CN109824745A - 一种伊维菌素衍生物的合成及应用 - Google Patents

Abstract

一种伊维菌素衍生物的合成及应用。本发明涉及一种大环内酯类化合物制备方法，具体是修饰改性的伊维菌素B1a衍生物，化合物(I)的制备方法。化合物(I)的合成步骤如下所示：

Description

一种伊维菌素衍生物的合成及应用

技术领域：

本发明涉及一种大环内酯衍生物及其制备和应用，具体是伊维菌素B1a进行修饰改性后制备得的化合物及其制备方法和它们在农业杀虫杀螨方面的应用。

背景技术：

从药物的抑制机制方面看，阿维菌素是目前已经商品化的少数几种氯离子通道抑制剂之一。

它是广谱、高效的农用杀虫杀螨剂，杀虫谱范围广，有八十余种；也是应用广泛的兽药，广泛应用于牲畜寄生虫防治方面。但从毒性安全方面看，但是，由于阿维菌素原药毒性为剧毒，其LD₅₀(雄性大白鼠经口)为10.7mg/kg，因而它在牲畜寄生虫和水稻害虫防治上都受到了限制；另外，由于阿维菌素应用时间较长，国内外文献报道，小菜蛾种群对阿维菌素已经产生了较强的抗性。

伊维菌素是美国Merk公司将阿维菌素B1a组份的C22，C23位的双键加氢还原后的衍生物。它依然具有农用杀虫杀螨以及牲畜驱虫的生物活性，与阿维菌素相比，伊维菌素更加稳定和安全，急性毒性比阿维菌素低了一倍，其LD₅₀(雄性大白鼠经口)为29.5mg/kg，但还属于高毒品种。尽管如此，伊维菌素仍然是世界上公认的一种高效、广谱、低残留的大环内酯类抗生素驱虫药物，仍然具有广阔的应用前景。

目前，为开发新的农药和兽药品种，经过人们不断地对阿维菌素和伊维菌素进行修饰、改造，产生了多种多样的阿维菌素和伊维菌素衍生物。本课题组前期通过对阿维菌素和伊维菌素的非作用靶标点进行修饰，把醇胺或者醇醚结构引入阿维菌素和伊维菌素的C5-OH部分，产生了多个结构新颖、具有良好杀虫效果的新化合物[ZL.201310548827.1]。在施药浓度 10^-4ug/ml条件下，部分化合物对小菜蛾的杀死率仍高达或接近100％，而伊维菌素在此浓度下已经失去对小菜蛾的活性，杀虫活性比伊维菌素提高近100倍。此外，生测结果表明，大部分该类化合物的还具有杀螨活性，且与伊维菌素的杀螨活性相当。田间稻纵卷叶螟和二化螟的防治试验，结果显示每亩施用0.6克有效成分下，药后7天，它们的防效在70％以上。毒力测定表明，雄性大鼠的急性经口毒性LD50为501mg/kg。比阿维菌素降低40多倍，比伊维菌素降低10倍以上，而且其对螟虫的毒力是氯虫苯甲酰胺的2.5倍。

伊维菌素自1981年作为兽药上市以来，凭借其高效、安全、稳定、广谱的特点而广泛应用于动物保健领域并获得了巨大成功。截至目前，作为兽药的驱虫药物几乎无一例外的被报道出有耐药性的问题存在。耐药性的危害主要是使药物的剂量加大，从而造成经济负担和环境污染。这些药物流失残留在自然界不仅使得生态系统平衡受到影响，而且残余的药物会流入到人们的餐桌，每年受农药、兽药毒害的人数，都会逐渐增加。伊维菌素也不例外。

另一方面，尽管目前伊维菌素已被开发成多种制剂，包括糊剂、片剂、胶囊、气雾剂、口服液、普通注射剂等传统制剂，还包括头皮吸收剂、长效注射剂、伊维菌素缓释巨丸剂、伊维菌素聚乳酸微球制剂等缓释/控释这类新型制剂。但这两类制剂生产都存在着不同的缺点，比如：传统制剂往往需要多次重复给药才能达到有效治疗，而新型制剂生产工艺复杂、价格昂贵，并且其辅助材料和装置在动物体内不能降解，会给动物的生理活动产生不良影响。水基制剂具有使用方便、环境相容性好的特点，近年也有报道，比如US2005/0009762A1。但由于伊维菌素自身具有高疏水性，因此制备伊维菌素水基制剂的过程中仍需要加入一些其它共溶剂、表面活性剂等，限制了它在农业作物保护方面的应用。

