DE19913534A1 - Avermectinderivate - Google Patents

Avermectinderivate

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DE19913534A1
DE19913534A1 DE19913534A DE19913534A DE19913534A1 DE 19913534 A1 DE19913534 A1 DE 19913534A1 DE 19913534 A DE19913534 A DE 19913534A DE 19913534 A DE19913534 A DE 19913534A DE 19913534 A1 DE19913534 A1 DE 19913534A1
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Achim Harder
Andreas Turberg
Olaf Hansen
Georg Von Samson-Himmelstjerna
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    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Avermectinderivate der Formel (I) DOLLAR F1 in welcher DOLLAR A R·1·, R·2·, R·3· und R·4· die in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung zur Herstellung von Mitteln zur Bekämpfung von Ekto- und Endoparasiten am Tier.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Avermectinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung zur Herstellung von Mitteln zur Bekämpfung von Endo- und Ektoparasiten am Tier.
Der Begriff Avermectine bezeichnet eine Reihe von Substanzen, die bei der Fermen­ tation des Mikroorganismus Streptomyces avermitilis gebildet werden. Sie gehören zur Gruppe der Macrolide und zeigen anthelmintische, anti-parasitäre und insektizide Eigenschaften. Die allgemeine Struktur der Substanzklasse ist folgende:
Die gestrichelte Bindung zwischen den Positionen 22 und 23 kennzeichnet eine Ein­ fach- oder Doppelbindung. Im Fall einer Einfachbindung kann Z1 Wasserstoff oder Hydroxy sein, bei einer Doppelbindung nur Wasserstoff. Z2 kann Isopropyl oder sec- Butyl und Z3 Methoxy oder Hydroxy sein. Zur Kennzeichnung dieser Strukturvaria­ tionen erhielten die isolierten Naturstoffe die Bezeichnungen nach der folgenden Tabelle.
Die Verbindungen werden gewöhnlich als Mischungen der a und b Komponenten aus den Fermentationsbrühen isoliert. Die Strukturvariation im Substituenten R2 hat nur einen geringen Effekt auf die biologische Aktivität.
Zusätzlich zu diesen Naturstoffen sind in der Literatur weitere Derivate bekannt, die durch Beeinflussung der Fermentationsbedingungen, Veränderung des Mikroorga­ nismus oder chemische Modifizierung hergestellt wurden (bei Fisher, M. H.; Mrozik, H. in Macrolide Antibiotics; Omura, S., Ed., Academic Press, New York (1984); Davis, H. G.; Green, R. H.; Nat.Prod.Rep., (1986), 3, 87-121; Fisher, M. H. in Pest Control with Enhanced Environmental Safety, ACS Symposion Series 524; Duke, S. O.; Menn, J. J.; Plimmer, J. R. Eds; American Chemical Society, Washington (1993).
Die bekannten Verbindungen zeigen jedoch, insbesondere bei kleinen Aufwandmen­ gen, eine unbefriedigende Wirksamkeit gegenüber den zu bekämpfenden Parasiten.
Es wurden nun neue Verbindungen der Formel (I) gefunden,
in welcher
die gestrichelte Bindung zwischen den Positionen 22 und 23 für eine Einfach- oder Doppelbindung steht, im Fall einer Einfachbindung steht R1 für Wasserstoff, Hydroxy- oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom in Position 23 für eine Carb­ onylgruppe, bei einer Doppelbindung für Wasserstoff,
R2 für eine, insbesondere alpha-verzweigte, C1-C8-Alkyl- oder Alkenylgruppe, oder eine C3-C8-Cycloalkylgruppe steht,
R3 für Hydroxy-, C1-C6-Alkyloxy-, C1-C6-Alkanoyloxy-, oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom in Position 5 für eine Hydroximino- oder C1-C6- Alkoximinogruppe steht,
R4 für die Reste
steht, in denen
R5 für H, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy-, Alkylamino-, Halogen- und Hydroxy-Gruppen substituiert sein kann, steht,
R6 für H, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C4-Alkyl, Aryl oder Aralkyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy-, Alkylamino-, Halogen- und Hydroxy-Gruppen substituiert sein kann, steht,
R7 und R8 unabhängig voneinander für H, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C4- Alkyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy-, Alkylamino-, Halogen- und Hydroxy-Gruppen substituiert sein kann stehen, oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen hetero­ cyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern mit gegebenenfalls 1 bis 2 weiteren Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bilden.
Die Verbindungen der Formel (I) können, auch in Abhängigkeit von der Art der Sub­ stituenten, als geometrische und/oder optische Isomere oder Isomerengemische, in unterschiedlicher Zusammensetzung vorliegen, die gegebenenfalls in üblicher Art und Weise getrennt werden können. Sowohl die reinen Isomeren, als auch die Iso­ merengemische, deren Herstellung und Verwendung sowie diese enthaltende Mittel, sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im folgenden wird der Einfachheit halber stets von Verbindungen der Formel (I) gesprochen, obwohl sowohl die reinen Verbindungen, als gegebenenfalls auch Gemische mit unterschiedlichen Anteilen an isomeren Verbindungen gemeint sind.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen Verbindungen der Formel (I) nach einem der im folgenden beschriebenen Verfahren erhält:
  • a) Aus Verbindungen der Formel (IIa)
    in welcher die Reste R1, R2 und R4 die obengenannten Bedeutungen haben und R3a für Hydroxy-, C1-C6-Alkyloxy- oder C1-C6-Alkanoyloxy steht, wird -SiMe3 durch Umsetzung mit HF in Pyridin abgespalten, oder
  • b) aus Verbindungen der Formel (IIb)
    in welcher die Reste R1, R2 und R4 die obengenannten Bedeutungen haben und R3b für eine Schutzgruppe aus der Reihe O-TBDMS (tert.-Butyl-dime­ thylsilyl) oder, nur falls R4 für den Rest
    steht,
    O-Alloc (Allyloxycarbonyl) stehen, werden entweder
    • α) im Falle von R3b gleich O-TBMDS, beide Schutzgruppen in einem Schritt durch Umsetzung mit HF in Pyridin abgespalten, oder
    • β) im Falle von R3b gleich O-Alloc, dieses mittels NaBH4/Pd(O) entfernt und -SiMe3 durch Umsetzung mit HF in Pyridin abgespalten, wobei die Reihenfolge keine Rolle spielt, oder
  • a) Verbindungen der Formel (IIc)
    in welcher die Reste R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben, R4 für den Rest
    steht,
    in dem R5 und R6 die obengenannten Bedeutungen haben, und
    R3c für eine Gruppe aus der Reihe Hydroxy, O-Phenoxyacetyl oder O- Methoxyacetyl steht, werden
    mit Aminen der Formel (V)
    in welcher
    R7 und R8 die obgengenannten Bedeutungen haben,
    umgesetzt und anschließend wird -SiMe3 durch Umsetzung mit HF in Pyri­ din abgespalten, oder
  • b) Verbindungen der Formel (Ia)
    in welcher die Reste R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben und R4 für
    steht, wobei R5 und R6 die obengenannten Bedeu­ tungen haben,
    werden mit Aminen der Formel (V)
    in welcher
    R7 und R8 die obengenannten Bedeutungen haben,
    umgesetzt, oder
  • c) Verbindungen der Formel (Ia')
    in welcher die Reste R1, R2 und R4 die obengenannten Bedeutungen haben, werden
    in einem ersten Schritt zu Verbindungen der Formel (VII)
    oxidiert, und diese anschließend in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der Formel (VIII)
    wobei R9 für Hydroxy, -OSiMe3 oder C1-C6-Alkoxy steht, umgesetzt.
Weiterhin wurde gefunden, daß die neuen Avermectinderivate der Formel (I) bei günstiger Warmblütertoxizität eine sehr gute Wirksamkeit als Parasitenbekämpfungs­ mittel, insbesondere gegen Arthopoden in der Nutz- und Hobbytierhaltung aufwei­ sen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die Formel (I) allgemein definiert. Bevorzugte Substituenten bzw. Bereiche der in den oben und nachstehend erwähnten Formeln aufgeführten Reste werden im folgenden erläutert.
Die gestrichelte Bindung zwischen den Positionen 22 und 23 steht bevorzugt für eine Einfach- oder Doppelbindung.
R1 steht für Wasserstoff.
R2 steht bevorzugt für eine alpha-verzweigte C3-C8-Alkyl oder Alkenylgruppe.
R3 steht bevorzugt für Hydroxy, C1-C4-Alkyloxy, C1-C4-Alkanoyloxy, Hydroximino oder C1-C4-Alkoximinogruppe.
R4 steht bevorzugt für die Reste
R5 steht bevorzugt für H, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C4-Alkyl.
R6 steht bevorzugt für H, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C4-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-C4-Alkyl.
R7 und R8 stehen unabhängig voneinander bevorzugt für H, verzweigtes oder unver­ zweigtes C1-C4-Alkyl, R7 und R8 können weiterhin bevorzugt einen heterocycli­ schen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern mit gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Heteroatomen bilden.
Die gestrichelte Bindung zwischen den Positionen 22 und 23 steht besonders bevor­ zugt für eine Einfach- oder Doppelbindung. R1 steht besonders bevorzugt für Wasserstoff.
R2 steht besonders bevorzugt für Isopropyl, sec-Butyl oder eine alpha-verzweigte C3- C8-Alkenylgruppe.
R3 steht besonders bevorzugt für Hydroxy.
R4 steht besonders bevorzugt für folgende Reste
R5 steht besonders bevorzugt für H, Methyl und Ethyl.
R6 steht besonders bevorzugt für H, Methyl, Ethyl oder Benzyl.
