JPH02288882A - 抗寄生虫剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） に新規置換基を有する化合物およびこれらの調製方法に
関する。

（従来の技術） アベルメクチンは、従来Ｃ−０７６化合物と呼ばれてい
る広いスペクトルの抗、寄生虫剤の一群である。

これらは、微生物ストレプトマイセス・アベルミテイリ
ス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉ
ｓ）　ＡＴＣＣ３１２６７３１２７１または３１２７２
の菌株を、好気性条件下で無機塩および炭素と窒素の同
化源を含む水性栄養培地にて発酵させることにより作ら
れる。菌株ＡＴＣＣ３１２６７，３１２７１および３１
２７２の形態学的および培養上の特性は、英国特許第１
５７３９５５号明細書に詳しく記載されており、ここで
はまたＣ−０７６複合体を作り上げる個々の８つの成分
の単離および化学構造についても記載されている。

ミルへマイシンは構造的に関連したマクロライド′抗生
物質であって１３位に糖残基が欠けているものである。

これらは、たとえば英国特許第１３９０３３６号明細書
およびヨーロッパ特許出願箱１．７０００６号に記載さ
れているように発酵により作られうる。

それらのアグリコンは、アヘルメクチンから加水分解に
より糖残基を除き、１３位にヒドロキシル基を有する同
様な化合物を作ることにより誘導されうる。

我々のヨーロッパ特許出願公開第０２１４１３１号では
、ある種の特定のカルボン酸またはその誘導体をアヘル
メクチン産生微生物の発酵物へ加えることにより、通常
は存在するイソプロピルまたは５ｅｃ−ブチル基の代わ
りに２５位に非天然置換基を有するアヘルメクチン類似
の新規化合物を得ることができることが記載されている
。

作られる新規化合物は、２５位の置換が、α−枝分れで
あること、すなわち環のＣ−２５位に接続する炭素原子
がさらに２つの炭素原子と連結する第一炭素原子である
点が特徴的である。

本出願人の係属中のヨーロッパ特許出願箱８８、３００
３５，１　、３号および同第８８．３００４２６．９号
にば、枝分れ鎖２−オキソ酸デヒドロゲナーゼ活性の欠
乏した微生物ストレプトマイセス・アヘルミティリスの
新規変異菌株について記載され特許請求されている。前
記菌株はアメリカン・タイプ・カルチュア・コレクショ
ン（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅＣｏ
ｌｌｅｃｔｉｏｎ）　　（メリーランド州、ロックヴイ
ル）にスＩ・レフ゛トマイセス・アベルミティリスへＴ
ＣＣ５３５６７、ＡＴＣＣ５３５６８およびＡＴＣＣ５
３６９２の記号で寄託されている。我々の英国特許出願
第１（７，２６７３０号には、これらのストレプトマイ
セス・アヘルミティリスの新規変異株を用いることによ
り、Ｃ−２５置換基が枝分れしていない（第一）炭素原
子により連結されている、これまで得られなかった新規
アヘルメクチン誘導体の別の範囲のものを得ることがで
きることが記載されている。これらのアヘルメクチンは
、前述の微生物を適当なカルボン酸またはこれらの塩、
エステルもしくはアミドまたはこれらの酸化前駆体の存
在下に発酵させることにより作られる。

（発明が解決しようとする課題） 本発明によれば、遊離カルボン酸または簡単なエステル
もしくはチオエステルとして発酵物へ加えても利用され
ない特定のカルボン酸を、Ｎ−アルカノイル・システア
ミン・千オニステルの形で加えると新規アヘルメクチン
が作られることが見出された。

Ｎ−アルカノイル・システアミン・チオエステルは別の
目的で生合成研究に使用されてきている。

たとえば、アール、シイ、ハッチンソンら（Ｒ，Ｃ１１
ｕｔｃｈｉｎｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、）、Ｊ、Ａｍｅｒ、
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９８７．１０９１２５３−１２
５５またはデイ−・イー・ケインら（１）、Ｅ。

Ｃａｎｅ　　ｅｔ、ａｌ、）、　　Ｊ、八ｍｅｒ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｓｏｃ、、１９８７，１０９．１２５５１２５７
　マたはジェイ・ニー・ロビンソンら（Ｊ、Ａ。

Ｒｏｂｉｎｓｏｎ　ｅｔ、ａｌ、）、　Ｊ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ　１９８８４を参照。

このようにして作られた新規化合物は、駆虫剤、殺外部
寄生虫剤、殺虫剤、殺ダニ剤および動物成長促進剤とし
て特に有用な有効抗寄生虫剤である。

化合物に通常の化学的転化反応を行ない、更に別の新規
半合成誘導体を得るこ七もできる。

（課題を解決するための手段） すなわち、本発明は一面において、次式（１）〔式中、 ２２〜２３位における破線は二重結合が存在し得ること
を表わし、そしてｎｌがＨまたば０１１であり重結合が
不存在であるか、または二重結合が存在しＲ１が不存在
であるかのいずれかであり；Ｒ２はフェニル裁またはＣ
１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ８〜Ｃ４のアルコキシおよび０
１〜Ｃ４のアルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基およびシアノ基から選択される少なくとも１
つの置換基で置換されたフェニル基であり；または Ｒ２は次式（■）： （式中、Ｘは０、Ｓまたは−ＣＨ２−であり、ａ、、ｂ
、ｃおよびｄは各々独立して０．１または２であり；ａ
、ｂ、ｃおよびｄの合計は５を越えない）で表わされる
基であり；Ｒ３はＨまたはメチル基であり；そしてＲ４
はＨｌｏｌｌまたは次式： で表わされる４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α
−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基である。〕 で表わされる化合物を提供するものである。