如果将伊维菌素进行适当的修饰、改性，提高它自身的亲水性，又不影响它的生物活性，可以提高伊维菌素的在动物和农药作物等多方面的应用范围。

目前为止对伊维菌素的改造主要集中在对伊维菌素中二糖结构(主要改造位点在C4″、 C4’、C13位)和大环内酯、C5位和C4a位的改造。

在对伊维菌素中二糖结构的研究中发现：当伊维菌素在0.01％～0.1％的低浓度硫酸溶液中水解脱去末端一个齐墩果糖得到单糖衍生物，其杀虫活性对比母体化合物降低了2～4 倍；而在1％～10％的硫酸溶液中水解则脱去两个齐墩果糖得到糖苷配基衍生物，其生物活性几乎消失。

2011年，Zhao J.H.等^[以伊维菌素为原料，在C4”位和C13位引入烷基或者芳基基团，合成两系列新型美贝霉素类似物。生测结果显示：所合成的全部药品对朱砂叶螨的驱杀作用很低，但一些药物200ug/ml浓度时，对粘虫和黑蚜虫的驱杀起到一定的作用。

此后，Mrozik课题组，对阿维菌素的C4”-OH进行了烷基化和酰基化衍生物。其中的艾珀莉诺菌素(4”-表乙酰氨基-4”脱氧阿维菌素B1)是非常好的驱虫效果。药代动力学测试结果显示，艾珀莉诺菌素最大的优点是动物体内残留少，甚至用于哺乳期的牛身上都是可以的。对阿维菌素C4”-OH的修饰结果给对伊维菌素的C4”-OH的修饰提供了坚实的基础。

n＝1～2；

X代表NH或者O；Y代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，乙酰水杨酸根，柠檬酸根，水杨酸根，对甲苯磺酸根，硫酸氢根；Z代表N；R¹代表1～6个碳原子的烷基；R²代表1～6个碳原子的烷基；或者其中ZR¹R²选自如下结构：

本发明人先前修饰的伊维菌素C5-OH衍生物及其成盐化合物的结构通式。

本发明人先前修饰改造了伊维菌素B1a的C5位的OH，生成了一系列具有高效、广谱、安全、低毒的结构新颖的高生物活性的伊维菌素B1a衍生物[ZL.201310548827.1]。

发明内容

本发明同时对伊维菌素B1a的C4”-OH和C5-OH进行适当修饰，改善伊维菌素的疏水性，使它的衍生物的水溶性-油溶性达到一个新的平衡。本发明通式(I)化合物具有一定的杀虫杀螨活性。

