JP2505901B2 - アベルメクチン誘導体 - Google Patents
アベルメクチン誘導体Info
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- JP2505901B2 JP2505901B2 JP2010479A JP1047990A JP2505901B2 JP 2505901 B2 JP2505901 B2 JP 2505901B2 JP 2010479 A JP2010479 A JP 2010479A JP 1047990 A JP1047990 A JP 1047990A JP 2505901 B2 JP2505901 B2 JP 2505901B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 アベルメクチン（以前にはＣ−076と呼ばれていた）
という名前は、ストレプトマイセスアベルミチリス（St
reptomyces avermitilis）のアベルメクチン産生株の発
酵ブイヨンから単離される一連の化合物とその誘導体を
表わすのに用いられる。上記培養株の形態的特性は米国
特許第4,310,519号に詳細に記載されている。アベルメ
クチン化合物は、一連のマクロライドであり、それぞれ
の13位は４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ
−オレアンドロース基によって置換されている。アベル
メクチル化合物及び本発明のその誘導体は、非常に高度
な駆虫活性及び抗寄生中活性を持つ。
という名前は、ストレプトマイセスアベルミチリス（St
reptomyces avermitilis）のアベルメクチン産生株の発
酵ブイヨンから単離される一連の化合物とその誘導体を
表わすのに用いられる。上記培養株の形態的特性は米国
特許第4,310,519号に詳細に記載されている。アベルメ
クチン化合物は、一連のマクロライドであり、それぞれ
の13位は４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ
−オレアンドロース基によって置換されている。アベル
メクチル化合物及び本発明のその誘導体は、非常に高度
な駆虫活性及び抗寄生中活性を持つ。
発酵ブイヨンから単離されるアベルメクチン系化合物
は次の構造を有する。
は次の構造を有する。
式中、R4は構造： の４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オレ
アンドロシル基であり、22,23位のＡは単結合又は二重
結合を示し、R1は水素又はヒドロキシであって、Ａが単
結合のときだけ存在し、R2はイソプロピル又はsec−ブ
チルであり、R3はメトキシ又はヒドロキシである。
アンドロシル基であり、22,23位のＡは単結合又は二重
結合を示し、R1は水素又はヒドロキシであって、Ａが単
結合のときだけ存在し、R2はイソプロピル又はsec−ブ
チルであり、R3はメトキシ又はヒドロキシである。
アベルメクチン天然化合物には８つの異なる種類のも
のがあり、それらは個々の化合物の構造に基づき、A1
a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2bという名称を与
えられている。
のがあり、それらは個々の化合物の構造に基づき、A1
a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2bという名称を与
えられている。
前述の構造式に於て、各アベルメクチン化合物は下記
に示すものである。（Ｒ基は４′−（α−Ｌ−オレアン
ドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロースである） アベルメクチル化合物は一般にａ及びｂ成分の混合物
として単離される。この２種の化合物はR2置換基の性質
を異なるだけであり、この構造上の小さな違いはこれら
の化合物の単離方法、化学反応性及び生物活性に対して
ほとんど影響を与えないということがわかった。
に示すものである。（Ｒ基は４′−（α−Ｌ−オレアン
ドロシル）−α−Ｌ−オレアンドロースである） アベルメクチル化合物は一般にａ及びｂ成分の混合物
として単離される。この２種の化合物はR2置換基の性質
を異なるだけであり、この構造上の小さな違いはこれら
の化合物の単離方法、化学反応性及び生物活性に対して
ほとんど影響を与えないということがわかった。
これらの25−イソプロピル又は25−sec−ブチル置換
基を含む天然アベルメクチンのほかに他の分枝鎖又は環
式25−アルキル又は25−アルケニル置換基を含み、更に
任意にヘテロ原子例えば酸素、イオウ、窒素及びハロゲ
ンで置換された密接に関連した誘導体が文献で知られて
いる。これらの誘導体は、欧州特許出願公開第0,214,73
1号に詳細に記載される通り、発酵操作に種々の調整や
付加をすることにより得られる。
基を含む天然アベルメクチンのほかに他の分枝鎖又は環
式25−アルキル又は25−アルケニル置換基を含み、更に
任意にヘテロ原子例えば酸素、イオウ、窒素及びハロゲ
ンで置換された密接に関連した誘導体が文献で知られて
いる。これらの誘導体は、欧州特許出願公開第0,214,73
1号に詳細に記載される通り、発酵操作に種々の調整や
付加をすることにより得られる。
アベルメクチンは放線菌ストレプトマイセスアベルミ
チリスを用いる微生物発酵生成物である。これらの微生
物は、ほとんどのアベルメクチン炭素鎖に対する構造ブ
ロックとして酢酸塩やプロピオン酸塩を用い、更に微生
物酵素により修飾して完全なアベルメクチン分子を得
る。しかしながら、炭素Ｃ−25とこの炭素の２−プロピ
ル及び２−ブチル置換基は酢酸塩又はプロピオン酸塩ユ
ニットから誘導されず、アミノ酸Ｌ−バリン及びＬ−イ
ソロイシンから各々誘導されることが知られている。こ
れらのアミノ酸が対応する２−ケト酸に脱アミノ化さ
れ、次いで脱炭酸されて２−メチル酪酸及び２−メチル
ペンタン酸を得るからである。次いでこれらの酸はチエ
ン（Chen）等,Abstr.Pap.Am.Chem.Coc.（186 Meet,MBTD
第28巻（1983年））で報告されている通り、アベルメク
チン構造に直接取り込まれて２−プロピル及び２−ブチ
ルＣ−25置換基を得ることがわかった。また欧州特許出
願公開第0,214,731号には多量の他の酸例えばシクロペ
ンタン酸、シクロ酪酸、２−メチルペンタン酸、２−メ
チルヘキサン酸、チオフェン−３−カルボン酸等をS.ア
ベルミチリスの発酵ブイヨンに加えると微生物が置換基
としてこれらの酸を受け入れこれらの酸を含む少量のア
ベルメクチンを新しいＣ−25置換基の形で生成させるこ
とが開示されている。このアベルメクチン誘導体の具体
例は 25−（チエン−３−イル）−25−デ−（１−メチルプロ
ピル）アベルメクチンA2a 25−（シクロヘキシ−３−エニル）−25−デ−（１−メ
チルプロピル）アベルメクチンA2a 25−シクロヘキシル−25−デ−（１−メチルプロピル）
アベルメクチンA2a 25−（１−メチルチオエチル）−25−デ−（１−メチル
プロピル）アベルメクチンA2a 25−（２−メチルシクロプロピル）−25−デ−（１−メ
チルプロピル）アベルメクチンA2aである。
チリスを用いる微生物発酵生成物である。これらの微生
物は、ほとんどのアベルメクチン炭素鎖に対する構造ブ
ロックとして酢酸塩やプロピオン酸塩を用い、更に微生
物酵素により修飾して完全なアベルメクチン分子を得
る。しかしながら、炭素Ｃ−25とこの炭素の２−プロピ
ル及び２−ブチル置換基は酢酸塩又はプロピオン酸塩ユ
ニットから誘導されず、アミノ酸Ｌ−バリン及びＬ−イ
ソロイシンから各々誘導されることが知られている。こ
れらのアミノ酸が対応する２−ケト酸に脱アミノ化さ
れ、次いで脱炭酸されて２−メチル酪酸及び２−メチル
ペンタン酸を得るからである。次いでこれらの酸はチエ
ン（Chen）等,Abstr.Pap.Am.Chem.Coc.（186 Meet,MBTD
第28巻（1983年））で報告されている通り、アベルメク
チン構造に直接取り込まれて２−プロピル及び２−ブチ
ルＣ−25置換基を得ることがわかった。また欧州特許出
願公開第0,214,731号には多量の他の酸例えばシクロペ
ンタン酸、シクロ酪酸、２−メチルペンタン酸、２−メ
チルヘキサン酸、チオフェン−３−カルボン酸等をS.ア
ベルミチリスの発酵ブイヨンに加えると微生物が置換基
としてこれらの酸を受け入れこれらの酸を含む少量のア
ベルメクチンを新しいＣ−25置換基の形で生成させるこ
とが開示されている。このアベルメクチン誘導体の具体
例は 25−（チエン−３−イル）−25−デ−（１−メチルプロ
ピル）アベルメクチンA2a 25−（シクロヘキシ−３−エニル）−25−デ−（１−メ
チルプロピル）アベルメクチンA2a 25−シクロヘキシル−25−デ−（１−メチルプロピル）
アベルメクチンA2a 25−（１−メチルチオエチル）−25−デ−（１−メチル
プロピル）アベルメクチンA2a 25−（２−メチルシクロプロピル）−25−デ−（１−メ
チルプロピル）アベルメクチンA2aである。
また更にアベルメクチン誘導体は代謝阻害剤例えばシ
ネファンジン（cinefungin）（シュルマン（Schulman）
等,J.Antibiot.（1985年）第38巻1494〜1498頁に記載）
あるいはもとの菌株の突然変異（シュルマン等、殺菌剤
と化学療法（1987年）第31巻、744〜747頁及びファイザ
ー社による欧州特許第276131A号に記載）によるストレ
プトマイセスアベルミチリス発酵の人工修飾により産生
される。また更にこれらのアベルメクチン誘導体のいく
つかは、修飾され３′−及び３″−Ｏ−メチル基の１つ
又は２つを消失している（シュルマン等、J.Antibiot.
（1985年）、第38巻、1494〜1498頁）。この誘導体の具
体例は ３′,3″−ビスデスメチルアベルメクチンB1a/B1b ３′,3″−ビスデスメチルアベルメクチンB2a/B2b ３′,3″−ビスデスメチル−25−シクロヘキシル−25−
デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB2a ３′,3″−ビスデスメチル−25−シクロペンチル−25−
デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB2a ３′,3″−ビスデスメチル−25−（３−チエニル）−25
−デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB2a ３′,3″−ビスデスメチル−25−（３−フリル）−25−
デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB2a ３′,3″−ビスデスメチル−25−（１−メチルチオエチ
ル）−25−デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB1a ３″−デスメチルアベルメクチンB1a/B1bである。
ネファンジン（cinefungin）（シュルマン（Schulman）
等,J.Antibiot.（1985年）第38巻1494〜1498頁に記載）
あるいはもとの菌株の突然変異（シュルマン等、殺菌剤
と化学療法（1987年）第31巻、744〜747頁及びファイザ
ー社による欧州特許第276131A号に記載）によるストレ
プトマイセスアベルミチリス発酵の人工修飾により産生
される。また更にこれらのアベルメクチン誘導体のいく
つかは、修飾され３′−及び３″−Ｏ−メチル基の１つ
又は２つを消失している（シュルマン等、J.Antibiot.
（1985年）、第38巻、1494〜1498頁）。この誘導体の具
体例は ３′,3″−ビスデスメチルアベルメクチンB1a/B1b ３′,3″−ビスデスメチルアベルメクチンB2a/B2b ３′,3″−ビスデスメチル−25−シクロヘキシル−25−
デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB2a ３′,3″−ビスデスメチル−25−シクロペンチル−25−
デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB2a ３′,3″−ビスデスメチル−25−（３−チエニル）−25
−デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB2a ３′,3″−ビスデスメチル−25−（３−フリル）−25−
デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB2a ３′,3″−ビスデスメチル−25−（１−メチルチオエチ
ル）−25−デ−（２−ブチル）−アベルメクチンB1a ３″−デスメチルアベルメクチンB1a/B1bである。
発酵生成物はまた改良された特性を有する抗寄生虫性
及び殺虫性類似体を得るために化学的に変性されてい
る。この操作の科学的な基礎文献に於ける発表はフィッ
シャー（Fisher）、M.H.,ムロツイク（Mrozik）,H.マク
ロライド抗生物質、オムラ（Omura）、S.編集アカデミ
ックニューヨーク（1984年）、553〜606頁及びデイビス
（Davies）,H.G.グリーン（Green）,R.H.Nat.Prod.Rep.
