DE68912007T2 - Antiparasitäre Derivate. - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft antiparasitäre Mittel und insbesondere Verbindungen, die mit Avermectinen und Milbemycinen verwandt sind, jedoch eine neue Substituentengruppe in der 25-Stellung aufweisen, und betrifft ein Verfahren zu deren Herstellung.
- Avermectine sind eine Gruppe eines breiten Spektrums antiparasitärer Mittel, die früher als C-076-Verbindungen bezeichnet wurden. Sie werden durch Fermentierung eines Stammes des Mikroorganismus Stremptomyces avermitilis ATCC 31267, 31271 oder 31272 unter aeroben Bedingungen in einem wässerigen Nährmedium mit anorganischen Salzen und assimilierbaren Quellen für Kohlenstoff und Stickstoff erzeugt. Die morphologischen Eigenschaften und die Züchtungseigenschaften der Stämme ATCC 31267, 31271 oder 31272 sind im einzelnen in der Britischen Patentanmeldung Nr. 1 573 955 beschrieben, die ebenfalls die Gewinnung und die chemische Struktur der acht einzelnen Bestandteile, die den C-076-Komplex ausmachen, beschreibt.
- Milbemycine sind strukturell verwandte Makrolidantibiotika, denen die Zuckerreste in der 13-Stellung fehlen. Sie können durch Fermentation hergestellt werden, zum Beispiel wie in der Britischen Patentanmeldung 1 390 336 und der Europäischen Patentanmeldung 170 006 beschrieben.
- Die Aglycone sind von den Avermectinen ableitbar durch hydrolytische Entfernung der Zuckerreste unter Herstellung einer ähnlichen Verbindung mit einer Hydroxygruppe in 13-Stellung.
- In unserer Europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0 214 731 offenbaren wir, daß es durch die Zugabe bestimmter spezieller Carbonsäuren oder Derivate davon, zur Fermentation eines Avermectin-erzeugenden Organismus möglich wird, neue Verbindungen zu erhalten, die mit den Avermectinen verwandt sind, jedoch in der 25-Stellung statt der Isopropyl- oder sec.-Butylgruppen, die dort normalerweise vorliegen, eine nicht natürliche Substituentengruppe aufweisen.
- Die erzeugten neuen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß die Substituentengruppe in der 25-Stellung α- verzweigt ist, d.h. das Kohlenstoffatom, das an der C-25- Ringstellung gebunden ist, ein sekundäres Atom darstellt, das an zwei weitere Kohlenstoffatome gebunden ist.
- In unseren ebenfalls anhängigen Europäischen Patentanmeldungen Nr. 88.300354.3 und 88300426.9 beschreiben und beanspruchen wir neue Mutantenstämme des Mikroorganismus Streptomyces avermitilis, denen die Dehydrogenaseaktivität für verzweigtkettige 2-Oxosäuren fehlt. Diese Stämme wurden in der American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, unter den Bezeichnungen Streptomyces avermitilis ATCC 53567, ATCC 53568 und ATCC 53692 hinterlegt. In unserer Britischen Patentanmeldung 87.26730 offenbaren wir, daß es bei Verwendung dieser neuen Mutantenstämme von Streptomyces avermitilis möglich ist, einen weiteren Bereich neuer Avermectin-Derivate zu erhalten, die vorher nicht erhältlich waren, wobei der C25-Substituent durch ein nichtverzweigtes (primäres) Kohlenstoffatom gebunden ist. Diese Avermectine werden durch Fermentieren der vorstehend genannten Mikroorganismen in Gegenwart einer geeigneten Carbonsäure oder einem Salz, Ester oder Amid davon oder einer oxidativen Vorstufe dafür, hergestellt. Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Carbonsäuren, die nicht bei der Zugabe in die Fermentation als freie Carbonsäure oder einfache Ester oder Thioester beigefügt wurden, neue Avermectine erzeugen, wenn sie in Form eines N-Alkanoylcysteaminthioesters zugegeben werden.
- N-Alkanoylcysteaminthioester wurden bei biosynthetischen Untersuchungen für andere Zwecke verwendet, siehe R. C. Hutchinson et al., J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 1253-1255 oder D. E. Cane et al., J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 1255- 1257 oder J. A. Robinson et al., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1988, 4.