R7 und R8 stehen unabhängig voneinander besonders bevorzugt für H, Methyl, Ethyl oder Isopropyl. R7 und R8 können weiterhin einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 6 Ringgliedern mit gegebenenfalls Sauerstoff oder Stickstoff als Heteroatomen bilden. Als besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) seien beispielsweise folgende Verbindungen genannt:
4"-O-(Methoxycarbonyl-methyl)-Avermectin B1a/B1b
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-Avermectin B1a/B1b
4"-O-(Benzyloxycarbonyl-methyl)-Avermectin B1a/B1b
4"-O-(Carbamoyl-methyl)-Avermectin B1a/B1b
4"-O-(N-Methyl-carbamoyl-methyl)-Avermectin B1a/B1b
4"-O-(N,N-Dimethyl-carbamoyl-methyl)-Avermectin B1a/B1b
4"-O-(N-Isopropyl-carbamoyl-methyl)-Avermectin B1a/B1b
4"-O-(Morpholinyl-carbonyl-methyl)-Avermectin B1a/B1b
4"-O-(4-Methyl-piperazinyl-carbonyl-methyl)-Avermectin B1a/B1b
4"-O-(Methoxycarbonyl-methyl)-22,23-dihydro-Avermectin B1a/B1b
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-22,23-dihydro-Avermectin B1a/B1b
4"-O-(Benzyloxycarbonyl-methyl)-22,23-dihydro-Avermectin B1a/B1b
4"-O-(Carbamoyl-methyl)-22,23-dihydro-Avermectin B1a/B1b
4"-O-(N-Methyl-carbamoyl-methyl)-22,23-dihydro-Avermectin B1a/B1b
4"-O-(N,N-Dimethyl-carbamoyl-methyl)-22,23-dihydro-Avermectin B1a/B1b
4"-O-(N-Isopropyl-carbamoyl-methyl)-22,23-dihydro-Avermectin B1a/B1b
4"-O-(Morpholinyl-carbonyl-methyl)-22,23-dihydro-Avermectin B1a/B1b
4"-O-(4-Methyl-piperazinyl-carbonyl-methyl)-22,23-dihydro-Avermectin B1a/B1b.
Die oben angegebenen Strukturformeln sind ohne definierte Stereochemie gezeich­ net. Die Verbindungen können als Stereoisomere auftreten. Insbesondere die Sub­ stituenten in 4"-, 4'-, 13-, 5- und 23-Position können eine alpha- oder beta-Orientie­ rung haben, d. h. unterhalb oder oberhalb der Ebene des Moleküls stehen.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Restede­ finitionen bzw. Erläuterungen können untereinander, also auch zwischen den jeweili­ gen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Sie gelten für die Endprodukte sowie für die Vor- und Zwischenprodukte entsprechend.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als bevorzugt (vorzugsweise) aufgeführten Bedeu­ tungen vorliegt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste wie Alkyl oder Alkenyl können, auch in Verbindung mit Heteroatomen, wie z. B. in Alkoxy, soweit möglich, jeweils geradkettig oder verzweigt sein.
Die zur Durchführung der Verfahren d) bzw. e) benötigten Verbindungen der For­ meln (Ia) und (Ia') sind Teilmengen der Verbindungen der Formel (I) und können nach den Verfahren a) bis c) erhalten werden.
Die zur Durchführung der Verfahren a) bis c) benötigten Verbindungen der Formel (II)
in welcher
R1, R2 und R4 die oben für Formel (I) genannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben, und
R3g für Hydroxy-, C1-C4-Alkyloxy-, C1-C4-Alkanyloxy-, O-TBDMS sowie, nur falls R4 für
steht, für O-Alloc, O-Phenoxyacetyl oder O-Methoxyacetyl steht,
wobei
R3g bevorzugt für Hydroxy-, C1-C4-Alkyloxy-, C1-C4-Alkanyloxy-, O-TBDMS sowie, nur falls R4 für
steht, für O-Alloc, O-Phenoxyacetyl oder O- Methoxyacetyl steht,
R3g besonders bevorzugt für Hydroxy-, O-TBDMS sowie, nur falls R4 für
steht, für O-Alloc, O-Phenoxyacetyl oder O-Methoxyacetyl steht,
wobei R5 und R6 jeweils die obengenannten allgemeinen, bevorzugten und beson­ ders bevorzugten Bedeutungen haben kann, sind neu und ebenfalls Gegenstand dieser Anmeldung.
Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel (II) genannt:
4"-O-(Methoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl- avermectin-B1
4"-O-(Methoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl- 22,23-dihydro-avermectin-B1
4"-O-(Methoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-avermectin-B1
4"-O-(Methoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-22,23-dihydro-avermectin- B1
4"-O-(Methoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-phenoxyacetyl-avermectin- B1
4"-O-(Methoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-phenoxyacetyl-22,23- dihydro-avermectin-B1
4"-O-(Methoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-methoxyacetyl- avermectin-B1
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-methoxyacetyl-22,23- dihydro-avermectin-B1
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl- avermectin-B1
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl- 22,23-dihydro-avermectin-B1
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-avermectin-B1
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-22,23-dihydro-avermectin- B1
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-phenoxyacetyl-avermectin- B1
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-phenoxyacetyl-22,23- dihydro-avermectin-B1
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-methoxyacetyl-avermectin- B1
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-methoxyacetyl-22,23- dihydro-avermectin-B1
4"-O-(N-Methyl-carbamoyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethyl­ silyl-avermectin-B1
4"-O-(N-Methyl-carbamoyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethyl­ silyl-22,23-dihydro-avermectin-B1
4"-O-(N,N-Dimethyl-carbamoyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldi­ methylsilyl-avermectin-B1
4"-O-(N,N-Dimethyl-carbamoyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldi­ methylsilyl-22,23-dihydro-avermectin-B1
4"-O-(N-Isopropyl-carbamoyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethyl­ silyl-avermectin-B1
4"-O-(N-Isopropyl-carbamoyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethyl­ silyl-22,23-dihydro-avermectin-B1
4 '-O-(Morpholinyl-carbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethyl­ silyl-avermectin-B1
4"-O-(Morpholinyl-carbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethyl­ silyl-22,23-dihydro-avermectin-B1
4"-O-(4-Methyl-piperazinyl-carbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyl­ dimethylsilyl-avermectin-B1
4"-O-(4-Methyl-piperazinyl-carbonyl-methyl)-7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyl­ dimethylsilyl-22,23-dihydro-avermectin-B1.
Die zur Durchführung des Verfahrens e) zur Herstellung von Verbindungen der For­ mel (I) benötigten Verbindungen der Formel (VII)
in welcher R1, R2 und R4 die obengenannten allgemeinen, bevorzugten und beson­ ders bevorzugten Bedeutungen haben,
sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel (VII) genannt:
4"-O-(Methoxycarbonyl-methyl)-5-oxo-avermectin-B1a/B1b
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-5-oxo-avermectin-B1a/B1b
4"-O-(Carbamoyl-methyl)-5-oxo-avermectin-B1a/B1b
4"-O-(N-Methyl-carbamoyl-methyl)-5-oxo-avermectin-B1a/B1b
4"-O-(N,N-Dimethyl-carbamoyl-methyl)-5-oxo-avermectin-B1a/B1b
4"-O-(N-Isopropyl-carbamoyl-methyl)-5-oxo-avermectin-B1a/B1b
4"-O-(4-Methyl-piperazinyl-carbonyl-methyl)-5-oxo-avermectin-B1a/B1b
4"-O-(Methoxycarbonyl-methyl)-22,23-dihydro-5-oxo-avermectin-B1a/B1b
4"-O-(Ethoxycarbonyl-methyl)-22,23-dihydro-5-oxo-avermectin-B1a/B1b
4"-O-(Carbamoyl-methyl)-22,23-dihydro-5-oxo-avermectin-B1a/B1b
4"-O-(N-Methyl-carbamoyl-methyl)-22,23-dihydro-5-oxo-avermectin-B1a/B1b
4"-O-(N,N-Dimethyl-carbamoyl-methyl)-22,23-dihydro-5-oxo-avermectin-B1a/B1b
4"-O-(N-Isopropyl-carbamoyl-methyl)-22,23-dihydro-5-oxo-avermectin-B1a/B1b
4"-O-(Morpholinyl-carbonyl-methyl)-22,23-dihydro-5-oxo-avermectin-B1a/B1b
4"-O-(4-Methyl-piperazinyl-carbonyl-methyl)-22,23-dihydro-5-oxo-avermectin-B1a/B1b.
Die Verbindungen der Formel (II) lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formel (III)
in welcher
R1 und R2 die obengenannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben, und
R3g' für C1-C6-Alkyloxy-, C1-C6-Alkanoyloxy-, O-Alloc, O-TBDMS, O-Phenoxy­ acetyl oder O-Methoxyacetyl steht,
mit Diazoverbindungen der Formel (IV)
in welcher
R5 und R6 die obengenannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben,
umsetzt,
und anschließend, falls R3g für C1-C6-Alkyloxy-, C1-C6-Alkanoyloxy-, TBDMS, Phenoxyacetyl oder Methoxyacetyl steht, gegebenenfalls mit Verbindungen der For­ mel (V)
in welcher
R7 und R8 die obgengenannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben,
umsetzt, oder,
falls R3g für Alloc steht, gegebenenfalls dieses mittels NaBH4/Pd(O) entfernt und anschließend gegebenenfalls mit Verbindungen der Formel (V)
in welcher
R7 und R8 die obgengenannten allgemeinen, bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen haben,
umsetzt.
Die zur Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) benötigten Verbindungen der Formel (III)
in welcher
R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
wobei
R3g' bevorzugt für C1-C4-Alkyloxy-, C1-C4-Alkanoyloxy-, O-Alloc, O-Phenoxy­ acetyl oder O-Methoxyacetyl steht,
R3g' besonders bevorzugt für O-Alloc, O-Phenoxyacetyl und O-Methoxyacetyl steht,
sind neu und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung.
Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel (III) genannt:
7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-avermectin B1
7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-22,23-dihydro-avermectin B1
7-O-Trimethylsilyl-5-O-allyloxycarbonyl-avermectin B1
7-O-Trimethylsilyl-5-O-allyloxycarbonyl-22,23-dihydro-avermectin B1
7-O-Trimethylsilyl-5-O-phenoxyacetyl-avermectin B1
7-O-Trimethylsilyl-5-O-phenoxyacetyl-22,23-dihydro-avermectin B1
7-O-Trimethylsilyl-5-O-methoxyacetyl-avermectin B1
7-O-Trimethylsilyl-5-O-methoxyacetyl-22,23-dihydro-avermectin B1.
