CN105037467A - 4”-脱氧-4”烷基化或酰基化胺基阿维菌素B2a/2b衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

4”-脱氧-4”烷基化或酰基化胺基阿维菌素B2a/2b衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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田学芳
刘洁
崔占卫
杨建云
次素英
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Abstract

本发明涉及一种4”-脱氧-4”-烷基化或酰基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物，以甲氨基阿维菌素B2a/2b为母体合成烷基化或酰基化的阿维菌素B2a/2b胺基衍生物,扩大了阿维菌素B2a/2b的利用范围，提高了阿维菌素B2a/2b的杀虫效果，有效地延长了产品的持效期。同时提供4”-脱氧-4”-烷基化或酰基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物的制备方法，并保护4”-脱氧-4”-烷基化或酰基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物其在制备防治植物和动物的有害生物的制剂中的应用。

Description

4”-脱氧-4”烷基化或酰基化胺基阿维菌素B2a/2b衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于农用化学品及其制备技术领域，涉及一种4”-脱氧-4”烷基化或酰基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物及其制备方法。
背景技术
阿维菌素(Avermectin)是由Sterptomycesavermitills所产生，其为链霉菌素的一种，属灰色链霉素。阿维菌素为发酵组分的混合物，共8个组分：A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b。阿维菌素存在于发酵液的菌丝体中，经过过滤去掉滤液，滤饼用溶剂提取后脱糖、浓缩、结晶可得到阿维菌素精品。
阿维菌素(Avermectin)是一种神经毒剂，其机理是作用于昆虫神经元突触或神经肌肉突触的GABAA受体，干扰昆虫体内神经末梢的信息传递，即激发神经未梢放出神经传递抑制剂γ-氨基丁酸(GA-BA)，促使GABA门控的氯离子通道延长开放，对氯离子通道具有激活作用，大量氯离子涌入造成神经膜电位超级化，致使神经膜处于抑制状态，从而阻断神经未梢与肌肉的联系，使昆虫麻痹、拒食、死亡。因其作用机制独特，所以与常用的药剂无交互抗性。因而，阿维菌素可用作农药杀虫剂，基于同样的机理，也可用作兽药驱虫剂。目前市售阿维菌素(Avermectin)农药是以AvermectinB1为主要杀虫成分(AvermectinB1a+B1b，其中B1a不低于90%、B1b不超过5%)，以B1a的含量来标定。自从1991年进入我国农药市场以后，阿维菌素农药在我国的害虫防治体系中占有较重要的地位。阿维菌素B1a/1b经化学转化得到的伊维菌素、乙酰氨基阿维菌素和甲氨基阿维菌素苯甲酸盐均已产业化。
已知某些阿维菌素B1a/1b衍生物作为杀虫剂或杀寄生虫剂，例如作为杀虫剂的化合物4”-脱氧-（甲）胺基阿维菌素B1a/1b苯甲酸盐、4”-脱氧-乙酰胺基阿维菌素B1a/1b（US005362863A）。然而，已公开的专利和非专利文献中的这些化合物均是在阿维菌素B1a/1b的母体上进行研究和开发的，在阿维菌素发酵过程中有大量的B2a/2b一直未被利用。
以阿维菌素B2a/2b为母体的4”-脱氧-（甲）胺基阿维菌素B2a/2b苯甲酸盐的杀虫药效已得到市场的认可，以甲胺基阿维菌素B2a/2b为母体进行下游衍生物的开发，可以得到更多的活性物质。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4”-脱氧-4”-烷基化或酰基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物，充分利用阿维菌素B2a/2b，提高阿维菌素的杀虫效果。本发明的另一目的是提供一种4”-脱氧-4”-烷基化或酰基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物的制备方法。
本发明一方面提供了一种4”-脱氧-4”-烷基化或酰基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物，其结构式如下式(1)：
其中：
(1)4”-脱氧-4”-烷基化胺基阿维菌素B2a/2b衍生物中:
R2代表-OR7、-O(C=O)R7、-O(C=O)CH2SCH3、-O(C=O)CH2N(CH3)2或-O(C=O)CH2OH或NHCH3；
R3代表-NR5R6；
R4代表-OR8；
R5代表H；
R6代表C1-6烷基；
R7代表C1-4烷基
R8代表H、Ac,当R2、R3同时为NHCH3时，R8只代表Ac；
(2)4”-脱氧-4”-酰基化胺基阿维菌素B2a/2b衍生物中:
R2代表OAc或NCH3Ac；
R3代表NCH3Ac；
R4代表OAc或OH；
所述R1代表异丙基或仲丁基，当R1为异丙基时,母体阿维菌素为B2b；当R1为仲丁基时,母体阿维菌素为B2a。
本发明中，式(I)化合物包括其药学可接受的盐。
本发明中，式(I)化合物中各取代基的优选实施方案如下：
在一些实施方案中，提供了当式（I）中化合物R2代表-O(C=O)R7、-O(C=O)CH2SCH3、-O(C=O)CH2N(CH3)2或-O(C=O)CH2OH：R3代表-NHR6；R4代表-OH；R6代表C1-6烷基；R7代表C1-4烷基时的制备方法，具体如下：
