DK169036B1 - Avermectinderivater, fremgangsmåde til fremstilling af avermectinderivater med en ikke-naturlig substituentgruppe i 25-stillingen, præparater til behandling eller forhindring af parasitinfektioner hos mennesker og dyr og fremgangsmåde til bekæmpelse af insekt- eller parasitangreb - Google Patents
Avermectinderivater, fremgangsmåde til fremstilling af avermectinderivater med en ikke-naturlig substituentgruppe i 25-stillingen, præparater til behandling eller forhindring af parasitinfektioner hos mennesker og dyr og fremgangsmåde til bekæmpelse af insekt- eller parasitangreb Download PDFInfo
- Publication number
- DK169036B1 DK169036B1 DK353486A DK353486A DK169036B1 DK 169036 B1 DK169036 B1 DK 169036B1 DK 353486 A DK353486 A DK 353486A DK 353486 A DK353486 A DK 353486A DK 169036 B1 DK169036 B1 DK 169036B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- group
- missing
- compound
- compounds according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/195—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
- C12P19/62—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin the hetero ring having eight or more ring members and only oxygen as ring hetero atoms, e.g. erythromycin, spiramycin, nystatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/886—Streptomyces
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
i DK 169036 B1
Opfindelsen angår avermectinderivater, som er beslægtede med avermectinerne og milbemycinerne, men har en hidtil ukendt substituentgruppe i 25-stillingen, samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf. Desuden angår opfindel-5 sen præparater, der indeholder avermectinderivaterne, avermectinderivaterne til terapeutisk anvendelse og en ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af insekteller parasitangreb, herunder utøj hos mennesker og dyr og skadedyrsangreb inden for landbrug eller havebrug.
10
Avermectinerne er en gruppe af bredspektrede antiparasi-tiske midler, der tidligere er blevet betegnet som C-076-forbindelserne. De fremstilles ved gæring af stammerne af mikroorganismen Streptomyces avermitilis, ATCC 31267, 15 31271 eller 31272, under aerobe betingelser i et vandigt næringsmedium indeholdende uorganiske salte og assimiler-bare kilder til carbon og nitrogen. De morfologiske og dyrkningsmæssige egenskaber af stammerne ATCC 31267, 31271 og 31272 er beskrevet i detaljer i GB patentskrift 20 nr. 1 573 955, som også beskriver isoleringen og den kemiske struktur af de otte individuelle komponenter, som udgør C-076-komplekset. Milbemycinerne er strukturelt beslægtede macrolid-antibiotika, som mangler sukkerresterne i 13-stillingen. De fremstilles ved gæring, f.eks. som 25 beskrevet i GB patentskrift nr. 1 390 336 og EP offentliggørelsesskrift nr. 0170006.
Det har nu vist sig, at det ved tilsætning af forskellige carboxylsyrer eller derivater deraf til gæringsmediet for 30 en avermectinproducerende organisme er muligt at opnå hidtil ukendte forbindelser, som er beslægtede med avermectinerne, men har en ikke-naturlig substituentgruppe i 25-stillingen i stedet for den isopropyl- eller sec-bu-tyl-gruppe, som normalt er til stede. De hidtil ukendte 35 forbindelser er højaktive antiparasitiske midler med særlig anvendelighed som anthelmintica, ectoparasiticider, insecticider og acaricider.
DK 169036 B1 2 Således tilvejebringes ifølge opfindelsen avermectinderi-vater med den almene formel: i 5 r4 £3.
li oa 1 (I) 15 hvori den brudte linje i 22-23-stillingen repræsenterer en fakultativ binding, enten er H eller OH, og den ekstra 20 binding mangler, eller den ekstra binding er til stede, og R"*· mangler.
2 R betyder en α-forgrenet (Cg-Cg)alkylgruppe, en a-for-grenet (Cg-Cg)alkenylgruppe, en a-forgrenet (Cg-Cg)alko-25 xyalkyl- eller alkylthioalkylgruppe, en a-forgrenet (C^-Cg)alkynylgruppe, en (Cg-Cg)cycloalkylalkyl-gruppe, hvori alkylgruppen er en α-forgrenet (C3-Cg)alkylgruppe, en (Cg-Cg)cycloalkyl- eller (Cg-Cg)cycloalkenyl-gruppe, som hver for sig eventuelt er substitueret med methylen 30 eller én eller flere (C1~C^)alkylgrupper eller ét eller flere halogenatomer, eller en 3- til 6-leddet oxygen- eller svovlholdig heterocyclisk ring, som kan være mættet eller helt eller delvis umættet, og som eventuelt er substitueret med én eller flere (C^-C^)alkylgrupper eller ét 35 eller flere halogenatomer, 3 DK 169036 B1 3 R betyder hydrogen eller methyl, og 4 R betyder H eller en 4'-(a-L-oleandrosyl)-a-L-oleandro-syloxy-gruppe med formlen:
5 yL c\L
CH3<7 CH O
10 2 idet R ikke er 2-buten-2-yl, 2-penten-2-yl eller 4-me- 4 thyl-2-penten-2-yl, når R er H.
I den ovenstående definition kan alkylgrupper med 3 eller 15 flere carbonatomer være ligekædede eller forgrenede; "halogen" betyder fluor, chlor, brom eller iod; "e-forgrenet" betyder, at carbonatomet knyttet til 25-ringstillingen er et sekundært carbonatom forbundet med to yderligere carbonatomer.
20 4
Foretrukne forbindelser med formlen I er de, hvori R er 4' - (e-L-oleandrosyl) -α-L-oleandrosyloxy. Foretrukne er 2 ligeledes forbindelser med formlen I, hvori R er en Cg-eller Cg-cycloalkyl- eller cycloalkenyl-gruppe, som even-25 tuelt er substitueret med én eller flere (C^-^)alkylgrupper, hvor cyclopentyl især foretrækkes. I en anden 2 gruppe af foretrukne forbindelser er R cyclobutyl. I en 2 yderligere gruppe af foretrukne forbindelser er R en 5- eller 6-leddet oxygen- eller svovlholdig heterocyclisk 30 ring, især en 3-thienyl eller 3-furyl-ring, som eventuelt er substitueret med én eller flere (C^-C^)alkylgrupper eller ét eller flere halogenatomer. I endnu en gruppe af 2 foretrukne forbindelser er R en (C^-Cg)alkylthioalkyl-gruppe, især en 1-methylthioethyl-gruppe.
Det har vist sig, at de hidtil ukendte avermectinderivater ifølge opfindelsen har fordelagtig biologisk aktivi- 35 DK 169036 B1 4 tet i sammenligning med de nærmest beslægtede forbindelser ifølge den kendte teknik. Således har den avermectin Bl-analoge ifølge opfindelsen med en cyclohexylgruppe i 25-stillingen (kendt som doramectin) væsentlige sikker-5 hedsfordele i forhold til den nærmest beslægtede kendte forbindelse avermectin Bla, hvor substituenten i 25-stillingen overvejende er sek-butyl (kendt som abamectin), se de efterfølgende tabeller 1, 2 og 3. Desuden udviser doramectin også mere vedvarende aktivitet overfor de vigti-10 ge patogene kvægnematoder Ostertagia ostertagi, Cooperia oncophora og Dictyocaulus viviparus (se Tabel 4) og er mere effektivt end abamectin over for vigtige ectopara-sitter, såsom stikfluer, både in vitro (se Tabel 5) og in vivo. In vivo aktiviteten blev bestemt ved, at kalve blev 15 injiceret subcutant med enten doramectin eller abamectin i en mængde på 0,5 mg/kg kropsvægt. Stikfluer (Stomoxys calcutrans) fik lov at tage føde til sig på de behandlede dyr, og derefter blev fluedødeligheden kontrolleret. Der blev konstateret væsentligt højere dødelighed efter dora-20 mectinbehandling end efter abamectinbehandling (se Tabel 6). En række andre avermectinderivater ifølge opfindelsen viser også forbedret aktivitet i forhold til de nærmest beslægtede kendte avermectiner over for infektioner af nematoden Trichostrongylus colubriformis hos rotter. Det-25 te gælder i forhold til såvel naturlige avermectiner af Bl, B2 og A2 rækken som det halvsyntetiske 22,23-dihydro- 4 derivat, ivermectin, og milbemycinrækken, hvor R er H, (se tabel 7).
30 5 DK 169036 B1 TABEL 1
Akut toxicitet af doramectin og abamectin hos gnavere
Akut
5 oral LD5Q
Forbindelse Gnaver (mg/kgj Reference rotte (M) 50-100 Pfizer study/91-657-23 doramectin rotte (F) 100-200 mus (M) 250-500 Pfizer study/91-657-23 mus (F) 250-500 Pfizer study/91-657-23 abamectin rotte 10,6-11,3 Campbell (1989) (M + F) mus 13,6-23,8 Campbell (1989) (M + F) 15 M * hanner F = hunner M + F = hanner og hunner kombineret Reference:
Campbell W.C. (ed) 1989 Invermectin and Abamectin. Springer Verlag, New York, Berlin, Heidelberg.
20 TABEL 2
Sub-akut toxicitet af doramectin og abamectin hos gnavere
Ingen-virknings-niveau (mg/kg/dag) 25 --
Art/Virkning Doramectin Abamectin
Mus a e
Maternotoxicitet 6,0. 0,05
Fetotoxicitet 3,0° 0,2e
Udviklingsmæssig b Λ toxicitet 6,0 0,2 30
Rotte c
Maternotoxicitet 6,0, 1,5®
Fetotoxicitet 6,0 l,6e
Udviklingsmæssig d toxicitet 6,0 1,6 35 DK 169036 B1 6
Referencer: . Pfizer study 88035 “ Pfizer study 88091/88092 - Pfizer study 88034 “ Pfizer study 88079/88080 e Campbell (1989) 5 TABEL 3
Sammenlignet sikkerhed af doramectin og abamectin hos kvæg 1Q Symptomatologi
Dosis x terapeutisk —" 1 ...................
(mg/kg) dosis Abamectin3 Doramectin v 1.0 5 Milde symptomer Ingen symptomer 2.0 10 Ikke bestemt Ingen symptomer0 15 4,0 20 Død Ikke bestemt 5.0 25 Ikke bestemt^ Ingen symptomer^
Referencer: . Teknisk litteratur vedrørende abamectin (Avomec®), MSD Pfizer study 5431B-03-88-028 20 - Pfizer study 1431N-60-90-004
Pfizer study 1431N-60-90-005 TABEL 4
Vedvarende aktivitet af doramectin og abamectin overfor Nematode-patogener hos kvæg 25
Minimal vedvarende aktivitet (dage)
Dosis .................. '
Forbindelse (mg/kg) D.viviparus C.oncophora O.ostertagi
Doramectin3 0,2 28 14 21
Abamectin13 0,2 14 7 7
Referencer:
Heinze-Mutz, E.M. et al, 1993. Efficacy of abamectin against nematodes in cattle. Veterinary Record, 132, 35-37.