- Die neuen so erzeugten Verbindungen sind wirksame antiparasitäre Mittel mit besonderer Verwendung als Anthelmintika, ektoparasitäre Mittel, Insektizide, Akarizide und Tierwachstumförderungsmittel. Die Verbindungen können üblichen chemischen Umwandlungsreaktionen unterzogen werden unter Erhalt weiterer neuer halbsynthetischer Derivate. Somit werden in einem Aspekt der vorliegenden Erfindung Verbindungen bereitgestellt der Formel (I):
- worin die durchbrochene Linie in der 22-23-Stellung eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung bedeutet und wobei entweder R¹ H oder OH bedeutet und die Doppelbindung nicht vorliegt oder die Doppelbindung vorliegt und R¹ nicht vorliegt; R² Phenyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert mit mindestens einem Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen, Halogenatomen, Trifluormethyl und Cyano; oder
- R² eine Gruppe der Formel (II) sein kann:
- worin X O, S oder -CH&sub2;- bedeutet und a, b, c und d jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sein können; wobei die Summe von a, b, c und d nicht 5 übersteigt;
- R³ Wasserstoff oder Methyl bedeutet; und
- R&sup4; H, OH oder eine 4'-(α-L-Oleandrosyl)-α-L-oleandrosyloxygruppe der Formel bedeutet:
- In der vorstehenden Definition können Alkylgruppen mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen gerad- oder verzweigtkettig vorliegen. Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
- Der C-076-Komplex umfaßt acht unterschiedliche jedoch eng verwandte Verbindungen, bezeichnet als C-076 A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a und B2b. Die "a"-Reihen der Verbindungen betreffen das natürliche Avermectin, wobei der 25-Substituent (S)-sec.-Butyl ist und die "b"-Reihen betreffen jene, in denen der 25-Substituent Isopropyl ist. Die Bezeichnungen "A" und "B" betreffen Avermectine, wobei der 5-Substituent Methoxy bzw. Hydroxy ist. Die numerische Bezeichnung "1" betrifft Avermectine, bei denen die Doppelbindung in der 22-23-Stellung vorliegt und die numerische Bezeichnung 112 betrifft Avermectine, bei denen ein Wasserstoffatom in der 22-Stellung und eine Hydroxylgruppe in der 23-Stellung vorliegt.
- In dieser Anmeldung wurden die Bezeichnungen "a" und "b" weggelassen. Die Bezeichnungen A1, A2, B1 und B2 wurden beibehalten und betreffen nichtnatürliche Avermectine mit strukturellen Merkmalen, entsprechend jenen von vorstehend angegebenen C-076-Avermectinen.
- Die Erfindung schließt Verbindungen der Formel (I) ein, worin R&sub2; Phenyl bedeutet.
- In einer anderen Gruppe von Verbindungen, ist R² eine Gruppe der Formel (II), worin
- a und b 0 sind;
- c und d 1 sind;
- und X CH&sub2; bedeutet.
- In einer weiteren Gruppe von Verbindungen, ist R² eine Gruppe der Formel (II), worin
- a und b 0 sind;
- c 1 ist;
- d 2 ist;
- und X CH&sub2; bedeutet.
- In einer weiteren anderen Gruppe von Verbindungen ist R² eine Gruppe der Formel (II), worin
- a und b 0 sind;
- c und d 1 sind;
- und X 0 bedeutet.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I), worin R¹ OH bedeutet und die Doppelbindung nicht vorliegt oder wobei die Doppelbindung vorliegt und R¹ nicht vorliegt und R&sup4; 4'-(α-L-Oleandrosyl)-α-L- oleandrosyloxy bedeutet, durch Fermentieren eines Streptomyces avermitilis-Mutanten Organismus ATCC 53567, 53568 oder 53692, wie beschrieben in den Europäischen Patentanmeldungen 88300354.3 und 88300426.9 in Gegenwart eines geeigneten N-Alkanoylcysteaminthioesters der Formel (III) hergestellt.
- R²COS(CH&sub2;)&sub2;NHCOR&sup6; ... (III)
- worin R² wie vorstehend definiert ist und R&sup6; eine C&sub1;- C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe bedeutet. Der Thioester wird zu der Fermentation entweder zum Zeitpunkt der Beimpfung oder in Intervallen während der Fermentation zugegeben. Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann durch Entfernen der Proben während der Fermentation, Extrahieren mit organischen Lösungsmitteln und Beobachten des Auftretens der Verbindung der Formel (I) durch Chromatografie, zum Beispiel unter Verwendung von Hochdruckflüssigchromatografie verfolgt werden. Die Inkubation wird fortgesetzt bis die Ausbeute an Verbindung der Formel (I) sich maximal erhöht hat, im allgemeinen für einen Zeitraum von 12 bis 16 Tagen.
- Eine bevorzugte Konzentration bei jeder Zugabe des Thioesters liegt zwischen 0,05 und 4,0 Gramm pro Liter. Die besten Ausbeuten der Verbindungen der Formel (I) werden erhalten durch allmähliche Zugabe der Säure zu der Fermentation, zum Beispiel durch tägliche Zugaben von Thioester über einen Zeitraum von mehreren Tagen. Das verwendete Medium zur Fermentation kann ein übliches Komplexmedium, enthaltend assimilierbare Quellen für Kohlenstoff, Stickstoff und andere Spurenelemente sein.
- Nach der Fermentation über einen Zeitraum von mehreren Tagen, bei einer vorzugsweise im Bereich von 24 bis 33ºC liegenden Temperatur, wird die Fermentationsbrühe zentrifugiert oder filtriert und der Mycelkuchen wird mit Aceton oder Methanol extrahiert. Der Lösungsmittelextrakt wird eingeengt und das gewünschte Produkt wird dann in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel extrahiert, wie Methylenchlorid, Essigsäureethylester, Chloroform, Butanol oder Methylisobutylketon. Der Lösungsmittelextrakt wird eingeengt und das die Verbindungen der Formel (I) enthaltende Rohprodukt wird weiter gereinigt, falls erforderlich, durch Chromatografie zum Beispiel unter Verwendung von präparativer Umkehrphasenhochdruckflüssigchromatografie.
