δ (CDCl3): 4,90 (m, 1H); 4,04 (d, 6Hz, 1H); 3,96 (d, 10Hz, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 2,14 (s, 3H); 1,75 (s, 3H); 1,67 (d, 6Hz, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 0,99 (d, 6Hz, 3H) und 0,71 (d, 7Hz, 3H);
m/z = 668 (M+).
λ 238,5 (30,400) und 245 nm (εmax 32,500);
νmax 3440 (OH) und 1718 cm-1 (Acetoxy und Ester);
δ (CDCl3): 4,90 (m, 1H); 4,04 (d, 6Hz, 1H); 3,96 (d, 10Hz, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,32 (m, 1H); 2,14 (s, 3H); 1,75 (s, 3H); 1,67 (d, 6Hz, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 0,99 (d, 6Hz, 3H) und 0,71 (d, 7Hz, 3H);
m/z = 668 (M+).
Diese Verbindung erhält man aus Faktor C (312 mg).
Die Reaktionsmischung wird statt in Ether in Ethylacetat
gegossen. Das Produkt kristallisierte beim
Verreiben mit Diisopropylether.
Zu einer gekühlten (0-5°C) Lösung der Verbindung des
Beispiels 8 (530 mg) in Methanol (10 ml) tropft man unter
Rühren eine wäßrige Lösung (1 ml) von Natriumhydroxid
(30 mg). Nach 1,3 h wird die Mischung in Ethylacetat
gegossen und die organische Phase wird dann nacheinander
mit 2N Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen.
Verdampfen der getrockneten organischen Phase liefert ein
gelbes gummiartiges Material, das in Dichlormethan auf
eine Säule aus Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh silica
(50 g), die in dem gleichen Lösungsmittel aufbereitet
ist, gegeben. Eluierung mit Dichlormethan : Ether (9 : 1)
liefert die Titelverbindung, die durch Verdampfen einer
Lösung in n-Pentan als beinahe farbloser Feststoff erhalten
wird. Dieses Material (330 mg) zeigt folgende
Daten:
[α + 166° (c 0,64, CHCl3);λ 239 (26,500) und 245 nm (εmax 29,300);
νmax (CHBr3) 3540, 3460 (OH) und 1712 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 4,89 (m, 1H); 4,27 (t, 6Hz, 1H); 3,93 (d, 6Hz, 1H); 3,91 (d, 10Hz, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 2,01 (s, 3H); 1,85 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); 1,51 (s, 3H); 1,03 (d, 6Hz, 3H); 0,98 (d, 6Hz, 3H); 0,94 (d, 6Hz, 3H) und 0,69 (d, 7Hz, 3H);
m/z = 654 (M⁺).
νmax (CHBr3) 3540, 3460 (OH) und 1712 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 4,89 (m, 1H); 4,27 (t, 6Hz, 1H); 3,93 (d, 6Hz, 1H); 3,91 (d, 10Hz, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 2,01 (s, 3H); 1,85 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); 1,51 (s, 3H); 1,03 (d, 6Hz, 3H); 0,98 (d, 6Hz, 3H); 0,94 (d, 6Hz, 3H) und 0,69 (d, 7Hz, 3H);
m/z = 654 (M⁺).
Die Verbindungen der Beispiele 12 bis 14 wurden in gleicher
Weise hergestellt.
[α] + 110° (c 0,40, CHCl3);λ 245 nm (εmax 28,500);
νmax (CHBr3) 3540, 3470 (OH) und 1710 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 5,47 (d-q1 und 6Hz, 1H); 4,28 (t-6Hz, 1H); 3,94 (d, 6Hz, 1H); 3,74 (d, 11Hz, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 1,87 (s, 3H); 1,69 (d, 6Hz, 3H); 1,50 (s, 3H); 0,99 (d, 6Hz, 3H) und 0,85 (d, 7Hz, 3H);
m/z = 582 (M+); aus der Verbindung des Beispiels 20 (120 mg).
νmax (CHBr3) 3540, 3470 (OH) und 1710 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 5,47 (d-q1 und 6Hz, 1H); 4,28 (t-6Hz, 1H); 3,94 (d, 6Hz, 1H); 3,74 (d, 11Hz, 1H); 3,50 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 1,87 (s, 3H); 1,69 (d, 6Hz, 3H); 1,50 (s, 3H); 0,99 (d, 6Hz, 3H) und 0,85 (d, 7Hz, 3H);
m/z = 582 (M+); aus der Verbindung des Beispiels 20 (120 mg).
[α] + 104° (c 0,56, CHCl3);λ 244,5 nm (εmax 28,050);
νmax (CHBr3) 3540, 3450 (OH), 1702 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 4,28 (t, 6Hz, 1H); 3,95 (d, 6Hz, 1H); 3,57 (m, 1H); 3,45 (d, 10Hz, 1H); 3,26 (m, 1H); 1,87 (s, 3H); 1,65 (d, 7Hz, 3H); 1,59 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 0,99 (d, 6Hz, 3H) und 0,69 (ausgeprägtes Dublett, 5Hz, 3H);
m/z = 568 (M⁺); aus der Verbindung des Beispiels 26 (125 mg) als farbloser Schaum.
νmax (CHBr3) 3540, 3450 (OH), 1702 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 4,28 (t, 6Hz, 1H); 3,95 (d, 6Hz, 1H); 3,57 (m, 1H); 3,45 (d, 10Hz, 1H); 3,26 (m, 1H); 1,87 (s, 3H); 1,65 (d, 7Hz, 3H); 1,59 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 0,99 (d, 6Hz, 3H) und 0,69 (ausgeprägtes Dublett, 5Hz, 3H);
m/z = 568 (M⁺); aus der Verbindung des Beispiels 26 (125 mg) als farbloser Schaum.
[α] + 139° (c 0,52, CH2Cl2);λ 244,5 nm (εmax 29,400);
νmax (CHBr3) 3550, 3480 (OH), 1716 (Ester und Aceton) und 1255 cm-1 (Acetat);
δ (CDCl3): 4,91 (q, 3Hz, 1H); 2,03 (s, 3H) und 1,64 (d, 7Hz, 3H) und 1,60 (s, 3H);
m/Z = 626 (M+) aus der Verbindung des Beispiels 10 als weißer amorpher Feststoff.
νmax (CHBr3) 3550, 3480 (OH), 1716 (Ester und Aceton) und 1255 cm-1 (Acetat);
δ (CDCl3): 4,91 (q, 3Hz, 1H); 2,03 (s, 3H) und 1,64 (d, 7Hz, 3H) und 1,60 (s, 3H);
m/Z = 626 (M+) aus der Verbindung des Beispiels 10 als weißer amorpher Feststoff.
Man löst Faktor B (600 mg) in trockenem Dichlormethan
(5 ml) und gibt zu dieser Lösung trockenes Pyridin
(800 mg) und p-Tolylchlorthionoformat (750 mg). Nach
24 h bei Umgebungstemperatur wird die Mischung in
Ether gegossen und die organische Lösung wird auf
neutrales Material aufgearbeitet. Das rohe Thiocarbonat
in Dichlormethan wird auf eine Kieselgelsäure (50 g),
die in dem gleichen Lösungsmittel aufbereitet ist, gegeben.
Eluierung der Säule mit Dichlormethan : Ether (95 : 5)
liefert einen Hauptbestandteil, der mittels präparativer
Umkehrphasen-HPLC weitergereinigt wurde. Die Titelverbindung
wurde als farbloser Schaum isoliert (417 mg);
[α] + 160° (c 0,40, CHCl3);
λ 238 nm (εmax 35,900);
νmax (CHBr3) 3470, 3530 (OH), 1705 (Ester);
δ (CDCl3): 7,18 (d, 9Hz, 2H), 6,98 (d, 9Hz, 2H); 5,49 (q, 6Hz, 1H); 4,02 (d, 5Hz, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,31 (m, 1H); 3,49 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 1,81 (s, 3H); 1,68 (d, 6, 3H); 1,61 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,00 (d, 6Hz, 3H) und 0,82 (d, 7Hz, 3H);
m/z = 748 (M⁺).
λ 238 nm (εmax 35,900);
νmax (CHBr3) 3470, 3530 (OH), 1705 (Ester);
δ (CDCl3): 7,18 (d, 9Hz, 2H), 6,98 (d, 9Hz, 2H); 5,49 (q, 6Hz, 1H); 4,02 (d, 5Hz, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,31 (m, 1H); 3,49 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 1,81 (s, 3H); 1,68 (d, 6, 3H); 1,61 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,00 (d, 6Hz, 3H) und 0,82 (d, 7Hz, 3H);
m/z = 748 (M⁺).
Die Verbindung des Beispiels 16 wird in gleicher Weise
hergestellt:
(430 mg), [α] + 133° (c
0,48, CHCl3
);λ 237,5 (36,900), 244 (36,900) und 273 nm (εmax
2,400);
νmax
νmax
(CHBr3
) 3500 (OH), 1732 (Acetat) und 1710 cm-1
(Ester);
δ (CDCl3
δ (CDCl3
): 7,17 (d, 8Hz, 2H); 6,99 (d, 8Hz, 2H);
4,04 (d, 6Hz, 1H); 3,98 (d, 1= Hz, 1H); 3,57 (m, 1H);
3,31 (m, 1H); 2,34 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 1,74 (s, 3H);
1,66 (d, 6Hz, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 0,99
(d, 6Hz, 3H) und 0,81 (d, 7Hz, 3H);
m/z = 776 (M⁺); aus der Verbindung des Beispiels 17 (500 mg) als farbloser Schaum.
m/z = 776 (M⁺); aus der Verbindung des Beispiels 17 (500 mg) als farbloser Schaum.
Zu einer Lösung des Faktors C (338 mg) in trockenem
Pyridin (0,5 ml) gibt man Acetanhydrid (71 mg). Nach
20 h bei Raumtemperatur gießt man die Mischung in Dichlormethan
und arbeitet die Lösung auf neutralem Material
auf. Das so erhaltene Rohmaterial wird mittels
Chromatographie an Merck K 60, 230-400 mesh silica
(28 g) gereinigt. Eluierung der Säule mit Dichlormethan : Ether
(9 : 1) liefert die Titelverbindung (210 mg), die
als kristalliner Feststoff zurückgewonnen wird:
Schmp. ca. 135°C.
[α] + 142° (c 0,64, CHCl3);λ 244,5 nm (εmax 31,250);
νmax (CHBr3) 3490 (OH), 1718 (Ester) und 1730 (Acetoxy);
δ (CDCl3): 4,03 (d, 6Hz, 1H); 3,79 (d, 10Hz, 1H); 3,54 (d, 10Hz, 1H); 3,31 (m, 1H); 2,14 (s, 3H); 1,74 (s, 3H); 1,66 (d, 7Hz, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 0,98 (d, 6Hh, 3H) und 0,78 (d, 7Hz, 3H);
m/z = 626 (M⁺).
[α] + 142° (c 0,64, CHCl3);λ 244,5 nm (εmax 31,250);
νmax (CHBr3) 3490 (OH), 1718 (Ester) und 1730 (Acetoxy);
δ (CDCl3): 4,03 (d, 6Hz, 1H); 3,79 (d, 10Hz, 1H); 3,54 (d, 10Hz, 1H); 3,31 (m, 1H); 2,14 (s, 3H); 1,74 (s, 3H); 1,66 (d, 7Hz, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 0,98 (d, 6Hh, 3H) und 0,78 (d, 7Hz, 3H);
m/z = 626 (M⁺).
Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (1,96 ml) in trockenem
Dichlormethan (25 ml) tropft man bei -70°C unter Stickstoff
eine Lösung von Dimethylsulfoxid (3,19 ml) in
trockenem Dichlormethan (15 ml) und anschließend eine
Lösung des 5-Acetoxy-Faktors A (4,91 g) in trockenem
Dichlormethan (30 ml). Die erhaltene Lösung wird 1,5 h
bei -70°C gerührt. Anschließend tropft man dazu eine
Lösung von Triethylamin (12,6 ml) in trockenem Dichlormethan
(40 ml). Die Reaktionsmischung wird 1,25 h ohne
Kühlung gerührt und in eine 1 : 1-Mischung aus kaltem
Wasser und Ether gegossen. Die wäßrige Schicht wird mit
Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten
werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
und verdampft. Der schaumartige Rückstand wird an
Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan : Aceton
(50 : 1) chromatographiert, wobei man die Titelverbindung
(3,4 g) erhält;
δ (CDCl3): 3,33 (m, 1H), 3,49 (m, 1H); 3,70 (d10, 1H)
und 5,52 (d5, 1H);
m/z = 652, 634, 609, 591, 574, 482, 263, 235 und 151.
m/z = 652, 634, 609, 591, 574, 482, 263, 235 und 151.
Die Verbindungen der Beispiele 19 und 20 werden in gleicher
Weise hergestellt:
Schmp. 213-215°C (Erweichen ab ca. 209°C);[α] + 122° (c 0,36, CHCl3);λ 238,5 (26,400), 244,5 (28,700) und 282 nm
(εmax 400);
νmax (CHBr3) 3450 (OH) und 1710 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 5,47 (q, 6Hz, 1H); 4,02 (d, 6Hz, 1H); 3,95 (d, 6Hz, 1H); 3,73 (d, 10Hz, 1H); 3,51 (s, 3H); 3,31 (m, 1H); 1,81 (s, 3H); 1,69 (s, 3H); 1,67 (d, 6Hz, 3H); 1,50 (s, 3H); 0,97 (d, 6Hz, 3H) und 0,82 (d, 7Hz, 3H);
m/z = 596 (M⁺). Man erhält diese Verbindung aus Faktor B (599 mg) als mikrokristallinen Feststoff nach Kristallisation aus Ether.
νmax (CHBr3) 3450 (OH) und 1710 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 5,47 (q, 6Hz, 1H); 4,02 (d, 6Hz, 1H); 3,95 (d, 6Hz, 1H); 3,73 (d, 10Hz, 1H); 3,51 (s, 3H); 3,31 (m, 1H); 1,81 (s, 3H); 1,69 (s, 3H); 1,67 (d, 6Hz, 3H); 1,50 (s, 3H); 0,97 (d, 6Hz, 3H) und 0,82 (d, 7Hz, 3H);
m/z = 596 (M⁺). Man erhält diese Verbindung aus Faktor B (599 mg) als mikrokristallinen Feststoff nach Kristallisation aus Ether.
Schmp. 241-243°C;[α] + 118° (c 0,60, CHCl3);λ 245 nm (εmax 30,900);
νmax (CHBr3) 3460 (OH), 1712 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 4,05 (d, 6Hz, 1H); 3,75 (d, 10Hz, 1H); 3,52 (m, 1H); 3,33 (m, 1H); 2,14 (s, 3H); 1,76 (s, 3H); 1,69 (s, 3H); 1,68 (d, 5Hz, 3H); 1,51 (s, 3H); 0,98 (d, 6Hz, 3H) und 0,85 (d, 7Hz, 3H);
m/z = 624 (M⁺). Man erhält diese Verbindung aus der Verbindung des Beispiels 17 als mikrokristalline Nadeln nach Kristallisation aus Diisopropylether/Ether.
νmax (CHBr3) 3460 (OH), 1712 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 4,05 (d, 6Hz, 1H); 3,75 (d, 10Hz, 1H); 3,52 (m, 1H); 3,33 (m, 1H); 2,14 (s, 3H); 1,76 (s, 3H); 1,69 (s, 3H); 1,68 (d, 5Hz, 3H); 1,51 (s, 3H); 0,98 (d, 6Hz, 3H) und 0,85 (d, 7Hz, 3H);
m/z = 624 (M⁺). Man erhält diese Verbindung aus der Verbindung des Beispiels 17 als mikrokristalline Nadeln nach Kristallisation aus Diisopropylether/Ether.
Zu der Verbindung des Beispiels 18 (276 mg) in Methanol
(5 ml) tropft man bei 0°C eine Lösung von 2N-Natriumhydroxid
(0,42 ml) in Methanol (1,0 ml). Man läßt die
Lösung 5 h bei 5°C und gießt sie dann in kaltes Wasser.
Die Mischung wird mit Ether und Ethylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung
gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei
man einen Feststoff erhält, der mittels präparativer
Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan : Aceton
(10 : 1) als Lösungsmittel gereinigt
wird. Man erhält dabei die Titelverbindung (140 mg);
δ (CDCl): 3,28 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 3,70 (d10, 1H)
und 4,28 (tr7, 1H);
m/z: 592, 549, 482, 370, 263, 235 und 151.
m/z: 592, 549, 482, 370, 263, 235 und 151.
Man behandelt die Verbindung des Beispiels 3 (300 mg)
in trockenem Dimethylformamid (5 ml) bei 22°C mit
Pyridiniumdichromat (PDC) (1,40 g) und rührt 3,5 h.
Man gibt weiteres PDC (1,0 g) zu und rührt eine weitere
Stunde. Die Mischung wird in Eiswasser und Ether gegossen.
Die wäßrige Schicht wird gründlich mit Ether
gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden
mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
und verdampft. Der Rückstand wird mittels präparativer
Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung
von Dichlormethan : Aceton (40 : 1) als Eluierungsmittel
gereinigt, wobei man einen Feststoff (150 mg) erhält.
Anhand von MS/HPLC hat sich gezeigt, daß dieser Feststoff
die Titelverbindung enthält;
m/z: 782, 721, 592, 549, 370, 340, 263, 235 und 151.
Ein 250 ml Erlenmeyer-Kolben, der 50 ml des nachstehenden
Mediums enthält:
gL-1 | |
D-Glucose | |
15,0 | |
Glycerin | 15,0 |
Sojapepton | 15,0 |
NaCl | 3,0 |
CaCO₃ | 1,0 |
wird mit 0,4 ml einer Sporensuspension von Streptomyces
thermoarchaensis NCIB 12015 in 10% Glycerin inokuliert.
Man gibt destilliertes Wasser bis auf 1 l zu. Der pH-Wert
wird mit wäßriger NaOH vor dem Autoklavieren auf 7,0
eingestellt.
Der Kolben wird 2 Tage bei 28°C auf einer Rotationsschüttelvorrichtung
mit 250 Upm, die sich auf einer Bahn mit
50 mm Durchmesser bewegt, inkubiert. 4 ml-Portionen davon werden
dann dazu verwendet, jeden von vier 2-Liter-Kolben mit
flachem Boden zu inokulieren. Jeder dieser Kolben enthält
200 ml des gleichen Mediums. Anschließend wird unter
den gleichen Bedingungen 2 Tage inkubiert.
Der Inhalt der vier Kolben wird dann dazu verwendet,
einen 70 l Fermentationskessel zu inokulieren, der
40 l des gleichen Mediums, ergänzt durch Polypropylenglykol 2000
(0,06%), enthält. Das Polypropylenglykol 2000
ist zur Schaumregulierung während der Fermentation erforderlich.