上記定義において、３個以上の炭素原子を含むアルキル
基は直鎖または枝分れ鎖でよい。ハロゲン原子はフルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはヨード原子である。

Ｃ−０７６複合体は、Ｃ−０７６Ａ１ａ、　Ａｌｂ　、
　Ａ２ａ　、　Ａ２ｂ。

Ｂｌａ　、　Ｂｉｂ　、　Ｂ２ａおよびＢ２ｂとして記
載される８個の全く違うがしかし非常に関連した化合物
からなる。化合物の°“ａ”°系列は、２５−置換基が
（Ｓ）ｓｅｃ−ブチル基である天然アベルメクチンに関
し、′“ｂ”系列は２５−置換基がイソプロピル基であ
るものに関する。文字“Ａ”および“Ｂ′′はそれぞれ
５−置換基がメトキシ基またはヒドロキシ基であるアベ
ルメクチンに関し、そして数字”　１　”は二重結合が
２２−２３位に存在するアベルメクチンに関し、数字“
２“は２２−位に水素原子を、そして２３−位にヒドロ
キシ基を有するアベルメクチンに関する。

この明細書において、　ａ”および“ｂ°゛同定記号は
省略した。同定記号ＡＩ、　Ａ２、Ｂ１およびＢ２は、
上述のＣ−０７６アベルメクチンのものに相当する構造
的特徴を有する非−天然アベルメクチンを示すために残
されている。

本発明は式中Ｒ２がフェニル基である式（１）で表わさ
れる化合物を含む。

化合物の別の群において、Ｒ２は式（ＩＩ）中ａおよび
ｂがＯであり； Ｃおよびｄが１であり；そして ＸがＣＨｚである 基である。

化合物の別の群において、Ｒ２は式（Ｉｔ）中ａおよび
ｂが０であり： Ｃが１であり； ｄが２であり；そして ＸがＣＨ２である 基である。

さらに別の化合物群において、Ｒ２は式（ＩＩ）中ａお
よびｂが０であり； Ｃおよびｄが１であり；そして ＸがＯである 基である。

本発明の別の観点によれば、式（１）中Ｒ１がＯＨであ
り二重結合が存在しないか、または二重結合が存在して
Ｒ１が不存在であり、そしてＲ４が４′−（α−Ｌ−オ
レアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基
である化合物は、下記式（ＩＩりで表わされる適当なＮ
−アルカノイル・システアミン・チオエステルの存在下
に、コーロッパ特許出願第８８３００３５４．３号およ
び８８３００４２６．９号に記載されているように、ス
トレプトマイセス・アベルミティリス（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓ　ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）変異微生物ＡＴ
ＣＣ５３５６７，５３５６Ｂまたは５３６９２を発酵さ
せることにより作られる： Ｒ２Ｃ０３（ＣＩ（２）　２Ｎｌ（ＣＯＲ６−・−（■
）（式中、Ｒ２は上記定義のものであり、Ｒ６はＣＩ−
Ｃ，。

のアルキル基を表わす。） 上記チオエステルは接種時または発酵の間、定期的に発
酵物へ加える。式（１）で表わされる化合物の製造は、
発酵物からサンプルを取出し、有機溶媒で抽出し、そし
てクロマトグラフィたとえば高圧液体クロマトグラフィ
を用いて式（１）で表わされる化合物の出現を追跡する
ことによりモニターされる。インキュベーションは式（
１）で表わされる化合物の収率が最大になるまで、−１
１１Ｑには１２〜１６日の期間続けられる。

チオエステルの各回の添加の好ましいレヘルは０．０５
〜４．０ｇ／４２である。式（Ｉ）で表わされる化合物
の最も良い収率は、酸を発酵物へ漸次添加することによ
り、たとえば数日間にわたってチオエステルを毎日添加
することにより得られる。発酵に使用される培地は、炭
素、窒素および他の微量元素の同化源を含む通常の複合
培地でよい。

ある温度好ましくは２４〜３３°Ｃにて数日間発酵後、
発酵液を遠心分離または濾過し、菌糸体ケーキをアセト
ンまたはメタノールで抽出する。溶媒抽出液を濃縮し、
所望の生成物を次いで水不混和有機溶媒たとえば塩化メ
チレン、酢酸エチル、クロロホルム、ブタノールまたは
メチル、イソブチルケトンへ抽出する。溶媒抽出物を濃
縮し、式（１）で表わされる化合物を含む粗生成物をさ
らに必要によりクロマトグラフィたとえば調製用逆相高
圧液体クロマトグラフィを用いて精製する。

生成物は一般に弐（１）中Ｒ４が４′−（α−１７オレ
アンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基で
あり、Ｒ１がＯＨであり二重結合が不存在であるか、ま
たはＲ１が不存在で二重結合が存在しそしてＲ３がＨま
たはＣ１ｈである化合物の混合物として得られる；しか
しながら混合物の割合は発酵に使用される特定のチオエ
ステルおよび条件に応じて変化しうる。