- Das Produkt wird im allgemeinen als Gemisch der Verbindungen der Formel (I) erhalten, worin R&sup4; 4'-(α-L-Oleandrosyl)-α-L-oleandrosyloxy ist, R¹ OH ist und die Doppelbindung nicht vorliegt oder R¹ nicht vorliegt und die Doppelbindung vorliegt und wobei R³ H oder CH&sub3; ist; jedoch können die Verhältnisse in Abhängigkeit von dem besonderen Thioester, der unter den Fermentationsbedingungen zum Einsatz kommt, variieren. Wenn der verwendete Mikroorganismus ATCC 57692 ist, wird nur B-Typ-Avermectin erhalten, wobei R³ H ist.
- Es wurde gefunden, daß ein Bereich von Thioestern, wie er durch Formel (III) beschrieben wird, zu der Fermentation zugegeben werden kann unter Erhalt von Avermectinen mit einem Bereich von Substituentengruppen an der C-25-Stellung. Beispiele spezieller Thioester, die eingesetzt werden können, sind die nachstehenden:
- Ein Thioester der Formel (III), worin R² Phenyl ist und R&sup6; Methyl ist;
- ein Thioester der Formel (III), worin R² eine Gruppe gemäß Formel (II) ist, worin a und b 0 sind, c und d 1 sind und X CH&sub2; bedeutet und R&sup6; Methyl ist;
- ein Thioester der Formel (III), worin R² eine Gruppe gemäß Formel (II) ist, worin a und b 0 sind, c 1 ist, d 2 ist und X CH&sub2; bedeutet und R&sup6; Methyl ist;
- und ein Thioester der Formel (III), worin R² eine Gruppe gemäß Formel (II) ist, worin a und b 0 sind, c und d 1 sind und X 0 ist und R² Methyl bedeutet.
- In einem besonderen und bevorzugten Aspekt der Erfindung wird die Fermentation in Gegenwart eines Thioesters der Formel (III) ausgeführt, worin R² Phenyl bedeutet und R&sup6; Methyl ist, unter vorwiegendem Erhalt der Verbindung der Formel (I), worin R¹ OH bedeutet und die Doppelbindung nicht vorliegt, R² Phenyl darstellt, R³ H ist und R&sup4; 4'-(α-L-Oleandrosyl)-α-4-oleandrosyloxy bedeutet, hierin bezeichnet als 25- Phenylavermectin B2.
- In einem weiteren bevorzugten Aspekt der Erfindung wird Fermentation in Gegenwart eines Thioesters der Formel (III) durchgeführt, worin R² 2-Bicyclo[3.1.0]-hexyl ist und R&sup6; Methyl bedeutet unter vorwiegendem Erhalt der Verbindung der Formel (I), worin R¹ OH bedeutet und die Doppelbindung nicht vorliegt, R² 2-Bicyclo[3.1.0]-hexyl bedeutet, R³ H ist und R&sup4; 4'-(α-L-Oleandrosyl)-α-4-oleandrosyloxy bedeutet, hierin bezeichnet als 25-(2-Bicyclo[3.1.0]-hexyl)avermectin B2.
- Thioester der Formel (III) können aus den entsprechenden Carbonsäuren der Formel R²-CO&sub2;H durch Kuppeln mit einem Thiol der Formel R&sup6;CONHCH&sub2;CH&sub2;SH in Gegenwart eines dehydratisierenden Mittels wie Dicyclohexylcarbodiimid in einem inerten Lösungsmittel oder unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid und einer Base wie Triethylamin in Dimethylformamid hergestellt werden. Thiole der Formel R&sup6;CONHCH&sub2;CH&sub2;SH können aus Cysteaminhydrochlorid durch Behandlung mit einer Base wie Triethylamin, gefolgt von Trimethylsilylchlorid und dann einem Säurechlorid der Formel R&sup6;COCl und einer weiteren Menge einer Base wie Triethylamin hergestellt werden. Der erhaltene rohe Thioester wird dann zum Beispiel durch Säulenchromatografie an Kieselgel gereinigt.
- Carbonsäuren der Formel R²CO&sub2;H, worin R² eine Gruppe der Formel (II) bedeutet, wobei a und b 0 sind und c, d und X wie vorstehend definiert sind, können durch Zugabe von Alkyldiazoacetatestern zu Cycloalkenen der Formel
- in Gegenwart von Rhodium(II)acetat, gefolgt von Aufspaltung der erhaltenen Alkylester, hergestellt werden.
- Die erhaltene Carbonsäure kann dann durch übliche Verfahren, zum Beispiel durch Destillation oder Kristallisation, gereinigt werden.
- Die Herstellung von Bicyclo[3.1.0]-hexan-2-carbonsäure ist in J. Amer. Chem. Soc., 85, 582-585, 1963 (Meinwald J., Labana S.S., Chadha M.S.) beschrieben worden.