以4”-羰基-5-保护的阿维菌素B2a/2b为原料，将其溶于惰性溶剂中，先与酰化试剂反应得到相应的R2取代基，再加入胺化催化剂和胺化剂，经胺化反应得到需要的亚胺基产物，然后经还原加入烷基碘，得到相应的R3取代基，最后再脱保护得到相应产物。反应过程如下式：
在一些实施方案中，提供了当式（I）中化合物R2代表-OR7；R3代表-NHR6；R4代表-OH；R6代表C1-6烷基；R7代表C1-4烷基时的制备方法，具体如下：
以4”-烷氨基-5-保护的阿维菌素B2a/2b为原料，将其溶于惰性溶剂中，加入保护剂，然后与烷基碘反应得到R2取代基，再经脱保护得到目标产物；
在一些实施方案中，提供了当式（I）中化合物，R2代表OAc，R3代表NMeAc，R4代表OH时的制备方法，具体如下：
以4”-脱氧-4”甲胺基-5-保护的阿维菌素B2a/2b为原料，溶于惰性溶剂中，加入缚酸剂，加入醋酐，再经脱保护得到目标产物；
在一些实施方案中，提供了当式（I）中化合物，R2代表OAc，R3代表NMeAc，R4代表OAc时的制备方法，具体如下：
以4”-脱氧-4”甲胺基的阿维菌素B2a/2b为原料，溶于惰性溶剂中，加入缚酸剂，加入醋酐，得到目标产物；
在一些实施方案中，提供了当式（I）中化合物，R2代表NMeAc，R3代表NMeAc，R4代表OAc时的制备方法具体如下：
以4”,23-二甲胺基阿维菌素B2a/2b为原料，溶于惰性溶剂，中加入醋酐即得到目标产物。
在一些实施例中，本发明提供了一种4”-脱氧-4”-烷基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物中化合物1-8的制备方法，其具体包括如下步骤：
(1)以4”-羰基-5-保护的阿维菌素B2a/2b为原料，将其溶于惰性溶剂中，加入缚酸剂，保持反应液温度0～30℃，慢慢滴入醋酐，反应时间1～10h，可得到4”-羰基-5-保护-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b；
(2)加入胺化催化剂和胺化剂，在30-70℃，反应4-8h，得到4”-亚胺基-5-保护-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b；
(3)将反应液降温至-10-5℃，分批加入NaBH4还原，得到4”-胺基-23-乙酰氧基-5-保护的阿维菌素B2a/2b；再将反应液升温至10-60℃，加入烷基碘，得到4”-烷胺基-23-乙酰氧基-5-保护的阿维菌素B2a/2b；
(4)将反应液降温至0-10℃，在脱保护催化剂的作用下脱去5位保护基，反应时间2～5h，调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，蒸出溶剂，得到4”-脱氧-4”-烷氨基-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b。
在一些实施例中，本发明提供了一种4”-脱氧-4”-烷基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物中化合物9-15的制备方法，其具体包括如下步骤：
(1)以4”-羰基-5-保护的阿维菌素B2a/2b为原料，将其溶于惰性溶剂中，加入缚酸剂，将DMPA加入反应液中，滴加酰氯，反应温度为30～70℃，反应时间1～10h，可得到4”-羰基-5-保护-23-烷酰氧基取代的阿维菌素B2a/2b；
(2)加入胺化催化剂和胺化剂，在30-70℃，反应8h，得到4”-亚甲胺基-5-保护-23-烷酰氧基取代的阿维菌素B2a/2b；
(3)将反应液温度降至-20～10℃，加入甲醇用NaBH4还原；再在脱保护催化剂的作用下脱去5位保护基，反应时间2～5h，调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，蒸出溶剂，得到23-烷酰氧基-4”-甲胺基B2a/2b；
在一些实施例中，本发明提供了一种4”-脱氧-4”-酰基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物中化合物16的制备方法，其具体包括如下步骤：
（1）以4”-甲胺基-5-保护的阿维菌素B2a/2b为原料，溶于惰性溶剂中，加入缚酸剂，0～30℃滴加醋酐，反应1～5h，得到4”-（N-乙酰甲氨基）-23-乙酰氧基-5-保护的阿维菌素B2a/2b；
（2）加入脱保护催化剂，分批加入用NaBH4，反应时间2～5h，脱去5位保护基，调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，蒸出溶剂，得到4”-（N-乙酰基甲氨基）-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b。
在一些实施例中，本发明提供了一种4”-脱氧-4”-酰基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物中化合物17的制备方法，其具体包括如下步骤：
以4”-脱氧-4”甲胺基的阿维菌素B2a/2b为原料，溶于惰性溶剂中，加入缚酸剂，0～30℃滴加醋酐，反应1～5h，调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，蒸出溶剂，得到4”-（N-乙酰基甲氨基）-5，23-二乙酰氧基阿维菌素B2a/2b。
在一些实施例中，本发明提供了一种4”-脱氧-4”-烷基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物中化合物18的制备方法，其具体包括如下步骤：