使用される微生物力＜ＡＴＣＣ５７６９２である場合１
式中Ｒ３がＨであるＢ型アヘルメクチンのみが得られる
。

式（ＩＩＩ）で記載されたある範囲のチオエステルを発
酵物へ添加すると、ある範囲の置換基をＣ−２５位に有
するアヘルメクチンが得られることが見出された。使用
されうる特定の千オニステルの例は次のものを含む： 式（ＩＩＩ）中Ｒ２がフェニル基でありＲ６がメチル基
であるチオエステル； 式（ＩＩ［）中ＲＺが式（ＩＩ）で定義された基であっ
てその際ａとｂは０であり、Ｃとｄが１であり、そして
Ｘが０１１２である基であり、Ｒｈがメチル基であるチ
オエステル； 式（Ｉ［ｌ）中Ｒ２が式（ＩＩ）で定義された基であっ
てその際ａとｂはＯであり、Ｃが１であり、ｄが２であ
りそしてχがＣＩ（２である基であり、Ｒ６がメチル基
であるチオエステル； 式（ＩＩＩ）中Ｒ２が式（ＩＩ）で定義された基であっ
てその際ａとｂはＯであり、Ｃとｄが１でありχがＯで
ある基であり、Ｒ６がメチル基であるチオエステル。

本発明のある特定の好ましい観点において、式（Ｉ）中
Ｒ２がフェニル基でＲ′′がメチル基であるチオエステ
ルの存在下に発酵を行なうと、式（Ｉ）中Ｒ１が０１１
であり二重結合が不存在であり、Ｒ２がフェニル基であ
り、Ｒ″がＨでありＲ４が４′＝（α−Ｌオレアンドロ
シル）−α−４−オレアンドロシルオキシ基である化合
物（２５−フェニルアヘルメクチンＢ２と称する）が主
に得られる。

本発明の別の好ましい態様において、発酵を式（Ｉ［［
）中Ｒ２が２−ビシクロ［３，１，０］　へキシル基で
ありＲ６がメチル基であるチオエステルの存在下に行な
うと、式（Ｉ）中Ｒ１が０１（であり二重結合が不存在
でありＲ２が２−ビシクロ［３，１，０］　へキシル基
であり、Ｒ３が１］でありそしてＲ４が４′−（α−１
７オレアンドロシル）−α−４−オレアンドロシルオキ
シ基である化合物（ここで２５−（２−ビシクロ［３，
１，０，１へキシル）アヘルメクチンＢ２と称する）が
主に得られる。

式（ＩＩ［）で表わされるチオエステルは、式；Ｒ２−
Ｃｏ□１１で表わされる相当するカルボン酸を、脱キ 水素化剤たとえばジシクロへモシル力ルホジイミドの存
在下に、不活性溶媒中またはジフェニルホスボリルアジ
ドおよび塩基たとえばトリエチルアミンのジメチルホル
ムアミド溶液中で、ＲＩ′ＣＯＮ　１１　ＣＩＩ□ＣＩ
ｌ□Ｓ１１で表わされるチオールとカップリングさせる
ことにより調製される。式：Ｒ’Ｃ０Ｎ１１ＣＩ（２Ｃ
Ｈ２Ｓ１１で表わされるチオールは、システアミン塩酸
塩から、塩基たとえばトリエチルアミン続いて塩化トリ
メチルシリルで処理し、次いで式：　Ｒ６ＧＯＣＩで表
わされる酸塩化物とさらに少量の塩基たとえばトリエチ
ルアミンで処理することにより調製されうる。得られた
粗チオエステルを次いでたとえばシリカゲルカラムクロ
マトグラフィにより精製する。

Ｒ２が式（Ｉｆ）で表わされる基であり、その際ａとｂ
はＯであり、ｃ、ｄおよびＸは前記定義のものである式
：　Ｒ２ＣＱ□Ｈで表わされるカルボン酸は、次式： で表わされるシクロアルケンへ、酢酸ロジウム（ＩＩ）
の存在下にジアゾ酢酸アルキルエステルを添加し、続い
て得られたアルキルエステルを開裂することによりａ周
製されうる。

得られたカルボン酸は、次いで常法によりたとえば蒸留
または結晶化により精製される。

ビシクロ［３，１．０］　ヘキサン−２−カルボン酸の
調製は、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　８５．
５８２−５８５．１９６３（メインワルド　ジエイ、（
Ｍｅｉｎｗａｌｄ　Ｊ、）＋　　ラバチェス。ニス、　
　（Ｌａｂａｎａ　ｓ、ｓ、）＋　　シャープ　エム。

ニス、（Ｃｈａｄｈａ　Ｍ、Ｓ、）に記載されテイル。

式（Ｉ）中二重結合が存在しＲ１が不存在である化合物
は、これに代わって、式（１）中Ｒ１がＯＨであり二重
結合が不存在である相当する化合物から、脱水反応によ
り調製されうる。反応は、最初にたとえばｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシアセチル誘導体として５位および４
“位のヒドロキシル基を選択的に保護し、次いで置換さ
れたチオカルボニルハライドたとえば（４−メチルフェ
ノキシ）チオカルボニルクロライドと反応させ、続いて
高沸点溶媒たとえばトリクロロベンゼン中で加熱するこ
とにより脱水することにより行なわれる。最後に生成物
を脱保護化すると不飽和化合物が得られる。これらの工
程は適当な試薬および反応条件とともに米国特許第４３
２８３３５号に記載されている。

式（１）中Ｒ３がＨである化合物もまた式中Ｒ３がＣＨ
３である相当する化合物から脱メチル化することにより
調製されうる。この反応は、５−メトキシ化合物または
その適当に保護された誘導体を酢酸水銀で処理し、得ら
れた３−アセトキシエノールエーテルを希酸で加水分解
し、５−ケト化合物とすることにより達成される。次い
で、たとえばナトリウムポロハイドライドを用いて還元
し５ヒドロキシ誘導体を得る。これらの工程に対する適
当な試薬および反応条件は米国特許第４４２３２０９号
明細書に記載されている。