- Verbindungen der Formel (I), worin die Doppelbindung vorliegt und R¹ nicht vorliegt, können alternativ dazu aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R¹ OH bedeutet und die Doppelbindung nicht vorliegt über eine Dehydratisierung hergestellt werden. Die Umsetzung wird zunächst durch selektiven Schutz der Hydroxylgruppen in den 5- und 4"- Stellungen ausgeführt, zum Beispiel als t-Butyldimethylsilyloxyacetyl-Derivat und anschließend durch Umsetzen mit einem substituierten Thiocarbonylhalogenid, wie (4-Methylphenoxy)thiocarbonylchlorid, gefolgt von Erhitzen in einem hochsiedenden Lösungsmittel, z.B. Trichlorbenzol unter Erreichen der Dehydratisierung. Das Produkt wird schließlich unter Erhalt einer ungesättigten Verbindung von den Schutzgruppen befreit. Diese Schritte zusammen mit geeigneten Reagentien und Reaktionsbedingungen sind in der US-Patentschrift 4 328 335 beschrieben.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub3; H bedeutet, können auch aus den entsprechenden Verbindungen, wobei R³ CH&sub3; bedeutet durch Entmethylierung hergestellt werden. Diese Reaktion wird durch Behandeln der 5-Methoxyverbindung oder einem geeignet geschützten Derivat davon, mit Quecksilberacetat und Hydrolysieren des erhaltenen 3-Acetoxyenolethers mit verdünnter Säure unter Erhalt der 5-Ketoverbindung bewirkt. Diese wird dann zum Beispiel unter Verwendung von Natriumborhydrid zu dem 5-Hydroxyderivat reduziert. Geeignete Reagentien und Reaktionsbedingungen für diese Stufen sind in der US-Patentschrift 4 423 209 beschrieben.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ H ist und die Doppelbindung nicht vorliegt, können aus der entsprechenden Verbindung hergestellt werden, worin die Doppelbindung vorliegt und R¹ nicht vorliegt, durch selektive katalytische Hydrierung unter Verwendung eines geeigneten Katalysators. Zum Beispiel kann Reduktion erreicht werden unter Verwendung von Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)chlorid, wie in der Europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0 001 689 beschrieben.
- Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sup4; H bedeutet, können aus den entsprechenden Verbindungen, worin R&sup4; 4'-(α-L- Oleandrosyl)-α-L-oleandrosyloxy bedeutet, durch Entfernen der 4'-(α-L-Oleandrosyl)-α-L-oleandrose-Gruppe durch milde Hydrolyse mit einer Säure in einem wässerigen organischen Lösungsmittel zu dem Aglycon hergestellt werden, worin R&sup4; OH ist; dieses wird dann zum Beispiel durch Umsetzen mit einem Benzolsulfonylhalogenid zu dem 13-Desoxy-13-halogenderivat halogeniert, das schließlich selektiv reduziert wird, zum Beispiel unter Verwendung von Tributylzinnhydrid. Um ungewollte Nebenreaktionen zu vermeiden, ist es wünschenswert, beliebige weitere Hydroxylgruppen, die vorliegen können, zu schützen zum Beispiel unter Verwendung einer t-Butyldimethylsilylgruppe. Diese wird dann leicht nach der Halogenierung oder dem Reduktionsschritt durch Behandeln mit Methanol, das eine Spur Säure enthält, entfernt. Alle diese Schritte zusammen mit den geeigneten Reagentien und Reaktionsbedingungen für ihre Durchführung sind in der Europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0 002 615 beschrieben.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind hochwirksame antiparasitäre Mittel mit besonderer Verwendbarkeit als Anthelmintika, ektoparasitische Mittel, Insektizide, Akarizide und Tierwachstumsförderungsmittel.
- Somit sind die Verbindungen wirksam bei der Behandlung einer Reihe von Zuständen, hervorgerufen durch Endoparasiten, insbesondere Helminthose, die am häufigsten durch eine Gruppe parasitärer Würmer, bezeichnet als Nematoden, hervorgerufen wird und die schwere wirtschaftliche Verluste bei Schweinen, Schafen, Pferden und Rindvieh hervorrufen kann sowie Haustiere und Geflügel befällt. Die Verbindungen sind ebenfalls wirksam gegen andere Nematoden, die verschiedene Tierarten befallen können, zum Beispiel Dirofilaria bei Hunden und verschiedene Parasiten, die Menschen infizieren können, einschließlich gastrointestinale Parasiten wie Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius und Parasiten, die im Blut oder anderen Geweben und Organen gefunden werden, wie Fadenwürmer und extraintestinale Stadien von Strongyloides und Trichinella.
- Die Verbindungen sind ebenfalls wertvoll bei der Behandlung von ektoparasitischen Infektionen, einschließlich insbesondere Arthropodenektoparasiten von Tieren und Vögeln wie Zecken, Milben, Läusen, Flöhen, Schmeißfliegen, Beißinsekten und wandernde zweiflügelige Larven, die Rindvieh und Pferde befallen können.
- Die Verbindungen sind ebenfalls als Insektizide gegen Hauhaltsschädlinge wirksam wie Küchenschabe, Kleidermotte, Teppichkäfer und Hausfliege sowie nützlich gegen Insektenschädlinge in gelagertem Getreide und landwirtschaftlichen Pflanzen, wie Spinnmilben, Blattläuse, Raupen, Feuerameisen, Termiten und gegen Orthopterans, wie Heuschrecken.
- Die Verbindungen der Formel (I) werden als Formulierung verabreicht, geeignet zur speziellen vorgesehenen Verwendung, und auf die einzelnen zu behandelnden Wirtstierarten und die Parasiten oder Insekten, die sie beherbergen. Für die Verwendung als anthelmitisches Mittel können die Verbindungen oral in Form einer Kapsel, eines Bolus, einer Tablette oder vorzugsweise eines flüssigen Tranks verabreicht werden oder alternativ dazu können sie durch Injektion oder als Implantat oder als Begießung verabreicht werden. Solche Formulierungen werden in üblicher Weise gemäß normaler Veterinärpraxis hergestellt. Somit können Kapseln, Boli oder Tabletten durch Vermischen der Wirkstoffe mit einem geeigneten feinverteilten Verdünnungs- oder Trägermittel, zusätzlich enthaltend ein Sprengmittel und/oder ein Bindemittel wie Stärke, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat usw., hergestellt werden. Eine Trankformulierung kann durch Dispergieren des Wirkstoffes in einer wässerigen Lösung zusammen mit dispergierenden oder netzenden Mitteln usw. hergestellt werden und injizierbare Formulierungen können in Form einer sterilen Lösung hergestellt werden, die andere Stoffe enthalten kann, zum Beispiel genügend Salze oder Glucose, um die Lösung zu Blut isotonisch zu gestalten.