(1)以4”-脱氧-4”甲胺基的阿维菌素B2a/2b为原料，溶于惰性溶剂中，在-20～10℃，滴加氯甲酸烯丙酯，反应0.5-1h，得到4”位保护的阿维菌素B2a/2b；
(2)滴加醋酐，反应1～5h，得到4”-保护-5，23-二乙酰氧基的阿维菌素B2a/2b；
(3)加入脱保护催化剂，分批加入用NaBH4，反应时间2～5h，脱去4”位的氯甲酸烯丙酯保护，调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，蒸出溶剂，得到4”-甲胺基-5，23-二乙酰氧基的阿维菌素B2a/2b。
在一些实施例中，本发明提供了一种4”-脱氧-4”-烷基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物中化合物19-22的制备方法，其具体包括如下步骤：
(1)以4”-甲氨基-5-保护的阿维菌素B2a/2b为原料，溶于惰性溶剂中，降温，加入保护剂将4”位甲胺基进行保护；
(2)在10-30℃，加入烷基碘和氢化钠，反应完毕，得到23位烷氧基取代物；
(3)降温，-20～10℃，加入脱保护催化剂，分批加入NaBH4，将4”，5位的保护脱去，调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，蒸出溶剂，得到4”-甲氨基-23-烷氧基阿维菌素B2a/2b衍生物。
在一些实施例中，本发明提供了一种4”-脱氧-4”-烷基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物中化合物23的制备方法，其具体包括如下步骤：
以4”,23-二甲胺基阿维菌素B2a/2b为原料，溶于惰性溶剂中，0～30℃，滴加醋酐，调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，蒸出溶剂，即可得到目标产物。
在一些实施例中，本发明提供了一种4”-脱氧-4”-烷基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物中化合物24的制备方法，其具体包括如下步骤：
(1)以4”,23-二甲胺基的阿维菌素B2a/2b为原料，溶于惰性溶剂中，在-20～10℃，滴加氯甲酸烯丙酯，反应0.5-1h，得到4”，23位保护的阿维菌素B2a/2b；
(2)滴加醋酐，反应1～5h，得到4”23-保护-5-乙酰氧基的阿维菌素B2a/2b；
(3)加入脱保护催化剂，加入用NaBH4，反应时间2～5h，脱去4”，23位的氯甲酸烯丙酯保护，调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，蒸出溶剂，得到4”,23-二甲胺基-5-乙酰氧基的阿维菌素B2a/2b。
所述的惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、醋酸仲丁酯、正丁醇或DMF，惰性溶剂的用量为甲氨基阿维菌素重量的5.0～10倍；保护剂为氯甲酸烯丙酯或叔丁基二甲基氯硅烷用量为原料中取代的阿维菌素B2a/2b摩尔量的1.5～3.0倍。
烷基化试剂为碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、碘丁烷、碘戊烷、碘己烷，用量为原料中取代的阿维菌素B2a/2b摩尔量的1.5～3.0倍。
酰化试剂为醋酐和酰氯，对应的酰氯如：Cl(C=O)Et、Cl(C=O)(n-Pr)、Cl(C=O)(i-Pr)、Cl(C=O)CH2SMe、Cl(C=O)CH2NH2、Cl(C=O)CH2NMe2、Cl(C=O)CH2OH，酰化试剂的用量为原料中取代阿维菌素B2a/2b衍生物摩尔量的1.0-1.5倍。
胺化剂为醋酸铵、盐酸甲胺、醋酸甲胺、六甲基二硅氮烷、七甲基二硅氮烷。胺化剂用量为甲氨基阿维菌素B2a/2b摩尔量的1.0～3.0倍。胺化催化剂为醋酸锌、氯化锌或三氟醋酸锌。胺化催化剂用量为原料中取代的阿维菌素B2a/2b摩尔量的0.5～5.0%。
缚酸剂为三乙胺、吡啶、DMAP、碳酸钠、碳酸钾等常规有机碱或无机碱，用量为原料取代阿维菌素B2a/2b衍生物摩尔量的1.5-3.0倍。
脱保护催化剂为醋酸钯、氯化钯、三苯基膦钯以及四丁基氟化铵或氟化铵，用量为原料取代阿维菌素B2a/2b衍生物摩尔量的0.001-1.0倍。
本发明各步反应中控均使用液相色谱跟踪反应结果，最终产品经核磁共振氢谱和液质分析确定结构。
本发明以甲氨基阿维菌素B2a/2b为母体合成烷基化或酰基化的阿维菌素B2a/2b胺基衍生物,扩大了阿维菌素B2a/2b的利用范围，提高了阿维菌素B2a/2b的杀虫效果，有效地延长了产品的持效期。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明进行进一步详细的叙述。
实施例14”-脱氧-4”-甲氨基-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b的制备
10.0g4”-羰基-5-保护的阿维菌素B2a/2b溶于120g醋酸仲丁酯中，降温至10℃，加入3.0g三乙胺，加入DMAP作为催化剂，滴加醋酐（1.5g醋酐溶于10g醋酸仲丁酯中），2h后，升温至60-70℃，加入1g三氟醋酸锌和5g七甲基二硅氮烷，6h后，将反应液温度降至-10℃，加入甲醇，分批加入0.8gNaBH4，反应1h，升温至0-5℃，加入0.005g四三苯基膦钯，分批加入1.0g硼氢化钠，反应时间1h，脱去5位保护基，用20%的醋酸溶液终止反应，调节PH=2-3，然后用10%氢氧化钠溶液调节PH=7-8，分层。水相用20g醋酸仲丁酯萃取两次，合并有机相，升温减压蒸馏，真空度0.09MPa1h后得到白色固体8.6g，即为4”-甲胺基-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b，含量为93.0%，收率为83.3%。分子量946.2。