Die Fermentation wird bei 28°C unter Rühren
und einer Belüftung durchgeführt, die ausreicht, um einen
gelösten Sauerstoffgehalt von mehr als 30% des Sättigungsgehalts
aufrechtzuerhalten. Nach 24-stündiger
Fermentation wurden 800 ml und 9 l-Portionen in einen
70 l-Fermenter, der 40 l des Mediums enthält, sowie in
einen 700 l-Fermenter, der 450 l des Mediums enthält,
gegeben. Beide Fermenter enthielten folgendes Medium:
gL-1 | |
D-Glucose | |
2,5 | |
Malzdextrin (MD30E) | 25,0 |
Arkasoy 50 | 12,5 |
Rübenmolasse | 1,5 |
K₂HPO₄ | 0,125 |
CaCO₃ (Ar) | 1,25 |
Silicone 1520 (Dow Corning) | 0,6 |
Man gibt destilliertes Wasser bis auf 1 l zu. Der pH-Wert
wird vor der Sterilisation mit wäßriger H2SO4 auf 6,5 eingestellt.
Die Fermentierungen werden bei 34°C unter Rühren und mit
einer Belüftung durchgeführt, die ausreicht, um einen
gelösten Sauerstoffgehalt von mehr als 30% des Sättigungsgehalts
aufrechtzuerhalten. Man gibt so viel Polypropylenglykol
2000 als Antischaummittel zu, wie erforderlich.
Nach 24 h wird der pH-Wert in jedem Fermenter durch Zugabe
von wäßriger H2SO4 auf 7,2 eingestellt. Die Fermentierung
wird geerntet und nach 4 Tagen zusammengegeben.
Das Myzel (10,4 kg) aus der gelagerten ungeernteten Brühe
(423 l) wird in einer Sharples PS16AY-Zentrifuge gesammelt.
Das Myzel wird 40 min heftig in Methanol (50 l) gerührt
und anschließend abfiltriert. Der Rückstand wird erneut
in Methanol (15 l) suspendiert und erneut abfiltriert.
Die vereinigten Filtrate (55 l) werden dann mit Wasser
(27 l) und 60-80° Petrolether (30 l) vermischt und 20
min gerührt.
Die Phasen werden in einer Westfalia MEM1256-Zentrifuge
getrennt. Die Methanolphase (75 l) wird mit weiterem
Wasser (38 l) und 60-80° Petrolether (30 l) vermischt.
Nach 20 min trennt man die Phasen erneut in der Zentrifuge,
wobei man Aceton (2 l) zu der Petroletherphase
gibt, um die Emulsion zu brechen. Die Methanolphase
(110 l) wird ein drittes Mal mit Wasser (38 l) und
60-80° Petrolether (30 l) vermischt, wobei die Phasen
wie zuvor getrennt werden. Man gibt erneut Aceton (3 l)
zu der Petroletherphase, um die Emulsion zu brechen.
Die drei Hexanphasen werden zusammengegeben (90 l) und
bei niedrigem Druck konzentriert (Dampftemperatur 25°).
Das Konzentrat (9,8 l) wird mit Natriumsulfat (3 kg)
getrocknet und anschließend verdampft, wobei man ein Öl
erhält.
Das Öl wird in Dichlormethan (0,5 l) gelöst und über
Dicalite 478 filtriert. Die Lösung (0,9 l) wird mit 6 l/h
auf eine Säule (150 × 10 cm) Silikagel (Merck) gegeben,
mit Dichlormethan (4 l) gewaschen und mit einer Mischung
aus Chloroform : Ethylacetat (3 : 1 v/v) eluiert. Die zwischen
14,6 und 33,3 l eluierte Fraktion wird zu einem Feststoff
konzentriert, der erneut in Chloroform : Ethylacetat (3 : 1
v/v) gelöst wird.
Die Lösung wird erneut an einer Kieselgel-Säule mit dem
gleichen Lösungsmittel chromatographiert. Die zwischen
14,5 und 31,5 l eluierte Fraktion wird getrocknet, wobei
man einen Feststoff erhält, der in Chloroform : Ethylacetat
(3 : 1 v/v) gelöst wird. Diese Lösung wird erneut an Kieselgel
unter den gleichen Bedingungen wie zuvor chromatographiert.
Die zwischen 14 und 31 l eluierte Fraktion
wird zu einem Feststoff getrocknet.
Der Feststoff wird in 70%igem v/v Acetonitril in Wasser
(1,23 l) gelöst, wobei ausreichend Methanol zugesetzt
wird, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wird
in 5 ml-Portionen an einer Säule aus Spherisorb ODS2
chromatographiert. Die Säule wird mit 70% Acetonitril
mit einer Fließgeschwindigkeit eluiert, die während
21 min von 20 ml/min bis 34 ml/min erhöht wird. Die
Fraktion jeder Portion, welche zwischen 12,4 und 16 l
eluiert wird, wird zusammengegeben und mit dem gleichen
Volumen Wasser verdünnt. Diese Lösung wird dann auf eine
Säule aus Montedison S112-makroretikulares Polystyrol (2 l)
gegeben. Die Säule wird mit 35% Acetonitril gewaschen und
mit Aceton eluiert. Die zwischen 0,5 und 1,25 l eluierte
Fraktion wird zu einem Feststoff getrocknet.
Der Feststoff wird in Acetonitril (20 ml) gelöst und
an einer Sephadex LH20-Säule im gleichen Lösungsmittel
chromatographiert. Die zwischen 1,08 und 1,26 l eluierten
Fraktionen werden gesammelt und zu einem Feststoff getrocknet.
Der Feststoff wird in 60% Acetonitril (10 ml) gelöst,
wobei ausreichend Methanol zugesetzt wird, um eine klare
Lösung zu erhalten. Die Lösung wird erneut in 2 ml-
Portionen an einer Spherisorb ODS2-Säule chromatographiert
und mit 60% Acetonitril bei 25 ml/min eluiert. Die zwischen
0,95 l und 1,08 l eluierten Fraktionen werden
zusammengegeben und zu einem Feststoff getrocknet. Der
Feststoff wird erneut in Chloroform (5 ml) gelöst und an
einer Merck Silikagel 60-Säule chromatographiert. Man
eluiert mit Chloroform bei 10 ml/min und trocknet die
zwischen 400 und 790 ml eluierte Fraktion, wobei man die
Titelverbindung (33 mg) als Feststoff erhält. Das NMR-
Spektrum zeigt, daß 23-Keto-Faktor A vorliegt.
Das E.I.-Massenspektrum zeigt ein Molekülion bei 610
und die folgenden charakteristischen Fragmente bei
592; 549; 498; 482; 370; 263; 151.
Mittels HPLC-Vergleich mit einem authentischen Keton,
das durch chemische Oxidation des Faktors A erhalten
wurde, hat sich gezeigt, daß das Material den 23-Keto-
Faktor A enthält.
Zu der Verbindung des Beispiels 2 (350 mg) und Azobisisobutyronitril
(25 mg) in trockenem Toluol (20 min)
tropft man unter Stickstoff bei 120°C eine Lösung von
Tri-n-butylzinnhydrid (0,5 ml) in trockenem Toluol
(10 ml). Die Lösung wird 90 min unter Rückfluß erhitzt,
gekühlt und verdampft. Der Rückstand wird an Kieselgel
unter Verwendung von Dichlormethan : Aceton (40 : 1) als
Lösungsmittel chromatographiert, wobei man die Titelverbindung
(280 mg) erhält;
δ (CDCl3): 3,32 (m, 1H); 3,42 (d10, 1H); 3,57 (m, 1H);
4,71 (s, 2H); 5,59 (d6, 1H) und 6,8-7,4 (m, 5H);
m/z: 730, 712, 578, 560, 468, 450 356, 314, 299, 249, 248, 221 und 151.
m/z: 730, 712, 578, 560, 468, 450 356, 314, 299, 249, 248, 221 und 151.
Die Verbindungen der Beispiele 25 und 26 werden in gleicher
Weise hergestellt.
Schmp. 184-186°C, [α] + 158° (c 0,40, CHCl3):λ 238,5 (28,150) und 244,5 nm (εmax 30,650);
νmax (CHBr3) 3450 (OH) und 1705 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 4,01 (d, 6Hz, 1H); 3,95 (d, 6Hz, 1H); 3,49 (s, 3H); 3,29 (m, 1H); 1,80 (s, 3H); 1,64 (d, 6Hz, 3H); 1,58 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 0,98 (d, 7Hz, 3H) und 0,69 (d, 6Hz, 3H);
m/z = 582 (M⁺). Diese Verbindung erhält man aus der Verbindung des Beispiels 15 (350 mg), wobei man den Rückstand jedoch unter Verwendung von Dichlormethan und anschließend Dichlormethan : Ether (95 : 5) chromatographiert. Man erhält so die Titelverbindung als kristallinen Feststoff nach Verreiben mit n-Pentan.
νmax (CHBr3) 3450 (OH) und 1705 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 4,01 (d, 6Hz, 1H); 3,95 (d, 6Hz, 1H); 3,49 (s, 3H); 3,29 (m, 1H); 1,80 (s, 3H); 1,64 (d, 6Hz, 3H); 1,58 (s, 3H); 1,53 (s, 3H); 0,98 (d, 7Hz, 3H) und 0,69 (d, 6Hz, 3H);
m/z = 582 (M⁺). Diese Verbindung erhält man aus der Verbindung des Beispiels 15 (350 mg), wobei man den Rückstand jedoch unter Verwendung von Dichlormethan und anschließend Dichlormethan : Ether (95 : 5) chromatographiert. Man erhält so die Titelverbindung als kristallinen Feststoff nach Verreiben mit n-Pentan.
(256 mg), Schmp. 230°C (Zers.), [α] + 1470 (c
0,32,
CHCl3
);λ 238,5 (28,000), 244,5 nm (εmax
30,300):
νmax
νmax
(CHBr3
) 3440 (OH), 1730 (Acetoxy) und 1710 cm-1
(Ester);
δ (CDCl3
δ (CDCl3
): 4,05 (d, 5Hz, 1H); 3,57 (m, 1H); 3,33 (m, 1H);
2,15 (s, 3H); 1,75 (s, 3H); 1,64 (d, 6Hz, 3H); 1,59 (s,
3H); 1,53 (s, 3H); 0,99 (d, 6Hz, 3H) und 0,68 (d, 5Hz, 3H);
m/z = 610 (M⁺).
m/z = 610 (M⁺).
Man erhält diese Verbindung aus der Verbindung des Beispiels
16 (385 mg) nach Kristallisation aus n-Pentan.
Die Verbindung des Beispiels 24 (240 mg) gibt man zu einer
gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol (10 ml) bei
-5°C. Man rührt die Lösung 2 h bei 0-10°C und verdampft
anschließend zur Trockene. Der Rückstand wird an Kieselgel
unter Verwendung von Dichlormethan : Aceton (20 : 1)
chromatographiert, wobei man die Titelverbindung (180 mg)
erhält;
δ (CDCl3): 3,27 (m, 1H); 3,42 (d9, 1H); 3,54 (m, 1H) und
4,29 (t6, 1H);
m/z: 596, 578, 560, 468, 450, 356, 314, 299, 249, 248, 221 und 151.
m/z: 596, 578, 560, 468, 450, 356, 314, 299, 249, 248, 221 und 151.
Eine Lösung des 5-Acetoxy-Faktors A (3,46 g) in Pyridin
(30 ml) wird in einem Eisbad gekühlt und mit Methansulfonsäureanhydrid
(2,2 g) behandelt. Nach 30 min läßt
man die Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen und
verteilt sie nach weiteren 60 min zwischen Ethylacetat
und 2N Salzsäure. Die organische Phase wird abgetrennt
und nacheinander mit 2N Salzsäure, wäßriger gesättiger
Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet (Na2SO4)
und das Lösungsmittel wird verdampft, wobei man einen
Schaum erhält. Dieser wird an einer Kieselgelsäule
(Merck Art 9385), die in Hexan (60-80°)/Ethylacetat
(3 : 1) aufbereitet ist, chromatographiert und mit dem
gleichen Lösungsmittel eluiert. Die entsprechenden Fraktionen
des Hauptbestandteils werden vereinigt und das
Lösungsmittel wird verdampft, wobei man die Titelverbindung
als Schaum erhält (2,08 g);
[α] +154° (c = 0,56; CHCl3);λ 247 nm (ε 29070);
νmax (CHBr3) 3550, 3470 (OH) und 1735, 1715 (Ester);
δ (CDCl3): 4,90 (m, 1H); 3,05 (s, 3H) und 2,16 (s, 3H).
νmax (CHBr3) 3550, 3470 (OH) und 1735, 1715 (Ester);
δ (CDCl3): 4,90 (m, 1H); 3,05 (s, 3H) und 2,16 (s, 3H).
Faktor B (250 mg), Toluolsulfonsäureanhydrid (204 mg)
(tosic anhydride) und einige 4-N,N-Dimethylaminopyridin-
Kristalle werden zusammen 24 h in trockenem Pyridin
(0,5 ml) gerührt. Die Mischung wird in Ether gegossen
und die organische Phase wird nacheinander mit 2M Salzsäure,
gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und
Kochsalzlösung gewaschen. Verdampfen der getrockneten
Etherschicht (Na2SO4) liefert ein Rohmaterial, das in
Dichlormethan auf eine Kieselgelsäule (50 g, Merck
Kieselgel 60, 203-400 mesh), die in dem gleichen
Lösungsmittel aufbereitet ist, gegeben wird. Eluierung
mit Dichlormethan : Ether (9 : 1) liefert den Hauptbestandteil,
der mittels präparativer HPLC weitergereinigt wird.
Man erhält die Titelverbindung als gummiartiges Material;
[α] + 173° (c 0,84, CHCl3);
λmax (EtOH) 235 (30,000) und 244,5 nm (εmax 30,800);
νmax (Cand) 1708 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 7,82 (d, 10Hz, 2H); 7,29 (d, 10Hz, 2H); 4,83 (q, 3Hz, 1H); 3,50 (s, 3H) und 2,43 (s, 3H);
m/z = 752 (M+).
λmax (EtOH) 235 (30,000) und 244,5 nm (εmax 30,800);
νmax (Cand) 1708 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 7,82 (d, 10Hz, 2H); 7,29 (d, 10Hz, 2H); 4,83 (q, 3Hz, 1H); 3,50 (s, 3H) und 2,43 (s, 3H);
m/z = 752 (M+).
Zu einer Lösung von 5-Acetoxy-Faktor A (325 mg) in trockenem
60<Ether gibt man Silbercarbonat (1 g) und anschließend
Iodbutan (0,5 ml) und Silberperchlorat (550 mg). Die Mischung
wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend
wird Collidin (0,5 ml) zugegeben. Man rührt weitere
20 min, filtriert die Mischung und wäscht das Filtrat
nacheinander mit 2N Salzsäure, gesättigter wäßriger
Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Die getrockneten
organischen Phasen werden bis fast zur Trockene eingeengt
und das Öl wird mittels Chromatographie an Merck
Kieselgel 60 230-400 mesh gereinigt. Eluierung der Säule
mit Hexan : Ethylacetat (3 : 1) liefert die Titelverbindung
als farblosen Schaum (276 mg);
[α] + 160° (c 0,94, CHCl3);
λmax (EtOH) 245 nm (εmax 28300);
δ (CDCl3): 3,16 (m, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,43 (m, 1H), 3,59 (m, 1H).
λmax (EtOH) 245 nm (εmax 28300);
δ (CDCl3): 3,16 (m, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,43 (m, 1H), 3,59 (m, 1H).
Die nachfolgende Verbindung wird in gleicher Weise hergestellt:
(b) 5-Acetoxy-23-ethoxy-Faktor A aus 5-Acetoxy-Faktor A
und Ethyliodid. Man erhält die Titelverbindung als farblosen
Schaum;
[α] + 167° (c 1,02, CHCl3);
λmax (EtOH) 245 nm (ε 28070);
δ (CDCl3): 3,25 (m, 1H); 3,46 (m, 1H), 3,64 (m, 1H).
λmax (EtOH) 245 nm (ε 28070);
δ (CDCl3): 3,25 (m, 1H); 3,46 (m, 1H), 3,64 (m, 1H).
Man gibt Silbersalicylat (509 mg) zu einer Lösung des
Faktors B (128 mg) und Methyliodid (0,5 ml) in trockenem
Ether. Die Mischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt
und anschließend filtriert. Das Filtrat verdampft
und das erhaltene gummiartige Material wird mittels
Chromatographie an Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh
(100 ml) gereinigt. Eluierung der Säule mit Petrolether
(Sdp. 40-60°C) : Ethylacetat (3 : 1) liefert die Titelverbindung
als farblosen Schaum (85 mg);
[α] + 188° (c 0,56, CHCl3);
λmax (EtOH) 245,5 nm (ε 29300);
δ (CDCl3): 3,34 (s, 3H); 3,40 (m, 1H);
m/z = 612 (M+).
λmax (EtOH) 245,5 nm (ε 29300);
δ (CDCl3): 3,34 (s, 3H); 3,40 (m, 1H);
m/z = 612 (M+).
Die Verbindung des Beispiels 33 wird in gleicher Weise
hergestellt.
(147 mg), [α] + 194° (c
0,72, CHCl3
);
λmax
λmax
(EtOH) 245,5 nm (ε 28500);
δ (CDCl3
δ (CDCl3
): 3,26 (m, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,65 (m, 1H).
Die Verbindung wird aus Faktor B (183 mg) und Ethyliodid
(0,5 ml) erhalten.
Faktor A (1 g, Reinheit ca. 70%) und Calciumcarbonat
(1,5 g) werden zusammen mit Dichlormethan (20 ml) bei
21°C gerührt. Zu dieser Suspension gibt man auf einmal
überschüssiges Oxalylchlorid (1,0 ml). Nach 4-5 min
wird die Mischung mit Wasser (15 ml) und nach weiteren
5 min mit 2M HCl (10 ml) und Ethylacetat (70 ml) behandelt.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser
und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend mit entfärbender
Kohle behandelt. Nach 5-10 min wird die
organische Lösung durch Phasentrennpapier filtriert. Das
Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand in
Ether (50 ml) wird durch Filtration über "Hyflo" geklärt.
Entfernen des Lösungsmittels liefert einen schwach gelben
Schaum. Verreiben dieses Materials mit Diisopropylether
(ca. 7 ml) liefert die Titelverbindung nach Waschen des
Feststoffes mit Diisopropylether und n-Pentan als
kristallinen Feststoff (750 mg). Die physikalischen Daten
und die Spektren entsprechen denjenigen, die für das
Produkt des Beispiels 38 angegeben sind.