（1986年）、第３巻、87〜121頁により再検討されてい
る 例えばアベルメクチンB1の22,23−二重結合を特異的
に水素添加して非常に効力のある駆虫活性及び抗寄生虫
特性を持つ22,23−ジヒドロアベルメクチンB1誘導体を
得ることによって半合成アベルメクチン誘導体の１種が
得られている。半合成アベルメクチン誘導体の他の具体
例は、8,9−オキシド基、4a−ヒドロキシ又はアシルオ
キシ基、23−ケト基を含み、全て有効な抗寄生虫及び殺
虫化合物である。
及び殺虫性類似体を得るために化学的に変性されてい
る。この操作の科学的な基礎文献に於ける発表はフィッ
シャー（Fisher）、M.H.,ムロツイク（Mrozik）,H.マク
ロライド抗生物質、オムラ（Omura）、S.編集アカデミ
ックニューヨーク（1984年）、553〜606頁及びデイビス
（Davies）,H.G.グリーン（Green）,R.H.Nat.Prod.Rep.
（1986年）、第３巻、87〜121頁により再検討されてい
る 例えばアベルメクチンB1の22,23−二重結合を特異的
に水素添加して非常に効力のある駆虫活性及び抗寄生虫
特性を持つ22,23−ジヒドロアベルメクチンB1誘導体を
得ることによって半合成アベルメクチン誘導体の１種が
得られている。半合成アベルメクチン誘導体の他の具体
例は、8,9−オキシド基、4a−ヒドロキシ又はアシルオ
キシ基、23−ケト基を含み、全て有効な抗寄生虫及び殺
虫化合物である。
またムロツイクによる米国特許4,427,663号には、
４″−及び４′−位のアミノ置換基は非常に高い抗寄生
虫及び殺虫活性を持つことが記載されている。
４″−及び４′−位のアミノ置換基は非常に高い抗寄生
虫及び殺虫活性を持つことが記載されている。
これらの化合物は、本発明の化合物の出発物質として
精製せずに用いることができ、又は反応条件下で変性さ
れるべきではない別の反応基を含むときにはこれを適当
な保護基で保護した後にのみ用いることができる。
精製せずに用いることができ、又は反応条件下で変性さ
れるべきではない別の反応基を含むときにはこれを適当
な保護基で保護した後にのみ用いることができる。
本発明は５−ヒドロキシ基がオキシム置換基で置換さ
れるアベルメクチン化合物の誘導体に関する。オキシム
類似体もまた更に変性されることができる。従って本発
明の目的はかかる化合物を記載することである。更に本
発明の目的は、かかる化合物の製造に有用な方法を記載
することである。また更に目的は、かかる化合物の駆虫
剤、殺虫剤及びダニ駆除剤としての用途を記載すること
である。別の目的は、以下の記述から明らかになるので
あろう。
れるアベルメクチン化合物の誘導体に関する。オキシム
類似体もまた更に変性されることができる。従って本発
明の目的はかかる化合物を記載することである。更に本
発明の目的は、かかる化合物の製造に有用な方法を記載
することである。また更に目的は、かかる化合物の駆虫
剤、殺虫剤及びダニ駆除剤としての用途を記載すること
である。別の目的は、以下の記述から明らかになるので
あろう。
本発明の化合物は次の構造式を有する。
〔式中、22,23位のＡは単結合を表わし、R1は水素又
はヒドロキシ又はケトンであるか、又はＡは二重結合を
表わし、R1は存在しない。
はヒドロキシ又はケトンであるか、又はＡは二重結合を
表わし、R1は存在しない。
R2はα−分枝鎖C3〜C8アルキル又はアルケニル基、C3〜
C8シクロアルキル基、C3〜C8シクロアルキルC1〜C3アル
キル基又はチエニル基である。
C8シクロアルキル基、C3〜C8シクロアルキルC1〜C3アル
キル基又はチエニル基である。
R3は、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルカ
ノイルオキシ又は 又は （R4は単結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合さ
れ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,
N−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、
Ｎ−低級アルキルアルカノイルアミノ又はトリ低級アル
キルシリルオキシであるか又はR4は二重結合によりＣ−
４″又はＣ−４′に結合され、ケトン、セミカルバゾ
ン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン、N,N−ジ低級ア
ルキルセミカルバゾン、低級アルカノイルヒドラゾン、
ベンゾイルヒドラゾン又は低級アルキルベンゾイルヒド
ラゾンであり、R5は各々独立してヒドロキシ又はメトキ
シである）である。〕 本発明の好ましい化合物は次の構造式を有する。
ノイルオキシ又は 又は （R4は単結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合さ
れ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,
N−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、
Ｎ−低級アルキルアルカノイルアミノ又はトリ低級アル
キルシリルオキシであるか又はR4は二重結合によりＣ−
４″又はＣ−４′に結合され、ケトン、セミカルバゾ
ン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン、N,N−ジ低級ア
ルキルセミカルバゾン、低級アルカノイルヒドラゾン、
ベンゾイルヒドラゾン又は低級アルキルベンゾイルヒド
ラゾンであり、R5は各々独立してヒドロキシ又はメトキ
シである）である。〕 本発明の好ましい化合物は次の構造式を有する。
〔式中22,23位のＡは単結合を表わしてR1は水素又は
ヒドロキシ又はケトンであるか又はＡが二重結合を表わ
してR1は存在しない。
ヒドロキシ又はケトンであるか又はＡが二重結合を表わ
してR1は存在しない。
R2はα−分枝鎖C3〜C8アルキル又はアルケニル基であ
る。
る。
R3はヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルカノ
イルオキシ、 （R4は単結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合さ
れ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,
N−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、
Ｎ−低級アルキルアルカノイルアミノ又はトリ低級アル
キルシリルオキシであるか又はR4は二重結合によりＣ−
４″又はＣ−４′に結合され、ケトン、セミカルバゾ
ン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン、N,N−ジ低級ア
ルキルセミカルバゾン、低級アルカノイルヒドラゾン、
ベンゾイルヒドラゾン又は低級アルキルベンゾイルヒド
ラゾンである）である。
イルオキシ、 （R4は単結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合さ
れ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,
N−ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、
Ｎ−低級アルキルアルカノイルアミノ又はトリ低級アル
キルシリルオキシであるか又はR4は二重結合によりＣ−
４″又はＣ−４′に結合され、ケトン、セミカルバゾ
ン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン、N,N−ジ低級ア
ルキルセミカルバゾン、低級アルカノイルヒドラゾン、
ベンゾイルヒドラゾン又は低級アルキルベンゾイルヒド
ラゾンである）である。
更に本発明の好ましい化合物は前述の構造式に於て2
2,23位のＡが単結合を表わしており、R1が水素又はヒド
ロキシであるか又はＡが二重結合を表わしており、R1が
存在せず、 R2がイソプロピル、sec−ブチル又はα−分枝鎖C3〜C8
アルケニル基であり、 R3が （R4は単結合によりＣ−４″に結合され、ヒドロキ
シ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイ
ルアミノ又はＮ−低級アルキルアルカノイルアミノであ
る）である場合である。
2,23位のＡが単結合を表わしており、R1が水素又はヒド
ロキシであるか又はＡが二重結合を表わしており、R1が
存在せず、 R2がイソプロピル、sec−ブチル又はα−分枝鎖C3〜C8
アルケニル基であり、 R3が （R4は単結合によりＣ−４″に結合され、ヒドロキ
シ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイ
ルアミノ又はＮ−低級アルキルアルカノイルアミノであ
る）である場合である。
最も好適な化合物は、前述の構造式に於て、22,23位
のＡが単結合を表わし、 R1が水素又はヒドロキシであるか、又はＡが二重結合を
表わし、R1が存在せず、 R2がイソプロピル、sec−ブチル又はα−分枝鎖C3〜C8
アルケニル基であり、 R3が４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オ
レアンドロシルオキシである場合である。
のＡが単結合を表わし、 R1が水素又はヒドロキシであるか、又はＡが二重結合を
表わし、R1が存在せず、 R2がイソプロピル、sec−ブチル又はα−分枝鎖C3〜C8
アルケニル基であり、 R3が４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オ
レアンドロシルオキシである場合である。
更に本発明の好適な化合物は次の化合物である。
４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b 5−ケトキシム アベルメクチンB1a/B1b 5−ケトキシム ４″−デオキシ−４″−メチルアミノ−アベルメクチン
B1a/B1b 5−ケトキシム ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノ−アベルメ
クチンBla/B1b 5−−ケトキシム ４″−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b
5−ケトキシム ４″−デオキシ−４″−エピ−アミノ−アベルメクチン
B1a/B1b 5−ケトキシム ４″−アセチルアミノ−４″−デオキシアベルメクチン
B1a/B1b 5−ケトキシム ４″−デオキシ−４″−エピ−アセチルアミノ−アベル
メクチンB1a/B1b 5−ケトキシム アベルメクチンB1a/B1b−４″−セミカルバゾン５−ケ
トキシム 22,23−ジヒドロ−アベルメクチンB1a/B1b 5ケトキシム 22,23−ジヒドロ−４″−オキソ−アベルメクチンB1a/B
1b 5−ケトキシム アベルメクチンB2a/B2b 5−ケトキシム 22,23−ジヒドロ−４″−エピ−アセチルアミノアベル
メクチンB1a/B1b 5−ケトキシム 22,23−ジヒドロ−４″−デオキシ−４″−メチルアミ
ノ−アベルメクチンB1a/B1b 5−ケトキシム ４′−デオキシ−４′−エピ−メチルアミノ−アベルメ
クチンB1a/B1bモノサッカライド５−ケトキシム ４″−エピ−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB2
a/B2b 5−ケトキシム 25−シクロペンチル−25−デ−（１−メチルプロピル）
−４″−オキソ−アベルメクチンB2a/B2b 5−ケトキシ
ム 25−シクロペンチル−25−デ−（１−メチルプロピル）
