JPH0386885A - アベルメクチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 用語アベルメクチン（従来Ｃ−０７６と呼称）はストレ
プトミセス・アベルミチリス（Ｓｔｒｅｐｔｏ−ｍｙｃ
ｅｓ　ａｂｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）のアベルメクチン生産
株及びその誘導株の発酵液から分離される一連の化合物
を呼称するのに使用される。培養の生態学的特徴は米国
特許第４，３１０．５１９号に完全に記述されている。

アベルメクチン化合物は一連のマクロライドであり、そ
の各々は１３位が４−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−
α−Ｌ−オレアンドロース基で置換されている。アベル
メクチン化合物とその本誘導体は極めて高度の駆虫活性
及び抗寄生虫活性を持つ。

発酵液から分離されるアベルメクチン系化合物は次の構
造式 （式中、 Ｒは構造式 ％式％） 一オレアンドロシル基であり、 破線は単結合又は 二重結合を示し、Ｒ８は水素又は水酸基であって前記破
線が単結合の場合のみ存在し、Ｒ２はイソプロピル基又
は５ｅｃ−ブチル基であり、Ｒ３はメトキシ基又は水酸
基である）を持つ。

８つの異なるアベルメクチン天然生成化合物があり、そ
れらは個々の化合物の構造に基づいてＡｌａ、Ａｌｂ、
Ａ２Ｂ、Ａ２ｂ、Ｂｌａ、Ｂｉｂ。

Ｂ２ａ、及びＢ２ｂと表示される。

上記構造式において、個々のアベルメクチンの化合物は
下表に示す通りである（Ｒは４′−（α−Ｌ−オレアン
ドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロースである）。

Ｃ２２−Ｃ２３１？Ｉ　　　　Ｒ２Ｒ３Ａｌａ　　（２
２，２３−二重結合）−ｓｅｃ−ブチル　−０ＣＲ３Ａ
ｌｂ　　　（２２，２３−二重結合）　　−一　　イソ
プロピル　　　　−０ＣＲ３Ａ２ａ　　　（２２，２３
−単結合）ＯＨｓｅｃ−ブチル　　　−０ＣＲ３Ａ２ｂ
　　　（２２，２３−単結合）ＯＨイ’７ブロピＡ　　
　　　−０ＣＨ３Ｂｌａ　　（２２，２３−二重結合）
−ｓｅｅ−ブチル　−０ＨＢｌｂ　　　（２２，２３−
二重結合）　　−一　　イソプロピル　　　　−０１１
８２ａ　　（２２，２３−単結合）ＯＨｓｅｃ−ブチ８
−０ＨＢ２ｂ　　　（２２，２３−単結合）　　　　　
ＯＨイソプロピル　　　　−ＯＨアベルメクチン化合物
は一般にａ及びｂ成分の混合物として分離される。その
ような化合物はＲ２置換基の性質のみ異なり、この僅か
な構造的差異はそのような化合物の分離方法、化学的反
応性及び生物学的活性にほとんど影響しないことが認め
られた。

これらの２５−イソプロピル又は２５−５ｅｃ−ブチル
置換基を含む天然のアベルメクチンの外に、他の分岐し
た又は環状２５−アルキル又は２５−アルケニル置換基
、任意に酸素、硫黄、窒素、ハロゲンのようなヘテロ原
子により更に置換されている置換基を含む密接に関連す
る誘導体が文献中で知られている。これらの誘導体は欧
州特許出願公開（ＥＰＯ）第０２１４７３１号及び第０
２８４１７６号に充分に記述されているように発酵方法
に対する種々な調節及び添加により得られる。

アベルメクチンは放線菌ストレプトミセス・アベルミチ
リスを使用する微生物発酵の生産物である。これらの微
生物は酢酸とプロピオン酸を大部分のアベルメクチン炭
素鎖の構築単位として使用し、次いでこの炭素鎖は微生
物酵素により更に変換されて完全なアベルメクチン分子
を生成する。

しかしながら、Ｃ−２５炭素並びにこの位置の２−プロ
ピル及び２−ブチル置換基は酢酸又はプロピオン酸単位
に由来せず、それぞれアごノ酸Ｌ−バリンとＬ−イソロ
イシンに由来することが知られている。これらのアミノ
酸は相当する２−ケトン酸に脱アミノされ、次いでこれ
らは脱炭酸されて２−メチルプロピオン酸と２−メチル
醋酸を生成する。次にこれらの酸はチヱン（Ｃｈｅｎ）
等、Ａｂｓｔｒ、　　Ｐａｐ、　　Ａｎ＋、　　Ｃｈｅ
ｍ、　　Ｓｏｃ、　　（１８６Ｍｓｅｔ、。

ＭＢＴＤ　　２８．１９８３）により報告されているよ
うにアベルメクチン構造中に直接取り込まれてＣ２５の
２−プロピル及び２−ブチル置換基となる。又シクロペ
ンタン酸、シクロ酪酸、２−メチルペンタン酸、２−メ
チルヘキサン酸、チオフェン−３−カルボン酸などのよ
うな他の酸をＳ・アベルミチリスの発酵液に大量に添加
すると微生物はこれらの酸をＷ換戒分として取り込み、
これらの酸を新規なＣ−２５置換基とて含む少量のアベ
ルメクチンを作ることが欧州特許出願公開第０２１４７
３１号及び第０２８４１７６号に開示されている。その
ような新規のアベルメクチン誘導体の例は、 ２５−（チエソー３−イル）−２５−デー（２−ブチル
）アベルメクチン・Ａ２　ａ。

２５−（シクロヘキス−３−エニル）−２５−デー（２
−ブチル）アベルメクチン・Ａ２Ｂ、２５−シクロヘキ
シル−２５−デー（２−ブチル）アベルメクチン・Ａ２
Ｂ、 ２５−（１−メチルチオエチル）−２５−デー（２−ブ
チル）アベルメクチン・Ａ２ａ、２５−（２−メチルシ
クロプロピル）−２５−デー（２−ブチル）アベルメク
チン・Ａ２ａ。

２５−（２−ブテン−２−イル）−２５−デー（２−ブ
チル）アベルメクチン・Ｂｌａ。

２５−（シクロペンチル）−２５−デー（２−ブチル）
アベルメクチン・Ｂｌａである。

更に別のアベルメクチン誘導体はシネファンジン（Ｓｉ
ｎｅｆａｕｎｇｉｎ）のような代謝阻害剤の添加（シェ
ルマン（Ｓｃｈｕｌｍａｎ）等、ジャーナル・オブ・ア
ンチバイオティ・ンクス（Ｊ、八ｎｔｉｂｉｏｔ、）　
　（１９８５年）、３８巻、１４９４〜１４９８ページ
に記述されている）、又は親株の変異（シェルマン等、
アンチミクロバイアル・エージェンツ・アンド・ケモテ
ラピー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　
ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）（１９８７年）、
３１巻、７４４〜７４７ページ、及びＰｆｉｚｅｒ　Ｉ
ＮＧ、に対するＥＰ−２７６−１３１Ａに記述されてい
る）によるストレプトミセス・アベルミチリスの発酵の
人工的変換により生産される。これらのアベルメクチン
誘導体のあるものは更に変換され、３′−及び３＃−〇
−メチル基の１つ又は２つが除かれる　（シェルマン等
、ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（１９８
５年）、３８＠、１４９４〜１４９８ページ）。そのよ
うな誘導体の例は ３’　　３’−０−ビスデスメチル−２５−シクロへキ
シル−２５−デー（２−ブチル）アベルメクチン・Ｂｌ
ａ。

３′　　３“−〇−ビスデスメチルー２５−シクロペン
チル−２５−デー（２−ブチル）アベルメクチン・Ｂｌ
ａ。

３’　　　３’−０−ビスデスメチル−２５−（３−チ
エニル）−２５−デー（２−ブチル）アベルメクチン・
Ｂｌａ。

３’　　３’−０−ビスデスメチル−２５−（３−フリ
ル）−２５−デー（２−ブチル）アベルメクチン・Ｂｌ
ａ。

３’　　３’−０−ビスデスメチル−２５−（１−メチ
ルチオエチル）−２５−デー（２−ブチル）アベルメク
チン・Ｂｌａ。

３“−０−デスメチルアベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂ　１
　ｂ。

３′−Ｏ−デスメチルアベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｉｂ
である。

発酵生産物は更に改良された性質の抗寄生虫及び殺虫性
アナログを得るために化学的に変換された。科学的及び
特許文献におけるそのような方法の公開はフイシン＋　
−（Ｆｉｓｈｅｒ）　、　Ｍ、Ｈ，、ムロジク（Ｍｒｏ
ｚｉｋ）　、　　Ｈ，、イン・マクロ−イド・アンチバ
イオティックス（Ｉｎ　Ｍａｃｒｏｌｉｄｅ　Ａｎｔｉ
ｂｉｏ−ｔｉｃｓ）　　（オームラ（Ｏｎ＋ｕｒａ）、
　　Ｓ、　Ｗ４集、Ａｃａｄｅｍｉｃ（Ｎｅｗ　Ｙｏｒ
ｋ）　１９８４年刊〕、５５３〜６０６ページ、及びデ
ービス（Ｄａｖｉｅｓ）　、ＨｌＧ、グリーン（Ｇｒｅ
ｅｎ）、　ＲｌＨ，、Ｎａｔ、　Ｐｒｏｄ、　Ｒｅｐ、
　（１９８６年）、３巻、８７〜１２１ページに概説さ
れている。

例えば、１群の半合成アベルメクチン誘導体がアベルメ
クチン・Ｂｌの２２．２３−二重結合を特異的に水素添
加して２２．２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１誘導体
を生成させることによって得られ、このものは極めて強
力な駆虫的及び抗寄生虫的性質を持っていた。半合成ア
ベルメクチン誘導体の他の例は８．９−オキシド基、４
ａ−ヒドロキシ又はアシルオキシ基、２３−ケト基を含
み、これらはすべて強力な抗寄生虫性及び殺虫性化合物
である。

これらの化合物はさらに変換することなく本発明の化合
物の出発物質として使用することができ、又は適用する
反応条件下で変換してはならない別の反応性基を含む場
合、適当な保護基で保護するのみで使用することができ
る。

本発明はアベルメクチン又はアベルメクチン・モノサッ
カライド化合物の外部オレアンドロース環がジアゾメタ
ンの付加により４“−又は４′オキソ−アベルメクチン
（１）又はアベルメクチン・モノサッカライドに変換さ
れたアベルメクチン化合物の誘導体に関する。生成する
化合物は１つ又は複数のメチレン基により同族体化され
、又スピロエポキシド（■、別の開示の目的物）及びパ
ーヒドロオキセピン（■、ＩＶ）　　（工程図１）であ
る。パーヒドロオキセピンは更に変換することができる
。ここで、そのような化合物を記述するのが本発明の目
的である。そのような化合物の製造に有用な方法を記述
するのがこの発明の別の目的である。そのような化合物
の駆虫剤、殺虫剤、及び殺ダニ剤としての用途を記述す
るのが更に別の目的である。その他の目的は以下の記述
を読むことにより明らかになるであろう。

本発明の化合物は次の構造式 Ｒ７ （式中、２２．２３位の破線は単結合を示し及びＲ８は
水素又は水酸基又はケトン基であるか、もしくは破線は
二重結合を示し及びＲ８は存在せず、Ｒ２はメチル基、
エチル基、もしくはα位分岐Ｃ１〜Ｃ，アルキル又はア
ルケニル基であり、Ｒ３は水素、低級アルキル基又は低
級アルカノイル基であり、 ４ は であり、 Ｒ２は ６ ９ であり、 Ｒ６は水素又は低級アルコキシ基であり、Ｒ７は水酸基
、アミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ、Ｎ−ジ低
級アルキルアξ）基、又は低級アルカノイルアミノ基、
及びＲ６は水素であるか、又は Ｒ７とＲ６は共同でケトン基、メチレン基、ｃｏｔｏ−
、オキシム、セミカルバゾンであり、Ｒ９は低級アルキ
ル基である）を持つ。

本発明の好ましい化合物は上記構造式（式中、２２．２
３位の破線は単結合を示し及びＲ１は水素であるか、又
は破線は二重結合を示し及びＲ１は存在せず、 Ｒ２はイソプロピル基、５ｅｃ−ブチル基、又はα位分
岐Ｃ１〜Ｃ，アルケニル基であり、Ｒ１は水素であり、 Ｒ４は であり、 Ｒ２は ９ であり、 Ｒ，は水素又はメトキシ基であり、 Ｒ１は水酸基、アミノ基、Ｎ−低級アルキルアξ）基、
Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアξノ基、又は低級アルカノイ
ルアミノ基、及びＲ８は水素であるか、又は Ｒ１とＲ８は共同でケトン基、メチレン基、ＣＨ，０−
、オキシム、セミカルバゾンであり、Ｒ，はメチル基で
ある）で表わされる。

本発明の最も好ましい化合物は上記構造式（式中、 ２２．２３位の破線は単結合を示し及びＲ１は水素であ
るか、又は破線は二重結合を示し及びＲ１は存在せず、 Ｒ。

はイソプロピル基、 ブチル基、 又はα 位分岐Ｃ３ 〜Ｃ。

アルケニル基であり、 Ｒ１ は水素であり、 ４ は であり、 Ｓ は ｈ ９ であり、 ６ は水素又はメ トキシ基であり、 Ｒ７は水酸基、アくノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、
Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアξノ基、又は低級アルカノイ
ルアミノ基、及びＲ６は水素であるか、又は Ｒ９とＲ８は共同でケトン基、メチレン基、−ＣＨ２Ｏ
−、オキシム、セミカルバゾンであり、Ｒ９はメチル基
である）で表わされる。

ジアゾメタン反応から分離される主要な環拡大生酸物は
オレアンドロース環の４″　（又は４′）及び５″　（
又は５′）炭素原子の間にＣＩ＋□−基の挿入により生
成し、Ｒ１で示されるレジオアイソマー（ｒｅｇｉｏｉ
ｓｏｍｅｒ）であると信じられているが、同じ反応中３
″　（又は３′）及び４″　（又は４′）炭素原子の間
にＣＨ２基の挿入により生ずるレジオアイソマーＲ５ｉ
が少量異性体生成物として生成することが予期される。

この異性体の誘導体も本発明の範囲に包含されるもので
ある。

Ｒ１ Ｒ３１ 本発明の好ましい化合物は更に次の化合物、４′　−ｏ
−（２−（４−メトキシ−７−メチルオキセピン−５−
オニル）］−アアベルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂ・モノサ
ッカライド、 ４′−０−（２−（５−エキソメチレン−４−メトキシ
−７−メチル−５，５ａ−オキソーオキセビニル）〕−
アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｉｂ・モノサッカライド、 ４′−〇　−（２−（５−ヒドロキシ−４−メトキシ−
７−メチルオキセピニル）〕−アアベルメクチン３１ａ
／Ｂｉｂ・モノサ・ツカライド異性体ａ、 ４′−〇　−（２−（５−ヒドロキシ−４−メトキシ−
７−メチルーオキセビニル）〕−アベルメクチン・Ｂｌ
ａ／Ｂｉｂ・モノサッカライド異性体ｂ、 ４’　−〇−（２−（７−メチル−オキセピン−５−オ
ニル）］−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｌｂ・モノサッ
カライド、 ２２．２３−ジヒドロ−４’　−０−（２−（４メトキ
シ−７−メチルオキセピン−５−オニル）１−アベルメ
クチン・Ｂｌａ／Ｂｉｂ・モノサ・ツカライド、 ２２．２３−ジヒドロ−４’　−０−（２−（５−ニキ
ソメチレン−４−メトキシ−７−メチル５．５ａ−オキ
ソーオキセビニル）］−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｉ
ｂ・モノサッカライド、２２．２３−ジヒドロ−４’　
−０−（２−（５ヒドロキシ−４−メトキシ−７−メチ
ルーオキセビニル）〕−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｉ
ｂ・モノサッカライド異性体ａ。

２２．２３−ジヒドロ−４’　−〇−（２−（５−ヒド
ロキシ−４−メトキシ−７−メチルーオキセビニル）〕
−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｉｂ・モノサッカライド
異性体ｂ１ ２２．２３−ジヒドロ−４’　−０−（２−（７−メチ
ル−オキセピン−５−オニル）〕−アベルメクチン・Ｂ
ｌａ／Ｂｉｂ・モノサッカライド、４’　−０−（２−
（４−メトキシ−７−メチルオキセピン−５−オニル）
］−アベルメクチン・Ｂ２ａ／Ｂ２ｂ・モノサッカライ
ド、 ２５−シロペンチル−２５−デー（ｌ−メチルプロピル
）−４′−〇−（２−（４−メトキシ−７−メチルオキ
セピン−５−オニル）〕−アベルメクチン・Ｂｌａ・モ
ノサッカライド、２５−シロペンチル−２５−デー（１
−メチルプロピル）−４’　−〇−（２−（７−メチル
オキセピン−５−オニル）〕−アベルメクチン・Ｂｌａ
・モノサッカライド、 ２５−シロペンチル−２５−デー（１−メチルプロピル
）−４’　−０−（２−（４−メトキシ＝７−メチルオ
キセピン−５−オニル）〕−アベルメクチン・Ｂ２ａ・
モノサッカライド、２５−シロペンチル−２５−デー（
１−メチルプロピル）−４’−０−（２−（７−メチル
オキセピン−５−オニル）〕−アベルメクチン・Ｂ２ａ
・モノサッカライド、 ２２．２３−ジヒドロ−４′−〇−（２−（４−メトキ
シ−７−メチルオキセピン−５−オニル）１−アベルメ
クチン・Ｂ２ａ／Ｂ２ｂ・モノサッカライド、 ２２．２３−ジヒドロ−４＃−〇−（２−（５−ヒドロ
キシ−４−メトキシ−７−メチルーオキセビニル）〕−
アベルメクチン・Ｂ２ａ／Ｂ２ｂ・モノサッカライド、 ４’　−０−（２−（５−アセチルアミノ−４−メトキ
シー７−メチルオキセピンル）〕−アベルメクチン・Ｂ
　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ・モノサッカライド、４’　
−０−（２−（５−メチルアξ〕−７−メチルーオキセ
ピニル）〕−アベルメクチン・Ｂ１ａ／Ｂｉｂ・モノサ
ッカライドで表わされる。

本発明において、「低級アルキル基」はメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基などのような炭素原子数１〜６の直鎖
又は分岐鎖のアルキル基を表わすものとする。

用語「低級アルコキシ基」はメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペント
キシ基、ヘキソキシ基などのような炭素原子数１〜６の
直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を含むものとする。

用語「低級アルカノイル基」はホルミル基、アセチル基
、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキ
サノイル基などのような炭素原子数１〜６の直鎖又は分
岐鎖のアルカノイル基を含むものとする。

用語「ハロゲン」はハロゲン原子、フッ素、塩素、臭素
、又はヨウ素を含むものとする。

上記構造式は正確な立体化学を除いて示されている。し
かしながら、そのような化合物の製造に使用する合成法
の過程においては、その生成物は立体異性体の混合物で
あることができる。特に、１３位と２３位の立体異性体
はそのような基が分子の一般的平面のそれぞれ下又は上
にあることを示すα−又はβ−の双方に方向付けられる
ことができる。各々のそのような場合、α−及びβ−配
置の双方はこの発明の範囲内に含まれるものとする。

この発明の化合物の最初の出発物質は上で定義したアベ
ルメクチン発酵生成物である。更に構造式中でＲ２とし
て表わされる２５位のα位分岐アルキル又はアルケニル
置換基を含む他の微生物の生産するアベルメクチン誘導
体が欧州特許願第８６３０５６０４．０号（公開第０２
１４７３１号）、第８８３００４２６．９号（第０２７
６１３１号）及び第８８３００３５４．３号（第０２７
６１０３号）に記載されている。これらの化合物もこの
明細書で特許請求する化合物の出発物質として使用する
ことができる。Ｒ２置換基はこの発明の化合物の製造に
用いる反応条件下では不活性であり、従ってこれらの反
応をこれらの変更されたアベルメクチン誘導体を用いて
実行することもできる。本化合物を製造するために追加
の反応を必要とすることは明らかである。特に５位、２
２位及び２３位で反応が実行される。一般に４″−水酸
基の酸化とそれによって生成する４＃−ケトンの引き続
く置換の前にこれらの部位で必要とされるすべてのｒａ
、換基を作ることが好ましい。一般にそのような方法は
望ましくない副反応を回避する。しかしながらこの技術
は必須ではなく、所望なら他の順序を使′用することが
できる。更に上述の酸化と置換反応の間、５位の水酸基
を保護してその位置における酸化又は置換を回避するこ
とが必要である。

この位置を保護することにより、分子の残りの部分に影
響を与えることなく４“位又は４′位で反応を実行する
ことができる。任意の上述の反応に引き続いて保護基を
除き、脱保護した生成物を単離することができる。使用
する保護基は理想的には容易に合成することができ、４
＃位と４′位の反応に影響されず、分子の任意の他の官
能基に影響を与えることなく除くことができるようなも
のである。アベルメクチン型の分子の好ましい保護基の
種類はトリ置換シリル基、好ましくはトリアルキルシリ
ル基である。特に好ましい例はｔ−ブチルジメチルシリ
ル基である。保護した化合物を作る反応は塩化メチレン
、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミドなどのような非プロトン性極
性又は非極性溶媒中で、ヒドロキシ化合物を適当に置換
されたハロゲン化シリル好ましくは塩化シリルと反応さ
せることにより実行される。副反応を極小化するため反
応中放出される酸ハロゲン化物と反応する塩基を反応混
合物に含有させる。好ましいアミンはイ稟ダゾール、ピ
リジン、又はトリエチルアミンである。塩基は遊離する
ハロゲン化水素の量と等モル量を必要とするが、一般に
は数当量のアミンを用いる。反応は反応混合物を０°Ｃ
ないし還流温度で１／２〜１６時間攪拌することにより
完了する。

シリル基はメタノール中でシリル化合物を、酸好マシ＜
はｐ−トルエンスルホン酸−水和物のようなスルホン酸
−水和物で接触しながら攪拌することにより除かれる。

反応は０〜５０°Ｃで約０．５〜１２時間で完了する。

又はシリル基はシリル化合物をテトラヒドロフラン中で
無水ピリジン／フッ化水素で処理することにより除くこ
とができる。

反応は０〜２５°Ｃで３〜２４時間で完了する。

前述の反応工程で使用する他の出発物質は２２゜２３二
重結合が単結合に還元された化合物である。

２２．２３二重結合の選択的水素添加のための好ましい
触媒は式 ％式％） （式中、Ｒ１゜は低級アルキル基、フェニル基、又はフ
ェニルで置換された低級アルキル基であり、Ｙはハロゲ
ンである）の化合物である。この還元方法は米国特許第
４，１９９，５６９号に完全に記述されている。

上述の反応工程で使用する他の出発物質はモノサッカラ
イドの製造を含む、アベルメクチン化合物のモノサッカ
ライド誘導体の製造に使用することができる方法は米国
特許第４，２０６，２０５号に記述されている。この反
応は一般に水性有機溶媒混合物中で出発物質ジサッカラ
イドを酸で処理することからなる。液量で０．１〜２０
％の水濃度と約０．０１〜０．１％の酸濃度で主として
モノサッカライドが生産される。

他のモノサッカライドの製造方法はイソプロパツール中
１％鉱酸溶液を２０〜４０″Ｃで６〜２４時間使用する
。硫酸、リン酸などのような鉱酸を使用することができ
る。

すべての場合、アベルメクチンの２５位の置換基は反応
条件に対して不活性であり、この位置にあるアルキル基
、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基などの存在はアベルメクチン誘導体の製造、単離、又
は活性にほとんど影響を与えない。

本化合物の製造はアベルメクチン出発物質が４′位又は
４″位で相当するケトンに酸化されることを要する。製
造の過程で５位の水酸基の存在はそのような基まで酸化
されないように保護することを要する。２３−水酸基は
より反応性に乏しく、７−水酸基は極めて非反応性であ
り、それらを保護する必要はない。保護された中間体の
製造方法は上に記述されている。酸化反応は塩化メチレ
ンのような不活性溶媒中で塩化オキザリル又はトリフル
オロ酢酸無水物及びジメチルスルホキシドを酸化剤とし
て使用して行う。更に、Ｎ−クロロサクシンイミド及び
硫化ジメチルを使用することができる。反応は塩化メチ
レンに塩化オキザリル又はトリフルオロ酢酸無水物及び
ジメチルスルホキシド（又は他の酸化剤）を溶解し、−
５０〜８０″Ｃに冷却し、酸化するアベルメクチン化合
物の塩化メチレン溶液を滴下添加する。添加は１５分〜
１時間の間行い、次いでトリエチルアミンを１〜１５分
の開演下添加する。次いで反応混合物を１／２〜１時間
かけて室温まで昇温させる。

４＃−又は４′−ケト化合物を当該技術分野で公知の方
法を用いて単離する。

アベルメクチンのホモロゲーションはエーテル、テトラ
ヒドロフラン、メタノール、エタノール、塩化メチレン
などのような有機溶媒中で４＃−オキソ−アベルメクチ
ンをジアゾメタンのエーテル溶液で処理することにより
行う。当該技術分野で公知の方法で蒸発し単離すること
により４＃−エキソメチレン−アベルメクチン・Ｂｌａ
／Ｂｌｂｔｔ＃、４ｎａ−オキシド異性体ａ、４“−エ
キソメチレン−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｌｂ−４＃
、４“ａ−オキシド異性体す、４’　−０−（２−（４
−メトキシ−７−メチルオキセピン−５−オニル）〕−
アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｌｂ・モノサッカライド、
４’　−０−（２−（５−エキソメチレン−４−メトキ
シ−７−メチル−５゜５ａ−オキソーオキセビニル）〕
−アベルメクチン・Ｂ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ・モノ
サッカライド（スキーム１）を含むメチレン同族体化誘
導体が得られる。

４’　−〇−Ｃ２−（７−メチル−オキセピン−５−オ
ニル）〕−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｌｂ・モノサッ
カライドは、４’　−０−（２−（４−メトキシ−７−
メチルオキセピン−５−オニル）１−アベルメクチン・
Ｂ　１　ａ　／　Ｂ　１　ｂ・モノサッカライドをメタ
ノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのよう
なプロトン環の存在下で、エーテル、テトラヒドロフラ
ンなどのような有機溶媒中Ｓ＊Ｉｚ又はｙｂｒｚで一７
８″〜０°Ｃで３０分〜２時間処理することにより製造
することができる。この化合物は当該技術分野で公知の
方法により単離し精製される。

ジアステレオマー性４’　−０−（２−（５−ヒドロキ
シ−４−メトキシ−７−メチルーオキセビニル）〕−ア
ベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｉｂ・モノサッカライド化合
物は、４’　−０−（２−（４−メトキシ−７−メチル
オキセピン−５−オニル）ｌ−アベルメクチン・Ｂｌａ
／Ｂｉｂ・モノサ・ンカライドをメタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフランなどのような有機溶媒中で、ナ
トリウム・ポロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリ
ドなどのようなヒドリド原で処理することにより製造す
ることができる。同様に、４’　−０−（２−（７−メ
チル−オキセピン−５−オニル）〕−アベルメクチン・
Ｂ　ｌ　ａ　／　Ｂ　ｌ　ｂ・モノサッカライドを還元
してジアステレオマー性４’　−〇−（２−（５−ヒド
ロキシ−７−メチルーオキセビニル）１−アベルメクチ
ン・Ｂｌａ／Ｂｉｂ・モノサッカライド誘導体を得るこ
とができる。

４’　−０−（２−（５−エキソメチレン−４−メトキ
シ−７−メチル−５，５ａ−オキソーオキセビニル）〕
−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｉｂ・モノサッカライド
を、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリ
ジンなどのような有機溶媒中で、ピリジン、トリエチル
アミンなどのような塩基を添加するか又は添加しないで
、及びジメチルアミノピリジン、カリウム・ｔｅｒ　ｔ
−ブトキシドなどのような触媒を添加するか又は添加し
ないで、アルコール、アミン、メルカプタンなどのよう
な求核性物質で処理することにより相当する置換された
アベルメクチン誘導体が得られる。生成物は当該技術分
野で公知の方法により単離し精製される。

４’−〇−（２−（４−メトキシ−７−メチルオキセピ
ン−５−オニル）〕アベルメクチン・Ｂトモノサッカラ
イドをアミノ化すると置換されていないアミノ化合物が
得られる。この反応はメタノール、エタノールなどのよ
うな極性プロトン性溶媒中で、−１０〜＋２５°Ｃで、
酢酸アンモニウム又は塩化アンモニウムのようなアンモ
ニウム塩及びナトリウムボロヒドリド又はナトリウムシ
アノボロヒドリドのようなヒドリド源をアミン化及び還
元試薬として使用して行う。反応は１５分〜２時間で完
了し、生成物４’　−０−（２−（５−アミノ−４−メ
トキシ−７−メチルオキセピンル）〕−アベルメクチン
・Ｂトモノサッカライド化合物は当該技術分野で公知の
方法により単離される。

前述のアミン化反応の変法として、アンモニウム塩の代
りにアルキルアンモニウム塩を使用することによりモノ
アルキル置換化合物を直接製造することができる。上述
の同じ試薬、塩及び条件をそのような反応に使用するこ
とができる。

置換基がアシル官能基である新しく形成されたア旦ノ基
における置換反応は不活性溶媒中、塩基の存在下でアシ
ル化試薬を使用して行う。好ましいアシル化試薬は低級
アルカノイル無水物、低級アルカノイルハロゲン化物、
置換されたベンゼンスルホニルクロリド、低級アルキル
スルホニルクロリドなどである。この反応は反応の過程
で生成する酸を中和するピリジン又はトリエチルアミン
のような非反応性塩基の存在下で、塩化メチレンのよう
な不活性溶媒中で行う。反応温度は一１０〜２５℃であ
り、反応は５分〜１時間で完了する。

生成物は公知の方法で単離される。

４’−０−（２−（４−メトキシ−７−メチル−５−セ
ミ力ルバゾノーオキセビニル）］アベルメクチン・モノ
サッカライドの製造は、４’−０−（２＝　（４−メト
キシ−７−メチルオキセピン−５−オニル）〕−アベル
メクチン・モノサッカライドを、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフランなどのような極性溶媒中セミカ
ルバジドで、触媒性酸好ましくは酢酸の存在下、７２０
〜３０″Ｃの温度で０．５〜２０時間処理して相当する
セミカルバゾンを生成させ、これを当該技術分野で公知
の方法により単離し精製することにより実行される。同
様に、オキシムはセミカルバジドをヒドロキシルアミン
又は〇−置置換上ヒドロキシルアミン置き換えて同様の
方法で製造することができる。

本発明の新規化合物はヒト及び動物の健康及び農業にお
ける駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺昆虫剤及び殺ダニ剤と
して重要な殺寄生虫活性を持つ。

一般に螺出症と称する疾病又は疾病群は螺虫頚として知
られる寄生虫が動物宿主に感染することにより起こる。

螺出症はブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ
等の家畜及び家禽の間で流行し、重大な経済的問題であ
る。螺出類の中、線虫と称する寄生虫は種々な動物の種
に対して広範囲でしばしば重大な感染を引き起こす。上
に挙げた動物に感染する最も普通の線虫の種類はへモン
クス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ）　、）リコストロンジル
ス（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｏｎｇｙｌｕｓ）、オステルタギ
ア（Ｏｓｔｅｒｔａ−ｇｉａ）、ネマトジルス（Ｎｅｍ
ａｔｏｄｉｒｕｓ）、クーペリア（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）
　、アスカリス（＾５ｃａｒｉｓ）、ブノストマム（Ｂ
ｕｎｏｓｔｏｍｕｍ）　、エーソファゴストマム（Ｏｅ
ｓｏｐｈａｇｏｓ　ｔｏｍｕｍ）、チャペルチア（Ｃｈ
ａｂｅｒｔｉａ）、トリチュリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ
）、ストロンジルス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）　、）リ
コネマ（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）　、ジクチオコールス
（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）　、カピラリア（Ｃａｐ
ｉｌｌａｒｉａ）　、ヘテラキス（Ｉｌｅｔｅｒａｋｉ
ｓ）、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ）　、アスカリジ
ア（Ａｓｃａｒｉｄｉａ）、オキシラリス（Ｏｘｙｕｒ
ｉｓ）、アンシロストマ（八ｎｃｙ−１ｏｓ　ｔｏｍａ
）、アンシナリア（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）、トキサスカ
リス（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）及びバラスカリス（Ｐａ
ｒａｓ−ｃａｒｉｓ）である。これらのうちネマトジル
ス、クーペリア及びエーソファゴストマムのような種類
は主に消化管を襲い、一方へモンクス及びオステルタギ
アのような他の種類は胃でより優勢であり、又ジクチオ
コールスのような更に別の種類は肺臓に見出される。更
に別の寄生虫は心臓と血管、皮下とリンパ組織などのよ
うな体の他の組織と器官に見出されることがある。ｇ７
．重症として知られる寄生虫感染は貧血、栄養不良、衰
弱、体重減少、消化管壁並びに他の組織及び器官の重大
な損害につながり、治療しないで放置すると感染宿主の
死に至ることがある。この発明の水素添加されたアベル
メクチン化合物は意外にもこれらの寄生虫に対して高い
活性を持ち、更にイヌのジロフィラリア（Ｄｉｒｏｆｉ
ｌａｒｉａ）、回出類のネマトスピロイデス（Ｎｅｍａ
ｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓ）、シフアジア（Ｓｙｐｈａｓ
　ｉａ）、アスピクルリス（八５ｐｉｃｕｌｕｒｉｓ）
、ダニ、シラミ、ノ旦、ハエ、ヒツジのルシリア・エス
ピー（Ｌｕｃｉｌｉａ　ｓｐ、）、咬癖昆虫及びウシの
ヒポデルマ・エスピー（Ｈｙｐｏｄｅｒｍａ　ｓｐ、）
、ウマのガストロフィルス（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ
）　、及び冨歯類のクテレブラ・エスピー（Ｃｕｔｅｒ
ｅｂｒａ　ｓｐ、）のような移住性双翅類の幼虫のよう
な動物及び鳥類の節足動物外部寄生虫に対しても有効で
ある。

本化合物はヒトに感染する寄生虫に対しても有用である
。ヒトの消化管の寄生虫の最もｅｉｌｌの種類はアンシ
ロストマ、ネカトール（Ｎｅｃａｔｏｒ）、アスカリス
、ストロンジロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）
、トリチネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ　）　、カピラ
リア、トリチュリス及びエンテロビウス（Ｅｎｔｅｒｏ
ｂｉｕｓ）である。血液又は消化管以外の他の組織及び
器官に見出される他の医学的に重要な寄生虫の種類はウ
ケレリア（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ）　、プルギア（Ｂｒ
ｕｇｉａ）　、オンコセルカ（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）
及びロア（Ｌｏａ）、ドラカンクルス（Ｄｒａｃｕｎｃ
ｕ　１ｕｓ）のような糸状生類及び消化管線虫のストロ
ンジロイデス及びトリチネラの消化管外段階である。こ
の化合物はヒトに寄生する節足動物、ヒトを悩ます咬癖
昆虫及び他の双翅類害虫に対しても有用である。

本化合物はゴキブリ（ブラテラ・エスピー（Ｂｌａｔｅ
ｌｌａ　ｓｐ、）　）　、イガ（チネオラ・エスピー（
Ｔｉｎｅｏｌａ　ｓｐ、　）　）　、ｃａｒｐｅｔ　ｂ
ｅｅｔｌｅ　　（アッタゲナス（Ａｔｔａｇｅｎｕｓ　
ｓｐ、　）　）　、及びイエバエ（ムスカ・ドメスチカ
（Ｍｕｓｃａ　ｄｏｍｅｓｔｉｃａ　）　）等の家庭害
虫に対しても活性である。

本化合物はトリポリウム・エスピー（Ｔｒｊｂｏｌｉｕ
ｍｓｐ、）、テネブリオ・エスピー（Ｔｅｎｅｂｒｉｏ
　ｓｐ、）のような貯蔵穀物及びアブラムシ（アシルチ
オシフオン・エスピー（Ａｃｙｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏｎ
　ｓｐ、）　）のような農業植物に対する昆虫害虫に対
して、又バッタのような移住性双翅類及び植物組織に住
む昆虫の未熟段階に対しても有用である。本化合物は農
業上重大問題になることのある土壌線虫及びメロイドジ
ン・エスピー（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ　ｓｐ、、）の
ような植物寄生虫の抑制のための殺線虫剤として有用で
ある。

これらの化合物はカプセル、丸薬又は錠剤のような単位
用量形態で、もしくは哺乳動物の抗螺出剤として使用す
る場合液体飲薬として経口的に投与することができる。

飲薬は正常にはベントナイトのような懸濁剤及び湿潤剤
などの賦形剤とともに通常は水を用いる活性成分の溶液
、懸濁液又は分散物である。一般に飲薬は消泡剤も含む
。飲薬の処方は一般に活性化合物の重量として約０．０
０１〜０．５％を含む。好ましい飲薬の処方は活性化合
物の重量として０．０１〜０．１％を含むことができる
。

カプセル又は丸薬は澱粉、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム又はリン酸二カルシウムのような担体賦形剤と混
合した活性成分からなる。

アベルメクチン誘導体を乾燥した固体単位用量形態で投
与することが望まれる場合、活性化合物の所望量を含む
カプセル、丸薬又は錠剤が通常使用される。これらの用
量形態は活性成分を適当な微粉細した澱粉、乳糖、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、植物ガムなどのような
希釈剤、充填剤、崩壊剤、及び／又は結合剤と緊密且つ
均一に混合することにより製造される。そのような単位
用量処方は治療される宿主動物の種類、感染の重篤度と
種類、及び宿主の体重のような因子によりそれらの全重
量及び抗寄生虫剤の含有量を広範囲に変動させることが
できる。

活性化合物を動物用飼料によって投与する場合、それを
飼料に緊密に分散するか、又はトップドレッシングとし
て使用するか、又はペレットの形態で最終飼料に添加し
得るようにするか、又は任意に別に与える。あるいは、
この発明の抗寄生虫性化合物は活性成分を液体担体賦形
剤に溶解又は分散して非経口的に、例えば胃内、筋肉内
、器官内又は皮下注射により投与することができる。非
経口投与のためには活性物質を受容可能な賦形剤と適当
に混合するが、この賦形剤は落花生油、綿実油などの種
々な植物油が好ましい。ツルケタール、グリセロールホ
ルマールを使用する有機製剤のような他の非経口用賦形
剤、及び水性非経口用処方も使用される。活性のモノサ
ッカライド又はアグリコンのアベルメクチン化合物の単
数又は複数は非経口投与用処方中に溶解又は懸濁し、そ
のような処方は一般に活性化合物の重量として０．００
５〜５％を含む。

この発明の抗寄生虫剤は螺重症の治療及び／又は予防が
それらの主要な用途であるが、それらは他の寄生虫例え
ばダニ、シラξ、ノ果のような節足動物寄生虫及び他の
家畜及び家禽の咬癖昆虫により起こる疾病の予防と治療
にも有用である。それらは又ヒトを含む他の動物に起こ
る寄生虫症の治療にも有用である。

最良の結果を得るために使用する最適量は、もちろん使
用する個別の化合物、治療される動物の種類並びに寄生
虫感染又は蔓延の種類と重篤度による。一般に我々の新
規化合物は動物の体重ｋｇ当たり約０．００１〜１０■
の経口投与で良い結果が得られ、この場合その全用量は
１〜５日のような比較的短期間に一度に又は分割して与
える。本発明の好ましい化合物を用いて、動物における
そのような寄生虫の優れた抑制が体重ｋｇ当たり約０．
０２５〜０．５■を一回投与で与えることにより得られ
る。

必要に応じて再感染と戦うため反復治療を行い、それら
は寄生虫の種類及び使用する農業技術に依存する。これ
らの物質を動物に投与する技術は獣医技術分野で公知で
ある。ここに記述する化合物を動物の飼料の成分として
投与する場合、又は飲み水に溶解又は懸濁する場合、単
数又は複数の活性化合物を不活性担体又は希釈剤に緊密
に分散した組成物を調製する。不活性担体とは抗寄生虫
剤と反応せず、動物に安全に投与できるものを意味する
。飼料投与用の担体は動物用レーションの成分又は成分
になり得るものが好ましい。

適当な組成物は飼料用プレミ・ノクス又は添加物を含み
、それらには活性成分が比較的多量に存在し、動物への
直接給餌もしくは飼料に直接又は中間希釈又は混合工程
の後に添加するのに適してし）る、そのような組成物に
適当な典型的担体又は希釈剤は、例えばデイステイラー
スドライドグレインス、コーンミール、シトラス柔−ル
、発酵粕、粉砕カキ殻、ホイート・ショーツ（Ｗｈｅａ
ｔ　５ｈｏｒｔｓ）モラセスソリューブルス、コーンコ
ブミール、エデイプル・ビーン・ξル・フィード（ｅｄ
ｉｂｌｅｂｅａｎ　ｍ１ｌｌ　ｆｅｅｄ）　、挽割大豆
、粉砕石灰石などである。活性アベルメクチン化合物は
粉砕、攪拌、製粉又は混合のような方法により担体中に
緊密に分散させる。活性化合物の重量として約ｏ、ｏｏ
ｓ〜２．０％を含む組成物は飼料用プレミックスとして
特に適している。動物に直接与える飼料添加物は活性化
合物の重量として約０．０００２〜０．３％を含む。

そのような添加物は寄生虫症の治療と抑制に望ましい活
性化合物の濃度を含む最終飼料が得られる量を動物飼料
に添加する。活性化合物の所望の濃度は上述の因子並び
に使用する個別の化合物により変動するが、この発明の
化合物は所望の抗寄生虫結果を実現するために通常飼料
中０．００００１〜０．００２％の濃度で与える。

この発明の化合物を使用する場合、個々のアベルメクチ
ン成分を製造しそのまま使用することができる。あるい
は、個々の化合物の混合物又はこの発明の化合物に関係
のない他の活性化合物との混合物を使用することができ
る。

この発明の化合物は農作物のそれらが発育している間又
は貯蔵の間において損害を与える農業用害虫との戦いに
も有用である。本化合物はそのような農業害虫から保護
する発育中又は貯蔵中の農作物に対して噴霧剤、粉剤、
乳剤などの公知の技術を用いて使用する。

次の実施例はこの発明をより充分に理解するために示す
ものであり、本発明を制限するものと解すべきではない
。

次の実施例で製造されるアベルメクチン誘導体は一般に
結晶性固体としてではなく、無定形固体として単離され
る。従ってそれらは質量スペクトル測定、核磁気共鳴ス
ペクトル測定などの方法を用いて分析的に確認される。

無定形の場合、化合物は明瞭な融点で確認されないが、
使用するクロマトグラフ及び分析的方法は化合物が純粋
であることを示している。

実ＪＬｉ組Ｌ １６ｍＩ１．のねじ栓バイアル瓶に入れたエーテル（２
ｍ０中４＃−オキソ−アベルメクチン・Ｂ１ａ／　Ｂ　
１　ｂ　（１００ｍｇ、　０．１１５　＋ｕ＋ｏｌ、　
　１当りの攪拌している溶液に、エーテル中ジアゾメタ
ンの溶液（３，５ａ＋ｆｆｉ、１．１５ｓｓｏＩ、　　
１０当量、０．３３Ｍ）を添加した。バイアル瓶に栓を
し、混合物を攪拌した。２４時間後混合物を真空下で濃
縮した。生成物をシリカゲルの調製用ＴＬＣ（３：　１
ヘキサン／アセトンで溶離）により単離して３５．１■
の４＃−エキソメチレン−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂ
１ｂ−４１４＃ａ−オキシド異性体ａ及び１３．７ｍｇ
の４’　−〇−（２−（４−メトキシ−７−メチルオキ
セピン−５−オニル）〕−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂ
ｉｂ・モノサッカライドを得、１ＨＮＭＲとｔ量スペク トル分析により確認した。

１６ａ＋ｊ！のねじ栓バイアル瓶に入れたメタノール（
２ｄり中４＃−オキソーアベルメクチン・Ｂｌａ　／　
Ｂ　ｌ　ｂ　（１００ｌａｇ、０，１１５　ｎ＋ｍｏｌ
、ｌ当量）の攪拌している溶液に、エーテル中ジアゾメ
タンの溶液（３，５ｍｌ、１．１５ｓｓｏＩ、　ｌ　Ｑ
当量、０．３３Ｍ）を添加した。バイアル瓶に栓をし、
混合物を攪拌した。２４時間後混合物を真空下で濃縮し
た。生成物をシリカゲルの調製用ＴＬＣ（３：　ｌヘキ
サン／アセトンで溶離）により単離して４３．１■の４
“−エキソメチレン−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂ１　
ｂ−４“、４＃ａ−オキシド異性体ａ、　　７．２ｆｆ
１ｇの４“−エキソメチレン−アベルメクチン・Ｂ１ａ
／Ｂｌｂ−４“、４＃ａ−オキシド異性体ｂ、及び１３
．３ｍｇの４’　−０−（２−（５−エキソメチレン−
４−メトキシ−７−メチル−５，５ａ−オキソーオキセ
ビニル）〕−アベルメクチン・Ｂ１ａ／Ｂｉｂ・モノサ
ッカライドを得、１）（ＮＭＲと質量スペクトル分析に
より確認した。

エーテル（ｌＯＯＩｒＩＱ）中４“−オキソ−５−０−
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメクチン−８
１ａ　／　Ｂ　１　ｂ　（１５，５ｇ　、、１５．７ｍ
ｍｏｌ）の攪拌している溶液に、エーテル中ジアゾメタ
ンの溶液（約０．５　Ｍ溶液の２８０１！１１）を添加
した。混合物を２．５時間攪拌し、溶媒と過剰のジアゾ
メタンを窒素気流で４８時間かけて除いた。残留物をヘ
キサンに溶解し、生成物をシリカゲルの調製用ＨＰＬＣ
（３５％エーテル／ヘキサンで溶離）により単離して４
＃−エキソメチレン−５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂ　１　ｂ−４”
　、　　４”　ａ−オキシド異性体ａ及び４’　−０−
（２−（４−メトキシ−７−メチルオキセピン−５−オ
ニル）　〕−〕５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルアベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｌｂ・モノサッカライド
を得、ＩＨＮＭＲと質量スペクトル分析により確認した
。

エタノール（２５ｔｅ）中酢酸アンモニウム（８００■
）の攪拌している溶液に、エタノール（２５ｍｆｆｉ）
中４’　−０−（２−（４−メトキシ−７−メチルオキ
セピン−５−オニル））−５−Ｏｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｌｂ・モノサ
ッカライド（９６０ｑ）の溶液を添加した。混合物を窒
素下、室温で２．５時間攪拌し、次いで氷水浴中で約５
℃に冷却し、ナトリウムボロヒドリド（１１０■）を添
加した。

混合物を１時間攪拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液（１０
０＋ｊりに注入し、エーテルで２回抽出した。

有機抽出液を合併し、飽和重炭酸ナトリウムで１回、ブ
ラインで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。混合物を濾過し真空下で濃縮した。混合物を塩化メ
チレンに溶解し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（５％エタノール／塩化メチレン、次いで
２０％エタノール／塩化メチレンで溶離）により分離し
て４′０−　（２−（５−アくノー４−メトキシ−７−
メチルオキセピニル））５０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｉｂ・モノサッ
カライドを３つのジアステレオマーの混合物として得、
ＩＨ 分析により確認した。

ＮＭＲと質量スペク トル 塩化メチレン（５ｍ０中４’　−０−（２−（５アミノ
−４−メトキシ−７−メチルオキセピニル））５０−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメクチン・Ｂｌ
ａ／Ｂｉｂ・モノサッカライド（９ＢＩＩＩｇ）の攪拌
している溶液に、無水酢酸（０，０１４ｄ）を添加した
。反応混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで飽和炭
酸ナトリウムで洗浄した。Ｎを分離し、水層を塩化メチ
レンで抽出した。有機抽出液を合併し、ブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。混合物を濾過
し真空下で濃縮して４”−ｏ−（２−（５−アセチルア
ξ〕−４−メトキシ−７−メチルオキセピニル））　　
５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメク
チン・Ｂｌａ／Ｂｉｂ・モノサッカライドを得、このも
のを更に精製することなく組物質のまま次工程に使用し
た。

ナルジーン（ｎａｌｇｅｎｅ）テストチューブに入れた
乾燥テトラヒドロフラン（２ｍ０中４’−０（２−（５
−アセチルアξ］−４−メトキシ−７−メチルオキセピ
ンル）　）　−５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル−アベルメクチン・Ｂ　１　ａ　／　Ｂｌｂ・モノサ
ッカライド（９５ｍｇ）の攪拌している溶液に、１４　
、０　ｍｌのテトラヒドロフラン、４．０ｄのピリジン
及び２　、０　ｍｌの市販のＨＦ−ピリジン溶液（７０
％ＨＦ及び３０％ピリジン）から調製した無水フッ化水
素−ビリジンーテトラヒドロフラン混合物の溶液（１ｍ
０を添加した０反応部合物を２４時間攪拌した。ＴＬＣ
分析は反応が不完全であることを示した。追加のＨＦ−
ピリジン溶液（２ａｌｌ　）を添加し、反応物を更に２
４時間攪拌した。次いで反応混合物を水に注入し、エー
テルで３回抽出した。有機抽出液を合併し、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液、次にブラインで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。混合物を濾過し真空下で濃縮
し、シリカゲルの調製用ＴＬＣ（４％エタノール／塩化
メチレンで溶離）により分離して２４ｍｇの４’　−０
−Ｃ２−（５−アセチルアごノー４−メトキシ−７−メ
チルオキセピニル）１−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｌ
ｂ・モノサッカライドの３つのステレオ異性体の１つを
得、ＩＨＮＭＲと質量スペクトル分析により確認した。

異１組 メタノール（１，０ｍｆｆ１）中４’　−（２−（４−
メトキシ−７−メチルオキセピン−５−オニル）〕−ア
ベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｉｂ・モノサッカライド（１
３，１■、０．０１５　＋＊ｍｏｌ、１当量）の攪拌し
ている溶液に、０°Ｃでエタノール中ナトリウムボロヒ
ドリドの溶液（０，０６０ｄ、０．０３０　ｍｔａｏｌ
、２当量、０．５Ｍ）を添加した。混合物を窒素下、０
゛Ｃで攪拌した。３０分後節和重炭酸ナトリウム水溶液
で反応を停止し、塩化メチレンで５回抽出した。

有機抽出液を合併し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルの調製用
ＴＬＣ（７％メタノール／塩化メチレンで溶離）により
分離して２．３ｍｇの４’　−〇−（２−（５−ヒドロ
キシ−４−メトキシ−７−メチルーオキセビニル）〕−
アベルメクチン・Ｂ１ａ／Ｂｌｂ・モノサッカライド異
性体ａ、及び５．７■の４’　−０−（２−（５−ヒド
ロキシ−４−メトキシ−７−メチルオキセピニル）〕−
アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｉｂ・モノサッカライド異
性体すを得、ＩＨＮＭＲと質量スペクトル分析により確
認した。

撹拌棒と密封栓を備えた乾燥′した１６ｍ１のねし栓バ
イアル瓶にテトラヒドロフラン中ヨウ化サマリウムの溶
液（０，８００ｔｒｄｌ、　０．０３２　ｍｍｏｌ、２
．１当量、０．４Ｍ）を添加した。ヨウ化サマリウム溶
液を窒素下に置き、−７８°Ｃに冷却した。冷ヨウ化サ
マリウム溶液にテトラヒドロフラン（０，１００ｍｌ）
中４’　−０−（２−（４−メトキシ−７−メチルオキ
セピン−５−オニル）〕−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂ
ｌｂ・モノサッカライド（１３，７■、０．０１５　ｍ
ｍｏｌ、　　１当量）及びメタノール（０，０２０ｄ）
の溶液を添加した。反応混合物は一７８℃で１０分間攪
拌後淡青緑色であった。冷却浴を除き、混合物を室温に
昇温させた。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止
し、塩化メチレンで５回抽出した。有機抽出液を合併し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮
した。生成物をシリカゲルの調製用ＴＬＣ（３，５％メ
タノール／塩化メチレンで溶離）により分離して３゜２
ｍｇの４’　−０−（２−（７−メチル−オキセピン−
５オニル））−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｉｂ・モノ
サッカライドを得、ＩＨＮＭＲと質量スペクトル分析に
より確認した。

撹拌棒を備えた１６ｍｆｆ１のねし栓バイアル瓶に入れ
たメタノール（２ｍｌ　）中４’　−０−（２−（７−
メチル−オキセピン−５−オニル）〕−アベルメクチン
・Ｂｌａ／Ｂｉｂ・モノサッカライド（５０ｍｇ）の攪
拌している溶液に、メチルアミン塩酸（３５ｍｇ）を添
加し、次いでジイソブロビルエチルアミン（０，０４５
ｍＬ　０．２６＋＋ｕｗｏｌ、　５当量）を添加した。

攪拌している混合物にナトリウムシアノボロヒドリド（
８ｍｇ）を添加した。バイアル瓶に栓をし、混合物を１
．５時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で反応停止し、塩化メチレンで４回抽出した。有
機抽出液を合併し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し真空下で濃縮し、シリカゲ、ルの調製用ＴＬＣで分
離して４’　−０−（２−（５−メチルア旦ノー７−メ
チルーオキセビニル）〕−アベルメクチン・Ｂ１ａ／Ｂ
ｉｂ・モノサッカライドをジアステレオマーの混合物と
して得、ＩＨＮＭＲと質量スペクトル分析により確認し
た。

乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍ０中アベルメクチ７・
Ｂ２ａ／Ｂ２ｂ　（１００ｎ＋ｇ）のＰＡ拌している溶
液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４８ｍ
ｇ）及びイミダゾール（４８ｍｇ）を添加し、混合物を
室温で５０分間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈
し、塩化メチレンで３回抽出した。

有機抽出液を合併し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し真空下で濃縮した。生成物混合物を塩化メチレン
／酢酸エチルの９０：１０ないし７０：３０？８媒系を
使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分
離して５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−アベ
ルメクチン・Ｂ２ａ／Ｂ２ｂを得、ＩＨＮＭＲと質量ス
ペクトル分析により確認した。

窒素でパージした乾燥したフラスコに塩化オキザリル（
０，０９７１１ＩＱ）と塩化メチレン（１，５ＩｌｉＩ
）を添加した０反応混合物を一７８°Ｃに冷却し、塩化
メチレン（１ｍ０中ジメチルスルホキシド（０，１６９
ｄ）の溶液を３分間にわたって添加し、反応混合物を一
７８℃で２分間攪拌した０反応混合物に塩化メチレン（
３ｄ）中５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−ア
ベルメクチン・Ｂ２ａ／Ｂ２ｂ（５００■）の溶液を５
分間にわたって滴下添加し、混合物を一７８°Ｃで３０
分間攪拌した。

この期間の最後にトリエチルアミン（０，７１ｄ）を滴
下添加し、反応混合物を一７８℃で５分間攪拌した。冷
却浴を除き、反応物を４５分間かけて室温に至らしめた
。反応を５０ｍ１の水を添加して停止し、塩化メチレン
で４回抽出した。有機抽出液を合併し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮した。生成物混合
物をシリカゲルの調製用ＴＬＣで分離して４＃−オキソ
−５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメ
クチン−Ｂ２ａ／Ｂ２ｂ、２３−オキソ−５０−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメクチン・Ｂ２．１
　／　Ｂ　２　ｂ、及び４’、２３−ビス−オキソ−５
−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメクチ
ン・Ｂ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂを得、これらはシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより分離し、１ＨＮＭ
Ｒと質量スペクトル分析により確認した。

４＃−オキソ−５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル−アベルメクチン・Ｂ２ａ／Ｂ２ｂ　（１００ｍｇ）
を実施例６に充分に記述されているようにテトラヒドロ
フラン中ＨＦ−ピリジン及びピリジンの溶液（１５−の
ＨＦ−ピリジンと６０ｄのピリジンと１２０　ａｌｌの
テトラヒドロフランとの溶液の１ｍ０で６時間処理した
。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止
し、塩化メチレンで５回抽出した。有機抽出液を合併し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮
した。

生成物をシリカゲル調製用ＴＬＣで単離して４″オキソ
−アベルメクチン・Ｂ２ａ／Ｂ２ｂを得、ＩＨＮＭＲと
’Ｉ！スペクトル分析により確認した。

１６ｍｊ！のねし栓バイアル瓶に入れたエーテル（２ｍ
ｌ　）中４＃−オキソーアベルメクチン・Ｂ２ａ／Ｂ２
ｂ（１００■）の攪拌している溶液に、エーテル中ジア
ゾメタンの溶液（３，５ｍｆ、　０．３３Ｍ）を添加し
た。バイアル瓶に栓をし、混合物を攪拌した。２４時間
後混合物を真空下で：ａ縮した。生成物をシリカゲルの
調製用ＴＬＣで単離して４“−エキソメチレン−アベル
メクチン・Ｂ　２　ａ　／　Ｂ２ｂ−４“　４“ａ−オ
キシド及び４’−０−（２−（４−メトキシ−７−メチ
ルオキセピン−５−オニル）〕−アベルメクチン・Ｂ　
２　ａ　／　Ｂ　２ｂ・モノサッカライドを得、ｌ）（
ＮＭＲと質量スペクトル分析により確認した。

撹拌棒を備えた５０−の丸底フラスコに入れたメタノー
ル（２ｍ０中４′−ｏ　−（２−（４−メトキシ−７−
メチルオキセピン−５−オニル））−アベルメクチン・
Ｂ２ａ／Ｂ２ｂ・モノサッカライド（２６，７■）の攪
拌している溶液に、セミカルバジド塩酸（３０ｍｇ）、
次いで２滴のピリジンを添加した。混合物を５時間撹拌
し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、塩化
メチレンで５回抽出した。有機抽出液を合併し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮し、シリ
カゲルの調製用ＴＬＣで分離して４’−０−（２−（４
−メトキシ−７−メチル−５−セξカルバゾノーオキセ
ビニル）〕−アベルメクチン・Ｂ２ａ／Ｂ２ｂ・モノサ
ッカライドを得、ＩＨＮＭＲと質量スペクトル分析によ
り確認した。

乾燥ジメチルホルムアミド（１，０■）中２５−シロペ
ンチル−２５−デー（１−メチルプロピル）−アベルメ
クチン・Ｂｌａ（１００ｍｇ）、イミダゾール（４８■
）　、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４８
■）からなる溶液を、実施例１０で充分に記述した方法
により処理して２５−シロペンチル−２５−デー（１−
メチルプロピル）−５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル−アベルメクチン・Ｂｌａを得、ＩＨＮＭＲと質
量スペクトル分析によりｒＪｆｉ認した。

窒素でパージした乾燥したフラスコに塩化オキザリル（
０，０９７−）及び塩化メチレン（１，５ｄ）を添加し
た。反応混合物を−７８“Ｃに冷却し、塩化メチレン（
ｌｌｄ）中ジメチルスルホキシド（０，１６９ｍｆｆ１
）の溶液を３分間かけて添加し、反応混合物を一７８°
Ｃで２分間攪拌した。反応混合物に塩化メチレン（３Ｍ
ｉり中２５−シロペンチル−２５−デー（１−メチルプ
ロピル）−５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−
アベルメクチン・Ｂｌａ（５００ｍｇ）の溶液を５分間
かけて滴下添加し、混合物を−７８“Ｃで３０分間攪拌
した。この期間の終わりにトリエチルアミン（０，７１
ｍ）を滴下添加し、反応混合物を一７８゛Ｃで５分間攪
拌した。冷却浴を除き、反応物を４５分間かけて室温に
至らせた。５０ＩＩＩＮの水を添加して反応を停止し、
塩化メチレンで４回抽出した。有機抽出液を合併し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮した
。生成物混合物をシリカゲルの！ＰＩ製用ＴＬＣにより
分離して２５−シロペンチル−２５−デー（１−メチル
プロピル）−５−０−ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−４＃−オキソ−アベルメクチン・Ｂｌａを得、１１
（ＮＭＲと質量スペクトル分析により確認した。

２５−シロペンチル−２５−デー（１−メチルプロピル
）　−５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−４１
−オキソ−アベルメクチン・Ｂｌａ（１００■）を、実
施例６に充分に記述した方法によりテトラヒドロフラン
中ＨＦ−ピリジン及びピリジンの溶液（１５ｄのＨＦ−
ピリジンと６０−のピリジンと１２０−のテトラヒドロ
フランとからなる溶液のｌｌｌ１１）で処理して２５−
シロペンチル−２５−デー（１−メチルプロピル）−４
“−オキソーアベルメクチン・Ｂｌａを得、ＩＨＮＭＲ
と質量スペクトル分析により確認した。

エーテル（２ａｊり中２５−シロペンチル−２５−デー
（ｌ−メチルプロピル）−４＃−オキソ−アベルメクチ
ン・Ｂｌａ（１００ｍｇ）の溶液を、実力缶例１に充分
に記述した方法によりジアゾメタンのエーテル溶液（３
，５ｍＬ　０．３３Ｍ）と反応させて２５−シロペンチ
ル−２５−デー（ｌ−メチルプロピル）−４“−エキソ
メチレン−アベルメクチン−Ｂｌａ−４”、４“ａ−オ
キシド及び２５−シロペンチル−２５−デー（１−メチ
ルプロピル）−４’　−０−（２−（４−メトキシ−７
−メチルオキセピン−５−オニル）〕−アベルメクチン
・Ｂｌａ・モノサッカライドを得、ＩＨＮＭＲと質量ス
ペクトル分析により確認した。

６ｒｎ１．のねじ栓バイアル瓶に入れたメタノールＣ２
ｍｆｔ）中２５−シロペンチル−２５−デー（１−メチ
ルプロピル）−４“−オキソ−アベルメクチン・Ｂｌａ
　（１００■）の攪拌している溶液に、実施例２に充分
に記述したようにエーテル中ジアゾメタンの溶液（３，
５ｍｌ、　１．１５ｍｍｏ＋、　　１０当量、０．３３
Ｍ）を添加した。バイアル瓶に栓をし、混合物を攪拌し
た。２４時間後混合物を真空下で６縮した。生成物をシ
リカゲルの調製用ＴＬＣ（３：１ヘキサン／アセトン）
により単離して２５−シロペンチルー２５−デー（１−
メチルプロピル）−４“−エキソメチレン−アベルメク
チン・Ｂｌａ−４”、４’ａ−オキシド異性体ａ、２５
−シロペンチル−２５−デー（１−メチルプロピル）−
４＃−エキソメチレン−アベルメクチン・Ｂｌａ−４’
、４“ａ−オキシド異性体す及び２５シロペンチル−２
５−デー（１−メチルプロピル）＝４′−〇−（２−（
５−エキソメチレン−４＝メトキシ−７−メチル−５，
５ａ−オキソーオキセビニル）〕−アベルメクチン・Ｂ
ｌａ・モノサッカライドを得、ＩＨＮＭＲと質量スペク
トル分析により確認した。

密封栓と磁気撹拌棒を備えた１６ｄのねし栓バイアル瓶
にテトラヒドロフラン中ヨウ化サマリウムの溶液（４，
５ｄ、０．０４Ｍ）を添加した。バイアル瓶を窒素下に
置き、−７８°Ｃに冷却した。ヨウ化サマリウム溶液に
、テトラヒドロフラン（０，５ｍ０中２５−シロペンチ
ル−２５−デー（１−メチルプロピル）　−４’−０−
（２−（５−エキソメチレン−４−メトキシ−７−メチ
ル−５，５ａ−オキソーオキセビニル）〕−アベルメク
チン・Ｂｌａ・モノサッカライド（３１，８ｍｇ）及び
ｔｅｒｔ−ブタノール（０，０３０ｍｌ＞の溶液を添加
した。添加が完了した後暗青色溶液を室温まで昇温させ
た。

反応混合物を窒素下、室温で１６時間攪拌した。

反応の過程で混合物の色は青色から黄色に変化し、沈殿
が形成された。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を停
止し、水で希釈し、塩化メチレンで５回抽出した。有機
抽出液を合併し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルの調製用ＴＬ
Ｃ（３：　１ヘキサン／アセトンで溶離）により単離し
て２５−シロペンチル−２５−デー（１−メチルプロピ
ル）−４’　−０−（２−（５−エキソメチレン−４−
メトキシ−７−メチルーオキセビニル）〕−アベルメク
チン・Ｂｌａ・モノサッカライド及びし２５−シロペン
チル−２５−デー（１−メチルプロピル）−４’　−０
−（２−（５−ヨードメチル−４−メトキシ−７−メチ
ルオキセピニル）〕−アベルメクチン・Ｂｌａ・モノサ
ッカライドを得、ＩＨＮＭＲと質量スペクトル分析によ
り確認した。

実鯨側ＬＬ上 テトラヒドロフラン（０，１０＋＋ｊり中２５−シロペ
ンチル−２５−デー（１−メチルプロピル）−４′−〇
−（２−（４−メトキシ−７−メチル−オキセピン−５
−オニル）〕−アベルメクチン・Ｂｌａ・モノサッカラ
イド（１３，７■）及びメタノール（０，０２ｍｊりの
溶液に、実施例８に充分に記述した方法によりテトラヒ
ドロフラン中ヨウ化サマリウムの溶液（０，８００ｍｌ
ｌ、、０．４Ｍ）を添加して２５−シロペンチル−２５
−デー（１−メチルプロピル）−４’　−０−（２−（
７−メチル−オキセピン−５−オニル）〕−アベルメク
チン・Ｂｌａ・モノサッカライドを得、ＩＨＮＭＲと質
量スペクトル分析により確認した。

裏嵐班１１ ２２２３−ジヒドロ−５０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル−アベルメクチン・Ｂｌａ　　Ｂｉｂ２２．２３
−ジヒドロ−アベルメクチン・Ｂｌａ　／Ｂ　１　ｂ　
（１００ｍｇ）の溶液を実施例ｉｏに充分に記述した方
法によりｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（
４８■）で処理して２２．２３ジヒドロ−５０−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルーアヘルメクチン・Ｂ１ａ／
Ｂ１ｂを得、ＩＨＮＭＲと質量スペクトル分析により確
認した。

窒素でパージした乾燥したフラスコに塩化オキザリル（
Ｑ、９９７　ｍｌ＞及び塩化メチレン（１，５ｄ）を添
加した。反応混合物を一７８°Ｃに冷却し、塩化メチレ
ン（１ｍｆｆｉ）中ジメチルスルホキシド（０，１６９
ｄ）の溶液を３分間かけて添加し、反応混合物を一７８
°Ｃで２分間攪拌した。反応混合物に塩化メチレン（３
ｍ０中２２．２３−ジヒドロ５−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル−アベルメクチン・Ｂｌ　（５００■）
の溶液を５分間かけて滴下添加し、混合物を一７８°Ｃ
で３０分間攪拌した。この期間の終わりにトリエチルア
ミン（０，７１ａ＋ｊｔ）を滴下添加し、反応混合物を
一７８℃で５分間攪拌した。冷却浴を除き、反応物を４
５分間かけて室温に至らしめた。５０ｍ１の水を添加し
て反応を停止し、塩化メチレンで４回抽出した。

有機抽出液を合併し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し真空下で濃縮した。生成物混合物をシリカゲルの
調製用ＴＬＣにより分離して２２゜２３−ジヒドロ−４
″−オキソ−５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｌｂを得、ＩＨＮＭＲと
質量スペクトル分析により確認した。

２２．２３−ジヒドロ−４“−オキソ−５−０−ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル−アベルメクチン・Ｂｌａ／
Ｂｉｂ　（１００＋ｎｇ）を実施例６に充分に記述した
方法によりテトラヒドロフラン中ＨＦ−ピリジン及びピ
リジンの溶液（１５ｍｊ！のＨＦ−ピリジンと６０１Ｎ
のピリジンと１２０　ｍｌｌのテトラヒドロフランとか
らなる溶液の１ｍ１）で処理して２２．２３−ジヒドロ
−４＃−オキソ−アベルメクチン−Ｂｌａ／Ｂｉｂを得
、ＩＨＮＭＲと質量スペクトル分析により確認した。

エーテル（２Ｉ１１）中２２．２３−ジヒドロ−４＃−
オキソ−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｉｂ（１００ｍｇ
）の溶液を実施例１に充分に記述した方法によりジアゾ
メタンのエーテル溶液（３，５ｍｌ。

０．３３Ｍ）と反応させて２２．２３−ジヒドロ−４“
−エキソメチレン−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｉｂ−
４“、４’ａ−オキシド及び２２゜２３−ジヒドロ−４
’−０−（２−（４−メトキシ−７−メチルオキセピン
−５−オニル）〕−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｉｂ・
モノサッカライドを得、ＩＨＮＭＲとＸ！スペクトル分
析によりｆ１１！認した。

１６　ｍｌ（Ｄネｕ栓バイアル瓶に入れたメタノール（
２ｍ０中２２．２３−ジヒドロ−４″−オキソ−アベル
メクチン・Ｂｌａ　（１００■）の攪拌している溶液に
実施例６に充分に記述したようにエーテル中ジアゾメタ
ンの溶液（３，５ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ。

１０当量、０．３３Ｍ）を添加した。バイアル瓶に栓を
し、混合物を攪拌した。２４時間後混合物を真空下で濃
縮した。生成物をシリカゲルの調製用ＴＬＣ（３：　１
ヘキサン／アセトンで溶離）により単離して２２．２３
−ジヒドロ−４“−エキソメチレン−アベルメクチン・
Ｂｌａ−４”４“ａ−オキシド異性体ａ、２２．２３−
ジヒドロ−４“−エキソメチレン−アベルメクチン・Ｂ
ｌａ４ｍ、４ｓａ−オキシド異性体す及び２２゜２３−
ジヒドロ−４’　−０−（２−（５−エキソメチレン−
４−メトキシ−７−メチル−５，５ａ−オキソーオキセ
ビニル）〕−アベルメクチン・Ｂｌａ・モノサッカライ
ドを得、ＩＨＮＭＲと質量スペクトル分析により確認し
た。

ピリジン（１ｍ０中２２．２３−ジヒドロ−４’　−０
−（２−（５−エキソメチレン−４−メトキシ−７−メ
チル−５，５ａ−オキソーオキセビニル）〕−アベルメ
クチン・Ｂｌａ・モノサッカライド（１５，７■）の撹
拌している溶液にチオフェノール（０，１０ｍｆｆ１．
０．９７４ｍｍｏｌ　、５４当量）を添加した。混合物
を室温で攪拌した。３．５時間後カリウム・ｔｅｒｔ−
ブトキシドのフレークを添加して反応を接触した。混合
物を１６時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、生成
物をシリカゲルの調製用ＴＬＣにより単離して２２．２
３−ジヒドロ−４’　−０−（２−（５−フェニルチオ
メチル−４−メトキシ−７−メチルーオキセビニル）〕
−アベルメクチン・Ｂｌａ・モノサッカライドを得、Ｉ
ＨＮＭＲと質量スペクトル分析により確認した。

ビニル　　−アベルメクチン・Ｂｌａ　　Ｂｉｂ・モノ
サ カーイ び２２ ２３−ジし メタノール（１，０ｄ）中２２．２３−ジヒドロ−４’
　−（２−（４−メトキシ−７−メチルオキセピン−５
−オニル））−アベルメクチン・Ｂ１ａ／、Ｂｌｂ・モ
ノサッカライド（１３，１■）の溶液に、０℃で実施例
７に充分に記述した方法によりエタノール中ＮａＢＨ４
の溶液（０，０６０ｍｌ、　０．５　Ｍ）を添加して２
２．２３−ジヒドロ−４’　−０−（２−（５−ヒドロ
キシ−４−メトキシ−７−メチルーオキセビニル）〕−
アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｌｂ・モノサッカライド異
性体ａ及び２２゜２３−ジヒドロ−４’　−０−（２−
（５−ヒドロキシ−４−メトキシ−７−メチルーオキセ
ビニル）１−アベルメクチン・Ｂｌａ／Ｂｉｂ・モノサ
ッカライド異性体すを得、ＩＨＮＭＲと質量スペクトル
分析により確認した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、２２、２３位の破線は単結合を表し及びＲ＿１
   は水素又は水酸基又はケトン基であるか、もしくは破線
   は二重結合を表し及び Ｒ＿１は存在せず、 Ｒ＿２はメチル基、エチル基、もしくはα位分岐Ｃ＿３
   〜Ｃ＿８アルキル又はアルケニル基であり、 Ｒ＿３は水素、低級アルキル基又は低級アルカノイル基
   であり、 Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼又はＲ＿５ であり、 Ｒ＿５は ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ であり、 Ｒ＿６は水素又は低級アルコキシ基であり、Ｒ＿７は水
   酸基、アミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−
   ジ低級アルキルアミノ基、又は低級アルカノイルアミノ
   基、及びＲ＿６は水素であるか、又は Ｒ＿７とＲ＿８は共同でケトン基、メチレン基、−ＣＨ
   ＿２Ｏ−、オキシム、セミカルバゾンであり、Ｒ＿９は
   低級アルキル基である）の化合物。 ２、２２、２３位の破線は単結合を表し及びＲ＿１は水
   素又は水酸基又はケトン基であるか、もしくは破線は二
   重結合を表し及びＲ＿１は存在せず、 Ｒ＿２はイソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はα位
   分岐Ｃ＿３〜Ｃ＿８アルケニル基であり、Ｒ＿３は水素
   であり、 Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼又はＲ＾５ であり、 Ｒ＿５は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＿６は水素又はメトキシ基であり、 Ｒ＿７は水酸基、アミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基
   、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、又は低級アルカノ
   イルアミノ基、及び Ｒ＿８は水素であるか、又は Ｒ＿７とＲ＿８は共同でケトン基、メチレン基、−ＣＨ
   ＿２Ｏ−、オキシム、セミカルバゾンであり、Ｒ＿９は
   メチル基である請求項１記載の化合物。 ３、２２、２３位の破線は単結合を表し及びＲ＿１は水
   素又は水酸基又はケトン基であるか、もしくは破線は二
   重結合を表し及びＲ＿１は存在せず、 Ｒ＿２はイソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はα位
   分岐Ｃ＿３〜Ｃ＿６アルケニル基であり、Ｒ＿３は水素
   であり、 Ｒ＿４は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＿５は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、 Ｒ＿６は水素又はメトキシ基であり、 Ｒ＿７は水酸基、アミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基
   、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、又は低級アルカノ
   イルアミノ基、及び Ｒ＿８は水素であるか、又は Ｒ＿７とＲ＿８は共同でケトン基、メチレン基、−ＣＨ
   ＿２Ｏ−、オキシム、セミカルバゾンであり、Ｒ＿９は
   メチル基である請求項１記載の化合物。 ４、４′−Ｏ−〔２−（４−メトキシ−７−メチルオキ
   セピン−５−オニル）〕−アベルメクチン・Ｂ１ａ／Ｂ
   １ｂ・モノサッカライドである請求項１記載の化合物。 ５、４′−Ｏ−〔２−（５−エキソメチレン−４−メト
   キシ−７−メチル−５，５ａ−オキソ−オキセピニル）
   〕−アベルメクチン・Ｂ１ａ／Ｂ１ｂ・モノサッカライ
   ドである請求項１記載の化合物。 ６、４″−Ｏ−〔２−（５−ヒドロキシ−４−メトキシ
   −７−メチル−オキセピニル）〕−アベルメクチン・Ｂ
   １ａ／Ｂ１ｂ・モノサッカライド異性体ａ又は異性体ｂ
   である請求項１記載の化合物。 ７、２２、２３−ジヒドロ−４″−Ｏ−〔２−（５−ヒ
   ドロキシ−４−メトキシ−７−メチル−オキセピニル）
   〕−アベルメクチン・ Ｂ１ａ／Ｂ１ｂ・モノサッカライド異性体ａ又は異性体
   ｂである請求項１記載の化合物。８、４′−Ｏ−〔２−
   （７−メチルオキセピン−５−オニル）〕−アベルメク
   チン・Ｂ１ａ／Ｂ１ｂ・モノサッカライドである請求項
   １記載の化合物。 ９、２２、２３−ジヒドロ−４′−Ｏ−〔２−（４−メ
   トキシ−７−メチルオキセピン−５−オニル）〕−アベ
   ルメクチン・Ｂ１ａ／Ｂ１ｂ・モノサッカライドである
   請求項１記載の化合物。 １０、４′−Ｏ−〔２−（４−メトキシ−７−メチルオ
   キセピン−５−オニル）〕−アベルメクチン・Ｂ２ａ／
   Ｂ２ｂ・モノサッカライドである請求項１記載の化合物
   。 １１、４′−Ｏ−〔２−（５−アセチルアミノ−４−メ
   トキシ−７−メチル−オキセピニル）〕−アベルメクチ
   ン・Ｂ１ａ／Ｂ１ｂ・モノサッカライドである請求項１
   記載の化合物。 １２、アベルメクチン４′又は４″ケトン化合物をジア
   ゾメタンで処理することからなる請求項１記載の化合物
   の製造方法。 １３、請求項１記載の化合物の有効量を寄生虫に感染し
   た植物又は動物に投与することからなる動物又は植物の
   寄生虫症の治療方法。 １４、不活性の担体と請求項１記載の化合物とからなる
   植物又は動物の寄生虫症の治療にに有用な組成物。