式（Ｎ中Ｒ１がＨであり二重結合が不存在である化合物
は、二重結合が存在しＲ１が不存在である相当する化合
物から適当な触媒を用いて選択的接触水素添加により調
製される。この還元は、たとえば、ヨーロッパ特許出願
公開第０００１６８９号に記載されているように、トリ
ス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（１）を用いて
達成されうる。

式（１）中Ｒ４がＨである化合物は、式中Ｒ４が４′（
α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシ
ルオキシ基である相当する化合物から、水性有ｍ溶媒中
酸で緩やかに加水分解することにより式中Ｒ４がＯＨで
あるアグリコンを得；次いでこれをたとえばベンゼンス
ルホニルハライドと反応させて１３−デオキシ−１３−
ハロ誘導体を得、これを最終的にたとえば水素化トリブ
チルスズを用いて選択的に還元することにより得られる
。不所望の副反応を避けるために、たとえば第三−ブチ
ルジメチルシリル基を用いて存在するであろう他のいか
なる水酸基も保護することが望ましい。次いでこん踏量
の酸を含むメタノールを用いて処理することによりハロ
ゲン化または還元工程の後で直ちにこれを除去する。

これらすべての工程はこれらの実施のために適当な試薬
および反応条件とともにヨーロッパ特許出願公開第００
０２６１５号に記載されている。

本発明化合物は駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺虫剤、殺ダ
ニ剤および動物成長促進剤として特に有用である非常に
活性な抗寄生虫剤である。

すなわち、化合物は、線虫として記載される一群の寄生
性螺出により非常にしばしば起こされそしてブタ、ヒツ
ジ、ウマおよびウシに重大な経済的損失を起こしならび
に家畜および家禽に影響を与える、螺出病を特に含む、
内部寄生虫により起こされる様々な症状を治療するのに
有利である。

化合物はまた様々な種類の動物に影響を与える他の線虫
、たとえばイヌにおけるシロフィラリア（Ｄｉｒｏｆ　
１ｌａｒｉａ）および胃腸性寄生虫を含むヒトに感染す
る様々な寄生虫、たとえばアンシロストーマ（八ｎｃｙ
ｌｏｓｔｏｍａ）、ネカトール（Ｎｅｃａｔｏｒ）　、
アスカリス（八５ｃａｒｉｓ）　、ストロンギロイデス
（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）、トリキネーラ（Ｔｒ
ｉｃｈｉｎｅｌｌａ）　、キャビラリア（Ｃａｐｉｌｌ
ａｒｉａ）、トリチュリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、エ
ンテロビウス（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）および血液また
は他の組織および器官に見出される寄生虫たとえばフィ
ラリア螺虫およびストロンギロイデスならびにトリキネ
ーラの胃腸性段階に対しても有効である。

化合物はまた特に動物および鳥の節足性外部寄生虫たと
えばチック、マイト、シラミ、ハエ、フロラフライ、穿
刺性昆虫およびウシやウマに影響を与える移動性双翅目
幼虫を含む外部寄生虫の治療に価値がある。

化合物はまた屋内害虫たとえば力、イガ、ヒメマル力ツ
ォブシムシおよびイエバエに対し殺虫活性があり、なら
びに貯蔵穀粒および農業作物の有害昆虫たとえばハダニ
、アブラムシ、チョウやガの幼虫、ハリアリ、シロアリ
に対しおよび移動性直翅目たとえばイナゴに対し有効で
ある。

式（Ｉ）で表わされる化合物は、意図される特定用途お
よび処理される宿主動物の特定種類ならびに関与する寄
生虫または昆虫に適する配合物として投与される。駆虫
剤としての使用に対し、化合物はカプセル剤、火剤、錠
剤または好ましくは液状のトレンチ剤の形で経口投与さ
れてもよく、これに代わって注射により投与されたりま
たは埋込剤もしくは浴びせ剤として投与されてもよい。

このような配合物は標準的獣医学上のブラクティスを用
いて常法により作られる。すなわちカプセル剤、火剤ま
たは錠剤は、有効成分を適当な微粉砕希釈剤またはキャ
リヤーとともに混合しさらに崩壊剤および／または結合
剤たとえばデンプン、ラフ１−−ス、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム等を含有して調製されうる。水薬（ト
レンチ）配合物は水溶液中に有効成分を分散剤または湿
潤剤等とともに分散させ、そして注射用製剤は他の物質
たとえば溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグ
ルコースを含んでもよい滅菌溶液の形で調製されうる。

これら配合物は処理されるべき宿主動物の種類、感染の
程度および型ならびに宿主の体重に応じて活性化合物の
重量に関して変化する。一般に経口投与については１〜
５日の期間に一回投与または分割投与として与えられる
動物の体重１．　ｋｇにつき約０．００１〜ＬＯｍｇの
投与量が満足できるがしかし勿論これより高いかまたは
低い投与量範囲が示される場合もあり、このようなもの
も本発明の範囲内である。