−アベルメクチンB1a 5−ケトキシム 25−シクロペンチル−25−デ−（１−メチルプロピル）
−４″−エピ−アベルメクチンB1a 5−ケトキシム 本発明で用いられる“低級アルキル”という用語は１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル等を示すものとする。
B1a/B1b 5−ケトキシム ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノ−アベルメ
クチンBla/B1b 5−−ケトキシム ４″−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b
5−ケトキシム ４″−デオキシ−４″−エピ−アミノ−アベルメクチン
B1a/B1b 5−ケトキシム ４″−アセチルアミノ−４″−デオキシアベルメクチン
B1a/B1b 5−ケトキシム ４″−デオキシ−４″−エピ−アセチルアミノ−アベル
メクチンB1a/B1b 5−ケトキシム アベルメクチンB1a/B1b−４″−セミカルバゾン５−ケ
トキシム 22,23−ジヒドロ−アベルメクチンB1a/B1b 5ケトキシム 22,23−ジヒドロ−４″−オキソ−アベルメクチンB1a/B
1b 5−ケトキシム アベルメクチンB2a/B2b 5−ケトキシム 22,23−ジヒドロ−４″−エピ−アセチルアミノアベル
メクチンB1a/B1b 5−ケトキシム 22,23−ジヒドロ−４″−デオキシ−４″−メチルアミ
ノ−アベルメクチンB1a/B1b 5−ケトキシム ４′−デオキシ−４′−エピ−メチルアミノ−アベルメ
クチンB1a/B1bモノサッカライド５−ケトキシム ４″−エピ−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB2
a/B2b 5−ケトキシム 25−シクロペンチル−25−デ−（１−メチルプロピル）
−４″−オキソ−アベルメクチンB2a/B2b 5−ケトキシ
ム 25−シクロペンチル−25−デ−（１−メチルプロピル）
−アベルメクチンB1a 5−ケトキシム 25−シクロペンチル−25−デ−（１−メチルプロピル）
−４″−エピ−アベルメクチンB1a 5−ケトキシム 本発明で用いられる“低級アルキル”という用語は１
〜６個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル等を示すものとする。
“低級アルコキシ”という用語は１〜６個の炭素原子
を有するアルコキシ基例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘノ
キシ等を含むものとする。
を有するアルコキシ基例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘノ
キシ等を含むものとする。
“低級アルカノイル”という用語は、１〜６個の炭素
原子を有するアルカノイル基例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノ
イル等を含むものとする。
原子を有するアルカノイル基例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノ
イル等を含むものとする。
“ハロゲン”という用語は、ハロゲン原子、フッ素、
塩素、臭素又はヨウ素を含むものとする。
塩素、臭素又はヨウ素を含むものとする。
上記構造式は、決定的な立体化学を示していない。し
かしながら、かかる化合物を製造するために用いられる
合成操作の過程中でこの操作の生成物が立体異性体の混
合物であることができる。特に４″−,4′−,13,23位の
立体異性体は分子の一般平面の各々上又は下にあるよう
な基を表わすα−あるいはβ−に配向させることができ
る。各々の場合のα−及びβ−両配置は本発明の範囲内
に包まれるものとする。ある種の場合の、“エピ”とい
う用語は天然化合物の特定の１つの不斉炭素に対立の配
置を有する立体異性体を区別するために用いられる。
かしながら、かかる化合物を製造するために用いられる
合成操作の過程中でこの操作の生成物が立体異性体の混
合物であることができる。特に４″−,4′−,13,23位の
立体異性体は分子の一般平面の各々上又は下にあるよう
な基を表わすα−あるいはβ−に配向させることができ
る。各々の場合のα−及びβ−両配置は本発明の範囲内
に包まれるものとする。ある種の場合の、“エピ”とい
う用語は天然化合物の特定の１つの不斉炭素に対立の配
置を有する立体異性体を区別するために用いられる。
出発物質の製造 本発明の化合物の基本的な出発物質は、上で定義した
アベルメクチン発酵生成物である。更に構造式でR2とし
て示した25位にα分枝鎖アルキル又はアルケニル置換基
を含む他の微生物学的に生成したアベルメクチン誘導体
は欧州特許出願第86,305,604.0号（公開番号第0,214,73
1号）、同第88,300,426.9号（同第0,276,131号）及び同
第88300354.3号（同第0,276,103号）に記載されてい
る。これらの化合物も本発明で特許を請求した化合物の
出発物質として使用することができる。R2置換基は本発
明の化合物の製造に使用される反応条件下で不活性であ
るのでこの反応もこれらの変容アベルメクチン誘導体で
実施することができる。本発明の化合物の出発物質を製
造するために別の反応が必要であることが明らかであ
る。特に反応は４″,4′,22及び23位に於て行なわれ
る。一般に、５−ヒドロキシ基における酸化、それに続
く、生成された５−ケトン上での置換の前に、これらの
位置に何らかの置換基を導入した物質を製造することが
好ましい。このような手順によると、一般に望ましくな
い副反応が防止される。この手段は絶対に必要というわ
けではなく所望により、他の手順を用いてもよい。ま
た、前記酸化及び置換反応中、５位のヒドロキシ基をこ
の位置で酸化又は置換を防止するために保護することが
必要となる。この位置を保護することにより、反応は分
子のその他の部分に影響を与えずに４″又は４′位で行
なうことができる。保護基は、上記のいかなる反応の後
に於ても除去することが可能であり、保護されない生成
物が分離され得る。用いられる保護基は理想的には、容
易に合成され、４″及び４′位での反応に影響されず、
分子の他のいかなる官能基にも影響を与えずに除去され
得るものである。アベルメクチン型の分子に対する１つ
の好ましい種類の保護基は、トリ置換シリル基であり、
好ましくはトリ低級アルキルシリル基である。またこの
ような化合物は著しい活性を有し、本発明の範囲内ある
とみなされる。１つの特に好ましい例は、ｔ−ブチルジ
メチルシリル基である。保護された化合物を製造する反
応は、ヒドロキシ化合物を適当に置換されたシリルハラ
イド好ましくはシリルクロリドと極性の非プロトン溶媒
例えば塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチ
ル。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の中
に於て反応させることにより行なわれる。副反応をでき
るだけ少なくするために、塩基を反応混合液中に含めて
反応過程中に遊離される酸ハライドと反応させる。好ま
しい塩基はアミン例えばイミダゾール、ピリジン又はト
リエチルアミンである。塩基は、遊離されるハロゲン化
水素と等モル量が必要であるが、一般に数当量のアミン
が使用される。この反応は０℃から反応混合液の温度ま
での温度で攪拌し、1/2〜16時間で完了する。
アベルメクチン発酵生成物である。更に構造式でR2とし
て示した25位にα分枝鎖アルキル又はアルケニル置換基
を含む他の微生物学的に生成したアベルメクチン誘導体
は欧州特許出願第86,305,604.0号（公開番号第0,214,73
1号）、同第88,300,426.9号（同第0,276,131号）及び同
第88300354.3号（同第0,276,103号）に記載されてい
る。これらの化合物も本発明で特許を請求した化合物の
出発物質として使用することができる。R2置換基は本発
明の化合物の製造に使用される反応条件下で不活性であ
るのでこの反応もこれらの変容アベルメクチン誘導体で
実施することができる。本発明の化合物の出発物質を製
造するために別の反応が必要であることが明らかであ
る。特に反応は４″,4′,22及び23位に於て行なわれ
る。一般に、５−ヒドロキシ基における酸化、それに続
く、生成された５−ケトン上での置換の前に、これらの
位置に何らかの置換基を導入した物質を製造することが
好ましい。このような手順によると、一般に望ましくな
い副反応が防止される。この手段は絶対に必要というわ
けではなく所望により、他の手順を用いてもよい。ま
た、前記酸化及び置換反応中、５位のヒドロキシ基をこ
の位置で酸化又は置換を防止するために保護することが
必要となる。この位置を保護することにより、反応は分
子のその他の部分に影響を与えずに４″又は４′位で行
なうことができる。保護基は、上記のいかなる反応の後
に於ても除去することが可能であり、保護されない生成
物が分離され得る。用いられる保護基は理想的には、容
易に合成され、４″及び４′位での反応に影響されず、
分子の他のいかなる官能基にも影響を与えずに除去され
得るものである。アベルメクチン型の分子に対する１つ
の好ましい種類の保護基は、トリ置換シリル基であり、
好ましくはトリ低級アルキルシリル基である。またこの
ような化合物は著しい活性を有し、本発明の範囲内ある
とみなされる。１つの特に好ましい例は、ｔ−ブチルジ
メチルシリル基である。保護された化合物を製造する反
応は、ヒドロキシ化合物を適当に置換されたシリルハラ
イド好ましくはシリルクロリドと極性の非プロトン溶媒
例えば塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチ
ル。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の中
に於て反応させることにより行なわれる。副反応をでき
るだけ少なくするために、塩基を反応混合液中に含めて
反応過程中に遊離される酸ハライドと反応させる。好ま
しい塩基はアミン例えばイミダゾール、ピリジン又はト
リエチルアミンである。塩基は、遊離されるハロゲン化
水素と等モル量が必要であるが、一般に数当量のアミン
が使用される。この反応は０℃から反応混合液の温度ま
での温度で攪拌し、1/2〜16時間で完了する。
シリル基は、シリル化合物を酸、好ましくはスルホン
酸１水和物例えばｐ−トルエンスルホン酸１水和物で触
媒されたメタノール中で攪拌することにより除去され
る。この反応は０乃至50℃において約１乃至12時間で完
了する。他方、このシリル基、シリル化合物をテトラヒ
ドロフラン中で無水ピリジン−フッ化水素で処理するこ
とにより除去すことができる。この反応は０乃至25℃に
おいて３乃至24時間で完了する。
酸１水和物例えばｐ−トルエンスルホン酸１水和物で触
媒されたメタノール中で攪拌することにより除去され
る。この反応は０乃至50℃において約１乃至12時間で完
了する。他方、このシリル基、シリル化合物をテトラヒ
ドロフラン中で無水ピリジン−フッ化水素で処理するこ
とにより除去すことができる。この反応は０乃至25℃に
おいて３乃至24時間で完了する。
前記反応機構に於て用いられる別の出発物質は、22,2
3−二重結合が単結合に還元されたものである。22,23−
二重結合の選択的水素化工程に好適な触媒は、式： ［（（Ｒ6）3Ｐ）3PhY］ （式中、R6は低級アルキル、フェニル又は低級アルキ
ル置換フェニルであり、Ｙはハロゲンである）で表わさ
れるものである。この還元工程は米国特許第4,199,569
号に詳細に記載されている。
3−二重結合が単結合に還元されたものである。22,23−