35 7 DK 169036 B1
Q
Weatherley, A.J. et al, 1993. The persistent efficacy of doramectin in the prevention of experimental nematode infections in calves. Veterinary Parasitology (i trykken) TABEL 5 5
In vitro aktivitet af doramectin og abamectin overfor stikfluen Stomoxys calcitrans (staldflue) % fluedødelighed efter 24 timer Dosis .....
ug/tal Doramectin Abamectin 1,0 100 72 0,5 97 38 0,375 91 17 15 0,25 62 7 0,10 23 0 TABEL 6
Sammenlignet effektivitet af doramectin og abamectin 20 overfor stikflue på kvæg efter subcutan indgivning i en mængde på 0,5 mg/kg
Fluedødelighed (%) 24 timer efter Fluefodringstid fodringen 25 (timer efter .........-i -----------Sandsyn- behandling) Doramectin Abamectin lighed 12 + 16a 59,7 41,9 P<0,01 a Fluer fodret 12 og 16 timer efter behandlingen.
5 kalve pr. behandlingsgruppe.
30 8 DK 169036 B1 TABEL 7
Prøvning over for T.colubriformis L5 hos rotter 5 Metode ifølge K.A.F. Gration, B.F. Bishop, M. Martin-Short and A.Herbert, Vet. Parasitol., 42, 273-279, (1992).
10 stan" 1U dard usik-
Forbin- Under- ED-- ker- delse C-25-gruppe klasse Vej ug/kg hed p-værdi
Abamectin sec-butyl Bl po 14,71 1,62 15------- UK-73871 l-methyl-3-methoxypropyl Bl po 8,88 0,58 <0,001 UK-77413 1-methylbutyl Bl po 11,39 0,74 <0,1
Abamectin sec-butyl Bl sc 39,45 3,02 UK-73871 l-methyl-3-methoxypropyl Bl sc 19,34 0,99 <0,001 B2a sec-butyl B2 po 12,94 0,96 UK-71422 Cyclopentyl B2 po 10,19 0,76 <0,05 UK-79784 1-methylbutyl B2 po 10,64 0,71 <0,1 25-------
Ivermectin sec-butyl H2B1 po 56,1 3,72 UK-76227 4-tetrahydropyranyl H2B1 po 22,2 1,33 <0,001 A2a sec-butyl A2 po 55,3 5,68 UK-74211 l-methylbut-3-enyl A2 po 39,9 2,73 <0,05
Milb-alpha 2-(3-methylpent-2-enyl) Milb po 44,24 5,97 UK-76542 2-(4-methylhex-2-eny1) Milb po 30,12 2,12 <0,05 35------- 9 DK 169036 B1
Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved en ny og overraskende fremgangsmåde ifølge opfindelsen, som er særegen ved det i krav 10’s kendetegnende del angivne.
5 Ifølge opfindelsen fremstilles således de forbindelser med formlen I, hvori R1 er OH, og den ekstra binding mangler, eller hvori den ekstra binding er til stede, og 1 4 R mangler, og R er 4,-(a-L-oleandrosyl)-a-L-oleandro- syloxy, ved gæring af en avermectinproducerende organis- 10 me, såsom stammen af organismen Streptomyces avermitilis, ATCC 31267, 31271 eller 31272, i nærvær af en carboxylsy- 2 2 re med formlen R CO^R, hvori R har den ovenstående betydning, eller et salt, en ester eller et amid deraf eller et oxidativt forstadium dertil, valgt blandt aminosy- 2 15 rer med formlen R CH(NH0)C0oH, glyoxylsyrer med formlen 2 z z 2 R C0C02H, methylaminderivater med formlen R CH2NH2, substituerede lavere alkansyrer med formlen R2(CH2)nC02H, hvori n er 2, 4 eller 6, methanolderivater med formlen 2 2 2 R CH2OH eller aldehyder med formlen R CHO, hvori R har 20 den ovenstående betydning. Syren tilsættes forgæringen enten ved indpodningstidspunktet eller ved intervaller under gæringen. Produktionen af forbindelser med formlen I kan kontrolleres ved, at man udtager prøver fra forgæringen, ekstraherer med et organisk opløsningsmiddel og 25 følger forekomsten af forbindelsen med formlen I ved chromatografi, f.eks. under anvendelse af højtryksvæske-chromatografi. Inkubationen fortsættes, indtil udbyttet af forbindelsen med formlen I er blevet maksimeret, almindeligvis i et tidsrum på 4-6 dage.
30
Et foretrukket niveau af hver tilsætning af carboxylsyren eller derivatet deraf er 0,05-1,0 g/liter. De bedste udbytter af forbindelsen med formlen I opnås ved gradvis at tilsætte syren til gæringen, f.eks. ved daglige tilsæt-35 ninger af syren eller derivatet deraf over et tidsrum på flere dage. Syren tilsættes fortrinsvis som et salt, såsom natrium- eller ammoniumsaltet, men kan tilsættes som 10 DK 169036 B1 en ester, såsom methyl- eller ethylesteren eller som et amid. Alternative substrater, som kan anvendes ved forgæringen, er de ovennævnte derivater, som er oxidative forstadier til carboxylsyrerne.
5
De medier, som anvendes til forgæringen, kan være et konventionelt kompleksmedium indeholdende assimilerbare kilder til carbon, nitrogen og sporelementer. Imidlertid har det vist sig, at der opnås bedre resultater, når der an-10 vendes en stamme af organismen afledt fra Streptomyces avermitilis ATCC 31271, som giver forbedrede udbytter af en forbindelse med formlen I, når den dyrkes i et halvde-fineret medium, og dette har den fordel, at rå opløsningsmiddelekstrakter indeholder væsentligt mindre 15 uønsket materiale, hvilket i høj grad simplificerer de efterfølgende isolerings- og rensningstrin. En sådan stamme er i overensstemmelse med Budapest-traktaten blevet deponeret i National Collection of Industrial Bacteria (NCIB) den 19. juli 1985 under accessionsnumme-20 ret NCIB 12121. De morfologiske og dyrkningsmæssige egenskaber af denne stamme er i øvrigt alment som beskrevet i GB patentskrift nr. 1 573 955 for stamme ATCC 31267.
Efter gæring i et tidsrum på nogle dage ved en tempera-25 tur, som fortrinsvis er i området 24-33 “C, centrifugeres eller filtreres gæringsvæsken, og myceliekagen ekstrahe-res med acetone eller methanol. Opløsningsmiddelekstrakten koncentreres, og det ønskede produkt ekstraheres derpå ind i et med vand ublandbart organisk opløsningsmid-30 del, såsom methylenchlorid, ethylacetat, chloroform, butanol eller methylisobutylketon. Opløsningsmiddelekstrakten koncentreres, og det rå produkt indeholdende forbindelser med formlen I renses yderligere efter behov ved chromatografi, f.eks. under anvendelse af præparativ re-35 vers-f ase-hø j tryksvæskechromatograf i.
DK 169036 Bl 11
Produktet opnås almindeligvis som en blanding af forbin- 4 delserne med formlen I, hvori R er 4'-(a-L-oleandrosyl)-α-L-oleandrosyloxy, og enten R* er OH, og den ekstra binding mangler, eller R1 mangler, og den ekstra binding er 3 5 til stede, og hvori R er H eller CH^. Imidlertid kan mængdeforholdene variere afhængigt af den bestemte anvendte carboxylsyre og de anvendte betingelser.
Det har ifølge opfindelsen vist sig, at et bredt område 10 af carboxylsyrer kan sættes til gæringen og give avermec-tiner med en hidtil ukendt substituentgruppe i 25-stil-lingen. Specielt fremstilles forbindelserne ifølge opfindelsen ved tilsætning af en carboxylsyre med formlen 2 2 R CO2H, hvori R har den ovenstående betydning, eller et 15 af de førnævnte derivater deraf. Eksempler på bestemte syrer, som kan anvendes, inkluderer de følgende: 2-methylvalerianesyre 2-methylpent-4-ensyre 20 2-methylthiopropionsyre 2-cyclopropylpropionsyre cyclobutancarboxylsyre cyclopentancarboxy1syre cyclohexancarboxy1syre 25 cycloheptancarboxylsyre 2- methylcyclopropancarboxy1syre 3- cyclohexen-1-carboxylsyre og thiophen-3-carboxylsyre.
30 I et bestemt og foretrukket aspekt af opfindelsen gennemføres gæringen i nærvær af cyclopentancarboxylsyre-na- triumsalt, hvilket overvejende giver forbindelsen med
1 2 formlen I, hvori R er OH, den ekstra binding mangler, R
3 4 er cyclopentyl, R er CH^, og R er 4’-(a-L-oleandrosyl)-35 α-4-oleandrosyloxy.
12 DK 169036 B1 I et andet foretrukket aspekt af opfindelsen gennemføres gæringen i nærvær af thiophen-3-carboxylsyre-natriumsalt, hvilket overvejende giver forbindelsen med formel I, 1 2 hvori R er OH, den ekstra binding mangler, R er thien- 3 4 5 3-yl, R er CHg, og R er 4' -(β-L-oleandrosyl )-a-4-ole- androsyloxy.
I et yderligere foretrukket aspekt af opfindelsen gennemføres gæringen i nærvær af 2-methylthiopropionsyre-na- 10 triumsalt, hvilket overvejende giver forbindelsen med
1 2 formlen I, hvori R er OH, den ekstra binding mangler, R
3 4 er 1-methylthioethyl, R er CH^, og R er 4’-(a-L-ole-androsyl)-α-4-oleandrosyloxy.
15 Forbindelser med formlen I, hvori den ekstra binding er til stede, og R^ mangler, kan alternativt fremstilles ud fra den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori R^ er OH, og den ekstra binding mangler, ved en dehydratise-ringsreaktion. Reaktionen gennemføres ved først selektivt 20 at beskytte hydroxygrupperne i 5- og 4"-stillingerne, f.eks. som t-butyldimethylsilyloxyacetyl-derivatet og derpå omsætte med et substitueret thiocarbonylhalogenid, såsom (4-methylphenoxy)thiocarbonylchlorid, efterfulgt af opvarmning i et opløsningsmiddel med højt kogepunkt, 25 f.eks. trichlorbenzen, til frembringelse af dehydratise-ringen. Endelig fjernes de beskyttende grupper fra produktet til opnåelse af den umættede forbindelse. Disse trin sammen med passende reagenser og reaktionsbetingelser er beskrevet i US patentskrift nr. 4 328 335.
30 3
De forbindelser med formlen I, hvori R er H, kan også 3 fremstilles ud fra de tilsvarende forbindelser, hvori R er CHg, ved demethylering. Denne reaktion frembringes ved behandling af 5-methoxyforbindelsen eller et passende be-35 skyttet derivat deraf med mercuriacetat og hydrolyse af den resulterende 3-acetoxy-enolether med fortyndet syre til opnåelse af 5-keto-forbindelsen. Denne reduceres der- 13 DK 169036 B1 på under anvendelse af f.eks. natriumborhydrid til opnåelse af 5-hydroxy-derivatet. Passende reagenser og reaktionsbetingelser for disse trin er beskrevet i US patentskrift nr. 4 423 209.