Eine Lösung des 23-Hemioxalat-Faktors A (500 mg) in Dichlormethan
(30 ml) wird zusammen mit wäßrigem Natriumhydroxid
(1,54 g in 30 ml H2O) 2 h bei 21°C heftig gerührt. Man trennt die organische Phase ab und wäscht
die wäßrige Phase mit einem geringen Volumen an Dichlormethan.
Die organischen Phasen werden vereinigt, mit
2M HCl gewaschen, anschließend getrocknet (Na2SO4) und
vom Lösungsmittel befreit, wobei man die Titelverbindung
(430 mg) als Schaum erhält. Mittels Vergleich mit
einer authentischen Probe des Faktors A hat sich diese
Verbindung als Faktor A erwiesen.
Eine Lösung des Faktors A (306 mg) und Bernsteinsäureanhydrid
(60 mg) in trockenem Pyridin (0,5 ml) wird 24 h
bei 22°C gerührt. Die Mischung wird mit Ether verdünnt
und die organischen Phasen werden dann mit 2N Salzsäure
und Kochsalzlösung gewaschen. Verdampfen der getrockneten
Etherschicht liefert einen Schaum, aus dem die Titelverbindung
mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC isoliert
wird. Das Produkt in Ether wird durch Zugabe von n-Pentan
als weißer amorpher Feststoff (86 mg) ausgefällt;
[α] + 125° (c 0,44, CHCl3);λ 245 nm (εmax 30,700);
νmax (CHBr3) 3490 (OH) 3,300-2,200 (CO2H), 1730 (Säurecarbonyl) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 2,74 (s, 4H);
m/z = 712 (M⁺).
νmax (CHBr3) 3490 (OH) 3,300-2,200 (CO2H), 1730 (Säurecarbonyl) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 2,74 (s, 4H);
m/z = 712 (M⁺).
5-Acetoxy-Faktor A (600 mg), Calciumcarbonat (400 mg) und
überschüssiges Oxalylchlorid (0,8 ml) werden zusammen
1 1/4 h in trockenem Dichlormethan (20 ml) bei 21°C gerührt.
Die Mischung, verdünnt mit Ether, wird in wäßrige,
gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen, anschließend
20 min heftig gerührt und schließlich mit 2N Salzsäure
auf pH 2 angesäuert. Verdampfen der getrockneten (Na2SO4)
organischen Phase liefert ein gelbes gummiartiges Material,
das in Aceton gelöst wird. Die Lösung wird dann mit entfärbend
wirkender Kohle gerührt. Anhand einer üblichen
Aufarbeitung erhält man einen farblosen Schaum. Dieses
Material wird in Ether (5 ml) gelöst und die Lösung wird
mit n-Pentan verdünnt, wobei die Titelverbindung als
amorpher weißer Feststoff (403 mg) ausfällt;
[α] + 160° (c 0,40, CHCl3);λλ 245 nm (εmax 30,800);
νmax (CHBr3) 3530, 3445 (OH), 1802 (Säuremonomer), 1775 (Säuredimer) und 1728 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): ca. 5,53 (verdecktes d, 1H); 5,12 (m, 1H) und 2,16 (s, 3H).
νmax (CHBr3) 3530, 3445 (OH), 1802 (Säuremonomer), 1775 (Säuredimer) und 1728 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): ca. 5,53 (verdecktes d, 1H); 5,12 (m, 1H) und 2,16 (s, 3H).
Zu einer gerührten und gekühlten (0-5°C) Lösung von
Acetoxy-Faktor A, 23-Hemioxalat (120 mg) in Methanol
(4 ml) tropft man eine Lösung von Natriumhydroxid (14 mg)
in Wasser (1 ml). Nach 1 3/4 h gießt man die schwach
gelbe Lösung in Ethylacetat/2N Salzsäure und sammelt die
organische Lösung, trocknet (Na2SO4) und entfernt das
Lösungsmittel, wobei man einen beinahe farblosen Schaum
erhält. Dieses Material wird in n-Pentan, das ein kleines
Volumen Ether enthält, gelöst. Diese Lösung wird dann mit
verdünnter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung extrahiert.
Die wäßrige Lösung wird mit 2N Salzsäure auf pH 2 angesäuert.
Das Präzipitat wird dann in Dichlormethan extrahiert.
Verdampfen der getrockneten (Na2SO4) organischen
Phase liefert ein gummiartiges Material, das in einem
geringen Volumen Ether gelöst wird. Verdünnen dieser
Lösung mit n-Pentan liefert die Titelverbindung (52 mg)
als weißen Feststoff;
[α] + 156° (c 0,69, CHCl3);λ 244,5 nm (εmax 28,200);
νmax (CHBr3) 3 360 bis 3 600 (OH), 1805 (Säuremonomer) und 1720 cm-1 (Säuredimer und Ester);
δ (CDCl3): 4,30 (d, 5Hz, 1H) und 5,14 (m, 1H).
νmax (CHBr3) 3 360 bis 3 600 (OH), 1805 (Säuremonomer) und 1720 cm-1 (Säuredimer und Ester);
δ (CDCl3): 4,30 (d, 5Hz, 1H) und 5,14 (m, 1H).
Die Titelverbindung wird wie in Beispiel 37 beschrieben
hergestellt. Sie wird mittels präparativer Umkehrphasen-
HPLC gereinigt und liegt als amorphes weißes Pulver vor.(Ether : n-Pentan) [α] +160° (c 0,20, CHCl3);λ 245,5 nm (εmax 28 800);
νmax (CHBr3) 3460 (OH), 1800 (Säuremonomer), 1770 (Säuredimer), 1724 und 1712 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,15 (m, 1H) und 3,50 (s, 3H);
m/z = 670 (M⁺).
νmax (CHBr3) 3460 (OH), 1800 (Säuremonomer), 1770 (Säuredimer), 1724 und 1712 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,15 (m, 1H) und 3,50 (s, 3H);
m/z = 670 (M⁺).
Eine Lösung des 5-Acetoxy-Faktors A (320 mg) und überschüssiges
Oxalylchlorid (0,5 ml) in trockenem Dichlormethan
(6 ml) wird in Gegenwart von Calciumcarbonat
(300 mg) 1 h gerührt. Die Mischung, verdünnt mit Ether,
wird in gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen, 20 min
gerührt und anschließend in Ethylacetat gegossen. Verdampfen
der getrockneten (Na2SO4) organischen Phase liefert
ein gummiartiges Material (325 mg), das in Dichlormethan
auf eine Säule aus Merck Kieselgel 60, 70-230 mesh
silica (25 g), das in dem gleichen Lösungsmittel aufbereitet
ist, gegeben. Eluierung der Säule mit Dichlormethan
und anschließend mit Dichlormethan : Ether (95 : 5)
liefert die Titelverbindung (265 g) als weißen Schaum;
[α] + 157° (c 0,41, CHCl3);λ 245 nm (εmax 32 800);
νmax (CHBr3) 3530, 3480 (OH), 1760 und 1735 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,4-5,6 (m, 2H); 5,05 (m, 1H); 4,32 (q, 7Hz, 2H); 2,13 (s, 3H) und 1,35 (t, 7Hz, 3H).
νmax (CHBr3) 3530, 3480 (OH), 1760 und 1735 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,4-5,6 (m, 2H); 5,05 (m, 1H); 4,32 (q, 7Hz, 2H); 2,13 (s, 3H) und 1,35 (t, 7Hz, 3H).
Eine Lösung von 5-Acetoxy-23-Ethyloxalyloxy-Faktor A
(50 mg) in Methanol (1 ml), die konzentrierte Schwefelsäure
(0,01 ml) enthält, läßt man 17 h bei 21°C stehen.
Die Mischung wird dann in Ethylacetat gegossen und die
organische Phase wird auf neutrales Material aufgearbeitet.
Das Produkt wird mittels Chromatographie an Merck
Kieselgel 60, 70-230 mesh silica (15 g) aufgearbeitet,
wobei man als Eluierungsmittel zuerst Dichlormethan und
dann Dichlormethan : Ether (9 : 1) verwendet. Man erhält die
Titelverbindung als farbloses gummiartiges Material
(25 mg);
[α] + 147° (c 0,28, CHCl3);λ 245 nm (εmax 26 000);
νmax (CHBr3) 3550, 3480 (OH), 1763, 1737 und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 4,29 (br.t, 7Hz, 1H); 5,09 (m, 1H) und 3,88 (s, 3H).
νmax (CHBr3) 3550, 3480 (OH), 1763, 1737 und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 4,29 (br.t, 7Hz, 1H); 5,09 (m, 1H) und 3,88 (s, 3H).
Faktor A (200 mg) und überschüssiges Oxalylchlorid
(0,3 ml) werden zusammen in Dichlormethan (3 ml) in Gegenwart
von Calciumcarbonat (Calofort U, 300 mg) 2 h bei
21°C gerührt. Die Mischung wird dann in Ether/gesättigtes
wäßriges Natriumbicarbonat gegossen und anschließend
weitere 20 min gerührt. Man säuert dann mit verdünnter
Salzsäure auf pH 2 an. Verdampfen der getrockneten
(Na2SO4) organischen Phase liefert ein gummiartiges
Material, aus dem die Titelverbindung mittels präparativer
Umkehrphasen-HPLC isoliert und als amorpher Feststoff
(Ether : n-Pentan) erhalten wird.
[α] + 142° (c 0,41, CHCl3);λ 245,5 nm (εmax 29 200);
νmax (CHBr3) 3550, 3440 (OH), 1800 und 1775 (Säuremonomer) und 1730 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,64 (m, 2H) und 5,13 (m, 1H).
νmax (CHBr3) 3550, 3440 (OH), 1800 und 1775 (Säuremonomer) und 1730 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,64 (m, 2H) und 5,13 (m, 1H).
Faktor B (600 mg) und überschüssiges Chloracetylchlorid
(0,4 ml) werden in trockenem Dichlormethan (10 ml) in
Gegenwart von Calciumcarbonat (Calofort U, 380 mg) 20 h
bei 21°C gerührt. Die Mischung wird dann in Ethylacetat
gegossen und die organische Phase wird abgetrennt und
mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, 2N Salzsäure
und Kochsalzlösung gewaschen. Verdampfen der getrockneten
(Na2SO4) organischen Phase liefert ein gelbes
gummiartiges Material, das beim Verreiben mit Diisopropylether/Petrolether
(40-60°) einen kristallinen
Feststoff ergibt. Umkristallisation dieses Materials aus
Diisopropylether : Petrolether (40-60°) liefert die
Titelverbindung, Schmp. 224-225°C.
[α] + 77° (c 0,60, CHCl3);λ 244,5 (εmax 30 250);
νmax (CHBr3) 3540, 3470 (OH). 1740 (Chloracetat) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 4,99 (m, 1H) und 3,49 (s, 3H);
m/z = 674, 676 (M⁺ 35Cl und 37Cl).
νmax (CHBr3) 3540, 3470 (OH). 1740 (Chloracetat) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 4,99 (m, 1H) und 3,49 (s, 3H);
m/z = 674, 676 (M⁺ 35Cl und 37Cl).
Eine Lösung des 5-Acetoxy-Faktors A (140 mg) in Pyridin
(1 ml) wird mit Cyclopropancarbonsäurechlorid (0,08 ml)
behandelt. Nach 3 h wird die Reaktionsmischung zwischen
Ethylacetat und 2N Salzsäure verteilt. Die organische
Phase wird abgetrennt und nacheinander mit 2N Salzsäure
und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
Die organische Lösung wird getrocknet (Na2SO4)
und das Lösungsmittel wird verdampft, wobei man ein Öl
erhält, das an einer Silikagelsäule (Merck Art 9385;
80 ml), die in Hexan (60-80°)/Ethylacetat (3 : 1) aufbereitet
ist, chromatographiert und mit dem gleichen
Lösungsmittel eluiert wird. Entsprechende Fraktionen
des Hauptbestandteils werden vereinigt und das Lösungsmittel
wird verdampft, wobei man die Titelverbindung als
Schaum erhält (70 mg);
[α] + 143° (c = 0,54, CHCl3);λ 250,2 (ε = 20 310);
νmax (CHBr3) 3550, 3470 (OH) und 1733, 1712 (Ester);
δ (CDCl3): 2,16 (2, 3H); 3,33 (m, 1H); 3,88 (d, J 10Hz, 1H); 5,01 (m, 1H) und 5,5-5,6 (m, 2H).
νmax (CHBr3) 3550, 3470 (OH) und 1733, 1712 (Ester);
δ (CDCl3): 2,16 (2, 3H); 3,33 (m, 1H); 3,88 (d, J 10Hz, 1H); 5,01 (m, 1H) und 5,5-5,6 (m, 2H).
Die Verbindungen der Beispiele 45 bis 47 werden in gleicher
Weise hergestellt.
5-Acetoxy-Faktor A (0,5 g) und Cyclobutancarbonsäurechlorid
(0,25 ml) ergeben die Titelverbindung in Form
eines Schaumes (0,37 g);
[α] + 148° (c = 0,635, CHCl3);λ 250,2 (ε = 17 980);
νmax (CHBr3) 3540, 3460 (OH) und 1729, 1710 (Easter);
δ (CDCl3): 21,6 (s, 3H); 3,12 (Quintett, J 8Hz, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,91 (d, J 10Hz, 1H); 4,9-5,1 (m, 2H) und 5,5-5,6 (m, 2H).
νmax (CHBr3) 3540, 3460 (OH) und 1729, 1710 (Easter);
δ (CDCl3): 21,6 (s, 3H); 3,12 (Quintett, J 8Hz, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,91 (d, J 10Hz, 1H); 4,9-5,1 (m, 2H) und 5,5-5,6 (m, 2H).
5-Acetoxy-Faktor A (0,28 g) und Cyclopentylcarbonsäurechlorid
(0,2 ml) ergeben die Titelverbindung in Form
eines Schaumes (0,17 g);
[α] + 149° (c = 0,475, CHCl3);λ 250,2 nm (ε = 19 900);
νmax (CHBr3) 3480 (OH) und 1730, 1710 (Ester);
δ (CDCl3): 2,16 (s, 3H); 2,74 (Quintett, J 7Hz, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,90 (d, J 10Hz, 1H); 4,94 (m, 1H); 5,5-5,6 (m, 2H).
νmax (CHBr3) 3480 (OH) und 1730, 1710 (Ester);
δ (CDCl3): 2,16 (s, 3H); 2,74 (Quintett, J 7Hz, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,90 (d, J 10Hz, 1H); 4,94 (m, 1H); 5,5-5,6 (m, 2H).
5-Acetoxy-Faktor A (0,5 g) und Cyclohexylcarbonylchlorid
(0,25 ml) ergeben die Titelverbindung in Form eines
Schaumes (0,51 g);
[α] + 143° (c = 0,58, CHCl3);λ 250,2 (ε = 21 570);
νmax (CHBr3) 3540, 3470 (OH), 1730, 1710 (Ester);
δ (CDCl3): 2,17 (s, 3H); 3,32 (m, 1H); 3,91 (d, J 10Hz, 1H); 4,9-5,1 (m, 2H), 5,5-5,6 (m, 2H).
νmax (CHBr3) 3540, 3470 (OH), 1730, 1710 (Ester);
δ (CDCl3): 2,17 (s, 3H); 3,32 (m, 1H); 3,91 (d, J 10Hz, 1H); 4,9-5,1 (m, 2H), 5,5-5,6 (m, 2H).
Eine gerührte Lösung von 5-Acetoxy-23-cyclopropylcarbonyloxy-
Faktor A (230 mg) in Methanol (15 ml) wird in einem
Eisbad gekühlt und mit 3%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung
(0,5 ml) behandelt. Nach 5 h, während der man die
Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen läßt, wird
die Lösung zwischen Ethylacetat und 2N Salzsäure verteilt.
Die organische Phase wird abgetrennt, mit 2N Salzsäure
(zweimal) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel
wird verdampft. Der Rückstand wird an einer Silikagelsäule
(Merck Art 9385; 150 ml), die in Hexan
(60-80°)/Ethylacetat aufbereitet ist, chromatographiert
und mit dem gleichen Lösungsmittel eluiert. Man vereinigt
entsprechende Fraktionen des Hauptbestandteils und verdampft
das Lösungsmittel, wobei man die Titelverbindung
als Schaum erhält (170 mg);
[α] + 146° (c = 0,46, CHCl3);λ 250,2 nm (ε = 20090);
νmax (CHBr3) 3550, 3480 (OH) und 1709 (Ester);
δ (CDCl3): 3,26 (m, 1H); 3,88 (d, J 10Hz, 1H); 4,29 (t, J 7Hz, 1H) und 5,01 (m; 1H).
νmax (CHBr3) 3550, 3480 (OH) und 1709 (Ester);
δ (CDCl3): 3,26 (m, 1H); 3,88 (d, J 10Hz, 1H); 4,29 (t, J 7Hz, 1H) und 5,01 (m; 1H).
Die Verbindungen der Beispiele 49 bis 51 werden in gleicher
Weise hergestellt.
Entfernung der Schutzgruppe aus dem 5-Acetoxy-23-cyclobutylcarbonyloxy-
Faktor A (330 mg) liefert die Titelverbindung
als Schaum (270 mg);
[α] + 149° (c = 0,63, CHCl3);λ 250,2 (ε = 20 430);
νmax (CHBr3) 3550, 3480 (OH), 1710 (Ester);
δ (CDCl3): 3,13 (Quintett, J 8Hz, 1H); 3,26 (m, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 4,29 (t, J 7Hz, 1H); 4,9-5,1 (m, 2H).
νmax (CHBr3) 3550, 3480 (OH), 1710 (Ester);
δ (CDCl3): 3,13 (Quintett, J 8Hz, 1H); 3,26 (m, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 4,29 (t, J 7Hz, 1H); 4,9-5,1 (m, 2H).
Entfernung der Schutzgruppe aus dem 5-Acetoxy-23-cyclopentylcarbonyloxy-
Faktor A (0,25 g) liefert die Titelverbindung
als Schaum (0,215 g);
[α] + 141° (c = 0,63, CHCl3);λ 250,2 nm (ε = 19 990);
νmax (CHBr3) 3550, 3480 (OH), 1710 (Ester);
δ (CDCl3): 2,74 (Quintett, J 7Hz, 1H); 3,26 (m, 1H); 3,91 (d, J 10Hz, 1H); 4,30 (t, J 7Hz, 1H); 4,95 (m, 1H).
νmax (CHBr3) 3550, 3480 (OH), 1710 (Ester);
δ (CDCl3): 2,74 (Quintett, J 7Hz, 1H); 3,26 (m, 1H); 3,91 (d, J 10Hz, 1H); 4,30 (t, J 7Hz, 1H); 4,95 (m, 1H).