Die Verbindungen der Formel (III) lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formel (VI),
in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
R3' für Hydroxy, C1-C6-Alkyloxy, C1-C6-Alkanoyloxy steht,
an der als OH- gekennzeichnete Hydroxygruppe mit einer Trimethylsilylschutz­ gruppe versieht,
und falls R3 ebenfalls für eine Hydroxygruppe steht, diese ebenfalls mit einer Schutz­ gruppe aus der Reihe Alloc, TBDMS, Phenoxyacetyl oder Methoxyacetyl versieht.
Die zur Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III) benötigten Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen (s. z. B. Fisher, M. H.; Mrozik, H. in Macrolide Anti­ biotics; Omura, S., Ed., Academic Press, New York (1984); Davis, H. G.; Green, R. H.; Nat.Prod.Rep., (1986), 3, 87-121; Fisher, M. H. in Pest Control with Enhanced Environmental Safety, ACS Symposion Series 524; Duke, S. O.; Menn, J. J.; Plimmer, J. R. Eds; American Chemical Society, Washington (1993).
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen (s. Lehrbücher der organ. Chemie, z. B. Jerry March, Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience). Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel (VIII) genannt:
Diazoessigsäuremethylester
Diazoessigsäureethylester
Diazoessigsäure-tert.-butylester
Diazoessigsäurephenylester
Diazopropionsäuremethylester
Diazopropionsäureethylester
Diazopropionsäure-tert.-butylester
Diazopropionsäurephenylester
Diazopropionsäurebenzylester.
Die Amine der Formel (V) sind kommerziell erhältlich, bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Im einzelnen seien folgende Verbindungen der Formel (V) genant:
Ammoniak
Methylamin
Dimethylamin
Ethylamin
Isopropylamin
Morpholin
4-Methyl-piperazin.
Als Hydroxylamine der Formel (VIII) werden Hydroxylamin und O-Alkyl-hydroxyl­ amin als freie Base oder in Form ihrer Salze verwendet. Wird die Umsetzung in wasserfreiem Medium durchgeführt, so kann es vorteilhaft sein O,N-Bis-trimethyl­ silyl oder O-Trimethylsilylhydroxylamin zu verwenden. Bevorzugt sind Hydroxyl­ amin-Hydrochlorid und O-Methyl-Hydroxylamin-Hydrochlorid. Die Verbindungen der Formel (VIII) sind kommerziell erhältlich, bekannt oder lassen sich nach bekann­ ten Methoden erhalten.
Verfahren a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) läßt sich beispielhaft durch folgendes Formelschema wiedergeben:
Verfahren b) α) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) läßt sich beispiel­ haft durch folgendes Formelschema wiedergeben:
Verfahren b) β) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) läßt sich beispiel­ haft durch folgendes Formelschema wiedergeben:
Die Abspaltung der Silylschutzgruppen gemäß Verfahren a), b) α) sowie der zweite Schritt von b) β) wird durchgeführt, indem man das Avermectinderivat mit Wasser in einem Lösungsmittel umsetzt. Die Reaktion wird mit Protonensäuren als Katalysator durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt durch Protonensäuren wie Salzsäure, Methansulfon­ säure, Flußsäure oder Schwefelsäure katalysiert.
Besonders bevorzugt wird Flußsäure eingesetzt.
Die Reaktion wird in einem pH-Bereich von 2-8, bevorzugt 2-6 durchgeführt.
Zur Erreichung der genannten pH-Bereiche kann dem Reaktionsmedium auch eine größere Menge Säure als erforderlich zugesetzt und durch Amine wieder neutralisiert werden (Pufferung).
Als Amine seien genannt: Pyridin, Triethylamin, Ammoniak.
Besonders bevorzugt ist Pyridin.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -70 bis +100°C, bevorzugt -10 bis +50°C, durchgeführt.
Es wird bevorzugt bei Normaldruck gearbeitet. Es kann aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck gearbeitet werden.
Als Verdünnungsmittel dienen alle inerten organischen Lösungsmittel. Hierzu gehö­ ren insbesondere aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform; Ether wie Diethylether, Methyl-tert.- butylether, THF und Glykoldimethylether; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propa­ nol, Butanol, Isopropanol sowie Gemische aus diesen Lösungsmitteln.
Bevorzugt sind Alkohole wie Methanol, Ethanol und Ether wie THF.
Wird Flußsäure verwendet, so kann die Reaktion auch ohne Wasser durchgeführt werden. Die Flußsäure muß dann aber in stöchiometrischen Mengen von 1-100 mol, bevorzugt 5-20 mol, pro mol Avermectinderivat eingesetzt werden.
Die Entfernung der Alloc-Schutzgruppe gemäß dem ersten Schritt in Verfahren b) β) wird reduktiv unter Beteiligung eines Übergangsmetall-Katalysators vorgenommen.
Als Reduktionsmittel zur Durchführung des Verfahrens seien folgende genannt:
Ammoniumformiat, Triethylammoniumformiat, Tributylzinnhydrid, Natriumborhy­ drid, Lithiumborhydrid.
Bevorzugt werden folgende Reduktionsmittel eingesetzt: Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid.
Das Verfahren wird durchgeführt, indem man das Avermectinderivat mit über­ schüssigem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel umsetzt.
Die Reaktion wird mit Katalysator durchgeführt.
Als Katalysator wird Palladium benutzt. Es kann als Pd(O) oder Salz, das unter den Reaktionsbedingungen Pd(O) bildet zur Reaktion eingesetzt werden.
Folgende Pd-Verbindungen seien genannt: Palladium(O)-tetrakis-triphenylphosphin, Palladium(O)-bis-dibenzalaceton, Palladium(O)-tris-dibenzalaceton, Palladium- diacetat, Palladium-dichlorid.
Bevorzugt wird Palladium(O)-tetrakis-triphenylphosphin eingesetzt.
Enthält die eingesetzte Palladiumverbindung keinen Phosphin-Liganden, so kann ein Phosphin zugesetzt werden.
Als Phosphine seien genannt: Triphenylphosphin, 1,2-Bis-(diphenylphosphino)- ethan.
Bevorzugt wird Triphenylphosphin zugesetzt.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -70 bis +150°C, bevorzugt -15 bis +50°C, durchgeführt.
Es wird bevorzugt bei Normaldruck gearbeitet. Es kann aber auch bei erhöhtem oder erniedrigten Druck gearbeitet werden.
Als Verdünnungsmittel dienen alle inerten organischen Lösungsmittel. Hierzu gehö­ ren insbesondere aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol; Ether wie Diethylether, Methyl­ tert.-butylether und Glykodimethylether, Tetrahydrofuran; Ketone wie Aceton, Methyl-Ethylketon; Ester wie Essigester, Essigsäurebutylester, Alkohole wie Metha­ nol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isopropanol sowie Gemische aus diesen Lösungs­ mitteln.
Bevorzugt sind Alkohole wie Methanol und Ethanol (s.a. Cvetovich, R. J.; Kelly, D. H.; DiMichele, L. M.; Shuman, R. F.; Grabowski, E. J. J., J. Org.Chem. 59 (1994) 7704-7708; EP 632 725; Fraser-Reid, B.; Barchi, J.; Faghih, Ramm, J. Org. Chem. 53 (1988) 925-926; Trost, B. M.; Caldwell, C. G.; Murayama, E.; Heissler, D., J. Org. Chem. 48 (1983) 3252-3265).
Verfahren c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) läßt sich beispielhaft durch folgendes Formelschema wiedergeben:
Verfahren d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) läßt sich beispielhaft durch folgendes Formelschema wiedergeben:
Die Umsetzung mit Aminen nach Verfahren c) und d) wird durchgeführt, indem man die Verbindungen der Formeln (IIc) bzw. (Ia) mit überschüssigem Amin in einem Lösungsmittel umsetzt. Das Amin wird dabei bevorzugt in einem Molverhältnis von 2-200 : 1, insbesondere 10-100 : 1 (Amin : (IIc) bzw. (Ia)) eingesetzt. Die Reaktion kann mit oder ohne Katalysator durchgeführt werden. Als Katalysatoren kommen Proto­ nensäuren und Lewissäuren in Frage.
Die Reaktion wird bevorzugt durch Protonensäuren katalysiert.
Besonders bevorzugt werden Salzsäure, Ameisensäure oder Essigsäure zur Katalyse eingesetzt.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -70 bis +150°C, bevorzugt -10 bis +50°C, durchgeführt.
Es wird bevorzugt bei Normaldruck gearbeitet, es kann aber auch unter erhöhtem oder verringertem Druck gearbeitet werden.
Als Verdünnungsmittel dienen alle inerten organischen Lösungsmittel. Hierzu gehö­ ren insbesondere aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform; Ether wie Diethylether, Methyl-tert.- butylether und Glykoldimethylether; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Isopropanol sowie Gemische aus diesen Lösungsmitteln.
Bevorzugt sind Alkohole wie Methanol und Ethanol.
Verfahren e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) läßt sich beispielhaft durch folgendes Formelschema wiedergeben:
Verfahren e) wird durchgeführt, indem man die Verbindungen der Formel (Ia') in einem ersten Schritt mit einem Oxidationsmittel/Aktivatorgemisch und einer Hilfs­ base in einem Lösungsmittel umsetzt.
Als Oxidationsmittel zur Durchführung werden aliphatische Sulfoxide verwendet. Besonders bevorzugt ist Dimethylsulfoxid. Das Oxidationsmittel wird in einem Ver­ hältnis von 1 bis 10 mol, bevorzugt 1 bis 5 mol, bezogen auf das Edukt der Formel (Ia') eingesetzt.
Die Reaktion wird mit einem Aktivator durchgeführt.