5 i
De forbindelser med formlen I, hvori R er H, og den ekstra binding mangler, kan fremstilles ud fra den tilsvarende forbindelse, hvori den ekstra binding er til stede, i og R mangler, ved selektiv katalytisk hydrogenering un-10 der anvendelse af en passende katalysator. F.eks. kan reduktionen gennemføres under anvendelse af tris(triphenyl-phosphin)rhodium(I)-chlorid som beskrevet i EP offentliggørelsesskrift nr. 0 001 689.
4 15 De forbindelser med formlen I, hvori R er H, fremstilles 4 ud fra de tilsvarende forbindelser, hvori R er 4'-(a-L-oleandrosyl)-a-L-oleandrosyloxy, ved at 4'-(a-L-oleandro-syl)-a-L-oleandrose-gruppen fjernes ved mild hydrolyse med en syre i et vandigt organisk opløsningsmiddel, hvil-20 ket giver aglyconet med en hydroxygruppe i 13-stillingen; dette halogeneres derpå, f.eks. ved omsætning med et benzensul fonylhalogenid, hvilket giver 13-deoxy-13-halogenderivatet, som endelig reduceres selektivt, f.eks. under anvendelse af tributyltinhydrid. For at undgå uønskede 25 bireaktioner er det ønskeligt at beskytte eventuelle andre hydroxygrupper, som kan være til stede, f.eks. under anvendelse af en tert-butyldimethylsilyl-gruppe. Denne fjernes let efter halogenerings- eller reduktionstrinnet ved behandling med methanol indeholdende et spor af 30 syre. Alle disse trin sammen med passende reagenser og reaktionsbetingelser for deres gennemførelse er beskrevet i EP offentliggørelsesskrift nr. 0 002 615.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er højaktive antipa-35 rasitiske midler med særlig anvendelighed som anthelmin-tica, ectoparasiticider, insecticider og acaricider.
DK 169036 Bl 14 Således er forbindelserne effektive til behandling af en række forskellige tilstande forårsaget af endoparasitter, herunder især helminthiasis, som hyppigst forårsages af en gruppe af parasitiske orme beskrevet som nematoder, og 5 som kan forårsage alvorlige økonomiske tab på besætning af svin, får, heste og kvæg såvel som påvirke husdyr og fjerkræ. Forbindelserne er også effektive over for andre nematoder, som påvirker forskellige arter af dyr, herunder f.eks. Dirofilaria hos hunde og forskellige parasit-10 ter, som kan inficere mennesker, herunder gastrointesti-nale parasitter, såsom Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Cappilaria, Trichuris, Enterobius og parasitter, som findes i blodet eller andre væv og organer, såsom filarier og de ekstraintestinale 15 stadier af Strongyloides og Trichinella.
Forbindelserne er også af værdi til behandling af ectopa-rasitinfektioner, herunder især arthropod-ectoparasitter hos dyr og fugle, såsom blodmider, mider, lus, lopper, 20 spyfluer, bidende insekter og vandrende diptera-larver, som kan påvirke kvæg og heste.
Forbindelserne er også insecticider, som er aktive over for husholdningsskadedyr, såsom kakerlakker, klædemøl, 25 museums- og pelsklaner og husfluer, og de er nyttige over for skadedyr i oplagret korn og landbrugsplanter, såsom spindemider, bladlus og sommerfuglelarver, og over for vandrende retvingede, såsom græshopper.
30 Forbindelserne med formlen 1 indgives som en sammensætning passende til den specifikke forudsete brug og til den bestemte art af værtsdyr, som behandles og den involverede parasit eller insekt. Til anvendelse som anthel-minticum kan forbindelserne indgives oralt i form af en 35 kapsel, bolus, tablet eller fortrinsvis et veterinært flydende højdosis-præparat, eller alternativt kan de indgives ved injektion eller som et implantat. Sådanne sam- 15 DK 169036 B1 mensætninger fremstilles på konventionel måde i overensstemmelse med veterinær standardpraksis. Således kan kapsler, bolus eller tabletter fremstilles ved blanding af den aktive ingrediens med et egnet findelt fortyn-5 dingsmiddel eller bærer, som desuden indeholder et nedbrydningsmiddel og/eller bindemiddel, såsom stivelse, lactose, talcum, magnesiumstearat osv. Et veterinært flydende højdosispræparat kan fremstilles ved dispergering af den aktive ingrediens i en vandig opløsning sammen med 10 dispergerings- eller befugtningsmidler osv., og injicer-bare sammensætninger kan fremstilles i form af en steril opløsning, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk med blod. Disse sammensætninger vil variere med 15 hensyn til vægten af aktiv forbindelse afhængigt af den art af værtsdyr, som skal behandles, infektionens alvor og type og værtens legemsvægt. Almindeligvis vil til oral indgivning en dosis på fra omkring 0,001 til omkring 10 mg pr. kg legemsvægt af dyret, indgivet som en enkelt do-20 sis eller i delte doser i et tidsrum på 1-5 dage, være tilfredsstillende, men selvfølgelig kan der være tilfælde, hvor højere eller lavere doseringsområder er indiceret.
25 Som et alternativ kan forbindelserne indgives med dyrefoderet, og til dette formål kan der fremstilles et koncentreret foderadditiv eller en forblanding til blanding med det normale dyrefoder.
30 Til anvendelse som insecticid og til behandling af landbrugsskadedyr påføres forbindelserne som sprøjtemidler, puddere, emulsioner og lignende i overensstemmelse med landbrugsmæssig standardpraksis.
35 Opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler, hvor eksempel 1-19 belyser fremstillingen af forbindelser med formlen I, eksempel 20 belyser en gennemskylningssam 16 DK 169036 B1 mensætning, og eksempel 21 og 22 belyser forbindelsernes antiparasitiske og insecticide aktivitet.
EKSEMPEL 1 5 25-Cyclopentyl-avermectin-A2
En suspension af en skråkultur af S. avermitilis NCIB 12121 blev indpodet i 600 ml af et medium indeholdende 10 lactose (12,0 g), "distillers solubles" (8,0 g) og gærekstrakt (3,0 g), indeholdt i en 3 liters kolbe, og inkuberet ved 28 °C i 3 dage. Podematerialet blev anvendt til at pode 16 liter af et medium indeholdende opløselig stivelse (640 g), ammoniumsulfat (32 g), kaliumhydrogenphos-15 phat (16 g), natriumchlorid (16 g), magnesiumsulfat (7H20 (16 g), calciumcarbonat (32 g), opløselig gærekstrakt (6,4 g), jern(II)-sulfat 7H20 (0,016 g), zinksulfat 7H20 (0,016 g) og manganchlorid 4H20 (0,016 g), indeholdt i en 20 liters fermentor. Gæringsblandingen blev inkuberet ved 20 28 °C under omrøring med 250 omdr./min og beluftet med 15 liter /min. Cyclopentancarboxylsyre-natriumsalt (1,6 g) tilsattes efter 24 timers og igen efter 48 og 72 timers inkubation, og gæringen fortsattes i 120 timer. Efter denne tid blev myceliet fjernet ved filtrering og ekstra-25 heret med acetone/ΙΝ saltsyre (100:1; 3x7 liter). Ekstrakten blev koncentreret til omkring 2 liter under formindsket tryk og ekstraheret med methylenchlorid (2x5 liter). Methylenchloridekstrakten blev koncentreret til tørhed, hvilket gav det rå produkt som en bevægelig olie, 30 der blev opløst i diethylether og sat til en kolonne af silicagel (1 kg). Kolonnen blev elueret med diethylether, idet der blev opsamlet 100 ml fraktioner, fraktionerne 20-40 blev kombineret, og opløsningsmidlet afdampet til opnåelse af delvis renset materiale. Produktet blev 35 opløst i en blanding af methanol og vand (4:1) og chroma-tograferet på en C^g "uBondapak" kolonne (50 mm x 50 cm) i en "Waters Prep 500" højtryksvæskechromatograf under 17 DK 169036 B1 anvendelse af det samme opløsningsmiddel med en strømningshastighed på 100 ml/min. Fraktionerne 35-50 indeholdende det ønskede produkt blev kombineret og chromatogra-feret igen på en "Zorbax ODS" (forhandlet af Dupont) 5 kolonne (21 mm x 25 cm) under eluering med en blanding af methanol og vand (4:1) med en strømningshastighed på 9 ml/min. De produktholdige fraktioner, identificeret ved TLC, blev kombineret, og opløsningsmidlet afdampet, hvil- ket gav den forbindelse med formlen I, hvori R er OH, 2 3 10 den ekstra binding mangler, R er cyclopentyl, R er CH,,, 4 ύ og R er 4'-(a-L-oleandrosyl)-e-L-oleandrosyloxy, som et hvidt pulver, smp. 150,5-151 °C. Produktets struktur blev 13 bekræftet ved massespektrometri og ved magnetisk C-kær-neresonans-spektroskop! som følger: 15
Hurtigt-atom-bombardements-massespektrometri blev gennemført på et VG Model 7070E massespektrometer under anvendelse af en prøvematrix af triethylenglycol med fast na-triumchlorid. (M+Na)+ blev iagttaget ved m/e 939 (teore-20 tisk 939).
Elektronstråle-massespektrometri blev gennemført under anvendelse af et VG Model 7070F massespektrometer. m/e-værdierne for hovedfragmenterne var: 335, 317, 275, 257, 25 251, 233, 205, 181, 179, 145, 127, 113, 111, 95 og 87.
13
De magnetiske C-kærneresonans-spektraldata blev opnået på et Brucker Model WM-250 spektrometer med en prøvekoncentration på 20 mg/ml i deuterochloroform. De kemiske 30 forskydninger i dele pr. million i forhold til tetrame-thylsilan var: 14,1, 15,3, 17,8, 18,5, 19,9, 20,3, 24,6, 25,9, 26,2, 29,3, 34,4 (2C), 34,7, 36,7, 37,8, 39,8, 40,5, 41,0, 35 41,3, 45,8, 56,4, 56,6, 57,8, 67,4, 67,6, 68,0, 68,3, 68.7, 69,9, 70,5, 76,0, 77,6 (2C), 78,3, 79,5, 80,7 (2C), 81.8, 94,9, 98,7, 99,8, 117,7, 118,5, 119,8, 125,0, 18 DK 169036 B1 135,8, 136,3, 137,8, 140,1 og 173,8.
EKSEMPEL 2 5 En suspension af en skråkultur af S. avermitilis ATCC 31271 blev indpodet i 50 ml af et medium indeholdende lactose (1,0 g), "distillers solubles" (0,75 g) og gærekstrakt (0,25 g), indeholdt i en 350 ml kolbe, og inkuberet ved 28 °C i tre dage. Dette podemateriale (4 ml) 10 blev anvendt til at pode indholdet i hver af 50 kolber på 350 ml indeholdende 50 ml medium indeholdende majsstivelse (2,0 g), sojamel (0,35 g) og gærekstrakt (0,25 g), og kolberne blev inkuberet ved 28 °C.