Entfernung der Schutzgruppe aus dem 5-Acetoxy-23-cyclohexylcarbonyloxy-
Faktor A (0,45 g) liefert die Titelverbindung
als Schaum (0,42 g);
[α] + 132° (c = 0,705, CHCl3);λ 250,2 (ε = 18 510);
νmax (CHBr3) 555, 3480 (OH), 1710 (Ester);
δ (CDCl3): 0,69 (d, J 7Hz, 3H); 3,91 (d, J 10Hz, 1H); 4,29 (t, J 7Hz, 1H), 4,96 (m, 1H).
νmax (CHBr3) 555, 3480 (OH), 1710 (Ester);
δ (CDCl3): 0,69 (d, J 7Hz, 3H); 3,91 (d, J 10Hz, 1H); 4,29 (t, J 7Hz, 1H), 4,96 (m, 1H).
Eine Lösung von 23-Cyclopropylcarbonyloxy-Faktor A
(0,1 g) in trockenem Dichlormethan (15 ml) wird in
einem Eisbad gekühlt und mit Pyridin (0,2 ml) und anschließend
mit einer 1M Lösung von Methylchlorformat in
Dichlormethan (0,3 ml) behandelt. Nach 20 min wird die
Lösung mit Dichlormethan verdünnt und mit 2N Salzsäure
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und als Lösungsmittel
verdampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule
(Merck, Art 9385; 100 ml), die in Hexan
(60-80°)/Ethylacetat (3 : 1) aufbereitet ist, chromatographiert
und mit dem gleichen Lösungsmittel eluiert.
Man vereinigt die entsprechenden Fraktionen des Hauptbestandteils
und verdampft das Lösungsmittel, wobei man
die Titelverbindung als Schaum (0,106 g) erhält;
[α] + 149° (c = 0,63, CHCl3);λ 250,2 (ε = 20 470);
νmax (CHBr3) 3470 (OH), 1745 (Carbonat), 1710 (Ester), 998 (C-O);
δ (CDCl3): 5,56 (s, 1H); 5,01 (m, 1H); 3,88 (d, J 10Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 0,67 (d, J 7Hz, 3H).
νmax (CHBr3) 3470 (OH), 1745 (Carbonat), 1710 (Ester), 998 (C-O);
δ (CDCl3): 5,56 (s, 1H); 5,01 (m, 1H); 3,88 (d, J 10Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 0,67 (d, J 7Hz, 3H).
Die Verbindungen der Beispiele 53 bis 55 werden in gleicher
Weise hergestellt.
(0,13 g)[α] + 149° (c = 0,515, CHCl3
);λ 250,6 (ε = 20 100);
νmax
νmax
(CHBr3
) 3480 (OH), 1744 (Carbonat), 1710 (Ester),
996 (C-O);
δ (CDCl3
δ (CDCl3
): 5,56 (s, 1H); 4,96 (m, 1H); 3,92 (d, J 10Hz,
1H); 3,83 (s, 3H); 3,13 (Quintett, 8Hz, 1H); 0,70
(d, J 7Hz, 3H) aus 23-Cyclobutylcarbonyloxy-Faktor A
(0,12 g).
(0,115 g)[α] + 141° (c = 0,505, CHCl3
);λ 250,2 (ε = 22 160);
νmax
νmax
(CHBr3
) 3470 (OH), 1744 (Carbonat), 1710 (Ester),
1000 (C-O);
δ (CDCl3
δ (CDCl3
): 5,56 (s, 1H); 4,95 (m, 1H); 3,91 (d, J 10Hz,
1H); 3,83 (s, 3H); 2,74 (Quintett, J 8Hz, 1H); 0,69 (d,
J 7Hz, 3H) aus 23-Cyclopentylcarbonyloxy-Faktor A
(0,106 g).
0,1 g)[α] + 136° (c = 0,47, CHCl3);λ (ε = 20 230);
νmax (CHBr3) 3470 (OH), 1744 (Carbonat), 1710 (Ester), 996 (C-O);
δ (CDCl3): 5,57 (s, 1H); 4,97 (m, 2H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 3,84 (s, 3H); 0,69 (d, J 7Hz, 3H); aus 23-Cyclohexylcarbonyloxy- Faktor A (0,1-8 g).
νmax (CHBr3) 3470 (OH), 1744 (Carbonat), 1710 (Ester), 996 (C-O);
δ (CDCl3): 5,57 (s, 1H); 4,97 (m, 2H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 3,84 (s, 3H); 0,69 (d, J 7Hz, 3H); aus 23-Cyclohexylcarbonyloxy- Faktor A (0,1-8 g).
Eine Lösung von Faktor A (306 mg), n-Buttersäureanhydrid
(0,33 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (244 mg) in
Pyridin (5 ml) wird 18 h bei 20°C gerührt und anschließend
in eine Mischung aus Ethylacetat und 2N Salzsäure (jeweils
50 ml) gegossen. Die organische Phase wird mit 2N Salzsäure,
gesättigtem Natriumbicarbonat (25 ml) und Kochsalzlösung
(25 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat)
und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird
an Kieselgel 60 (40 g) chromatographiert. Eluieren der
Säule mit leichtem Petrolether : Ethylacetat (5 : 1) liefert
die Titelverbindung (200 mg) als farblosen Schaum.
[α] + 144° (c 1,13, CHCl3);
λmax (EtOH) 245 nm (ε 31 800);
νmax (CHBr3) 1720 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 4,94 (m, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 2,39 (t, J 7Hz, 2H); 2,28 (t, J 7Hz, 2H) und 0,70 (d, J 7Hz, 3H);
m/z = 752 (M⁺).
λmax (EtOH) 245 nm (ε 31 800);
νmax (CHBr3) 1720 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 4,94 (m, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 2,39 (t, J 7Hz, 2H); 2,28 (t, J 7Hz, 2H) und 0,70 (d, J 7Hz, 3H);
m/z = 752 (M⁺).
Die Verbindungen der Beispiele 58, 59, 62, 64, 66, 67
und 96 werden in gleicher Weise hergestellt.
Man rührt eine Lösung des Faktors A 5,23-Di-n-butyrat
(160 mg) in Methanol (10 ml) bei 0°C und gibt 1M Natriumhydroxid
(0,25 ml) zu. Die erhaltene Lösung rührt man
90 min bei 0-5°C, gibt dann 1M Natriumhydroxid
(0,25 ml) zu und rührt weitere 4 h. Die Lösung wird in
eine Mischung aus Ethylacetat (50 ml) und 2N Salzsäure
(25 ml) gegossen. Die organische Phase wird mit Wasser
und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat)
und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird
an Kieselgel 60 (20 g) chromatographiert. Eluierung der
Säule mit leichtem Petrolether : Ethylacetat (2 : 1) liefert
die Titelverbindung (68 mg) als farblosen Schaum;
[α] + 164° (c 1,03, CHCl3);
λmax (EtOH) 244,5 nm (ε 29 600);
νmax (CHBr3) 3550 und 3470 (OH), und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 4,93 (m, 1H); 4,28 (t, J 7Hz, 1H); 3,91 (d, J 10Hz, 1H); 2,28 (t, J 7Hz, 2H); 1,65 (m, 2H); 0,94 (t, J 7Hz, 3H) und 0,69 (d, J 7Hz, 3H);
m/z = 682 (M⁺).
λmax (EtOH) 244,5 nm (ε 29 600);
νmax (CHBr3) 3550 und 3470 (OH), und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 4,93 (m, 1H); 4,28 (t, J 7Hz, 1H); 3,91 (d, J 10Hz, 1H); 2,28 (t, J 7Hz, 2H); 1,65 (m, 2H); 0,94 (t, J 7Hz, 3H) und 0,69 (d, J 7Hz, 3H);
m/z = 682 (M⁺).
Die Verbindungen der Beispiele 61, 63, 65, 68, 90 und 97
werden in gleicher Weise hergestellt.
[α] + 152° (c 0,7, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (ε 27 300);
νmax (CHBr3) 3490 (OH) und 1720 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 2,29 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 0,96 (t, J 7Hz, 3H) und 0,70 (d, J 7Hz, 3H); aus Faktor A, 5-Acetat (218 mg) und n-Buttersäureanhydrid (0,16 ml).
λmax (EtOH) 244 nm (ε 27 300);
νmax (CHBr3) 3490 (OH) und 1720 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 2,29 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 0,96 (t, J 7Hz, 3H) und 0,70 (d, J 7Hz, 3H); aus Faktor A, 5-Acetat (218 mg) und n-Buttersäureanhydrid (0,16 ml).
[α] + 157° (c 0,61, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (ε 29 200);
νmax (CHBr3) 3470 (OH) und 1720 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,53 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 3,93 (d, J 10Hz, 1H); 2,8-2,4 (m, 2H); 1,23 (d, J 7Hz, 6H); 1,20 (d, J 7Hz, 6H) und 0,70 (d, J 7Hz, 3H); aus Faktor A (306 mg) und Isobutyrylchlorid (0,2 ml).
λmax (EtOH) 244 nm (ε 29 200);
νmax (CHBr3) 3470 (OH) und 1720 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,53 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 3,93 (d, J 10Hz, 1H); 2,8-2,4 (m, 2H); 1,23 (d, J 7Hz, 6H); 1,20 (d, J 7Hz, 6H) und 0,70 (d, J 7Hz, 3H); aus Faktor A (306 mg) und Isobutyrylchlorid (0,2 ml).
Eine Lösung von Faktor A, 5-Acetat (131 mg), Isobutyrylchlorid
(0,05 ml), Pyridin (0,1 ml) und 4-Dimethylaminopyridin
(25 mg) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wird
16 h bei 20°C gerührt. Die Lösung wird mit Dichlormethan
(30 ml) verdünnt, mit 2N Salzsäure gewaschen und getrocknet
(Magnesiumsulfat) und zur Trockene verdampft. Der
Rückstand wird an Kieselgel 60 (15 g) chromatographiert.
Eluieren der Säule mit leichtem Petrolether : Ethylacetat
(4 : 1) liefert die Titelverbindung (57 mg) als farblosen
Schaum;
[α] + 159° (c 0,61, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (ε 30 400);
νmax (CHBr3) 3480 (OH) und 1713 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 3,93 (d, J 10Hz, 1H); 2,55 (Septett, J 7Hz, 1H); 2,17 (s, 3H); 1,20 (d, J 7Hz, 6H) und 0,70 (d, J 7Hz, 3H).
λmax (EtOH) 244 nm (ε 30 400);
νmax (CHBr3) 3480 (OH) und 1713 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 3,93 (d, J 10Hz, 1H); 2,55 (Septett, J 7Hz, 1H); 2,17 (s, 3H); 1,20 (d, J 7Hz, 6H) und 0,70 (d, J 7Hz, 3H).
[α] + 162° (c 0,65, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (ε 31 000);
νmax (CHBr3) 3560 und 3480 (OH) und 1712 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 4,95 (m, 1H); 4,29 (t, J 7Hz, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 2,54 (Septett, J 7Hz, 1H); 1,19 (d, J 7Hz, 6H) und 0,69 (d, J 7Hz, 3H); aus Faktor A, 5-Acetat, 23-Isobutyrat (420 mg).
λmax (EtOH) 244 nm (ε 31 000);
νmax (CHBr3) 3560 und 3480 (OH) und 1712 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 4,95 (m, 1H); 4,29 (t, J 7Hz, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 2,54 (Septett, J 7Hz, 1H); 1,19 (d, J 7Hz, 6H) und 0,69 (d, J 7Hz, 3H); aus Faktor A, 5-Acetat, 23-Isobutyrat (420 mg).
[α] + 153° (c 0,6, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (ε 29 700);
νmax (CHBr3) 3490 (OH) und 1730 und 1712 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 4,93 (m, 1H); 3,91 (d, J 10Hz, 1H); 2,28 (t, J 8Hz, 2H); 2,13 (s, 3H); 0,86 (t, J 7Hz, 3H) und 0,68 (d, J 7Hz, 3H); aus Faktor A, 5-Acetat (4-1 mg) und Heptanoylchlorid (0,31 ml).
λmax (EtOH) 244 nm (ε 29 700);
νmax (CHBr3) 3490 (OH) und 1730 und 1712 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 4,93 (m, 1H); 3,91 (d, J 10Hz, 1H); 2,28 (t, J 8Hz, 2H); 2,13 (s, 3H); 0,86 (t, J 7Hz, 3H) und 0,68 (d, J 7Hz, 3H); aus Faktor A, 5-Acetat (4-1 mg) und Heptanoylchlorid (0,31 ml).
[α] + 149° (c 0,7, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (ε 30 400);
νmax (CHBr3) 3550 und 3480 (OH) und 1712 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 4,94 (m, 1H); 4,29 (t, J 7Hz, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 2,30 (t, J 8Hz, 2H); 0,88 (t, J 7Hz, 3H) und 0,69 (d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A, 5-Acetat, 23-Heptanoat (387 mg).
λmax (EtOH) 244 nm (ε 30 400);
νmax (CHBr3) 3550 und 3480 (OH) und 1712 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 4,94 (m, 1H); 4,29 (t, J 7Hz, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 2,30 (t, J 8Hz, 2H); 0,88 (t, J 7Hz, 3H) und 0,69 (d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A, 5-Acetat, 23-Heptanoat (387 mg).
[α] + 159° (c 0,69, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (ε 29 900);
νmax (CHBr3) 3470 (OH) und 1730 und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 3,91 (d, J 10Hz, 1H); 2,16 (s, 3H); 1,22 (s, 9H) und 0,68 (d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A, 5-Acetat (131 mg) und Pivaloylchlorid (0,06 ml).
λmax (EtOH) 244 nm (ε 29 900);
νmax (CHBr3) 3470 (OH) und 1730 und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 4,95 (m, 1H); 3,91 (d, J 10Hz, 1H); 2,16 (s, 3H); 1,22 (s, 9H) und 0,68 (d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A, 5-Acetat (131 mg) und Pivaloylchlorid (0,06 ml).
[α] + 152° (c 0,74, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (ε 27 500);
νmax (CHBr3) 3550 und 3500 (OH) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 4,95 (m, 1H); 4,29 (breites s, 1H); 3,91 (d, J 10Hz, 1H); 1,23 (s, 9H) und 0,69 (d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A, 5-Acetat, 23-Pivaloat (315 mg).
λmax (EtOH) 244 nm (ε 27 500);
νmax (CHBr3) 3550 und 3500 (OH) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 4,95 (m, 1H); 4,29 (breites s, 1H); 3,91 (d, J 10Hz, 1H); 1,23 (s, 9H) und 0,69 (d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A, 5-Acetat, 23-Pivaloat (315 mg).
[α] + 153° (c 0,59, CHCl3);
λmax (EtOH) 236 nm (ε 36 200);
νmax (CHBr3) 3460 (OH) und 1730 und 1707 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 8,21 (d, J 7Hz, 2H); 7,56 (t, J 7Hz, 1H); 7,44 (t, J 7Hz, 2H); 5,5-5,6 (m, 2H); 4,07 (d, J 10Hz, 1H); 2,17 (s, 3H) und 0,75 (d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A, 5-Acetat (327 mg) und Benzoesäureanhydrid (339 mg).
λmax (EtOH) 236 nm (ε 36 200);
νmax (CHBr3) 3460 (OH) und 1730 und 1707 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 8,21 (d, J 7Hz, 2H); 7,56 (t, J 7Hz, 1H); 7,44 (t, J 7Hz, 2H); 5,5-5,6 (m, 2H); 4,07 (d, J 10Hz, 1H); 2,17 (s, 3H) und 0,75 (d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A, 5-Acetat (327 mg) und Benzoesäureanhydrid (339 mg).
Erhältlich aus Faktor A (613 mg) und Benzoylchlorid
(0,35 ml).
Die anfänglichen Fraktionen liefern das Dibenzoat:[α] + 86° (c 0,65, CHCl3);
λmax (EtOH) 236 nm (ε 46 200);
νmax (CHBr3) 3480 (OH), 1710 (Ester) und 1602 und 1585 cm-1 (Phenyl);
δ (CDCl3): 8,2-8,0 (m, 4H); 7,7-7,5 (m, 2H); 7,46 (t, J 7Hz, 4H); 5,61 (s, 1H); 4,07 (d, J 10Hz, 1H) und 0,76 (d, J 7Hz, 3H).
Die anfänglichen Fraktionen liefern das Dibenzoat:[α] + 86° (c 0,65, CHCl3);
λmax (EtOH) 236 nm (ε 46 200);
νmax (CHBr3) 3480 (OH), 1710 (Ester) und 1602 und 1585 cm-1 (Phenyl);
δ (CDCl3): 8,2-8,0 (m, 4H); 7,7-7,5 (m, 2H); 7,46 (t, J 7Hz, 4H); 5,61 (s, 1H); 4,07 (d, J 10Hz, 1H) und 0,76 (d, J 7Hz, 3H).
Die weiteren Fraktionen liefern das Benzoat:[α] + 80° (c 0,61, CHCl3);
λmax (EtOH) 237 nm (ε 39 200);
νmax (CHBr3) 3500 (OH), 1712 (Ester) und 1601 und 1584 cm-1 (Phenyl);
δ (CDCl3): 8,09 (d, J 7Hz, 2H); 7,58 (t, J 7Hz, 1H); 7,45 (t, J 7Hz, 2H); 5,60 (s, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,76 (d, J 10Hz, 1H) und 0,81 (d, J 7Hz, 3H).
λmax (EtOH) 237 nm (ε 39 200);
νmax (CHBr3) 3500 (OH), 1712 (Ester) und 1601 und 1584 cm-1 (Phenyl);
δ (CDCl3): 8,09 (d, J 7Hz, 2H); 7,58 (t, J 7Hz, 1H); 7,45 (t, J 7Hz, 2H); 5,60 (s, 1H); 3,83 (m, 1H); 3,76 (d, J 10Hz, 1H) und 0,81 (d, J 7Hz, 3H).
[α] + 146° (c 0,63, CHCl3);
λmax (EtOH) 236 nm (ε 33 800);
νmax (CHBr3) 3560 und 3480 (OH) und 1709 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 8,10 (d, J 7Hz, 2H); 7,55 (t, J 7Hz, 1H); 7,44 (t, J 7Hz, 2H); 4,29 (t, J 7Hz, 1H); 4,07 (d, J 10Hz, 1H) und 0,75 (d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A, 5,23-Dibenzoat (325 mg).
λmax (EtOH) 236 nm (ε 33 800);
νmax (CHBr3) 3560 und 3480 (OH) und 1709 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 8,10 (d, J 7Hz, 2H); 7,55 (t, J 7Hz, 1H); 7,44 (t, J 7Hz, 2H); 4,29 (t, J 7Hz, 1H); 4,07 (d, J 10Hz, 1H) und 0,75 (d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A, 5,23-Dibenzoat (325 mg).