これに代わって化合物を動物飼料とともに投与してもよ
く、この目的のために濃厚飼料添加物またはプレミック
スを通常の動物飼料と混合するために調製する。

殺虫剤としての使用のためおよび農業害虫を処置するた
め、標準的農業プラクティスにしたがって化合物をスプ
レー、ダスト、エマルジョン等として施用する。

牧畜または家畜において成長促進剤として使用するため
、または脂肪の少ない肉の脂肪比率を高くするために、
化合物を動物飼料または飲水とともに投与してもよい。

これに代わり、カプセル剤、火剤、錠剤または液状トレ
ンチ剤の形で経口投与したり、または注射によりもしく
は埋込剤として腸管外投与してもよい。

ヒトに使用する場合、化合物を通常の医薬品プラクティ
スにしたがって薬剤学」−許容されうる製剤として投与
される。

本発明は次の実施例により説明される。実施例中、例１
は式（１）で表わされる化合物の調製例、例２は式（１
）で表わされる別の化合物の調製例である。例３は水剤
の例であり、例４および５は例１と２の化合物の抗寄生
虫活性および殺虫活性を説明する。

（実施例） 例１ ２５−フェニルアへルメクチンＢ２ スｉ・レプトマイセス・アヘルミティリス変異微生物Ａ
ＴＣＣ５３５６８の培養物の凍結接種材料（２ｒｄ）を
３０Ｍフラスコ中にて、デンプン（１ｇ）　、ファルマ
メディア（Ｐｈａｒｍａｍｅｄｉａ）　（商標名）　（
０，７５ｇ）、アルゾミンｐＨ（０，２５ｇ）および炭
酸カルシウム（０，１ｇ）を含む培地５０ｍｆｌに接種
し、２８°Ｃで２日間インキュベートする。この接種材
料（５０ｄ）を、デンプン（２０ｇ）　、ファルマメデ
ィア（１５ｇ）　、アルゾミンｐＨ（５ｇ）および炭酸
カルシウム（２ｇ）を含む第二の接種フラスコ（１りへ
移し、さらに２日間２８°Ｃにてインキエベートする。

この接種材料を用いて７０２発酵器中にてデンプン（７
ｋｇ）　、硫酸マグネシウム（７０ｇ）　、ファルマメ
ディア（３５０ｇ）、リン酸水素二カリウム（７０ｇ）
　、硫酸第一酸（０，７ｇ）、炭酸カルシウム（４９０
ｇ）、グルタミン酸（４２ｇ）　、硫酸亜鉛（０，０７
ｇ）および硫酸マンガン（０，０７ｇ）を含む培地７（
ｌＩ！、に接種する。発酵物を３５Ｏｒ、ｐ、ｍ、で攪
拌しそして７０１／分で通気しながら２８°Ｃにてイン
キエベーションする。Ｓ−ベンゾイル・Ｎ−アセチル・
システアミン（２４ｇ）を２４時間後に加える。２８８
時間後濾過により菌糸を除き、そしてアセトン（２×５
０１）で抽出する。アセトン抽出物をほぼＬＯｆｆｉま
で濃縮し、３回ずつ酢酸エチル（３１）で抽出する。得
られた酢酸エチル層を集め蒸発すると褐色油状物（９７
，５ｇ）が得られる。

後者を塩化メチレン（１２００ｍｆｆｉ）中に溶かし、
そしてシリカゲル（１００ｇ）と活性炭（１００ｇ）と
ともに１時間攪拌する。シリカゲルと活性炭をアルバセ
ルを通して濾去し、濾液を蒸発すると黄色油状物（７４
，５ｇ）が得られる。後者を１００ｍｆ！石油（ｂ、ｐ
、４０〜６０°Ｃ）に溶かし、そして濾過する。濾液を
５００ｇアルミナ（Ｗｏｅｌｍ、Ａｋｔ、Ｂ）カラムへ
加え、石油（ｂ、ｐ。

６０−８０°ｃ）　（１，５ｆｆｉ）　、酢酸エチル（
２１）および最後にメタノール（１１）で溶出する。関
連するフラクションを集めると淡褐色油状物４．１２ｇ
が得られる。これをメタノール（２００ｍｆ）に溶かし
、−７５°Ｃまで冷却する。ワックス状沈でん物が現わ
れそして濾去する。濾液を蒸発すると流動性の油２．９
８ｇが得られ、これをジエチルエーテルに熔かしシリカ
ゲル（３５ｇ）のカラムへ加え、そしてジエチルエーテ
ルで溶出する。フラクション（１００ｄ）を集め、フラ
クションＮｏ、１３〜２０を合わせ蒸発すると部分的に
精製された物質が得られる。生成物をメタノール（０，
７１ｄ）に溶かしそしてＣ１８ゾルパックス（Ｚｏｒｂ
ａｘ）　ＯＤＳ　（商標名、デュポン）カラム（２１ｍ
ｍＸ２５ｃｍ）中でクロマトグラフィにかけ、メタノー
ルと水（７５：　２５）の混液を用いて流速９ｍＲ１分
で溶出する。４．５ｍｌフラクションを集め、フラクシ
ョン８６〜９６を合わせ、そして蒸発すると、式（１）
中ｌｉｔが０■であり、二重結合が不存在であり、Ｒ２
がフェニル基であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が４′−（
α−Ｌ−オレアンドロシル）−Ｌ−オレアンドロシルオ
キシ基である化合物が、白色粉末、ｍ、ｐ、１５０−１
５５°Ｃとして得られる。生成物の構造は、迅速原子衝
撃質量分析により、ＶＧモデル７０７０Ｂ質量分析器に
おいてトリエチレングリコールと固体塩化ナトリウムと
のサンプルマトリックスを用いて確認される。（Ｍ十Ｎ
ａ）”はｍ／ｅ　９３３（理論値９３３）で観察された
。