Als Aktivatoren sind alle nichtnukleophilen Acylierungsmittel geeignet. Hierzu gehören insbesondere:
Säurechloride wie Phosgen, Oxalylchlorid, Phenyldichlorphosphat, Diphenylchlor­ phosphat; Säureanhydride wie Trifluoracetanhydrid, Trifluormethansulfonsäurean­ hydrid, Phosphorpentoxid; Pyridin/SO3-Addukt. Bevorzugt sind Phenyldichlorphos­ phat und Oxalylchlorid. Der Aktivator wird in einem Verhältnis von 1 bis 10 mol, bevorzugt 1 bis 3 mol, bezogen auf das Oxidationsmittel eingesetzt.
Als Hilfsbasen eignen sich inerte tert. Aminbasen wie Triethylamin, Diethylcyclo­ hexylamin, Diisopropylethylamin, Diazabicycloundecen, Diazabicyclononen. Bevor­ zugt sind Triethylamin und Diisopropylethylamin. Das Amin wird in einem Verhält­ nis von 2 bis 20 mol, bevorzugt 3 bis 15 mol, bezogen auf das Oxidationsmittel ein­ gesetzt.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -100 bis +100°C, bevorzugt -70 bis +50°C, durchgeführt.
Es wird bevorzugt bei Normaldruck gearbeitet, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder verringertem Druck zu arbeiten.
Als Verdünnungsmittel dienen alle inerten organischen Lösungsmittel. Hierzu gehö­ ren insbesondere aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol; chlorierte Lösungsmittel wie Dichlormethan, 1,2-Dichlormethan, Chloroform, Chlorbenzol; Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether und Glykoldimethylether, Tetrahydrofuran; Ester wie Essigsäure, Essigsäurebutylester, sowie Gemische aus diesen Lösungs­ mitteln.
Bevorzugt sind Toluol, Dichlormethan, Essigester und Essigsäureisopropylester.
In einem zweiten Schritt wird das Zwischenprodukt der Formel (VII) mit einem Hydroxylamin in einem Lösungsmittel umsetzt. Das Hydroxylamin wird dabei in einem Molverhältnis von 1-20 : 1, bevorzugt 2-20 : 1 (Hydroxylamin : VII) umgesetzt.
Diese Reaktion kann in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden.
Als Katalysatoren sind geeignet:
im protischen Medium Säuren wie HCl, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäuren; Basen wie Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin, Tributylamin;
im nichtprotischen Medium: Lewissäuren wie z. B. ZnCl2.
Die Reaktion kann in einem pH-Bereich von 1 bis 8, bevorzugt 1,5 bis 6, durchge­ führt werden.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -10 bis +80°C, bevorzugt -10 bis +50°C, durchgeführt.
Es wird bevorzugt bei Normaldruck gearbeitet, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder verringertem Druck zu arbeiten.
Als Verdünnungsmittel dienen alle inerten organischen Lösungsmittel. Hierzu gehö­ ren insbesondere aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol; chlorierte Lösungsmittel wie Dichlormethan, 1,2-Dichlormethan, Chloroform, Chlorbenzol; Ether wie Di­ ethylether, Methyl-tert.-butylether und Glykoldimethylether, Tetrahydrofuran; Ester wie Essigester, Essigsäure, Essigsäurebutylester; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol und Wasser sowie Gemische aus diesen Lösungs­ mitteln.
Bevorzugt sind Essigester und Essigsäureisopropylester, Isopropanol, Ethanol, Methanol und Wasser.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II) läßt sich beispiel­ haft durch folgendes Formelschema wiedergeben:
oder
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) wird durchgeführt, indem man die Verbindung der Formel (III) mit überschüssiger Diazoverbindung der Formel (IV) in einem Lösungsmittel umsetzt. Das Molverhältnis Diazoverbindung (VI) zu Verbindung (III) beträgt dabei bevorzugt 1-15 : 1, insbesondere 2-7 : 1. Die Reaktion kann mit oder ohne Katalysator durchgeführt werden. Als Katalysatoren kommen Protonensäure und Übergangsmetallkomplexe in Frage.
Die Reaktion wird bevorzugt durch Protonensäuren katalysiert.
Besonders bevorzugt werden Tetrafluoroborsäure oder Trifluormethansulfonsäure eingesetzt.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -70 bis +150°C, bevorzugt -10 bis +50°C, durchgeführt.
Es wird bevorzugt bei Normaldruck gearbeitet, es kann aber auch unter erhöhtem oder verringertem Druck gearbeitet werden.
Als Verdünnungsmittel dienen alle inerten organischen Lösungsmittel. Hierzu gehö­ ren insbesondere aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform; Ether wie Diethylether, Methyl-tert.- butylether und Glykoldimethylether.
Bevorzugt sind Ether und chlorierte Kohlenwasserstoffe.
Die gegebenenfalls anschließende Umsetzung mit Amin folgt dem für die Verfahren c) und d) weiter oben beschriebenen Verfahren. Die gegebenenfalls notwendige Abspaltung der Alloc Schutzgruppe folgt den für die Verfahren a) und b) weiter oben beschriebenen Verfahren.
Bei der Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III) werden die Schutzgruppen analog zu literaturbekannten Verfahren eingeführt (Cvetovich, R. J.; Kelly, D. H.; DiMichele, L. M.; Shuman, R. F.; Grabowski, E. J. J., J.Org.Chem. 59 (1994) 7704-7708; EP 632 725; Fraser-Reid, B.; Barchi, J.; Faghih, Ramin, J. Org. Chem. 53 (1988) 925-926).
Die Wirkstoffe der Formel (I) eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von pathogenen Endo-/Ektoparasiten, die bei Menschen und in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobby­ tieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten wirksam. Durch die Bekämpfung der pathogenen Parasiten sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungs­ minderungen (z. B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirt­ schaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist. Zu den pathogenen Endopara­ siten zählen Cestoden, Trematoden, Nematoden, zu den Ektoparasiten zählen Arthropoden, vorzugsweise Insekten und Spinnentiere.
Insbesondere seien die folgenden Endoparasiten aufgezählt:
Aus der Ordnung der Pseudophyllidea z. B.: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.
Aus der Ordnung der Cyclophyllidea z. B.: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitel­ lina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Anhyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydratigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepsis spp., Echinolepsis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.
Aus der Unterklasse der Monogenea z. B.: Cyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.
Aus der Unterklasse der Digenea z. B.: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhloccelum spp., Param­ phistomum spp., Calicophoron spp., Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagior­ chis spp., Prosthogonismus spp., Dicrocoelium spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp., Metorchis spp., Heterophyes spp., Meta­ gonimus spp.
Aus der Ordnung der Enoplida z. B.: Trichuris spp., Capillaria spp., Trichlomosoides spp., Trichinella spp.
Aus der Ordnung des Rhabditia z. B.: Micronema spp., Strongyloides spp.
Aus der Ordnung der Strongylida z. B.: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostromum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Acylostoma spp., Uncinaria spp., Bunosto­ mum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp., Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.
Aus der Ordnung der Oxyurida z. B.: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.
Aus der Ordnung der Ascaridia z. B.: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.
Aus der Ordnung der Spirurida z. B.: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.
Aus der Ordnung der Filariida z. B.: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.
Aus der Gruppe der Gigantohynchida z. B.: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macra­ canthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.
Zu den Ektoparasiten zählen insbesondere:
Aus der Ordnung der Anoplura z. B. Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopo­ tes spp., Pediculus spp., Pthirus spp.;
Aus der Ordnung der Mallophaga z. B. Trimenopon spp., Menopon spp., Eomenacan­ thus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bobiola spp.;
Aus der Ordnung der Diptera z. B. Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydro­ taea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cardylobia spp., Cochiomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gaserophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena sp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.
Aus der Ordnung der Siphonaptera z. B. Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp.
Aus der Ordnung der Metastigmata z. B. Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Ambyomma spp., Haemophysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.;
Aus der Ordnung der Mesastigmata z. B. Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp.
Aus der Ordnung der Prostigmata z. B. Cheyletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp., Demdex spp., Neotrombicula spp.;
Aus der Ordnung der Astigmata z. B. Acarus spp., Myocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidoaoptex spp., Lytodites spp., Laminosioptes spp.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Süß- und Salzwasserfische wie z. B. Forellen, Karpfen, Aale, Reptilien, Insekten wie z. B. Honigbiene und Seidenraupe.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören z. B. Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Gold­ hamster, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören z. B. Hunde und Katzen.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
Die Anwendung der Wirkstoffe erfolgt direkt oder in Form von geeigneten Zube­ reitungen enteral, parenteral, dermal, nasal, durch Behandlung der Umgebung oder mit Hilfe wirkstoffhaltiger Formkörper wie z. B. Streifen, Platten, Bänder, Halsbän­ der, Ohrmarken, Gliedmaßenbänder, Markierungsvorrichtungen.
Die enterale Anwendung der Wirkstoffe geschieht z. B. oral in Form von Pulver, Tabletten, Kapseln, Pasten, Boli, Tränken, Granulaten, oral applizierbaren Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, mediziertem Futter oder Trinkwasser. Die dermale Anwendung geschieht z. B. in Form des Tauchens (Dippen), Sprühens (Sprayen) oder Aufgießens (pour-on and spot-on) und des Einpuderns. Die parenterale Anwendung geschieht z. B. in Form der Injektion (intramusculär, subcutan, intravenös, intraperitonal) oder durch Implantate.
Besonders hervorzuheben seien die Zubereitungen zur dermalen Anwendung. Dazu gehören Lösungen, Suspensions- und Emulsionskonzentrate sowie Mikroemulsionen, die vor Anwendung mit Wasser verdünnt werden, Aufgußformulierungen, Pulver und Stäube, Aerosole und wirkstoffhaltige Formkörper sowie dust-bags, back-rubber.
Diese Zubereitungen werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Vermischen des Wirkstoffs mit Streckmitteln, also flüssigen Lösungsmitteln, gegebenenfalls unter Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln, also Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln. Im Falle der Benutzung von Wasser als Streckmittel können z. B. auch organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden.
