DK168159B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af med avermectiner og milbemyciner beslægtede forbindelser - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af med avermectiner og milbemyciner beslægtede forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK168159B1 DK168159B1 DK330189A DK330189A DK168159B1 DK 168159 B1 DK168159 B1 DK 168159B1 DK 330189 A DK330189 A DK 330189A DK 330189 A DK330189 A DK 330189A DK 168159 B1 DK168159 B1 DK 168159B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- prepared
- absent
- optional bond
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/195—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/886—Streptomyces
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 168159 B1
Denne opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser, som er beslægtede med avermectiner og milbemyciner, men som har en ny substituentgruppe i 25-stillingen, hvilke forbindelser er nyttige som antipara-* 5 sitiske midler.
Avermectinerne er en gruppe bredspektrede antiparasitiske midler, der tidligere er blevet benævnt C-076-forbind-elser. De fremstilles ved gæring af en stamme af mikro-10 organismen Streptomyces avermitilis ATCC 31267, 31271 eller 31272 under aerobe betingelser i et vandigt næringsmedium indeholdende uorganiske salte og assimiler-bare carbon- og nitrogenkilder. De morphologiske og dyrkningsmæssige egenskaber for stammerne ATCC 31267, 31271 15 og 31272 er beskrevet detaljeret i GB patentskrift nr.
1 573 955, hvori også isoleringen og den kemiske struktur af de otte individuelle komponenter, som udgør C-076-kom-plekset, er beskrevet.
20 Milbemycinerne er strukturelt beslægtede makrolid-anti- biotika, som mangler sukkerresten i 13-stillingen. De kan fremstilles ved gæring, f.eks. som beskrevet i GB patentskrift nr. 1 390 336 og EP patentansøgning nr. 170 006.
25 Aglyconerne kan afledes fra avermectinerne ved hydrolyse til fjernelse af sukkerresterne og dannelse af en tilsvarende forbindelse med en hydroxygruppe i 13-stillingen.
I EP patentansøgning, publikationsnummer 0 214 731 angi-30 ves, at det ved tilsætning af visse specificerede carboxylsyrer eller derivater deraf til gæringsblandingen af en avermectinproducerende organisme er muligt at opnå nye forbindelser, som er beslægtede med avermectinerne, men som har en ikke-naturligt forekommende substituentgruppe 35 i 25-stillingen i stedet for den isopropyl- eller sec-bu-tyl-gruppe, som normalt er tilstede.
DK 168159 B1 2
De fremstillede nye forbindelser er karakteriseret ved, at substituentgruppen i 25-stillingen er alfa-forgrenet, dvs. at carbonatomet, som er forbundet til C-25-ringstil-lingen, er et sekundært carbonatom, som er bundet til to 5 yderligere carbonatomer.
I EP patentansøgningerne nr. 276 103 og nr. 276 131 beskrives nye mutantstammer af mikroorganismen Streptomyces avermitilis, som mangler forgrenet-kæde-2-oxosyre-dehy-10 drogenaseaktivitet. Disse stammer er deponeret hos the’ American Type Culture Collection, Rockville, Maryland under betegnelserne Streptomyces avermitilis ATCC 53567, ATCC 53568 og ATCC 53692, og ved anvendelse af disse nye mutantstammer af Streptomyces avermitilis er det muligt 15 at opnå en yderligere række nye avermectin-derivater, som ikke tidligere har kunnet fremstilles, hvori C-25-substi-tuenten er bundet via et uforgrenet (primært) carbonatom. Disse avermectiner fremstilles ved gæring af de førnævnte mikroorganismer i nærvær af en egnet carboxylsyre eller 20 et salt, en ester eller et amid deraf eller et oxidativt forstadium dertil. Det har nu vist sig, at visse carboxylsyrer, som ikke inkorporeres i de fremstillede avermectiner ved tilsætning under gæringen som den frie carboxylsyre eller en simpel ester eller thioester, vil 25 bevirke produktion af nye avermectiner, hvis de tilsættes i form af en N-alkanoyl-cysteamin-thioester.
N-alkanoyl-cysteamin-thioestere har været anvendt i biosyntesestudier til andre formål, se R. C. Hutchinson et.
30 al., J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 1253-1255 eller D.E. Cane et. al. J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 1255-1257 eller J. A. Robinson et. al., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1988, 4.
35 Disse således fremstillede nye avermectin-forbindelser er aktive antiparasitiske midler med særlig anvendelighed som anthelmintica, ectoparasiticider, insekticider, aca- DK 168159 B1 3 ricider og vækstfremmende midler for dyr. Forbindelserne kan underkastes konventionelle kemiske omdannelsesreaktioner til opnåelse af yderligere nye halvsyntetiske derivater.
5
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles således forbindelser med formlen (I): R1 10 CH3 j^cTv ch3|| l °y° (I)
JohT
15 M|| °—k Jk T - ch3 .
OFT
hvori den stiplede linie i 22-23-stillingen repræsenterer 20 en fakultativ binding, og hvori enten R er H eller OH, og den fakultative binding er fraværende, eller den fa- kultative binding er tilstede, og R er fraværende; 2 R er phenyl, som eventuelt er substitueret med mindst én substituent valgt blandt (Cj-C^) alkyl, (C^-C^alkoxy, 25 (C^-C^)alkylthio, fluor, chlor, brom, iod, trifluormethyl og cyan; 2 eller R er en gruppe med formlen (II); <CE2>C \ 30 —C l (II) Χ<0ΗΛ(CH2)d/ hvori X er 0, S eller -CH2-, og a, b, c og d hver for sig er 0, 1 eller 2; idet summen af a, b, c og d ikke over-35 stiger 5; 3 R er hydrogen eller methyl; og R^ er H, OH eller en 4’-(a-L-oleandrosyl)-a-L-oleandro- DK 168159 B1 4 syloxy-gruppe med formlen CH30 ch3o 10 I den ovenstående definition kan alkylgrupper indeholdende 3 eller 4 carbonatomer være ligekædede eller forgrenede.