Man rührt eine Lösung des Faktors A (123 mg) und Pyridin
(0,1 ml) in trockenem Dichlormethan (5 ml) bei 0°C und
gibt Chloracetylchlorid (0,3 ml einer 1M Lösung in Dichlormethan)
zu. Die erhaltene Lösung rührt man weitere
15 min bei 0°C, gibt dann zusätzliches Chloracetylchlorid
(0,1 ml der 1M Lösung) zu und rührt weitere 15 min. Die
Lösung wird mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, dann mit
2N Salzsäure (2 × 20 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat
(20 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat)
und zur Trockene verdampft. Der Rückstand (140 mg) wird
mittels Chromatographie an Kieselgel 60 (15 g) gereinigt.
Eluieren der Säule mit leichtem Petroleum : Ethylacetat
(4 : 1) liefert die Titelverbindung (90 mg) als farblosen
Schaum.
[α] + 143° (c 1,11, CHCl3);
λmax (EtOH) 245,5 nm (ε 30 400);
νmax (CHBr3) 3500 (OH), 1760 (Chloracetat) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 4,18 (s, 2H); ca. 3,81 (m, 1H); 3,74 (d, J 10Hz, 1H) und 0,80 (d, J 7Hz, 3H); m/z = 688 (M⁺, 35Cl).
λmax (EtOH) 245,5 nm (ε 30 400);
νmax (CHBr3) 3500 (OH), 1760 (Chloracetat) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 4,18 (s, 2H); ca. 3,81 (m, 1H); 3,74 (d, J 10Hz, 1H) und 0,80 (d, J 7Hz, 3H); m/z = 688 (M⁺, 35Cl).
Die Verbindungen der Beispiele 71 bis 75, 82, 83, 85, 87,
89, 91, 93, 95 und 98 bis 102 werden in gleicher Weise
hergestellt.
Eine Lösung von Faktor A, 5-Chloracetat (276 mg) und
Pyridiniumdichromat (602 mg) in trockenem, N,N-Dimethylformamid
(10 ml) wird 48 h bei 20°C gerührt und anschließend
in eine Mischung aus Ethylacetat (50 ml) und
2N Salzsäure (25 ml) gegossen. Die organische Phase
wird mit 2N Salzsäure und gesättigtem Natriumbicarbonat
gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur
Trockene verdampft. Der Rückstand wird mittels Chromatographie
an Kieselgel 60 (25 g) gereinigt. Eluieren der
Säule mit leichtem Petroleum : Ethylacetat (4 : 1) liefert
die Titelverbindung (85 mg) als farblosen Schaum;
[α] + 120° (c 1,05, CHCl3);
λmax (EtOH) 245 nm (ε 26 500);
νmax (CHBr3) 3480 (OH), 1760 (Chloracetat) und 1715 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 5,5-5,7 (m, 2H); 4,17 (s, 2H); 3,72 (d, J 10Hz, 1H); 2,50 (s, 2H) und 0,85 (d, J 7Hz, 3H);
m/z = 686 (M⁺, 35Cl).
λmax (EtOH) 245 nm (ε 26 500);
νmax (CHBr3) 3480 (OH), 1760 (Chloracetat) und 1715 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 5,5-5,7 (m, 2H); 4,17 (s, 2H); 3,72 (d, J 10Hz, 1H); 2,50 (s, 2H) und 0,85 (d, J 7Hz, 3H);
m/z = 686 (M⁺, 35Cl).
Die Verbindungen der Beispiele 84, 86 und 104 werden in
gleicher Weise hergestellt.
[α] + 132° (c 0,77, CHCl3);
λmax (EtOH) 245,5 nm (ε 31 500);
νmax (CHBr3) 3495 (OH), 1730 (Bromacetat) und 1712 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 3,97 (d, J 12Hz, 1H); 3,90 (d, J 12Hz, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,75 (d, J 10Hz, 1H) und 0,81 (d, J 7Hz, 3H); aus Faktor A (613 g) und Bromacetylbromid (0,13 ml).
λmax (EtOH) 245,5 nm (ε 31 500);
νmax (CHBr3) 3495 (OH), 1730 (Bromacetat) und 1712 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 3,97 (d, J 12Hz, 1H); 3,90 (d, J 12Hz, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,75 (d, J 10Hz, 1H) und 0,81 (d, J 7Hz, 3H); aus Faktor A (613 g) und Bromacetylbromid (0,13 ml).
[α] + 103° (c 0,7, CHCl3);
λmax (EtOH) 245 nm (ε 26 200);
νmax (CHBr3) 3480 (OH), 1738 (Carbonat) und 1720 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 5,56 (s, 1H); 4,3-4,0 (m, 3H); 3,71 (d, J 10Hz, 1H); 0,93 (t, J 7Hz, 3H) und 0,86 (d, J 7Hz, 3H).
Aus Faktor A, 23-Keton (92 mg) und n-Butylchlorformat (0,04 ml).
λmax (EtOH) 245 nm (ε 26 200);
νmax (CHBr3) 3480 (OH), 1738 (Carbonat) und 1720 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 5,56 (s, 1H); 4,3-4,0 (m, 3H); 3,71 (d, J 10Hz, 1H); 0,93 (t, J 7Hz, 3H) und 0,86 (d, J 7Hz, 3H).
Aus Faktor A, 23-Keton (92 mg) und n-Butylchlorformat (0,04 ml).
[α]t + 166° (c 0,7, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (ε 29 400);
νmax (CHBr3) 3480 (OH), 1743 (Carbonat) und 1712 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,55 (s, 1H); 4,94 (m, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 2,54 (Septett, J 7Hz, 1H); 1,20 (d, J 7Hz, 6H) und 0,69 (d, J 7Hz, 3H); aus Faktor A, 23-Isobutyrat (103 mg) und Ethylchlorformat (0,3 ml einer 1M Lösung in Dichlormethan).
λmax (EtOH) 244 nm (ε 29 400);
νmax (CHBr3) 3480 (OH), 1743 (Carbonat) und 1712 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,55 (s, 1H); 4,94 (m, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 2,54 (Septett, J 7Hz, 1H); 1,20 (d, J 7Hz, 6H) und 0,69 (d, J 7Hz, 3H); aus Faktor A, 23-Isobutyrat (103 mg) und Ethylchlorformat (0,3 ml einer 1M Lösung in Dichlormethan).
[α] + 123° (c 0,6, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (ε 30 000);
νmax (CHBr3) 3540 und 3470 (OH) und 1720 cm-1 (Ester und Carbonat);
δ (CDCl3): 7,5-7,3 (m, 5H); 5,56 (s, 1H); 4,95 (m, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 2,33 (q, J 7Hz, 2H); 1,15 (t, J 7Hz, 3H) und 0,70 (d, J 7Hz, 3H); aus Faktor A, 23-Propionat (100 mg) und Benzylchlorformat (0,05 ml).
λmax (EtOH) 244 nm (ε 30 000);
νmax (CHBr3) 3540 und 3470 (OH) und 1720 cm-1 (Ester und Carbonat);
δ (CDCl3): 7,5-7,3 (m, 5H); 5,56 (s, 1H); 4,95 (m, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 2,33 (q, J 7Hz, 2H); 1,15 (t, J 7Hz, 3H) und 0,70 (d, J 7Hz, 3H); aus Faktor A, 23-Propionat (100 mg) und Benzylchlorformat (0,05 ml).
[α] + 157° (c 0,69, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (ε 31 600);
νmax (CHBr3) 3480 (OH), 1743 (Carbonat) und 1712 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,56 (s, 1H); 4,95 (m, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 2,30 (t, J 7Hz, 2H); 0,88 (t, J 7Hz, 3H) und 0,69 (d, J 7Hz, 3H); aus Faktor A, 23-Heptanoat (145 mg) und Methylchlorformat (0,4 ml einer 1 M Lösung in Dichlormethan).
λmax (EtOH) 244 nm (ε 31 600);
νmax (CHBr3) 3480 (OH), 1743 (Carbonat) und 1712 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,56 (s, 1H); 4,95 (m, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 2,30 (t, J 7Hz, 2H); 0,88 (t, J 7Hz, 3H) und 0,69 (d, J 7Hz, 3H); aus Faktor A, 23-Heptanoat (145 mg) und Methylchlorformat (0,4 ml einer 1 M Lösung in Dichlormethan).
Eine Mischung von Faktor A, 5-Chloracetat (365 mg),
Chloracetylchlorid (0,21 ml) und Calciumcarbonat
(265 mg) in trockenem Dichlormethan (15 ml) wird 48 h
bei 20°C gerührt. Die erhaltene Suspension wird mit
Dichlormethan (50 ml) verdünnt, anschließend mit 2N
Salzsäure und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen
und getrocknet (Magnesiumsulfat) und zur Trockene verdampft.
Der Rückstand wird mittels Chromatographie an
Kieselgel 60 (30 g) gereinigt. Eluieren der Säule mit
leichtem Petroleum : Ethylacetat (4 : 1) liefert die Titelverbindung
(167 mg) als farblosen Schaum;
[α] + 151° (c 1,17 (CHCl3);
λmax (EtOH) 245,5 nm (ε 29 400);
νmax (CHBr3) 3470 (OH) und 1725 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 5,00 (m, 1H); 4,17 (s, 2H); 4,10 (d, J 15Hz, 1H); 4,02 (d, J 15Hz, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H) und 0,73 (d, J 7Hz, 3H);
m/z = 764 (M⁺, 35Cl).
λmax (EtOH) 245,5 nm (ε 29 400);
νmax (CHBr3) 3470 (OH) und 1725 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 5,00 (m, 1H); 4,17 (s, 2H); 4,10 (d, J 15Hz, 1H); 4,02 (d, J 15Hz, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H) und 0,73 (d, J 7Hz, 3H);
m/z = 764 (M⁺, 35Cl).
Die Verbindungen der Beispiele 77 bis 81, 92 und 94
werden in gleicher Weise hergestellt.
[α] + 161° (c 0,94, CHCl3);
λmax (EtOH) 245 nm (ε 29 900);
νmax (CHBr3) 3470 (OH) und 1730 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 4,99 (m, 1H); 4,10 (d, J 15Hz, 1H); 4,02 (d, J 15Hz, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 2,17 (s, 3H) und 0,73 (d, J 7Hz, 3H);
m/z = 730 (M⁺, 35Cl);
aus Faktor A, 5-Acetat (655 mg) und Chloracetylchlorid (0,4 ml).
λmax (EtOH) 245 nm (ε 29 900);
νmax (CHBr3) 3470 (OH) und 1730 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 4,99 (m, 1H); 4,10 (d, J 15Hz, 1H); 4,02 (d, J 15Hz, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H); 2,17 (s, 3H) und 0,73 (d, J 7Hz, 3H);
m/z = 730 (M⁺, 35Cl);
aus Faktor A, 5-Acetat (655 mg) und Chloracetylchlorid (0,4 ml).
[α] + 151° (c 0,91, CHCl3);
λmax (EtOH) 245 nm (ε 28 900);
νmax (CHBr3) 3470 (OH) und 1728 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H), 4,98 (m, 2H); 393 (d, J 10Hz, 1H); 3,89 (d, J 13Hz, 1H); 3,80 (d, J 13Hz, 1H); 2,16 (s, 3H) und 0,75 (d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A, 5-Acetat (655 mg) und Bromacetylbromid (0,44 ml).
λmax (EtOH) 245 nm (ε 28 900);
νmax (CHBr3) 3470 (OH) und 1728 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H), 4,98 (m, 2H); 393 (d, J 10Hz, 1H); 3,89 (d, J 13Hz, 1H); 3,80 (d, J 13Hz, 1H); 2,16 (s, 3H) und 0,75 (d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A, 5-Acetat (655 mg) und Bromacetylbromid (0,44 ml).
[α] + 132° (c 1,04, CHCl3);
λmax (EtOH) 245,5 nm (ε 30 600);
νmax (CHBr3) 3460 (OH) und 1726 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 4,98 (m, 2H); 4,0-3,7 (m, 6H) und 0,74 (d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A (613 mg) und Bromacetylbromid (=,44 ml).
λmax (EtOH) 245,5 nm (ε 30 600);
νmax (CHBr3) 3460 (OH) und 1726 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 4,98 (m, 2H); 4,0-3,7 (m, 6H) und 0,74 (d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A (613 mg) und Bromacetylbromid (=,44 ml).
[α] + 157° (c 0,75, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (ε 32 300);
νmax (CHBr3) 3560 und 3480 (OH), 1740 (Methoxyacetat) und 1712 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,01 (m, 1H); 4,28 (t, J 7Hz, 1H); 4,01 (s, 2H); 3,89 (d, J 10Hz, 1H); 3,46 (s, 3H) und 0,71 (d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A (184 mg) und Methoxyacetylchlorid (0,3 ml).
λmax (EtOH) 244 nm (ε 32 300);
νmax (CHBr3) 3560 und 3480 (OH), 1740 (Methoxyacetat) und 1712 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,01 (m, 1H); 4,28 (t, J 7Hz, 1H); 4,01 (s, 2H); 3,89 (d, J 10Hz, 1H); 3,46 (s, 3H) und 0,71 (d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A (184 mg) und Methoxyacetylchlorid (0,3 ml).
[α] + 129° (c 0,75, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (ε 25 900);
νmax (CHBr3) 3550 und 3470 (OH) und 1745 und 1708 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 7,30 (t, J 8Hz, 2H); 7,00 (t, J 8Hz, 1H); 6,94 (d, J 8Hz, 2H), 5,02 (m, 1H); 4,68 (d, J 16Hz, 1H); 4,58 (d, J 16Hz, 1H); 4,30 (d, J 7Hz, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H) und 0,67 )d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A (184 mg) und Phenoxyacetylchlorid (0,38 ml).
λmax (EtOH) 244 nm (ε 25 900);
νmax (CHBr3) 3550 und 3470 (OH) und 1745 und 1708 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 7,30 (t, J 8Hz, 2H); 7,00 (t, J 8Hz, 1H); 6,94 (d, J 8Hz, 2H), 5,02 (m, 1H); 4,68 (d, J 16Hz, 1H); 4,58 (d, J 16Hz, 1H); 4,30 (d, J 7Hz, 1H); 3,92 (d, J 10Hz, 1H) und 0,67 )d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A (184 mg) und Phenoxyacetylchlorid (0,38 ml).
[α] + 173° (c 0,85, CHCl3);
λmax (EtOH) 245 nm (ε 28 100);
νmax (CHBr3) 3460 (OH) und 1725 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 4,94 (m, 1H); 3,91 (d, J 10Hz, 1H); 2,31 (q, J 7Hz, 2H), 216 (s, 3H), 1,15 (t, J 7Hz, 3H) und 0,69 (d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A, 23-Propionat (100 mg) und Acetylchlorid (0,5 ml einer 1M Lösung in Dichlormethan).
λmax (EtOH) 245 nm (ε 28 100);
νmax (CHBr3) 3460 (OH) und 1725 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 4,94 (m, 1H); 3,91 (d, J 10Hz, 1H); 2,31 (q, J 7Hz, 2H), 216 (s, 3H), 1,15 (t, J 7Hz, 3H) und 0,69 (d, J 7Hz, 3H);
aus Faktor A, 23-Propionat (100 mg) und Acetylchlorid (0,5 ml einer 1M Lösung in Dichlormethan).
[α] + 146° (c 1,05, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (ε 29 400);
νmax (CHBr3) 3500 (OH), 1742 (Carbonat) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,56 (s, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,76 (d, J 10Hz, 1H) und 0,81 (d, J 7Hz, 3H);
m/z = 670 (M⁺);
aus Faktor A (613 mg) und Methylchlorformat (0,2 ml).
λmax (EtOH) 244 nm (ε 29 400);
νmax (CHBr3) 3500 (OH), 1742 (Carbonat) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,56 (s, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,76 (d, J 10Hz, 1H) und 0,81 (d, J 7Hz, 3H);
m/z = 670 (M⁺);
aus Faktor A (613 mg) und Methylchlorformat (0,2 ml).
[α] + 129° (c 0,84, CHCl3);
λmax (EtOH) 245,5 nm (ε 28 900);
νmax (CHBr3) 3320-3600 (OH), 1745 (Carbonat) und 1715 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 5,56 (s, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,70 (d, J 10Hz, 1H); 2,50 (s, 2H) und 0,86 (d, J 7Hz, 3H);
m/z = 668 (M⁺);
aus Faktor A, 5-Methylcarbonat (282 mg).
λmax (EtOH) 245,5 nm (ε 28 900);
νmax (CHBr3) 3320-3600 (OH), 1745 (Carbonat) und 1715 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 5,56 (s, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,70 (d, J 10Hz, 1H); 2,50 (s, 2H) und 0,86 (d, J 7Hz, 3H);
m/z = 668 (M⁺);
aus Faktor A, 5-Methylcarbonat (282 mg).
[α] + 119° (c 0,93, CHCl3);
λmax (EtOH) 245 nm (ε 30 700);
νmax (CHBr3) 3500 (OH), 1755 (Carbonat) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,60 (s, 1H); 4,90 und 4,75 (ABq, J12Hz, 2H); 3,81 (m, 1H); 3,75 (d, J10Hz, 1H) und 0,80 (d, J7Hz, 3H);
m/z = 786 (M⁺, 35Cl);
aus Faktor A (306 mg) und 2,2,2-Trichlorethylchlorformat (0,9 ml einer 1M Lösung in Dichlormethan).
λmax (EtOH) 245 nm (ε 30 700);
νmax (CHBr3) 3500 (OH), 1755 (Carbonat) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,60 (s, 1H); 4,90 und 4,75 (ABq, J12Hz, 2H); 3,81 (m, 1H); 3,75 (d, J10Hz, 1H) und 0,80 (d, J7Hz, 3H);
m/z = 786 (M⁺, 35Cl);
aus Faktor A (306 mg) und 2,2,2-Trichlorethylchlorformat (0,9 ml einer 1M Lösung in Dichlormethan).
(65 mg)[α] +98° (c, 1,07, CHCl3
);
λmax
λmax
(EtOH) 245,5 nm (ε 28 300);
νmax
νmax
(CHBr3
) 3300-3600 (OH), 1755 (Carbonat) und
1710 cm-1
(Ester und Keton);
δ (CDCl3
δ (CDCl3
): 5,61 (s, 1H); 4,90 und 4,75 (Abq, J12Hz, 2H);
3,72 (d, J10Hz, 1H); 2,51 (s, 2H) und 0,87 (d, J7Hz, 3H);
m/z = 784 (M⁺, 35
Cl);
aus Faktor A, 5-(2,2,2-Trichlorethyl)-carbonat (186 mg).
aus Faktor A, 5-(2,2,2-Trichlorethyl)-carbonat (186 mg).