15 Efter 24 timer sattes cyclopentancarboxylsyre-natriumsalt (5 mg) til hver kolbe, og inkubationen fortsattes i yderligere 5 dage. Efter denne tid blev indholdet af kolberne hældt sammen, og myceliet skilt fra ved centrifugering. Myceliet blev ekstraheret med acetone/ΙΝ saltsyre 20 (100:1), og acetoneekstrakten blev koncentreret til tør hed. Ekstrakten blev analyseret ved højtryksvæskechroma-tografi og blev vist at indeholde et produkt, som var identisk med produktet fra eksempel 1.
25 EKSEMPEL 3 19 DK 169036 B1
Et podemateriale blev fremstillet som beskrevet i eksempel 1 og anvendt til at pode 50 ml af det i eksempel 1 5 anvendte medium indeholdt i 350 ml kolber. Efter inkubation i 24 timer tilsattes 2-aminocyclopentyleddikesyre (cyclopentylglycin) (5 mg), og gæringen fortsattes i yderligere 5 dage. Produktet blev udvundet ved ekstraktion af myceliet med acetone og methylenchlorid. Ekstrak-10 ten blev analyseret med HPLC, som viste, at produktet indeholdt en forbindelse, som var identisk med produktet fra eksempel 1.
EKSEMPEL 4 15
Under samme betingelser som i eksempel 3, undtagen at der anvendtes cyclopentylmethanol som substrat, blev der opnået lignende resultater.
20 EKSEMPEL 5
Under samme betingelser som i eksempel 3, undtagen at der anvendtes methylesteren af cyclopentancarboxylsyre, opløst i methanol, som substrat, blev der opnået lignende 25 resultater.
EKSEMPEL 6
Under samme betingelser som i eksempel 3, undtagen at der 30 anvendtes cyclopentancarboxylsyre, opløst i methanol, som substrat, blev der opnået lignende resultater.
35 EKSEMPEL 7 20 DK 169036 B1 25-(Thien-3-yl)avermectin-A2 5 En suspension af en skråkultur af S. avermitilis NCIB 12121 blev indpodet i 600 ml af et medium indeholdende lactose (12,0 g), "distillers solubles" (8,0 g) og gærekstrakt (3,0 g), indeholdt i en 3 liters kolbe, og inkuberet ved 28 °C i 3 dage. Podematerialet blev anvendt til 10 at pode 16 liter af et medium indeholdende opløselig stivelse (640 g), animoniumsulfat (32 g), dikaliumhydrogen-phosphat (16 g), natriumchlorid (16 g), magnesiumsulfat 71^0 (16 g), calciumcarbonat (32 g), opløselig gærekstrakt (6,4 g), jern(II)-sulfat 71^0 (0,016 g), zinksulfat 15 7H2° (0/0!6 9) og manganchlorid 41^0 (0,016 g), indeholdt i en 20 liters fermentor. Gæringsblandingen blev inkuberet ved 28 °C under omrøring med 250 omdr./min og beluftet med 15 liter pr. minut. Thiophen-3-carboxylsyre-na-triumsalt (1,6 g) tilsattes efter 24 timers og igen efter 20 48 og 72 timers inkubation, og gæringen fortsattes i 120 timer. Efter denne tid blev myceliet fjernet ved filtrering og ekstraheret med acetone/ΙΝ saltsyre (100:1; 3x7 liter). Ekstrakten blev koncentreret til omkring 2 liter under formindsket tryk og ekstraheret med methylenchlorid 25 (2x5 liter). Methylenchloridekstrakten blev koncentre ret til tørhed, hvilket gav det rå produkt som en bevægelig olie, der blev opløst i diethylether og sat til en kolonne af silicagel (1 kg). Kolonnen blev elueret med diethylether, idet der blev opsamlet 200 ml fraktioner.
30 Fraktionerne 32-45 blev kombineret, og opløsningsmidlet afdampet til opnåelse af delvis renset materiale. Produktet blev opløst i en blanding af methanol og vand (3:1) og chromatograferet på en C^g "uBondapak" kolonne (50 mm x 50 cm) i en Waters Prep 500 høj tryks væskechromatograf 35 under anvendelse af det samme opløsningsmiddel ved en strømningshastighed på 100 ml/min. Fraktionerne 27-36 indeholdende det ønskede produkt blev kombineret og chroma- 21 DK 169036 B1 tograferet igen på en C^g "Zorbax ODS" (forhandlet af Dupont) kolonne (21 mm x 25 cm) under eluering med en blanding af methanol og vand (3:1) ved en strømningshastighed på 9 ml/min. De produktholdige fraktioner, identi-5 ficeret ved TLC, blev kombineret, og opløsningsmidlet a£- dampet, hvilket gav den forbindelse med formlen I, hvori 1 2 R er OH, den ekstra binding mangler, R er thien-3-yl, 3 4 R er CHg, og R er 4'-(e-L-oleandrosyl)-a-L-oleandrosyl-oxy, som et hvidt pulver, smp. 167 °C. Produktets struk-10 tur blev bekræftet ved massespektrometri som følger:
Hurtigt-atom-bombardements-massespektrometri blev gennemført på et VG Model 7070E massespektrometer under anvendelse af en prøvematrix af triethylenglycol med fast na-15 triumchlorid. (M + Na)+ blev iagttaget ved m/e 953 (teoretisk 953).
Elektronstråle-massespektrometri blev gennemført under anvendelse af et VG Model 7070F massespektrometer. m/e-20 værdierne for hovedfragmenterne var: 349, 331, 275, 265, 257, 247, 237, 219, 195, 145, 127, 113, 95 og 87.
EKSEMPEL 8 25 En vegetativ cellesuspension af S. avermitilis NCIB 12121, holdt ved -60 °C i 10 vol.-% vandigt glycerol (2 ml) blev indpodet i 50 ml medium indeholdende lactose (1,0 g), "distillers solubles" (0,75 g) og gærekstrakt (0,25 g), indeholdt i en 300 ml konisk kolbe, og inkube-30 ret ved 28 °C i 24 timer under rystning. Podematerialet sattes derpå til 600 ml af det ovenstående medium indeholdt i en 3 liters kolbe, og blandingen blev inkuberet ved 28 °C i 24 timer under rystning. Produktet blev anvendt til at pode 10 liter af det ovenstående medium in-35 deholdt i en 16 liters fermentor, som blev inkuberet ved 28 °C i 24 timer ved en omrøringshastighed på 350 omdr./min under beluftning med 10 liter luft pr. minut.
DK 169036 B1 22
Denne gæringsblanding (600 ml) blev anvendt til at pode 16 liter af et medium indeholdende delvis hydrolyseret stivelse (640 g), ammoniumsulfat (32 g), dikaliumhydro-genphosphat (16 g), natriumchlorid (16 g), magnesiumsul-5 fat 71^0 (16 g), calciumcarbonat (32 g), opløselig gær-ekstrakt (6,4 g), jern(II)-sulfat 7H20 (0,016 g), zinksulfat 7H2O (0,016 g) og manganchlorid 41^0 (0,016 g) i en 20 liters fermentor. Gæringsblandingen blev inkuberet ved 28 eC under omrøring med 350 omdr./min og beluftet 10 med 15 liter/min. Cyclobutancarboxylsyre-natriumsalt (1,6 g) tilsattes efter 24 timers og efter 48 og 72 timers inkubation, og gæringen fortsattes i 120 timer. Efter denne tid blev myceliet fjernet ved filtrering og ekstraheret med acetone (3x7 liter). Ekstrakten blev koncentreret 15 til omkring 2 liter under formindsket tryk og ekstraheret med methylenchlorid (2x5 liter). Methylenchloridopløsningen blev koncentreret til tørhed, hvilket gav det rå produkt som en bevægelig olie. Denne blev optaget i iso-octan (150 ml), og opløsningen blev ekstraheret med en 20 blanding af methanol (95 ml) og vand (5 ml). Inddampning af den methanoliske ekstrakt gav delvis renset materiale, som blev adskilt i dets individuelle komponenter ved høj-tryksvæskechromatografi som følger: Remanensen blev opløst i lidt methanol og chromatograferet i en C^g 25 "uBondapak” kolonne (50 mm x 50 cm) i en Waters Prep 500 højtryksvæskechromatograf under anvendelse af en blanding af methanol og vand (4:1) ved en strømningshastighed på 100 ml pr. minut. Fraktionerne 1-4 blev kombineret og anvendt i eksempel 9, fraktionerne 5-9 blev kombineret og 30 anvendt i eksempel 10, fraktionerne 10-19 blev kombineret og anvendt i eksempel 11, og fraktionerne 20-35 blev kombineret og anvendt i eksempel 12.
35 EKSEMPEL 9 23 DK 169036 B1 25-Cyclobutyl-avermectin-B2 (R* = OH, R^ = H) 5 De kombinerede fraktioner 1-4 fra eksempel 8 blev inddampet til tørhed, og remanensen blev chromatograferet igen på en C^g "Zorbax ODS" (forhandlet af Dupont) kolonne (21 mm x 25 cm) under eluering med en blanding af methanol og vand (3:1) ved en strømningshastighed på 9 ml/min. De 10 produktholdige fraktioner, identificeret ved TLC, blev kombineret, opløsningsmidlet afdampet, og produktet underkastet en endelig rensning på en "Silica Spherisorb 5 micron" (forhandlet af HPLC Technology) kolonne (10,5 mm x 25 cm) under eluering med en blanding af methylenchlo-15 rid og methanol (98:2) ved en strømningshastighed på 4 ml/min. De produktholdige fraktioner, identificeret ved TLC, blev kombineret, og opløsningsmidlet afdampet, hvilket gav den forbindelse med formlen I, hvori R1 er OH, 2 3 den ekstra binding mangler, R er cyclobutyl, R er H, og 4 20 R er 4'-(o-L-oleandrosyl)-o-L-oleandrosyloxy, som et hvidt pulver, smp. 110-112 °C. Produktets struktur blev bekræftet ved massespektrometri som følger:
Hurtigt-atom-bombardements-massespektrometri blev gennem-25 ført på et VG Model 7070E massespektrometer under anvendelse af en prøvematrix af triethylenglycol med fast na-triumchlorid. (M + Na)+ blev iagttaget ved m/e 911 (teoretisk 911).
30 Elektronstråle-massespektrometri blev gennemført under anvendelse af et VG Model 7070F massespektrometer. m/e-værdierne for hovedfragmenterne var: 321, 303, 261, 257, 237, 219, 209, 191, 179, 167, 145, 127, 113, 111, 95 og 87.