- Diese Formulierungen schwanken hinsichtlich Gewicht des Wirkstoffes in Abhängigkeit von der Art des zu behandelnden Wirtstieres, der Schwere und der Art der Infektion und des Körpergewichts des Wirtes. Im allgemeinen wird für orales Verabreichen eine Dosis von etwa 0,001 bis 10 mg/kg Tierkörpergewicht, gegeben als Einzeldosis oder in verteilten Dosen über einen Zeitraum von 1 bis 5 Tagen, ausreichen, jedoch können natürlich Fälle eintreten, bei denen höhere oder geringere Dosierungsbereiche ausgewiesen werden und diese sind innerhalb des Schutzbereichs dieser Erfindung.
- Als Alternative können die Verbindungen mit einem Tierfutter verabreicht werden und zu diesem Zweck wird ein konzentriertes Futteradditiv oder eine Vormischung durch Vermischen mit normalem Tierfutter hergestellt.
- Zur Verwendung als Insektizid und zur Behandlung von landwirtschaftlichen Schädlingen werden die Verbindungen als Sprühungen, Stäube, Emulsionen und dergleichen gemäß üblicher landwirtschaftlicher Praxis angewendet.
- Zur Verwendung als Wachtumsförderungsmittel oder zur Verbesserung des Magerfleisch-zu-Fett-Verhältnisses bei Nutz- und Haustieren können die Verbindungen mit dem Tierfutter oder dem Trinkwasser verabreicht werden.
- Alternativ dazu können sie oral in Form einer Kapsel, eines Bolus, einer Tablette oder eines flüssigen Tranks oder parenteral durch Injektion oder als Implantat verabreicht werden.
- Bei humanmedizinischer Verwendung können die Verbindungen als pharmazeutisch verträgliche Formulierung gemäß üblicher medizinischer Praxis verabreicht werden.
- Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert, wobei Beispiel 1 ein Herstellungsbeispiel einer Verbindung der Formel (I) bedeutet und Beispiel 2 ein Beispiel für die Herstellung einer weiteren Verbindung der Formel (I) ist. Beispiel 3 ist ein Beispiel für eine Trankformulierung und Beispiele 4 und 5 erläutern die antiparasitische und insektizide Wirksamkeit der Verbindungen der Beispiele 1 und 2.
- Eine gefrorene Beimpfung (2 ml) einer Zucht des Streptomyces avermitilis-Mutante Organismus ATCC 53568 wurde in einem 300 ml-Kolben in 50 ml eines Mediums geimpft, das Stärke (1 g), Pharmamedia (Warenzeichen) (0,75 g), Ardamin-pH (0,25 g) und Calciumcarbonat (0,1 g) enthielt und bei 28ºC für 2 Tage inkubiert. Diese Beimpfung (50 ml) wurde in einen zweiten Beimpfungskolben (1 Liter), enthaltend Stärke (20 g), Pharmamedia (15 g), Ardamin-pH (5 g) und Calciumcarbonat (2 g) gegeben und bei 28ºC für weitere zwei Tage inkubiert. Diese Beimpfung wurde verwendet, um 70 Liter eines Mediums, enthaltend Stärke (7 kg), Magnesiumsulfat (70 g), Pharmamedia (350 g), Dikaliumhydrogenphosphat (70 g), Eisensulfat (0,7 g), Calciumcarbonat (490 g), Glutaminsäure (42 g), Zinksulfat (0,07 g) und Mangansulfat (0,07 g) in einem 70 l-Fermenter zu beimpfen. Die Fermentation wurde bei 28ºC inkubiert, unter Rühren bei 350 U/min und Belüftung bei 70 1/min. S-Benzoyl-N- acetylcysteamin (24 g) wurde nach 24 Stunden zugegeben. Nach 288 Stunden wurde das Mycel durch Filtrieren entfernt und mit Aceton (2 x 50 Liter) extrahiert. Der Acetonextrakt wurde auf etwa 10 Liter eingeengt und mit Essigsäureethylester (30 Liter) in 3 Portionen extrahiert. Die erhaltenen Essigsäureethylesterschichten wurden vereinigt und unter Erhalt eines braunen Öls (97,5 g) eingedampft.