二重結合の選択的水素化工程に好適な触媒は、式： ［（（Ｒ6）3Ｐ）3PhY］ （式中、R6は低級アルキル、フェニル又は低級アルキ
ル置換フェニルであり、Ｙはハロゲンである）で表わさ
れるものである。この還元工程は米国特許第4,199,569
号に詳細に記載されている。
上記反応機構で用いられる他の出発物質は、モノサッ
カライドの製造を含んでいる。アベルメクチン化合物の
モノサッカライド誘導体を製造するために使用すること
ができる方法は米国特許第4,206,205号に記載されてい
る。
カライドの製造を含んでいる。アベルメクチン化合物の
モノサッカライド誘導体を製造するために使用すること
ができる方法は米国特許第4,206,205号に記載されてい
る。
この反応は、一般に出発ジサッカライドを酸で水性有
機溶媒混合液中で処理することからなる。水濃度0.1乃
至20容量％及び酸濃度約0.01乃至0.1％がモノサッカラ
イドを主として生成させる。
機溶媒混合液中で処理することからなる。水濃度0.1乃
至20容量％及び酸濃度約0.01乃至0.1％がモノサッカラ
イドを主として生成させる。
モノサッカライドの製造の異なる操作はイソプロパノ
ール中１％鉱酸溶液を20乃至40℃で６乃至24時間利用す
る。鉱酸例えば硫酸、リン酸等を使用することができ
る。
ール中１％鉱酸溶液を20乃至40℃で６乃至24時間利用す
る。鉱酸例えば硫酸、リン酸等を使用することができ
る。
全ての場合、アベルメクチンの25位の置換基は、反応
条件に不活性であり、この位置のアルキル基、アルケニ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基等の存在
は、アベルメクチン誘導体の製造、分離又は活性にほと
んど影響を与えない。
条件に不活性であり、この位置のアルキル基、アルケニ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基等の存在
は、アベルメクチン誘導体の製造、分離又は活性にほと
んど影響を与えない。
発酵ブイヨンからアベルメクチン化合物を単離し、本
プロセスの出発物質として用いるわけであるが、この
際、種々のアベルメクチン化合物が、それぞれ異なる量
で生成していることがわかる。特に「ａ」系の化合物
は、対応する「ｂ」系の化合物に比べて高い割合で生成
するであろうし、「ｂ」系は、アベルメクチン化合物全
体を通じて一貫しており、25位が各同sec−ブチル基や
イソプロピル基からなる。勿論この違いは本発明のいか
なる反応をも妨害するものではない。特に「ｂ」成分を
関連する「ａ」成分から分離する必要はない。これらの
密接に関連する化合物の分離が行なわれることは稀で
り、というのは、「ｂ」化合物は少量存在するだけであ
り、またその構造の違いによる反応プロセス及び生物活
性への影響が無視できるからである。
プロセスの出発物質として用いるわけであるが、この
際、種々のアベルメクチン化合物が、それぞれ異なる量
で生成していることがわかる。特に「ａ」系の化合物
は、対応する「ｂ」系の化合物に比べて高い割合で生成
するであろうし、「ｂ」系は、アベルメクチン化合物全
体を通じて一貫しており、25位が各同sec−ブチル基や
イソプロピル基からなる。勿論この違いは本発明のいか
なる反応をも妨害するものではない。特に「ｂ」成分を
関連する「ａ」成分から分離する必要はない。これらの
密接に関連する化合物の分離が行なわれることは稀で
り、というのは、「ｂ」化合物は少量存在するだけであ
り、またその構造の違いによる反応プロセス及び生物活
性への影響が無視できるからである。
特に本発明の化合物の出発物質は、多くの場合、アベ
ルメクチン「ａ」すなわち主成分が約80％、アベルメク
チン「ｂ」すなわち副成分が20％の割合で生成すること
がわかった。このように、本発明の好ましい組成物は約
80％以上の「ａ」成分と約20％以下の「ｂ」成分とを含
むものである。
ルメクチン「ａ」すなわち主成分が約80％、アベルメク
チン「ｂ」すなわち副成分が20％の割合で生成すること
がわかった。このように、本発明の好ましい組成物は約
80％以上の「ａ」成分と約20％以下の「ｂ」成分とを含
むものである。
化合物の製造 本発明の化合物の製造は、アベルメクチン出発物質を
５位で対応するケトンに酸化し、次いでヒドロキシルア
ミンの塩好ましくは塩酸塩で処理することを必要とす
る。４″−,4′−及び23−ヒドロキシ基は反応性が小さ
く、７−ヒドロキシ基はほとんど反応せずこれらは保護
する必要がない。酸化反応は不活性溶媒例えばエーテ
ル、塩化メチレン又はジメチルホルムアミド中で酸化剤
として二酸化マンガン（MnO2）又はピリジニウムジクロ
メートを用いて行なわれる。これらはむしろ緩和な試薬
や反応条件であり、５−ヒドロキシ基が非常に反応性で
あることから、これらの２つの合成工程は、他の置換基
が分子に結合した存在下で行なうことができる。従って
アベルメクチン分子の４″,4′−又は23位のヒドロキシ
−、アミノ−、アルキルアミノ−、アシルアミノ−、ア
シルヒドラゾン−、セミカルバゾン−置換基は一般にこ
の変換中保護される必要はない。５−ケト−及び５−オ
キシム化合物は、当業者に公知の手段を用いて分離され
る。一般に５−ケト化合物を単離する必要はなく、所望
のオキシム誘導体を生成するために粗酸化生成物を直接
ヒドロキシルアミン塩と反応させることができる。ヒド
ロキシルアミン塩との反応は一般に溶媒好ましくは極性
溶媒例えばエタノールのようなカルカノール中で行なわ
れ一般に1 1/2〜６時間で完了する。
５位で対応するケトンに酸化し、次いでヒドロキシルア
ミンの塩好ましくは塩酸塩で処理することを必要とす
る。４″−,4′−及び23−ヒドロキシ基は反応性が小さ
く、７−ヒドロキシ基はほとんど反応せずこれらは保護
する必要がない。酸化反応は不活性溶媒例えばエーテ
ル、塩化メチレン又はジメチルホルムアミド中で酸化剤
として二酸化マンガン（MnO2）又はピリジニウムジクロ
メートを用いて行なわれる。これらはむしろ緩和な試薬
や反応条件であり、５−ヒドロキシ基が非常に反応性で
あることから、これらの２つの合成工程は、他の置換基
が分子に結合した存在下で行なうことができる。従って
アベルメクチン分子の４″,4′−又は23位のヒドロキシ
−、アミノ−、アルキルアミノ−、アシルアミノ−、ア
シルヒドラゾン−、セミカルバゾン−置換基は一般にこ
の変換中保護される必要はない。５−ケト−及び５−オ
キシム化合物は、当業者に公知の手段を用いて分離され
る。一般に５−ケト化合物を単離する必要はなく、所望
のオキシム誘導体を生成するために粗酸化生成物を直接
ヒドロキシルアミン塩と反応させることができる。ヒド
ロキシルアミン塩との反応は一般に溶媒好ましくは極性
溶媒例えばエタノールのようなカルカノール中で行なわ
れ一般に1 1/2〜６時間で完了する。
４″−又は４′位のオキソ−、アミノ−、アルキルア
ミノ−又はアシルアミノ置換基を含む出発物質はムロツ
イクの米国特許第4,427,663号に記載され、４″−又は
４′−Ｏ−アシル置換基を含むものはムロツイクの米国
特許第4,201,861号に記載されている。４″−及び４′
−セミカルバゾン及びアシルヒドラゾン誘導体は既知の
４″−及び４′−オキソ誘導体からセミカルバジド又は
ヒドラゾンと周知の操作により反応させて得られる。従
って４″−オキソアベルメクチン−４″−セミカルバゾ
ンの製造は、４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bをセ
ミカルバジドで極性溶媒例えばメタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン等の中で触媒量の酸好ましくは
酢酸の存在下で、−20乃至30℃の範囲の温度において0.
5乃至20時間処理して行なわれる。対応するセミカルバ
ゾンは当業者に公知の手法で分離、精製される。
ミノ−又はアシルアミノ置換基を含む出発物質はムロツ
イクの米国特許第4,427,663号に記載され、４″−又は
４′−Ｏ−アシル置換基を含むものはムロツイクの米国
特許第4,201,861号に記載されている。４″−及び４′
−セミカルバゾン及びアシルヒドラゾン誘導体は既知の
４″−及び４′−オキソ誘導体からセミカルバジド又は
ヒドラゾンと周知の操作により反応させて得られる。従
って４″−オキソアベルメクチン−４″−セミカルバゾ
ンの製造は、４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bをセ
ミカルバジドで極性溶媒例えばメタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン等の中で触媒量の酸好ましくは
酢酸の存在下で、−20乃至30℃の範囲の温度において0.
5乃至20時間処理して行なわれる。対応するセミカルバ
ゾンは当業者に公知の手法で分離、精製される。
他方、アベルメクチン５−オキシム化合物は更に変性
することができる。
することができる。
アベルメクチンの４″位で行なわれる前述の全反応
は、モノサッカライドの４′位で行なって対応して置換
されたモノサッカライド誘導体を生成することができ
る。
は、モノサッカライドの４′位で行なって対応して置換
されたモノサッカライド誘導体を生成することができ
る。
本発明の新規化合物は、ヒト及び動物の衛生上並びに
農業上に於て駆虫剤、外部寄生虫撲滅剤、殺虫剤及びダ
ニ駆除剤として著しい寄生虫駆除活性を有する。
農業上に於て駆虫剤、外部寄生虫撲滅剤、殺虫剤及びダ
ニ駆除剤として著しい寄生虫駆除活性を有する。
一般に蠕虫病と称される病気又は病気群は、動物宿主
が蠕虫として知られる寄生虫に感染することによる。蠕
虫病は家畜例えば豚、羊、馬、牛、山羊、犬、猫及び家
禽に於て広範且つ深刻な経済的問題である。蠕虫類の中
で線虫と称される群の蠕虫は広範且つ頻繁に多種の動物
に感染を引き起こす。上に挙げた動物に感染する最も普
通の属の線虫は捻転胃中（Haemonchus）属、毛様線虫
（Trichostrogylus）属、オステルジア（Ostertagia）
属、ネマトディルス（Nematodirus）属、クーペリア（C
ooperia）属、回虫（Acaris）属、ブノストムム（Bunos
tomum）属、腸結節虫（Oesophagostomum）属、カベルチ
ア（Chabertia）属、鞭虫（Trichuris）属、円虫（Stro
ngylus）属、トリコネマ（Trichonema）属、ディクトカ
ウルス（Dictocaulus）属、毛頭虫（Capillaria）属、
ヘテラキス（Heterakis）属、トキソカラ（Toxocara）
属、アスカリディア（Ascaridia）属、蟯虫（Oxyuris）
属、鉤虫（Aucylostoma）属、ウンシナリア（Uncinari
a）属、イヌ小回虫（Toxascaris）及びウマ回虫（Paras
caris）である。これらのうちのある種類例えばネマト
ディルス属、クーペリア属及び腸結節虫属は主として腸
管を攻撃し、別の種類例えば捻転胃虫属及びオステルタ
ジア属はより広く胃内に見られ、更に別の種類例えばデ
ィクトカウルス属は肺に見られる。更に別の寄生虫は体
の他の組織や器官例えば心臓及び血管、皮下及びリンパ
組織等に存在する。蠕虫病として知られる寄生虫感染は
貧血、栄養失調、虚弱、体重減少、腸管壁若しくは他の
組織や器官の著しい損傷等を招き、治療せずに放置した
場合には、感染した宿主の死をもたらす。本発明のアベ
ルメクチン化合物は、犬に於けるイヌ糸状虫（Dirofila
ria）、げつ歯目動物に於けるネマトスピロイデス（Nem
atospiroides）、シファシア（Syphacia）、アスピクル
リス（Aspiculuris）動物や鳥の節足動物性外部寄生虫
例えばマダニ類、ダニ類、シラミ類、ノミ類、クロバエ
類、羊に於けるキンバエ（Lucilia sp.）、咬み型昆虫
及び移動性双翅類幼虫即ち牛に於けるヒフバエ（Hypode