本发明的化合物，如通式(I)所示：

其中，R¹＝烯丙基，炔丙基，苄基，4-氟苄基，4-三氟甲基苄基；

X＝Cl，Br，I；

Z＝O时，ZR²R²＝-OCH₃，-OCH₂CH₃；

Z＝N时，ZR²R²＝

或ZR²R²选自如下结构：

本发明通式(I)的优选化合物为：

R¹＝烯丙基，炔丙基，苄基，4-氟苄基，4-三氟甲基苄基；

X＝Cl，Br，I；

Z＝O时，ZR²R²＝-OCH₃，-OCH₂CH₃；

Z＝N时，ZR²R²＝

本发明通式(I)的化合物可以用于农业上的杀虫杀螨剂。

本发明通式(I)的化合物有可能用于宠物或牲畜的驱虫药。

本发明通式(I)的化合物的制备方法，包括如下步骤：

其中，R¹＝烯丙基，炔丙基，苄基，4-氟苄基，4-三氟甲基苄基；

X＝Cl，Br，I；

Z＝O时，ZR²R²＝-OCH₃，-OCH₂CH₃；

Z＝N时，ZR²R²＝

或ZR²R²选自如下结构：

将伊维菌素B1a与氯甲酸烯丙基酯溶于有机溶剂中，以有机碱为缚酸剂，温度为-25℃～ 25℃条件下反应1.5～2.5小时制得化合物2。

制备化合物2所用有机溶剂可以是乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、四氢呋喃。

制备化合物2所用有机碱可以是三乙胺、四甲基乙二胺、二异丙基乙胺。

将化合物2溶于乙酸异丙酯中，加入二甲基亚砜(DMSO)和三乙胺(TEA)，在-25℃～5℃条件下与氧化剂反应1.5～2小时制得化合物3。

制备化合物3所用氧化剂可以为H₂O₂、NaClO、SeO₂、间氯过氧化苯甲酸、三氯氧磷、苯基二氯磷酸酯或氧气。

将化合物3在催化剂存在条件下，温度为0℃～60℃条件下与七甲基二硅氮胺反应3～ 4小时制得中间体，再在乙醇中小于10℃到室温条件下反应1小时制得化合物4。

制备化合物4所述催化剂可以是氯化铜、氯化亚铜、氯化锌、碘化钾。

制备化合物4所述还原剂可以是NaBH₄、KBH₄、LiAlH₄。

制备化合物4所述反应温度优选30℃～60℃。

将化合物4在催化剂存在下，与硼氢化钠在0～5℃条件下反应1小时制备化合物5。

制备化合物5所述催化剂可以是三氯化铱、四氯化铱、四(三苯基)膦化钯(0价)、氯化锌、氯化亚铜。

将化合物5在乙酸乙酯(EA)和碳酸氢钠(NaHCO₃)混和溶液溶解，加入卤代物R¹X在30℃～50℃条件下反应制得化合物6。

制备化合物6所述的乙酸乙酯(EA)和0.1M的碳酸氢钠(NaHCO₃)溶液的体积比为 1∶1～3。

将化合物6在有机溶剂中，在缚酸剂、催化剂存在下，于-25℃～25℃条件下与氯甲酸对硝基苯酯反应制备化合物7。

制备化合物6所述缚酸剂可以是三乙胺、四甲基乙二胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶的有机碱。

制备化合物6所述催化剂可以是吡啶、4-二甲氨基吡啶。

制备化合物6所选反应温度优选-20℃～0℃。

制备化合物6所述有机溶剂可以是甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和丙酮。

将化合物7与二烷基乙醇(或含氮杂环乙醇或二烷基乙醇胺)于室温下反应4～6小时制得本发明的通式(I)的化合物。

本发明通式(I)化合物或其与其他药剂的混合物可以用于农业上的杀虫杀螨剂，也可以应用于宠物或牲畜的驱虫药。

具体实施方式：

实施例一

化合物2的合成

称取17.5g(0.02mol)处理过的伊维菌素B1a加入一个干燥的250ml两口瓶中，用90ml甲基叔丁基醚溶解，将反应瓶置于低温反应浴中，在-25℃～0℃条件下加入2.3g(0.02mol) 四甲基乙二胺并搅拌。再称取2.8g(0.023mol)氯甲酸烯丙酯于恒压低液漏斗中，缓慢地向体系中滴加，待滴加完毕，用TLC跟踪监测反应进度，继续反应1.5-2h反应完成。停止反应后，将反应液倾入50ml 2～5％的磷酸溶液中，充分搅拌，分液，留取有机相；水相用25ml 甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相；用无水硫酸钠干燥，低压脱去溶剂，得白色泡沫状固体17.2g，收率90％。熔点138-141℃，[M+H⁺]＝959.6。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ5.95(ddd，1H)，5.85(d，lH)，5.79-5.65(m，2H)，5.58(s，1H)， 5.44-5.31(m，4H)，5.27(d，1H)，4.98(d，1H)，4.8l(d，1H)，4.73-4.54(m，4H)，4.27-4.05(m，2H)， 3.94(s，1H)，3.89-3.74(m，2H)，3.66(d，2H)，3.48(s，1H)，3.43(s，3H)，3.42(s，3H)，3.37(s，1H)， 3.21(dt，3H)，2.51(d，J＝6.6Hz，2H)，2.29(ddd，4H)，1.98(d，1H)，1.80(d，3H)，1.76(d，lH)， 1.68-1.46(m，14H)，1.30-1.24(m，6H)，1.17(d，3H)，0.94(t，3H)，0.86(d，4H)，0.79(d，3H)。