電子衝突質量分析は、ＶＧモデル７０７０Ｆ質量分析器
を用いて行なわれる。主要フラグメントに対するｍ／ｅ
値は次のとおりである： ３４３．３２５．２５９．２４１．２３１．１４５．１
２７．１１３．１１１．９５および８７゜ 例２ ２５−（２−ビシクロ〔３．１，０１ヘキシル）アベル
メクチンＢ２ ストレプトマイセス・アベルミティリス変異微生物ＡＴ
ＣＣ５３５６８の培養物の凍結接種材料（２ｄ）を、３
００　ｍ（ｌフラスコ中にてデンプン（１ｇ）、ファル
マメディア（商標名）　（０，７５ｇ）　、アルゾミン
ｐＨ（０，２５ｇ）および炭酸カルシウム（０，１ｇ）
を含む培地５０ｍｆｌへ接種し、２８°Ｃで２日間イン
キュベートする。

この接種材料（５０ｍ）を、デンプン（２０ｇ）　、フ
ァルマメディア（１５ｇ）　、アルゾミンｐＨ（５ｇ）
および炭酸カルシウム（２ｇ）を含有する第二の接種フ
ラスコ（１１）へ移し、２８°Ｃにてさらに２日間イン
キュベートする。この接種材料を用いて、１００ｐＶ、
発酵器に添加されたデンプン（１０ｋｇ）　、硫酸マグ
ネシウム（１００ｇ）、ファルマメディア（５００ｇ）
、リン酸水素二カリウム（ｌｏｏｇ）、硫酸第一鉄（１
，０ｇ）、炭酸カル　ｎ シウム（７００ｇ）、グルタミン酸（６０ｇ）　、硫酸
亜鉛（０，１ｇ）および硫酸マグネシウム（０，１ｇ）
からなる培地１００ｎへ接種する。発酵物を２０Ｏｒ、
　ｐ、ｍ、で攪拌し、８０１／分で通気しながら２８°
Ｃでインキュベートする。ビシクロ［３，１，０］　　
ヘキサンカルボン酸のＮ−アセチル・システアミン・チ
オエステル（１６ｇ）を４３時間後加え、そして１１５
時間目に１６ｇを再び加える。２３４時間後菌糸体を濾
去し、アセトン（２×５０りで抽出する。アセトン抽出
物をほぼ１０ｐ。

まで濃縮し、酢酸エチル（３Ｘ１５ρ）で抽出する。

得られた酢酸エチル層を集め蒸発すると褐色油状物（６
７，８ｇ）が得られる。油状物を石油エーテル（ｂ、ｐ
、　４０−６０°Ｃ）　（２５０ｍＲ）に溶かし、アル
ミナ（３４０ｇ）中でクロマトグラフィにかげる。不所
望物質を酢酸エチルとジクロロメタン混液（１：１）で
溶出し生成物を酢酸エチルとメタノール混液（１：　１
）で溶出する。蒸発すると淡褐色油状物（１７，８ｇ）
が得られ、これを石油エーテル（ｂ、ｐ、　４０−６０
°Ｃ）に再溶解し、シリカゲル（４６０ｇ）中でクロマ
トグラフィにかける。不所望の物質を石油エーテル（ｂ
、ｐ、　４０−６０°Ｃ）で溶出し、続いてジエチルエ
ーテルで溶出する。生成物を酢酸エチルとジエチルエー
テルの混液（１：９）で溶出す。蒸発すると淡白色発泡
体が得られる（１．３ｇ）　；これをメタノール（４ｍ
りに溶かし、Ｃ−１８Ｄｙｎａｍａｘ　（商標名Ｒａ１
ｎｉｎ）カラム（４１，４ｍｍ　Ｘ２５ｃｍ）を用いた
クロマトグラフィにかけ、流速６０ｍ１１７分にてメタ
ノールと水の混液（８０：　２０）で溶出することによ
り精製する。関連フラクションを集めると式（Ｉ）中Ｐ
が０１１で二重結合が不存在であり、Ｒ２が２−ビシク
ロ［３，１．０］　ヘキシル基であり、Ｒ３が■］であ
りそしてＲ４が４′〜（α−Ｌ−オレアンドロシル）−
Ｌオレアンドロシルオキシ基である化合物が白色粉末と
して得られる；　ｍ、ｐ、　１７３−１７６°Ｃ（分解
）。

生成物の構造は、迅速原子衝撃質量分析により、ＶＧモ
デル７０７０Ｅ質量分析器中トリエチレングリコールと
固体塩化ナトリウムのサンプルマトリックスを用いて行
なう。（Ｍ　＋　Ｎａ）＋はｍ／ｅ　９３７で見られた
（理論値　９３７）。

電子衝突質量分析はＶＧモデル７０７０Ｆ質量分析器を
用いて行なわれる。主要フラグメントのｍ／ｅ値は次の
とおりである：６０８．４８０．３４７．３２９．２６
３．２５７．１７９．１４５．１２７．１１３．９５お
よび８７゜例３ 水測− 前記例１および２の生成物をポリエチレングリコール（
平均分子量３００）に溶かすと、水（トレンチ）剤とし
て使用されるために４０Ｏｒｇ／ｍρを含む溶液が得ら
れた。

例４ 駆」基設 駆虫活性は、ケイ・シイ・シンプキン（Ｋ　、　Ｇ　、
　Ｓ　ｉ　−ｍｐｋｉｎ）とシイ・エル・コールス（Ｇ
、Ｌ、Ｃｏ１ｅｓ）によりＰａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ、
　１９７９．７９．１９に記載されたインビトロスクリ
ーニング試験を用いて、カエノルノ＼ブディティス・エ
レガンス（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ　ｅｌｅｇａ
ｎｓ）に対して評価する。例１および２の生成物は０　
、１　ｐｇ　／　ｍｌの凹所濃度で螺出１００χを殺滅
する。