rmasp.）、馬におけるウマバエ（Gastrophilus）、げつ
歯目動物に於けるウサギヒフバエ（Cuterebrasp.）に対
して予想外に高い活性を持つ。
が蠕虫として知られる寄生虫に感染することによる。蠕
虫病は家畜例えば豚、羊、馬、牛、山羊、犬、猫及び家
禽に於て広範且つ深刻な経済的問題である。蠕虫類の中
で線虫と称される群の蠕虫は広範且つ頻繁に多種の動物
に感染を引き起こす。上に挙げた動物に感染する最も普
通の属の線虫は捻転胃中（Haemonchus）属、毛様線虫
（Trichostrogylus）属、オステルジア（Ostertagia）
属、ネマトディルス（Nematodirus）属、クーペリア（C
ooperia）属、回虫（Acaris）属、ブノストムム（Bunos
tomum）属、腸結節虫（Oesophagostomum）属、カベルチ
ア（Chabertia）属、鞭虫（Trichuris）属、円虫（Stro
ngylus）属、トリコネマ（Trichonema）属、ディクトカ
ウルス（Dictocaulus）属、毛頭虫（Capillaria）属、
ヘテラキス（Heterakis）属、トキソカラ（Toxocara）
属、アスカリディア（Ascaridia）属、蟯虫（Oxyuris）
属、鉤虫（Aucylostoma）属、ウンシナリア（Uncinari
a）属、イヌ小回虫（Toxascaris）及びウマ回虫（Paras
caris）である。これらのうちのある種類例えばネマト
ディルス属、クーペリア属及び腸結節虫属は主として腸
管を攻撃し、別の種類例えば捻転胃虫属及びオステルタ
ジア属はより広く胃内に見られ、更に別の種類例えばデ
ィクトカウルス属は肺に見られる。更に別の寄生虫は体
の他の組織や器官例えば心臓及び血管、皮下及びリンパ
組織等に存在する。蠕虫病として知られる寄生虫感染は
貧血、栄養失調、虚弱、体重減少、腸管壁若しくは他の
組織や器官の著しい損傷等を招き、治療せずに放置した
場合には、感染した宿主の死をもたらす。本発明のアベ
ルメクチン化合物は、犬に於けるイヌ糸状虫（Dirofila
ria）、げつ歯目動物に於けるネマトスピロイデス（Nem
atospiroides）、シファシア（Syphacia）、アスピクル
リス（Aspiculuris）動物や鳥の節足動物性外部寄生虫
例えばマダニ類、ダニ類、シラミ類、ノミ類、クロバエ
類、羊に於けるキンバエ（Lucilia sp.）、咬み型昆虫
及び移動性双翅類幼虫即ち牛に於けるヒフバエ（Hypode
rmasp.）、馬におけるウマバエ（Gastrophilus）、げつ
歯目動物に於けるウサギヒフバエ（Cuterebrasp.）に対
して予想外に高い活性を持つ。
本発明の化合物はヒトに感染する寄生虫に対しても有
用である。人の胃腸管に寄生する普通の属としては、鉤
虫属、あめりか鉤虫（Necator）属、回虫属、ストロン
ギロイデス（Strongyloides）属、旋毛虫（Trichinell
a）属、毛頭虫属、鞭虫属及び蟯虫（Enterobius）属が
ある。他の医学的に重要な寄生虫の属で血液中は他の胃
腸管外組織や器官に於て見られるものとしては、フィラ
リア性蠕虫例えばブケレリア（Wuchereria）属、ブルギ
ア（Brugia）属、オンコセルカ（Onchocerca）属及びロ
ア糸状虫（Loa,Dracunculus）並びに腸内蠕虫ストロン
ギロイデス属及び旋毛虫属の腸管外時期がある。本化合
物はまた人に寄生する節足動物、咬み型昆虫及び人を悩
ませる他の双翅類病害虫に対しても有用である。
用である。人の胃腸管に寄生する普通の属としては、鉤
虫属、あめりか鉤虫（Necator）属、回虫属、ストロン
ギロイデス（Strongyloides）属、旋毛虫（Trichinell
a）属、毛頭虫属、鞭虫属及び蟯虫（Enterobius）属が
ある。他の医学的に重要な寄生虫の属で血液中は他の胃
腸管外組織や器官に於て見られるものとしては、フィラ
リア性蠕虫例えばブケレリア（Wuchereria）属、ブルギ
ア（Brugia）属、オンコセルカ（Onchocerca）属及びロ
ア糸状虫（Loa,Dracunculus）並びに腸内蠕虫ストロン
ギロイデス属及び旋毛虫属の腸管外時期がある。本化合
物はまた人に寄生する節足動物、咬み型昆虫及び人を悩
ませる他の双翅類病害虫に対しても有用である。
本発明の化合物はまた家庭内病害虫例えばゴキブリ即
ちチャバネゴキブリ（Blatella sp.）、イガ即ちティネ
ラ種（Tinepla sp.）、ヒメマルカツブシムシ即ちアツ
ダゲヌス種（Attagenus sp.）及びイエバエ即ちムスカ
ドメスチカ（Musca domestica）に対して有効である。
ちチャバネゴキブリ（Blatella sp.）、イガ即ちティネ
ラ種（Tinepla sp.）、ヒメマルカツブシムシ即ちアツ
ダゲヌス種（Attagenus sp.）及びイエバエ即ちムスカ
ドメスチカ（Musca domestica）に対して有効である。
本発明の化合物はまた貯蔵中の穀物の昆虫性病害虫例
えばトリボリウム種（Tribolium sp.）、ゴミムシダマ
シ（Tenebrio sp.）および農業植物の昆虫性病害虫例え
ばクモダニ（Tetranychus sp.）、アリマキ（Acyrthios
iphon sp.）、移動性直翅類例えばバッタや植物組織中
に生息する昆虫の未成熟期のものに対しても有用であ
る。本発明の化合物は、農業上重要なことである土中の
線虫や植物の寄生虫例えばメロイドジム種（Meloidogyn
e sp.）の制御のための線虫駆除薬として有用である。
えばトリボリウム種（Tribolium sp.）、ゴミムシダマ
シ（Tenebrio sp.）および農業植物の昆虫性病害虫例え
ばクモダニ（Tetranychus sp.）、アリマキ（Acyrthios
iphon sp.）、移動性直翅類例えばバッタや植物組織中
に生息する昆虫の未成熟期のものに対しても有用であ
る。本発明の化合物は、農業上重要なことである土中の
線虫や植物の寄生虫例えばメロイドジム種（Meloidogyn
e sp.）の制御のための線虫駆除薬として有用である。
これらの化合物は、哺乳動物に対して駆虫剤として用
いる場合には、単位投薬形例えばカプセル、大型丸剤も
しくは錠剤として又は液剤飲薬として投与することがが
できる。飲薬は、通常、有効成分を沈殿防止剤例えばベ
ントナイト及び湿潤剤あるいは賦形剤等と共に水に溶
解、懸濁もしくは分散させたものである。一般に飲薬は
また消泡剤をも含む。飲薬処方は、一般に約0.001〜５
重量％の有効化合物を含む。好ましい飲薬製剤は0.01〜
0.1重量％の有効化合物を含有するものである。カプセ
ル剤又は大型丸剤は有効成分を賦形剤例えばデンプン、
タルク、ステアリン酸マグネシウム又はリン酸二カルシ
ウムと混合したものを含む。
いる場合には、単位投薬形例えばカプセル、大型丸剤も
しくは錠剤として又は液剤飲薬として投与することがが
できる。飲薬は、通常、有効成分を沈殿防止剤例えばベ
ントナイト及び湿潤剤あるいは賦形剤等と共に水に溶
解、懸濁もしくは分散させたものである。一般に飲薬は
また消泡剤をも含む。飲薬処方は、一般に約0.001〜５
重量％の有効化合物を含む。好ましい飲薬製剤は0.01〜
0.1重量％の有効化合物を含有するものである。カプセ
ル剤又は大型丸剤は有効成分を賦形剤例えばデンプン、
タルク、ステアリン酸マグネシウム又はリン酸二カルシ
ウムと混合したものを含む。
アベルメクチン誘導体を乾燥固体単位投薬形で投与す
ることが望まれるならば、所望量の有効化合物を含有す
るカプセル剤、大型丸剤もしくは錠剤が通常用いられ
る。これらの投薬形は、有効成分を適当な微粉砕された
賦形剤、充填剤、崩壊剤及び／又は結合剤例えばデンプ
ン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴ
ム等と緊密且つ一様に混合して製造する。それらの単位
投薬処方はその総重量及び抗寄生虫成分含有率が治療さ
れる宿主動物の種類、感染の程度及び種類並びに宿主の
重量によって種々変わる得る。
ることが望まれるならば、所望量の有効化合物を含有す
るカプセル剤、大型丸剤もしくは錠剤が通常用いられ
る。これらの投薬形は、有効成分を適当な微粉砕された
賦形剤、充填剤、崩壊剤及び／又は結合剤例えばデンプ
ン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物ゴ
ム等と緊密且つ一様に混合して製造する。それらの単位
投薬処方はその総重量及び抗寄生虫成分含有率が治療さ
れる宿主動物の種類、感染の程度及び種類並びに宿主の
重量によって種々変わる得る。
有効化合物を動物の飼料を通じて投薬する場合は、そ
れを飼料中に十分分散させるか、トップドレッシングと
して用いるか、でき上がった食物にペレット剤の形で加
ええて用いるか、又は別途に与えるかする。この代わり
に本発明の抗寄生虫化合物は非経口的例えば反芻内、筋
肉内、気管内又は皮下注射により投与することができる
が、この場合は有効成分は液体媒体中に溶解又は分散さ
れる。非経口的投与の場合、有効物質は許容される媒体
好ましくは各種植物油例えば落花生油、綿実油等と適当
に混合される。他の非経口的媒体例えばソルケタール、
グリセリンホルマールを用いた有機製剤及び水性非経口
処方も用いられる。１種又は複数種の有効アベルメクチ
ン化合物が投与用非経口処方中に溶解又は懸濁される。
このような処方は一般に0.005〜５重量％の有効化合物
を含む。
れを飼料中に十分分散させるか、トップドレッシングと
して用いるか、でき上がった食物にペレット剤の形で加
ええて用いるか、又は別途に与えるかする。この代わり
に本発明の抗寄生虫化合物は非経口的例えば反芻内、筋
肉内、気管内又は皮下注射により投与することができる
が、この場合は有効成分は液体媒体中に溶解又は分散さ
れる。非経口的投与の場合、有効物質は許容される媒体
好ましくは各種植物油例えば落花生油、綿実油等と適当
に混合される。他の非経口的媒体例えばソルケタール、
グリセリンホルマールを用いた有機製剤及び水性非経口
処方も用いられる。１種又は複数種の有効アベルメクチ
ン化合物が投与用非経口処方中に溶解又は懸濁される。
このような処方は一般に0.005〜５重量％の有効化合物
を含む。
本発明の抗寄生虫剤はその主たる用途が蠕虫病の治療
及び／又は予防であるが、他の寄生虫例えば節足動物性
寄生虫即ちマダニ類、シラミ類、ノミ類、ダニ類及び他
の咬み型昆虫によって引き起こされる家畜及び家禽の病
気にも有用である。またそれらはヒトを含む他の動物に
生じる寄生虫性の病気の治療にも有効である。最良の結
果を得るための最適使用量は、勿論用いられる個々の化
合物、治療される動物の種類及び寄生虫感染又は侵襲の
型と程度に依る。一般に良い結果は、本発明の新規化合
物を経口投与する場合で動物体重1kg当り約0.001〜10mg
で得られる。この総投薬量は一度又は比較的短かい期間
例えば１〜５日分に分割して与えられる場合である。本
発明の好適な化合物の場合動物に於ける前記寄生虫の優
れた制御は一回の投薬量が体重1kg当り約0.025〜0.5mg
の投与によって得られる。くり返し治療は再感染を治療
するために必要なとき行なわれ寄生虫の種類及び用いら
れる農業技術による。これらの物質を動物に投与する方
法は家畜治療界に於ては知られている。本明細書に記載
した化合物が動物の飼料の一成分として、又は飲料水中
に溶解もしくは懸濁した状態で投与されるときには、１
種又は複数種の有効化合物が不活性媒体又は賦形剤中に
よく分散した組成物が与えられる。不活性媒体とは本抗
寄生虫剤と反応せず且つ動物に安全に投与できるものを
意味する。好ましくは、飼料投与の場合の媒体はその動
物の飼料の一部であるか又は一部になり得るものであ
る。
及び／又は予防であるが、他の寄生虫例えば節足動物性
寄生虫即ちマダニ類、シラミ類、ノミ類、ダニ類及び他