Zu den flüssigen Verdünnungsmitteln zählen neben Wasser Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, Amylalkohol, Octanol;
Glykole wie Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Ethylglykol, Dipropylenglykolmo­ nomethylether;
Glycerin;
aromatische Alkohole wie Benzylalkohol;
Carbonsäureester wie z. B. Ethylacetat, Benzylbenzoat, Butylacetat, Propylencarbo­ nat, Milchsäureethylester;
aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Paraffine, Cyclohexan, Methylenchlorid, Ethy­ lenchlorid;
aromatische Kohlenwasserstoffe wie Xylol, Toluol, Alkylnaphthaline, Chlorbenzole;
Ketone wie z. B. Aceton und Methylethylketon, Methylisobutylketon, Cyclohexanon;
natürliche und synthetische Mono- und Triglyceride mit natürlichen Fettsäuren wie Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl, Sesamöl;
weiterhin Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methylpyrro­ lidon, Dioxan, 2,2-Dimethyl-4-oxymethyl-1,3-dioxolan.
Zu den oberflächenaktiven Stoffen zählen:
Emulgatoren und Netzmittel wie anionaktive Tenside, z. B. Alkylsulfonate, Alkylsul­ fate, Arylsulfonate, Na-Laurylsulfate, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpolygly­ koletherorthophosphorsäureester-Monoethanolaminsalz, Calciumalkylarylsulfonat;
kationaktive Tenside, z. B. Cetyltrimethylammoniumchlorid;
ampholytische Tenside, z. B. Di-Na-N-lauryl-beta-iminodipropionat oder Lecithin;
nichtionogene Tenside, z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbi­ tan-Monooleat, polyoxyethyliertes Sorbitan-Monostearat, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether, polyoxyethyliertes Sorbitan­ monopalmitat, Polyoxyethylenlaurylether, Polyoxyethylenoleylether, Polyoxyethy­ lenmannitanmonolaurat, Alkylpolyglykolether, Oleylpolyglykolether, Dodecylpoly­ glykolether, ethoxyliertes Nonylphenol, Isooctylphenolpolyethoxyethanol.
Die Zubereitungen können außerdem enthalten:
Haftvermittler, z. B. Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und andere Cellulose- und Stärke-Derivate, Polyacrylate, Alginate, Gelatine, Gummi arabicum, Polyvinyl­ pyrrolidon, Polyvinylalkohol, Copolymere aus Methylvinylether und Maleinsäurean­ hydrid, Polyethylenglykole, Paraffine, Öle, Wachse, hydriertes Rizinusöl, Lecithine und synthetische Phospholipide.
Die Zubereitungen können Farbstoffe wie anorganische Pigmente, z. B. Eisenoxid, Titanoxid, Ferrocyanblau und organische Farbstoffe wie Alizarin-, Azo- und Metall­ phthalocyaninfarbstoffe enthalten.
Die Zubereitungen können Spreitmittel enthalten, z. B. Silikonöle verschiedener Vis­ kosität, Fettsäureester wie Ethylstearat, Di-n-butyl-adipat, Laurinsäurehexylester, Di­ propylen-glykolpelargonat, Ester einer verzweigten Fettsäure mittlerer Kettenlänge mit gesättigten Fettalkoholen C16-C18, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen der Kettenlänge C12-C18, Isopropylstearat, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Ethyloleat, Milchsäureethyl­ ester, wachsartige Fettsäureester, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, letz­ terem verwandte Estergemische u. ä.;
Triglyceride wie Capryl/Caprinsäuretriglycerid, Triglyceridgemische mit Pflanzen­ fettsäuren der Kettenlänge C8-C12 oder anderen speziell ausgewählten natürlichen Fettsäuren, Partialglyceridgemische gesättigter oder ungesättigter, evtl. auch hydroxylgruppenhaltiger Fettsäuren, Monodiglyceride der C8-C10-Fettsäuren und andere;
Fettalkohole wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearylalkohol, Oleyl­ alkohol.
Zur Herstellung fester Zubereitungen wird der Wirkstoff mit geeigneten Trägerstof­ fen gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen vermischt und in die gewünschte Form gebracht.
Als Trägerstoffe seien genannt alte physiologisch verträglichen festen Inertstoffe. Als solche dienen anorganische und organische Stoffe. Anorganische Stoffe sind gegebe­ nenfalls gebrochene und fraktionierte, z. B. synthetische und natürliche Gesteins­ mehle wie Kaoline, Talkum, Kreide, Quarz, Diatomeenerde, Kochsalz, Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Aluminiumoxide, Kieselsäuren, Toner­ den, gefälltes oder kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate.
Organische Stoffe sind z. B. Zucker, Zellulose, Nahrungs- und Futtermittel wie Milchpulver, Tiermehle, Getreidemehle, -schrote, Stärken, Sägemehl.
Hilfsstoffe sind Konservierungsstoffe, Antioxidantien, Farbstoffe, die bereits weiter oben aufgeführt worden sind.
Weitere geeignete Hilfsstoffe sind Schmier- und Gleitmittel wie z. B. Magnesium­ stearat, Stearinsäure, Talkum, Bentonite, zerfallsfördernde Substanzen wie Stärke oder quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Bindemittel wie z. B. Stärke, Gelatine oder lineares Polyvinylpyrrolidon sowie Trockenbindemittel wie mikrokristalline Cellu­ lose.
Die Wirkstoffe können in Form ihrer oben erwähnten festen oder flüssigen Formu­ lierungen auch eingekapselt vorliegen.
Die Wirkstoffe können auch in Form eines Aerosols angewendet werden. Dazu wird der Wirkstoff in geeigneter Formulierung unter Druck fein verteilt.
Es kann auch vorteilhaft sein, die Wirkstoffe in Formulierungen anzuwenden, die den Wirkstoff verzögert freigeben. Als solche seien wirkstoffhaltige Formkörper wie z. B. Platten, Bänder, Streifen, Halsbänder, Ohrmarken, Schwanzmarken, Gliedmaßenbän­ der, Halfter, Markierungsvorrichtungen genannt. Als solche seien auch wirkstoffhal­ tige Implantate und Boli genannt.
Die Verabreichung der Wirkstoffe kann auch zusammen mti dem Futter und/oder dem Trinkwasser erfolgen.
Der erfindungsgemäße Wirkstoff kann in seinen Zubereitungen sowie in den aus die­ sen Zubereitungen bereiteten Anwendungsformen in Mischung mit anderen Wirk­ stoffen, wie Insektiziden, Sterilantien, Bakteriziden, Akariziden, Nematiziden oder Fungiziden vorliegen. Zu den Insektiziden zählen beispielsweise Phosphorsäureester, Carbamate, Carbonsäureester, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Phenylharnstoffe, Nicotinyle, Neonicotinyle, durch Mikroorganismen hergestellte Stoffe u. a. Besonders günstige Mischpartner sind z. B. die folgenden:
Fungizide
Aldimorph, Ampropylfos, Ampropylfos-Kalium, Andoprim, Anilazin, Azaconazol, Azoxystrobin,
Benalaxyl, Benodanil, Benomyl, Benzamacril, Benzamacryl-isobutyl, Bialaphos, Binapacryl, Biphenyl, Bitertanol, Blasticidin-S, Bromuconazol, Bupirimat, Buthiobat,
Calciumpolysulfid, Capsimycin, Captafol, Captan, Carbendazim, Carboxin, Carvon, Chinomethionat (Quinomethionat), Chlobenthiazon, Chlorfenazol, Chloroneb, Chlo­ ropicrin, Chlorothalonil, Chlozolinat, Clozylacon, Cufraneb, Cymoxanil, Cypro­ conazol, Cyprodinil, Cyprofuram,
Debacarb, Dichlorophen, Diclobutrazol, Diclofluanid, Diclomezin, Dicloran, Di­ ethofencarb, Difenoconazol, Dimethirimol, Dimethomorph, Diniconazol, Diniconazol-M, Dinocap, Diphenylamin, Dipyrithione, Ditalimfos, Dithianon, Dodemorph, Dodine, Drazoxolon,
Ediphenphos, Epoxiconazol, Etaconazol, Ethirimol, Etridiazol,
Famoxadon, Fenapanil, Fenarimol, Fenbuconazol, Fenfuram, Fenitropan, Fenpiclonil, Fenpropidin, Fenpropimorph, Fentinacetat, Fentinhydroxyd, Ferbam, Ferimzon, Fluazinam, Flumetover, Fluoromid, Fluquinconazol, Flurprimidol, Flusilazol, Flusulfamid, Flutolanil, Flutriafol, Folpet, Fosetyl-Alminium, Fosetyl- Natrium, Fthalid, Fuberidazol, Furalaxyl, Furametpyr, Furcarbonil, Furconazol, Furconazol-cis, Furmecyclox,
Guazatin,
Hexachlorobenzol, Hexaconazol, Hymexazol,
Imazalil, Imibenconazol, Iminoctadin, Iminoctadinealbesilat, Iminoctadinetriacetat, Iodocarb, Ipconazol, Iprobenfos (IBP), Iprodione, Irumamycin, Isoprothiolan, Iso­ valedione,