[α] + 110° (c, 0,94, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (ε 28 000);
νmax (CHBr3) 3550 und 3460 (OH), 1750 (Carbonat) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,60 (s, 1H); 4,89 und 4,75 (ABq, J12Hz, 2H); 4,85 (m, 1H); 4,81 und 4,71 (ABq, J14Hz, 2H) und 0,79 (d, J7Hz, 3H);
aus Faktor A (306 mg) und 2,2,2-Trichlorethylchlorformat (0,14 ml).
λmax (EtOH) 244 nm (ε 28 000);
νmax (CHBr3) 3550 und 3460 (OH), 1750 (Carbonat) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,60 (s, 1H); 4,89 und 4,75 (ABq, J12Hz, 2H); 4,85 (m, 1H); 4,81 und 4,71 (ABq, J14Hz, 2H) und 0,79 (d, J7Hz, 3H);
aus Faktor A (306 mg) und 2,2,2-Trichlorethylchlorformat (0,14 ml).
Man rührt eine Lösung von Faktor A, 5,23-Di-(2,2,2-Trichlorethyl)-
carbonat (200 mg) in Dioxan (10 ml) bei ca.
20°C und gibt 1M Natriumhydroxid (0,5 ml) zu. Die erhaltene
Lösung rührt man 30 min, gibt weiteres 1M Natriumhydroxid
(1 ml) zu und rührt eine weitere Stunde. Die
Lösung wird mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit 2N
Salzsäure gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat)
und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird an Kieselgel
60 (15 g) gereinigt. Eluieren der Säule mit
leichtem Petroleum : Ethylacetat (2 : 1) liefert die Titelverbindung
(80 mg) als farblosen Schaum;
[α] + 142° (c, 0,92, CHCl3);
λmax (EtOH) 245 nm (ε 29 200);
νmax (CHBr3) 3560 und 3500 (OH), 1745 (Carbonat) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,40 (s, 1H); 4,80 und 4,70 (ABq, J14Hz, 2H); 4,28 (m, 1H) und 0,79 (d, J7Hz, 3H).
λmax (EtOH) 245 nm (ε 29 200);
νmax (CHBr3) 3560 und 3500 (OH), 1745 (Carbonat) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,40 (s, 1H); 4,80 und 4,70 (ABq, J14Hz, 2H); 4,28 (m, 1H) und 0,79 (d, J7Hz, 3H).
(385 mg)[α] + 140° (c, 1,07, CHCl3
);
λmax
λmax
(EtOH) 245,5 (ε 29 200);
νmax
νmax
(CHBr3
) 3300-3620 (OH); 1738 (Carbonat) und
1720 cm-1
(Ester);
δ (CDCl3
δ (CDCl3
): 5,53 (s, 1H); 4,81 und 4,70 (ABq, J14Hz, 2H);
4,84 (m, 1H); 3,98 (d, J10Hz, 1H); 2,16 (s, 3H) und
0,79 (d, J7Hz, 3H); aus Faktor A, 5-Acetat (393 mg) und
2,2,2-Trichlorethylchlorformat (2 ml einer 1M Lösung
in Dichlormethan).
[α] +169° (c, 0,81, CHCl3);
λmax (EtOH) 245 nm (ε 26 600);
νmax (CHBr3) 3300-3610 (OH), 1735 (Carbonat) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,40 (s, 1H); 4,28 (m, 1H); 3,94 (d, J10Hz, 1H); 3,77 (s, 3H) und 0,76 (d, J7Hz, 3H);
m/z = 670 (M⁺);
aus Faktor A, 5-Acetat, 23-(2,2,2-Trichlorethyl)- carbonat (300 mg).
λmax (EtOH) 245 nm (ε 26 600);
νmax (CHBr3) 3300-3610 (OH), 1735 (Carbonat) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,40 (s, 1H); 4,28 (m, 1H); 3,94 (d, J10Hz, 1H); 3,77 (s, 3H) und 0,76 (d, J7Hz, 3H);
m/z = 670 (M⁺);
aus Faktor A, 5-Acetat, 23-(2,2,2-Trichlorethyl)- carbonat (300 mg).
[α] + 152° (c 0,6, CHCl3);
λmax (EtOH) 244,5 nm (ε 28 200);
νmax (CHBr3) 3530 und 3460 (OH), 1740 (Carbonat) und 1707 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,55 (s, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,42 (d, J10Hz, 1H) und 0,69 (d, J4Hz, 3H);
aus 23-Desoxy-Faktor A (90 mg) und Methylchlorformat (0,3 ml einer 1M Lösung in Dichlormethan).
λmax (EtOH) 244,5 nm (ε 28 200);
νmax (CHBr3) 3530 und 3460 (OH), 1740 (Carbonat) und 1707 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,55 (s, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,42 (d, J10Hz, 1H) und 0,69 (d, J4Hz, 3H);
aus 23-Desoxy-Faktor A (90 mg) und Methylchlorformat (0,3 ml einer 1M Lösung in Dichlormethan).
[α] + 154° (c 0,93, CHCl3);
λmax (EtOH) 245 nm (ε 28 900);
νmax (CHBr3) 3565 und 3500 (OH) und 1720 und 1715 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,41 (s, 1H); 4,29 (m, 1H); 3,93 (d, J10Hz, 1H); 3,89 und 3,81 (ABq, J12Hz, 2H) und 0,75 (d, J7Hz, 3H);
aus Faktor A (306 mg) und Bromacetylbromid (0,22 ml).
λmax (EtOH) 245 nm (ε 28 900);
νmax (CHBr3) 3565 und 3500 (OH) und 1720 und 1715 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,41 (s, 1H); 4,29 (m, 1H); 3,93 (d, J10Hz, 1H); 3,89 und 3,81 (ABq, J12Hz, 2H) und 0,75 (d, J7Hz, 3H);
aus Faktor A (306 mg) und Bromacetylbromid (0,22 ml).
[α] + 152° (c 0,65, CHCl3);
λmax (EtOH) 244,5 nm (ε 29 600);
νmax (CHBr3) 3480 (OH), 1742 (Carbonat) und 1720 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,55 (s, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,88 und 3,80 (ABq, J12Hz, 2H); 3,82 (s, 3H) und 0,74 (d, J7Hz, 3H);
aus Faktor A, 23-Bromacetat (110 mg) und Methylchlorformat (0,3 ml einer 1M Lösung in Dichlormethan).
λmax (EtOH) 244,5 nm (ε 29 600);
νmax (CHBr3) 3480 (OH), 1742 (Carbonat) und 1720 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,55 (s, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,88 und 3,80 (ABq, J12Hz, 2H); 3,82 (s, 3H) und 0,74 (d, J7Hz, 3H);
aus Faktor A, 23-Bromacetat (110 mg) und Methylchlorformat (0,3 ml einer 1M Lösung in Dichlormethan).
[α] + 162° (c 1,04, CHCl3);
λmax (EtOH) 245 nm (ε 28 900);
νmax (CHBr3) 3320-3620 (OH), 1748 (Chloracetat) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,42 (s, 1H); 4,28 (m, 1H); 4,09 und 4,01 (ABq, J15Hz, 2H); 3,91 (d, J10Hz, 1H) und 0,73 (d, J7Hz, 3H);
m/z = 688 (M⁺, 35Cl),
aus Faktor A (306 mg) und Chloracetylchlorid (0,2 ml).
λmax (EtOH) 245 nm (ε 28 900);
νmax (CHBr3) 3320-3620 (OH), 1748 (Chloracetat) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,42 (s, 1H); 4,28 (m, 1H); 4,09 und 4,01 (ABq, J15Hz, 2H); 3,91 (d, J10Hz, 1H) und 0,73 (d, J7Hz, 3H);
m/z = 688 (M⁺, 35Cl),
aus Faktor A (306 mg) und Chloracetylchlorid (0,2 ml).
[α] + 162° (c 0,57, CHCl3);
λmax (EtOH) 245,5 nm (ε 28 800);
νmax (CHBr3) 3540 und 3470 (OH), 1743 (Carbonat und Chloracetat) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,55 (s, 1H); 5,00 (m, 1H); 4,10 und 4,02 (ABq, J15Hz, 2H); 3,92 (d, J10Hz, 1H); 3,82 (s, 3H) und 0,73 (d, JHz, 3H);
aus Faktor A, 23-Chloracetat (104 mg) und Methylchlorformat (0,3 ml einer 1M Lösung in Dichlormethan).
λmax (EtOH) 245,5 nm (ε 28 800);
νmax (CHBr3) 3540 und 3470 (OH), 1743 (Carbonat und Chloracetat) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,55 (s, 1H); 5,00 (m, 1H); 4,10 und 4,02 (ABq, J15Hz, 2H); 3,92 (d, J10Hz, 1H); 3,82 (s, 3H) und 0,73 (d, JHz, 3H);
aus Faktor A, 23-Chloracetat (104 mg) und Methylchlorformat (0,3 ml einer 1M Lösung in Dichlormethan).
[α] + 157° (c 0,96, CHCl3);
λmax (EtOH) 244,5 nm (ε 30 200);
νmax (CHBr3) 3500 (OH) und 1720 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,52 (s, 1H); 3,93 (d, J10Hz, 1H); 2,43 (q, J7Hz, 2H); 2,32 (q, J7Hz, 2H); 1,18 (t, J7Hz, 3H); 1,16 (t, J7Hz, 3H) und 0,70 (d, J7Hz, 3H);
m/z = 724 (M⁺);
aus Faktor A (613 mg) und Propionsäureanhydrid (0,5 ml).
λmax (EtOH) 244,5 nm (ε 30 200);
νmax (CHBr3) 3500 (OH) und 1720 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,52 (s, 1H); 3,93 (d, J10Hz, 1H); 2,43 (q, J7Hz, 2H); 2,32 (q, J7Hz, 2H); 1,18 (t, J7Hz, 3H); 1,16 (t, J7Hz, 3H) und 0,70 (d, J7Hz, 3H);
m/z = 724 (M⁺);
aus Faktor A (613 mg) und Propionsäureanhydrid (0,5 ml).
[α] + 168° (c 1,03, CHCl3);
λmax (EtOH) 244,5 nm (ε 30 600);
νmax (CHBr3) 3550 und 3480 (OH) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,39 (s, 1H); 4,27 (m, 1H); 3,91 (d, J10Hz, 1H); 2,31 (q, J7Hz, 2H); 1,14 (t, J7Hz, 3H) und 0,69 (d, J7Hz, 3H);
m/z = 668 (M⁺);
aus Faktor A, 5,23-Dipropionat (327 mg).
λmax (EtOH) 244,5 nm (ε 30 600);
νmax (CHBr3) 3550 und 3480 (OH) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,39 (s, 1H); 4,27 (m, 1H); 3,91 (d, J10Hz, 1H); 2,31 (q, J7Hz, 2H); 1,14 (t, J7Hz, 3H) und 0,69 (d, J7Hz, 3H);
m/z = 668 (M⁺);
aus Faktor A, 5,23-Dipropionat (327 mg).
[α] + 172° (c 0,88, CHCl3);
λmax (EtOH) 245 nm (ε 28 700);
νmax (CHBr3) 3550 und 3460 (OH), 1740 (Carbonat) und 1718 und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,55 (s, 1H); 4,94 (m, 1H); 3,91 (d, J10Hz, 1H); 3,82 (s, 3H); 2,32 (q, J7Hz, 2H); 1,15 (t, J7Hz, 3H) und 0,70 (d, J7Hz, 3H);
aus Faktor A, 23-Propionat (100 mg) und Methylchlorformat (0,3 ml einer 1M Lösung in Dichlormethan).
λmax (EtOH) 245 nm (ε 28 700);
νmax (CHBr3) 3550 und 3460 (OH), 1740 (Carbonat) und 1718 und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,55 (s, 1H); 4,94 (m, 1H); 3,91 (d, J10Hz, 1H); 3,82 (s, 3H); 2,32 (q, J7Hz, 2H); 1,15 (t, J7Hz, 3H) und 0,70 (d, J7Hz, 3H);
aus Faktor A, 23-Propionat (100 mg) und Methylchlorformat (0,3 ml einer 1M Lösung in Dichlormethan).
(125 mg)[α] + 110° (c 1,02, CHCl3
);
λmax
λmax
(EtOH) 245 nm (ε 27 000);
νmax
νmax
(CHBr3
) 3530 und 3470 (OH), 1762 (Carbonat) und
1712 cm-1
(Ester);
δ (CDCl3
δ (CDCl3
): 5,60 (s, 1H); 4,90 und 4,75 (ABq, J12Hz, 1H);
3,92 (d, J10Hz, 1H); 2,31 (q, J7Hz, 2H); 1,14 (t, J7Hz, 3H)
und 0,67 (d, J7Hz, 3H);
aus Faktor A, 23-Propionat (100 mg) und 2,2,2-Trichlorethylchlorformat (0,3 ml einer 1M Lösung in Dichlormethan).
aus Faktor A, 23-Propionat (100 mg) und 2,2,2-Trichlorethylchlorformat (0,3 ml einer 1M Lösung in Dichlormethan).
[α] + 132° (c 0,82, CHCl3);
λmax (EtOH) 245 nm (ε 29 800).
λmax (EtOH) 245 nm (ε 29 800).
Die IR- und NMR-Spektren entsprechen denjenigen der in
Beispiel 84 beschriebenen Verbindung, erhalten aus
Faktor A, 23-Keton (916 mg) und Methylchlorformat
(0,23 ml).
[α] + 127° (c 0,5, CHCl3);
λmax (EtOH) 245,5 nm (ε 29 600);
νmax (CHBr3) 3540 und 3480 (OH), 1740 (Carbonat) und 1716 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 5,57 (s, 1H); 4,24 (q, J7Hz, 2H); 3,70 (d, J10Hz, 1H); 2,50 (s, 2H); 1,33 (t, J7Hz, 3H) und 0,87 (d, J7Hz, 3H);
aus Faktor A, 23-Keton (92 mg) und Ethylchlorformat (0,3 ml einer 1M Lösung in Dichlormethan).
λmax (EtOH) 245,5 nm (ε 29 600);
νmax (CHBr3) 3540 und 3480 (OH), 1740 (Carbonat) und 1716 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 5,57 (s, 1H); 4,24 (q, J7Hz, 2H); 3,70 (d, J10Hz, 1H); 2,50 (s, 2H); 1,33 (t, J7Hz, 3H) und 0,87 (d, J7Hz, 3H);
aus Faktor A, 23-Keton (92 mg) und Ethylchlorformat (0,3 ml einer 1M Lösung in Dichlormethan).
[α] + 99° (c 0,4, CHCl3);
λmax (EtOH) 245,5 nm (ε 29 600);
νmax (CHBr3) 3600, 3550 und 3480 (OH), 1740 (Carbonat) und 1715 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 7,5-7,2 (m, 5H); 5,57 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 3,70 (d, J10Hz, 1H); 2,49 (s, 2H) und 0,86 (d, J6Hz, 3H); aus Faktor A, 23-Keton (92 mg) und Benzylchlorformat (0,05 ml).
λmax (EtOH) 245,5 nm (ε 29 600);
νmax (CHBr3) 3600, 3550 und 3480 (OH), 1740 (Carbonat) und 1715 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 7,5-7,2 (m, 5H); 5,57 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 3,70 (d, J10Hz, 1H); 2,49 (s, 2H) und 0,86 (d, J6Hz, 3H); aus Faktor A, 23-Keton (92 mg) und Benzylchlorformat (0,05 ml).
Zu einer Lösung von Faktor A (612 mg) in trockenem
Dichlormethan (2 ml) und Pyridin (0,5 ml) gibt man
4-Chlorbenzoylchlorid (210 mg). Nach 16 h bei 23°C gießt
man die Mischung in Ethylacetat/Wasser und arbeitet die
organische Phase auf neutrales Material auf. Das Rohprodukt
wird mittels Chromatographie an Merck Kieselgel
60, 230-400 mesh silica (50 g) gereinigt, wobei man
zuerst Dichlormethan und dann Dichlormethan/Ether (19 : 1)
als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält so ein gelbes
gummiartiges Material, das nach Behandlung mit entfärbender
Aktivkohle die Titelverbindung als farblosen
Schaum (500 mg) ergibt;
[α] + 46° (c 0,80, CHCl3);λ 246 nm (εmax 42 300);
νmax (CHBr3) 1715 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 7,41 (d, 8Hz, 2H); 8,00 (d, 8Hz, 2H) und ca. 3,8 (verdecktes m, 1H) (d, 2H); 8,00 (d, 2H) und 3,75-3,86 (m, 1H);
m/z = 750, 752 (M⁺, 35Cl und 37Cl).
νmax (CHBr3) 1715 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 7,41 (d, 8Hz, 2H); 8,00 (d, 8Hz, 2H) und ca. 3,8 (verdecktes m, 1H) (d, 2H); 8,00 (d, 2H) und 3,75-3,86 (m, 1H);
m/z = 750, 752 (M⁺, 35Cl und 37Cl).
Diese Verbindung kristallisiert beim Verreiben mit Diisopropylether,
Schmp. 230-232°C;
[α] + 25° (c 0,48, CHCl3);λ 245 (50 600) und 281,5 nm (εmax 1 100);
νmax (CHBr3) 3480 (OH) und 1718 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 8,00 (d, 8Hz, 2H); 7,40 (d, 8Hz, 2H) und 2,50 (s, 2H);
m/z = 748, 750 (M⁺, 35Cl und 37Cl);
aus Faktor A, 5-(4-Chlorbenzoat) (420 mg).
νmax (CHBr3) 3480 (OH) und 1718 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 8,00 (d, 8Hz, 2H); 7,40 (d, 8Hz, 2H) und 2,50 (s, 2H);
m/z = 748, 750 (M⁺, 35Cl und 37Cl);
aus Faktor A, 5-(4-Chlorbenzoat) (420 mg).
Zu einer Lösung von 5-Acetoxy-Faktor A (325 mg) in trockenem
Ether gibt man Silbercabonat (1 g) und anschließend
Iodbutan (0,5 ml) und Silberperchlorat (550 mg). Man
rührt die Mischung 20 h bei Raumtemperatur und gibt dann
Collidin (0,5 ml) zu. Man rührt weitere 20 min und
filtriert die Mischung dann. Das Filtrat wird nacheinander
mit 2N Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische
Phase wird nahezu zur Trockene eingeengt und
das Öl wird mittels Chromatographie an Merck Kieselgel 60
230-400 mesh (100 ml) gereinigt. Eluieren der Säule mit
Hexan : Ethylacetat (3 : 1) liefert die Titelverbindung als
farblosen Schaum (276 mg, 78%);
[α] + 160 (c 0,94, CHCl3);
λmax (EtOH) 245 nm (εmax 28 300);
δ (CDCl3): 3,16 (m, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,59 (m, 1H).