15 C-076-forbindelseme omfatter otte særskilte, men nært beslægtede forbindelser beskrevet som C-076 Ala, Alb, A2a, A2b, Bla, Blb, B2a og B2b. "a''-serien af forbindelser refererer til det naturlige avermectin, hvori 25-substituenten er (S)-sec-butyl, og "b"-serien til aver-20 mectin, hvori 25-substituenten er isopropyl. Betegnelser-* ne "A" og "B" refererer til avermectiner, hvori 5-substi-tuenten er methoxy hhv. hydroxy, og tallet "1" refererer til avermectiner, hvori den fakultative binding er tilstede i 22-23-stillingen, og tallet "2" til avermectiner 25 med hydrogen i 22-stillingen og hydroxy i 23-stillingen.
I denne beskrivelse er identifikationsbetegnelserne "a" og "b" udeladt. Identifikationsbetegnelserne Al, A2, Bl og B2 er bibeholdt som henvisning til ikke-naturligt 30 forekommende avermectiner, som har strukturelle træk svarende til dem hos C-076 avermectinerne, som nævnt ovenfor.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er særegen ved det i 35 krav l’s kendetegnende del angivne.
DK 168159 B1 5
Opfindelsen omfatter blandt andet fremstillingen af for- 2 bindeiser med formlen (I), hvori R er phenyl.
Den omfatter også fremstillingen af en anden gruppe af 2 5 forbindelser med formlen (I), hvori R er en gruppe med formlen (II), hvori a og b er 0, c og d er 1, og X er CH2· 10
Den omfatter også fremstillingen af en yderligere gruppe 2 af forbindelser med formlen (I), hvori R er en gruppe med formlen (II), hvori a og b er 0, 15 c er 1, d er 2; og X er CH2-
Den omfatter også fremstillingen af endnu en gruppe af 2 20 forbindelser med formlen (I), hvori R er en gruppe med formlen (II), hvori a og b er 0, c og d er 1, og X er 0.
25
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles de for- bindeiser med formlen (I), hvori R er OH, og den fakultative binding er fraværende, eller den fakultative bin- 1 4 ding er tilstede, og R er fraværende, og R er 4'-(a-L-30 oleandrosyl)-o-L-oleandrosyloxy, ved gæring af Streptomy-ces avermitilis ATCC 53567, 53568 eller 53692, som beskrevet i EP patentansøgningerne nr. 276 103 og nr.
276 131 i nærvær af en N-alkanoyl-cysteamin-thioester med formlen (III).
35 R2C0S(CH2)2NHC0R6 — (III) DK 168159 B1 6 2 6 hvori R er som defineret ovenfor, og R er en (C^- C1Q>alkylgruppe. Thioesteren sættes til gæringsblandingen enten på inokuleringstidspunktet eller med intervaller under gæringen. Produktionen af forbindelserne med form-5 len (I) kan følges ved at udtage prøver under gæringen, ekstrahere med et organisk opløsningsmiddel og følge tilsynekomsten af forbindelsen med formlen (I) ved chromato-grafi, f.eks. under anvendelse af HPLC. Inkubationen fortsættes, indtil udbyttet af forbindelsen med formlen 10 (I) er maximalt, generelt i et tidsrum på fra 12 til 16 dage.
Et foretrukket niveau for hver tilsætning af thioesteren er mellem 0,05 og 4,0 g pr. liter. De bedste udbytter af-15 forbindelserne med formlen (I) opnås ved gradvis tilsætning af thioesteren under gæringen, f.eks. ved daglige tilsætninger af thioesteren over en periode på adskillige dage. Det til gæringen anvendte medium kan være et konventionelt komplekst medium indeholdende assimilerbare 20 kilder for carbon, nitrogen og andre sporelementer.
Efter gæring i en periode på adskillige dage ved en temperatur, der fortrinsvis er i området fra 24 til 33 °C, centrifugeres eller filtreres gæringsvæsken, og mycelie-25 kagen ekstraheres med acetone eller methanol. Opløsningsmiddelekstrakten koncentreres, og det ønskede produkt ekstraheres derefter med et med vand ublandbart organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, ethylacetat, chloroform, butanol eller methylisobutylketon. Opløs-' 30 ningsmiddelekstrakten koncentreres, og råproduktet indeholdende forbindelserne med formlen (I) renses yderligere efter behov ved chromatografi, f.eks. under anvendelse af præparativ revers-fase højtryksvæskechromatografi.
35 Produktet opnås generelt som en blanding af forbindelser- 4 ne med formlen (I), hvori R er 4'-(o-L-oleandrosyl)-a-L-oleandrosyloxy, R1 er OH, og den fakultative binding er DK 168159 B1 7 fraværende, eller R1 2 3 4 5 er fraværende, og den fakultative 3 binding er tilstede, og hvori R er H eller CH^; imidlertid kan mængdeforholdene variere afhængigt af den anvendte thioester og af betingelserne under gæringen. Når den 5 anvendte mikroorganisme er ATCC 57692, opnås kun B-type* 3 avermectin, hvori R er H.
Det har vist sig, at thioestere med formlen (III) kan sættes til gæringsblandingen til opnåelse af avermectiner 10 med en række forskellige substituentgrupper i C-25-stil- lingen. Eksempler på specifikke thioestere, som kan anvendes, omfatter følgende: 2 6
En thioester med formlen (III), hvori R er phenyl, og R 15 er methyl; 2 en thioester med formlen (III), hvori R er en gruppe som defineret ved formlen (II), hvori a og b er 0, c og d er 1, og X er C^; og R^ er methyl? 20 2 en thioester med formlen (III), hvori R er en gruppe som defineret ved formlen (II), hvori a og b er 0, c er 1, d g er 2 og X er CE^; og R er methyl; 2 25 og en thioester med formlen (III), hvori R er en gruppe som defineret ved formlen (II), hvori a og b er 0, c og d er 1, og X er 0; og R6 er methyl.
en særlig og foretrukken udførelsesform af opfindelsen 30 udføres gæringen i nærvær af en thioester med formlen 2 (III), hvori R er phenyl, og R er methyl, til opnåelse 3 overvejende af forbindelsen med formlen (I), hvori R1 er 4
O
5 OH, og den fakultative binding er fraværende, R er phe 6 nyl, R^ er H, og R^ er 4,-(a-L-oleandrosyl)-a-4-oleandro-35 syloxy, der i denne beskrivelse benævnes 25-phenyl-aver-mectin B2.