35 EKSEMPEL 10 24 DK 169036 B1 1 3 25-Cyclobutyl-avermectin-A2 (R = OH, R = CHg) 5 De kombinerede fraktioner 5-9 fra eksempel 8 blev inddampet til tørhed, og remanensen blev chromatograferet igen to gange på en C^g "Zorbax ODS" (forhandlet af Dupont) kolonne (21 mm x 25 cm) under eluering med en blanding af methanol og vand (77:23) ved en strømningshastighed på 10 9 ml/min. De produktholdige fraktioner, identificeret ved TLC, blev kombineret og inddampet, hvilket gav den forbindelse med formlen I, hvori R* er OH, den ekstra bin- 2 3 4 ding mangler, R er cyclobutyl, R er CHg, og R er 4'- (a-L-oleandrosyl)-a-L-oleandrosyloxy, som et hvidt pul- 15 ver, smp. 135-140 °C.
Produktets struktur blev bekræftet ved massespektrometri som følger: 20 Hurtigt-atom-bombardements-massespektrometri blev gennemført på et VG Model 7070E massespektrometer under anvendelse af en prøvematrix af triethylenglycol med fast na- triumchlorid. (M + Na)+ blev iagttaget ved m/e 925 (teoretisk 925).
25
Elektronstråle-massespektrometri blev gennemført under anvendelse af et VG Model 7070F massespektrometer. m/e-værdierne for hovedfragmenterne var: 596, 454, 321, 303, 275, 237, 219, 209, 191, 179, 167, 145, 127, 113, 111, 95 30 og 87.
EKSEMPEL 11 3 25-Cyclobutyl-avermectin-Bl (22,23-dobbeltbinding, R =H)
De kombinerede fraktioner 10-19 fra eksempel 8 blev inddampet til tørhed, og remanensen blev opløst i methanol 35 DK 169036 B1 25 og chromatograferet på en C^g "Zorbax ODS" (forhandlet af Dupont) kolonne (21 mm x 25 cm) under eluering med en blanding af methanol og vand (4:1) ved en strømningshastighed på 9 ml/min. De produktholdige fraktioner, identi-5 ficeret ved TLC, blev kombineret, og opløsningsmidlet af-dampet, hvilket gav et produkt, som blev chromatograferet igen på en "Zorbax SIL" (forhandlet af Dupont) silicium-dioxidkolonne (21 mm x 25 cm) under eluering med en blanding af dichlormethan og methanol (98,5:1,5) ved en 10 strømningshastighed på 9 ml/min. De produktholdige fraktioner, identificeret ved TLC, blev kombineret, og opløsningsmidlet afdampet, hvilket gav den forbindelse med formlen I, hvori R mangler, den ekstra binding er til 2 3 4 stede, R er cyclobutyl, R er H, og R er 4'-(e-L-olean- 15 drosyl)-a-L-oleandrosyloxy, som et hvidt pulver, smp.
135-138 °C. Produktets struktur blev bekræftet ved masse- spektrometri som følger:
Hurtigt-atom-bombardements-massespektrometri blev gennem-20 ført på et VG Model 7070E massespektrometer under anvendelse af en prøvematrix af triethylenglycol med fast na-triumchlorid. (M + Na)+ blev iagttaget ved m/e 893 (teoretisk 893).
25 Elektronstråle-massespektrometri blev gennemført under anvendelse af et VG Model 7070F massespektrometer. m/e-værdierne for hovedfragmenterne var: 303, 261, 257, 219, 191, 167, 145, 127, 113, 111, 95 og 87.
30 EKSEMPEL 12 3 25-Cyclobutyl-avermectin-Al (22,23-dobbeltbinding, R = CH^)
De kombinerede fraktioner 20-35 fra eksempel 8 blev ind-35 dampet til tørhed, og remanensen blev chromatograferet på en C^g-"Zorbax ODS" (forhandlet af Dupont) kolonne (21 mm x 25 cm) ved en strømningshastighed på 9 ml/min. De 26 DK 169036 B1 produktholdige fraktioner, identificeret ved TLC, blev kombineret, opløsningsmidlet af dampet, og produktet chro-matograferet igen på en "Silica Spherisorb 5 micron" (forhandlet af HPLC Technology) kolonne (10,5 mm x 25 cm) 5 under eluering med en blanding af dichlormethan og methanol (98,5:1,5) ved en strømningshastighed på 4 ml/min. Kombination af de produktholdige fraktioner, identificeret ved TLC, efterfulgt af inddampning gav den forbindelse med formlen I, hvori R1 mangler, den ekstra binding er 2 3 4 10 til stede, R er cyclobutyl, R er CHg, og R er 4’-(a-L- oleandrosyl)-a-L-oleandrosyloxy, som et hvidt pulver, smp. 120-124 °C. Produktets struktur blev bekræftet ved massespektrometri som følger: 15 Hurtigt-atom-bombardements-massespektrometri blev gennemført på et VG Model 7070E massespektrometer under anvendelse af en prøvematrix af triethylenglycol med fast na-triumchlorid. (M + Na)+ blev iagttaget ved m/e 907 (teoretisk 907).
20
Elektronstråle-massespektrometri blev gennemført under anvendelse af et VG Model 7070F massespektrometer. m/e-værdierne for hovedfragmenterne var: 578, 303, 275, 219, 191, 167, 145, 127, 113, 111, 95 og 87.
25 EKSEMPEL 13 25-(Cyclohex-3-enyl)avermectin-A2 30 Mediet og betingelserne fra eksempel 1 blev anvendt, undtagen at der anvendtes 3-cyclohexensyre-natriumsalt som substrat, hvilket gav den forbindelse med formlen I, 1 2 hvori R er OH, den ekstra binding mangler, R er cyc- 3 4 lohex-3-enyl, R er CH^, og R er 4'-(e-L-oleandrosyl)-a-35 L-oleandrosyloxy, som et hvidt pulver, smp. 131-135 °C.
DK 169036 B1 τι
Produktets struktur blev bekræftet ved massespektrometri som følger:
Hurtigt-atom-bombardements-massespektrometri blev gennem-5 ført på et VG Model 7070E massespektrometer under anvendelse af en prøvematrix af triethylenglycol med fast na-triumchlorid. (M + Na)+ blev iagttaget ved m/e 951 (teoretisk 951).
10 Elektronstråle-massespektrometri blev gennemført under anvendelse af et VG Model 7070F massespektrometer. m/e-værdierne for hovedfragmenterne var: 624, 480, 347, 329, 275, 263, 245, 235, 217, 205, 193, 179, 145, 127, 113, 111, 95 og 87.
15 EKSEMPEL 14 2 5-Cyclohexyl-avermectin-A2 20 Mediet og betingelserne fra eksempel 1 blev anvendt, undtagen at der anvendtes cyclohexancarboxylsyre-natriumsalt som substrat, hvilket gav den forbindelse med formlen I, 1 2 hvori R er OH, den ekstra binding mangler, R er cyclo- 3 4 hexyl, R er CHg, og R er 4’-(a-L-oleandrosyl)-a-L-ole-25 androsyloxy, som et hvidt pulver, smp. 112-117 °C.
Produktets struktur blev bekræftet ved massespektrometri som følger: 30 Hurtigt-atom-bombardements-massespektrometri blev gennemført på et VG Model 7070E massespektrometer under anvendelse af en prøvematrix af triethylenglycol med fast na- 4* triumchlorid. (M + Na) blev iagttaget ved m/e 953 (teoretisk 953).
Elektronstråle-massespektrometri blev gennemført under anvendelse af et VG Model 7070F massespektrometer. m/e- 35 28 DK 169036 B1 værdierne for hovedfragmenterne var: 624, 482, 349, 331, 275, 265, 247, 237, 219, 207, 195, 179, 145, 127, 113, 111, 95 og 87.
5 EKSEMPEL 15 25-(1-Methylthioethyl)avermectin-Å2
Mediet og betingelserne fra eksempel 1 blev anvendt, und-10 tagen at der anvendtes 2-methylthiopropionsyre-natrium- salt som substrat, hvilket gav den forbindelse med form- 1 2 len I, hvori R er OH, den ekstra binding mangler, R er 3 4 1-methylthioethyl, R er CHg, og R er 4'-(ø-L-oleandro-syl)-ø-L-oleandrosyloxy, som et hvidt pulver, smp. 134-15 138 °C.
Produktets struktur blev bekræftet ved massespektrometri som følger: 20 Hurtigt-atom-bombardements-massespektrometri blev gennemført på et VG Model 7070E massespektrometer under anven delse af en prøvematrix af triethylenglycol med fast na-triumchlorid. (M + Na)+ blev iagttaget ved m/e 945 (teoretisk 945).
25
Elektronstråle-massespektrometri blev gennemført under anvendelse af et VG Model 7070F massespektrometer. m/e-værdierne for hovedfragmenterne var: 341, 323, 275, 263, 257, 239, 211, 187, 179, 145, 127, 113, 111, 95 og 87.
30 EKSEMPEL 16 25- (2-Methylcyclopropyl) avermectin-A2 35 Mediet og betingelserne fra eksempel 1 blev anvendt, undtagen at der anvendtes 2-methylcyclopropancarboxylsyrena-triumsalt som substrat, hvilket gav den forbindelse med 29 DK 169036 B1
1 2 formlen I, hvori R er OH, den ekstra binding mangler, R
3 4 er 2-methylcyclopropyl, R er CH3, og R er 4’-(a-L-ole-androsyl)-«-L-oleandrosyloxy, som et hvidt pulver, smp. 147-150 °C.
5
Produktets struktur blev bekræftet ved massespektrometri som følger:
Hurtigt-atom-bombardements-massespektrometri blev gennem-10 ført på et VG Model 7070E massespektrometer under anvendelse af en prøvematrix af triethylenglycol med fast na-triumchlorid. (M + Na)+ blev iagttaget ved m/e 925 (teoretisk 925).
15 Elektronstråle-massespektrometri blev gennemført under anvendelse af et VG Model 7070F massespektrometer. m/e-værdierne for hoved fragmenterne var: 596, 454, 303, 275, 237, 219, 209, 191, 179, 167, 145, 127, 113, 111, 95 og 87.
20 EKSEMPEL 17
Proceduren fra eksempel 1 blev fulgt, men under anvendelse af natriumsaltet af de følgende carboxylsyrer som sub-25 strat i stedet for cyclopentancarboxylsyre, hvilket gav de tilsvarende 25-substituerede avermectiner med formlen I, hvori Rx er OH, og den ekstra binding mangler, eller 1 3
hvori den ekstra binding er til stede, og R mangler, R
4 er H eller OH, og R er 4’-(a-L-oleandrosyl)-a-L-olean-30 drosyloxy: 2-methylvalerianesyre 2,3-dimethylsmørsyre 2-methylhexansyre 35 2-methylpent-4-ensyre 2-methylpentansyre 2-cyclopropylpropionsyre 30 DK 169036 B1 cycloheptancarboxylsyre 4,4-difluorcyclohexancarboxylsyre 4-methylencyclohexancarboxylsyre 3-methylcyclohexancarboxylsyre 5 cyclopenten-l-carboxylsyre 1-cyclohexencarboxylsyre tetrahydropyran-4-carboxylsyre thiophen-2-carboxylsyre furan-3-carboxylsyre og 10 2-chlor-thiophen-4-carboxylsyre.