λmax (EtOH) 245 nm (εmax 28 300);
δ (CDCl3): 3,16 (m, 1H); 3,43 (m, 1H); 3,59 (m, 1H).
Die Verbindungen der Beispiele 106 bis 108 werden in
gleicher Weise wie die Verbindung des Beispiels 30(a)
hergestellt.
[α] + 166° (c 1,60, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (εmax 28 050);
δ (CDCl3): 3,95 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,14 (s, 3H);
aus 5-Acetoxy-Faktor A und Cyclopentylbromid.
λmax (EtOH) 244 nm (εmax 28 050);
δ (CDCl3): 3,95 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,14 (s, 3H);
aus 5-Acetoxy-Faktor A und Cyclopentylbromid.
[α] + 169° (c 1,00, CHCl3);
λmax (CHBr3) 3470 (OH), 1732 und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 3,93 (d, 10, 1H); 3,5-3,7 (m, 2H); 3,53 (m, 1H); 2,16 (s, 3H); 1,13 (d6, 3H); 1,03 (d7, 6H); 0,71 (d7, 3H);
aus 5-Acetoxy-Faktor A und 2-Iodpropan.
λmax (CHBr3) 3470 (OH), 1732 und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 3,93 (d, 10, 1H); 3,5-3,7 (m, 2H); 3,53 (m, 1H); 2,16 (s, 3H); 1,13 (d6, 3H); 1,03 (d7, 6H); 0,71 (d7, 3H);
aus 5-Acetoxy-Faktor A und 2-Iodpropan.
[α] + 174° (c 1,74, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (εmax 28 360);
νmax (CHBr3) 3470 (OH), 1732, 1710 (Ester) und 998 cm-1 (C-O);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 3,96 (d 10, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,37 (dd 6, 10, 1H); 3,17 (dd, 6,10, 1H); 2,16 (s, 3H); 0,76 (d 7, 3H); 0,44 (m, 2H) und 0,22 (m, 2H);
aus 5-Acetoxy-Faktor A und Brommethylcyclopropan.
λmax (EtOH) 244 nm (εmax 28 360);
νmax (CHBr3) 3470 (OH), 1732, 1710 (Ester) und 998 cm-1 (C-O);
δ (CDCl3): 5,5-5,6 (m, 2H); 3,96 (d 10, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,37 (dd 6, 10, 1H); 3,17 (dd, 6,10, 1H); 2,16 (s, 3H); 0,76 (d 7, 3H); 0,44 (m, 2H) und 0,22 (m, 2H);
aus 5-Acetoxy-Faktor A und Brommethylcyclopropan.
Eine Lösung von Methylmagnesiumiodid in Ether (0,35 ml
einer 3M Lösung) gibt man bei Raumtemperatur unter
Stickstoff zu einer magnetisch gerührten Lösung von
5-t-Butyldimethylsilyloxy-Faktor A (239 mg) in trockenem
Hexamethylphosphortriamid (18 ml), wobei Aufschäumen zu
beobachten ist. Nach 30 min gibt man Iodmethan (0,4 ml)
zu und rührt die erhaltene Mischung 5 h, verdünnt mit
Ether (100 ml) und wäscht großzügig mit Wasser. Die
Etherlösung wird dann mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen
und die organische Phase wird getrocknet. Der erhaltene
Schaum (280 mg) wird mittels Chromatographie
an Merck Kieselgel 60 230-400 mesh (80 ml) gereinigt.
Eluieren mit Hexan : Ethylacetat (5 : 1) liefert die Titelverbindung
als farblosen Schaum (46%);
[α] + 142° (c 1,13, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (εmax 27 900);
νmax (CHBr3) 3460 (OH), 1708 (breit, Ester) und 995 cm-1 (C-O);
δ (CDCl3): 4,42 (m, 1H); 3,92 (d 10, 1H); 3,3-3,4 (m, 2H); 3,32 (s, 3H); 0,92 (s, 9H); 0,75 (d 7, 3H) und 0,12 (s, 6H).
λmax (EtOH) 244 nm (εmax 27 900);
νmax (CHBr3) 3460 (OH), 1708 (breit, Ester) und 995 cm-1 (C-O);
δ (CDCl3): 4,42 (m, 1H); 3,92 (d 10, 1H); 3,3-3,4 (m, 2H); 3,32 (s, 3H); 0,92 (s, 9H); 0,75 (d 7, 3H) und 0,12 (s, 6H).
Die Verbindung des Beispiels 110 wird in gleicher Weise
hergestellt.
[α] + 153° (c 1,16, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (εmax 29 950);
νmax (CHBr3) 3460 (OH), 1705 (Ester) und 995 cm-1 (C-O);
δ (CDCl3): 4,44 (m, 1H); 3-96 (d 10, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 0,93 (s, 9H); 0,75 (d 7, 3H); 0,13 (s, 6H);
aus 5-t-Butyldimethylsilyloxy-Faktor A und 1-Iodpropan.
λmax (EtOH) 244 nm (εmax 29 950);
νmax (CHBr3) 3460 (OH), 1705 (Ester) und 995 cm-1 (C-O);
δ (CDCl3): 4,44 (m, 1H); 3-96 (d 10, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 0,93 (s, 9H); 0,75 (d 7, 3H); 0,13 (s, 6H);
aus 5-t-Butyldimethylsilyloxy-Faktor A und 1-Iodpropan.
Zu einer Lösung von Faktor A 5-Acetat (4 000 g) in
trockenem Dichlormethan (50 ml) und trockenem Pyridin
(4,9 ml) tropft man unter Stickstoff p-Tolylchlorthionoformat
(3,7 ml) während 10 min. Die erhaltene dunkle
Lösung wird 45 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung
wird mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt, nacheinander
mit 2N Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung,
Wasser und gesättigter Kochsalzlösung (2 × 200 ml) gewaschen,
anschließend getrocknet (Magnesiumsulfat) und
das Lösungsmittel verdampft, wobei man einen dunkelgrünen
Schaum erhält. Dieser wird erneut in Ethylacetat (200 ml)
gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Filtrieren und anschließendes
Verdampfen liefert einen schwachgrünen Schaum,
der an Kieselgel (Merck Kieselgel 60, Teilchengröße
0,040-0,063 mm, mesh 230-400) bei Umgebungsdruck chromatographiert
wird, wobei man mit Hexan/Ethylacetat (2 : 1)
eluiert. Man erhält die Titelverbindung als schwachgelben
Schaum (3,946 g);
λmax (Ethanol) 245 nm (ε 34 200);
νmax (CHBr3) 3620-3340 (OH), 1731 (Acetat), 1710 cm-1 (Carbonyl);
δ (CDCl3): 6,81 (d, 6Hz, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 3,34 (m, 1H); 6,99 (d, 9Hz, 2H); 7,20 (d, 9Hz, 2H).
νmax (CHBr3) 3620-3340 (OH), 1731 (Acetat), 1710 cm-1 (Carbonyl);
δ (CDCl3): 6,81 (d, 6Hz, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 3,34 (m, 1H); 6,99 (d, 9Hz, 2H); 7,20 (d, 9Hz, 2H).
Eine Lösung von Faktor A 5-Acetat-23-p-tolylthionocarbonat
(10,194 g) in trockenem Toluol (100 ml) erhitzt
man unter Stickstoff unter Rückfluß und behandelt mit
α-Azo-bis-isobutyronitril (509 mg). Dazu tropft man eine
Lösung von Tri-n-butylzinnhydrid (10,25 ml) in trockenem
Toluol (60 ml) während 25 min und erhitzt weiter unter
Rückfluß. Man rührt die Mischung weitere 25 min, kühlt
auf Raumtemperatur und verdampft das Lösungsmittel, wobei
man ein gelbes Öl erhält. Man löst dieses in Acetonitril
(600 ml) und wäscht mit Hexan. Das Lösungsmittel
wird verdampft, wobei man einen weißen Schaum erhält,
der an Silikagel (Merck Kieselgel 60, Teilchengröße
0,040-0,063 mm, mesh 230-400) gereinigt wird, wobei man
mit Hexan/Ethylacetat (4 : 1) eluiert. Man erhält auf
diese Weise die Titelverbindung (2,442 g);
[α] + 144° (c 0,43 Chloroform);
λmax (Ethanol) 245,5 nm (ε 29 650);
νmax (CHBr3) 3420-3340 (OH), 1732 (Acetat), 1710 cm-1 (Carbonyl);
δ (CDCl3): 0,68 (d, 5Hz, 3H); 2,16 (s, 3H); 3,32 (m, 1H).
λmax (Ethanol) 245,5 nm (ε 29 650);
νmax (CHBr3) 3420-3340 (OH), 1732 (Acetat), 1710 cm-1 (Carbonyl);
δ (CDCl3): 0,68 (d, 5Hz, 3H); 2,16 (s, 3H); 3,32 (m, 1H).
In gleicher Weise wie die obigen Derivate des Faktors A
werden die nachfolgenden Derivate des Faktors D der
Beispiele 113 bis 120 hergestellt.
[α] + 143,9° (c 0,9, CHCl3);
239 (28 700) und 245 nm (εmax 31 000);
νmax (CHBr3) 3490 (OH), 1730 und 1710 (Ester);
δ (CDCl3): 0,81 (d, 7Hz, 3H); 0,99 (d, 7Hz, 3H); 1,00 (t, 7Hz, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); 1,75 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 3,32 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 4,04 (d, 6Hz, 1H) und 5,53 (m, 2H);
m/z = 640 (M⁺);
aus Faktor D (2,5 g) und Acetanhydrid (0,47 ml).
239 (28 700) und 245 nm (εmax 31 000);
νmax (CHBr3) 3490 (OH), 1730 und 1710 (Ester);
δ (CDCl3): 0,81 (d, 7Hz, 3H); 0,99 (d, 7Hz, 3H); 1,00 (t, 7Hz, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); 1,75 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 3,32 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 4,04 (d, 6Hz, 1H) und 5,53 (m, 2H);
m/z = 640 (M⁺);
aus Faktor D (2,5 g) und Acetanhydrid (0,47 ml).
Schmp. 147-149°C (Rhomben aus Pentan in Ether);[α] + 152,6° (c 0,9, CHCl3);λ 232,5 (21 500), 238 (26 600) und 244,5 nm
(εmax 28 800);
νmax (CHBr3) 1720 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3) 0,72 (d, 6Hz, 3H); 0,99 (d, 6Hz, 3H); 1,01 (t, 7 Hz, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,75 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 3,31 (m; 1H); 4,04 (d, 6Hz, 1H); 4,91 (m, 1H) und 5,5-5,6 (m, 2H);
m/z = 682 (M+).
Aus Faktor D (439 mg) und Acetanhydrid (0,25 ml).
νmax (CHBr3) 1720 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3) 0,72 (d, 6Hz, 3H); 0,99 (d, 6Hz, 3H); 1,01 (t, 7 Hz, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,75 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 3,31 (m; 1H); 4,04 (d, 6Hz, 1H); 4,91 (m, 1H) und 5,5-5,6 (m, 2H);
m/z = 682 (M+).
Aus Faktor D (439 mg) und Acetanhydrid (0,25 ml).
[α] + 150° (c 0,5, CHCl3);λ 238 (29 200) und 244,5 nm (εmax 15 600);
νmax (CHBr3) 3300, 3590 (OH) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 0,72 (d, 7Hz, 3H); 0,99 (d, 7Hz, 3H); 1,01 (t, 7Hz, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,86 (s, 3H); 3,26 (m, 1H); 3,95 (d, 6Hz, 1H); 4,26 (t, 6Hz, 1H) und 4,91 (m, 1H);
m/z = 640 (M⁺).
Aus 5,23-Diacetoxy-Faktor D (207 mg).
νmax (CHBr3) 3300, 3590 (OH) und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 0,72 (d, 7Hz, 3H); 0,99 (d, 7Hz, 3H); 1,01 (t, 7Hz, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,86 (s, 3H); 3,26 (m, 1H); 3,95 (d, 6Hz, 1H); 4,26 (t, 6Hz, 1H) und 4,91 (m, 1H);
m/z = 640 (M⁺).
Aus 5,23-Diacetoxy-Faktor D (207 mg).
[α] + 132° (c 0,4, CHCl3);λ 238,5 (34 800) und 244,5 nm (εmax 35 400);
νmax (CHBr3) 359 und 3560 (OH) und 1730 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 0,81 (d, 7Hz, 3H); 0,99 (d, 7Hz, 3H); 1,00 (t, 7H, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,61 (s, 3H); 1,75 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 3,33 (m 1H); 3,98 (d, 10Hz, 1H); 4,04 (d, 6Hz, 1H); 5,5-5,6 (m, 2H); 6,98 (d, 9Hz, 2H) und 7,19 (d, 9Hz, 2H);
m/z = 790 (M⁺).
Aus 5-Acetoxy-Faktor D (776 mg) und p-Tolylchlorthionoformat (0,75 ml).
νmax (CHBr3) 359 und 3560 (OH) und 1730 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 0,81 (d, 7Hz, 3H); 0,99 (d, 7Hz, 3H); 1,00 (t, 7H, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,61 (s, 3H); 1,75 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 3,33 (m 1H); 3,98 (d, 10Hz, 1H); 4,04 (d, 6Hz, 1H); 5,5-5,6 (m, 2H); 6,98 (d, 9Hz, 2H) und 7,19 (d, 9Hz, 2H);
m/z = 790 (M⁺).
Aus 5-Acetoxy-Faktor D (776 mg) und p-Tolylchlorthionoformat (0,75 ml).
Ein Teil dieser Probe wird aus Hexan umkristallisiert,
wobei man gemäß HPLC analysenreines Material erhält;
Schmp. 222-224°C;
Schmp. 222-224°C;
[α] + 134° (c 0,9, CHCl3);λ 245 nm (εmax 32 400);
νmax (CHBr3) 3550, 3460 (H), 1735 und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 0,69 (d, 6Hz, 3H); 1,00 (d, 6Hz, 3H); 1,00 (t, 7Hz, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); 1,76 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 3,31 (m, 1H); 3,44 (d, 10Hz, 1H); 4,05 (d, 6Hz, 1H) und 5,5-5,6 (m, 2H);
m/z = 624 (M⁺).
Aus 5-Acetoxy, 23-p-Tolyloxythiocarbonyloxy-Faktor D (582 mg).
νmax (CHBr3) 3550, 3460 (H), 1735 und 1710 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 0,69 (d, 6Hz, 3H); 1,00 (d, 6Hz, 3H); 1,00 (t, 7Hz, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); 1,76 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 3,31 (m, 1H); 3,44 (d, 10Hz, 1H); 4,05 (d, 6Hz, 1H) und 5,5-5,6 (m, 2H);
m/z = 624 (M⁺).
Aus 5-Acetoxy, 23-p-Tolyloxythiocarbonyloxy-Faktor D (582 mg).
[α] + 123° (c 0,5, CHCl3);λ 244,5 nm (εmax 28 300);
νmax (CHBr3) 3550 und 3460 (OH) und 1705 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 0,69 (d, 6Hz, 3H); 1,00 (d, 6Hz, 3H); 1,00 (6, 7Hz, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); 1,87 (s, 3H); 3,26 (m, 1H); 3,44 (d, 10Hz, 1H); 3,96 (d, 6Hz, 1H) und 4,28 (t, 6Hz, 1H);
m/z = 582 (M⁺).
Aus 5-Acetoxy, 23-Dihydro-Faktor D (231 mg).
νmax (CHBr3) 3550 und 3460 (OH) und 1705 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 0,69 (d, 6Hz, 3H); 1,00 (d, 6Hz, 3H); 1,00 (6, 7Hz, 3H); 1,53 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); 1,87 (s, 3H); 3,26 (m, 1H); 3,44 (d, 10Hz, 1H); 3,96 (d, 6Hz, 1H) und 4,28 (t, 6Hz, 1H);
m/z = 582 (M⁺).
Aus 5-Acetoxy, 23-Dihydro-Faktor D (231 mg).
Schmp. 228-230°C;[α] +84° (c 0,6, CHCl3);λ 244,5 nm (εmax 31 100);
νmax (CHBr3) 3500 (OH), 1732 und 1714 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 0,86 (d, 6Hz, 3H); 0,98 (d, 6Hz, 3H); 1,00 (t, 7Hz, 3H); 1,49 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); 1,74 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 3,33 (m, 1H); 4,03 (d, 6Hz, 1H) und 5,5-5,6 (m, 2H);
m/z = 638 (M⁺).
Aus 5-Acetoxy-Faktor D (336 mg).
νmax (CHBr3) 3500 (OH), 1732 und 1714 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 0,86 (d, 6Hz, 3H); 0,98 (d, 6Hz, 3H); 1,00 (t, 7Hz, 3H); 1,49 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); 1,74 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 3,33 (m, 1H); 4,03 (d, 6Hz, 1H) und 5,5-5,6 (m, 2H);
m/z = 638 (M⁺).
Aus 5-Acetoxy-Faktor D (336 mg).
[α] + 84° (c 0,4, CHCl3);λ 244,5 nm (εmax 28 000);
νmax (CHBr3) 3550 und 3500 (OH) und 1712 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 0,86 (d, 6Hz, 3H); 0,98 (d, 7Hz, 3H); 1,00 (t, 7Hz, 3H); 1,50 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 1,86 (s, 3H); 3,27 (m, 1H); 3,73 (d, 10Hz, 1H); 3,95 (d, 6Hz, 1H) und 4,27 (t, 6Hz, 1H);
Aus 5-Acetoxy-23-keto-Faktor D (96 mg).
νmax (CHBr3) 3550 und 3500 (OH) und 1712 cm-1 (Ester und Keton);
δ (CDCl3): 0,86 (d, 6Hz, 3H); 0,98 (d, 7Hz, 3H); 1,00 (t, 7Hz, 3H); 1,50 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 1,86 (s, 3H); 3,27 (m, 1H); 3,73 (d, 10Hz, 1H); 3,95 (d, 6Hz, 1H) und 4,27 (t, 6Hz, 1H);
Aus 5-Acetoxy-23-keto-Faktor D (96 mg).
[α] + 140° (c 0,92, CHCl3);
νmax (CHBr3) 3550 und 3470 (OH) und 1730 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 7,32 (s, 5H); 5,0 (m, 1H); 4,29 (t, J7Hz, 1H); 3,88 (d, J10Hz, 1H); 3,62 (s, 2H) und 0,54 (d, J7Hz, 3H).
νmax (CHBr3) 3550 und 3470 (OH) und 1730 cm-1 (Ester);
δ (CDCl3): 7,32 (s, 5H); 5,0 (m, 1H); 4,29 (t, J7Hz, 1H); 3,88 (d, J10Hz, 1H); 3,62 (s, 2H) und 0,54 (d, J7Hz, 3H).