の咬み型昆虫によって引き起こされる家畜及び家禽の病
気にも有用である。またそれらはヒトを含む他の動物に
生じる寄生虫性の病気の治療にも有効である。最良の結
果を得るための最適使用量は、勿論用いられる個々の化
合物、治療される動物の種類及び寄生虫感染又は侵襲の
型と程度に依る。一般に良い結果は、本発明の新規化合
物を経口投与する場合で動物体重1kg当り約0.001〜10mg
で得られる。この総投薬量は一度又は比較的短かい期間
例えば１〜５日分に分割して与えられる場合である。本
発明の好適な化合物の場合動物に於ける前記寄生虫の優
れた制御は一回の投薬量が体重1kg当り約0.025〜0.5mg
の投与によって得られる。くり返し治療は再感染を治療
するために必要なとき行なわれ寄生虫の種類及び用いら
れる農業技術による。これらの物質を動物に投与する方
法は家畜治療界に於ては知られている。本明細書に記載
した化合物が動物の飼料の一成分として、又は飲料水中
に溶解もしくは懸濁した状態で投与されるときには、１
種又は複数種の有効化合物が不活性媒体又は賦形剤中に
よく分散した組成物が与えられる。不活性媒体とは本抗
寄生虫剤と反応せず且つ動物に安全に投与できるものを
意味する。好ましくは、飼料投与の場合の媒体はその動
物の飼料の一部であるか又は一部になり得るものであ
る。
好適な組成物としては、有効成分が比較的多量に含ま
れるプレミックス飼料又は添加物であって、動物に直接
与えるか、もしくは中間的に希釈ないし調合してから添
加するのに適していることが好ましい。このような組成
物に適する代表的な媒体又は賦形剤としては、例えば蒸
留酒製造用乾燥穀物、コーンミール、シトラスミール、
発酵残留物、すりつぶしたカキ殻、小麦ショート、糖密
の可溶成分、コーンコブミール、食用ビーンミルフィー
ド、あらびき大豆、砕いた石灰石などがある。アベルメ
クチン有効化合物は、グラインディング（grinding）、
スターリング（stirring）、ミリング（milling）もし
くはタンブリング（tumbling）のような攪拌混合手段に
より、媒体全体に十分分散される。約0.005〜2.0重量％
の有効化合物を含む組成物は、特にプレミックス飼料と
して好ましい。飼料添加物は、動物に直接与えられるわ
けであるので、約0.002〜0.3重量％の有効化合物を含
む。
れるプレミックス飼料又は添加物であって、動物に直接
与えるか、もしくは中間的に希釈ないし調合してから添
加するのに適していることが好ましい。このような組成
物に適する代表的な媒体又は賦形剤としては、例えば蒸
留酒製造用乾燥穀物、コーンミール、シトラスミール、
発酵残留物、すりつぶしたカキ殻、小麦ショート、糖密
の可溶成分、コーンコブミール、食用ビーンミルフィー
ド、あらびき大豆、砕いた石灰石などがある。アベルメ
クチン有効化合物は、グラインディング（grinding）、
スターリング（stirring）、ミリング（milling）もし
くはタンブリング（tumbling）のような攪拌混合手段に
より、媒体全体に十分分散される。約0.005〜2.0重量％
の有効化合物を含む組成物は、特にプレミックス飼料と
して好ましい。飼料添加物は、動物に直接与えられるわ
けであるので、約0.002〜0.3重量％の有効化合物を含
む。
このような添加物は、動物の飼料に於て最終的に有効
化合物の濃度が寄生虫病の治療及び予防に望ましい濃度
になるように動物の飼料に加えられる。望ましい有効化
合物濃度は前記に挙げた因子並びに用いられる個々のア
ベルメクチン誘導体により種々異なるであろうが、所望
の抗寄生虫効果を達するために、通常、飼料中の濃度が
0.00001〜0.002％の範囲で与えられる。
化合物の濃度が寄生虫病の治療及び予防に望ましい濃度
になるように動物の飼料に加えられる。望ましい有効化
合物濃度は前記に挙げた因子並びに用いられる個々のア
ベルメクチン誘導体により種々異なるであろうが、所望
の抗寄生虫効果を達するために、通常、飼料中の濃度が
0.00001〜0.002％の範囲で与えられる。
本発明の化合物を使用する場合、個々のアベルメクチ
ン成分を製造してそのままの形で使用することができ
る。また一方、個々のアベルメクチン化合物を２種類以
上混合して用いることもできるし、本発明の化合物とは
関係のない他の有効化合物と混合して用いることもでき
る。
ン成分を製造してそのままの形で使用することができ
る。また一方、個々のアベルメクチン化合物を２種類以
上混合して用いることもできるし、本発明の化合物とは
関係のない他の有効化合物と混合して用いることもでき
る。
本発明の化合物はまた成育過程又は貯蔵中に農作物に
損傷を与える農業上の病害虫の駆除にも有用である。こ
の化合物は、噴霧剤、散粉剤、乳剤等既知の手法によ
り、成育過程又は貯蔵中の農作物に施され、そうした農
業上の病害虫から保護する。
損傷を与える農業上の病害虫の駆除にも有用である。こ
の化合物は、噴霧剤、散粉剤、乳剤等既知の手法によ
り、成育過程又は貯蔵中の農作物に施され、そうした農
業上の病害虫から保護する。
本発明がより十分に理解されるように、以下に例を挙
げる。それらは本発明を限定すると解釈されるものでは
ない。
げる。それらは本発明を限定すると解釈されるものでは
ない。
以下の実施例に於て製造されるアベルメクチン誘導体
は、一般には結晶質固体としててではなく非晶質固体と
して分離される。従ってそれらは質量分析、核磁気共鳴
等の手段によって分析的に確認される。非晶質であるた
め、これらの化合物ははっきりした融点によって確認さ
れることはないが、用いられたクロマトグラフィー的及
び分析的方法はこれらの化合物が純粋であることを示
す。
は、一般には結晶質固体としててではなく非晶質固体と
して分離される。従ってそれらは質量分析、核磁気共鳴
等の手段によって分析的に確認される。非晶質であるた
め、これらの化合物ははっきりした融点によって確認さ
れることはないが、用いられたクロマトグラフィー的及
び分析的方法はこれらの化合物が純粋であることを示
す。
実施例１ ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノ−５−オキ
ソアベルメクチンB1a/B1b エーテル50ml中４″−デオキシ−４″−エピ−メチル
アミノアベルメクチンB1a/B1b（製造A,B,C及びＤの記載
で得られる）500mgの溶液を活性二酸化マンガン3.0gと
室温で18時間攪拌した。次にこの反応混合液を酢酸エチ
ルで希釈しガラス漏斗により濾過して生成物を分離し
た。MnO2を塩化メチレンでくり返し洗浄した。濾液を合
わせ、真空中で濃縮して淡色ガラス状物質381mgを得
た。この物質は高性能液体クロマトグラフィーにより純
度95％であることが示され質量分析及び1H-NMRスペクト
ルにより４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノ−
５−オキソアベルメクチンB1a/B1bと確認された。
ソアベルメクチンB1a/B1b エーテル50ml中４″−デオキシ−４″−エピ−メチル
アミノアベルメクチンB1a/B1b（製造A,B,C及びＤの記載
で得られる）500mgの溶液を活性二酸化マンガン3.0gと
室温で18時間攪拌した。次にこの反応混合液を酢酸エチ
ルで希釈しガラス漏斗により濾過して生成物を分離し
た。MnO2を塩化メチレンでくり返し洗浄した。濾液を合
わせ、真空中で濃縮して淡色ガラス状物質381mgを得
た。この物質は高性能液体クロマトグラフィーにより純
度95％であることが示され質量分析及び1H-NMRスペクト
ルにより４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノ−
５−オキソアベルメクチンB1a/B1bと確認された。
実施例２ ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンB1a/B1b 5−ケトキシム 乾燥エタノール15ml中４″−デオキシ−４″−エピ−
メチルアミノ−５−オキソアベルメクチンB1a/B1b 380m
g、乾燥ピリジン1.5ml及びヒドロキシルアミン塩酸塩30
0mgの溶液を室温で2.5時間撹拌した。次いでエタノール
を真空中室温で除去し、残留物を水と酢酸エチルに分配
した。酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、真空中で濃縮して黄色ガラス状物質を395mgを得
た。2.5〜7.5％のメタノールを含む塩化メチレンを用い
てシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
所望の生成物を含む画分140mgを得た。更に塩化メチレ
ン−メタノール（9:1）溶媒混合液を用いて分取用シリ
カゲル層クロマトグラフィーにより精製して純粋な４″
−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチン
B1a/B1b 5−ケトキシム105mgを発泡体として得、質量分
析及び1H-NMRスペクトルにより確認した。
チンB1a/B1b 5−ケトキシム 乾燥エタノール15ml中４″−デオキシ−４″−エピ−
メチルアミノ−５−オキソアベルメクチンB1a/B1b 380m
g、乾燥ピリジン1.5ml及びヒドロキシルアミン塩酸塩30
0mgの溶液を室温で2.5時間撹拌した。次いでエタノール
を真空中室温で除去し、残留物を水と酢酸エチルに分配
した。酢酸エチル抽出液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、真空中で濃縮して黄色ガラス状物質を395mgを得
た。2.5〜7.5％のメタノールを含む塩化メチレンを用い
てシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
所望の生成物を含む画分140mgを得た。更に塩化メチレ
ン−メタノール（9:1）溶媒混合液を用いて分取用シリ
カゲル層クロマトグラフィーにより精製して純粋な４″
−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチン
B1a/B1b 5−ケトキシム105mgを発泡体として得、質量分
析及び1H-NMRスペクトルにより確認した。
実施例３ アベルメクチンB1a/B1b 5−ケトキシム 無水エタノール5.0ml、ピリジン0.5ml及びヒドロキシ
ルアミン塩酸塩104mg中５−オキソ−アベルメクチンB1a
/B1b 131mgを含む溶液（J.Agric.Food Chem.（1981年）
第29巻,884〜886頁に記載）を室温で3.5時間攪拌した。
この反応混合液を真空中室温で濃縮して濃厚な油状物質
を得た。これをエーテルに溶解し、この溶液を水で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮して無色の発泡体140
mgを得た。塩化メチレン−メタノール（92.5:7.5比）溶
媒混合液を用いた分取用シリカゲル層クロマトグラフィ
ーで精製してアベルメクチンB1a/B1b 5−ケトキシム72.
5mgを得、質量分析及び1H-NMRスペクトルにより確認し
た。
ルアミン塩酸塩104mg中５−オキソ−アベルメクチンB1a
/B1b 131mgを含む溶液（J.Agric.Food Chem.（1981年）
第29巻,884〜886頁に記載）を室温で3.5時間攪拌した。
この反応混合液を真空中室温で濃縮して濃厚な油状物質
を得た。これをエーテルに溶解し、この溶液を水で洗浄
し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮して無色の発泡体140
mgを得た。塩化メチレン−メタノール（92.5:7.5比）溶
媒混合液を用いた分取用シリカゲル層クロマトグラフィ
ーで精製してアベルメクチンB1a/B1b 5−ケトキシム72.