31 DK 169036 B1 EKSEMPEL 18 25-Cyclobutyl-22,23-dihydro-avermectin-Bl 5 Produktet fra eksempel 11 i benzen hydrogeneres i nærvær af tris(triphenylphosphin)rhodium(I)-chlorid Ifølge proceduren fra EP-A-0 001 689, hvilket gav den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori R1 er H, og den ekstra binding mangler.
10 EKSEMPEL 19 13-Deoxy-25-cyclopentyl-avermectin-A2-aglycon 15 Produktet fra eksempel 1 behandles med fortyndet svovlsyre ved stuetemperatur, og det resulterende aglyconprodukt isoleres og omsættes med t-butyldimethylsilylchlorid i dimethylformamid til dannelse af 23-0-t-butyldimethylsi-lylaglycon-derivatet. Dette opløses i methylenchlorid in-20 deholdende 4-dimethylaminopyridin og diisopropylethyl-amin, og opløsningen afkøles i is og behandles dråbevis med 4-nitrobenzensulfonylchlorid til dannelse af 13-chlor-13-deoxy-produktet. Dette dehalogeneres endeligt ved omsætning med tributyltinhydrid og afbeskyttes med 25 methanol indeholdende et spor af p-toluensulfonsyre ifølge de procedurer, der er beskrevet i EP-A-0 002 615, til dannelse af den forbindelse med formlen I, hvori R1 er 2 3 OH, den ekstra binding mangler, R er cyclopentyl, R er CH3, og R4 er H.
30 EKSEMPEL 20
Veterinært flydende højdosispræparat 35 Produktet fra ethvert af de forudgående eksempler blev opløst i polyethylenglycol (gennemsnitsmolekylvægt 300) til dannelse af en opløsning indeholdende 400 ng/ml til 32 DK 169036 B1 anvendelse som veterinært flydende højdosispræparat.
EKSEMPEL 21 5 Anthelmintisk aktivitet
Anthelmintisk aktivitet blev bedømt over for Caenorhabditis elegans under anvendelse af den in vitro screeningsprøvning, som er beskrevet af K.G. Simpkin og 10 G.L. Coles i Parasitology, 1979, 79, 19. Produkterne fra eksemplerne 1, 7 og 9-16 dræbte alle 100 % af ormene ved en koncentration på 0,1 ug/ml.
EKSEMPEL 22 15
Insecticid aktivitet
Aktiviteten over for voksen husflue Musca domestica påvises ved anvendelse af en standardprøvningsprocedure, 20 hvorved fluerne anæstiseres under carbondioxid, og 0,1 ul acetone indeholdende prøveforbindelsen afsættes på thorax af hunfluer. Produkterne fra eksemplerne 1, 7 og 9-16 dræbte alle 100 % af de behandlede fluer i en dosis på 0,01 ug pr. flue.
25
Claims (16)
1. Avermectin-derivater med den almene formel 5 r1 X CH Γ ^ 3 10 rYM,:
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet 4 20 ved, at R er 4,-(a-L-oleandrosyl)-a-L-oleandrosyloxy.
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet 2 ved, at R er en cycloalkyl- eller cycloalkenyl-gruppe med 5 eller 6 C-atomer, som eventuelt er substitueret med 25 en eller flere (C1-C4)alkylgrupper.
4. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet 2 ved, at R er cyclopentyl.
5. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet 2 ved, at R er cyclobutyl.
6. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet 2 ved, at R er en 5- eller 6-leddet oxygen- eller svovl-35 holdig heterocyclisk ring, som eventuelt er substitueret med en eller flere (C^-C^Jalkylgrupper eller et eller flere halogenatomer. 35 DK 169036 B1
7. Forbindelser ifølge krav 6, kendetegnet 2 ved, at R er 3-thienyl.
8. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet 2 5 ved, at R er en (Cg-Cg)alkylthioalkyl-gruppe.
9. Forbindelser ifølge krav 8, kendetegnet 2 ved, at R er 1-methylthioethyl.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af avermectin-deriva ter ifølge ethvert af kravene 1-9, kendetegnet ved, at en avermectin-producerende stamme af organismen Streptomyces avermitilis gæres i nærvær af en carboxylsy- 2 2 re med formlen R C02H, hvori R har den i krav 1 angivne 15 betydning, eller et salt, en ester eller et amid deraf eller et oxidativt forstadium dertil valgt blandt amino- 2 syrer med formlen R CH(NHU )C0oH, glyoxylsyrer med formlen 2 δ δ 2 R C0C02H, methylaminderivater med formlen R CH2NH2, substituerede lavere alkansyrer med formlen R^(CH2)nC02H, 20 hvori n er 2, 4 eller 6, methanolderivater med formlen 2 2 2 R CH2OH eller aldehyder med formlen R CHO, hvori R har den ovenstående betydning, og forbindelsen med formlen I, hvori enten R1 er OH, og den ekstra binding mangler, el- 1 4 ler den ekstra binding er til stede, og R mangler, og R 25 er 4,-(e-L-oleandrosyl)-a-L-oleandrosyloxy, isoleres, hvorefter om ønsket den forbindelse, hvori den ekstra binding er til stede, og R1 mangler, reduceres til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori R1 er H, og den ekstra binding mangler, eller om ønsket 30 4’-(«-L-oleandrosyl)-a-L-oleandrosyloxy-gruppen fjernes ved hydrolyse efterfulgt af halogenering og reduktion til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen I, 4 hvori R er H.
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, at organismen er Streptomyces avermitilis NCIB 12121. 36 DK 169036 B1
12. Præparater til behandling og forhindring af parasitinfektioner hos mennesker og dyr, herunder ectoparasiti-cide, insecticide, acaricide og anthelmintiske præparater, kendetegnet ved, at de indeholder en for- 5 bindelse med formlen I ifølge ethvert af kravene 1-9 sammen med et inert fortyndingsmiddel eller bærestof.
13. Præparater ifølge krav 12, kendetegnet ved, at de er i form af et flydende veterinært højdosis- 10 præparat eller en oral eller injicerbar sammensætning.
14. Præparater ifølge krav 12, kendetegnet ved, at de er i form af et dyrefoder eller i form af en forblanding eller et supplement beregnet til tilsætning 15 til dyrefoder.
15. Forbindelser med formlen I ifølge ethvert af kravene 1-9 til anvendelse ved behandling eller forhindring af parasitiske infektioner hos mennesker eller dyr. 20
15 LjhJv. OR1 2 20 hvori den brudte linie i 22-23-stillingen repræsenterer en fa- 25 kultativ binding, og enten R er H eller OH, og den ekstra binding mangler, eller den ekstra binding er til stede, og R^ mangler, 2 R betyder en α-forgrenet (C5-Cg)alkylgruppe, en a-for-30 grenet (Cg-Cg)alkenylgruppe, en «-forgrenet (Cg-Cg)alk-oxyalkyl- eller -alkylthioalkylgruppe, en a-forgrenet (C^-Cg)alkynylgruppe, en (Cg-Cg)cycloalkylalkyl-gruppe, hvor alkylgruppen er en α-forgrenet (C2-C,-)alkylgruppe, en (Cg-Cg)cycloalkyl- eller (Cg-Cg)cycloalkenylgruppe, 35 som hver for sig eventuelt er substitueret med methylen eller én eller flere (-C^)alkylgrupper eller ét eller flere halogenatomer, eller en 3- til 6-leddet oxygen- el- 34 DK 169036 B1 ler svovlholdig heterocyclisk ring, som er mættet eller helt eller delvis umættet, og som eventuelt er substitueret med én eller flere (C^-C^)alkylgrupper eller ét eller flere halogenatomer, 5 3 R betyder hydrogen eller methyl, og 4 R betyder H eller en 4,-(a-L-oleandrosyl)-a-L-oleandro-syloxy-gruppe med formlen: 10 vLo ct- C'H3Cr CH o 15 2 idet R ikke er 2-buten-2-yl, 2-penten-2-yl eller 4-me- 4 thyl-2-penten-2-yl, når R er H.