例５ 栽丈悪立 ハエの一種ルシリア・クプリナ（Ｌｕｃｉｌｉａ　ｃｕ
ｐｒｉｎａ）（Ｑ種）の幼虫段階に対する活性は、試験
化合物で処理した濾紙に初動幼虫を接触させる標準手法
を用いて示される。最初に試験化合物をアセトン溶液と
して紙へ施こす。次いで処理した濾紙を新生仔牛血清１
雁を含む試験管へ入れ、そして初動幼虫を加える。例１
および２の生成物は、１ｍｇ　／　ｒｒｒのレベルで濾
紙へ施こしたとき幼虫を１００χ殺滅した。

調製例 Ｓ、ヘンジイル・Ｎ−アセチル・シス−アミンの乾燥塩
化メチレン（８００ｍｆＶ、）中のシステアミン塩酸塩
（５０ｇ）をトリエチルアミン（１４０ｍＲ）で０〜５
°Ｃにて処理し、そしてスラリーを２時間撹拌する。

次いで塩化トリメチルシリル（７２ｍＲ）にＯ′Ｃにて
２０分間かけ塩化メチレン１００　ｍｐ、をさらに加え
る。

攪拌を１ｙ２時間Ｏ′Ｃで続ける。塩化メチレン１００
成中の塩化アセデル（３１ｍｊりを２０分間かりて０〜
５°Ｃにて加え、次いでトリエチルアミン（６１ｍｌ　
）を同温にて加える。得られた白色スラリーを室温Ａ にて２時間激しく攪拌する。次いで水（５０ｍ）を加え
、混合物を減圧下に蒸発乾固する。得られた白色固体を
飽和プライン（２００ｍｎ）で処理し酢酸エチル（４０
０ｍｆ）で抽出する。次いで水層を再び酢酸エチル（３
Ｘ　４００　ｍｌ＞で抽出し、集めた有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発するとＮ−ア
セチル・システアミンが淡黄色油状物として得られ、こ
れを蒸留すると澄明油状物２７、ｇが得られる：　ｂ、
ｐ、　１０３−１０８°Ｃ１０，８ｍｍ１１ｇ。

安息香酸（５１，６ｇ）とＮ−アセチル・システアミン
１００ｇをジメチルホルムアミド（１００ｍＮ）　　と
塩化メチレン（３００１ｎｆｉ）に溶かす。得られた混
合物を窒素下に０°Ｃにて攪拌し、ジフェニルホスホリ
ルアジド１８４ｍ１をゆっくり加え、続いて５分後にト
リエチルアミン２３８ｍＮを加える。温度を１０°Ｃ以
下に保つ。次いで混合物を窒素下に室温にて一晩攪拌す
る。混合物を塩化メチレン１００ｍＲで希釈し、５％ク
エン酸水溶液４００ａｌｌ、飽和重炭酸す）　ＩＪウム
溶液（４００ｍＱ）および飽和塩化ナトリうム溶液（４
００ｍｌ）で洗い、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し
濃縮すると黄色油状物が得られる。油状物をシリカゲル
カラム１ｋｇへ施こし、２％酢酸エチル−塩化メチレン
溶液から１００χ酢酸エチルまでの液で溶出する。フラ
クション６〜１９を集めるとワックス状の固体１２８ｇ
が得られる。これをアルハセル４０ｇと混合し、ソック
スレー抽出器を用いてヘキサンで抽出する。

抽出物を蒸発すると表記化合物１０１．７ｇが白色固体
として得られる：　ｍ、ｐ、５４−５７°Ｃ０生成物の
構造はＶＧモデル７０７０Ｅ質量分析器でトリエチレン
グリコールのサンプルマトリックスを用いて迅速原子衝
撃質量分析法により確認された。

強いＭＨ”　シグナルはｍ／ｅ　２２４で見られた（理
論値２２４）。

ビシクロ［３，１，０１ヘキサンカルボン酸（１，１ｇ
）、ジフェニルホスホリルアジド（４、９ｇ）およびＮ
−アセチル・システアミン（２ｇ）をＯ′Ｃにてジメチ
ルホルムアミド（５ｄ）中で攪拌する。トリエチルアミ
ン（５ｍｌ　）を滴加し、雰囲気温度で２４時間攪拌を
続ける。反応混合物をトルエン（１００ｍｌ）で希釈し
、溶液を５％クエン酸水溶液（ＬｏｏＩｄ）　、飽和重
炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｊりおよび最後に飽和ブ
ライン（１０ｈ＋１）で洗う。次いで有機層を分離し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発する。

残渣（２，２ｇ）をシリカ（５０ｇ）クロマトグラフィ
にかけ、塩化メチレンと酢酸エチル（酢酸エチル２〜４
０％の勾配液）で溶出することにより精製する。

フラクションを薄層クロマトグラフィにより分析し、そ
してフラクション１３〜２０を集めると生成物が油状物
として得られる（１．２ｇ）。

生成物の構造をＶＧモデル７０７０Ｆ質量分析器を用い
た電子衝突質量分析法により確認する。分子イオンに対
するｍ／ｅ値は２２７であり（理論値２２７）、そして
主要フラグメントは次のとおりであった：１８４．１６
８．１１９．１０９および８１゜以上のことから本発明
は次のものを含むことが明らかであろう： （１）前記で定義した式（１）で表わされる新規化合物
。