- Letzteres wird in Methylenchlorid (1200 ml) gelöst und mit Kieselgel (100 g) und Holzkohle (100 g) für eine Stunde gerührt. Kieselgel und Holzkohle werden durch Filtrieren über Arbacel entfernt und das Filtrat wird eingedampft unter Erhalt eines gelben Öls (74,5 g). Letzteres wird in 100 ml Petrolether (Sdp. 40-60ºC) gelöst und filtriert. Das Filtrat wird auf eine Säule mit 500 g Aluminiumoxid (Woelm. Aktivität B) gegeben und mit Petrolether (Sdp. 60-80ºC), (1,5 Liter) Essigsäureethylester (2 Liter) und schließlich Methanol (1 Liter) eluiert. Die relevanten Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 4,12 g eines hellbraunen Öls. Dieses wurde in Methanol (200 ml) gelöst und auf -75ºC abgekühlt. Ein wachsartiger Niederschlag fiel aus und wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zu 2,98 g eines beweglichen Öls eingedampft, das in Diethylether gelöst und auf eine Kieselgelsäule (35 g) gegeben wurde und mit Diethylether eluiert wurde. Fraktionen (100 ml) wurden gesammelt und die Fraktionszahlen 13 bis 20 wurden vereinigt und eingedampft unter Erhalt eines teilgereinigten Stoffes. Das Produkt wurde in Methanol (0,7 ml) gelöst und an einer C18 Zorbax ODS-Säule (Warenzeichen, Dupont) (21 mm x 25 cm) chromatografiert durch Elution mit einem Gemisch von Ethanol und Wasser (75:25) bei einer Fließgeschwindigkeit von 9 ml pro Minute. 4,5 ml Fraktionen wurden gesammelt und die Fraktionen 86 bis 96 wurden vereinigt und eingedampft unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ OH bedeutet, die Doppelbindung nicht vorliegt, R² Phenyl darstellt, R³ H und R&sup4; 4'-(α-L-Oleandrosyl)-L-oleandrosyloxy bedeutet, die Verbindung ist ein weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 150-155ºC. Die Struktur des Produkts wurde durch Fast-atom-bombardment-Massenspektrometrie, ausgeführt mit einem VG Modell 7070E Massenspektrometer unter Verwendung einer Probenmatrix von Triethylenglycol mit festem Natriumchlorid, bestätigt. (M + Na)&spplus;, beobachtet bei m/e 933 (theoretisch 933).
- Elektronen-Impact-Massenspektrometrie wurde unter Verwendung eines VG Modell 7070F-Massenspektrometers ausgeführt. Die m/e-Werte für die hauptsächlichen Fragmente waren: 343, 325, 259, 241, 231, 145, 127, 113, 111, 95 und 87.
- Eine gefrorene Beimpfung (2 ml) einer Zucht von Streotomyces avermitilis-Mutante Organismus ATCC 53568 wurde in einem 300 ml-Kolben in 50 ml eines Mediums geimpft, das Stärke (1 g), Pharmamedia (Warenzeichen) (0,75 g), Ardamin-pH (0,25 g) und Calciumcarbonat (0,1 g) enthielt und bei 28ºC für 2 Tage inkubiert. Diese Beimpfung (50 ml) wurde in einen zweiten Beimpfungskolben (1 Liter), enthaltend Stärke (20 g), Pharmamedia (15 g), Ardamin-pH (5 g) und Calciumcarbonat (2 g) gegeben und bei 28ºC für weitere zwei Tage inkubiert. Diese Beimpfung wurde verwendet, um 100 Liter eines Mediums, enthaltend Stärke (10 kg), Magnesiumsulfat (100 g), Pharmamedia (500 g), Dikaliumhydrogenphosphat (100 g), Eisensulfat (1,0 g), Calciumcarbonat (700 g), Glutaminsäure (60 g), Zinksulfat (0,1 g) und Mangansulfat (0,1 g), in einem 100 l-Fermenter zu beimpfen. Die Fermentation wurde bei 28ºC inkubiert unter Rühren bei 200 U/min und Belüftung bei 80 l/min. Der N- Acetylcysteaminthioester von Bicyclo[3.1.0]hexancarbonsäure (16 g) wurde nach 43 Stunden zugegeben und nochmals nach 115 Stunden (16 g). Nach 234 Stunden wurde das Mycel durch Filtrieren entfernt und mit Aceton (2 x 50 Liter) extrahiert. Der Acetonextrakt wurde auf etwa 10 Liter eingeengt und mit Essigsäureethylester (3 x 15 Liter) extrahiert. Die erhaltenen Essigsäureethylesterschichten wurden vereinigt und eingedampft unter Erhalt eines braunen Öls (67,8 g). Das Öl wurde in Petrolether gelöst (Sdp. 40-60ºC) (250 ml) und an Aluminiumoxid (340 g) chromatografiert. Nebenprodukte wurden mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Dichlormethan (1:1) eluiert und das Produkt wurde mit einem Gemisch von Essigsäureethylester und Methanol (1:1) eluiert. Nach Eindampfen wurde ein hellbraunes Öl (17,8 g) erhalten, das in Petrolether (Sdp. 40-60ºC) wiederaufgenommen wurde und an Kieselgel (460 g) chromatografiert wurde. Nebenprodukte wurden mit Petrolether (Sdp. 40-60ºC) eluiert, gefolgt von Diethylether. Das Produkt wurde mit einem Gemisch von Essigsäureethylester und Diethylether (1:9) eluiert. Nach Eindampfen wurde ein weißlicher Schaum (1,3 g) erhalten, der in Methanol (4 ml) gelöst wurde und durch Chromatografie unter Verwendung von C-18 Dynamax (Warenzeichen Rainin)-Säule (41,4 mm x 25 cm), Eluieren mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser (80:20) bei einer Fließgeschwindigkeit von 60 ml/min gereinigt wurde. Relevante Fraktionen wurden vereinigt unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ OH bedeutet, die Doppelbindung nicht vorliegt, R² 2-Bicyclo[3.1.0]hexyl bedeutet, R³ H ist und R&sup4; 4'-(α-L-Oleandrosyl)-L-oleandrosyloxy darstellt. Die Verbindung ist ein weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 173-176ºC (Zersetzung). Die Struktur des Produkts wurde bestätigt durch Fast-atom-bombardment-Massenspektrometrie, ausgeführt mit einem VG Modell 7070E Massenspektrometer unter Verwendung einer Probenmatrix von Triethylenglycol mit festem Natriumchlorid. (M + Na)&spplus;, beobachtet bei m/e 937 (theoretisch 937).