DK 168159 B1 8 I en anden foretrukken udførelsesform af opfindelsen gennemføres gæringen i nærvær af en thioester med formlen 2 6 (III), hvori R er 2-bicyclo[3.1.0]-hexyl, og R er methyl, til opnåelse overvejende af forbindelsen med form- 5 len (I), hvori R er OH, og den fakultative binding er 2 3 4
fraværende, R er 2-bicyclo[3.1.0]-hexyl, R er H, og R
er 4' -(e-L-oleandrosyl)-et-4-oleandrosyloxy, som i denne beskrivelse benævnes 25-(2-bicyclo[3.1.0]-hexylJavermec- tin B2.
10
Thioestere med formlen (III) kan fremstilles ud fra de 2 tilsvarende carboxylsyrer med formlen R -C0oH ved kobling med en thiol med formlen R CONHC^C^SH under tilstedeværelse af et dehydratiseringsmiddel, såsom dicyclohexyl-15 carbodiimid i et inert opløsningsmiddel eller under anvendelse af diphenylphosphorylazid og en base, såsom tri-ethylamin i dimethylformamid. Thioler med formlen g R CONHC^C^SH kan fremstilles ud fra cysteaminhydrochlo-rid ved behandling med en base, såsom triethylamin, 20 efterfulgt af trimethylsilylchlorid og derefter et syre- g chlorid med formlen R C0C1 og en yderligere mængde af en base, såsom triethylamin. Den resulterende rå thioester renses derefter, f.eks. ved søjlechromatografi på silica-gel.
25 2 2
Carboxylsyrer med formlen R CO^i, hvori R er en gruppe med formlen (II), hvori a og b er 0, og c, d og X er som tidligere defineret, kan fremstilles ved tilsætning af alkyldiazoacetatestere til umættede cycliske forbindelser 30 med formlen CH-(CH0)c II 2 x CH-(CH2)d ^ under tilstedeværelse af rhodium(II)-acetat efterfulgt af spaltning af de resulterende alkylestere.
* DK 168159 B1 9
Den resulterende carboxylsyre kan derefter renses på kon-, ventionel måde f.eks. ved destillation eller krystallisation.
5 Fremstilling af bicyclo[3.1.0]hexan-2-carboxylsyre er beskrevet i J. Amer. Chem. Soc., 85, 582-585, 1963 (Meinwald J., Labana S.S., Chadha M.S).
Forbindelser med formlen (I), hvori den fakultative bin-10 ding er tilstede, og R1 er fraværende, kan alternativt fremstilles ud fra den tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori R* er OH, og den fakultative binding er fraværende, ved en dehydratiseringsreaktion. Reaktionen udføres ved, at man først selektivt beskytter hydroxy-15 grupperne i 5-og 4''-stillingerne, f.eks. som t-butyldi-methylsilyloxy-acetyl-derivatet, og derefter omsætter med-et substitueret thiocarbonylhalogenid, såsom (4-methyl-phenoxy)thiocaronyl-chlorid, hvorefter man opvarmer i et højtkogende opløsningsmiddel, f.eks. trichlorbenzen, til 20 fremkaldelse af dehydratiseringen. Til slut fjernes beskyttelsesgrupperne fra produktet til opnåelse af den umættede forbindelse. Disse trin samt egnede reagenser og reaktionsbetingelser er beskrevet i US patentskrift nr.
4 328 335.
25 3
Forbindelserne med formlen I, hvori R er H, kan også 3 fremstilles ud fra de tilsvarende forbindelser, hvori R er CHg, ved demethylering. Denne omsætning opnås ved behandling af 5-methoxyforbindelsen eller et egnet beskyt-30 tet derivat deraf med mercuriacetat og hydrolyse af den resulterende 3-acetoxy-enolether med fortyndet syre tiL opnåelse af 5-keto forbindelsen. Denne reduceres derefter f.eks. under anvendelse af natriumborhydrid, til opnåelse af 5-hydroxyderivatet. Egnede reagenser og reaktionsbe-35 tingelser for disse trin er beskrevet i US patentskrift nr. 4 423 209.
DK 168159 B1 10
Forbindelserne med formlen I, hvori R^ er H, og den fakultative binding er fraværende, kan fremstilles ud fra den tilsvarende forbindelse, hvori den fakultative bin- ding er tilstede, og R er fraværende, ved selektiv kata-5 lytisk hydrogenering under anvendelse af en egnet katalysator. F.eks. kan reduktionen opnås ved anvendelse af tris(triphenylphosphin)rhodium(I)-chlorid som beskrevet i* EP patentansøgning, publikationsnummer 0001689.
4 10 Forbindelserne med formlen (I), hvori R er H, kan frem- 4 stilles ud fra de tilsvarende forbindelser, hvori R er 4'-(«-L-oleandrosyl)-a-L-oleandrosyloxy, ved fjernelse af 4'—(a-L-oleandrosyl)-a-L-oleandrose-gruppen ved mild hydrolyse med en syre i et vandigt organisk opløsnings- 4 15 middel til opnåelse af aglyconen, hvori R er OH; denne halogeneres derefter, f.eks. ved omsætning med et benzen-sulfonylhalogenid, til opnåelse af 13-deoxy-13-halogende-rivatet, som til slut reduceres selektivt, f.eks. under anvendelse af tributyltinhydrid. For at undgå uønskede 20 sidereaktioner er det ønskeligt at beskytte andre eventuelt tilstedeværende hydroxygrupper, f.eks. under anvendelse af en tert-butyldimethylsilylgruppe. Denne fjernes· let efter halogenerings- eller reduktionstrinnet ved behandling med methanol indeholdende en spormængde syre.
25 Alle disse trin sammen med egnede reagenser og reaktionsbetingelser til gennemførelse deraf er beskrevet i EP patentansøgning, publikationsnummer 0002615.
De omhandlede forbindelser er højaktive antiparasitiske 30 midler med særlig anvendelighed som anthelmintica, ecto-parasiticider, insekticider, acaricider og vækstfremmende midler for dyr.