实施例二

化合物3的合成

称取9.59g(0.01mol)化合物2加入一个干燥的250ml两口瓶中，用60ml乙酸异丙酯溶解，将反应瓶置于低温反应浴中，在-25℃～0℃条件下加入3.2g(0.04mol)二甲基亚砜和5g(0.05mol)三乙胺并搅拌。再称取3.58g(0.017mol)二氯磷酸苯酯于恒压低液漏斗中，加入10ml乙酸异丙酯稀释，将稀释好的溶液缓慢地向体系中滴加，滴加过程反应体系变为乳黄色，并有恶臭气味产生，用TLC跟踪监测反应进度，1.5h左右停止反应。将反应液倾入40ml 1％～3％的磷酸溶液中，充分搅拌，分液，留取有机相；水相用25ml乙酸异丙酯萃取三次，合并有机相；用无水硫酸钠干燥，低压脱去溶剂，得黄色泡沫状固体，8.7g，收率92.3％。熔点139-142℃，[M+H⁺]＝957.6。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ＝6.10(ddd，1H)，5.95(d，1H)，5.79-5.65(m，2H)，5.56(s， 1H)，5.44-5.31(m，4H)，5.27(d，1H)，4.98(d，1H)，4.81(d，1H)，4.73-4.54(m，4H)，4.27-4.05(m， 2H)，3.94(s，1H)，3.89-3.74(m，2H)，3.66(d，2H)，3.48(s，1H)，3.43(s，3H)，3.42(s，3H)，3.37(s， 1H)，3.21(m，2H)，2.51(d，2H)，2.29(ddd，4H)，1.98(d，1H)，1.80(d，3H)，1.76(d，1H)，1.68-1.46 (m，14H)，1.30-1.24(m，6H)，1.17(d，3H)，0.94(t，3H)，0.86(d，4H)，0.79(d，3H)。

实施例三

化合物4的合成

称取9.57g(0.01mol)化合物3，7g(0.041mol)七甲基二硅氮胺和1.5g(0.011 mol)氯化锌加入一个100ml两口瓶中，再加入60ml乙酸异丙酯，温度升至30～60℃开始反应，用TLC跟踪监测反应进度，3h左右停止反应。

用低温反应浴将反应体系冷至0～5℃，向反应体系中加入25ml乙醇，分批加入1.89 g(0.05mol)硼氢化钠。加料完毕后，改室温反应1h，然后向体系中滴加mL 2N的醋酸溶液去破坏过量的硼氢化钠。然后用5N的氢氧化钠溶液调节PH值，此过程有沉淀出现，抽滤出去沉淀，分液，留取有机相；水相用20ml乙酸异丙酯萃取三次，合并有机相；用无水硫酸钠干燥，脱去溶剂，得淡黄色泡沫状固体。柱层析分离产物，得白色固体7.62g，收率73％。熔点115-118℃，[M+H⁺]＝1044.60。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ＝5.95(qd，1H)，5.72(t，3H)，5.69-5.61(m，1H)， 5.33(dt，J＝21.5，13.8Hz，4H)，5.10(d，1H)，4.96(s，1H)，4.81(s，1H)，4.71-4.53 (m，4H)，4.16(d，1H)，3.96(d，2H)，3.89-3.79(m，1H)，3.73-3.60(m，3H)，3.39(d， 6H)，3.24(dd，3H)，2.71(s，1H)，2.60(s，3H)，2.58-2.51(m，1H)，2.35-2.21(m，4H)， 1.91(dd，2H)，1.81(s，3H)，1.79-1.74(m，1H)，1.66-1.35(m，14H)，1.27(dd，6H)， 1.18(d，3H)，0.93(t，3H)，0.85(t，4H)，0.78(d，3H)，0.20-0.10(m，9H)。

实施例四

化合物5的合成

称取6.3g(0.008mol)化合物4和5mg(0.004mmol)四(三苯基膦)钯加入100ml圆底烧瓶中，加入30ml乙醇，在-5～0℃条件下向体系中分批加入0.6g(0.016mol)硼氢化钠，加完后继续反应1h，向体系中滴加5ml 12N的盐酸溶液去破坏过量的硼氢化钠，再反应4h。用40ml乙酸异丙酯萃取四次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，低压脱去溶剂，得灰白色固体。柱层析得到白色固体4.2g，收率79.2％。熔点164-167℃，[M+H⁺]＝888.6。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)，δ＝5.87(d，1H)，5.73(p，2H)，5.43(s，1H)，5.35(t，2H)，4.99(d， 1H)，4.77(d，1H)，4.74-4.62(m，2H)，4.30(d，1H)，4.15(s，1H)，3.97(d，2H)，3.94(s，1H)，3.82(dd， 1H)，3.69(d，2H)，3.63-3.54(m，1H)，3.42(s，3H)，3.39(s，3H)，3.31-3.19(m，3H)，2.73(s，1H)， 2.62(s，3H)，2.56-2.48(m，1H)，2.35-2.15(m，4H)，1.98-1.90(m，2H)，1.88(s，3H)，1.82(s，1H)， 1.76(d，1H)，1.69-1.40(m，14H)，1.29(d，J＝6.7Hz，3H)，1.23(d，J＝6.2Hz，3H)，1.16(d，3H)， 0.93(t，3H)，0.89-0.82(m，4H)，0.79(d，3H)。