5mgを得、質量分析及び1H-NMRスペクトルにより確認し
た。
実施例４ アベルメクチンB2a/B2b 5−ケトキシム ５−オキソ−アベルメクチンB2a/B2b（J.Agric.Food
Chem.（1981年）第29巻,884〜886頁に記載）を実施例３
で詳細に記載した操作により反応させてアベルメクチン
B2a/B2b 5−ケトキシムを得、質量分析及び1H-NMRスペ
クトルにより確認した。
Chem.（1981年）第29巻,884〜886頁に記載）を実施例３
で詳細に記載した操作により反応させてアベルメクチン
B2a/B2b 5−ケトキシムを得、質量分析及び1H-NMRスペ
クトルにより確認した。
実施例５ 22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b 5−ケトキシム 22,23−ジヒドロ−５−オキソ−アベルメクチンB1a/B
1b（Anal.Chem.（1987年）第59巻,266〜270頁に記載）1
30mgを含む溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩105mg及び
ピリジン0.5mlと乾燥エタノール5ml中で実施例３で詳細
に記載した通り反応させて22,23−ジヒドロアベルメク
チンB1a/B1b 5−ケトキシムを得、質量分析及びNMRスペ
クトルにより確認した。
1b（Anal.Chem.（1987年）第59巻,266〜270頁に記載）1
30mgを含む溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩105mg及び
ピリジン0.5mlと乾燥エタノール5ml中で実施例３で詳細
に記載した通り反応させて22,23−ジヒドロアベルメク
チンB1a/B1b 5−ケトキシムを得、質量分析及びNMRスペ
クトルにより確認した。
実施例６ ４″−エピ−アセチルアミノ−４″−デオキシ−５−オ
キソアベルメクチンB1a/B1b 無水ジメチルホルムアミド3.5ml中４″−エピ−アセ
チルアミノ−４″−デオキシアバルメクチンB1a/B1b
（製造Ｇで得られる）100mgの溶液をピリジニウムジク
ロメート82mgと室温で45分間攪拌した。この反応液を水
とエーテルで処理し、洗浄したエーテル相を真空中で濃
縮して無色のガラス状物質98mgを得、質量分析及びNMR
スペクトルにより４″−エピ−アセチルアミノ−４″−
デオキシ−５−オキソアベルメクチンB1a/B1bと確認し
た。
キソアベルメクチンB1a/B1b 無水ジメチルホルムアミド3.5ml中４″−エピ−アセ
チルアミノ−４″−デオキシアバルメクチンB1a/B1b
（製造Ｇで得られる）100mgの溶液をピリジニウムジク
ロメート82mgと室温で45分間攪拌した。この反応液を水
とエーテルで処理し、洗浄したエーテル相を真空中で濃
縮して無色のガラス状物質98mgを得、質量分析及びNMR
スペクトルにより４″−エピ−アセチルアミノ−４″−
デオキシ−５−オキソアベルメクチンB1a/B1bと確認し
た。
実施例７ ４″−エピ−アセチルアミノ−４″−デオキシアベルメ
クチンB1a/B1bケトキシム エタノール3.6ml中粗４″−エピ−アセチルアミノ−
４″−デオキシ−５−オキソアベルメクチンB1a/B1b、9
8mg、ヒドロキシルアミン塩酸塩75mg及びピリジン0.36m
lの溶液を室温で75分間攪拌した。次いでこの反応混合
液を真空中で濃縮して固形の残留物を得た。これを水及
び酢酸エチルで処理し、有機相を乾燥し、真空中で濃縮
して固形残留物96mgを得た。ウオーターズマグナム20カ
ラム及び75％のアセトニトリル−メタノール3:2の混合
液と25％の水による分取用逆相高性能液体クロマトグラ
フィーで精製して４″−エピ−アセチルアミノ−４″−
デオキシアベルメクチンB1a/B1b 5−ケトキシム46mgを
得、質量分析及びNMRスペクトルにより確認した。
クチンB1a/B1bケトキシム エタノール3.6ml中粗４″−エピ−アセチルアミノ−
４″−デオキシ−５−オキソアベルメクチンB1a/B1b、9
8mg、ヒドロキシルアミン塩酸塩75mg及びピリジン0.36m
lの溶液を室温で75分間攪拌した。次いでこの反応混合
液を真空中で濃縮して固形の残留物を得た。これを水及
び酢酸エチルで処理し、有機相を乾燥し、真空中で濃縮
して固形残留物96mgを得た。ウオーターズマグナム20カ
ラム及び75％のアセトニトリル−メタノール3:2の混合
液と25％の水による分取用逆相高性能液体クロマトグラ
フィーで精製して４″−エピ−アセチルアミノ−４″−
デオキシアベルメクチンB1a/B1b 5−ケトキシム46mgを
得、質量分析及びNMRスペクトルにより確認した。
実施例８ 22,23−ジヒドロ−５−オキソアベルメクチンB1a/B1b
4″−セミカルバゾン エーテル50ml中22,23−ジヒドロ−４″−オキソアベ
ルメクチンB1a/B1bセミアルバゾン（製造H,I及びＪの記
載で得られる）500mgの溶液を活性化二酸化マンガン3.0
gと室温で18時間攪拌した。次いでこの反応混合液を酢
酸エチルで希釈しガラス漏斗により濾過して生成物を分
離した。MnO2を塩化メチレンでくり返し洗浄した。濾液
を合わせ、真空中で濃縮して淡色のガラス状物質を得、
質量分析及び1H-NMRスペクトルにより22,23−ジヒドロ
−５−オキソアベルメクチンB1a/B1b 4″−セミカルバ
ゾンと確認された。
4″−セミカルバゾン エーテル50ml中22,23−ジヒドロ−４″−オキソアベ
ルメクチンB1a/B1bセミアルバゾン（製造H,I及びＪの記
載で得られる）500mgの溶液を活性化二酸化マンガン3.0
gと室温で18時間攪拌した。次いでこの反応混合液を酢
酸エチルで希釈しガラス漏斗により濾過して生成物を分
離した。MnO2を塩化メチレンでくり返し洗浄した。濾液
を合わせ、真空中で濃縮して淡色のガラス状物質を得、
質量分析及び1H-NMRスペクトルにより22,23−ジヒドロ
−５−オキソアベルメクチンB1a/B1b 4″−セミカルバ
ゾンと確認された。
実施例９ 22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b 4″−セミカル
バゾン−５−ケトキシム 無水エタノール5.0ml、ピリジン0.5ml及びヒドロキシ
ルアミン塩酸塩105mg中22,23−ジヒドロ−５−オキソア
ベルメクチンB1a/B1b 4″−セミカルバゾン（実施例８
で得た）130mgを含む溶液を室温で3.5時間攪拌した。こ
の反応混合液を真空中室温で濃縮して濃厚油状物質を得
た。これをエーテルに溶解し、この溶液を水洗し、MgSO
4で乾燥し、真空中で濃縮して軽質発泡体を得た。分取
用シリカゲル層クロマトグラフィーで精製して22,23−
ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b 4″−セミカルバゾン
−５−ケトキシムを得、質量分析及び1H-NMRスペクトル
により確認した。
バゾン−５−ケトキシム 無水エタノール5.0ml、ピリジン0.5ml及びヒドロキシ
ルアミン塩酸塩105mg中22,23−ジヒドロ−５−オキソア
ベルメクチンB1a/B1b 4″−セミカルバゾン（実施例８
で得た）130mgを含む溶液を室温で3.5時間攪拌した。こ
の反応混合液を真空中室温で濃縮して濃厚油状物質を得
た。これをエーテルに溶解し、この溶液を水洗し、MgSO
4で乾燥し、真空中で濃縮して軽質発泡体を得た。分取
用シリカゲル層クロマトグラフィーで精製して22,23−
ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b 4″−セミカルバゾン
−５−ケトキシムを得、質量分析及び1H-NMRスペクトル
により確認した。
実施例10 ５−オキソアベルメクチンB1a/B1b 4″−アセチルヒド
ラゾン エーテル50ml中アベルメクチンB1a/B1b 4″−アセチ
ルヒドラゾン（製造Ｋ及びＬの記載で得られる）500mg
の溶液を活性化二酸化マンガン3.0gを室温で18時間攪拌
した。この反応混合液を酢酸エチルで希釈し、ガラス漏
斗により濾過して生成物を分離した。MnO2を塩化メチレ
ンでくり返し洗浄した。濾液を合わせ真空中で濃縮して
淡色のガラス状物質を得、質量分析及び1H-NMRにより５
−オキソアベルメクチンB1a/B1b 4″−アセチルヒドラ
ゾンと確認された。
ラゾン エーテル50ml中アベルメクチンB1a/B1b 4″−アセチ
ルヒドラゾン（製造Ｋ及びＬの記載で得られる）500mg
の溶液を活性化二酸化マンガン3.0gを室温で18時間攪拌
した。この反応混合液を酢酸エチルで希釈し、ガラス漏
斗により濾過して生成物を分離した。MnO2を塩化メチレ
ンでくり返し洗浄した。濾液を合わせ真空中で濃縮して
淡色のガラス状物質を得、質量分析及び1H-NMRにより５
−オキソアベルメクチンB1a/B1b 4″−アセチルヒドラ
ゾンと確認された。
実施例11 アベルメクチンB1a/B1b 4″−アセチルヒドラゾン−５
−ケトキシム 無水エタノール5.0ml、ピリジン0.5ml及びヒドロキシ
ルアミン塩酸塩105ml中５−オキソアベルメクチンB1a/B
1b 4″−アセチルヒドラゾン（実施例10で得た）130mg
を含む溶液を室温で3.5時間攪拌した。反応混合液を真
空中室温で濃縮して濃厚油状物質を得た。残留物をエー
テルに溶解し、この溶液を水洗し、MgSO4で乾燥し真空
中で濃縮して軽質発泡体を得た。分取用シリカゲル層ク
ロマトグラフィーで精製してアベルメクチンB1a/B1b
4″−アセチルヒドラゾン−５−ケトキシムを得、質量
分析及び1H-NMRスペクトルにより確認した。
−ケトキシム 無水エタノール5.0ml、ピリジン0.5ml及びヒドロキシ
ルアミン塩酸塩105ml中５−オキソアベルメクチンB1a/B
1b 4″−アセチルヒドラゾン（実施例10で得た）130mg
を含む溶液を室温で3.5時間攪拌した。反応混合液を真
空中室温で濃縮して濃厚油状物質を得た。残留物をエー
テルに溶解し、この溶液を水洗し、MgSO4で乾燥し真空
中で濃縮して軽質発泡体を得た。分取用シリカゲル層ク
ロマトグラフィーで精製してアベルメクチンB1a/B1b
4″−アセチルヒドラゾン−５−ケトキシムを得、質量
分析及び1H-NMRスペクトルにより確認した。
製造Ａ ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンB1a/
B1b 無水ジメチルホルムアミド400ml中アベルメクチンB1a
/B1b（高真空中P2O5により乾燥して恒量にした）50g、
イミダゾール24g及びtert−ブチルジメチルシリルクロ
リド24gの溶液を室温で50分間攪拌した。この反応混合
液を氷冷水1.5lに注ぎ入れ水相をエーテル200mlで４回
抽出した。有機相を水、塩化ナトリウム水溶液で２回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して白
色発泡体を得た。粗生成物を塩化メチレン−酢酸エチル
−90:10〜70:30の溶媒系を用いてシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリルアベルメクチンB1a/B1b 46.5gを非晶質発泡体と
して得、1H-NMR及び質量スペクトルにより確認した。
B1b 無水ジメチルホルムアミド400ml中アベルメクチンB1a
/B1b（高真空中P2O5により乾燥して恒量にした）50g、
イミダゾール24g及びtert−ブチルジメチルシリルクロ
リド24gの溶液を室温で50分間攪拌した。この反応混合
液を氷冷水1.5lに注ぎ入れ水相をエーテル200mlで４回
抽出した。有機相を水、塩化ナトリウム水溶液で２回洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して白
色発泡体を得た。粗生成物を塩化メチレン−酢酸エチル
−90:10〜70:30の溶媒系を用いてシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製して５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチル
シリルアベルメクチンB1a/B1b 46.5gを非晶質発泡体と
して得、1H-NMR及び質量スペクトルにより確認した。
製造Ｂ ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−オキソアベ
ルメクチンB1a/B1b −60℃で攪拌した乾燥塩化メチレン230ml中塩化オキ
サリル9.1mlを含む溶液に乾燥ジメチルスルホキシド15m
lを加え15分の間に乾燥塩化メチレン120mlに溶解した。
次いで乾燥塩化メチレン230mlに溶解した５−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1b 46.5gの
溶液を温度を−60℃に維持しながら15分間で加えた。こ
の反応混合液をこの温度で30分間攪拌しこの時に乾燥ト
リエチルアミン65mlを加えた。この混合液を−60℃で更
に５分間攪拌し、冷却浴を取り除き、この反応混合液を
室温に戻しておいた。水を加えた後反応生成物を塩化メ
チレンで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥、真空中で濃縮
して黄色発泡体45.5gを得た。これを質量分析及びNMRス
ペクトルにより５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bと同定し、精製せ
ずに次の化学反応に使用した。
ルメクチンB1a/B1b −60℃で攪拌した乾燥塩化メチレン230ml中塩化オキ
サリル9.1mlを含む溶液に乾燥ジメチルスルホキシド15m
lを加え15分の間に乾燥塩化メチレン120mlに溶解した。
次いで乾燥塩化メチレン230mlに溶解した５−Ｏ−ｔ−
ブチルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1b 46.5gの
溶液を温度を−60℃に維持しながら15分間で加えた。こ
の反応混合液をこの温度で30分間攪拌しこの時に乾燥ト
リエチルアミン65mlを加えた。この混合液を−60℃で更
に５分間攪拌し、冷却浴を取り除き、この反応混合液を
室温に戻しておいた。水を加えた後反応生成物を塩化メ
チレンで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥、真空中で濃縮
して黄色発泡体45.5gを得た。これを質量分析及びNMRス
ペクトルにより５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
４″−オキソアベルメクチンB1a/B1bと同定し、精製せ
ずに次の化学反応に使用した。