- Elektronen-Impact-Massenspektrometrie wurde unter Verwendung eines VG Modell 7070F-Massenspektrometers ausgeführt. Die m/e-Werte für die hauptsächlichen Fragmente waren: 608, 480, 347, 329, 263, 257, 179, 145, 127, 113, 95 und 87.
- Das Produkt der vorangehenden Beispiele 1 und 2 wurde in Polyethylenglycol (durchschnittliches Molekulargewicht 300) zu Lösungen mit 400 ug/ml gelöst für die Verwendung als Trankformulierungen.
- Anthelmintische Wirkung wurde gegen Caenorhabditis elegans unter Verwendung des in vitro-Screeningtests, beschrieben von K. G. Simkin und G. L. Coles in Parasitology 1979, 79, 19, bewertet. Die Produkte der Beispiele 1 und 2 töteten 100 % der Würmer bei einer Konzentration von 0,1 ug/ml.
- Wirkung gegen das Larvenstadium der Schmeißfliege Lucilia cuprina (Q-Stamm) wird gezeigt unter Verwendung eines Standardverfahrens, bei dem das erste Larvenstadium in Kontakt mit einem mit Testverbindung behandelten Papier gebracht wird. Die Testverbindung wird zunächst auf das Papier in Form einer Acetonlösung aufgebracht. Die behandelten Filterpapiere werden dann in Röhren mit 1 ml Serum vom neugeborenen Kalb gegeben und die Erststadien werden zugegeben. Die Produkte der Beispiele 1 und 2 töteten 100 % der Larven, wenn sie auf das Filterpapier aufgebracht worden waren bei einer Konzentration von 1 mg/m².
- Cysteaminhydrochlorid (50 g) in trockenem Methylenchlorid (800 ml) wurde bei 0 bis 5ºC mit Triethylamin (140 ml) behandelt und die Aufschlämmung für 1.5 Stunde gerührt. Trimethylsilylchlorid (72 ml) wurde dann mit weiteren 100 ml Methylenchlorid über einen Zeitraum von 20 Minuten bei 0ºC zugegeben. Das Rühren wurde bei 0ºC für 1.5 Stunden fortgesetzt. Acetylchlorid (31 ml) in 100 ml Methylenchlorid wurde dann bei 0-5ºC über einen Zeitraum von 20 Minuten zugegeben, dann wurden 61 ml Triethylamin bei derselben Temperatur zugegeben. Die erhaltene weiße Aufschlämmung wurde heftig für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und das Gemisch zur Trockne im Vakuum eingedampft. Der erhaltene weiße Feststoff wurde mit gesättigter Salzlösung (200 ml) behandelt und mit Essigsäureethylester (400 ml) extrahiert. Die wässerige Schicht wurde dann abermals mit Essigsäureethylester (3 x 400 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft zu N-Acetylcyteamin, einem schwachgelben Öl, das destilliert 27 g eines klaren Öls ergab, Sdp. 103-108ºC/0,8 mmHg.
- Benzoesäure (51,6 g) und 100 g N-Acetylcysteamin wurden in Dimethylformamid (100 ml) und Methylenchlorid (300 ml) gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde bei 0ºC unter Stickstoff gerührt und 184 ml Diphenylphosphorylazid wurden langsam zugegeben, gefolgt nach 5 Minuten von 238 ml Triethylamin. Die Temperatur wurde unterhalb 10ºC gehalten. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und mit 400 ml 5 %-iger wässeriger Zitronensäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung (400 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (400 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt. Das Öl wurde auf eine 1 kg Kieselgelsäule gegeben und mit 2 % Essigsäureethylester in Methylenchlorid ansteigend auf 100 % Essigsäureethylester eluiert. Die Fraktionen 6 bis 19 wurden vereinigt und ergaben 128 g eines wachsartigen Feststoffs. Dieser wurde mit 40 g Arbacel vermischt und mit Hexan unter Verwendung eines Soxhletextraktionsapparates extrahiert.
- Der Extrakt wurde eingedampft zu 101,7 g der Titelverbindung als weißen Feststoff. Fp. 54-57ºC. Die Struktur des Produkts wurde durch Fast-atom-bombardment-Massenspektrometrie, ausgeführt mit einem VG Modell 7070E Massenspektrometer unter Verwendung einer Probenmatrix von Triethylenglycol bestätigt.
- Ein starkes MH&spplus;-Signal wurde bei m/e 224 (theoretisch 224) beobachtet.