Forbindelserne er således effektive til behandling af 35 flere forskellige tilstande, som er forårsaget af endo-parasitter, herunder navnlig helminthiasis, der som oftest er forårsaget af en gruppe parasitiske orme, der be- DK 168159 B1 11 skrives som nematoder, og som kan forårsage svære økonomiske tab hos svin, får, heste og kvæg og endvidere kan påvirke husdyr og fjerkræ. Forbindelserne er også effektive mod andre nematoder, som påvirker forskellige dyre-5 arter, herunder f.eks. dirofilaria hos hunde og forskellige parasitter, som kan inficere mennesket, herunder gastro-intestinale parasitter, såsom Ancylostoma, Neca-tor, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris, Enterobius og parasitter, som findes i blodet 10 eller andet væv eller andre organer, såsom filiarieorme og de ekstraintestinale trin af Strongyloides og Trichinella.
Forbindelserne har også værdi til behandling af ectopara-15 sitinfektioner, herunder især arthropod-ectoparasitter hos dyr og fugle, såsom blodmider, mider, lus, lopper, spyfluer, bidende insekter og vandrende larver af tovingede insekter, som kan påvirke kvæg og heste.
20 Forbindelserne er også insekticider med aktivitet mod skadedyr i husholdningen, såsom kakerlak, møl, pelsklan-ner og stueflue, og er endvidere nyttige mod skadelige insekter i oplagret korn og planter i landbruget, såsom "spider mites", bladlus, kålorme, "fire ants", termitter, 25 og mod vandrende retvingede insekter, såsom græshopper.
Forbindelserne med formlen (I) administreres som en sammensætning, der er egnet til den specifikke påtænkte brug” og til den specifikke værtsdyreart, som behandles, og til 30 den/det involverede parasit eller insekt. Til anvendelse som anthelminticum kan forbindelserne administreres oralt i form af en kapsel, en bolus, en tablet eller fortrinsvis et flydende præparat indeholdende en stor dosis, eller de kan alternativt administreres ved injektion 35 eller som et implantat eller som en sammensætning til påhældning. Sådanne sammensætninger fremstilles på konventionel måde i overensstemmelse med veterinær standard- DK 168159 B1 12 praksis. Således kan kapsler, boli eller tabletter fremstilles ved blanding af den aktive bestanddel med et egnet findelt fortyndingsmiddel eller bærestof, som yderligere indeholder et sprængmiddel og/eller et bindemiddel, 5 såsom stivelse, lactose, talkum, magnesiumstearat etc. En sammensætning indeholdende en stor dosis kan fremstilles ved dispergering af den aktive bestanddel i en vandig opløsning sammen med dispergerings- eller befugtningsmidler etc., og injicerbare sammensætninger kan fremstilles i 10 form af en steril opløsning, som kan indeholde andre materialer, f.eks. salte eller glucose i tilstrækkelig mængde til at gøre opløsningen isotonisk med blod. Disse præparater vil variere med hensyn til vægten af aktiv forbindelse afhængigt af arten af værtsdyret, som skal 15 behandles, sværhedsgraden og typen af infektionen og værtens kropsvægt. Til oral administrering vil en dosis på fra ca. 0,001 til 10 mg pr. kg dyrekropsvægt indgivet som en enkelt dosis eller i delte doser over et tidsrum på fra 1 til 5 dage være tilstrækkelige, men der kan natur-20 ligvis forekomme tilfælde, hvor højere eller lavere dosisområder indikeres.
Alternativt kan forbindelserne administreres sammen med dyrefoder og til dette formål kan der fremstilles et kon-25 centreret foderadditiv eller en præmix til blanding med det normale dyrefoder.
Til anvendelse som insekticid og til behandling mod skadedyr i landbruget påføres forbindelserne som sprøjtemid-30 ler, puddere, emulsioner og lignende i overensstemmelse med standardpraksis i landbruget.
Til anvendelse som vækstfremmende middel eller til forbedring af kød/fedt-forholdet hos landbrugs- eller hus-35 dyr, kan forbindelserne administreres med dyrefoder eller drikkevand. Alternativt kan de administreres oralt i form af en kapsel, bolus, tablet eller et flydende præparat DK 168159 B1 13
Indeholdende en stor dosis, eller parenteralt ved injektion eller som et implantat.
Til anvendelse hos mennesker administreres forbindelserne 5 som et farmaceutisk acceptabelt præparat i overensstemmelse med normal medicinsk praksis.
Opfindelsen belyses yderligere af de følgende eksempler, hvori eksempel 1 er et eksempel på fremstilling af en 10 forbindelse med formlen (I), eksempel 2 er et eksempel på fremstilling af en anden forbindelse med formlen (I). Eksempel 3 er et eksempel på et præparat indeholdende en stor dosis, og eksemplerne 4 og 5 belyser den antiparasi-tiske og insekticide aktivitet af forbindelserne ifølge 15 eksemplerne 1 og 2.
EKSEMPEL 1 25-Phenyl-avermectin B2 20
Et frosset inoculum (2 ml) af Streptomyces avermitilis ATCC 53568 blev inokuleret i 50 ml af et medium indehol-. dende stivelse (1 g), "Pharmamedia" (0,75 g), ardamine pH (0,25 g), og calciumcarbonat (0,1 g) i en 300 ml kolbe og 25 inkuberes ved 28 °C i 2 dage. Dette inoculum (50 ml) blev overført til en anden inoculum-kolbe (1 liter) indeholdende stivelse (20 g), "Pharmamedia" (15 g), ardamin pH (5 g) og calciumcarbonat (2 g) og inkuberet ved 28 "C i yderligere 2 dage. Dette inoculum blev anvendt til at 30 inokulere 70 liter af et medium indeholdende stivelse (7 kg), magnesiumsulfat (70 g), "Pharmamedia" (350 g), dika-liumhydrogenphosphat (70 g), ferrosulfat (0,7 g), calciumcarbonat (490 g), glutaminsyre (42 g), zinksulfat (0,07 g) og manganosulfat (0,07 g) indeholdt i en 70 li-35 ters fermentor. Gæringsblandingen blev inkuberet ved 28 °C under omrøring med 350 omdrejninger pr. minut og be-luftning med 70 liter pr. minut. Efter 24 timer tilsattes· DK 168159 B1 14 S-benzoyl-N-acetyl-cysteamin (24 g). Efter 288 timer blev myceliet fjernet ved filtrering og ekstraheret med acetone (2 x 50 liter). Acetoneekstrakten blev koncentreret til ca. 10 liter og ekstraheret med ethylacetat (30 li-5 ter) i tre portioner. De resulterende ethylacetatlag blev kombineret og inddampet til opnåelse af en brun olie (97,5 g).