实施例五

化合物6的合成

称取3.6g(0.004mol)化合物5加入100ml圆底烧瓶中，再加入20ml乙酸乙酯和20ml 0.1M的碳酸氢钠溶液搅拌溶解，然后加入1.45g(0.012mol)烯丙基溴，剧烈搅拌，反应过程用TLC跟踪监测。待反应结束，分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂得6a粗品。柱层析分离得到白色固体3.2g，收率86.9％。熔点 126-128℃，[M+H⁺]＝928.6。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.88(m，2H)，5.76(m，2H)，5.42(d，3H)，5.20(d，1H)，5.11 (d，1H)，5.01(d，1H)，4.80(s，1H)，4.73(d，2H)，4.33(s，1H)，4.17(m，2H)，4.00(s，1H)，3.97(m， 1H)，3.82(d，2H)，3.72-3.61(m，2H)，3.48(m，2H)，3.44(s，6H)，3.28(d，3H)，2.78(s，1H)，2.55(s， 3H)，2.41-2.13(m，6H)，2.01(d，1H)，1.91(s，3H)，1.79(d，1H)，1.6-1.44(m，14H)，1.28(s，6H)， 1.19(d，3H)，0.96(t，3H)，0.89(m，4H)，0.82(d，3H)。

实施例六

化合物7的合成

称取1.2g(1.3mmol)的6a和0.03g(0.26mmol)于50ml两口瓶中，加入10ml 二氯甲烷溶解，于-20～0℃条件下同时滴加0.15g(1.17mol)二异丙基乙胺的二氯甲烷溶液 5ml和0.3g二氯磷酸苯酯溶液5ml，控制滴加速度，TLC跟踪监测反应进度，待反应完全，将反应液倾入20ml 1～5％的磷酸溶液中，分液，留取有机相，用无水硫酸钠干燥后旋去溶剂，得淡黄色固体，为7a粗品。7a产品未分离，直接用于下一步目标产物的合成。

实施例七

目标化合物通式(I)的合成

称取1g粗品7a于25ml圆底烧瓶中，加入5ml N，N-二甲基乙醇胺，室温搅拌，2h 左右原料反应完，向反应体系中加入冰水，有固体析出，抽滤得黄色固体。用20ml二氯甲烷将所得固体溶解，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液分液，洗涤，用无水硫酸钠干燥后，，除去溶剂，得淡黄色固体，柱层析分离提纯，得本发明通式(I)化合物8a。白色固体， 0.52g，收率61.2％。

表1本发明通式(I)化合物的物理性状

生物活性测试方法

对红蜘蛛(朱砂叶螨)生物活性测试方法

红蜘蛛(朱砂叶螨)：采用浸渍法。对螨卵的选择：用细毛笔将成雌螨接种在具有两片真叶芸豆苗的叶片上，每株接20头成螨，放置在25℃恒温室中。产卵24h后去掉成螨。在同样条件下继续放置24h后即可进行药剂处理；对幼螨的选择：首先要获得产卵期一致的卵，在卵孵化前(25℃条件下产卵后的第5天)取下有卵叶片，剪成小块放在具两片真叶的叶片上面，在温室中日光照射下，一天后新孵化的幼螨可转移到新叶上。

供试验用豆苗长至两片真叶时，选择长势比较整齐、叶面积大约4～5cm²、株高在10cm 左右的植株接虫，每株虫量不少于60头，一般控制在60～100头左右。接虫24h后进行药剂处理。将供试植株从茎基部剪下，连虫带苗一起将叶片浸入所试验的药液中，浸药时间控制在5s。植株从药液取出后，轻轻抖动，去掉多余的药液，然后移入水培缸中。处理后的植株放在25℃恒温室中。对活动螨处理96h后在双目镜下检查死活虫数，计算死亡率。重复两次，取平均值。