Diese Verbindung wird in gleicher Weise hergestellt, wie
die Verbindung des Beispiels 81 aus Faktor A (306 mg)
und Phenylacetylchlorid (0,33 ml).
Zu einer Lösung von 5-Acetoxy-23-ethoxy-Faktor A (806 mg)
in Methanol (18 ml), die in einem Eisbad gekühlt wird,
gibt man 1N wäßriges Natriumhydroxid (1,3 ml). Die
schwachgelbe Lösung wird in einem Eisbad 1,25 h gerührt.
Die Lösung wird mit Ethylacetat (80 ml) verdünnt, anschließend
nacheinander mit 1N Salzsäure, Wasser und Kochsalzlösung
gewaschen. Die getrocknete organische Phase
wird verdampft und das erhaltene gummiartige Material
wird mittels Chromatographie an Merck Kieselgel 60
silica 230-400 mesh (200 ml) gereinigt. Eluieren der
Säule mit 15% Ethylacetat in Dichlormethan liefert die
Titelverbindung als farblosen Schaum (623 mg);
[α] + 178° (c 1,13 , CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (εmax 29 400);
δ (CDCl3): 4,29 (t, 7, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,26 (m, 2H); 1,15 (t, 7, 3H).
λmax (EtOH) 244 nm (εmax 29 400);
δ (CDCl3): 4,29 (t, 7, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,47 (m, 1H); 3,26 (m, 2H); 1,15 (t, 7, 3H).
Die Verbindungen der Beispiele 123 bis 126 werden in
gleicher Weise hergestellt:
erhältlich als farbloser Schaum;[α] + 161° (c, 1,47, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (ε 33 100);
δ (CDCl3): 4,30 (t, 7, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,43 (m, 1H), 3,17 (m, 1H),
aus 5-Acetoxy-23-n-butoxy-Faktor A.
λmax (EtOH) 244 nm (ε 33 100);
δ (CDCl3): 4,30 (t, 7, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,43 (m, 1H), 3,17 (m, 1H),
aus 5-Acetoxy-23-n-butoxy-Faktor A.
erhältlich als farbloser Schaum;[α] + 165° (c, 1,01, CHCl3);
λmax (EtOH) 2,45 nm (ε 30 970);
δ (CDCl3): 42,9 (t, 7, H); 3,55 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,13 (m, 1H),
aus 5-Acetoxy-23-n-propoxy-Faktor A.
λmax (EtOH) 2,45 nm (ε 30 970);
δ (CDCl3): 42,9 (t, 7, H); 3,55 (m, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,13 (m, 1H),
aus 5-Acetoxy-23-n-propoxy-Faktor A.
erhältlich als farbloser Schaum;[α] + 175° (c 1,01, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (ε 19 100);
δ (CDCl3): 4,29 (t, 7, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,33 (s, 3H),
aus 5-Acetoxy-23-methoxy-Faktor A.
λmax (EtOH) 244 nm (ε 19 100);
δ (CDCl3): 4,29 (t, 7, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,33 (s, 3H),
aus 5-Acetoxy-23-methoxy-Faktor A.
erhältlich als farbloser Schaum;[α] + 160° (c 1,65, CHCl3);
λmax (EtOH) 244 nm (ε 19 800);
δ (CDCl3): 4,29 (t, 7, 1H); ca. 3,96 (verdeckt m, 1H); 3,95 (d, 5, 1H); 3,91 (d, 10, 1H), 3,46 (m, 1H); 0,69 (d, 7, 3H);
aus 5-Acetoxy-23-cyclopentyloxy-Faktor A.
λmax (EtOH) 244 nm (ε 19 800);
δ (CDCl3): 4,29 (t, 7, 1H); ca. 3,96 (verdeckt m, 1H); 3,95 (d, 5, 1H); 3,91 (d, 10, 1H), 3,46 (m, 1H); 0,69 (d, 7, 3H);
aus 5-Acetoxy-23-cyclopentyloxy-Faktor A.
Man gibt Silbersalicylat (872 mg) zu einer Lösung von
5-Acetoxy-Faktor A (207 mg) und Allyliodid (1,0 ml) in
trockenem Ether (25 ml), rührt die Mischung 4 Tage bei
Raumtemperatur und filtriert anschließend. Das Filtrat
wird verdampft, wobei man ein gelbes Öl erhält, das mittels
Chromatographie an Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh,
gereinigt wird. Eluieren mit Dichlormethan : Ethylacetat
(19 : 1) liefert die Titelverbindung als farblosen Schaum
(105 mg);
[α] + 152° (c 1,00, CHCl3);
λmax (EtOH) 245 nm (ε 28 400);
δ (CDCl3): 3,54 (m, 1H); 4,14 (m, 1H).
λmax (EtOH) 245 nm (ε 28 400);
δ (CDCl3): 3,54 (m, 1H); 4,14 (m, 1H).
Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise hergestellt:
aus 5-Acetoxy-Faktor A und n-Propyljodid. Reinigung mittels
Chromatographie an Merck Kieselgel 60, 230-400 mesh
silica, unter Eluieren mit Hexan:Ethylacetat (3 : 1) liefert
die Titelverbindung als farblosen Schaum;
[α] + 160° (c 0,75, CHCl3);
λmax (EtOH) 245 nm (ε 27 600);
δ (CDCl3): 3,33 (s, 3H); 3,39 (m, 1H).
λmax (EtOH) 245 nm (ε 27 600);
δ (CDCl3): 3,33 (s, 3H); 3,39 (m, 1H).
aus 5-Acetoxy-Faktor A und Methyliodid. Die Titelverbindung
erhält man als farblosen Schaum;
[α] + 159° (c 0,98, CHCl3);
λmax (EtOH) 245 nm (ε 27 600);
δ (CDCl3): 3,33 (s, H); 3,39 (m, 1H).
λmax (EtOH) 245 nm (ε 27 600);
δ (CDCl3): 3,33 (s, H); 3,39 (m, 1H).
Die folgenden Beispiele sind Formulierungsbeispiele gemäß
der Erfindung. Der dabei verwendete Ausdruck
"Wirkstoff" bedeutet eine erfindungsgemäße Verbindung
und kann beispielsweise die Verbindungen der Beispiele
11, 14, 21, 27, 97, 122 oder 123 betreffen.
Man löst den Wirkstoff in Benzylalkohol und dem Glyceryltriacetat
und gibt Propylenglykol bis zum gewünschten
Volumen zu. Dieses Produkt wird anhand üblicher pharmazeutischer
Methoden sterilisiert, beispielsweise durch
Sterilfiltration oder durch Erhitzen in einem Autoklaven,
und aseptisch verpackt.
Der Wirkstoff wird mit Trichlorethan vermischt und in den
Aerosolbehälter gefüllt. Man spült den Luftraum des
Behälters mit gasförmigem Treibmittel und bringt das
Ventil in Position. Anschließend füllt man die gewünschte
Menge an Flüssigkeitstreibmittel unter Druck über das Ventil
ein. Schließlich versieht man den Behälter mit einem Betätigungsknopf
und einer Schutzkappe.
mg | |
Wirkstoff | |
250,0 | |
Magnesiumstearat | 4,5 |
Maisstärke | 22,5 |
Natriumstärkeglycolat | 9,0 |
Natriumlaurylsulfat | 4,5 |
Mikrokristalline Cellulose | bis zu einem Tablettenkerngewicht von 450 mg |
Man gibt eine ausreichende Menge eines 10%igen Stärkekleisters
zum Wirkstoff, um eine für die Granulation
geeignete feuchte Masse zu erhalten. Die Granulate
werden hergestellt und in einem Schalentrockner (tray
drier) oder einem Wirbelschichttrockner getrocknet.
Man gibt sie durch ein Sieb, gibt die weiteren Bestandteile
zu und verpreßt sie zu Tabletten.
Falls gewünscht, wird der Tablettenkern mit einer Beschichtung
versehen, wobei man Hydroxypropylmethylcellulose
oder andere ähnliche filmbildende Materialien unter
Verwendung eines wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösungsmittelsystems
zum Einsatz bringt. Zu der Überzugslösung
können ein Weichmacher und ein geeigneter Farbstoff gegeben
werden.
mg | |
Wirkstoff | |
50,0 | |
Magnesiumstearat | 7,5 |
Mikrokristalline Cellulose | bis zu einem Tablettenkerngewicht von 75,0 mg |
Man vermischt den Wirkstoff mit dem Magnesiumstearat und
der mikrokristallinen Cellulose. Man kompaktiert das Gemisch
in kurze Stränge (slugs) und zerkleinert diese,
indem man sie über einen Rotationsgranulator gibt, um
freifließende Granulate zu erzeugen. Diese werden zu
Tabletten verpreßt.
Die Tabletten werden dann, wie oben beschrieben, gewünschtenfalls
mit einem Überzug versehen.
Arachisöl, weißes Bienenwachs und Polysorbat 60 werden
unter Rühren auf 160°C erhitzt. Man hält bei dieser
Temperatur 2 h und kühlt dann unter Rühren auf Raumtemperatur.
Der Wirkstoff wird aseptisch zu dem Träger
gegeben und unter Verwendung eines Hochgeschwindigkeitsmischers
dispergiert. Man zerkleinert, indem man die
Mischung durch eine Kolloidmühle gibt. Das Produkt wird
dann aseptisch in sterile Plastikspritzen abgefüllt.
Man löst den Wirkstoff in Polysorbat 85, Benzylalkohol
und Propylenglykol. Man gibt einen Teil des Wassers zu
und stellt den pH-Wert mit Phosphatpuffer auf 6-6,5 ein,
falls erforderlich. Man gibt Wasser bis zum endgültigen
Volumen zu und füllt das Produkt in Behälter für den
Arzneitrank.
Man dispergiert das Aluminiumdistearat in dem fraktionierten
Kokosnußöl und Polysorbat 85 durch Erhitzen. Man kühlt
auf Raumtemperatur und dispergiert das Saccharin in dem
öligen Träger. Man verteilt den Wirkstoff in der Grundlage
und füllt das Produkt in Plastikspritzen.
Man vermischt den Wirkstoff mit Calciumsulfat und stellt
Granula unter Verwendung eines Feucht-Granulationsverfahrens
her. Man trocknet diese in einem Schalentrockner (tray drier)
oder in einem Wirbelschichttrockner und füllt sie in einen
geeigneten Behälter.
Wirkstoff|50 g | ||
anionischer Emulgator | 40 g | |
(z. B. Phenylsulfonat CALX) @ | nicht-ionischer Emulgator | 60 g |
(z. B. Syperonic NP 13) |
Aromatisches Lösungsmittel (z. B. Solvesso 100) auf 1 l.
Man vermischt alle Bestandteile und rührt bis eine Lösung
vorliegt.
(a) Wirkstoff|50 g | ||
Holzharz | 40 g | |
Gipsgranula (20-60 mesh) auf | 1 kg | |
(z. B. Agsorb 100A) @ | (b) Wirkstoff | 50 g |
Syperonic NP 13 | 40 g | |
Gipsgranula (20-60 mesh) auf | 1 kg |
Man löst alle Bestandteile in einem flüchtigen Lösungsmittel,
z. B. Methylenchlorid und gibt diese Lösung zu
den Granula in einem Trommelmischer. Man trocknet, um
das Lösungsmittel zu entfernen.
Claims (11)
1. Makrolid-Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin
R1 eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet;
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe OR5 bedeutet;
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine C=O-Gruppe stehen; und
OR5 für -OH, -OCOR⁶ [worin R⁶ für C1-8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkoxy oder Phenoxy); Phenyl-C1-6-alkyl; C3-6-Cycloalkyl oder Phenyl steht]; -OCO₂R6a (worin R6a für C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, steht); -OCSOR6b (worin R6b für Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit CH₃ steht); -OR⁷ [worin R⁷ für C1-4- Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit C2-5-Cycloalkyl), C3-5-Cycloalkyl oder C2-8-Alkenyl steht]; -OSO₂R⁸ (worin R⁸ für C1-4-Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit CH₃ steht); oder -OCO(CH₂)nCO₂R⁹ (worin R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe steht und n 0, 1 oder zwei bedeutet) steht; und
OR⁴ für -OH, OCOR4a [worin R4a für C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Phenoxy oder tri(C1-4-Alkyl)silyloxy), Phenyl oder Chlorphenyl steht]; -OCO(CH₂)nCO₂R⁹ (worin R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet); -OCO₂R4b (worin R4b für C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, oder Phenyl-C1-6-Alkyl steht); C1-4-Alkoxy; oder tri(C1-4- Alkyl)silyloxy steht;
wovon diejenigen Verbindungen ausgenommen sind, worin R² für -OH und OR⁴ für -OH oder -OCH₃ stehen, und deren Salze.
R1 eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet;
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe OR5 bedeutet;
R3 ein Wasserstoffatom bedeutet oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine C=O-Gruppe stehen; und
OR5 für -OH, -OCOR⁶ [worin R⁶ für C1-8-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1-4-Alkoxy oder Phenoxy); Phenyl-C1-6-alkyl; C3-6-Cycloalkyl oder Phenyl steht]; -OCO₂R6a (worin R6a für C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, steht); -OCSOR6b (worin R6b für Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit CH₃ steht); -OR⁷ [worin R⁷ für C1-4- Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit C2-5-Cycloalkyl), C3-5-Cycloalkyl oder C2-8-Alkenyl steht]; -OSO₂R⁸ (worin R⁸ für C1-4-Alkyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit CH₃ steht); oder -OCO(CH₂)nCO₂R⁹ (worin R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe steht und n 0, 1 oder zwei bedeutet) steht; und
OR⁴ für -OH, OCOR4a [worin R4a für C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Phenoxy oder tri(C1-4-Alkyl)silyloxy), Phenyl oder Chlorphenyl steht]; -OCO(CH₂)nCO₂R⁹ (worin R⁹ für ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet); -OCO₂R4b (worin R4b für C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, oder Phenyl-C1-6-Alkyl steht); C1-4-Alkoxy; oder tri(C1-4- Alkyl)silyloxy steht;
wovon diejenigen Verbindungen ausgenommen sind, worin R² für -OH und OR⁴ für -OH oder -OCH₃ stehen, und deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 eine Isopropylgruppe
bedeutet.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei R2 ein Wasserstoffatom
oder eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe
der Formel -OCOR6 (worin R6 eine C1-8-Alkylgruppe
bedeutet, die gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkoxy-
oder Phenyl-(C1-6)-Alkylgruppe substituiert ist),
-OCO2R6a (worin R6a eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet,
die gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome
substituiert ist), -OCOCO2H, -OR7 (worin R7
eine C1-4-Alkyl-, C3-5-Cycloalkyl-, Allyl- oder
Cyclopropylmethylgruppe bedeutet) bedeutet oder R2
und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das
sie gebunden sind, eine C=O-Gruppe bedeuten.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei R2 ein Wasserstoffatom
oder eine Ethoxy-, n-Propoxy-, Cyclopropylmethoxy-,
Acetoxy-, Phenacetoxy-, Propionoxy-,
Isobutyryloxy- oder Cyclopropancarbonyloxygruppe
bedeutet und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder
R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das
sie gebunden sind, eine C=O-Gruppe bilden.
5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei -OR4 eine
Hydroxy-, Methoxy-, Acetoxy- oder Methyloxycarbonyloxygruppe
bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R1 eine Isopropylgruppe
bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder
eine Ethoxy-, n-Propoxy-, Acetoxy- oder Propionoxygruppe
bedeutet und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet
oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom
an das sie gebunden sind, eine C=O-Gruppe bilden,
und OR4 eine Hydroxy-, Acetoxy- oder Methyloxycarbonyloxygruppe
bedeutet.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei:
R1 eine Isopropylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine Propionoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Isopropylgruppe bedeutet, R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für C=O stehen und -OR4 eine Hydroxygruppe bedeutet;
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine Ethoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und -OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine n-Propoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und -OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Methylgruppe, R2 eine Acetoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Ethylgruppe, R2 eine Acetoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine Acetoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten, oder
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine n-Butoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten.
R1 eine Isopropylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine Propionoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Isopropylgruppe bedeutet, R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für C=O stehen und -OR4 eine Hydroxygruppe bedeutet;
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine Ethoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und -OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine n-Propoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und -OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Methylgruppe, R2 eine Acetoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Ethylgruppe, R2 eine Acetoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten;
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine Acetoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten, oder
R1 eine Isopropylgruppe, R2 eine n-Butoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R2 und R3 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden
sind, für C=O stehen und OR4 eine Hydroxy- oder
Methoxygruppe bedeutet.
9. Arzneimittel zur Anwendung in der Human- oder
Veterinärmedizin, enthaltend eine wirksame Menge
wenigstens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-8 zusammen
mit einem oder mehreren Trägern und/oder
Excipienten.
10. Schädlingsbekämpfungsmittel zur Bekämpfung von
Schädlingen, beispielsweise in der Landwirtschaft,
im Gartenbau oder in der Forstwirtschaft, enthaltend
eine wirksame Menge wenigstens einer Verbindung gemäß einem
der Ansprüche 1-8 zusammen mit einem oder mehreren Trägern
und/oder Excipienten.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem
der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) zur Herstellung einer Verbindung, in der einer der Reste R2 und OR4 oder beide dieser Reste eine substituierte Hydroxygruppe bedeuten, eine entsprechende Verbindung, in der einer der Reste R2 und OR4 oder beide dieser Reste eine Hydroxygruppe bedeuten, mit einem Reagens zur Substitution einer Hydroxygruppe zur Reaktion bringt, wobei OR4 bei der Herstellung der Verbindungen, in denen OR4 für -OH steht, während der Reaktion eine geschützte Hydroxygruppe ist;
- b) zur Herstellung einer Verbindung, in der R2 und R3 beide ein Wasserstoffatom bedeuten, eine entsprechende Verbindung, in der R2 ein homolytisch reduzierbares Atom oder eine homolytisch reduzierbare Gruppe bedeutet, reduziert;
- c) zur Herstellung einer Verbindung, in der R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bedeuten, eine entsprechende Verbindung, in der R2 für -OH steht, oxidiert, wobei OR4 bei der Herstellung der Verbindungen, in denen OR4 für -OH steht, während der Reaktion eine geschützte Hydroxygruppe ist;
- d) zur Herstellung einer Verbindung, in der R2 oder OR4 eine Hydroxygruppe bedeuten, die Schutzgruppe aus einer entsprechenden Verbindung, in der R2 oder OR4 eine geschützte Hydroxygruppe bedeuten, entfernt;
- e) zur Herstellung eines Salzes einer Säure der Formel (II), die Säure mit einer Base behandelt oder ein Salz durch Ionenaustausch in ein anderes überführt; oder
- f) zur Herstellung einer Verbindung, in der R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bedeuten und OR4 für -OH oder Methoxy steht, Str. thermoarchaensis NCIB 12015 kultiviert.
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