Sidstnævnte blev opløst i methylenchlorid (1200 ml) og 10 omrørt med silicagel (100 g) og trækul (100 g) i 1 time.
Silica og trækul blev fjernet ved filtrering gennem "Ar- bacel", og filtratet blev inddampet til opnåelse af en gul olie (74,5 g). Sidstnævnte blev opløst i 100 ml ben-· zin (kogepunkt 40-60 °C) og filtreret. Filtratet blev sat €> 15 til 500 g alumina ("Woelm Akt. B") søjle og elueret med benzin (kogepunkt 60-80 °C), (1,5 liter) ethylacetat (2 liter) og til sidst methanol (1 liter). Relevante fraktioner blev kombineret til opnåelse af 4,12 g af en lysebrun olie. Denne blev opløst i methanol (200 ml) og afkø-20 let til -75 °C. Der fremkom et voksagtigt bundfald som frafiltreredes. Filtratet blev inddampet til opnåelse af 2,98 g af en flygtig olie, som blev opløst i diethylether og sat til en søjle af silicagel (35 g) og elueret med diethylether. Fraktioner (100 ml) blev opsamlet og frak-25 tionerne nr. 13-20 blev kombineret og inddampet til opnåelse af et delvist renset materiale. Produktet blev opløst i methanol (0,7 ml) og chromatograferet på en C18 "Zorbax ODS" (Dupont) søjle (21 mm x 25 cm) under elu-* ering med en blanding af methanol og vand (75:25) med en 30 strømningshastighed på 9 ml pr. minut. 4,5 ml fraktioner blev opsamlet, og fraktionerne 86-96 blev kombineret og inddampet til opnåelse af en forbindelse med formlen (I),
1 2 hvori R er OH, den fakultative binding er fraværende, R
3 4 er phenyl, R er H og R er 4'-(a-L-oleandrosyl)-a-L-ole-35 androsyloxy, som et hvidt pulver, smp. 150-155 °C. Strukturen af produktet blev bekræftet ved "fast atom bombardment mass spectrometry", udført på et "VG Model 7070E" DK 168159 B1 15 massespektrometer under anvendelse af en prøvematrix af triethylenglycol med fast natriumchlorid. (M + Na) + observeret ved m/e 933 (teoretisk 933).
5 "Electron impact" massespektrometri blev udført under an vendelse af et ”VG Model 7070F" massespektrometer. m/e-værdierne for de principale fragmenter var: 343, 325, 259, 241, 231, 145, 127, 113, 111, 95 og 87.
10 EKSEMPEL 2 25-(2-bicyclo[3.1.0]hexyl)avermectin B2
En frosset inoculum (2 ml) af Streptomyces avermitilis 15 ATCC 53568 blev inokuleret i 50 ml af et medium indeholdende stivelse (1 g), "Pharmamedia" (0,75 g), ardamin pH (0,25 g) og calciumcarbonat (0,1 g) i en 300 ml kolbe og inkuberet ved 28 °C i 2 dage. Dette inoculum (50 ml) blev overført til en anden inoculum-kolbe (1 liter) indehol-* 20 dende stivelse (20 g), "Pharmamedia" (15 g), ardamin pH (5 g) og calciumcarbonat (2 g) og inkuberet ved 28 “C i yderligere 2 dage. Dette inoculum blev anvendt til at inokulere 100 liter af et medium indeholdende stivelse (10 kg), magnesiumsulfat (100 g), "Pharmamedia" (500 g), 25 dikaliumhydrogenphosphat (100 g), ferrosulfat (1,0 g), calciumcarbonat (700 g), glutaminsyre (60 g), zinksulfat (0,1 g) og manganosulfat (0,1 g) indeholdt i en 100 liters fermentor. Gæringsblandingen blev inkuberet ved 28 °C under omrøring med 200 omdrejninger pr. minut og be-30 luftning med 80 liter pr. minut. N-acetyl-cysteamin-thio-esteren af bicyclo[3.l.Ojhexan-carboxylsyre (16 g) blev tilsat efter 43 timer og igen efter 115 timer (16 g). Efter 234 timer blev myceliet fjernet ved filtrering og ekstraheret med acetone (2 x 50 liter). Acetoneekstrakten' 35 blev koncentreret til ca. 10 liter og ekstraheret med ethylacetat (3 x 15 liter). De resulterende ethylacetat-lag blev kombineret og inddampet til opnåelse af en brun DK 168159 B1 16 olie (67,8 g). Olien blev opløst i petroleumsether (kogepunkt 40-60 °C) (250 ml) og chromatograferet på alumina (340 g). Uønsket materiale blev elueret med en blanding af ethylacetat og dichlormethan (1:1), og produktet blev 5 elueret med en blanding af ethylacetat og methanol (1:1). Efter inddampning opnåedes en lysebrun olie (17,8 g), som genopløstes i petroleumsether (kogepunkt 40-60 °C) og chromatograferedes på silicagel (460 g). Uønskede materialer blev elueret med petroleumsether (kogepunkt 40-60 10 °C), efterfulgt af diethylether. Produktet blev elueret* med en blanding af ethylacetat og diethylether (1:9). Efter inddampning opnåedes et hvidligt skum (1,3 g); som blev opløst i methanol (4 ml) og renset ved chromatografi under anvendelse af en C-18 "Dynamax" (varemærke 15 "Rainin") søjle (41,4 mm x 25 cm), under eluering med en blanding af methanol og vand (80:20) med en strømningshastighed på 60 ml pr. min. Relevante fraktioner blev kombineret til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R·*· er OH, den fakultative binding er fraværen- 2 3 4 20 de, R er 2-bicyclo[3.1.0]hexyl, R er H, og R er 4'-(«- L-oleandrosyl)-a-L-oleandrosyloxyl, som et hvidt pulver, smp. 173-176 °C (dekomp). Strukturen af produktet blev bekræftet ved "fast atom bombardment" massespektrometri gennemført på et "VG model 7070E" massespektrometer under 25 anvendelse af en prøvematrix af triethylenglycol med fast natriumchlorid. (M + Na)+ observeret ved m/e 937 (teoretisk 937).