（２）前記で定義した式（１）で表わされる新規化合物
の調製方法。

（３）前記で定義した経口、注射および注入用製剤、濃
厚物ならびに動物飼料を含む新規な殺外部寄生虫剤、殺
虫剤、殺ダニ剤もしくは駆虫剤または成長促進側。

（４）外部寄生虫または腸内寄生虫の侵入を抑えるため
に動物の治療に使用する式（１）で表わされる化合物。

（５）式（■）で表わされる化合物の有効量で動物を治
療することからなる動物の外部寄生虫および腸内寄生虫
侵入を抑える方法または成長促進方法。

（６）式（Ｉ）で表わされる化合物の有効量を施用する
ことからなる作物の有害生物防除方法。

（外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ２２〜２３位の破線は二重結合が存在してもよいこを表
   わし、そしてＲ＾１がＨまたはＯＨであり二重結合が不
   存在であるか、または二重結合が存在しＲ＾１が不存在
   であるかのいずれかであり；Ｒ＾２は場合によりＣ＿１
   〜Ｃ＿４のアルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルコキシおよ
   びＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキルチオ基、フルオロ、クロロ
   、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルおよびシアノ基
   から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたフ
   ェニル基を表わし；または Ｒ＾２は次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ＸはＯ、Ｓまたは−ＣＨ＿２−であり、ａ、ｂ
   、ｃおよびｄは各々独立して０、１ または２であり；ａ、ｂ、ｃおよびｄの合 計は５を越えない） で表わされる基であり； Ｒ＾３は水素原子またはメチル基であり；そしてＲ＾４
   はＨ、ＯＨまたは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α
   −Ｌ−オレアンドロシルオキシ基を表わす。〕 で表わされる化合物。 ２、Ｒ＾２がフェニル基である請求項１に記載の化合物
   。 ３、Ｒ＾２が、式II中におけるａとｂが０であり、ｃと
   ｄが１であり、Ｘが−ＣＨ＿２−である基を表わす請求
   項１に記載の化合物。 ４、Ｒ＾２が、式II中におけるａとｂが０であり、ｃが
   １であり、ｄが２でありＸが−ＣＨ＿２−である基を表
   わす請求項１に記載の化合物。 ５、Ｒ＾２が、式II中におけるａとｂが０であり、ｃと
   ｄが１であり、ＸがＯである基を表わす請求項１に記載
   の化合物。 ６、２５−フェニルアベルメクチンＢ２。 ７、２５−（２−ビシクロ〔３．１．０］ヘキシル）ア
   ベルメクチンＢ２。 ８、次式（III）： Ｒ＾２ＣＯＳ（ＣＨ＿２）＿２ＮＨＣＯＲ＾６（III）
   （式中、Ｒ＾２は請求項１において定義したものであり
   、Ｒ＾６はＣ１〜Ｃ＿１＿０のアルキル基である。）で
   表わされるＮ−アルカノイルシステアミンチオエステル
   の存在下に、ストレプトマイセス・アベルミティリス（
   Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）
   変異微生物ＡＴＣＣ５３５６７、５３５６８または５３
   ６９２を培養し、そして式（ I ）中のＲ＾１がＯＨで
   あり二重結合が不存在であるかまたは二重結合が存在し
   Ｒ＾１が不存在であり、そしてＲ＾４が４′−（α−Ｌ
   −オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロシルオキ
   シ基である化合物を単離し、必要な場合には更に次の工
   程の１つ以上： （ｉ）二重結合が不存在でありＲ＾１がＯＨである前記
   化合物に脱水素化を行ない、該脱水素化は５および４″
   位のヒドロキシ基を選択的に保護して行なって、二重結
   合が存在しＲ＾１が不存在である式（ I ）で表わされ
   る化合物を得、 （ｉｉ）Ｒ＾３がメチル基である前記化合物を脱メチル
   化して、式（ I ）中のＲ＾３がＨである化合物を製造
   し、 （ｉｉｉ）二重結合が存在する前記化合物に選択的に接
   触水素添加して、式（ I ）中の二重結合が不存在でＲ
   ＾１がＨである化合物を得、 （ｉｖ）式中のＲ＾４が４′−（α−Ｌ−オレアンドロ
   シル）−α−４−オレアンドロシルオキシ基である前記
   化合物を加水分解して、式（ I ）中のＲ＾４がＯＨで
   ある化合物を得、 （ｖ）（ｉｖ）から得られた化合物をハロゲン化して、
   １３−デオキシ−１３−ハロ誘導体を得、前記誘導体を
   選択的に還元して式（ I ）中のＲ＾４がＨである化合
   物を得る、 を行なうことからなる請求項１に記載の式（ I ）で表
   わされる化合物の製造方法。 ９、不活性希釈剤または担体と請求項１〜７のいずれか
   １項に記載の化合物とからなる、殺−外部寄生主剤、殺
   虫剤、殺ダニ剤および駆虫剤を含むヒトおよび動物にお
   ける寄生虫感染の治療および予防用組成物。 １０、液状のトレンチ剤または経口もしくは注射用配合
   物の形態、または動物飼料または動物飼料添加用の予備
   混合物もしくは助剤の形態である請求項９に記載の組成
   物。 １１、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（ I ）
   で表わされる化合物の有効量を感染もしくは寄生の原因
   生物もしくはまたはその位置へ施こすことからなる、ヒ
   トおよび動物における寄生虫性症状および農業用または
   園芸用有害生物への寄生を含む昆虫または寄生虫の感染
   または寄生を防ぐ方法。