对小菜蛾生物活性测试方法

小菜蛾：采用国际抗性行动委员会(IRAC)提出的浸叶法。先将供试药品配制成所需浓度的待测药液，再用直头眼科镊子浸渍甘蓝叶片，3～5s后甩掉余液。每次1片，每个样品共3片。按样品标记顺序依次放在处理纸上。待药液溶剂(水)蒸发完全后，将叶片放入具有标记的10cm长的直型管内，再接入2龄小菜蛾幼虫5头，用纱布盖好管口。将试验处理置于标准处理室内，96h后检查结果。以拨针轻触虫体，不动者为死亡，计算死亡率。重复两次，取平均值。

表2本发明通式(I)化合物对红蜘蛛(螨卵)的杀虫测试结果

表3本发明通式(I)化合物对红蜘蛛(幼螨)的杀虫测试结果

表4本发明通式(I)化合物对小菜蛾的杀虫测试结果

Claims (5)

1.一种伊维菌素衍生后生成的化合物，其特征在于，如通式(I)所示：

其中，R¹＝烯丙基，炔丙基，苄基，4-氟苄基，4-三氟甲基苄基；

X＝Cl，Br，l；

Z＝O时，ZR²R²＝-OCH₃，-OCH₂CH₃；

Z＝N时，

或ZR²R²选自如下结构：

2.权利要求1所述化合物用于农业中的杀虫杀螨剂。

3.一种杀线虫杀螨剂组合物，其特征在于含有权利要求1所述化合物作为活性组份或农业上可接受的载体。

4.如权利要求3所述的杀虫杀螨剂组合物，其特征在于含有的活性组份的重量百分含量为1-99％。

5.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下述步骤：

其中，R¹＝烯丙基，炔丙基，苄基，4-氟苄基，4-三氟甲基苄基；

X＝Cl，Br，I；

Z＝O时，ZR²R²＝-OCH₃，-OCH₂CH₃；

Z＝N时，ZR²R²＝

或ZR²R²选自如下结构：

1)将伊维菌素B1a与氯甲酸烯丙基酯溶于有机溶剂中，以有机碱为缚酸剂，温度为-25℃～25℃反应1.5～2.5小时制得化合物2的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂可以是乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、四氢呋喃；所述缚酸剂可以是三乙胺、四甲基乙二胺、二异丙基乙胺。

2)将化合物2溶于乙酸异丙酯中，加入二甲基亚砜(DMSO)和三乙胺(TEA)，在-25℃～5℃条件下与氧化剂反应1.5～2小时制得化合物3的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为H₂O₂、NaClO、SeO₂、间氯过氧化苯甲酸、三氯氧磷、苯基二氯磷酸酯或氧气。

3)将化合物3在催化剂存在条件下，温度为0℃～60℃条件下与七甲基二硅氮胺反应3～4小时制得中间体，再在乙醇中小于10℃到室温条件下反应1小时制得化合物4的制备方法，其特征在于，所述催化剂可以是氯化铜、氯化亚铜、氯化锌、碘化钾；所述还原剂可以是NaBH₄、KBH₄、LiAlH₄；所选反应温度优选30℃～60℃。

4)将化合物4在催化剂存在下，与硼氢化钠在0～5℃条件下反应1小时制备化合物5的制备方法，其特征在于，所述催化剂可以是三氯化铱、四氯化铱、四(三苯基)膦化钯(0价)、氯化锌、氯化亚铜。

5)将化合物5在乙酸乙酯(EA)和碳酸氢钠(NaHCO₃)混和溶液溶解，加入卤代物R¹X在30℃～50℃条件下反应制得化合物6的制备方法，其特征在于，所述的乙酸乙酯(EA)和0.1M的碳酸氢钠(NaHCO₃)溶液的体积比为1∶1～3。

6)将化合物6在有机溶剂中，在缚酸剂、催化剂存在下，于-25℃～25℃条件下与氯甲酸对硝基苯酯反应制备化合物7的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂可以是三乙胺、四甲基乙二胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶的有机碱；所述催化剂可以是吡啶、4-二甲氨基吡啶；所选反应温度优选-20℃～0℃；所述有机溶剂可以是甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷和丙酮。

7)将化合物7与二烷基乙醇(或含氮杂环乙醇或二烷基乙醇胺)于室温下反应4～6小时制得本发明通式化合物(I)。