"Electron impact" massespektrometri blev udført under an-30 vendelse af et "VG model 7070 F" massespektrometer. m/e-værdierne for de principale fragmenter var: 608, 480, 347, 329, 263, 257, 179, 145, 127, 113, 95 og 87.
35 DK 168159 B1 17 EKSEMPEL 3 Stor-dosis-præparat 5 Produktet fra de foregående eksempler 1 og 2 blev opløst i polyethylenglycol (gennemsnitlig molvægt 300) til opnåelse af opløsninger indeholdende 400 mikrogram pr. ml til anvendelse som stor-dosis-præparater.
10 EKSEMPEL 4
Anthelmintisk aktivitet
Anthelmintisk aktivitet blev vurderet på Caenorhabditis 15 elegans under anvendelse af den in vitro screening test, der er beskrevet af K. G. Simpkin og G. L. Coles i Parasitology, 1979, 79, 19. Produkterne ifølge eksemplerne 1 og 2 dræbte 100% af ormene i en brøndkoncentration på 0,1 mikrogram pr. ml.
20 EKSEMPEL 5
Insekticidisk aktivitet 25 Aktivitet mod larvestadiet af spyflue Lucilia cuprina (Q-stamme) demonstreres under anvendelse af en standard fremgangsmåde, hvorved larver i første stadium holdes i kontakt med filtrerpapir behandlet med forsøgsforbindelsen. Forsøgsforbindelsen påføres først på papiret som en 30 opløsning i acetone. De behandlede filtrerpapirer anbringes derefter i rør indeholdende 1 ml serum fra nyfødte kalve, og larverne i første stadium tilsættes. Produkterne ifølge eksempel 1 og 2 dræbte 100% af larverne ved påføring på filtrerpapiret i en mængde på 1 mg pr. m2.
35 DK 168159 B1 18
PRÆPARATIONER
Fremstilling af S-benzoyl N-acetyl-cysteamin 5 Cysteamin-hydrochlorid (50 g) i tørt methylenchlorid (800 ml) blev behandlet ved 0-5 °C med triethylamin (140 ml), og opslæmningen blev omrørt i % time. Der tilsattes derefter trimethylsilylchlorid (72 ml) sammen med yderligere 100 ml methylenchlorid over en periode på 20 min ved 0 10 °C. Omrøringen blev fortsat ved 0 °C i 1½ time. Der til sattes derefter acetylchlorid (31 ml) i 100 ml methylenchlorid ved 0-5 °C i løbet af 20 min, hvorefter triethylamin (61 ml) blev tilsat ved samme temperatur. Den resulterende hvide opslæmning blev omrørt kraftigt i 2 timer 15 ved stuetemperatur. Derefter tilsattes vand (50 ml), og blandingen inddampedes til tørhed i vacuum. Det resulterende hvide faste stof blev behandlet med mættet natrium-chloridopløsning (200 ml) og ekstraheret med ethylacetat (400 ml). Det vandige lag blev derefter atter ekstraheret 20 med ethylacetat (3 x 400 ml), og de kombinerede organiske lag blev tørret over vandfrit natriumsulfat, filtreret og, inddampet til opnåelse af N-acetylcysteamin, en bleggul olie, som blev destilleret til opnåelse af 27 g af en klar olie, kogepunkt 103-108 °C/0,8 mmHg.
25
Benzoesyre (51,6 g) og 100 g N-acetylcysteamin blev opløst i dimethyl formamid (100 ml) og methylenchlorid (300 ml). Den resulterende blanding blev omrørt under nitrogen ved 0 °C, og der tilsattes langsomt 184 ml diphenylphos-30 phorylazid efterfulgt efter 5 min af 238 ml triethylamin. Temperaturen blev holdt under 10 °C. Blandingen blev derefter omrørt natten over ved stuetemperatur under nitrogen. Blandingen blev fortyndet med 100 ml methylenchlorid og vasket med 400 ml 5% vandig citronsyre, mættet na-35 triumhydrogencarbonatopløsning (400 ml) og mættet natri-umchloridopløsning (400 ml), og blev derefter tørret over. vandfrit natriumsulfat og koncentreret til en gul olie.
DK 168159 B1 19
Olien blev anbragt i en 1 kg søjle af silicagel og elu-eret med 2% ethylacetat i methylenchlorid stigende til 100% ethylacetat. Fraktionerne 6-19 blev kombineret til opnåelse af 128 g af et voksagtigt fast stof. Dette blev 5 blandet med 40 g arbacel og ekstraheret med hexan under anvendelse af en soxhlet-ekstraktor.
Ekstrakten blev inddampet til opnåelse af 101,7 g af titelforbindelsen som et hvidt fast stof. Smeltepunkt 54-10 57 °C. Strukturen af produktet blev bekræftet ved "fast atom bombardment" massespektrometri gennemført på et VG model 7070E massespektrometer under anvendelse af en. prøvematrix af triethylenglycol.
15 Et kraftigt MH+-signal blev set ved m/e 224 (teoretisk 224).
Fremstilling af bicyclo[3.1.0]hexan-carboxylsyre, N-acetyl -cysteamin-thioester 20
Bicyclo[3.1.0]hexan-carboxylsyre (1,1 g), diphenyl-phos-phorylazid (4,9 g) og N-acetyl-cysteamin (2 g) blev omrørt i dimethylformamid (5 ml) ved 0 °C. Triethylamin (5 ml) blev tilsat dråbevis, og omrøringen blev fortsat ved 25 stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med toluen (100 ml), og opløsningen blev vasket med 5% vandig citronsyre (100 ml), mættet natriumhydro-* gencarbonatopløsning (100 ml) og til slut mættet natrium-chloridopløsning (100 ml). Det organiske lag blev deref-30 ter skilt fra, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet. Remanensen (2,2 g) blev renset ved chromato-grafi på silica (50 g), eluering med methylenchlorid og ethylacetat (en gradient af ethylacetat fra 2 til 40%). Fraktionerne blev analyseret ved tyndtlagschromatografi, 35 og fraktionerne 13 til 20 blev kombineret til opnåelse af produktet som en olie (1,2 g).