16. Ikke-terapeutisk fremgangsmåde til bekæmpelse af insekt- eller parasitangreb, herunder utøj hos mennesker og dyr og skadedyrsangreb inden for landbrug eller havebrug, kendetegnet ved, at den organisme, som er an- 25 svarlig for angrebet, eller dens opholdssted påføres en effektiv mængde af en forbindelse med formlen I ifølge ethvert af kravene 1-9. 30
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858518999A GB8518999D0 (en) | 1985-07-27 | 1985-07-27 | Antiparasitic agents |
GB8518999 | 1985-07-27 | ||
GB858520069A GB8520069D0 (en) | 1985-08-09 | 1985-08-09 | Anti-parasitic agents |
GB8520069 | 1985-08-09 | ||
GB868610063A GB8610063D0 (en) | 1986-04-24 | 1986-04-24 | Antiparasitic agents |
GB8610063 | 1986-04-24 | ||
GB8610862 | 1986-05-02 | ||
GB868610862A GB8610862D0 (en) | 1986-05-02 | 1986-05-02 | Antiparasitic agents |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK353486D0 DK353486D0 (da) | 1986-07-25 |
DK353486A DK353486A (da) | 1987-01-28 |
DK169036B1 true DK169036B1 (da) | 1994-08-01 |
Family
ID=27449680
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK353486A DK169036B1 (da) | 1985-07-27 | 1986-07-25 | Avermectinderivater, fremgangsmåde til fremstilling af avermectinderivater med en ikke-naturlig substituentgruppe i 25-stillingen, præparater til behandling eller forhindring af parasitinfektioner hos mennesker og dyr og fremgangsmåde til bekæmpelse af insekt- eller parasitangreb |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5089480A (da) |
EP (1) | EP0214731B1 (da) |
JP (1) | JPH0637501B2 (da) |
CN (1) | CN1007266B (da) |
AP (1) | AP37A (da) |
AU (1) | AU572402B2 (da) |
BG (1) | BG46601A3 (da) |
CA (1) | CA1339480C (da) |
CY (1) | CY1719A (da) |
DE (1) | DE3676396D1 (da) |
DK (1) | DK169036B1 (da) |
ES (1) | ES8800986A1 (da) |
FI (1) | FI87367C (da) |
GR (1) | GR861965B (da) |
HK (1) | HK65793A (da) |
HU (1) | HU195856B (da) |
IE (1) | IE58640B1 (da) |
IL (1) | IL79523A (da) |
LU (1) | LU88788I2 (da) |
MA (1) | MA20746A1 (da) |
NL (1) | NL950011I2 (da) |
NO (2) | NO165881C (da) |
NZ (1) | NZ216980A (da) |
OA (1) | OA08370A (da) |
PH (1) | PH23081A (da) |
PL (1) | PL153429B1 (da) |
PT (1) | PT83070B (da) |
SK (1) | SK278513B6 (da) |
SU (1) | SU1560059A3 (da) |
UA (1) | UA6345A1 (da) |
YU (1) | YU44294B (da) |
Families Citing this family (104)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2166436B (en) * | 1984-09-14 | 1989-05-24 | Glaxo Group Ltd | Antibiotic compounds and their preparation |
IL78621A (en) * | 1985-04-30 | 1991-06-30 | American Cyanamid Co | Mylbemycin analogs,their preparation and pesticidal compositions containing them |
CA1316915C (en) * | 1985-09-13 | 1993-04-27 | American Cyanamid Company | Macrolide antibiotics and their preparation |
CA1287048C (en) * | 1986-03-12 | 1991-07-30 | Paul F. Lambeth | Macrolide compounds |
EP0254583B1 (en) * | 1986-07-24 | 1994-09-07 | Beecham Group Plc | Parasiticidal milbemycin derivatives, a process for their production, and compositions containing the same |
US5149832A (en) * | 1986-09-12 | 1992-09-22 | American Cyanamid Company | Mono and diacyl derivatives of ll-f28249 compounds |
US4886828A (en) * | 1986-09-12 | 1989-12-12 | American Cyanamid Company | Δ22 -derivatives of LL-F28249 compounds |
ES2055695T3 (es) * | 1986-09-12 | 1994-09-01 | American Cyanamid Co | Derivados 23-desoxi de compuestos ll-f28249. |
US5019589A (en) * | 1986-09-12 | 1991-05-28 | American Cyanamid Company | Δ23 -LL-F28249 compounds |
EP0260537A1 (en) * | 1986-09-12 | 1988-03-23 | American Cyanamid Company | 13-Deoxy-23-oxo(keto) and 23-imino derivatives of 13-deoxy C-076-aglycone compounds |
US5238848A (en) * | 1987-01-23 | 1993-08-24 | Pfizer Inc | Cultures for production of avermectins |
IL85119A (en) * | 1987-01-23 | 1993-01-14 | Pfizer | Streptomyces avermitilis strains, their preparation and use in production of avermectins |
US5525506A (en) * | 1987-01-23 | 1996-06-11 | Pfizer Inc. | Process for production of avermectins and cultures therefor |
US5234831A (en) * | 1987-01-23 | 1993-08-10 | Pfizer Inc | Cultures for production of B avermectins |
IN167980B (da) * | 1987-01-23 | 1991-01-19 | Pfizer | |
US4886830A (en) * | 1987-03-06 | 1989-12-12 | American Cyanamid Company | Mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxyl-LL-F28249 compounds |
US4851428A (en) * | 1987-03-06 | 1989-07-25 | American Cyanamid Company | Mono- and diepoxide derivatives of Δ22-LL-F28249 compounds |
US4956479A (en) * | 1987-03-06 | 1990-09-11 | American Cyanamid Company | 23-deoxy-27-chloro derivatives of LL-F28249 compounds |
US4806527A (en) * | 1987-03-16 | 1989-02-21 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
NZ225364A (en) * | 1987-07-20 | 1990-04-26 | Merck & Co Inc | 5,23-di-hydroxy 25-(4-methyl-hex-2-en-2-yl) milbemycin and parasiticidal compositions |
JPS6431776A (en) * | 1987-07-28 | 1989-02-02 | Sankyo Co | Novel macrolide compound and production thereof |
GB8721647D0 (en) * | 1987-09-15 | 1987-10-21 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
US5240850A (en) * | 1987-10-23 | 1993-08-31 | Pfizer Inc. | Cultures for production of avermectin aglycones |
DE3881147T2 (de) * | 1987-10-23 | 1993-09-02 | Pfizer | Verfahren zur herstellung von aglykonen von avermectin und sie enthaltende kulturen. |
DE3888936T2 (de) * | 1987-11-03 | 1994-07-21 | Beecham Group Plc | Zwischenprodukte für die Herstellung makrolider Antibiotika mit anthelmintischer Wirkung. |
PT88952B (pt) * | 1987-11-09 | 1993-02-26 | Pfizer | Processo para a preparacao de avermectinas etiladas |
GB8726730D0 (en) * | 1987-11-14 | 1987-12-16 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
GB8807280D0 (en) * | 1988-03-26 | 1988-04-27 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
GB8809232D0 (en) * | 1988-04-19 | 1988-05-25 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
GB8815967D0 (en) * | 1988-07-05 | 1988-08-10 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
US5015662A (en) * | 1988-10-18 | 1991-05-14 | Merck & Co., Inc. | Anthelmintic bioconversion products |
OA09249A (fr) * | 1988-12-19 | 1992-06-30 | Lilly Co Eli | Composés de macrolides. |
NZ231773A (en) * | 1988-12-23 | 1992-09-25 | Merck & Co Inc | Avermectin derivatives, preparation and parasiticidal pharmaceutical compositions thereof |
US5015630A (en) * | 1989-01-19 | 1991-05-14 | Merck & Co., Inc. | 5-oxime avermectin derivatives |
US4897383A (en) * | 1989-02-13 | 1990-01-30 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
US6001822A (en) * | 1989-04-11 | 1999-12-14 | Pfizer Inc. | Antiparasitic formulations |
US5057499A (en) * | 1989-06-02 | 1991-10-15 | Merck & Co. Inc. | Avermectin derivatives |
US5030622A (en) * | 1989-06-02 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
US5023241A (en) * | 1989-07-31 | 1991-06-11 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
JPH05504469A (ja) * | 1989-10-30 | 1993-07-15 | ダウエランコ | A83543回収方法 |
US5830875A (en) * | 1989-10-30 | 1998-11-03 | Merck & Co., Inc. | 24-and 25-substituted avermectin and milbemycin derivatives |
US5188944A (en) * | 1990-06-22 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | Process for the glycosylation of avermectin agylcones |
US5208222A (en) * | 1991-03-28 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | 4"-and 4'-alkylthio avermectin derivatives |
US5240915A (en) * | 1991-10-15 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
AU660205B2 (en) * | 1991-12-23 | 1995-06-15 | Virbac, Inc | Systemic control of parasites |
GB9201505D0 (en) * | 1992-01-24 | 1992-03-11 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
GB9205007D0 (en) * | 1992-03-07 | 1992-04-22 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
US6103504A (en) * | 1992-03-25 | 2000-08-15 | Pfizer Inc. | Process for production of avermectins and cultures therefor |
US5241083A (en) * | 1992-07-01 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Process for converting the 13-α-hydroxy group of avermectin aglycones |
US5591606A (en) * | 1992-11-06 | 1997-01-07 | Dowelanco | Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa |
US5641965A (en) * | 1992-11-20 | 1997-06-24 | British Technology Group Limited | Image reconstruction |
US5292647A (en) * | 1992-11-30 | 1994-03-08 | Eli Lilly And Company | Strain of streptomyces for producing avermectins and processes therewith |
US5411946A (en) * | 1993-02-24 | 1995-05-02 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
ATE150758T1 (de) * | 1993-03-12 | 1997-04-15 | Dowelanco | Neue a83543 verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
GB9315108D0 (en) * | 1993-07-21 | 1993-09-01 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
BR9407141A (pt) * | 1993-07-23 | 1996-09-17 | Pfizer | Método para a precipatação de avermectinas naturais |
DE69421190T2 (de) * | 1993-10-05 | 2000-02-03 | Pfizer Inc., New York | Ferfahren und synthetische zwischenprodukte fuer doramectin |
TW327125B (en) * | 1994-02-07 | 1998-02-21 | Merck & Co Inc | Composition and method for protecting against pine exhausted |
DE4427766A1 (de) * | 1994-08-05 | 1996-02-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung flüssigkristalliner Mischungen |
WO1996019920A1 (en) * | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Pfizer Pharmaceuticals Inc. | Compositions for treating nematode infections in trees |
US6001981A (en) * | 1996-06-13 | 1999-12-14 | Dow Agrosciences Llc | Synthetic modification of Spinosyn compounds |
CA2260143C (en) * | 1996-07-30 | 2004-07-13 | Ashmont Holdings Limited | Anthelmintic formulations |
AU4139797A (en) * | 1997-06-09 | 1998-12-30 | Nauchno-Proizvodstvennoye Obiedinenie "Farmbiomed" | (streptomyces avermitilis) strain, method for separating avermectin complexe s and preparations for protecting plants and animals |
RU2138268C1 (ru) * | 1997-09-22 | 1999-09-27 | Мосин Владимир Александрович | Средство, подавляющее пролиферацию и вызывающее гибель опухолевых клеток, при этом защищающее нормальные клетки |
AP1060A (en) | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
GB9825402D0 (en) | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Pfizer Ltd | Antiparasitic formulations |
DE19913534A1 (de) * | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Bayer Ag | Avermectinderivate |
US6787342B2 (en) | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
KR20020067781A (ko) * | 2001-02-19 | 2002-08-24 | 주식회사 엘지씨아이 | 구충용 이버멕틴 주사제 조성물 및 그 제조방법 |
HUP0500984A3 (en) | 2001-09-17 | 2007-02-28 | Lilly Co Eli | Synergetic pesticidal formulations |
US20090111699A1 (en) | 2004-03-02 | 2009-04-30 | Adeka Corporation | Weakly Basic Hindered Amines Having Carbonate Skeletons, Synthetic Resin Compositions, And Coating Compositions |
BRPI0515917A (pt) | 2004-09-23 | 2008-08-12 | Schering Plough Ltd | controle de parasitas em animais pelo uso de novos derivados de éter de oxima de trifluorometanossulfonanilida |
JP4750126B2 (ja) * | 2004-11-19 | 2011-08-17 | シェーリング−プラウ・リミテッド | 殺寄生虫薬2−フェニル−3−(1h−ピロール−2−イル)アクリロニトリル誘導体の使用による動物における寄生虫の制御 |