lHNMR(CDCl3,500Hz)σ8.22(d,J=8.0,2H),7.45(t,J=8.0,1H),7.35(t,J=8.0,2H),5.87(m,lH),5.73(m,1H),5.55(m,lH),5.43-5.37(m,3H),5.22(vbr,activeH),5.00(m,lH),4.73(m,lH),4.69(m,2H),4.30(brd,J=6.1,lH),4.03(m,lH),3.98(m,lH),3.94(brs,lH),3.87(m,2H),3.82(m,lH),3.74(m,lH),3.58(m,lH),3.50(m,lH),3.42(s,3H),3.36(s,3H),3.30(m,2H),3.23(m,lH),2.87(m,lH),2.65(s,3H,N-Me),2.52(m,lH),2.31-2.25(m,3H),2.21(dd,J=12.7,5.0,lH),2.05-1.90(m,2H),1.95(s,3H),1.87(brs,4H),1.84（m,2H),1.78(m,lH),1.63-1.46(m,6H),1.49(brs,3H),1.34(d,J=6.7,3H),1.25(d,J=6.2,3H),1.18(d,J=7.0,3H),0.96(m,10H).液质分析LC-MS[M+H]+：946[4"-脱氧-4"-甲氨基-23-乙酰氧基阿维菌素B2a的M+H计算值：946]。
实施例24”-脱氧-4”-（N-乙酰基甲氨基）-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b的制备（优选化合物）
11.5g4”-甲氨基-5-保护的阿维菌素B2a/2b溶于90g二氯甲烷中，降温至0℃，加入4.0三乙胺，滴加3.4g醋酐，反应2h，将反应液降温至0-5℃，加入10g甲醇，0.005g四三苯基膦钯，分批加入1.0g硼氢化钠，1小时后，用20%的醋酸溶液终止反应，调节PH=2-3，然后用10%氢氧化钠溶液调节PH=7-8，分层。水相用20g二氯甲烷萃取两次，合并有机相，升温减压蒸馏，真空度0.09MPa1h后得到白色固体8.6g，即为：4”-脱氧-4”-（N-乙酰基甲氨基）-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b，含量为95.0%，收率为83.4%。
lHNMR(CDCl3,500Hz)σ8.25(d,J=8.0,2H),7.46(t,J=8.0,1H),7.37(t,J=8.0,2H),5.86(m,lH),5.73(m,1H),5.56(m,lH),5.43-5.37(m,3H),5.22(vbr,activeH),5.00(m,lH),4.73(m,lH),4.69(m,2H),4.30(brd,J=6.1,lH),4.03(m,lH),3.98(m,lH),3.94(brs,lH),3.87(m,2H),3.82(m,lH),3.74(m,lH),3.58(m,lH),3.50(m,lH),3.42(s,3H),3.36(s,3H),3.30(m,2H),3.23(m,lH),2.87(m,lH),2.65(s,3H,N-Me),2.52(m,lH),2.31-2.25(m,3H),2.21(dd,J=12.7,5.0,lH),2.05-1.90(m,2H),1.97(s,3H),1.95(s,3H),1.87(brs,4H),1.84（m,2H),1.78(m,lH),1.63-1.45(m,6H),1.51(brs,3H),1.35(d,J=6.7,3H),1.22(d,J=6.2,3H),1.18(d,J=7.0,3H),0.96(m,10H).液质分析LC-MS[M+H]+：988[4"-脱氧-4"-（N-乙酰基甲氨基）-23-乙酰氧基阿维菌素B2a的M+H计算值：988].
实施例34”-脱氧-4”-甲氨基-23-O(C=O)CH2NMe2阿维菌素B2a/2b的制备
11.0g4”-羰基-5-保护的阿维菌素B2a/2b溶于100g醋酸异丙酯中，保温30℃，加入3.0g无水碳酸钠，加入DMAP，滴加Cl(C=O)CH2NMe21.3g，2h后，加入七甲基二硅氮烷和三氟醋酸锌，升温至60℃，反应6h，降温，将反应液温度降至-10℃，加入甲醇，分批加入0.8gNaBH4，反应1h，升温至0-5℃，加入0.005g四三苯基膦钯，分批加入1.0g硼氢化钠，反应时间1h，脱去5位保护基，反应完后用20%的醋酸溶液终止反应，调节PH=2-3，然后用10%氢氧化钠溶液调节PH=7-8，分层。水相用20g醋酸异丙酯萃取两次，合并有机相，升温减压蒸馏，真空度0.09MPa1h后得到白色固体9.2g，即为：4”-甲氨基-23-O(C=O)CH2NMe2阿维菌素B2a/2b，含量为90.0%，收率为83.7%。液质分析LC-MS[M+H]+：989[4"-甲氨基-23-O(C=O)CH2NMe2阿维菌素B2a的M+H计算值：989]。
浓度为2.0mg/L的4”-甲氨基-23-O(C=O)CH2NMe2阿维菌素B2a/2b对二斑叶螨毒力测定结果：48小时的校正死亡率为65%；其浓度为40.0mg/L时对鳞翅目害虫甜菜夜蛾的毒力测定结果：48小时的校正死亡率为72%。
实施例44”-脱氧-4”-甲氨基-23-甲氧基阿维菌素B2a/2b的制备
11.0g4”-甲氨基-5-保护的阿维菌素B2a/2b溶于100g二氯甲烷中，降温至-20℃，滴加1.2g氯甲酸烯丙酯，1h后温度升至20℃，加入0.4g氢化钠，滴加1.6g碘甲烷，保温2h，降温至0-5℃，加入15g甲醇，0.005g四三苯基膦钯，分批加入1.0g硼氢化钠，2小时后，用20%的醋酸溶液终止反应，调节PH=2-3，然后用10%氢氧化钠溶液调节PH=7-8，分层。水相用20g二氯甲烷萃取两次，合并有机相，升温减压蒸馏，真空度0.094MPa1h后得到白色固体8.3g，即为：4”-脱氧-4”-甲氨基-23-甲氧基阿维菌素B2a/2b，含量为95.0%，收率为85.5%。液质分析LC-MS[M+H]+：918[4"-脱氧-4"-甲氨基-23-甲氧基阿维菌素B2a的M+H计算值：918]。