DK 168159 B1 20
Strukturen af produktet blev bekræftet ved "electron impact" massespektrometri under anvendelse af et "VG model 7070 F" massespektrometer. m/e-værdien for den mole-' kylære ion var 227 (teoretisk 227), og de principale 5 fragmenter var: 184, 168, 119, 109 og 81.
10 15 20 25 30 35
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af med avermectiner og 5 milbemyciner beslægtede forbindelser med formlen (I): R1 R4 9^3 CH3 Γ I o^r2
10 CH3 (I) V 0y° Jl·ohT CH3
15 OR* hvori den stiplede linie i 22-23-stillingen repræsenterer en fakultativ binding, og hvori enten R1 er H eller OH, og den fakultative binding er fraværende, eller den fa- 20 kultative binding er tilstede, og er fraværende; 2 R er phenyl, som eventuelt er substitueret med mindst én substituent valgt blandt (C^-C^Jalkyl, (C^-C^)alkoxy, (C^-C^)alkylthio, fluor, chlor, brom, iod, trifluormethyl. og cyan; 2 25 eller R er en gruppe med formlen (II): /^a'T* CCH2)c X —^ I 7X (II) \.CH2)b^ (CH2)d/ 30 hvori X er 0, S eller -C^-, og a, b, c og d hver for sig er 0, 1 eller 2; idet summen af a, b, c og d ikke overstiger 5; 3 R er hydrogen eller methyl; og 4 35. er H, OH eller en 4'-(a-L-oleandrosyl)-a-L-oleandro-syloxy-gruppe med formlen DK 168159 B1 22 ca ch ^3° CH30 10 kendetegnet ved, at man lader Streptomyces avermitilis ATCC 53567, 53568 eller 53692 gære i nærvær, af en N-alkanoyl-cysteamin-thioester med formlen (III):
15 R2C0S(CH2)2NHC0R6 (III) 2. hvori R er som defineret ovenfor, og R er (C^-C^q ) alky 1, og isolerer den dannede forbindelse med formlén (I), hvori R1 er OH, og den fakultative binding er fraværende, 20 eller hvori den fakultative binding er tilstede, og R^ er 4 fraværende, og R er 4'-(a-L-oleandrosyl)-a-L-oleandro-syloxy, om ønsket efterfulgt af et eller flere af de følgende trin: 25 (i) en fremstillet forbindelse, hvori den fakultative binding er fraværende, og R1 er OH, underkastes dehydra-tisering, idet eventuelle hydroxygrupper i 5- og 4"-stil-· lingerne beskyttes selektivt under dehydratiseringen, til opnåelse af en forbindelse med formlen (I), hvori den fa-30 kultative binding er tilstede, og R1 er fraværende, 3 (ii) en fremstillet forbindelse, hvori R er methyl, demethyleres til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvori R2 er H, (iii) en fremstillet forbindelse, hvori den fakultative 35 binding er tilstede, underkastes selektiv katalytisk hydrogenering til opnåelse af en forbindelse med formlen i (I), hvori den fakultative binding er fraværende, og R 4 23 DK 168159 B1 er H, (iv) en fremstillet forbindelse, hvori R er 4'-(a-L-ole-androsyl)-α-4-oleandrosyloxy, hydrolyseres til opnåelse· 4 af en forbindelse med formlen (I), hvori R er OH, 5 (v) en forbindelse opnået fra trin (iv) halogeneres til opnåelse af et tilsvarende 13-deoxy-13-halogen-derivat, og dette derivat reduceres selektivt til opnåelse af en 4 forbindelse med formlen (I), hvori R er H.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen (I), 2 hvori R er phenyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 15 ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen (I), 2 hvori R er en gruppe med formlen (II), hvori a og b er 0, c og d er 1 og X er -C^-. 4
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen (I), 2 hvori R er en gruppe med formlen (II), hvori a og b er 0, c er 1, d er 2, og X er -C^-.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen (I), 2 hvori R er en gruppe med formlen (II), hvori a og b er 0, c og d er 1, og X er 0.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 30 ved, at der fremstilles forbindelsen 25-phenyl-avermectin B2.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet’ ved, at der fremstilles forbindelsen 25-(2-bicyclo- 35 [3.1.0]hexyl)avermectin B2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888815967A GB8815967D0 (en) | 1988-07-05 | 1988-07-05 | Antiparasitic agents |
| GB8815967 | 1988-07-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK330189D0 DK330189D0 (da) | 1989-07-04 |
| DK330189A DK330189A (da) | 1990-01-08 |
| DK168159B1 true DK168159B1 (da) | 1994-02-21 |
Family
ID=10639888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK330189A DK168159B1 (da) | 1988-07-05 | 1989-07-04 | Fremgangsmåde til fremstilling af med avermectiner og milbemyciner beslægtede forbindelser |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4980370A (da) |
| EP (1) | EP0350187B1 (da) |
| JP (1) | JPH0694466B2 (da) |
| AR (1) | AR245131A1 (da) |
| AT (1) | ATE99694T1 (da) |
| AU (1) | AU603956B2 (da) |
| CA (1) | CA1339309C (da) |
| DE (1) | DE68912007T2 (da) |
| DK (1) | DK168159B1 (da) |
| ES (1) | ES2061997T3 (da) |
| GB (1) | GB8815967D0 (da) |
| IE (1) | IE63621B1 (da) |
| NZ (1) | NZ229807A (da) |
| PT (1) | PT91048B (da) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8800986A1 (es) * | 1985-07-27 | 1987-12-01 | Pfizer | Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina |
| US5840704A (en) * | 1986-07-16 | 1998-11-24 | Pfizer Inc. | Antiparasitic agents and process for their preparation |
| US5057499A (en) * | 1989-06-02 | 1991-10-15 | Merck & Co. Inc. | Avermectin derivatives |
| US5830875A (en) * | 1989-10-30 | 1998-11-03 | Merck & Co., Inc. | 24-and 25-substituted avermectin and milbemycin derivatives |
| GB9205007D0 (en) * | 1992-03-07 | 1992-04-22 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| GB9316129D0 (en) * | 1993-08-04 | 1993-09-22 | Pfizer Ltd | Antiprasatic agents |
| DE69421190T2 (de) * | 1993-10-05 | 2000-02-03 | Pfizer Inc., New York | Ferfahren und synthetische zwischenprodukte fuer doramectin |
| DE4427766A1 (de) * | 1994-08-05 | 1996-02-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung flüssigkristalliner Mischungen |