- Bicyclo[3.1.0]hexancarbonsäure (1,1 g) Diphenylphosphorylazid (4,9 g) und N-Acetylcysteamin (2 g) wurden in Dimethylformamid (5 ml) bei 0ºC gerührt. Triethylamin (5 ml) wurde tropfenweise zugegeben und das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (100 ml) verdünnt und die Lösung mit 5 %- iger wässeriger Zitronensäurelösung (100 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und schließlich mit gesättigter Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand (2,2 g) wurde durch Kieselgelchromatografie (50 g) gereinigt und mit Methylenchlorid und Essigsäureethylester (ein Gradient von Essigsäureethylester von 2 bis 40 %) eluiert. Die Fraktionen wurden durch Dünnschichtchromatografie analysiert und Fraktionen 13 bis 20 wurden vereinigt unter Erhalt eines Produktes als Öl (1,2 g).
- Die Struktur des Produkts wurde durch Elektronen-Impakt-Massenspektrometrie unter Verwendung eines VG Modell 7070F Massenspektrometers bestätigt. Der m/e-Wert für das Molekularion betrug 227 (theoretisch 227) und die Hauptfragmente waren: 184, 168, 119, 109 und 81.
Claims (11)
1. Verbindung der Formel (I)
worin die durchbrochene Linie in der 22-23-Stellung
eine gegebenenfalls vorliegende Doppelbindung bedeutet und
wobei entweder R¹ H oder OH bedeutet und die Doppelbindung
nicht vorliegt, oder die Doppelbindung vorliegt und R¹ nicht
vorliegt;
R² Phenyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert mit
mindestens einem Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-,
C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen, Fluor-, Chlor-,
Brom-, Jodatomen, Trifluormethyl und Cyano; oder
R² eine Gruppe der Formel (II) ist:
worin X O, S oder -CH&sub2;- bedeutet und a, b, c und d
jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sein können; wobei
die Summe von a, b, c und d nicht 5 übersteigt;
R³ ein Wasserstoffatom oder Methyl bedeutet;
R&sup4; H, OH oder eine
4¹-(α-L-Oleandrosyl)-α-L-oleandrosyloxygruppe bedeutet der Formel:
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² Phenyl
bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² eine Gruppe
der Formel (II) bedeutet, worin a und b 0 sind, c und d 1
sind und X -CH&sub2;- bedeutet.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² eine Gruppe
der Formel (II) bedeutet, worin a und b 0 sind, c 1 ist, d 1
ist und X -CH&sub2;- bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R² eine Gruppe
der Formel (II) bedeutet, worin a und b 0 sind, c und d 1
sind und X 0 bedeutet.
6. 25-Phenylavermectin B2.
7. 25-(2-Bicyclo[3.1.0]hexyl)avermectin B2.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel (I) nach Anspruch 1, umfassend Fermentieren eines
Streptomyces avermitilis-Mutanten-Organismus ATCC 53567,
53568 oder 53692 in Gegenwart eines
N-Alkanoylcysteaminthioesters der Formel (III):
R²COS(CH&sub2;)&sub2;NHCOR&sup6;
worin R² wie vorstehend definiert ist und R&sup6; eine C&sub1;-
C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe bedeutet und Gewinnen der Verbindung der
Formel (I), worin R¹ OH bedeutet und die Doppelbindung nicht
vorliegt oder worin die Doppelbindung vorliegt und R¹ nicht
vorliegt und R&sup4; 4'-(α-L-Oleandrosyl)-α-L-oleandrosyloxy
bedeutet, gefolgt, falls erforderlich, von einem oder mehreren
der nachstehenden Schritte:
(i) Dehydratisieren der Verbindung, in der die
Doppelbindung nicht vorliegt und R¹ OH bedeutet, wobei die
Hydroxylgruppen an den 5- und 4¹¹-Stellungen selektiv geschützt
sind, während der Dehydratisierung zu einer Verbindung der
Formel (I), in der die Doppelbindung vorliegt und R¹ nicht
vorliegt,
(ii) Entmethylieren der Verbindung, in der R³ Methyl
bedeutet unter Herstellung einer Verbindung der Formel (I),
in der R³ H bedeutet,
(iii) Selektives katalytisches Hydrieren der
Verbindung, in der die Doppelbindung vorliegt, zu einer Verbindung
der Formel (I), in der die Doppelbindung nicht vorliegt und
R¹ H bedeutet,
(iv) Hydrolysieren der Verbindung, in der R&sup4; 4'-(α-L-
Oleandrosyl)-α-4-oleandrosyloxy bedeutet zu einer Verbindung
der Formel (I), in der R&sup4; OH darstellt,
(v) Halogenieren einer Verbindung, erhältlich aus
Schritt (iv) zu einem 13-Desoxy-13-halogenderivat und
selektives Reduzieren des Derivats zu einer Verbindung der Formel
(I), worin R&sup4; H bedeutet.
9. Mittel zur Behandlung und Verhinderung von
parasitischen Infektionen bei Mensch und Tier, einschließlich
ektoparasitischen, insektiziden, akariziden und anthelmintischen
Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel (I)
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem inerten
Verdünnungs- und Trägermittel.
10. Mittel nach Anspruch 9 in Form eines flüssigen
Trankes oder einer oralen oder injizierbaren Formulierung
oder in Form eines Tierfutters oder einer Vormischung oder
einer Ergänzung als Zusatz für Tierfutter.
11. Verbindung der Formel (I) nach einem der
Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung bei der Behandlung oder
Verhinderung parasitischer Infektionen bei Mensch oder Tier.
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