浓度为2.0mg/L的4”-脱氧-4”-甲氨基-23-甲氧基阿维菌素B2a/2b对二斑叶螨毒力测定结果：48小时的校正死亡率为68%。
实施例54”-脱氧-4”-丁氨基-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b的制备
11.0g4”-羰基-5-保护的阿维菌素B2a/2b溶于120g醋酸仲丁酯中，将反应液降温至0～30℃，加入3.0g三乙胺，加入DMPA作为催化剂，滴加醋酐（1.5g醋酐溶于10g醋酸仲丁酯中），2h后升温至60-70℃，加入三氟醋酸锌和六甲基二硅氮烷，6h后，得到23-乙酰氧基-5-保护4”-亚胺基阿维菌素B2a/2b；将反应液降温至-10-5℃，分批加入1.5gNaBH4还原，2h后，再将反应液升温至10-60℃，加入2.0g丁基碘，将反应液降温至0-5℃，加入10g甲醇，0.005g四三苯基膦钯，分批加入1.0g硼氢化钠，2小时后，用20%的醋酸溶液终止反应，调节PH=2-3，然后用10%氢氧化钠溶液调节PH=7-8，分层。水相用20g仲丁酯萃取两次，合并有机相，升温减压蒸馏，真空度0.09MPa1h后得到白色固体8.9g，即为：4”-脱氧-4”-丁氨基-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b，含量为93.0%，收率为83.7%。液质分析LC-MS[M+H]+：988[4"-脱氧-4"-丁氨基-23-乙酰氧基阿维菌素B2a的M+H计算值：988]。
浓度为2.0mg/L的4”-脱氧-4”-丁氨基-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b对二斑叶螨毒杀测试结果：48小时校正死亡率为74%。
实施例64”脱氧-4”-（N-乙酰甲氨基）-5，23-二乙酰氧基阿维菌素B2a/2b的制备
9.3g4”-甲氨基阿维菌素B2a/2b溶于90g二氯甲烷中，降温至0℃，加入4.0三乙胺，滴加3.4g醋酐，反应用20%的醋酸溶液终止反应，调节PH=2-3，然后用10%氢氧化钠溶液调节PH=7-8，分层。水相用20g二氯甲烷萃取两次，合并有机相，升温减压蒸馏，真空度0.09MPa1h后得到白色固体9.6g，即为：4”-脱氧-4”-（N-乙酰甲氨基）-5，23-二乙酰氧基阿维菌素B2a/2b，含量为95.0%，收率为88.7%。液质分析LC-MS[M+H]+：1030[4"-脱氧-4"-（N-乙酰基甲氨基）-5，23-二乙酰氧基阿维菌素B2a的M+H计算值：1030]
浓度40mg/L的4”-脱氧-4”-（N-乙酰甲氨基）-5，23-二乙酰氧基阿维菌素B2a/2b对玉米螟毒力试验测定结果：48小时的校正死亡率为80%。
实施例74”，23-脱氧-4”,23-二（N-乙酰基甲氨基）-5-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b制备
9.5g4”,23-二氨基阿维菌素B2a/2b溶于90g醋酸仲丁酯中，降温至10℃，加入4.0g三乙胺，滴加3.5g醋酐，保持反应液温度10-30℃，反应3h，用10%氢氧化钠溶液调节PH=7-8，分层。水相用20g醋酸仲丁酯萃取两次，分层，有机相用无水硫酸镁干燥，减压脱溶，真空度0.09MPa1h后得到白色固体9.7g，即为：4”，23-脱氧-4”,23-二乙酰甲氨基-5-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b，含量为95.0%，收率为88.0%。液质分析LC-MS[M+H]+：1043[4",23-脱氧-4",23-二（N-乙酰基甲氨基）-5-乙酰氧基阿维菌素B2a的M+H计算值：1043]
浓度为40mg/L的4”，23-脱氧-4”,23-二（N-乙酰基甲氨基）-5-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b对鳞翅目害虫甜菜夜蛾的胃毒试验测定结果：48小时的校正死亡率为80%。
实施例84”,23-二甲胺基-5-乙酰氧基的阿维菌素B2a/2b的制备
9.5g4”,23-二甲胺基阿维菌素B2a/2b溶于100g丁醇中，在-20～10℃，滴加氯甲酸烯丙酯3.0g，反应1h后，滴加醋酐（1.5g醋酐溶于10g丁醇中），反应1～5h，得到4”23-保护-5-乙酰氧基的阿维菌素B2a/2b，将反应液降温至0-5℃，加入0.005g四三苯基膦钯，分批加入2.0gNaBH4，反应时间2～5h，脱去4”，23位的保护，用20%的醋酸溶液终止反应，调节PH=2-3，然后用10%氢氧化钠溶液调节PH=6-8，分出水相，蒸出溶剂，得到4”,23-二甲胺基-5-乙酰氧基的阿维菌素B2a/2b。液质分析LC-MS[M+H]+：959[4",23-二甲氨基-5-乙酰氧基阿维菌素B2a的M+H计算值：959]
浓度为40mg/L的4”,23-二甲胺基-5-乙酰氧基的阿维菌素B2a/2b对鳞翅目害虫甜菜夜蛾的毒力试验测定结果：48小时的校正死亡率为75%。
实施例94”-甲氨基-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b苯甲酸对鳞翅目害虫甜菜夜蛾的摄食毒力测定