Kasugamycin, Kresoxim-methyl, Kupfer-Zubereitungen, wie: Kupferhydroxid, Kup­ fernaphthenat, Kupferoxychlorid, Kupfersulfat, Kupferoxid, Oxin-Kupfer und Bor­ deaux-Mischung,
Mancopper, Mancozeb, Maneb, Meferimzone, Mepanipyrim, Mepronil, Metalaxyl, Metconazol, Methasulfocarb, Metrifuroxam, Metiram, Metomeclam, Metsulfovax, Mildiomycin, Myclobutanil, Myclozolin,
Nickel-dimethyldithiocarbamat, Nitrothal-isopropyl, Nuarimol,
Ofurace, Oxadixyl, Oxamocarb, Oxolinicacid, Oxycarboxim, Oxyfenthiin,
Paclobutrazol, Pefurazoat, Penconazol, Pencycuron, Phosdiphen, Pimaricin, Piperalin, Polyoxin, Polyoxorim, Probenazol, Prochloraz, Procymidon, Propamocarb, Propanosine-Natrium, Propiconazol, Propineb, Pyrazophos, Pyrifenox, Pyrimethanil, Pyroquilon, Pyroxyfur,
Quinconazol, Quintozen (PCNB),
Schwefel und Schwefel-Zubereitungen,
Tebuconazol, Tecloftalam, Tecnazen, Tetcyclacis, Tetraconazol, Thiabendazol, Thi­ cyofen, Thifluzamide, Thiophanate-methyl, Thiram, Tioxymid, Tolclofos-methyl, Tolylfluanid, Triadimefon, Triadimenol, Triazbutil, Triazoxid, Trichlamid, Tricyclazol, Tridemorph, Triflumizol, Triform, Triticonazol,
Uniconazol,
Validamycin A, Vinclozolin, Viniconazol,
Zarilamid, Zineb, Ziram sowie
Dagger G,
OK-8705,
OK-8801,
α-(1,1-Dimethylethyl)-β-(2-phenoxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-1-ethanol,
α-(2,4-Dichlorphenyl)-β-fluor-b-propyl-1H-1,2,4-triazol-1-ethanol,
α-(2,4-Dichlorphenyl)-β-methoxy-a-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-ethanol,
α-(5-Methyl-1,3-dioxan-5-yl)-β-[[4-(trifluormethyl)-phenyl]-methylen]-1H-1,2,4- triazol-1-ethanol,
(5RS,6RS)-6-Hydroxy-2,2,7,7-tetramethyl-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-3-octanon,
(E)-a-(Methoxyimino)-N-methyl-2-phenoxy-phenylacetamid,
{2-Methyl-1-[[[1-(4-methylphenyl)-ethyl]-amino]-carbonyl]-propyl}-carbaminsäure- 1-isopropylester,
1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-ethanon-O-(phenylmethyl)-oxim,
1-(2-Methyl-1-naphthalenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion,
1-(3,5-Dichlorphenyl)-3-(2-propenyl)-2,5-pyrrolidindion,
1-[(Diiodmethyl)-sulfonyl]-4-methyl-benzol,
1-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazol,
1-[[2-(4-Chlorphenyl)-3-phenyloxiranyl]-methyl]-1H-1,2,4-triazol,
1-[1-[2-[(2,4-Dichlorphenyl)-methoxy]-phenyl]-ethenyl]-1H-imidazol,
1-Methyl-5-nonyl-2-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinol,
2',6'-Dibrom-2-methyl-4'-trifluormethoxy-4'-trifluormethyl-1,3-thiazol-5-carbox­ anilid,
2,2-Dichlor-N-[1-(4-chlorphenyl)-ethyl]-1-ethyl-3-methyl-cyclopropancarboxamid,
2,6-Dichlor-5-(methylthio)-4-pyrimidinyl-thiocyanat,
2,6-Dichlor-N-(4-trifluormethylbenzyl)-benzamid,
2,6-Dichlor-N-[[4-(trifluormethyl)-phenyl]-methyl]-benzamid,
2-(2,3,3-Triiod-2-propenyl)-2H-tetrazol,
2-[(1-Methylethyl)-sulfonyl]-5-(trichlormethyl)-1,3,4-thiadiazol,
2-[[6-Deoxy-4-O-(4-O-methyl-β-D-glycopyranosyl)-a-D-glucopyranosyl]-amino]-4- methoxy-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-carbonitril,
2-Aminobutan,
2-Brom-2-(brommethyl)-pentandinitril,
2-Chlor-N-(2,3-dihydro-1,1,3-trimethyl-1H-inden-4-yl)-3-pyridincarboxamid,
2-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(isothiocyanatomethyl)-acetamid,
2-Phenylphenol (OPP),
3,4-Dichlor-1-[4-(difluormethoxy)-phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion,
3,5-Dichlor-N-[cyan[(1-methyl-2-propynyl)-oxy]-methyl]-benzamid,
3-(1,1-Dimethylpropyl-1-oxo-1H-inden-2-carbonitril,
3-[2-(4-Chlorphenyl)-5-ethoxy-3-isoxazolidinyl]-pyridin,
4-Chlor-2-cyan-N,N-dimethyl-5-(4-methylphenyl)-1H-imidazol-1-sulfonamid,
4-Methyl-tetrazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-on,
8-(1,1-Dimethylethyl)-N-ethyl-N-propyl-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-2-methanamin,
8-Hydroxychinolinsulfat,
9H-Xanthen-9-carbonsäure-2-[(phenylamino)-carbonyl]-hydrazid,
bis-(1-Methylethyl)-3-methyl-4-[(3-methylbenzoyl)-oxy]-2,5-thiophendicarboxylat,
cis-1-(4-Chlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-cycloheptanol,
cis-4-[3-[4-(1,1-Dimethylpropyl)-phenyl-2-methylpropyl]-2,6-dimethyl-morpholin­ hydrochlorid,
Ethyl-[(4-chlorphenyl)-azo]-cyanoacetat,
Kaliumhydrogencarbonat,
Methantetrathiol-Natriumsalz,
Methyl-1-(2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1H-inden-1-yl)-1H-imidazol-5-carboxylat,
Methyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(5-isoxazolylcarbonyl)-DL-alaninat,
Methyl-N-(chloracetyl)-N-(2,6-dimethylphenyl)-DL-alaninat,
N-(2,3-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-1-methyl-cyclohexancarboxamid,
N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-methoxy-N-(tetrahydro-2-oxo-3-furanyl)-acetamid,
N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-methoxy-N-(tetrahydro-2-oxo-3-thienyl)-acetamid,
N-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-4-methyl-3-nitro-benzolsulfonamid,
N-(4-Cyclohexylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin,
N-(4-Hexylphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinamin,
N-(5-Chlor-2-methylphenyl)-2-methoxy-N-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-acetamid,
N-(6-Methoxy)-3-pyridinyl)-cyclopropancarboxamid,
N-[2,2,2-Trichlor-1-[(chloracetyl)-amino]-ethyl]-benzamid,
N-[3-Chlor-4,5-bis-(2-propinyloxy)-phenyl]-N'-methoxy-methanimidamid,
N-Formyl-N-hydroxy-DL-alanin-Natriumsalz,
O,O-Diethyl-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-ethylphosphoramidothioat,
O-Methyl-S-phenyl-phenylpropylphosphoramidothioate,
S-Methyl-1,2,3-benzothiadiazol-7-carbothioat,
spiro[2H]-1-Benzopyran-2,1'(3'H)-isobenzofuran]-3'-on.
Bakterizide
Bronopol, Dichlorophen, Nitrapyrin, Nickel-Dimethyldithiocarbamat, Kasugamycin, Octhilinon, Furancarbonsäure, Oxytetracyclin, Probenazol, Streptomycin, Teclofta­ lam, Kupfersulfat und andere Kupfer-Zubereitungen.
Insektizide/Akarizide/Nematizide
Abamectin, Acephate, Acetamiprid, Acrinathrin, Alanycarb, Aldicarb, Aldoxycarb, Alphacypermethrin, Alphamethrin, Amitraz, Avermectin, AZ 60541, Azadirachtin, Azamethiphos, Azinphos A, Azinphos M, Azocyclotin,
Bacillus popilliae, Bacillus sphaericus, Bacillus subtilis, Bacillus thuringiensis, Baculoviren, Beauveria bassiana, Beauveria tenella, Bendiocarb, Benfuracarb, Ben­ sultap, Benzoximate, Betacyfluthrin, Bifenazate, Bifenthrin, Bioethanomethrin, Biopermethrin, BPMC, Bromophos A, Bufencarb, Buprofezin, Butathiofos, Buto­ carboxim, Butylpyridaben,
Cadusafos, Carbaryl, Carbofuran, Carbophenothion, Carbosulfan, Cartap, Chloetho­ carb, Chlorethoxyfos, Chlorfenapyr, Chlorfenvinphos, Chlorfluazuron, Chlormephos, Chlorpyrifos, Chlorpyrifos M, Cis-Resmethrin, Cispermethrin, Clocythrin, Cloetho­ carb, Clofentezine, Cyanophos, Cycloprene, Cycloprothrin, Cyfluthrin, Cyhalothrin, Cyhexatin, Cypermethrin, Cyromazin,
Deltamethrin, Demeton M, Demeton S. Demeton-S-methyl, Diafenthiuron, Diazinon, Dichlorvos, Diflubenzuron, Dimethoat, Dimethylvinphos, Diofenolan, Disulfoton, Docusatsodium, Dofenapyn,
Efusilanate, Emamectin, Empenthrin, Endosulfan, Entomopfthora spp., Esfenvalerat, Ethiofencarb, Ethion, Ethoprophos, Ethofenprox, Etoxazole, Etrimphos,
Fenamiphos, Fenazaquin, Fenbutatin oxide, Fenitrothion, Fenothiocarb, Fenoxacrim, Fenoxycarb, Fenpropathrin, Fenpyrad, Fenpyrithrin, Fenpyroximate, Fenvalerate, Fipronil, Fluazinam, Fluazuron, Flubrocythrinate, Flucycloxuron, Flucythrinate, Flufenoxuron, Flutenzine, Fluvalinate, Fonophos, Fosmethilan, Fosthiazate, Fubfen­ prox, Furathiocarb,
Granuloseviren
Halofenozide, HCH, Heptenophos, Hexaflumuron, Hexythiazox, Hydroprene,
Imidacloprid, Isazofos, Isofenphos, Isoxathion, Ivermectin,
Kernpolyederviren
Lambda-cyhalothrin, Lufenuron,
Malathion, Mecarbam, Metaldehyd, Methamidophos, Metharhizium anisopliae, Metharhizium flavoviride, Methidathion, Methiocarb, Methomyl, Methoxyfenozide, Metolcarb, Mevinphos, Milbemectin, Monocrotophos,