AR054380A1 (es) * | 2005-06-09 | 2007-06-20 | Schering Plough Ltd | Control de parasitos en animales con derivados de n- ((feniloxi) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n-(fenilsulfanil) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida |
US8119667B2 (en) * | 2005-12-29 | 2012-02-21 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Carbonates of fenicol antibiotics |
EP1849363A1 (en) * | 2006-03-09 | 2007-10-31 | Cheminova A/S | Synergistic combination of glutamate- and GABA-gated chloride agonist pesticide and at least one of Vitamin E or Niacin |
US20070238700A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-11 | Winzenberg Kevin N | N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites |
US8044230B2 (en) * | 2006-12-13 | 2011-10-25 | Intervet Inc. | Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof |
MX2009006282A (es) * | 2006-12-13 | 2009-06-23 | Schering Plough Ltd | Profarmacos solubles en agua de florfenicol y sus analogos. |
KR100831643B1 (ko) * | 2007-04-10 | 2008-05-22 | 류충오 | 연결 조인트 및 이를 구비한 복합재료 드라이브 샤프트어셈블리 |
TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
ES2666187T3 (es) | 2007-06-27 | 2018-05-03 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Procedimiento de control de plagas en animales |
TWI556741B (zh) | 2007-08-17 | 2016-11-11 | 英特威特國際股份有限公司 | 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用 |
TWI468407B (zh) | 2008-02-06 | 2015-01-11 | Du Pont | 中離子農藥 |
EP2321269B1 (en) * | 2008-07-30 | 2018-09-19 | Intervet International B.V. | Process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol |
MX2011005726A (es) | 2008-12-04 | 2011-07-29 | Merial Ltd | Derivados de avermectina y milbemicina dimericos. |
CN102316876B (zh) | 2009-02-16 | 2013-07-17 | 佐蒂斯有限责任公司 | 高剂量多拉菌素制剂 |
WO2010106046A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Intervet International B.V. | Macrocyclic lactone drug delivery system |
EP2461684A2 (en) | 2009-08-05 | 2012-06-13 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Mesoionic pesticides |
UA110924C2 (uk) | 2009-08-05 | 2016-03-10 | Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані | Мезоіонні пестициди |
AU2010279587A1 (en) | 2009-08-05 | 2012-02-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Mesoionic pesticides |
UA107804C2 (en) | 2009-08-05 | 2015-02-25 | Du Pont | Mixtures of pesticides mezoionnyh |
BR112012008185A2 (pt) | 2009-10-07 | 2016-08-16 | Wyeth Llc | composições que compreendem adjuvante, macrolídeo e antígeno proteináceo, e métodos para uso dessas composições |
US20120196821A1 (en) | 2009-10-19 | 2012-08-02 | Roger Mervyn Sargent | Method and formulation for the control of parasites |
AU2010330844B2 (en) | 2009-12-17 | 2014-11-27 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles |
MY156670A (en) | 2010-05-27 | 2016-03-15 | Du Pont | Crystalline form of 4-[5-[3-chloro-5-(trifluoromethly)phenyl]-4,5-dihydro-5-(trifluoromethyl)-3-isoxazolyl]-n-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroethyl) amino]ethyl]-1-naphthalenecarboxamide |
AR081970A1 (es) | 2010-06-24 | 2012-10-31 | Intervet Int Bv | Formulacion inyectable de una lactona macrociclica y levamisol, formulacion y uso veterinario |
WO2012087630A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate |
CA2857958C (en) | 2011-12-02 | 2020-08-25 | Merial Limited | Long-acting injectable moxidectin formulations and moxidectin crystal forms |
WO2013158422A1 (en) | 2012-04-17 | 2013-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests |
CN103356687B (zh) * | 2012-10-19 | 2016-06-01 | 厦门大学 | 一种伊维菌素及其衍生物的用途 |
EP2886640A1 (en) | 2013-12-18 | 2015-06-24 | Riga Technical University | Process for isolation of milbemycins A3 and A4 |
KR101789736B1 (ko) | 2017-08-30 | 2017-10-25 | 대한민국 | 이버멕틴을 함유하는 조피볼락의 클라비네마 마리에 감염 구제용 조성물 |
WO2022034226A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Universidad De Navarra | Avermectin and milbemycin compositions for inhalation |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE434277B (sv) * | 1976-04-19 | 1984-07-16 | Merck & Co Inc | Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis |
US4134973A (en) * | 1977-04-11 | 1979-01-16 | Merck & Co., Inc. | Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor |
US4199569A (en) * | 1977-10-03 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof |
PH15982A (en) * | 1977-10-03 | 1983-05-18 | Merck & Co Inc | Selective hydrogenation producta of c-076 compounds and derivatives thereof |
US4171314A (en) * | 1977-12-19 | 1979-10-16 | Merck & Co., Inc. | 13-Halo and 13-deoxy C-076 compounds |
PH16612A (en) * | 1977-12-19 | 1983-11-28 | Merck & Co Inc | 13-halo and 13-deoxy derivatives of c-076 compounds |
US4200581A (en) * | 1978-08-04 | 1980-04-29 | Merck & Co., Inc. | Alkyl derivatives of C-076 compounds |
US4429042A (en) * | 1978-09-08 | 1984-01-31 | Merck & Co., Inc. | Strain of Streptomyces for producing antiparasitic compounds |
US4328335A (en) * | 1979-08-13 | 1982-05-04 | Merck & Co., Inc. | Process for the interconversion of C-076 compounds |
US4285963A (en) * | 1980-08-07 | 1981-08-25 | Merck & Co., Inc. | Novel derivatives of C-076 compounds |
US4378353A (en) * | 1981-02-17 | 1983-03-29 | Merck & Co., Inc. | Novel C-076 compounds |
US4333925A (en) * | 1981-05-11 | 1982-06-08 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of C-076 compounds |
JPS5878594A (ja) * | 1981-11-06 | 1983-05-12 | Sankyo Co Ltd | 抗生物質b−41d、e及びgの製造法 |
US4423209A (en) * | 1982-02-26 | 1983-12-27 | Merck & Co., Inc. | Processes for the interconversion of avermectin compounds |
US4427663A (en) * | 1982-03-16 | 1984-01-24 | Merck & Co., Inc. | 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof |
US4423204A (en) * | 1982-09-02 | 1983-12-27 | The Upjohn Company | Amorphous copolyamide from lactam, dicarboxylic acid and bisimidazoline |
JPS5953403A (ja) * | 1982-09-21 | 1984-03-28 | Sankyo Co Ltd | 殺ダニ性組成物 |
US4469682A (en) * | 1983-01-28 | 1984-09-04 | Merck & Co., Inc. | Avermectin and milbemycin phosphate esters, pharmaceutical compositions, and method of use |
GB2166436B (en) * | 1984-09-14 | 1989-05-24 | Glaxo Group Ltd | Antibiotic compounds and their preparation |
HUT39739A (en) * | 1984-12-04 | 1986-10-29 | Ciba Geigy Ag | Process for production of derivatives of 13,3-milbemycin and medical preparatives containing thereof |
GB8502925D0 (en) * | 1985-02-05 | 1985-03-06 | Ici Plc | Macrocyclic lactones |
IL78621A (en) * | 1985-04-30 | 1991-06-30 | American Cyanamid Co | Mylbemycin analogs,their preparation and pesticidal compositions containing them |
NZ216908A (en) * | 1985-07-29 | 1989-06-28 | Merck & Co Inc | Avermectin derivatives |
CA1316915C (en) * | 1985-09-13 | 1993-04-27 | American Cyanamid Company | Macrolide antibiotics and their preparation |
EP0235085A1 (de) * | 1986-02-20 | 1987-09-02 | Ciba-Geigy Ag | 13-Beta-Zuckerderivate von Milbemycinen, deren Herstellung und Verwendung gegen Ekto-und Endoparasiten am Nutztier oder an der Nutzpflanze |
GB8606120D0 (en) * | 1986-03-12 | 1986-04-16 | Glaxo Group Ltd | Process |
US4831016A (en) * | 1986-10-31 | 1989-05-16 | Merck & Co., Inc. | Reduced avermectin derivatives |
GB8815967D0 (en) * | 1988-07-05 | 1988-08-10 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
US5422349A (en) * | 1992-08-14 | 1995-06-06 | G. D. Seale & Co. | Morpholino-oxazinyl-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension |
-
1986
- 1986-06-23 ES ES556466A patent/ES8800986A1/es not_active Expired
- 1986-07-22 LU LU88788C patent/LU88788I2/fr unknown
- 1986-07-22 DE DE8686305604T patent/DE3676396D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-22 EP EP86305604A patent/EP0214731B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-24 OA OA58911A patent/OA08370A/xx unknown
- 1986-07-24 BG BG075874A patent/BG46601A3/xx unknown
- 1986-07-25 NO NO863014A patent/NO165881C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 SU SU864027887A patent/SU1560059A3/ru active
- 1986-07-25 IL IL79523A patent/IL79523A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 PL PL1986260806A patent/PL153429B1/pl unknown
- 1986-07-25 AU AU60569/86A patent/AU572402B2/en not_active Expired
- 1986-07-25 GR GR861965A patent/GR861965B/el unknown
- 1986-07-25 YU YU1341/86A patent/YU44294B/xx unknown
- 1986-07-25 NZ NZ216980A patent/NZ216980A/xx unknown
- 1986-07-25 PT PT83070A patent/PT83070B/pt active IP Right Revival
- 1986-07-25 UA UA4027887A patent/UA6345A1/uk unknown
- 1986-07-25 CA CA000514661A patent/CA1339480C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-25 CN CN86105218A patent/CN1007266B/zh not_active Expired
- 1986-07-25 DK DK353486A patent/DK169036B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 FI FI863065A patent/FI87367C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 MA MA20974A patent/MA20746A1/fr unknown
- 1986-07-25 IE IE198386A patent/IE58640B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 HU HU863097A patent/HU195856B/hu unknown
- 1986-07-28 PH PH34071A patent/PH23081A/en unknown
- 1986-07-28 JP JP61177473A patent/JPH0637501B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-01 AP APAP/P/1986/000040A patent/AP37A/en active
-
1988
- 1988-01-11 US US07/142,888 patent/US5089480A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-22 SK SK3543-91A patent/SK278513B6/sk unknown
-
1993
- 1993-03-09 US US08/028,459 patent/US5451511A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-08 HK HK657/93A patent/HK65793A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-06 CY CY171994A patent/CY1719A/xx unknown
-
1995
- 1995-09-26 NL NL950011C patent/NL950011I2/nl unknown
- 1995-11-17 NO NO1995009C patent/NO1995009I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK169036B1 (da) | Avermectinderivater, fremgangsmåde til fremstilling af avermectinderivater med en ikke-naturlig substituentgruppe i 25-stillingen, præparater til behandling eller forhindring af parasitinfektioner hos mennesker og dyr og fremgangsmåde til bekæmpelse af insekt- eller parasitangreb | |
HU197046B (en) | Process for producing macrolide compounds with antiparasitic effect, pharmaceuticals comprising them and plant protectives comprising the same | |
DE3745133C2 (de) | Verwendung von Macrolid-Verbindungen zur Schädlingsbekämpfung | |
US6362168B1 (en) | Antiparasitic agents | |
AU603956B2 (en) | Avermectin and milbemycin derivatives from streptomyces avermitiosis ATCC 31267, 31271 and 31272 | |
US4929638A (en) | C.25 [substituted(2-propenyl)]milbemycins | |
US4992424A (en) | Antiparasitic avermectin derivatives | |
HRP940642A2 (en) | Process and antiparastic intermediates for doramectin | |
US5840704A (en) | Antiparasitic agents and process for their preparation | |
CA1340678C (en) | Antiparasitic avermectin derivatives | |
RU2100354C1 (ru) | Макроциклический лактон, фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью, и инсектоакарицидная композиция | |
JPH0649090A (ja) | アベルメクチン化合物を14a−位置でグリコシル化する方法 | |
CS262673B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů avermectinu | |
KR890000405B1 (ko) | 아버멕틴 및 밀베마이신 유도체의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1997 00039, 970911 |
|
CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: CA 1997 00039, 970911, EXPIRES: 20090805 |
|
PUP | Patent expired |