室内生化测试结果表明：4”-甲氨基-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b苯甲酸盐对甜菜夜蛾有较好的杀虫活性，试验方法为摄食毒力测定。实验数据采用Excel平台整理，SPSS16.0软件计算出回归方程及致死中浓度LC50、LC95、95%置信区间，见表1。具体的测定结果见表2。由表1可以看出，对照化合物对甜菜夜蛾都有一定的杀虫活性，4”-甲氨基-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b苯甲酸盐的杀虫活性最高，24小时的LC50为1.842mg/L，48小时的LC50为1.561mg/L，表现出较高的致死毒力，是阿维菌素B2a/2b毒力倍数的30多倍，是4”-甲氨基-23-羟基阿维菌素B2a/2b苯甲酸盐的6~8倍，杀虫效果明显优于其他化合物。另外，在试验过程中，观察到4”-甲氨基-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b苯甲酸盐对甜菜夜蛾有明显的致畸致死作用，并且未致死存活的甜菜夜蛾幼虫，后期发育迟缓，不能正常化蛹和羽化。由此可以预测4”-甲氨基-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b苯甲酸盐严重抑制甜菜夜蛾种群的生命周期。4”-甲氨基-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b苯甲酸盐40ppm处理浓度24小时的校正死亡率就达到94%，48小时全部死亡。
表1:4”-甲氨基-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b苯甲酸盐对甜菜夜蛾毒力测定统计结果
注：上24h结果，下48h结果。
表24”-甲氨基-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b苯甲酸盐对甜菜夜蛾摄食毒力测定结果
实施例104”-(N-乙酰基甲氨基)-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b苯甲酸盐对二班叶螨的生物活性测定
室内生化测试结果表明：4-（N-乙酰基甲氨基）-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b苯甲酸盐对二班叶螨有较好的生物活性。实验数据采用Excel平台整理，SPSS16.0软件计算出回归方程及致死中浓度LC50、LC95、95%置信区间，见表3。具体的测定结果见表4。由表3可以看出，对照化合物对二班叶螨都有一定的生物活性，4-(N-乙酰基甲氨基-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b苯甲酸盐的生物活性最高，24小时的LC50为0.087mg/L，48小时的LC50为0.038mg/L，表现出较高的致死毒力，明显高于4-甲酰氨基23-羟基阿维菌素B2a/2b苯甲酸盐24小时的LC50和阿维菌素B2a/2b的24小时的LC50。0.25mg/L4-（N-乙酰基甲氨基）-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b苯甲酸盐对二班叶螨24小时的校正死亡率为79.31%，48小时的校正死亡率达到96%以上，显著高于同等浓度下其他化合物的生物活性。4-（N-乙酰基甲氨基）-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b苯甲酸盐有望在二班叶螨的防治中开辟一条新的高效防治路线，其生物活性明显高于目前农业上通用的杀虫杀螨化合物。
表34”-(N-乙酰基甲氨基)-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b苯甲酸盐对二斑叶螨的毒力测定统计结果
注：上24h结果，下48h结果。
表44-(N-乙酰基甲氨基)-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b苯甲酸盐对二斑叶螨毒力测定结果
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (10)

1.一种4”-脱氧-4”-烷基化或酰基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物，其特征在于：其结构式如下式(1)：
其中：
(1)4”-脱氧-4”-烷基化胺基阿维菌素B2a/2b衍生物中:
R2代表-OR7、-O(C=O)R7、-O(C=O)CH2SCH3、-O(C=O)CH2N(CH3)2、-O(C=O)CH2OH或NHCH3;
R3代表-NR5R6；
R4代表-OR8；
R5代表H；
R6代表C1-6烷基；
R7代表C1-4烷基
R8代表H、Ac,当R2、R3同时为NHCH3时，R8只代表Ac；
(2)4”-脱氧-4”-酰基化胺基阿维菌素B2a/2b衍生物中:
R2代表OAc或NCH3Ac；
R3代表NCH3Ac；
R4代表OAc或OH；
所述R1代表异丙基或仲丁基，当R1为异丙基时,母体阿维菌素为B2b；当R1为仲丁基时,母体阿维菌素为B2a。
2.根据权利要求1所述的一种4”-脱氧-4”-烷基化或酰基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物，其特征在于：选自如下化合物：
化合物编号 R1 R2 R3 R4 1 SecBu / iPr OAc NHMe OH 2 SecBu / iPr OAc NHEt OH 3 SecBu / iPr OAc NH(n-Pr) OH 4 SecBu / iPr OAc NH(i-Pr) OH 5 SecBu / iPr OAc NH(n-Bu) OH 6 SecBu / iPr OAc NH(Sec-Bu) OH 7 SecBu / iPr OAc NH(n-C5H11) OH 8 SecBu / iPr OAc NH(n-C6H13) OH 9 SecBu / iPr O(C=O)Et NHMe OH 10 SecBu / iPr O(C=O) (n-Pr) NHMe OH 11 SecBu / iPr O(C=O) (i-Pr) NHMe OH 12 SecBu / iPr O(C=O)CH2SMe NHMe OH 13 SecBu / iPr O(C=O)CH2NH2 NHMe OH 14 SecBu / iPr O(C=O)CH2NMe2 NHMe OH 15 SecBu / iPr O(C=O)CH2OH NHMe OH 16 SecBu / iPr OAc NMeAc OH 17 SecBu / iPr OAc NMeAc OAc 18 SecBu / iPr OAc NHMe OAc 19 SecBu / iPr OMe NHMe OH 20 SecBu / iPr OEt NHMe OH 21 SecBu / iPr O(n-Pr) NHMe OH 22 SecBu / iPr O(n-Bu) NHMe OH 23 SecBu / iPr NMeAc NMeAc OAc 24 SecBu / iPr NHMe NHMe OAc
。
3.一种如权利要求1所述的4”-脱氧-4”-烷基化或酰基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物的制备方法，其特征在于：
（1）当式（I）中化合物R2代表-O(C=O)R7、-O(C=O)CH2SCH3、-O(C=O)CH2N(CH3)2或-O(C=O)CH2OH，R3代表-NHR6；R4代表-OH；R6代表C1-6烷基；R7代表C1-4烷基时，制备方法如下：
以4”-羰基-5-保护的阿维菌素B2a/2b为原料，将其溶于惰性溶剂中，与酰化试剂反应得到相应的R2取代基，再加入胺化催化剂和胺化剂，得到需要的亚胺基产物，然后经还原，加入烷基碘，得到相应的R3取代基，最后再脱保护得到相应产物；
（2）当式（I）中化合物R2代表-OR7；R3代表-NHR6；R4代表-OH；R6代表C1-6烷基；R7代表C1-4烷基时，制备方法如下：
以4”-烷氨基-5-保护的阿维菌素B2a/2b为原料，将其溶于惰性溶剂中，加入保护剂，然后与烷基碘反应得到R2取代基，再经脱保护得到目标产物；
（3）当式（I）中化合物，R2代表OAc，R3代表NMeAc，R4代表OH时，制备方法如下：
以4”-甲胺基-5-保护的阿维菌素B2a/2b为原料，溶于惰性溶剂中，加入缚酸剂，加入醋酐，再经脱保护得到目标产物；
（4）当式（I）中化合物，R2代表OAc，R3代表NMeAc，R4代表OAc时，制备方法如下：
以4”-脱氧-4”甲胺基阿维菌素B2a/2b为原料，溶于惰性溶剂中，加入缚酸剂，加入醋酐，得到目标产物；
（5）当式（I）中化合物，R2代表NMeAc，R3代表NMeAc，R4代表OAc时，制备方法如下：
以4”,23-二甲胺基阿维菌素B2a/2b为原料，溶于惰性溶剂，加入醋酐即得到目标产物。
4.一种如权利要求2所述的4”-脱氧-4”-烷基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物制备方法，其特征在于：
A.化合物1-8的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)以4”-羰基-5-保护的阿维菌素B2a/2b为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液温度0～30℃，慢慢滴入醋酐，反应时间1～10h，可得到4”-羰基-5-保护-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b；
(2)加入胺化催化剂和胺化剂，在30-70℃，反应4-8h，得到4”-亚胺基-5-保护-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b；
(3)将反应液降温至-10-5℃，分批加入NaBH4还原，得到4”-胺基-23-乙酰氧基-5-保护的阿维菌素B2a/2b；再将反应液升温至10-60℃，加入烷基碘，得到4”-烷胺基-23-乙酰氧基-5-保护的阿维菌素B2a/2b；
(4)将反应液降温至0-10℃，在脱保护催化剂的作用下脱去5位保护基，反应时间2～5h，调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，蒸出溶剂，得到4”-脱氧-4”-烷氨基-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b；
B．化合物9-15的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)以4”-羰基-5-保护的阿维菌素B2a/2b为原料，将其溶于惰性溶剂中，将DMAP加入反应液中，滴加酰氯，反应温度为30～70℃，反应时间1～10h，可得到4”-羰基-5-保护-23-烷酰氧基取代的阿维菌素B2a/2b；
(2)加入胺化催化剂和胺化剂，在30-70℃，反应8h，得到4”-亚甲胺基-5-保护-23-烷酰氧基取代的阿维菌素B2a/2b；
(3)将反应液温度降至-20～10℃，加入甲醇用NaBH4还原；再在脱保护催化剂的作用下脱去5位保护基，反应时间2～5h，调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，蒸出溶剂，得到23-烷酰氧基-4”-甲胺基B2a/2b；
C．化合物16的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）以4”-甲胺基-5-保护的阿维菌素B2a/2b为原料，溶于惰性溶剂中，加入缚酸剂，0～30℃滴加醋酐，反应1～5h，得到4”-（N-乙酰甲氨基）-23-乙酰氧基-5-保护的阿维菌素B2a/2b；
（2）加入脱保护催化剂，分批加入用NaBH4，反应时间2～5h，脱去5位保护基，调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，蒸出溶剂，得到4”-（N-乙酰基甲氨基）-23-乙酰氧基阿维菌素B2a/2b；
