JPH02229194A - アベルメクチン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アヘルメクチン（Ｃ−０７６として以前呼ばれていた）
という用語は、ストレプｌ−ミセスアへルミチリス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ）の
アベルメクチン産生株の発酵ブロスから単離された一連
の化合物及びそれらの誘導体について示すため用いられ
ている。培養物の形態学的特徴は、米国特許第，１，３
１０．５１．９号で完全に記載されている。アヘルメク
チン化合物はマクロライト系であって、それらは各々１
３位において４′＝（α−Ｌ−オレアントロシル）、α
−Ｉ，−オレアンドロース基で置換されている。アヘル
メクチン化合物及びその誘導体は、非常に高度の駆虫及
び抗寄生虫活性を有している。

従来技術には、米国特許第４．，　１．９９．　５６９
号で開示されたイヘルメクチンとしても知られる２２２
３−ジヒドロアへルメクチンＢｌａ／Ｂｉｂのようなあ
る合成で修正されたアベルメクチン類も含まれる。

発酵ブロスから単離されるアヘルメクチン系の化合物は
下記構造を有する： Ｒ１ Ｒ３ 上記式中、Ｒは下記構造の４′−（α一Ｌ−オレアンド
ロシル）一α一Ｌ−オレアンドロース基である： 上記式中、破線は単又は二重結合を示ず；Ｒ＋はヒドロ
キシであって、上記破線が単結合を示す場合のみ存在す
る；Ｒ２はイソプロビル又はＳｅＣブチルである；Ｒ３
はメトキシ又はヒドロキシである。

主なアヘルメクチン天然産物化合物には８種存在し、そ
れらは個々の化合物の構造に基づきＡｌ　ａＸＡｌ　ｂ
．．Ａ２ａ．．Ａ２ｂ：．．Ｂｌａ，Ｂｉｂ，Ｂ２ａ及
びＢ２ｂと表示される。

前記構造式において、個々のアヘルメクチン化合物は下
記のとおりである。（Ｒ基は４′一（αＬ−オレアンド
ロシル）一α一Ｌ−オレアンドロースである）： Ｒ＋　　　　　　　　　　　Ｒ２　　　　　　　　Ｒ３
Ａｌａ　　（２２．２３−二重結合）　　ｓｅｃ−ブチ
ル　　ーＯＣＨ．八ｌｂ　　（２２．２３−二重結合）
　イソブロビル　ーＯＣＨ．Ａ２ａ　　　−ＯＨ　　　
．　　　　ｓｅｃ−ブチル　　ーＯＣＩ｛３Ａ２ｂ　　
　−ＯＨ　　　　　　　　イソプロビル　ーＯＣＲ．Ｂ
ｌａ　　（２２．２３−二重結合）　　ｓｅｃ−ブチル
　　ーＯＨＢｉｂ　　（２２．２３−二重結合）　イソ
プロビル　ーｏｎＢ２ａ　　　−０１１　　　　　　　
ｓｅｃ−ブチル　　ー０１１Ｂ２ｂ　　　−ＯＢ　　　
　　　　　イソプロビル　ーＯＨアヘルメクチン化合物
は、ａ及びｂ成分の混合物として通常単離される。この
ような化合物はＲ２置換基の性質のみが異なり、そのわ
ずかな構造的差異ではかかる化合物の単離操作、化学的
反応性及び生物学的活性に関してほとんど影響を与えな
いことがわかった。

１３−二［１を欠く１３−デオギシアへルメクチンアグ
リコン化合物も本化合物に関する出発物質である。それ
らば米国特許Ｒｅ　３２００６及びＲｅ３２０３４で開
示されている。

アヘルメクチンＢ１及び２２．２３−ジヒドロアヘルメ
クチンＢｌ化合物は優れた活性を有し、ａ及びｂ化合物
の混合物が動物及び植物双方の寄生虫に対するそれらの
広域スペクトル抗寄生虫活性のために市販向に選択され
た。アヘルメクチンＡ２及びＢ２化合物は著しく低レヘ
ルの活性であって、市販製品ではない。しかしながら、
Ａ２及びＢ２化合物から２３−デオキシ−Δ２３，２４
アヘルメクチン化合物への変換で、著しく高レヘルの活
性の化合物を生じる。このように、Ｂ１及び２２．２３
−ジヒドロＢ１化合物の製造に際して通常廃棄されるＡ
２及びＢ２化合物は、市販製品に匹敵する活性レベルの
化合物の製造に際して利用される。

本発明はアヘルメクチン化合物のある誘導体に関し、そ
の場合にアヘルメクチンＡ２及びＢ２化合物の２３−ヒ
ドロキジ基は選択的に除かれて顕著なレベルの抗寄生虫
活性のある２３−デオキシ２３．２４−ビスデヒド口化
合物を形成する。

このように、かかるアベルメクチン脱離生成物について
記載することが本発明の目的である。もう１つの目的は
、かかる化合物の製造方法について記載することである
。更にもう１つの目的は、抗寄生虫及び殺虫剤としての
かかる化合物の使用法について記載することである。更
に他の目的は、以下の記載を読むことより明らかになる
であろう。

本発明の化合物は下記構造弐を有する。

Ｒ２はヒドロキシ、ケトン、低級アルコキシ又は保護ヒ
ドロキシである； Ｒ３は水素、ハロゲン又はケトンであるが、但しＲ３は
Ａが単結合を表わす場合のみ存在する；Ｒ．ＬＬ．水素
、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｈ　３ＣＯ ｝２ Ｉｔ，ＣＯ　　　　　　　　　Ｉ｛３ＣＯ上記式中、 Ａは単結合又は二重結合を表わす； Ｒ１はイソプロビル又はｓｅｃ−ブチルである；Ｒ，は
ヒドロキシ、ケトン、−ＮＲ６Ｒ？又は＋１ ＝ＮｌｌＮＣＮＲ６Ｒ７である； Ｒ６及びＲ７は各々独立して水素、低級アルキル又は低
級アルカノイルである。

本記載において、′゛低級アルキル′゛という用語は、
直鎖もしくは有枝鎖のいずれかで１〜６個の炭素原子を
有し又は３〜６個の炭素原子からなる環状配置を有する
アルキル基を含めた意味である。

このようなアルキル基の例は、メチル、エチル、プロビ
ル、イソプロビル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ベンチル
、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である
。

′“低級アルカノイル゛という用語は、炭素原子２〜６
個の直鎖又は有技鎖のいずれかのアルカノイル基を含め
た意味である。このような基は、アセチル、プロビオニ
ル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等で例示さ
れる。

ハロゲン“という用語は、ハロゲン原子のフッ素、塩素
、臭素及びヨウ素を含めた意味である。

本発明の好ましい化合物は、ここで前記構造で示される
：Ａは単又は二重結合であるｌ＋　はイソブロビル又は
ｓｅｃ−ブチルである；Ｒ２はヒドロキシである；Ｒ３
は水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はオキソである；Ｒ４
は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、４’　−Ｒ５−　（α
−Ｌ−オレアンドロシルオキシＬ　４″−Ｒ５−　（４
’　−　（α−Ｌオレアンドロシル）−α−Ｌ−オレア
ンドロシルオギシ〕である；Ｒ５はヒドロキシ、アミン
、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノである。

他の好ましい化合物は、Ｒ４がハロゲン、特にＲ４がフ
ッ素であって、Ｒ，　、Ｒ．　、Ｒ．及びＲ５が前記と
同義である場合である。

本発明の好ましい化合物の例は以下で示されている ２３．２４−デヒドロアへルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ ２３．２４−デヒドロアへルメクチンＡ２ａ／Ａ２ｂ ２３．２４−デヒドロアヘルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂア
グリコン ２３．２４−デヒドロアへルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ単
糖 ２３．２４−デヒドロ−１３−デオキシアベルメクチン
Ｂ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂアグリコン２３　２４−デ
ヒドロ−１０．１１−ジヒドロアへルメクチンＢ　２　
ａ　／　Ｂ　２　ｂ２３　２４−デヒドロ−１０．１１
−ジヒドロアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ単糖 ２３．２４−デヒドロ−１０．１１−ジヒドロアベルメ
クチンＢ２ａ／Ｂ２ｂアグリコン２３．２４−デヒドロ
−１３−デオキシ−１０．１１−ジヒドロアベルメクチ
ンＢ２ａ／Ｂ２ｂアグリコン ２３．２４−デヒドロー１０．１１−ジヒドロ＝１０−
フルオロアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ２３，２４−デ
ヒドロ−１０．１１−ジヒドロ１０−フルオロアベルメ
クチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂ単糖 ２３　２４−デヒドロ−１０．１１−ジヒドロ１０−フ
ルオロアへルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂアグリコン ２３．２４−デヒドロ−１３−デオキシ−１０，ｌｌ−
ジヒドロ−１０−フルオロアヘルメクチンＢ２ａ／Ｂ２
ｂアグリコン ２３．２４−デヒドロー４″−デオキシ−４＃一メチル
アミノアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ２３　２４−デヒ
ドロ−４″−デオキシ−４“アミノアベルメクチンＢ２
ａ／Ｂ２ｂ ２３　２４−デヒドロ−４７−デオキシ−４“ジメチル
アミノアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ２３　２４−デヒ
ドロ−４″−オキソアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂセミ
力ルバゾン ２３．２４−デヒドロ−４“−オキソアベルメクチンＢ
２ａ／Ｂ２ｂ（４−メチルセミカルバゾン） ２３　２４−デヒドロー４“−オキソアベルメクチンＢ
２ａ／Ｂ２ｂ　（４．４−ジメチルセミカルバゾン） ２３　２４−デヒドロ−１３−デオキシ−１３フルオロ
アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂアグリコン ２５−イソプロビル基のある“ｂ“化合物は、２　５　
−　ｓｅｃ−ブチル基のある対応“ａ”化合物から分離
することがやや困難であって、かかる化合物は２種の化
合物の混合物として通常単離される。

本出願においてＢｌａ，Ａｌａ等のような“ａ”゜化合
物に言及する場合は、純粋な化合物並びにある割合の対
応“ｂ”化合物を現実に含有している化合物をも同様に
意味するものと解釈される。

一方、混合物のこの表現は、例えば“’Ｂｌ又はＢ２化
合物゛゜と表わすか又はＢｌａ／Ｂｉｂ．．Ｂ２ａ／Ｂ
２ｂ等のようにスラッシュ（／）で“ａ化合物を“ｂ“
化合物から分けることによっても時々行なわれる。

本発明の化合物は、２３−ヒドロキシ化合物、即ちＡ２
及びＢ２化合物が２３−デヒドロキシΔ２３，２４化合
物に変換されている点で、他のアベルメクチン化合物と
は異なる。このような化合物は、それらの抗寄生虫活性
の面でＡ２及びＢ２出発物質よりも有意に優れている。

本化合物は、非保護２３−ヒドロキシ基を有するが、但
し他のすべてのヒドロキシ基が保護された化合物である
適切に保護されたアベルメクチンＡ２又はＢ２化合物か
ら製造される。この化合物は、通常ＤＡＳＴと呼ばれる
試薬ジエチルアミノイオウトリフルオリドで処理される
。この試薬はフッ素化試薬として当業界で通常公知であ
るが、し゛かしながら下記条件下で本化合物について用
いられた場，合１′−、フッ素化がアベルメクチン分子
上のいずれにおいても生じないという驚くべき結果が観
察される。非保護２３−ヒドロキシ基が除去されて、２
３．２４−二重結合（Δ２３，２４）が形成される。

本反応は下記反応図式で示される。

１冫２ 本反応は、最初乙こＩＩｎｓＴの反応性に基づき低温下
で行なわれる。通常、−５０〜１　０　０　’Ｃの温度
が利用される。約−７８゜Ｃで反応を行なうことが好ま
しいか、その理由は、これが反応容器を１ライアイス（
固体二酸化炭素−アセＩ−ン）浴に入れて達成される温
度だからである。更に副反応を避ｉ−ｊるため、反応は
窒素又は他の不活性雰囲気下で行なわれることが好まし
い。反応液は低温で１０〜１２０分間維持され、しかる
後通常６０〜１．　８　０？間かけて徐々に室温まで高
められる。反応を完了させるため、反応容器は１〜８時
間にわたり又は一部の反応混合物の分析で反応終ｒを示
すまで室温に保たれる。通常、２３−ヒドロキシ基の消
失についで追跡しうる分析操作によれば、反応がどの程
度終了しているかに関し７て良好な指標を得ることがで
きる。生成物は当業者ａコ公知の標準的技術を用いで単
離さわ、保護基ＩＪ次の下記操作６こ従い除去される。

本発明の化合物にとー，て根体的な出発物質は、２５位
乙こイソプＩ．■Ｉビル又は二、（・（−ブチル基を有
ずる前記定義のアベルメクチン発酵産物である。したが
って、本化合物のための＄数の直接的出発物質を製造す
る−トで更に反応が必要とされることは明らかである。

具体的には、反応は４’、４″５’、ｉ．ｏ、１１及び
１ご３位で１ｊなわれる。更には、前記及び下記の種ｈ
な反応に際して、種々な反応基の望ましくない反応を防
くたダ）にそれらを保護し７ておくことが必要であろう
。しかも、このような反応基の保護によって、種々な生
成物の分離を容易にすることができる。適切な位置が保
誰されれば、ＤＡＳＴ反応は分子の残部に影響を与える
ことなく行なわれる。上記反応に従い、保護基は除去さ
れ、非保護生成物が単削される。用いられる保護基は、
容易に合成されて、用いられる柿ノ！な試薬との反応で
影響をうけず、更に分子の他のいずれの官能基にも影響
を与えないで容易に除去されるようなものであることが
理想的である。本保護化合物は新規であってかつ顕著な
抗寄生虫活性を有することが汁目される。それらも本発
明の範囲内に含まれる。アヘルメクチンタイプの分子に
とって１つの好ましいタイプの保護基は、三置換シリル
基、好ましくは１・リアルキルシリル基てある。１つの
特に好ましい例は、ｔ−ブチルジメチルシリル基である
。保護化合物の製造反応は、ジメチルホルムアミドのよ
うな非ブロ１−ン性極性溶媒中てヒｌ一口ギシ化合物を
適切な置換シリルハライｌ・、好まし２くはシリルクロ
リドと反応させることにより行なわれる。イミダゾール
が触媒として加えられる。反応ば、Ｏ〜２５゜Ｃにおい
て１〜２４時間で完了する。５位ヒドロヰシ基の場合に
は、反応はＯ″Ｃ〜室温において０．５〜３時間で完了
する。この反応は上記条件下で５位に選択的であって、
たとえシリル化が他のヒドロキシ置換位置で見られると
してもほとんど見られない。

次いで、シリル基は他の反応が行なわれた後６こ除去さ
れる。シリル基は、酸、好ましくはＰ〜トルエンスルホ
ン酸のようなスルホン酸の触媒量により触媒されたメタ
ノール中でシリル化合物を攪拌することにより除去され
る。反応は、０〜５０゜Ｃにおいて約１〜１２時間で完
了する。一方、シリル基はテトラヒド口フランのような
有機溶媒中フッ化水素一ピリジン錯体で除去しうる。反
応は約３〜２４時間で完了するが、好ましくは室温で行
なわれる。

本発明の化合物を製造するために行なわれる他の反応は
、１つのα一Ｌ−オレアンドロシル部分の選択的除去で
ある（ムロジク（Ｍｒｏｚｉｋ）　　らの米国特許第４
，２０６，２０５号で記載されている）。

単糖及びアグリコン双方の製造に通常適用可能な反応条
件では、水と混和しうる水性酸性非求核有機溶媒、好ま
しくはジオキサン、テトラヒド口フラン、ジメトキシエ
タン、ジメチルホルムアミド、ビス−２−メトキシエチ
ルエーテル等にアベルメクチン化合物又は水素添加アヘ
ルメクチン化合物を溶解するが、その場合に水濃度は０
．１〜２０容量％である。濃硫酸が０．０１〜１０容量
％程度水性有機溶媒に加えられる。反応混合物は、通常
約２０〜４０゜Ｃ、好ましくは室温で６〜２４時間にわ
たり攪拌される。約０．０１〜０．１％の低酸濃度の場
合には、上記反応条件下で単糖を優先的に生じる。約１
〜１０％の高酸濃度の場合には、上記反応条件下でアグ
リコンを優先的に生じる。中間の酸濃度の場合には、単
糖及びアグリコンの混合物を通常生じる。生成物は単離
され、混合物はカラム、薄層分取及び高圧液体クロマト
グラフィ一並びに他の公知技術のような技術によって分
離される。

上記プロセスで使用可能な酸としては、硫酸、ハロゲン
化水素酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオ口メ
タンスルホン酸等のような鉱酸及び有機酸がある。ハロ
ゲン化水素酸は、塩酸又は臭化水素酸であることが好ま
しい。上記プロセスにおいて好ましい酸は硫酸である。

アベルメクチン化合物又は水素添加アベルメクチン化合
物の単糖又はアグリコンに関する他の製造操作では、単
糖及びアグリコンについて異なる溶媒系を用いる。単糖
の製造操作では、２０〜４０゜Ｃ、好ましくは室温で６
〜２４時間イソプロバノール中において酸１容量％を用
いる。アグリコンの製造では、前記反応条件下でメタノ
ール中１容量％酸が適切とわかった。

いかなる強無機酸又は強有機酸もこのプロセスにとって
適切であり、同様に硫酸が好ましい酸である。

トリアルキルシリル保護基を除去するために用いられる
反応の過程中に単糖が製造されることも観察された。酸
触媒は保護基を除去するために用いられることから、こ
れが予想される。しかしながら、このような場合には、
望ましい生成物及び単糖の双方が製造され、それらは前
記技術を用いて容易に分離することができる。

４′又は４″一ケト又はアミノ置換化合物の製造の場合
、アベルメクチン出発物質は４′又は４″位において対
応ケ１・化合物に酸化される。かかる化合物の製造操作
は、ムロジクの米国特許第４．４２７．６６３号に記載
されている。本操作において、５及び２３位に存在する
いずれのしドロキシ基も、かかるヒドロキシ基があまり
酸化されないように保護されることを要する。７−ヒド
ロキシ基は非常に非反応性であって、保護する必要がな
い。保護中間体を製造するために用いられる操作は前記
されている。酸化反応は、酸化剤としてのジメチルスル
ホキシドと共に塩化オキサリル又は無水トリフルオロ酢
酸を用いて、塩化メチレンのような不活性溶媒中で行な
われる。本反応は、−５０〜８０“Ｃに冷却された塩化
メチレン中に塩化オキサリル又は無水トリフルオロ酢酸
及びジメチルスルホキシド（又は他の酸化試薬）を溶解
し、酸化されるべきアヘルメクチン化合物の塩化メチレ
ン溶液を滴下することにより行なわれる。添加は１５分
間〜１時間かけて行なわれ、しかる後トリエチルアミン
が１〜１５分間かけて滴下される。次いで、反応混合物
は０．５〜１時間かけて室温まで加温される。４′又は
４″−ケト化合物は、当業者に公知の技術を用いて単離
される。

次の工程では、非置換アミノ化合物（Ｒ６一Ｒ，一水素
）を製造するため４′又は４“−ケト化合物がアミノ化
される。反応は、アミノ化及び還元試薬として各々アン
モニウム塩及び水素化シアノホウ素ナトリウムを用い−
１０〜＋２５゜Ｃでメタノールのような不活性溶媒中に
おいて行なわれる。反応は１５分間〜２４時間で完了し
、生成物の４″−デオキシ−４“−アミノ化合物は当業
者に公知の技術で単離される。好適なアンモニウム塩は
、酢酸塩、プロビオン酸塩、安息香酸塩等である。酢酸
塩が好ましい。

前記アミン化反応の変形として、モノメチル置換化合物
を直接製造するためアンモニウム塩に代えてメチルアン
モニウム塩を用いることができる。

前記と同様の試薬、塩及び反応条件がかかる反応のため
に使用可能である。

置換基がアシル官能基である置換反応は、不活性溶媒中
塩基存在下でアシル化剤を用いて行なわれる。アヘルメ
クチン化合物のアシル化ぱ、ムロジクらの米国特許第４
．２ＯＬ８６１号で詳細に記載されている。好ましいア
シル化試薬は、低級アルカノイル無水物、低級アルカノ
イルハリド、置換ヘンゼンスルホニルクロリド、低級ア
ルキルスルホニルクロリド等である。反応は、反応過程
で生じる酸を中和するため、ピリジン又はＩ・リエチル
アミンのような非反応性塩基の存在下、塩化メチレンの
ような不活性溶媒中で行なわれる。反応温度は−１０〜
２５゜Ｃであって、反応は５分間〜８時間で完了する。

生成物は公知技術を用いて単離される。

４′又は４＃−デオキシ−４′一又は４″−ジアルキル
アミノ化合物の製造反応は、メタノール中で過剰のカル
ボニル化合物、好ましくはホルムアルデヒド及び水素化
シアノホウ素ナトリウムのような還元剤のアルキル化反
応条件を用いて行なわれる。反応は、反応を促進するた
め酢酸のような少量の酸の存在下で過剰の水性ホルムア
ルデヒドを用いて有機出発物質を溶解するのに適した溶
媒中で行なわれる。反応は、メタノール中アベルメクチ
ン化合物の溶液を３０〜６０分間にわたってアルキル化
試薬混合物に滴下して−１０〜＋２５゛Ｃで行なわれ、
生成物は公知技術を用いて単離される。

更にＤＡＳＴ反応の前後いずれかにおけるアベルメクチ
ン化合物の反応で，，本発明の化合物を製造ずることが
できる。

アグリコン（Ｒ４は１３位でヒドロキシである）の製造
に続いて、チャバラ（Ｃｈａｂａｌａ）らの米国特Ｗ”
＋　Ｒｅ　３２００６及び　Ｒｅ　３２０３４ではベン
ゼンスルホニルハライドのような試薬を用いてハロゲン
とのヒドロキジ基置換について開示しており、ハロゲン
は水素化１・リアルキルスズのような還元剤を用いる還
元によって除去される。

５位のヒドロキシ基は、フィノノヤ−（Ｆｉｓｈｅｒ）
らの米国特許第４，２００，５８１号で記載された操作
に従いアルキル化される。

本発明の新規化合物は、人及び動物の健康並びに農業に
関して駆虫剤、殺外部寄生虫剤、殺虫剤及び殺ダニ剤と
してかなりの殺寄生虫活性を有している。

通常、嬬虫病と記載される疾患又は疾患群は、螺虫とし
て知られる寄生虫による動物宿主の感染に起因している
。嬬虫病は、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、イヌ、
ネコ及び家禽のような家畜動物において優勢的かつ深刻
な経済的問題である。

嬬主の中では、線虫と呼ばれる虫群が種々な動物種にお
いて広範にかつしばしば重度の感染を引き起こす。上記
動物に感染する線虫の最も一般的な属は、ヘモンカス属
（Ｉ｛ａｅｍｏｎｃｔ＋ｕｓ）　、毛様線虫属（Ｔｒｉ
ｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）　、オステルタジア属（
Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ＞　、ネマトジルス属（Ｎｅｍａ
ｔｏｄｉｒｕｓ）、クーペリア属（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）
　、カイチュウ属（＾ｓｃａｒｉｓ）、ブノストムム属
（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ）　、腸結節虫属（Ｏｅｓｏｐ
ｈａｇｏｓ　ｔｏｍｕｍ）、チヤヘルチア属（Ｃｈａｂ
ｅｒｔｉａ）、鞭虫属（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、円虫属
（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）　、｝リコネマ属（Ｔｒｉｃ
ｈｏｎｅｍａ）、ジクチオカウルス属（Ｄｉｃｔｙｏｃ
ａｕｌｕｓ）　、毛頭虫属（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）　
、ヘテラキス属（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）、トキソカラ属
（Ｔｏｘｏｃａｒａ）　、アスカリジア属（Ａｓｃａｒ
ｉｄｉａ）、焼虫属（Ｏｘｙｕｒｉｓ）、鉤虫属（Ａｎ
ｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、ウンシナリア属（Ｕｎｃｉｎａ
ｒｉａ）、トキサスカリス属（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）
及びバラスカリス属（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）である。

これらのうちあるもの、例えばネマトジルス、クーベリ
ア及び腸結節虫は腸管を主に攻撃し、一方他の例えばヘ
モンカス及びオステルタジアは胃内で一層優勢であり、
他方他の例え，ばジクチオカウルスは肺でみられる。

更に他の寄生虫は、心臓及び血管、皮下及びリンパ組織
等のような体内の他の組織及び器官にも存在している。

嬬虫病として知られる寄生虫感染症は貧血、栄養不良、
虚弱、体重減少、腸管壁及び他の組織、器官への重度の
障害を引き起こし、未治療のままだと感染宿主の死を招
くことがある。

本発明の置換アベルメクチン化合物はこれらの寄生虫に
対して予想外に高い活性を有しており、しかもイヌの場
合イヌ糸状虫（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ）、げっ歯類の
場合ネマトスビロイデス（Ｎｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄ
ｅｓ）、シファシア（Ｓｙｐｈａｃｉａ）　、アスピク
ルリス（Ａｓｐｉｃｕｌｕｒｉｓ）、マダニ、ダニ、シ
ラミ、ノミ、ハエのような動物及び鳥類の節足外部寄生
虫、ヒツジの場合キンバエ種（Ｌｕｃｉｌｉａ　ｓｐ．
）、ウシの場合の咬昆虫及びヒフバエ種（Ｈｙｐｏｄｅ
ｒｍａ　ｓｐ．）のような移動性双翅性幼虫、ウマの場
合ウマバエ（Ｇａｓｔｒｏｐｈｉｌｕｓ）並びにげっ歯
類の場合クテレブラ種（Ｃｕｔｅｒｅｂｒａ　ｓｐ．）
に対しても活性である。

本化合物は、人に感染する寄生虫に対しても有用である
。人の胃腸管において最も一般的な寄生虫属は、鉤虫属
、ネカトール（　Ｎｅｃａ　ｔｏｒ）、カイチュウ属、
糞線虫属（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）、旋毛虫属（
Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）、毛頭虫属、鞭虫属及び焼虫
属（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）である。血液又は胃腸管外
の他の組織及び器官でみられる他の医学的に重要な寄生
虫属は、ブケレリア属（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ）　、ブ
ルギア属（Ｂｒｕｇｉａ）　、オンコセルカ属（Ｏｎｃ
ｈｏｃｅｒｃａ）、３ｌ ロア属（Ｌｏａ）及びドラクンクルス属（Ｄｒａｃｕｎ
ｃｕｌｕｓ）のようなフィラリア虫、並びに糞線虫属及
び旋毛虫属のような腸外段階の腸内虫である。本化合物
は、人に寄生する節足動物、咬昆虫及び人に不快感を起
こす他の双翅性害虫に対しても価値がある。

本化合物は、ブラテラ種（Ｂｌａｔｅｌｌａ　ｓｐ．）
のゴキブリ、チネオラ種（Ｔｉｎｅｏｌａ　ｓｐ．）の
イガ、アッタゲナス種（Ａｔｔａｇｅｎｕｓ　ｓｐ．）
のカツォブシムシ及びムスカ・ドメスチ力属（Ｍｕｓｃ
ａ　ｄｏｍｅｓｔｉｃａ）のイエバエのような家庭内害
虫に対しても活性である。

本化合物は、トリポリウム種（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍ　ｓ
ｐ．）、テネブリオ種（Ｔｅｎｅｂｒｉｏ　ｓｐ，）の
ような貯蔵穀物の昆虫害虫及びナミハダニ〔テトラニク
ス種（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓｓｐ．））　、アリマキ
〔アシルチオシフォン種（Ａｃｙｒｔｈｉｏｓｉｐｈｏ
ｎ　ｓｐ．）　）のような農作物の昆虫害虫に対して；
イナゴのような移動性直翅類及び植物組織上で生育する
未成熟段階の昆虫に対しても有用である。本化合物は、
農業上重要なメロイドギネ種（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ
　ｓｐ．）のような土壌線虫及び植物寄生虫の制御用の
殺線虫剤として有用である。本化合物は、サザン・アー
ミー虫（ｓｏｕｔｈｅｒｎ　ａｒｍｙ　ｗｏｒｍ）及び
メキシカン・ビーン・ビートル幼虫（Ｍｅｘｉｃａｎ　
ｂｅａｎ　ｂｅｅｔｌｅ　ｌａｒｖａｅ）のような他の
植物害虫に対して活性である。

これらの化合物は、噛乳動物において駆虫剤として用い
られるカプセル、ボーラスもしくは錠剤のような単位投
薬形として又は液体ドレンチとして経口投与される。ド
レンチは、通常ヘントナイ｝　（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ）
のような懸濁化剤、及び保湿剤又は賦形剤のようなもの
と共に通常水中における活性成分の溶液、懸濁液又は分
散液である。通常、ドレンチは消泡剤も含有している。

ドレンチ処方剤は、通常約０．００１〜０．５重量％の
活性化合物を含有している。好ましいドレンチ処方剤は
、０．０１〜０．１重量％を含有している。カプセル剤
及びポーラスは、デンブン、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム又はリン酸二カルシウムのような担体ビヒクル
と混合された活性成分を含有している。

乾燥固体単位投薬形としてアベルメクチン誘導体を投与
することが望まれる場合には、所望量の活性化合物を含
有したカプセル、ポーラス又は錠剤が通常用いられる。

これらの投薬形は、活性成分を適切に微細化した希釈剤
、フィラー、崩壊剤及び／又は結合剤、例えばデンブン
、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植
物ゴム等と完全かつ均一に混合することにより製造され
る。

このような単位投薬処方剤は、それらの総重量及び抗寄
生虫剤含有量に関して、治療ずべき宿主動物のタイプ、
感染の程度及びタイプ並びに宿主の重量のような要因に
応じ広く変動ずる。

活性化合物が動物飼料を介して投与される場合には、そ
れは飼料中に完全分散されるかあるいはトップ１・レン
シング（　ｔｏｐ　ｄｒｅｓｓｉｎｇ）として又は最終
飼料に加えられるか又は場合により別々に給餌されるペ
レッ１・の形で用いられる。一方、我々の発明の抗寄生
虫化合物は例えば反すう胃内、筋肉内、気管内又は皮下
注射によって非経口的に動物に投与されるが、その場合
に活性成分は液体担体ビヒクル中に溶解又は分散される
。非経口投与の場合、活性物質は好ましくはピーナツ油
、綿実油等のような種々な植物油の良好なビヒクルと適
切に混合される。ゾルケクール（ｓｏｌｋｅｔａ＋）　
、グリセロールホルマルを用いた有機製剤及び水性非経
口処方剤のような他の非経口ビヒクルも用いられる。活
性アヘルメクチン化合物は非経口投与用処方剤中に溶解
又は懸濁され、このような処方剤は通常０．００５〜５
重量％の活性化合物を含有している。

本発明の抗寄生虫剤ば嬬虫病の治療及び／又は予防に関
してそれらの主用途を見出しているが、それらは他の寄
生虫、例えば家畜動物及び家禽におけるマダニ、シラミ
、ノミ、ダニ及び他の咬昆虫のような節足寄生虫により
引き起こされる疾患の予防及び治療に際しても有用であ
る。それらは、人を含めた他の動物で生じる寄生虫疾患
の治療でも有効である。最良の結果を得るために用いら
れる最適の量は、用いられる具体的化合物、治療される
動物種並びに寄生虫感染又ば侵襲のタイプ及び程度に勿
論依存している。通常良好な結果は我々の新規化合物の
動物体重ｋｇ当り約０．００１〜１０ｍｇの経口投与に
よって得られるが、かかる総用量は１回で又は１〜５日
間のような比較的短期間にわたり分割して投与される。

本発明の好ましい化合物を用いると、かかる寄生虫の優
れた制御は動物において１回分として約０．０２５　〜
０．５　ｍｇ／ｋｇ体重を投与することにより得られる
。繰返し治療は再感染に対抗する上で必要であり、寄生
虫の種類及び用いられる管理技術に依存している。これ
らの物質を動物に投与するための技術は、獣医学分野の
専門家に公知である。

本明細書で記載された化合物が動物飼料の一成分として
投与されるか又は飲み水に溶解もしくは懸濁される場合
には、活性化合物が不活性担体又ば希釈剤に完全に分散
されている組成物が用いられる。不活性担体とは、抗寄
生虫剤と反応せずに動物に安全に投与されるものを意味
する。好ましくは、飼料投与用の担体は動物飼料の成分
そのものか又はそれになりうるちのである。

適切な組成物としては、活性成分が比較的多量に存在し
ていて、しかも動物に直接給餌するために、あるいは直
接又は、中間希釈もしくは混合工程後、飼料への添加用
に適している飼料プレミックス（ｐｒｅｍｉｘ）又は補
助物がある。かかる組成物に適した典型的な担体又は希
釈剤としては、例えば蒸留酒製造業者用の乾燥穀物、コ
ーンミール、シトラスミール、発酵残渣、粉砕カキ殻、
小麦ショー１−、糖蜜可溶成分、コーン穂軸ミール、食
用豆ミル飼料、大豆相粉、粉砕石灰石等がある。活性化
合物は、グラインディング、攪拌、ミリンク又はタンブ
リングのような方法で担体全体に完全分散される。活性
化合物を約０．００５〜２．０重量％含有する絹成物が
飼料プレミノクスとして特に適している。動物に直接給
餌される飼料補助物は、約０．　０００２〜０．３重量
％の活性化合物を含有している。

このような補助物は、寄生虫病の治療及び制御にとって
望ましい活性化合物濃度を最終飼料に与えうる量で動物
飼料に加えられる。活性化合物の望ましい濃度は前記の
要因及び用いられる具体的アヘルメクチン誘導体に応じ
て変ＩＪＩするが、木発３日 明の．化合物は望ましい抗寄生虫結果を達成するため飼
料中０．００００１〜０．００２％の濃度で通常給餌さ
れる。

本発明のアヘルメクチン化合物は、生育中又は貯蔵中の
作物に損傷を与える農業害虫と対抗する上でも有効であ
る。本化合物は、このような農業害虫から保護するため
生育又は貯蔵作物に噴霧、散布、乳濁等の公知技術に従
い適用される。

本発明の化合物を用いる場合、個々の置換アヘルメクチ
ン成分が製造され、その形で用いられる。

一方、２種以上の個々のアヘルメクチン成分の混合物が
使用でき、親アヘルメクチン化合物、他のアへルメクチ
ン化合物又はアヘルメクチンと関連しない他の活性化合
物と本発明の化合物との混合物も同様に使用できる。

本プロセスで出発物質として役立つ、アヘルメクチン化
合物の発酵ブロスからの単離に際しては、種々なアベル
メクチン化合物が非同等の量で製造されることがわかる
であろう。特に゛ｌ　ａ＝”系化合物は、対応“ｂ”系
化合物よりも高い割合で製造される。　　ａ　”系及び
“ｂ”系の差異はアヘルメクチン化合物全体にわたり一
定であって、２５位において各々ｓｅｃ−ブチル基及び
イソプロビル基からなる。勿論、この差異はいずれの本
反応も妨げない。特に、関連”　ａ　”成分から“′ｂ
“成分を分離することは必要でない。これらの密接に関
連した化合物の分離は、”ｂ“化合物が少ない重量％で
のみ存在していて、構造的差異が反応プロセス及び生物
学的活性に関して無視しろる程度の影響しか与えないこ
とから、通常行なわれない。

特に、本発明の化合物に関する出発物質は、アヘルメク
チンＢｌａ又はＡｌａ約８０％及びアベルメクチンＢｉ
ｂ又はＡ１ｂ２０％の比率で通常製造されることがわた
った。このため、本発明の好ましい組成物では、゛ａ“
成分約８０％及び”ｂ”成分２０％を含有している。

下記実施例は本発明が更に十分に理解されるように示さ
れているのであって、それらは本発明の制限として解釈
されるべきではない。

下記実施例で製造された置換アヘルメクチン誘導体は、
結晶固体としてではなく非品質固体として通常単離され
る。このためそれらは，質量分析、核磁気共鳴等のよう
な技術を用いて分析的に特徴づけられる。非晶質である
場合、化合物ははっきりした融点で特徴づけられないが
、しかしながら用いたクロマトグラフィー及び分析方法
で化合物の純度を証明することができる。

下記実施例における種々の出発物質は、アヘルメクチン
化合物又はアヘルメクチン化合物の誘導体である。アヘ
ルメクチン化合物並びにその製法及び発酵ブロスからの
その単離については、１９８２年１月１２日付発行米国
特許第４，３１０，５１．９号で記載されている。アヘ
ルメクチン化合物の２２，２３−ジヒドロ誘導体は、米
国特許第４，１９９，５６９号で記載されている。アベ
ルメクチン化合物のアグリコン及び単糖誘導体は、米国
特許第４，２０６，２０５号で記載されている。１３−
デオキシ化合物は、米国特許Ｒｅ　３２００６及びＲｅ
　３２０３４で記載されている。

４′及び４″−アミノ化合物は、米国特許第４，４２７
，６６３号で記載されている。アシル誘導体は、米国特
許第４，２０１，８６１号で開示されている。エポキシ
ド誘導体は、米国特許第４，５３０．９７１号で開示さ
れている。１３−ケ１〜及びアミノ化合物は米国特許第
４，５７９，８６４号で開示され、０−アルキル化合物
は米国特許第４．２００，５８１号で開示されている。

１３−（アルコキシ）メトキシ化合物は、米匡特許第４
．５８７，２４７号で開示されている。下記実施例は、
本発明が更に十分に理解されるように示されている。そ
れらは、本発明を制限するものとして解釈されるべきで
はない。

災絡拠上 ４”，５−ジー０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルア
へルメクチンＢ２ａ　　び　　はＢ２ｂ無水ＤＩ　１２
．８ｄ中アヘルメクチンＢ２ａ及び／又はＢ２ｂｌ．Ｏ
ｇ，イミダゾール０．６１４　ｇ　．．ｔｅｒｔブチル
ジメチルシリルクロリド０．６８０ｇの溶液をＮ２下室
温で２０．５時間攪拌した。次いで水及びエーテルを加
え、有機相を分離し、水で繰返し洗浄し、減圧濃縮した
。シリカゲル力ラムクロマＩ・グラフィーによる精製で
、４”，５．２３−トリ４ｌ ０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアへルメクチンＢ
２ａ及び／又はＢ　２　ｂ　４０１ｍｇ、所望の４″５
−ジーＱ　−　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアベル
メクチンＢ２ａ及び／又はＢ　２　ｂ　４３７ｍｇ、５
，２３ジ−０　−　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルア
ベルメクチンＢ２ａ及び／又はＢ　２　ｂ　１１５ｍｇ
並びに５０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアへルメ
クチンＢ２ａ及び／又はＢ　２　ｂ　１２９ｍｇを得た
が、これらはすべてそれらの質量及び／又は’Ｈ−ＮＭ
Ｉ？スペクトルで特徴づけられた。

実施韮｛ ４″　５−ジー０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル７
　２３−ジー０−｝リメチルシリルアへルメクチンＢ２
ａ　　び　　はＢ２ｂ 無水ＤＭＦ　０．５ｍｕ中４“，５−ジ−０　−　ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ及び
／又はＢ　２　ｂ　ｌｏｏｍｇの溶液にビス（トリメチ
ルシリル）トリフルオロアセトアミド１．０戚を滴下し
た。

反応混合物を室温で３時間保ち、しかる後減圧及び高真
空中でガラス質物まで蒸発させた。これは純度９０％以
上であることが示され、類似反応との類推から４″，５
−ジ−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルー７　２３
−ジー０−トリメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ及び
／又はＢ２ｂの構造に特定された。粗生成物は次の工程
で直接用いた。

尖施桝主 ４“　５−ジ−Ｑ　−　ｔｅｒｔ−プチルジメチルシリ
ル７−０−　トリメチルシリルアへルメクチンＢ２ａ　
　び　　　はＢ２ｂ ＴＨＦ１００ｍｌ，水１５ｍｆｆｉ及び氷酢酸８　．　
４　ｍｌｌ中４″５−ジ−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル−７２３−ジー０−トリメチルシリルアベルメ
クチンＢ２ａ及び／又はＢ　２　ｂ　４８０■の溶液を
室温で２０時間保った。次いで、反応混合物を高真空中
で室温で少量に濃縮した。水及びＥｔＯＡｃを加え、溶
液をＮａＨＣ（１，でやや塩基性にした。有機相を分離
し、処理して、淡黄色泡状物４６０ｍｇを得たが、これ
はその質量及び’Ｈ−ＩＪＭＲスペクトルで４″．５−
ジ〇一ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルー７−０−｝リ
メチルシリルアベルメクチンＢ２ａ及び／又はＢ２ｂと
して特徴づけられた。

実隻伍↓ ４″，５−ジ−〇一ｔｅｒ　ｔ−プチルジメチルシリル
７−Ｃｌ−　｝リメチルシリルー２３．２４−デヒドロ
アへルメクチンＢ２ａ　　び　　はＢ２ｂＮ２下−７８
゜Ｃで攪拌された無水Ｃ｝ｌ．ｃｆ２０．Ｓｍｆｌ中ジ
エチノレアミノイオウトリフノレオリド（ＤＡＳＴ）１
３．３μＰの溶液に、無水ＣＨｚＣｊ２ｚ　Ｏ．５雄中
４″５−ジ−Ｑ　−　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ー７０−トリメチルシリルアベルメクチンＢ　２　ａ及
び／又はＢ　２　ｂ　１００ｍｇの溶液を加えた。反応
混合物を−７８゜Ｃで３０分間保ち、しかる後−２０゜
Ｃで６０分間及び室温で９０分間保った。反応生成物を
希ＮａＨＣＯ＋溶液の添加及びエーテル抽出によって単
離し、淡色泡状物８７ｍｇを得た。ＴＬＣ分析では少な
くとも３種の反応生成物を示した。分取シリカゲル層ク
ロマトグラフィーによる精製で白色泡状物として純粋な
サンプル３３ｍｇを得たが、これはその質量及び’Ｈ−
Ｎ）ＩＲスペクトルで４″，５ジ−０−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル−７−０トリメチルシリル−２３　２
４−デヒドロアへルメクチンＢ２ａ及び／又はＢ２ｂの
構造に特定された。その構造は、更に脱保護化合物のス
ペクトル分析によって確認された（実施例５参照）。

実施炭五 ２３．２４−デヒドロアベルメクチンＢ　２　ａ及びは
Ｂ２ｂ ＴＨＦ　１４．０ｍｌ，ピリジン４．０ｍｌ及び市販肝
一ピリジン２．０ｍｌ　ＣＩＩＰ　７　０％及びピリジ
ン３０％含有、アノレドリ・ソチ・ケミカノレ社（八Ｉ
ｄｒｉｃｈ　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）製〕を
混合して調製されたフッ化水素ビリジン−テトラヒド口
フラン混合物２　．　Ｏ　ｍｆｌ中４″，５−ジー０　
−　ｔｅｒｔ−プチルジメチルシリル７−０−１−リメ
チルシリルー２３．２４−デヒドロアベルメクチンＢ２
ａ及び／又はＢ２ｂ３３ｍｇの溶液を室温で２時間保っ
た。次いで反応混合物を希炭酸水素ナ１・リウム水溶液
に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ガラス質物として２３．
２４−デヒドロアへルメクチンＢ２ａ及び／又はＢ　２
　ｂ　２　７　ｍｇを得たが、これはそのＵｖスペクト
ル、Ｅｌ及びＦＡＢ質量スペクトル並びに′Ｈ一“ｃｏ
ｓｙ”及び１３Ｃ−＾ＰＴを含めた′Ｈ一及び”Ｃ−Ｎ
ＭＲスペクトルで十分に特徴づけられた。

実詣Ｍ立 ２３．２４−デヒドロアベルメクチンＡ２ａ及びはＡ２
ｂ アベルメクチンＡ２ａ及び／又はＡ２ｂを実施例１、２
、３、４及び５で記載された操作に従い反応させた場合
に２３．２４−デヒドロアベルメクチンＡ２ａ及び／又
はＡ２ｂが得られるが、これはその質量スペクトル並び
に１■一及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルで特徴づけられ
る。

尖施拠１ ２３．２４−デヒドロー１３−デオキシアベルメクチン
Ｂ２ａ　　び　　はＢ２ｂアグリコン１３−デオキシア
ベルメクチンＢ２ａ及び／又はＢ２ｂアグリコンを実施
例１、２、３、４及び５で記載された操作に従い反応さ
せた場合に２３，２４−デヒドロ−１３−デオキシアベ
ルメクチンＢ２ａ及び／又はＢ２ｂアグリコンが得られ
るが、これはその質量スペクトル並びに′Ｈ一及び”　
Ｃ−ＮＭＲスペクトルで特徴づけられる。

実施勇ｌ ５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルー２３２４−
デヒドロアベルメクチンＢ２ａ及び／又はＢ２ｂ ＤＭＦ　１．５戚中２３．２４−デヒドロアベルメクチ
ンＢ２ａ１３０ｍｇ、イミダゾール６８ｍｇ及びｔｅｒ
　ｔブチルジメチルシリルクロリド６１ｎ＋ｇの溶液を
室温で４５分間攪拌する。次いで、反応混合物を水に注
ぐ。生成物をエーテルで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥
し、減圧下で淡色泡状物に濃縮する。

ＣＨｚＣＩ！．ｚ−ＥｔＯＡｃ　８　５　：　１　５溶
媒混合物での分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーに
よる精製で５０−１−ブチルジメチルシリルー２３．２
４デヒドロアベルメクチンＢ２ａ及び／又はＢ２ｂを得
るが、これはＮＭＲ及び質量スペクトルで特徴づけられ
る。

？４−デヒドロ−４″−オキソアベルメクチンＢ２ａ　
　び　　　はＢ２ｂ ＣＨｚ（Ｊ２．　　１ｍｌ中塩化オキサリル５　７　ｍ
ｇ　（０．０４ｍＮ）の溶液をＮ２下−６０゜Ｃで攪拌
する。これにＣｌｌ．（，ｅ　２　０．４　ｍｌ中ジメ
チルスルホキシド７０ＩＩｌｇ（０．０６５戚）の溶液
を加え、しかる後ＣＨ２ＣｆＺ１．２ｄ中５一〇−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルー２３２４−デヒドロアベ
ルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ２００　ｍｇの溶液を加える
。それを−６０゜Ｃで３０分間攪拌する。次いで、トリ
エチルアミン■０．３＃ｔｌ！を加える。５分間後、反
応混合物を更に１時間かけて室温まで加温する。次いで
混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出液を水洗
し、乾燥し、減圧下で黄色泡状物に濃縮する。５　−　
０　−ｔｅｒｔブチルジメチルシリルー２３　２４−デ
ヒドロ４″−オキソアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂはＮ
ＭＲ及び質量スペクトルで同定され、化学反応のための
出発物質として更に精製せずに用いられる。

ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリルー２３　２４−デヒ
ドロアベルメクチンＢ２ａ　　び　　はＢ２ｂＭｅＯ■
３　ｍｌ中５　−　０　−　ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルー２３．２４−デヒドロ−４“−オキソアベルメ
クチンＢ２ａ／Ｂ２ｂ　２００ｍｇ及びＣＨＪＨＯＡｃ
　１９０ｍｇの溶液を室温で１５分間攪拌する。次いで
ＮａＣＮＢＨ３　１　２■を加える。１時間後、反応混
合物を希Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぐ。生成物をＥｔＯＡ
ｃで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥し、減圧下で黄色泡
状物に濃縮する。生成物をＣＨ２Ｃ　Ｅ　ｚ−ＭｅＯＩ
＋　９　３　：　７溶媒混合物で分取シリカゲル層クロ
マトグラフィーにより精製したが、これはＮＭＲ及び質
量スペクトルで４“−デオキシ−４＃−メチルアミノー
５０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルー２３　２４デ
ヒドロアベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂとし
て同定される。

亥．ｌＬＬＬ ４″−デオキシ−４＃−メチルアミノ−２３．２４−デ
ヒドロアベルメクチンＢ２ａ及び／又はＢ２ｂ Ｍｅａｌ　１　０　ｍｒｌ．中４″−デオキシ−４″−
メチルアミノー５−○−ｔｅｒｔ−プチルシメチルシリ
ル２３．２４−デヒドロアへルメクチンＢ　２　ａ　／
　Ｂ２　ｂ　１．００ｍｇ及びｐ−＋・ルエンスルポン
酸１水和物１００　ｍｇの溶液を室温で３０分間攪拌し
、しかる後希ＮａｌｌＣＯ．水溶液に注く。生成物をＥ
ｔＯΔＣで抽出し、水洗し、閃ｇＳＯ４で乾燥し、減圧
濃縮し、ＣｔｈＣｊ２ｚＭｅＯＩＩ９　５　：　５溶媒
混合物での分取シリカゲル層クロマトグラフィーにより
精製する。それはＮＭＲ及び質量スペク１・ルで４″−
デオキシ−４′′−メチルアミノー２３．２４−デヒド
ロアー・ルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂとして
同定される。

夫絡例−」−２− ５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルー２３，２４
−デヒトロ−４″−オキソアー・ルメクチンＢ２，ｌ］
及び／又はＢ２ｂ（４−メチル）セミ力ルハゾン ＭｅＯＨ　３．ＯｍＲ中５　−０−ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル−２３　　２４−デヒドロ−４″−オキソ
アへルメクチンＢ２　ａ／Ｂ２　ｂ　（５　０ｍｇ）　
、４−メチルセミカルハンド塩酸塩（１．７ｍｇ）及び
酢酸ナＩ〜リウム（１．５ｍｇ）の？′８液を室温で２
時間攪拌する。

次いで、水４雌を添ｊＪＤ　Ｌ、エーテル抽出、水洗、
乾燥及ひ減圧濃縮で籾生成物を得る。ＣｔｌｚＣｆｆｚ
ＭｅＯＩＩ溶媒混合物での分取シリカケル層ク１：２７
１・グラフィーによる精製で純粋な５　−　０　−　ｔ
ｅｒｔ−ブチルシメチルシリルー２３．２４−デヒ１・
口−４″オキソア・＼ルメクヂンＢ２ａ及び／又はＢ２
Ｆ）（４−メチル）セミカルハゾンを得るが、これはそ
の質量及び’Ｈ−ＮＭｌ’ｌスペクトルで特徴づけられ
る。

実搦［３　− ２３．２４−デヒドロ−４″−オキソアへルメクチンＢ
２ａ及び／又はＢ２ｂ　（４−メチル）セミ力ルハヅン Ｐ−｝ルエンスルホン酸１水和物１％含有Ｍｅ０１１３
．５ｍＩＶ．中５−０−ｔｅｒｔ−プチルシメヂルシリ
ル２３，２，’１−デヒトロ−４″−オキソアへルノク
ヂンＢ２ａ及び／又ばＢ２ｂ　（４−メチル）セミ力ル
ハソン３５ｍｇの溶液を室温で６０分間保つ。

？ａＨＣＯｚ水溶液の添加、エーテル抽出、水洗、乾燥
及び減圧ａ縮で籾生成物を得る。ＣＩ■Ｃ　Ｉ−　２　
−　ＭｅＯｔｌ溶媒混合物での分取シリカケル層クロマ
１・グラフィによる精製で純粋な２３．２４−デヒドロ
４″−オキソアベルメクチンＢ２ａ及び／又はＢ２１〕
（４−メチル）セミカルハゾンを得るが、これはその質
量及び’Ｉｔ−Ｎ鼎スペク］・ルで特徴づげられる。

メ膜１例−１４ １０．１１−ジヒドロアベルメクチンＢ　２　ａ　／　
Ｂ２ｂ 無水エタノール２５滅中アヘルメクチンＢ２　ａ／Ｂ　
２　ｂ　８７０ｍｇ及び５％Ｐｄ／Ｃ　１００　ｍｇの
溶液を、１気圧の水素下、室温で攪拌した。水素１５モ
ル当量の取込み後、触媒を濾去した。逆相Ｃ−１８カラ
ム及びメタノール−水液体系を用いた＋１　Ｐ　Ｌ　Ｃ
分析では、混合物の糾成がアールメクチンＢ２ａ／Ｂ２
ｂ２０％、１．０．１１−ジヒドロアー・ルメクチンＢ
２ａ／Ｂ２ｂ５０％、３　４−ジヒドロアへルメクヂン
Ｂ２ａ／Ｂ２ｂ３０％及び３，４１０．１１−テトラヒ
ドロアへルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂｌ．．０％であるこ
とを示した。逆相ｃ−１８カラム及びメタノール−水系
を用いた分取Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃて純粋な１０．１１−ジヒ
ドロアへルメクチンＢ２ａ及び／又ばＢ２ｂを得たが、
こればその’ＩＩ）１１１１１及び質量スペク１・ルで
特徴づげられる。

実−施）’ＩＬ　４．．．．−　５ ２３．２４〜デヒドロ−１．０，１．１−ジし１・ロア
ヘルメクチンＢ２ａ　　び　　はＢ２ｂ１０．１１−ジ
ヒドロアへルメクチンＢ２ａ及び／又はＢ２ｂｌ．Ｏｇ
を実施例１、２、３、４及び５で詳細に記載された操作
に従い連続的に反応させた場合に、２３．２４−デヒド
ロ−１０１１−ジヒドロアへルメクチンＢ２ａ及び／又
はＢ２ｂが得られるが、これはその質量及び’ｌＩ−Ｉ
ＪＭＲスペクトルで特徴づけられる。

ｎ−例１』− ５−Ｃ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルー２３２４
−デヒトロ−１０．１１−ジヒドロ−　１０ヒトロキシ
アへルメクチンＢ２ａ　　Ｂ２ｂアセトン１０ｍｌ及び
水１　．　Ｏ　ｄ中５　−　０−ｔｅｒｔブチルジメヂ
ルシリル−２３　２４−デヒドロアベルメクチンＢ　２
　ａ／Ｂ　２　ｂ　５００ｍｇの？容冫夜にＮブロモア
セトアミド１１０　ｍｇを一度で加える。混合物を暗所
中２０゛Ｃで１時間攪拌し、水の添加及びエーテル又は
ジクロ口メタンでの抽出により後処理する。溶媒を減圧
除去し、残留固形物をヘキサンー酢酸エチル１：１溶媒
系を用いて分取厚層シリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、粗製５−○−ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシ
リルー１１−ブロモー２３　２４−デヒドロ−１０．１
１−ジヒドロ−１０−ヒドロキシアへルメクチンＢ２ａ
／Ｂ２ｂを得る。この中間生成物をトルエン６ｍρに溶
解し、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ０　．　４　ｍｌを
加える。混合物を窒素雰囲気下１００゜Ｃで２時間加熱
する。ジクロロメタ”ンしかる後ヘキサンー酢酸エチル
１：１を用いてシリカゲル力ラムクロマトグラフィーで
、最初にスズ化合物から生成物を分離する。生成物の最
終精製を、メタノールー水液体相を用いてＣ−１８逆相
カラム上ＨＰＬＣにより行ない、純粋な５　　０−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル２３，営４−デヒドロ−１
０．１１−ジヒドロ１０−ヒドロキシアへルメクチンＢ
　２　ａ　／　Ｂ　２ｂを得るが、これはそのＮ）ＩＲ
及び質量スペクトルで特徴づけられる。

実施徴土工 ５−Ｑ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２３．２４
−デヒドロ−１０．１１−ジヒドロー■０ヒドロキシ−
４“一〇−トリメチルシリルアベルメクチンＢ２ａ　Ｂ
２ｂ ５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルー２３２４−
デヒドロ−１０．１１−ジヒドロ−１０ヒドロキシアベ
ルメクチンＢ　１　ａ／Ｂ　１　ｂ　２．０ｇに新鮮な
蒸留ジクロ口メタン２０ｍＲ，（４Ａシーブ（ｓｉｅｖ
ｅ）乾燥した）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４　ｍｌ
及び新鮮な蒸留トリエチルアミン１　．　０　ｍｌを加
える。この混合物に、０゜Ｃに冷却後、クロロトリメチ
ルシラン０　．　４１０　ｍｌを加える。反応混合物を
２０゛Ｃで２時間攪拌する。次いで、反応混合物を水３
　０　０　ｍｌ及び飽和炭酸水素ナｌ−　１，１ウム溶
液６０ｍβで反応停止させる。ジクロロメタン抽出及び
溶媒蒸発により、固形物として生成物を得る。ヘキサン
：　ＥｔＯＡｃ　３　：　１でのシリカゲルクロマトグ
ラフィーによる精製で５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル−２．３．２４−デヒドロ−１０．１１ジヒド
ロ−１０−ヒドロキシ−４″−Ｃ）−｝リメチルシリル
アベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂを得るが、これはそのＮ
ＭＲ及び質量スペクトルで特徴づけられる。

亥讃超１ ５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルー２３２４−
デヒドロ−１０　１１−ジヒドロ−１０フルオロアヘル
メクチンＢｌａ　　Ｂ１ｂ新鮮な蒸留ジクロ口メタン２
０ｍ２中５−Ｏｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルー２３
．２４−デヒドロ−１０　１１−ジヒドロ−１０−ヒド
ロキシ４″一〇一トリメチルシリルアへルメクチンＢ２
　ａ／Ｂ　２　ｂｌ．６８ｇの溶液を窒素下で−７８゜
Ｃに冷却する。この混合物にジエチルアミノイオウトリ
フルオリド０．２３ｍＮを滴下する。−７８゜Ｃで１時
間後、反応混合物を７％炭酸ナトリウム水溶液５ｍｌで
反応停止させる。水性後処理液からのジクロロメタン抽
出で、粗生成物の混合物を得る。この混合物をＴ｝ＩＦ
一水（９：１）２０ｍＲに溶解し、ｐトルエンスルホン
酸１水和物１２５ｍｇを一度に加える。２０゜Ｃで正確
に１５分間後、反応を飽和炭酸水素ナＩ・リウム水溶液
５　ｍｌの添加で停止させる。

水性後処理液のジクロロメタン抽出で粗生成物（ＴＬＣ
分析によると２種の主成分）を得る。ヘキサン：酢酸エ
チル（２：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
精製で５　−　０−ｔｅｒｔ−’ブチルジメチルシリル
ー２３．２４−デヒドロ−１０．１１−ジヒドロ−１０
−フルオロアベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂ
及び５　−　０　−　ｔｅｒｔ　〜ブチルジメチルシリ
ルー２３．２４−デヒドロ−１０．１１ジヒドロ−１０
−ヒドロキシアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂを得るが、
これはそれらのＮＭＲ及び質量スペクトルで特徴づけら
れる。

１０−フルオロアヘルメクチンＢ２ａ　　Ｂ２ｂ５　−
　０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルー２３２４−デ
ヒドロ−１０　１１−ジヒドロ−１０フルオロアヘルメ
クチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂを実施例５で詳細に
記載されたように無水フッ化水素一ビリジン−テトラヒ
Ｆ口フランの溶液で処理した場合に、２３．２４−デヒ
ドロ−１０．１１−ジヒドロ−１０−フルオロアベルメ
クチンＢ　２　ａ　／　Ｂ２ｂを得るが、これはその質
量スペクトル及びト及び’　”Ｃ−ＮＭＲスペクトルで
特徴づけられる。

叉旌■叉立 ５一〇−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアへルメクチ
ンＢ２ａ　　Ｂ２ｂアグリコン ジメチルホルムアミド８．Ｏｄ中アヘルメクチンＢ２ａ
／Ｂ２ｂアグリコン（米国特許第４，２０６，２０５号
で記載されたように製造された）　　４００ｍｇ及びイ
ミダゾール５４４ｍｇの溶液をすべて溶解するまで室温
で撹拌した。次いでｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリル
クロリド６００ｍｇを一度に加え、反応混合物を室温で
更に５０分間攪拌し、しかる後水を加えた。

反応生成物をエーテル抽出し、水しかる後飽和塩化ナ｝
　ＩＪウム水溶液で数回の抽出液洗浄し、硫酸マグネシ
ウム乾燥及び濃縮によって単離し、固体残渣８　０　０
　ｍｇを得た。塩化メチレン中５％テトラヒド口フラン
での分取シリカゲル層クロマトグラフィーによる精製で
５　一〇−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルアへルメク
チンＢ２ａ／Ｂ２ｂアグリコン３３０■を得たが、これ
ばその質量及びＮＭＲスペクトルで特徴づけられた。

実差七ユ上 ５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルー７．１３．
２３−トリ一〇−｝リメチルシリルアへルメクチンＢ２
ａ　　Ｂ２ｂアグリコン 無水ジメチルホルムアミド７．５戚中５−Ｏｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルアへルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂア
グリコン６４０■の溶液を室温で攪拌しながら、ビス（
トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド１５ｍｌ
を滴下する。更に３時間放置後、反応混合物を高真空中
でガラス質物に濃縮するが、これはその質量及びＮＭＲ
スペクトルで５０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルー
７．１．３．２３−トリ一〇−トリメチルシリルアへル
メクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂアグリコンとして
特徴づけられる。粗生成物は更に精製せずに次の工程で
用いる。

実流劃ユ１ ５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルー７−０トリ
メチルシリルアベルノクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　
ｂアグリコン テトラヒド口フラン１００ｍＩｌ、水１５ｄ及び氷酢酸
８　．　４　ｍｆｌ中５−０−ｔｅｒｔ−プチルジメチ
ルシリル７．１′３．２３−１−り−０−トリメヂルシ
リルアベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂアグリ
コン３５４■の溶液を室温で２０時間保ち、しかる後溶
液を３５゜Ｃの水浴中減圧下で少量に濃縮する。水及び
酢酸エチルを加え、溶液を炭酸ナＩ・リウムでやや塩基
性にする。有機相を分離し、乾燥し、減圧下で淡黄色泡
状物に濃縮するが、これはその質量及びＮＭＲスペクト
ルで５一〇−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−０
−トリメチルシリルアベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ
　２　ｂアグリコンとして特徴づけられ鷹支 ５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルー２３．２４
−デヒドロ−１３−デオキシ−１３−フルオ０−７−０
−｝リメチルシリルアベルメ／−Ｆ−７Ｂ２ａ　　Ｂ２
ｂアグリコン 窒素雰囲気下−７８゜Ｃで攪拌された無水塩化メチレン
１　．　５　ｍｌｌ中ジエチルアミノイオウトリフルオ
リド（ＤＡＳＴ）　４　０μｌの溶液に、無水塩化メチ
レン１　．　５　ｍｌ中５一〇−ｔｅｒｔ−プチルジメ
チルシリル７一〇一トリメチルシリルアベルメクチンＢ
２ａ　／　Ｂ　２　ｂアグリコン１００ｍｇの溶液を滴
下する。

次いで、反応混合物を−７８゜Ｃで３０分間しかる後−
２０゜Ｃで６０分間及び室温で９０分間保つ。

次いで希炭酸水素ナトリウム水溶液を水冷下で徐々に加
え、混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を水洗
し、乾燥し、減圧及び高真空下で淡色泡状物に濃縮する
。分取シリカゲル層クロマ１・グラフィーによる精製で
５−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルー２３．２４
−デヒトロ−１３−デオキシー１３−フルオロー７−０
−｝リメチルシリルアベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ
　２　ｂアグリコンを得るが、これはその質量及びＮＭ
Ｒスペクトルで特徴づけられる。この生成物は、２種の
Ｃ−１３位エビマ一体１３−α及び１３−β−フルオロ
化合物の混合物として得られる。

災施桝叉土 ２３．２４−デヒドロ−１３−デオキシ−１３フルオロ
アベルメクチンＢ　２　ａ　／　Ｂ　２　ｂアグリコソ 実施例５で記載されたように調製された無水フッ化水素
−ビリジン−テトラヒドロフラン混合物２．Ｏｄ中５一
〇−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル２３　２４−デヒ
ドロ−１３−デオキシ−１３フルオロー７−０−トリメ
チルシリルアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２ｂアグリコン２
１．６■の溶液を室温で４８時間保つ。次いで反応混合
物を希炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、水洗し、乾燥し、淡色ガラス質物に蒸発させる
。

分取シリカゲル層クロマトグラフィーによる精製で２種
のＣ−１３位エピマ一体２３．２４−デヒドロ−１３−
デオキシ−１３−フルオロアベルメクチンＢ２ａ／Ｂ２
ｂアグリコンを得るが、これはそれらの質量及びＮＭＲ
スペクトルで特徴づけられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式を有する化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中 Ａは単結合又は二重結合を表わす； Ｒ＿１はイソプロピル又はｓｅｃ−ブチルである；Ｒ＿
   ２はヒドロキシ、ケトン、低級アルコキシ又は保護ヒド
   ロキシである； Ｒ＿３は水素、ヒドロキシ、ハロゲン又はケトンである
   が、但しＲ＿３はＡが単結合を表わす場合のみ存在する
   ； Ｒ＿４は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿５はヒドロキシ、ケトン、−ＮＲ＿６Ｒ＿７又は▲
   数式、化学式、表等があります▼である； Ｒ＿６及びＲ＿７は各々独立して水素、低級アルキル又
   は低級アルカノイルである〕 及びその三置換シリル保護ヒドロキシ誘導体。 ２、Ａは単又は二重結合である； Ｒ＿１はイソプロピル又はｓｅｃ−ブチルである；Ｒ＿
   ２はヒドロキシである； Ｒ＿３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ又はオキソである
   ； Ｒ＿４は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、４′−Ｒ＿５−
   （α−オレアンドロシルオキシ）、４″−Ｒ＿５−〔（
   α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−（オレアンドロ
   シルオキシ）］である；及び Ｒ＿５はヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ又は
   ジ低級アルキルアミノである 請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３が請求項１の場合と同義
   であり、Ｒ＿４がハロゲンである請求項１記載の化合物
   。 ４、Ｒ＿４がフッ素である請求項３記載の化合物。 ５、２３，２４−デヒドロアベルメクチン Ｂ２ａ及びＢ２ｂである請求項１記載の化合物。 ６、２３，２４−デヒドロアベルメクチン Ａ２ａ及びＡ２ｂである請求項１記載の化合物。 ７、２３，２４−デヒドロ−１３−デオキシアベルメク
   チンＢ２ａ及びＢ２ｂアグリコンである請求項１記載の
   化合物。 ８、２３，２４−デヒドロ−１０，１１−ジヒドロ−１
   ０−フルオロアベルメクチンＢ２ａ及びＢ２ｂである請
   求項１記載の化合物。 ９、２３，２４−デヒドロ−４″−デオキシ−４″−メ
   チルアミノ−アベルメクチンＢ２ａ及びＢ２ｂである請
   求項１記載の化合物。 １０、４″−オキソ−２３，２４−デヒドロアベルメク
   チンＢ２ａ及びＢ２ｂ４−メチルセミカルバゾンである
   請求項１記載の化合物。 １１、２３，２４−デヒドロ−１３−デオキシ−１３−
   フルオロアベルメクチンＢ２ａ及び Ｂ２ｂアグリコンである請求項１記載の化合物。 １２、対応保護アベルメクチンＡ２又はＢ２化合物をジ
   エチルアミノイオウトリフルオリドで処理することから
   なる請求項１記載の化合物の製造方法。 １３、寄生虫に感染した動物に請求項１記載の化合物の
   有効量を投与することからなる寄生虫感染症の治療方法
   。 １４、不活性担体及び請求項１記載の化合物を含んだ寄
   生虫感染動物の治療に有用な組成物。 １５、昆虫害虫に感染した部位に請求項１記載の化合物
   の有効量を適用することからなる昆虫害虫の処置方法。 １６、不活性担体及び請求項１記載の化合物を含んだ昆
   虫害虫に感染した部位の処置に有用な組成物。