Naled, Nitenpyram, Nithiazine, Novaluron,
Omethoat, Oxamyl, Oxydemethon M,
Paecilomyces fumosoroseus, Parathion A, Parathion M, Permethrin, Phenthoat, Phorat, Phosalone, Phosmet, Phosphamidon, Phoxim, Pirimicarb, Pirimiphos M, Pirimiphos A, Profenofos, Promecarb, Propoxur, Prothiofos, Prothoat, Pymetrozine, Pyraclofos, Pyresmethrin, Pyrethrum, Pyridaben, Pyridathion, Pyrimidifen,
Quinalphos,
Ribavirin,
Salithion, Sebufos, Silafluofen, Spinosad, Sulfotep, Sulprofos,
Tau-fluvalinate, Tebufenozide, Tebufenpyrad, Tebupirimiphos, Teflubenzuron, Tefluthrin, Temephos, Temivinphos, Terbufos, Tetrachlorvinphos, Theta-cyper­ methrin, Thiamethoxam, Thiapronil, Thiatriphos, Thiocyclam hydrogen oxalate, Thiodicarb, Thiofanox, Thuringiensin, Tralocythrin, Tralomethrin, Triarathene, Triazamate, Thriazophos, Triazuron, Trichlophenidine, Trichlorfon, Triflumuron, Trimethacarb,
Vamidothion, Vaniliprole, Verticillium lecanii,
YI 5302,
Zeta-cypermethrin, Zolaprofos,
(1R-cis)-[5-(phenylmethyl)-3-furanyl]-methyl-3-[(dihydro-2-oxo-3(2H)-furanyli­ den)-methyl]-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat,
(3-Phenoxyphenyl)-methyl-2,2,3,3-tetramethylcyclopropanecarboxylat,
1-[(2-Chlor-5-thiazolyl)methyl]tetrahydro-3,5-dimethyl-N-nitro-1,3,5-triazin-2(1H)- imin,
2-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-4-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4,5-dihydro-oxazol,
2-(Acetyloxy)-3-dodecyl-1,4-naphthalindion,
2-Chlor-N-[[[4-(1-phenylethoxy)-phenyl]-amino]-carbonyl]-benzamid,
2-Chlor-N-[[[4-(2,2-dichlor-1,1-difluorethoxy)-phenyl]-amino]-carbonyl]-benzamid,
3-Methylphenyl-propylcarbamat,
4-[4-(4-Ethoxyphenyl)-4-methylpentyl]-1-fluor-2-phenoxy-benzol,
4-Chlor-2-(1,1-dimethylethyl)-5-[[2-(2,6-dimethyl-4-phenoxyphenoxy)ethyl]thio]- 3(2H)-pyridazinon,
4-Chlor-2-(2-chlor-2-methylpropyl)-5-[(6-iod-3-pyridinyl)methoxy]-3(2H)- pyridazinon,
4-Chlor-5-[(6-chlor-3-pyridinyl)methoxy]-2-(3,4-dichlorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
Bacillus thuringiensis strain EG-2348,
Benzoesäure [2-benzoyl-1-(1,1-dimethylethyl)]-hydrazid,
Butansäure 2,2-dimethyl-3-(2,4-dichlorphenyl)-2-oxo-1-oxaspiro[4,5]dec-3-en-4-yl- ester,
[3-[(6-Chlor-3-pyridinyl)methyl]-2-thiazolidinyliden]-cyanamid,
Dihydro-2-(nitromethylen)-2H-1,3-thiazine-3(4H)-carboxaldehyd,
Ethyl-[2-[[1,6-dihydro-6-oxo-(phenylmethyl)-4-pyridazinyl]oxy]ethyl]-carbamat,
N-(3,4,4-Trifluor-1-oxo-3-butenyl)-glycin,
N-(4-Chlorphenyl)-3-[4-(difluormethoxy)phenyl]-4,5-dihydro-4-phenyl-1H-pyrazol- 1-carboxamid,
N-[(2-Chlor-5-thiazolyl)methyl]-N'-methyl-N"-nitro-guanidin,
N-Methyl-N'-(1-methyl-2-propenyl)-1,2-hydrazindicarbothioamid,
N-Methyl-N'-2-propenyl-1,2-hydrazindicarbothioamid,
0,0-Diethyl-[2-(dipropylamino)-2-oxoethyl]-ethylphosphoramidothioat.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können ferner in ihren handelsüblichen Formu­ lierungen sowie in den aus diesen Formulierungen bereiteten Anwendungsformen in Mischung mit Synergisten vorliegen. Synergisten sind Verbindungen, durch welche die Wirkung der Wirkstoffe gesteigert wird, ohne daß der zugesetzte Synergist selbst aktiv wirksam sein muß.
Direkt angewendete Formulierungen enthalten zwischen 10-7 und 5 Gewichtspro­ zent, bevorzugt zwischen 10-4 und 1 Gewichtsprozent Wirkstoff.
Formulierungen, die erst nach weiterer Verdünnung angewendet werden, enthalten 1 bis 95 Gewichtsprozent, bevorzugt 5 bis 90 Gewichtsprozent Wirkstoff.
Die Herstellung und die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe gehen aus den nachfolgenden Beispielen hervor.
Herstellungsbeispiele
Für die Versuche wurde ein 9 : 1-Gemisch von Avermectin B1a/B1b verwendet.
Beispiel II-1 4"-0-Ethoxycarbonylmethyl-5-O-Alloc-7-O-trimethylsilyl-avermectin B1
4,67 g (4,5 m) 5-O-Alloc-7-O-trimethylsilyl-avermectin B1 wurden in 47 ml trocke­ nem Dichlormethan gelöst und 2,5 g (22 m) Diazoessigester, gelöst in 14 ml Dichlor­ methan bei 0°C zugegeben. Anschließend wurden 81 mg (0,45 m) Tetrafluorobor­ säure-Diethylether-Komplex, gelöst in 2 ml Dichlormethan zugetropft und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden nochmals 81 mg (0,45 m) Tetrafluoroborsäure-Diethylether-Komplex, gelöst in 2 ml Dichlormethan zugetropft und noch eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Umsatz betrug etwa 50%. Zur Aufarbeitung wurde auf 5%ige NaH2PO4-Lösung gegossen, die organische Phase abgetrennt und einmal mit Dichlormethan nachextrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Na2SO4 getrocknet und eingedampft.
Rohausbeute: 5,41 g.
Zur Reinigung wurde über Kieselgel (Säule 30 × 8 cm) mit Hexan/Essigester 4 : 1 (v/v) chromatographiert. Zur Abtrennung eines nahezu gleich laufenden Produkts wurden die Fraktionen großzügig geschnitten.
Ausbeute: 1,25 g 4"-0-Ethoxycarbonylmethyl-5-O-Alloc-7-O-trimethylsilyl-aver­ mectin B1 (25% d. Th. bezogen auf eingesetztes Edukt);
Reinheit: 90% (HPLC-Fläche).
Beispiel II-2 4"-0-Ethoxycarbonylmethyl-7-O-trimethylsilyl-avermectin B1
1,2 g (1,1 m) 4"-0-Ethoxycarbonylmethyl-5-O-Alloc-7-O-trimethylsilyl-avermectin B1 wurden in 6,3 ml Ethanol p.A. gelöst, mit Argon entgast, 12,8 mg (0,011 m) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (0) bei 0°C zugegeben und 83,5 mg (2,2 m) NaBH4 in drei Portionen zugegeben. Die Reaktion war nach 20 Minuten bei 0°C beendet. Zur Aufarbeitung wurde auf NaH2PO4-Lösung gegossen und dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Rückstand: 0,96 g.
Zur Reinigung wurde an Kieselgel mit Dichlormethan/Essigester 9 : 1 (v/v) chromato­ graphiert.
Ausbeute: 0,54 g (50% d. Th.) 4"-0-Ethoxycarbonylmethyl-7-O-trimethylsilyl-aver­ mectin B1.
Beispiel II-3 4"-0-Carbamoylmethyl-7-O-trimethylsilyl-avermectin B1
640 mg (0,62 m) 4"-0-Ethoxycarbonylmethyl-7-O-trimethylsilyl-avermectin B1 wurden in 3,2 ml Methanol gelöst, 3,2 ml mit Ammoniak gesättigtes Methanol und 130 mg Ammoniumacetat zugegeben. Der Ansatz wurde 5 Stunden bei Raumtem­ peratur gerührt. Die Umsetzung war dann noch nicht vollständig, aber bereits deut­ lich Zersetzungsprodukte zu sehen. Zur Aufarbeitung wurde auf 20 ml 5%ige Natriumdihydrogenphosphat-Lösung gegossen, die organische Phase abgetrennt und noch dreimal mit Ether nachextrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natrium­ sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Zur Reinigung wurde an Kieselgel chromatographiert. Laufmittel: Zuerst Essigester/­ Dichlormethan 1 : 1 (v/v) zur Rückgewinnung des Edukts, danach Essigester/Dichlor­ methan 2 : 1 (v/v) zur Abtrennung eines Nebenprodukts und dann reiner Essigester zur Elution des gewünschten Produkts.
Ausbeute: 130 mg (21% d. Th.) 4"-0-Carbamoylmethyl-7-O-trimethylsilyl-aver­ mectin B1.
Beispiel I-1 4"-0-Carbamoylmethyl-avermectin B1
500 mg (17,5 m) Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex, 10 ml THF und 2,5 ml (31 m) Pyridin wurden gemischt, dann unter Eiskühlung eine Lösung von 409 mg (0,41 m) 4"-0-Carbamoylmethyl-7-O-trimethylsilyl-avermectin B1 in 2 ml THF zugegeben. Es wurde 30 Minuten bei 0°C, dann noch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz auf 50 ml gesättigte Bicarbonat-Lösung gegos­ sen, die organische Phase abgetrennt und noch dreimal mit Ether nachextrahiert. Die vereinigten Extrakte trocknete man mit Natriumsulfat und dampfte im Vakuum am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wurde mit wenig Ether verrührt und kristallisierte dabei.
Ausbeute: 270 mg 4"-0-Carbamoylmethyl-avermectin B1 (71% d. Th.).
Biologische Wirkungsbeispiele Beispiel 1 Blowfly-Larven-Test/Entwicklungshemmende Wirkung
Testtiere: Lucilia cuprina-Larven (1.-3. Stadium),
Lösungsmittel: Dimethylsulfoxid.