| AP1060A (en) | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| GB9825402D0 (en) | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Pfizer Ltd | Antiparasitic formulations |
| US8636081B2 (en) | 2011-12-15 | 2014-01-28 | Milwaukee Electric Tool Corporation | Rotary hammer |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4914624A (da) * | 1972-06-08 | 1974-02-08 | ||
| SE434277B (sv) * | 1976-04-19 | 1984-07-16 | Merck & Co Inc | Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis |
| PH15982A (en) * | 1977-10-03 | 1983-05-18 | Merck & Co Inc | Selective hydrogenation producta of c-076 compounds and derivatives thereof |
| PH16612A (en) * | 1977-12-19 | 1983-11-28 | Merck & Co Inc | 13-halo and 13-deoxy derivatives of c-076 compounds |
| US4328335A (en) * | 1979-08-13 | 1982-05-04 | Merck & Co., Inc. | Process for the interconversion of C-076 compounds |
| US4423209A (en) * | 1982-02-26 | 1983-12-27 | Merck & Co., Inc. | Processes for the interconversion of avermectin compounds |
| PT80577B (pt) * | 1984-06-05 | 1987-09-18 | American Cyanamid Co | Processo para a producao de novos agentes macrolidos ll-f28249 uteis no tratamento de infeccoes helminticas por ectoparasitas artropodes e por acarideos |
| ES8800986A1 (es) * | 1985-07-27 | 1987-12-01 | Pfizer | Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina |
| GB8606120D0 (en) * | 1986-03-12 | 1986-04-16 | Glaxo Group Ltd | Process |
| IN167980B (da) * | 1987-01-23 | 1991-01-19 | Pfizer | |
| GB8726730D0 (en) * | 1987-11-14 | 1987-12-16 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| EP0353959A2 (en) * | 1988-08-02 | 1990-02-07 | Beecham Group Plc | Antihelmintic macrolide antibiotics |
-
1988
- 1988-07-05 GB GB888815967A patent/GB8815967D0/en active Pending
-
1989
- 1989-06-26 US US07/371,461 patent/US4980370A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-26 DE DE89306410T patent/DE68912007T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-26 ES ES89306410T patent/ES2061997T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-26 AT AT89306410T patent/ATE99694T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-26 EP EP89306410A patent/EP0350187B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-30 CA CA000604521A patent/CA1339309C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-03 PT PT91048A patent/PT91048B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-04 IE IE215889A patent/IE63621B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-04 DK DK330189A patent/DK168159B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-04 NZ NZ229807A patent/NZ229807A/en unknown
- 1989-07-04 AU AU37840/89A patent/AU603956B2/en not_active Ceased
- 1989-07-05 JP JP1173860A patent/JPH0694466B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-05 AR AR89314327A patent/AR245131A1/es active
-
1990
- 1990-08-29 US US07/575,039 patent/US5057498A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-21 US US07/718,527 patent/US5112746A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68912007D1 (de) | 1994-02-17 |
| PT91048B (pt) | 1995-01-31 |
| AU603956B2 (en) | 1990-11-29 |
| JPH0694466B2 (ja) | 1994-11-24 |
| AU3784089A (en) | 1990-05-03 |
| US5057498A (en) | 1991-10-15 |
| PT91048A (pt) | 1990-02-08 |
| US5112746A (en) | 1992-05-12 |
| IE892158L (en) | 1990-01-05 |
| EP0350187A2 (en) | 1990-01-10 |
| DK330189A (da) | 1990-01-08 |
| EP0350187A3 (en) | 1991-03-27 |
| NZ229807A (en) | 1990-12-21 |
| EP0350187B1 (en) | 1994-01-05 |
| AR245131A1 (es) | 1993-12-30 |
| DE68912007T2 (de) | 1994-04-28 |
| IE63621B1 (en) | 1995-05-17 |
| US4980370A (en) | 1990-12-25 |
| DK330189D0 (da) | 1989-07-04 |
| JPH02288882A (ja) | 1990-11-28 |
| CA1339309C (en) | 1997-08-19 |
| ATE99694T1 (de) | 1994-01-15 |
| GB8815967D0 (en) | 1988-08-10 |
| ES2061997T3 (es) | 1994-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169036B1 (da) | Avermectinderivater, fremgangsmåde til fremstilling af avermectinderivater med en ikke-naturlig substituentgruppe i 25-stillingen, præparater til behandling eller forhindring af parasitinfektioner hos mennesker og dyr og fremgangsmåde til bekæmpelse af insekt- eller parasitangreb | |
| EP0170006B1 (en) | Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents | |
| JPH07116199B2 (ja) | 新規抗生物質化合物およびその製造方法 | |
| DE3614549A1 (de) | Makrolid-antibiotika und verfahren zu deren herstellung | |
| KR960013079B1 (ko) | 마크롤리드 화합물, 그의 제법 및 그의 용도 | |
| DK168159B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af med avermectiner og milbemyciner beslægtede forbindelser | |
| HU199847B (en) | Process for producing macrolide compounds and pharmaceutical compositions comprising same, as well as insecticides, acaricides and nematocides | |
| US5702924A (en) | Process for preparing antiparasitic agents | |
| US5439934A (en) | Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents | |
| US4992424A (en) | Antiparasitic avermectin derivatives | |
| RU2120943C1 (ru) | Производные дорамектина, способы их получения, способы лечения | |
| AU603874B2 (en) | Mono- and diepoxide derivatives of ll-f28249 compounds | |
| US5198464A (en) | Method and compositions for helmintic, arthropod ectoparasitic and acaridal infections with novel agents | |
| US5840704A (en) | Antiparasitic agents and process for their preparation | |
| RU2100354C1 (ru) | Макроциклический лактон, фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью, и инсектоакарицидная композиция | |
| CA1340678C (en) | Antiparasitic avermectin derivatives | |
| JPH0649090A (ja) | アベルメクチン化合物を１４ａ−位置でグリコシル化する方法 | |
| KR100204739B1 (ko) | 도라멕틴의 구충활성 중간체 및 도라멕틴의 제조방법 | |
| KR890000405B1 (ko) | 아버멕틴 및 밀베마이신 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |