CN108690108B - 一种磺酰胺基取代的阿维菌素B2a/B2b衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物及其制备方法与应用，该化合物具有如式Ⅰ所示的化学结构通式，具有稳定的化学性质、更长的持效性和更高的杀虫活性，对螨类、蚜虫、鳞翅目害虫具有特效，尤其能够有效防治已经产生抗性的蚜虫；

Description

一种磺酰胺基取代的阿维菌素B2a/B2b衍生物及其制备方法 与应用

技术领域

本发明涉及化合物，尤其是一种阿维菌素B_2a/B_2b衍生物，属于农作物杀虫剂。

背景技术

阿维菌素发酵液中同时含有多种组分，包括阿维菌素A_1a、阿维菌素A_1b、阿维菌素A_2a、阿维菌素A_2b、阿维菌素B_1a、阿维菌素B_1b、阿维菌素B_2a、阿维菌素B_2b等，其中阿维菌素B₁为主要成分，阿维菌素B₂含量次之，其他组分含量较少。

目前市售的阿维菌素类农药以阿维菌素B₁为主要杀虫活性成分。随着阿维菌素B₁的大量广泛使用，围绕阿维菌素B₁衍生物的研究也已取得了很大进展。从阿维菌素发酵液提取出阿维菌素B₁后，残存于母液中的阿维菌素B_2a/B_2b会被大量搁置或丢弃，造成了巨大的资源浪费，因此对阿维菌素B_2a/B_2b组分的探索和应用变得日益重要。

1996年美国Merck公司公开了一种乙酰氨基阿维菌素衍生物作为兽用祛虫药物，在专利文献CN201510283894中公开了一种阿维菌素B_2a/B_2b的23位衍生物的制备方法和用途；专利文献CN201710344717公开了一种甲胺基阿维菌素B₂苯甲酸盐的制备方法；专利文献CN103214532A公开了一种阿维菌素B_2a/B_2b胺基衍生物和衍生物盐的制备方法及用途。但现有的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物普遍存在化学性质稳定性较差、持效期较短或害虫已产生抗性等问题，导致防治效果欠佳。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物，具有稳定的化学性质、更长的持效性和更高的杀虫活性，对螨类、蚜虫、鳞翅目害虫具有特效，尤其能够有效防治已经产生抗性的蚜虫。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物，具有如式Ⅰ所示的化学结构通式，

其中，R¹为甲基或乙基；

R²选自H、羟基、C₁-C₁₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₈烷氧基、卤代C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷硫基、卤代C₁-C₈烷硫基、C₂-C₈烯基、卤代C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、卤代C₂-C₈炔基、C₃-C₈烯氧基、卤代C₃-C₈烯氧基、C₃-C₈炔氧基、卤代C₃-C₈炔氧基、C₁-C₈烷基亚磺酰基、卤代C₁-C₈烷基亚磺酰基、C₁-C₈烷基磺酰基、卤代C₁-C₈烷基磺酰基、C₁-C₈烷基羰基、卤代C₁-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷基羰基氧基、C₁-C₈烷基羰基氨基、C₁-C₈烷基磺酰基氧基、C₁-C₈烷氧基羰基、苯氨基羰基、卤代苯氨基羰基、C(＝O)NR⁵R⁶、OC(＝O)NR⁵R⁶、C(＝S)NR⁵R⁶或SO₂NR⁵R⁶、未取代的芳基或杂芳基、被1-5个R²¹取代的芳基或杂芳基中的任一种；

R²¹基团选自卤素、硝基、氰基、C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₈烷氧基、卤代C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷硫基、卤代C₁-C₈烷硫基、C₂-C₈烯基、卤代C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、卤代C₂-C₈炔基、C₃-C₈烯氧基、卤代C₃-C₈烯氧基、C₃-C₈炔氧基、卤代C₃-C₈炔氧基、C₁-C₈烷基亚磺酰基、卤代C₁-C₈烷基亚磺酰基、C₁-C₈烷基磺酰基、卤代C₁-C₈烷基磺酰基、C₁-C₈烷基羰基、卤代C₁-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷基羰基氧基、C₁-C₈烷基羰基氨基、C₁-C₈烷基磺酰基氧基、C₁-C₈烷氧基羰基、C₁-C₈烷氧基羰基氨基、苯氨基羰基、卤代苯氨基羰基、CHO、CO₂H、CO₂Na、CO₂NH₄、C(＝O)NR⁵R⁶、OC(＝O)NR⁵R⁶、C(＝S)NR⁵R⁶或SO₂NR⁵R⁶中的任一种；

R⁵和R⁶分别选自氢、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基中的任一种；

R³选自C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₈烷氧基、卤代C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷硫基、卤代C₁-C₈烷硫基、C₂-C₈烯基、卤代C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、卤代C₂-C₈炔基、C₃-C₈烯氧基、卤代C₃-C₈烯氧基、C₃-C₈炔氧基、卤代C₃-C₈炔氧基、C₁-C₈烷基羰基氧基、C₁-C₈烷基羰基氨基、C₁-C₈烷氧基羰基氨基、OC(＝O)NR⁵R⁶、未取代的芳基或杂芳基、被1-5个R³¹基团取代的芳基或杂芳基中的任一种；

R³¹选自卤素、硝基、氰基、C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₈烷氧基、卤代C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷硫基、卤代C₁-C₈烷硫基、C₂-C₈烯基、卤代C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、卤代C₂-C₈炔基、C₃-C₈烯氧基、卤代C₃-C₈烯氧基、C₃-C₈炔氧基、卤代C₃-C₈炔氧基、C₁-C₈烷基亚磺酰基、卤代C₁-C₈烷基亚磺酰基、C₁-C₈烷基磺酰基、卤代C₁-C₈烷基磺酰基、C₁-C₈烷基羰基、卤代C₁-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷基羰基氧基、C₁-C₈烷基羰基氨基、C₁-C₈烷基磺酰基氧基、C₁-C₈烷氧基羰基、C₁-C₈烷氧基羰基C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基羰基氨基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基羰基C₁-C₈烷氧基、苯氨基羰基、卤代苯氨基羰基；

R⁴为羟基或羟氨亚基。

本发明技术方案的进一步改进在于：R²选自H、羟基、C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、C₃-C₆环烷基；R³选自C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、C₃-C₆环烷基。

本发明技术方案的进一步改进在于当R⁴为羟基时，式Ⅰ所示结构的化合物制备过程为：

将式Ⅳ所示结构的化合物溶于惰性溶剂中，在-20～60℃下加入被有机基团取代的磺酰氯化合物和有机碱，保温反应0.5～2h，再加入脱保护试剂脱除R⁷，然后调pH至6.5～7.5，静置分层后将有机相干燥、减压浓缩、提纯；

其中，R⁷为羟基保护基。

本发明技术方案的进一步改进在于：所述脱保护试剂为氟化铵、四丁基氟化铵或混合试剂中的任一种，所述混合试剂为NaBH₄、甲醇和试剂X的混合物，所述试剂X为Pd(PPH₃)₂Cl₂、PdCl₂或Pd(OAc)₂中的任一种；当脱保护试剂为氟化铵或四丁基氟化铵时，脱保护试剂加入量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物摩尔量的0.6～2倍；当脱保护试剂为混合试剂时，NaBH₄加入量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物摩尔量的0.8～1.2倍，甲醇加入量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物摩尔量的25～30倍，试剂X加入量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物摩尔量的0.01～2％；

所述被有机基团取代的磺酰氯化合物为对甲苯磺酰氯、环丙烷磺酰氯、吡啶-4-磺酰氯、2-噻吩磺酰氯、2-氯乙基磺酰氯、甲基磺酰氯中的任一种；

R⁷为烯丙氧羰基、三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅基中的任一种。

本发明技术方案的进一步改进在于当R⁴为羟氨亚基时，式Ⅰ所示结构的化合物制备过程为：

将式Ⅱ所示结构的化合物溶于惰性溶剂中，在-30～0℃下，加入有机碱和氧化试剂反应1～2h，然后加入O-烯丙基羟胺并升温至0～100℃反应2～5h，降温至-10～10℃，加入甲醇、硼氢化钠和脱保护催化剂反应0.5～3h，然后先将pH调至1.5～2.5，再调pH至6.5～7.5，静置分层后将有机相干燥、减压浓缩、提纯；

本发明技术方案的进一步改进在于：所述惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺或醋酸仲丁酯中的任一种，惰性溶剂用量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物重量的1.0～10倍；

有机碱为三乙胺、吡啶或四甲基乙二胺中的任一种，有机碱用量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物摩尔量的1.0～1.5倍；

脱保护催化剂为醋酸钯、氯化钯或三苯基膦氯化钯，脱保护催化剂用量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物摩尔量的0.01～2％。

本发明技术方案的进一步改进在于：所述氧化试剂为二甲亚砜与溶剂A、溶剂B的混合，所述溶剂A为磷酸苯酯二酰氯或三光气，所述溶剂B为三乙胺或四甲基乙二胺，氧化试剂用量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物摩尔量的1.0～1.5倍。

本发明技术方案的进一步改进在于：所述磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物用于防治螨类、蚜虫、鳞翅目害虫。

由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：

本发明提供的磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物，具有稳定的化学性质、更长的持效性和更高的杀虫活性，对螨类、蚜虫、鳞翅目害虫具有特效，尤其能够有效防治已经产生抗性的蚜虫。

当式Ⅰ所示结构的化合物中R²选自H、羟基、C₁-C₁₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、C₃-C₆的环烷基，R³选自C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、C₃-C₆的环烷基时，经试验证明，对螨虫和鳞翅目害虫的防治效果明显提高，尤其当R²和R³选烷基时，该化合物对蚜虫的防治效果最强，尤其是对已经产生抗性的蚜虫效果更为突出。

本发明的磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物具有与其他阿维菌素类衍生物不同的防治虫谱，可用于防治粘虫、线虫、鳞翅目害虫、小菜蛾、蚜虫和螨虫等，特别对螨类害虫、蚜虫、鳞翅目害虫具有明显更优异的防治效果。室内生测试验发现磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物针对靶标粘虫、飞虱、红蜘蛛等害虫活性明显优于阿维菌素B_2a/B_2b，也明显优于阿维菌素B_1a/B_1b。

本发明的磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物不仅能有效作用于靶标害虫的成虫，而且对害虫的卵和幼虫也有较高的致死率，因此可在病害发生的早期或末期施用，能够对虫害发生起到防范作用，尤其当附近已发生虫害或周期性反复发生虫害的地块，能够有效的避免虫害大范围扩散，防止遗留、埋藏在土壤中的虫卵继续繁殖，危害下一季作物。

本发明的磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物与甲胺基阿维菌素B_2a/B_2b衍生物相比，或与目前市场上常用的蚜虫防治药物吡虫啉相比，不仅对靶标生物的防治效果明显提高，而且具有更好的持效性和稳定性，施用后生物活性能够保持更长的时间，而且不易分解和失活。

本发明的磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物在大田施用时使用的浓度较低，能够节约防治成本，对人畜毒害性低，减少对土壤和作物的化学污染，更加安全环保，也更有助于减少或延迟虫体产生抗药性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：

本发明中的化合物命名参照了2017年科技出版社出版的由中国化学会有机化合物命名审定委员会审定的《有机化合物命名原则》。

一种磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物，是以阿维菌素B_2a/B_2b为母体衍生得到，具有如式Ⅰ所示的化学结构通式，

其中，R¹为甲基或乙基；

R²选自H、羟基、C₁-C₁₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₈烷氧基、卤代C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷硫基、卤代C₁-C₈烷硫基、C₂-C₈烯基、卤代C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、卤代C₂-C₈炔基、C₃-C₈烯氧基、卤代C₃-C₈烯氧基、C₃-C₈炔氧基、卤代C₃-C₈炔氧基、C₁-C₈烷基亚磺酰基、卤代C₁-C₈烷基亚磺酰基、C₁-C₈烷基磺酰基、卤代C₁-C₈烷基磺酰基、C₁-C₈烷基羰基、卤代C₁-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷基羰基氧基、C₁-C₈烷基羰基氨基、C₁-C₈烷基磺酰基氧基、C₁-C₈烷氧基羰基、苯氨基羰基、卤代苯氨基羰基、C(＝O)NR⁵R⁶、OC(＝O)NR⁵R⁶、C(＝S)NR⁵R⁶或SO₂NR⁵R⁶、未取代的芳基或杂芳基、被1-5个R²¹取代的芳基或杂芳基中的任一种；

R²¹基团选自卤素、硝基、氰基、C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₈烷氧基、卤代C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷硫基、卤代C₁-C₈烷硫基、C₂-C₈烯基、卤代C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、卤代C₂-C₈炔基、C₃-C₈烯氧基、卤代C₃-C₈烯氧基、C₃-C₈炔氧基、卤代C₃-C₈炔氧基、C₁-C₈烷基亚磺酰基、卤代C₁-C₈烷基亚磺酰基、C₁-C₈烷基磺酰基、卤代C₁-C₈烷基磺酰基、C₁-C₈烷基羰基、卤代C₁-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷基羰基氧基、C₁-C₈烷基羰基氨基、C₁-C₈烷基磺酰基氧基、C₁-C₈烷氧基羰基、C₁-C₈烷氧基羰基氨基、苯氨基羰基、卤代苯氨基羰基、CHO、CO₂H、CO₂Na、CO₂NH₄、C(＝O)NR⁵R⁶、OC(＝O)NR⁵R⁶、C(＝S)NR⁵R⁶或SO₂NR⁵R⁶中的任一种；

R⁵和R⁶分别选自氢、C₁-C₆烷基、卤代C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基中的任一种；

其中，R²优选为H、羟基、C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、C₃-C₆环烷基；

R³选自C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₈烷氧基、卤代C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷硫基、卤代C₁-C₈烷硫基、C₂-C₈烯基、卤代C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、卤代C₂-C₈炔基、C₃-C₈烯氧基、卤代C₃-C₈烯氧基、C₃-C₈炔氧基、卤代C₃-C₈炔氧基、C₁-C₈烷基羰基氧基、C₁-C₈烷基羰基氨基、C₁-C₈烷氧基羰基氨基、OC(＝O)NR⁵R⁶、未取代的芳基或杂芳基、被1-5个R³¹基团取代的芳基或杂芳基中的任一种；

R³¹选自卤素、硝基、氰基、C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₈烷氧基、卤代C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷硫基、卤代C₁-C₈烷硫基、C₂-C₈烯基、卤代C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、卤代C₂-C₈炔基、C₃-C₈烯氧基、卤代C₃-C₈烯氧基、C₃-C₈炔氧基、卤代C₃-C₈炔氧基、C₁-C₈烷基亚磺酰基、卤代C₁-C₈烷基亚磺酰基、C₁-C₈烷基磺酰基、卤代C₁-C₈烷基磺酰基、C₁-C₈烷基羰基、卤代C₁-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷基羰基氧基、C₁-C₈烷基羰基氨基、C₁-C₈烷基磺酰基氧基、C₁-C₈烷氧基羰基、C₁-C₈烷氧基羰基C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基羰基氨基、C₁-C₈烷氧基C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基羰基C₁-C₈烷氧基、苯氨基羰基、卤代苯氨基羰基；

R³选自C₁-C₈烷基、卤代C₁-C₈烷基、C₃-C₆环烷基；

R⁴为羟基或羟氨亚基。

磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物的制备方法如下：

1)当R⁴为羟基时，式Ⅰ所示结构的化合物制备过程为：

将式Ⅳ所示结构的化合物溶于惰性溶剂中，在-20～60℃下加入被有机基团取代的磺酰氯化合物和有机碱，保温反应0.5～2h，得到式Ⅴ所示的化合物；再加入脱保护试剂脱除R⁷，然后调pH至6.5～7.5，静置分层后将有机相干燥、减压浓缩、提纯得到如式Ⅱ所示的化合物；

所述脱保护试剂为氟化铵、四丁基氟化铵或混合试剂中的任一种，所述混合试剂为NaBH₄、甲醇和试剂X的混合物，所述试剂X为Pd(PPH₃)₂Cl₂、PdCl₂或Pd(OAc)₂中的任一种；当脱保护试剂为氟化铵或四丁基氟化铵时，脱保护试剂加入量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物摩尔量的0.6～2倍；当脱保护试剂为混合试剂时，NaBH₄加入量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物摩尔量的0.8～1.2倍，甲醇加入量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物摩尔量的25～30倍，试剂X加入量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物摩尔量的0.01～2％；

所述被有机基团取代的磺酰氯化合物为对甲苯磺酰氯、环丙烷磺酰氯、吡啶-4-磺酰氯、2-噻吩磺酰氯、2-氯乙基磺酰氯、甲基磺酰氯中的任一种；

其中，R⁷为烯丙氧羰基或三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅基，R⁷是羟基保护基。

2)当R⁴为羟氨亚基时，式Ⅰ所示结构的化合物制备过程为：

将式Ⅱ所示结构的化合物溶于惰性溶剂中，在-30～0℃下，加入有机碱和氧化试剂进行Swern氧化反应1～2h，将5位羟基氧化为羰基，得到式Ⅵ所示化合物；然后加入O-烯丙基羟胺并升温至0～100℃反应2～5h，得到式Ⅷ所示化合物；降温至-10～10℃，加入甲醇、硼氢化钠和脱保护催化剂反应0.5～3h，然后先将pH调至1.5～2.5，再调pH至6.5～7.5，静置分层后将有机相干燥、减压浓缩、提纯得到如式Ⅲ所示化合物；

所述氧化试剂为二甲亚砜与溶剂A、溶剂B的混合，所述溶剂A为磷酸苯酯二酰氯或三光气，所述溶剂B为三乙胺或四甲基乙二胺，氧化试剂用量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物摩尔量的1.0～1.5倍。

所述惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺或醋酸仲丁酯中的任一种，惰性溶剂用量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物重量的1.0～10倍；

有机碱为三乙胺、吡啶或四甲基乙二胺中的任一种，有机碱用量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物摩尔量的1.0～1.5倍；

脱保护催化剂为醋酸钯、氯化钯或三苯基膦氯化钯，脱保护催化剂用量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物摩尔量的0.01～2％。

所述磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物用于防治螨类、蚜虫、鳞翅目害虫。

实施例1

4"-脱氧-4"-N,N-对甲苯磺酰基甲氨基阿维菌素B_2a/B_2b的制备方法：

将10g 5-烯丙氧基羰基-4"-N-甲氨基阿维菌素B_2a/B_2b(含量>90％)溶于40ml醋酸仲丁酯中，升温至60℃后滴加1.8g对甲苯磺酰氯，2.0g四甲基乙二胺保温反应0.5h；降温至-10℃，加入2g甲醇、1.3g硼氢化钠，0.005g Pd(PPH₃)₂Cl₂反应0.5h；然后加入7.6％磷酸溶液调pH至2，再用10％氢氧化钠溶液调pH至7，静置分层后，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去惰性溶剂后浓缩剩余物，再经柱层析提纯后得浅黄色固体(含量>90％)。

化合物4"-脱氧-4"-N,N-对甲苯磺酰胺基甲氨基阿维菌素B_2a/B_2b的结构鉴定数据：

^lHNMR(CDCl₃)δppm:7.86(d,J＝8.0,2H),7.40(d,J＝8.0,2H),5.95(m,1H),5.91(m,1H),5.85(m,1H),5.45(dd,J＝0.8,2.6,lH),5.42(d,J＝3.0,1H),5.30(m,lH),4.78(d,J＝3.2,1H),4.66(brd,J＝13.0,2H),4.60(brd,J＝13.0,2H),4.10(s,lH),4.03(brq,J＝6.7,lH),3.88(d,J＝6.2,lH),3.84(brs,lH),3.78(m,1H),3.67(m,1H),3.60(dq,J＝11.1,6.2,2H),3.57(ddd,J＝11.5,5.0,3.8,lH),3.54(s,3H),3.52(m,lH),3.51(dd,J＝9.9,1.3,lH),3.50(s,3H),3.48(8,3H),3.38(m,lH),3.36(q,J＝2.0,lH),3.13(dd,J＝9.1,8.7,lH),2.71(brd,J＝3.8,lH),2.52(m,lH),2.30(s,3H),2.31-2.25(m,2H),2.05-1.90(m,2H),1.89(brs,3H),1.78(m,lH),1.72(d,J＝4.1,2H),1.65-1.46(m,6H),1.42(brs,2H),1.40(d,J＝6.7,3H),1.23(d,J＝6.2,3H),1.16(d,J＝7.0,3H),1.10(d,J＝7.6,3H),0.96-0.91(m,9H),0.89(m,1H).

LC-MS[M+H]⁺：1058.5505。4"-脱氧-4"-N,N-对甲苯磺酰胺基甲氨基阿维菌素B_2a的[M+H]⁺计算值：1058.5505。

产品中含有少量4"-脱氧-4"-N,N-对甲苯磺酰胺基甲氨基阿维菌素B_2b的[M+H]⁺分子量1044.5349，该分子[M+H]⁺计算值为1044.5349。

实施例2

4"-脱氧-4"-N,N-环丙烷磺酰胺基甲氨基阿维菌素B_2a/B_2b的制备方法：

将10g化合物5-烯丙氧基羰基-4"-N-甲氨基阿维菌素B_2a/B_2b(含量>90％)溶于30g二氯甲烷中(溶剂)，-10℃滴加1.9g环丙烷磺酰氯、2.0g三乙胺，保温反应2h。原料反应完毕后，降温至-20℃，加入1.5g甲醇、1.0g硼氢化钠，0.003g醋酸钯反应2h。加入7.6％磷酸溶液调pH至2.5，再用10％氢氧化钠溶液调pH至7.5，静置分层后，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去惰性溶剂后浓缩剩余物，再经柱层析提纯后得浅黄色固体(含量>90％)。

化合物4"-脱氧-4"-N,N-环丙烷磺酰胺基甲氨基阿维菌素B_2a/B_2b的结构鉴定数据：

^lHNMR(CDCl3)δppm:5.95(m,1H),5.84(m,1H),5.80(m,1H),5.50(dd,J＝0.8,2.6,lH),5.47(d,J＝3.0,1H),5.35(m,lH),4.77(d,J＝3.2,1H),4.68(brd,J＝13.0,2H),4.63(brd,J＝13.0,2H),4.15(s,lH),4.13(brq,J＝6.7,lH),3.90(d,J＝6.2,lH),3.85(brs,lH),3.78(m,1H),3.67(m,1H),3.60(dq,J＝11.1,6.2,2H),3.56(ddd,J＝11.5,5.0,3.8,lH),3.54(s,3H),3.53(m,lH),3.51(dd,J＝9.9,1.3,lH),3.50(s,3H),3.49(8,3H),3.37(m,lH),3.36(q,J＝2.0,lH),3.20(dd,J＝9.1,8.7,lH),2.81(brd,J＝3.8,lH),2.62(m,lH),2.41-2.33(m,2H),2.15-1.92(m,2H),1.90(brs,3H),1.80(m,lH),1.77(d,J＝4.1,2H),1.70-1.49(m,6H),1.47(brs,2H),1.45(d,J＝6.7,3H),1.25(d,J＝6.2,3H),1.20(d,J＝7.0,3H),1.15(d,J＝7.6,3H),0.96-0.90(m,9H),0.88(m,1H),0.86(m,2H),0.61(m,2H).

LC-MS[M+H]⁺：1008.5349。4"-脱氧-4"-N,N-环丙烷磺酰胺基甲氨基阿维菌素B_2a的[M+H]⁺计算值：1008.5349。

产品中含有少量4"-脱氧-4"-N,N-环丙烷磺酰胺基甲氨基阿维菌素B_2b的[M+H]⁺分子量994.5192，该分子[[M+H]⁺计算值为994.5192。

实施例3

4"-脱氧-4"-N,N-(4-吡啶)磺酰胺基甲氨基阿维菌素B_2a/B_2b的制备方法：

将10g化合物5-烯丙氧基羰基-4"-N-甲氨基阿维菌素B_2a/B_2b(含量>90％)溶于40ml的二甲基甲酰胺中，升温至50℃后滴加2.9g吡啶-4-磺酰氯、2.0g吡啶，保温反应1h。降温至0℃，加入4g甲醇、1.5g硼氢化钠，0.008g氯化钯反应1h。加入10％磷酸溶液调pH至1.5，再用15％氢氧化钠溶液调pH至6.5，静置分层后，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去惰性溶剂后浓缩剩余物，再经柱层析提纯后得浅黄色固体(含量>90％)。

LC-MS[M+H]⁺：1045.5301。4"-脱氧-4"-N,N-(4-吡啶)磺酰胺基甲氨基阿维菌素B_2a的[M+H]⁺计算值：1045.5301。

产品中含有少量4"-脱氧-4"-N,N-(4-吡啶)磺酰胺基甲氨基阿维菌素B_2b的[M+H]⁺分子量1031.5145，该分子[M+H]⁺计算值为1031.5145。

实施例4

4"-脱氧-4"-N,N-(2-噻吩)磺酰胺基甲氨基阿维菌素B_2a/B_2b的制备方法：

将10g化合物5-烯丙氧基羰基-4"-N-甲氨基阿维菌素B_2a/B_2b(含量>90％)溶于40ml的乙酸异丙酯中，升温至35℃后滴加3.0g 2-噻吩磺酰氯，2.8g四甲基乙二胺，保温反应0.5h。降温至-10℃，加入阿维菌素B_2a/B_2b衍生物摩尔量0.6倍的四丁基氟化铵反应0.5h。加入8％磷酸溶液调pH至2，再用12％氢氧化钠溶液调pH至7，静置分层后，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去惰性溶剂后浓缩剩余物，再经柱层析提纯后得浅黄色固体(含量>90％)。

MS[M+H]⁺：1050.4913。4"-脱氧-4"-N,N-(2-噻吩)磺酰胺基甲氨基阿维菌素B_2a的[M+H]⁺计算值：1050.4913。

产品中含有少量4"-脱氧-4"-N,N-(2-噻吩)磺酰胺基甲氨基阿维菌素B_2b的[M+H]⁺分子量1036.4757，该分子[M+H]⁺计算值为1036.4757。

实施例5

4"-脱氧-4"-N,N-(2-氯乙基)磺酰胺基阿维菌素B_2a/B_2b的制备方法：

将10g化合物5-烯丙氧基羰基-4"-N-甲氨基阿维菌素B_2a/B_2b(含量>90％)溶于30g二氯乙烷中，-20℃滴加1.9g 2-氯乙基磺酰氯，缓慢滴加2.1g四甲基乙二胺。保温反应1.5h。在-5℃下，加入阿维菌素B_2a/B_2b衍生物摩尔量2倍的氟化铵反应1.5h。加入7.5％磷酸溶液调pH至2.5，再用10％氢氧化钠调pH至7，静置分层后，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去惰性溶剂后浓缩剩余物，再经柱层析提纯后得浅黄色固体(含量>90％)。

MS[M+H]⁺：1030.4959。4"-脱氧-4"-N,N-(2-氯乙基)磺酰胺基阿维菌素B_2a的[M+H]⁺计算值：1030.4866。

实施例6

4"-脱氧-4"-N,N-甲基磺酰胺基阿维菌素B_2a/B_2b的制备方法：

将10g化合物5-烯丙氧基羰基-4"-N-甲氨基阿维菌素B_2a/B_2b(含量>90％)溶于30g氯仿中，-10℃滴加1.7g甲基磺酰氯，缓慢滴加2.1g四甲基乙二胺。保温反应1h。在-15℃下加入与阿维菌素B_2a/B_2b衍生物等摩尔量的氟化铵反应0.5h。加入7.6％磷酸溶液调pH至2，再用10％氢氧化钠调pH至7，静置分层后，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去惰性溶剂后浓缩剩余物，再经柱层析提纯后得浅黄色固体(含量>90％)。

MS[M+H]⁺：982.5192。4"-脱氧-4"-N,N-(2-氯乙基)磺酰胺基阿维菌素B_2a的[M+H]⁺计算值：982.5192。

实施例7

5-羟胺亚基-4"-脱氧-4"-N,N-环丙烷磺酰胺基甲氨基阿维菌素B_2a/B_2b的制备方法：

将10g化合物4"-脱氧-4"-N,N-环丙烷磺酰胺基甲氨基阿维菌素B_2a/B_2b(含量>90％)溶于30mL二氯甲烷中，降温至-15℃，加入2.6g四甲基乙二胺、2.6g磷酸苯酯二酰氯、1.7g二甲亚砜反应1h将5位羟基氧化为羰基，然后加入0.82g O-烯丙氧基胺升温至30℃反应2h。降温至-10℃，加入10g甲醇、1.3g硼氢化钠，0.005g Pd(PPH₃)₂Cl₂反应0.5h。加入7.6％磷酸溶液调pH至2，再用10％氢氧化钠溶液调pH至7，静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，将剩余物浓缩后经柱层析提纯得浅黄色固体(含量>90％)。

MS[M+H]⁺：1021.5301。5-羟胺亚基-4"-脱氧-4"-N,N-环丙烷磺酰胺基甲氨基阿维菌素B_2a的[M+H]⁺计算值：1021.5301。

产品中含有少量5-羟胺亚基-4"-脱氧-4"-N,N-环丙烷磺酰胺基甲氨基阿维菌素B_2b的[M+H]⁺分子量1007.5145，该分子[M+H]⁺计算值为1007.5145。

药效试验

在针对靶标水稻二化螟、稻枞等鳞翅目害虫的大田药效试验中，施药浓度为20ppm时，施用磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物的防效约为91％，施用甲氨基阿维菌素B_1a/B_1b、甲氨基阿维菌素B_2a/B_2b时的防效平均约为76％；磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物防效更强。

在针对靶标蚜虫、螨类害虫、线虫的大田药效试验中，施药浓度为10ppm时，施用磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物的害虫防效平均约为93％，施用甲氨基阿维菌素B_1a/B_1b、甲氨基阿维菌素B_2a/B_2b、阿维菌素B_2a/B_2b时的害虫防效平均约为75％，在低浓度药效试验中，磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物防效优势更为突出。

Claims (5)

1.一种磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物，其特征在于：具有如式Ⅰ所示的化学结构通式，

其中，式Ⅰ的结构为5-羟胺亚基-4"-脱氧-4"-N,N-环丙烷磺酰胺基甲氨基阿维菌素B_2a/B_2b。

2.根据权利要求1所述的一种磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物，其特征在于当R⁴为羟氨亚基时，式Ⅰ所示结构的化合物制备过程为：

将式Ⅱ所示结构的化合物溶于惰性溶剂中，在-30～0℃下，加入有机碱和氧化试剂反应1～2h，然后加入O-烯丙基羟胺并升温至0～100℃反应2～5h，降温至-10～10℃，加入甲醇、硼氢化钠和脱保护催化剂反应0.5～3h，然后先将pH调至1.5～2.5，再调pH至6.5～7.5，静置分层后将有机相干燥、减压浓缩、提纯；

3.根据权利要求2所述的一种磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物，其特征在于：所述惰性溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸异丙酯、二甲基甲酰胺或醋酸仲丁酯中的任一种，惰性溶剂用量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物重量的1.0～10倍；

有机碱为三乙胺、吡啶或四甲基乙二胺中的任一种，有机碱用量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物摩尔量的1.0～1.5倍；

脱保护催化剂为醋酸钯、氯化钯或三苯基膦氯化钯，脱保护催化剂用量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物摩尔量的0.01～2％。

4.根据权利要求2所述的一种磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物，其特征在于：所述氧化试剂为二甲亚砜与溶剂A、溶剂B的混合，所述溶剂A为磷酸苯酯二酰氯或三光气，所述溶剂B为三乙胺或四甲基乙二胺，氧化试剂用量为阿维菌素B_2a/B_2b衍生物摩尔量的1.0～1.5倍。

5.根据权利要求1所述的一种磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物，其特征在于：所述磺酰胺基取代的阿维菌素B_2a/B_2b衍生物用于防治螨类、蚜虫、鳞翅目害虫。