D．化合物17的制备方法，具体包括以下步骤：
以4”-脱氧-4”甲胺基的阿维菌素B2a/2b为原料，溶于惰性溶剂中，加入缚酸剂，0～30℃滴加醋酐，反应1～5h，调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，蒸出溶剂，得到4”-（N-乙酰基甲胺基）-5，23-二乙酰氧基阿维菌素B2a/2b；
E．化合物18的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)以4”-脱氧-4”甲胺基的阿维菌素B2a/2b为原料，溶于惰性溶剂中，在-20～10℃，滴加氯甲酸烯丙酯，反应0.5-1h，得到4”位保护的阿维菌素B2a/2b；
(2)滴加醋酐，反应1～5h，得到4”-保护-5，23-二乙酰氧基的阿维菌素B2a/2b；
(3)加入脱保护催化剂，分批加入用NaBH4，反应时间2～5h，脱去4”位的氯甲酸烯丙酯保护，调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，蒸出溶剂，得到4”-甲胺基-5，23-二乙酰氧基的阿维菌素B2a/2b；
F．化合物19-22的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)以4”-甲氨基-5-保护的阿维菌素B2a/2b为原料，溶于惰性溶剂中，降温，加入保护剂将4”位甲胺基进行保护；
(2)在10-30℃，加入烷基碘和氢化钠，反应完毕，得到23位烷氧基取代物；
(3)降温，-20～10℃，加入脱保护催化剂，分批加入NaBH4，将4”，5位的保护脱去，调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，蒸出溶剂，得到4”-甲氨基-23-烷氧基阿维菌素B2a/2b衍生物；
G．化合物23的制备方法，具体包括以下步骤：
以4”,23-二甲胺基阿维菌素B2a/2b为原料，溶于惰性溶剂中，0～30℃，滴加醋酐，调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，蒸出溶剂，即可得到目标产物；
H．化合物24的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)以4”,23-二甲胺基的阿维菌素B2a/2b为原料，溶于惰性溶剂中，在-20～10℃，滴加氯甲酸烯丙酯，反应0.5-1h，得到4”，23位保护的阿维菌素B2a/2b；
(2)滴加醋酐，反应1～5h，得到4”23-保护-5-乙酰氧基的阿维菌素B2a/2b；
(3)加入脱保护催化剂，分批加入用NaBH4，反应时间2～5h，脱去4”，23位的氯甲酸烯丙酯保护，调节反应液最终pH值到6～8，分出水相，蒸出溶剂，得到4”,23-二甲胺基-5-乙酰氧基的阿维菌素B2a/2b。
5.根据权利要求3或4所述的一种4”-脱氧-4”-烷基化或酰基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物的制备方法，其特征在于：所述的惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、醋酸仲丁酯、正丁醇或DMF，惰性溶剂的用量为原料中取代的阿维菌素B2a/2b重量的5.0～10倍。
6.根据权利要求3或4所述的一种4”-脱氧-4”-烷基化或酰基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物的制备方法，其特征在于：所述保护剂为氯甲酸烯丙酯或叔丁基二甲基氯硅烷，用量为4”-甲氨基-5-保护的阿维菌素B2a/2b摩尔量的1.5～3.0倍。
7.根据权利要求3或4所述的一种4”-脱氧-4”-烷基化或酰基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物的制备方法，其特征在于：所述烷基碘选自碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷、碘丁烷、碘戊烷或碘己烷，用量为原料中取代的阿维菌素B2a/2b摩尔量的1.5～3.0倍。
8.根据权利要求4所述的一种4”-脱氧-4”-烷基化或酰基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物的制备方法，其特征在于：所述酰化试剂为醋酐和酰氯，酰氯选自Cl(C=O)Et、Cl(C=O)(n-Pr)、Cl(C=O)(i-Pr)、Cl(C=O)CH2SMe、Cl(C=O)CH2NH2、Cl(C=O)CH2NMe2或Cl(C=O)CH2OH，所述酰化试剂的用量为原料中取代阿维菌素B2a/2b衍生物摩尔量的1.0-1.5倍。
9.根据权利要求3或4所述的一种4”-脱氧-4”-烷基化或酰基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物的制备方法，其特征在于：所述胺化剂为醋酸铵、盐酸甲胺、醋酸甲胺、六甲基二硅氮烷或七甲基二硅氮烷，所述胺化剂用量为原料中取代的阿维菌素B2a/2b摩尔量的1.0～3.0倍，胺化催化剂为醋酸锌、氯化锌或三氟醋酸锌，胺化催化剂用量为原料取代的阿维菌素B2a/2b摩尔量的0.5～5.0%。
10.一种根据权利要求1或2所述的4”-脱氧-4”-烷基化或酰基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物的用途，其特征在于:所述的4”-脱氧-4”-烷基化胺基取代的阿维菌素B2a/2b衍生物在制备防治植物和动物的有害生物的制剂中的应用。
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