20 mg Wirkstoff werden in einem ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zwecks Herstellung einer geeigneten Formulierung verdünnt man die Wirkstofflösung mit Wasser auf die jeweils gewünschte Konzentration.
Etwa 20 Lucilia cuprina-Larven werden in ein Teströhrchen gebracht, welches ca. 1 cm3 Pferdefleisch und 0,5 ml der zu testende Wirkstoffzubereitung enthält. Nach 24 und 48 Stunden wird die Wirksamkeit der Wirkstoffzubereitung ermittelt. Die Teströhrchen werden in Becher mit Sand-bedecktem Boden überführt. Nach weiteren 2 Tagen werden die Teströhrchen entfernt und die Puppen ausgezählt.
Die Wirkung der Wirkstoffzubereitung wird nach der Zahl der geschlüpften Fliegen nach 1,5facher Entwicklungsdauer einer unbehandelten Kontrolle beurteilt. Dabei bedeutet 100%, daß keine Fliegen geschlüpft sind; 0% bedeutet, daß alle Fliegen normal geschlüpft sind.
Bei diesem Test zeigt z. B. die Verbindung gemäß Beispiel I-1 in einer beispielhaften Konzentration von 1 ppm eine Wirksamkeit von 100%.
Beispiel 2 Test mit resistenten einwirtigen Rinderzecken/SP-resistenter Parkhurst-Stamm
Testtiere: adulte gesogene Weibchen von Boophilus microplus (Stamm Parkhurst - SP-resistent);
Lösungsmittel: Dimethylsulfoxid.
20 mg Wirkstoff werden in einem ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zwecks Herstellung einer geeigneten Formulierung verdünnt man die Wirkstofflösung mit Wasser auf die jeweils gewünschte Konzentration.
10 adulte Boophilus microplus res. werden in die zu testende Wirkstoffzubereitung 1 Minute getaucht. Nach Überführung in Plastikbecher und Aufbewahrung in einem klimatisierten Raum (28°C, 85% rel. LF) wird der Abtötungsgrad bzw. die Eiabla­ gehemmung nach 10 Tagen bestimmt.
Dabei bedeutet 100%, daß alle Zecken abgetötet wurden bzw. keine Eier gelegt wurden; 0% bedeutet, daß keine Zecken abgetötet wurden bzw. eine, verglichen mit der Kontrolle, normale Eiablage erfolgte.
Bei diesem Test zeigt z. B. die Verbindung gemäß Beispiel I-1 in einer beispielhaften Konzentration von 1 ppm eine Wirksamkeit von 100%.
Beispiel 3 Test mit Fliegen (Musca domestica)
Testtiere: adulte Musca domestica, Stamm WHO(N) (sensibel);
Lösungsmittel: Dimethylsulfoxid.
20 mg Wirkstoff werden in einem ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zwecks Herstellung einer geeigneten Formulierung verdünnt man die Wirkstofflösung mit Wasser auf die jeweils gewünschte Konzentration.
2 ml dieser Wirkstoffzubereitung werden auf Filterpapierschalen (∅ 9,5 cm) pipet­ tiert, die sich in Petrischalen entsprechender Größe befinden. Nach Trocknung der Filterscheiben werden in Tablettenblister von 2 cm ∅ mit Zuckerwasser getränkte Schwämmchen (ca. 1,5.1,5 cm) überführt, auf die 100 µl der Wirkstoffzubereitung pipettiert werden. Anschließend werden 25 Testtiere mit CO2 betäubt und in die Petrischalen überführt und abgedeckt.
Nach 1, 3, 5 und 24 Stunden wird die Wirksamkeit der Wirkstoffzubereitung ermit­ telt. Dabei bedeutet 100%, daß alle Fliegen geschlüpft abgetötet wurden; 0% bedeutet, daß keine Fliegen abgetötet wurden.
Bei diesem Test zeigt z. B. die Verbindung gemäß Beispiel I-1 in einer beispielhaften Konzentration von 1 ppm eine Wirksamkeit von 100%.

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel (I)
in welcher
die gestrichelte Bindung zwischen den Positionen 22 und 23 für eine Einfach- oder Doppelbindung steht, im Fall einer Einfachbindung steht R1 für Wasser­ stoff, Hydroxy- oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom in Position 23 für eine Carbonylgruppe, bei einer Doppelbindung für Wasserstoff,
R2 für eine, insbesondere alpha-verzweigte, C1-C8-Alkyl- oder Alkenyl­ gruppe, oder eine C3-C8-Cycloalkylgruppe steht,
R3 für Hydroxy-, C1-C6-Alkyloxy-, C1-C6-Alkanoyloxy-, oder gemein­ sam mit dem Kohlenstoffatom in Position 5 für eine Hydroximino- oder C1-C6-Alkoximinogruppe steht,
R4 für die Reste
steht, in denen
R5 für H, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C4-Alkyl, das gegebenen­ falls duch Alkoxy-, Alkylamino-, Halogen- und Hydroxy-Gruppen substituiert sein kann, steht,
R6 für H, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C4-Alkyl, Aryl oder Aral­ kyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy-, alkylamino-, Halogen- und Hydroxy-Gruppen substituiert sein kann, steht,
R7 und R8 unabhängig voneinander für H, verzweigtes oder unverzweigtes C1-C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch Alkoxy-, Alkylamino-, Halo­ gen- und Hydroxy-Gruppen substituiert sein kann stehen, oder
R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Ringgliedern mit gegebenenfalls 1 bis 2 weiteren Heteroatomen aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bilden.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) aus Verbindungen der Formel (IIa)
    in welcher die Reste R1, R2 und R4 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R3a für Hydroxy-, C1-C6-Alkyloxy- oder C1- C6-Alkanoyloxy steht,
    -SiMe3 durch Umsetzung mit HF in Pyridin abspaltet, oder
  • b) aus Verbindungen der Formel (IIb)
    in welcher die Reste R1, R2 und R4 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R3b für eine Schutzgruppe aus der Reihe O- TBDMS (tert.-Butyl-dimethylsilyl) oder, nur falls R4 für den Rest
    steht,
    O-Alloc stehen, entweder
    • 1. α) im Falle von R3b gleich O-TBMDS, beide Schutzgruppen in einem Schritt durch Umsetzung mit HF in Pyridin abspaltet, oder
    • 2. β) im Falle von R3b gleich O-Alloc, dieses mittels NaBH4/Pd(O) entfernt und -SiMe3 durch Umsetzung mit HF in Pyridin abspaltet, wobei die Reihenfolge keine Rolle spielt, oder
  • c) Verbindungen der Formel (IIc)
    in welcher die Reste R1 und R2 die in Anspruch 1 genannten Bedeu­ tungen haben,
    R4 für den Rest
    steht,
    und R3c für eine Gruppe aus der Reihe Hydroxy, O-Phenoxyacetyl oder O-Methoxyacetyl steht,
    mit Aminen der Formel (V)
    in welcher
    R7 und R8 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
    umsetzt und anschließend -SiMe3 durch Umsetzung mit HF in Pyridin abspaltet, oder
  • d) Verbindungen der Formel (Ia)
    in welcher die Reste R1 und R2 die in Anspruch 1 genannte Bedeu­ tung haben
    mit Aminen der Formel (V)
    in welcher
    R7 und R8 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben umsetzt, oder
  • e) Verbindungen der Formel (Ia')
    in welcher die Reste R1, R2 und R4 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben,
    in einem ersten Schritt zu Verbindungen der Formel (VII)
    in welcher R1, R2 und R4 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, oxidiert, und diese anschließend in einem zweiten Schritt mit Verbindungen der Formel (VIII)
    wobei R9 für Hydroxy, O-SiMe3 oder C1-C6-Alkoxy steht, umsetzt.
3. Verbindungen der Formel (II)
in welcher R1, R2 und R4 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben,
R3g für Hydroxy-, C1-C6-Alkyloxy- oder C1-C6-Alkanoyloxy-, O-TBDMS, sowie,
nur falls R4 für
steht, für O-Alloc, O-Phenoxyacetyl oder O-Methoxyacetyl steht.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (II), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (III)
in welcher R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
R3g' für C1-C8-Alkyloxy-, C1-C6-Alkanoyloxy-, O-Alloc, O-TBDMS, O-Phenoxyacetyl oder O-Methoxyacetyl steht,
mit Diazoverbindungen der Formel (IV)
in welcher R5 und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt
und anschließend, falls R3g' für C1-C6-Alkyloxy-, C1-C6-Alkanoyloxy-, O-TBDMS, O-Phenoxyacetyl oder O-Methoxyacetyl steht, gegebenenfalls mit Verbindungen der Formel (V)
in welcher R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, oder
falls R3g' für O-Alloc steht, gegebenenfalls dieses mittels NaBH4/Pd(O) ent­ fernt und anschließend gegebenenfalls mit Verbindungen der Formel (V)
in welcher R7 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt.
5. Verbindungen der Formel (III)
in welcher R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
R3g' für C1-C6-Alkyloxy-, C1-C6-Alkanoyloxy-, O-Alloc, O-Phenoxy­ acetyl oder O-Methoxyacetyl steht.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III), dadurch gekennzeichnet, daß man in den Verbindungen der Formel (VI)
in welcher R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
R3' für Hydroxy, C1-C6-Alkyloxy-, C1-C6-Alkanoyloxy- steht,
die als OH' gekennzeichnete Hydroxygruppe mit einer Trimethylsilylschutz­ gruppe versieht,
und falls R3' ebenfalls für eine Hydroxygruppe steht, diese in einem zweiten Schritt ebenfalls mit einer Schutzgruppe aus der Reihe Alloc, TBDMS, Phenoxyacetyl oder Methoxyacetyl versieht.
7. Verbindungen der Formel (VII)
in welcher R1, R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
8. Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Her­ stellung von Mitteln zur Bekämpfung von Ekto- und Endoparasiten am Tier.
10. Verfahren zur Herstellung von Mitteln zur Bekämpfung von Ekto- und Endo­ parasiten am Tier, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der For­ mel (I) gemäß Anspruch 1 mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Mitteln vermischt.
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