製造Ｃ ５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ−
４″−エピ−メチルアミノ−アベルメクチンB1a/B1b MeOH300ml中氷酢酸26mlの溶液をメチルアミンガスと
０℃で溶液がpH9.0に達するまで処理した。これにメタ
ノール200ml中５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b 44.5gを含む溶液
を加え、反応混合液を室温で１時間攪拌し、この時、Me
OH75ml中ナトリウムシアノボロヒドリド3.5gの溶液を10
分間滴下した。50分後この反応混合液を冷却Na2CO3水溶
液1.5lに注ぎ入れ、生成物をエーテルで抽出した。抽出
液を水洗、乾燥し、真空中で濃縮して黄色発泡体44.8g
を得た。この点に於て粗生成物の薄層クロマトグラフィ
ー（シリカゲル、塩化メチレン−酢酸エチル85:15）は
いくつかのスポットを示した。次に塩化メチレン−酢酸
エチル溶媒混合液を用いてシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製すると４″−エピ−５−Ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1b 4.7g、５−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ−４″−メ
チルアミノアベルメクチンB1a/B1b 1.2g及び５−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ−４″−エピ
−メチルアミノアベルメクチンB1a/B1b 14gを軽質発泡
体として得、質量分析及び1H-，13C-NMRスペクトルによ
り確認した。
４″−エピ−メチルアミノ−アベルメクチンB1a/B1b MeOH300ml中氷酢酸26mlの溶液をメチルアミンガスと
０℃で溶液がpH9.0に達するまで処理した。これにメタ
ノール200ml中５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−
４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b 44.5gを含む溶液
を加え、反応混合液を室温で１時間攪拌し、この時、Me
OH75ml中ナトリウムシアノボロヒドリド3.5gの溶液を10
分間滴下した。50分後この反応混合液を冷却Na2CO3水溶
液1.5lに注ぎ入れ、生成物をエーテルで抽出した。抽出
液を水洗、乾燥し、真空中で濃縮して黄色発泡体44.8g
を得た。この点に於て粗生成物の薄層クロマトグラフィ
ー（シリカゲル、塩化メチレン−酢酸エチル85:15）は
いくつかのスポットを示した。次に塩化メチレン−酢酸
エチル溶媒混合液を用いてシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製すると４″−エピ−５−Ｏ−ｔ−ブチル
ジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1b 4.7g、５−Ｏ−
ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ−４″−メ
チルアミノアベルメクチンB1a/B1b 1.2g及び５−Ｏ−ｔ
−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ−４″−エピ
−メチルアミノアベルメクチンB1a/B1b 14gを軽質発泡
体として得、質量分析及び1H-，13C-NMRスペクトルによ
り確認した。
製造Ｄ ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメク
チンB1a/B1b メタノール200ml中５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベル
メクチンB1a/B1b 14gの溶液及びメタノール500ml中ｐ−
トルエンスルホン酸１水和物7gの溶液を混合し、室温で
45分間攪拌し、次いで希Na2CO3水溶液に注ぎ入れた。こ
の生成物を酢酸エチルで抽出し、水洗し、MgSO4で乾燥
し真空中で濃縮し、塩化メチレン−メタノール95:5溶媒
混合液を用いて分取用シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して４″−デオキシ−４″−エピ−メチルア
ミノアベルメクチンB1a/B1b 6.7gを得、NMR及質量分析
により同定した。
チンB1a/B1b メタノール200ml中５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベル
メクチンB1a/B1b 14gの溶液及びメタノール500ml中ｐ−
トルエンスルホン酸１水和物7gの溶液を混合し、室温で
45分間攪拌し、次いで希Na2CO3水溶液に注ぎ入れた。こ
の生成物を酢酸エチルで抽出し、水洗し、MgSO4で乾燥
し真空中で濃縮し、塩化メチレン−メタノール95:5溶媒
混合液を用いて分取用シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して４″−デオキシ−４″−エピ−メチルア
ミノアベルメクチンB1a/B1b 6.7gを得、NMR及質量分析
により同定した。
製造Ｅ ４″−エピ−アミノ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−４″−デオキシ−アベルメクチンB1a/B1b 還元アミノ化のためナトリウムシアノボロヒドリド12
mgをメタノール3ml中５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b（製造Ｂで得
た）200mgと酢酸アンモニウム160mgの溶液に添加し、反
応混合液を室温で１時間攪拌した。次いでNa2CO3水溶液
に注ぎ入れ、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水洗、乾燥、真空中で濃縮して黄色油状物210mgを
得た。98:2の塩化メチレン：メタノールを用いて分取用
シリカゲル層クロマトグラフィー処理すると４″−アミ
ノ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−デオキ
シアベルメクチンB1a/B1b 26mg及び４″−エピ−アミノ
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ
アベルメクチンB1a/B1b 100mgを軽質発泡体として得、
質量分析及び1H-，13-NMRスペクトルにより確認した。
ル−４″−デオキシ−アベルメクチンB1a/B1b 還元アミノ化のためナトリウムシアノボロヒドリド12
mgをメタノール3ml中５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b（製造Ｂで得
た）200mgと酢酸アンモニウム160mgの溶液に添加し、反
応混合液を室温で１時間攪拌した。次いでNa2CO3水溶液
に注ぎ入れ、有機生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水洗、乾燥、真空中で濃縮して黄色油状物210mgを
得た。98:2の塩化メチレン：メタノールを用いて分取用
シリカゲル層クロマトグラフィー処理すると４″−アミ
ノ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−デオキ
シアベルメクチンB1a/B1b 26mg及び４″−エピ−アミノ
−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４″−デオキシ
アベルメクチンB1a/B1b 100mgを軽質発泡体として得、
質量分析及び1H-，13-NMRスペクトルにより確認した。
製造Ｆ ４″−エピ−アミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1
a/B1b １％のｐ−トルエンスルホン酸１水和物を含むメタノ
ール10ml中４″−エピ−アミノ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b
（製造Ｅで得た）100mgの溶液を室温で30分間保持した
後、NaHCO3水溶液に注ぎ入れた。この生成物を酢酸エチ
ルで抽出して分離し、薄黄色発泡体55mgとして分取用シ
リカゲル層クロマトグラフィー処理後純粋な形で得、質
量分析及びNMRスペクトルにより４″−セピ−アミノ−
４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bと確認した。
a/B1b １％のｐ−トルエンスルホン酸１水和物を含むメタノ
ール10ml中４″−エピ−アミノ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1b
（製造Ｅで得た）100mgの溶液を室温で30分間保持した
後、NaHCO3水溶液に注ぎ入れた。この生成物を酢酸エチ
ルで抽出して分離し、薄黄色発泡体55mgとして分取用シ
リカゲル層クロマトグラフィー処理後純粋な形で得、質
量分析及びNMRスペクトルにより４″−セピ−アミノ−
４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bと確認した。
製造Ｇ ４″−エピ−アセチルアミノ−４″−デオキシアベルメ
クチンB1a/B1b 塩化メチレン0.5ml中４″−エピ−アミノ−４″−デ
オキシアベルメクチンB1a/B1b 50mgの溶液を酢酸無水物
0.007mlで室温に於て１時間処理した。次いでこの反応
混合液を酢酸エチルで希釈し、希NaHCO3溶液と水で洗浄
し、乾燥し、真空中で濃縮して白色発泡体を得、質量分
析及び1H-NMRスペクトルにより４″−エピ−アセチルア
ミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bと確認し
た。
クチンB1a/B1b 塩化メチレン0.5ml中４″−エピ−アミノ−４″−デ
オキシアベルメクチンB1a/B1b 50mgの溶液を酢酸無水物
0.007mlで室温に於て１時間処理した。次いでこの反応
混合液を酢酸エチルで希釈し、希NaHCO3溶液と水で洗浄
し、乾燥し、真空中で濃縮して白色発泡体を得、質量分
析及び1H-NMRスペクトルにより４″−エピ−アセチルア
ミノ−４″−デオキシアベルメクチンB1a/B1bと確認し
た。
製造Ｈ 22,23−ジヒドロ−４″−オキソ−５−Ｏ−tert−ブチ
ルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1b −60℃で攪拌した塩化メチレン2.5ml中塩化オキサリ
ル97μｌを溶液に塩化メチレン1.0ml中ジメチルスルホ
キシド160μｌの溶液を注射器から３分間滴下した。次
いで塩化メチレン3.0ml中22,23−ジヒドロ−５−Ｏ−te
rt−ブチルジメチルシリル−アベルメクチンB1a/B1b 50
0mgの溶液を注射器により５分間で加えた。反応混合液
を−60℃で30分間攪拌し、その時にトリエチルアミン0.
71mlを滴下した。更に−60℃で５分後、冷却浴を取り除
き、反応混合液を室温に戻した。水に加え、エーテルで
抽出し、水洗し、乾燥し、真空中で濃縮すると、黄色発
泡体520mgを得、塩化メチレン−酢酸エチル−9:1溶媒混
合液を用いて分取用シリカゲル層クロマトグラフィーで
精製すると、純粋な22,23−ジヒドロ−４″−オキソ−
５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−アベルメクチン
B1a/B1b 470mgを得、質量分析及び300mHz 1H-NMRスペク
トルにより確認した。
ルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1b −60℃で攪拌した塩化メチレン2.5ml中塩化オキサリ
ル97μｌを溶液に塩化メチレン1.0ml中ジメチルスルホ
キシド160μｌの溶液を注射器から３分間滴下した。次
いで塩化メチレン3.0ml中22,23−ジヒドロ−５−Ｏ−te
rt−ブチルジメチルシリル−アベルメクチンB1a/B1b 50
0mgの溶液を注射器により５分間で加えた。反応混合液
を−60℃で30分間攪拌し、その時にトリエチルアミン0.
71mlを滴下した。更に−60℃で５分後、冷却浴を取り除
き、反応混合液を室温に戻した。水に加え、エーテルで
抽出し、水洗し、乾燥し、真空中で濃縮すると、黄色発
泡体520mgを得、塩化メチレン−酢酸エチル−9:1溶媒混
合液を用いて分取用シリカゲル層クロマトグラフィーで
精製すると、純粋な22,23−ジヒドロ−４″−オキソ−
５−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル−アベルメクチン
B1a/B1b 470mgを得、質量分析及び300mHz 1H-NMRスペク
トルにより確認した。
製造Ｉ 22,23−ジヒドロ−４″−オキソ−５−Ｏ−tert−ブチ
ルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1bセミカルバゾ
ン 22,23−ジヒドロ−４″−オキソ−５−Ｏ−tert−ブ
チルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1b（50mg）、
セミカルバジド塩酸塩（14.3mg）及び酢酸ナトリウム
（15mg）を含むMeOH3.0mlの溶液を室温で２時間攪拌し
た。次いで水4mlを加え、エーテルで抽出し、水洗し、
乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物58mgを得た。塩化メ
チレン−メタノール−95:5溶媒混合液を用いて分取用シ
リカゲル層クロマトグラフィーで精製すると純粋な22,2
3−ジヒドロ−４″−オキソ−５−Ｏ−tert−ブチルジ
メチルシリル−アベルメクチンB1a/B1bセミカルバゾン3
7mgを得、質量分析及び1H-NMRスペクトルにより確認し
た。
ルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1bセミカルバゾ
ン 22,23−ジヒドロ−４″−オキソ−５−Ｏ−tert−ブ
チルジメチルシリルアベルメクチンB1a/B1b（50mg）、
セミカルバジド塩酸塩（14.3mg）及び酢酸ナトリウム
（15mg）を含むMeOH3.0mlの溶液を室温で２時間攪拌し
た。次いで水4mlを加え、エーテルで抽出し、水洗し、
乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物58mgを得た。塩化メ
チレン−メタノール−95:5溶媒混合液を用いて分取用シ
リカゲル層クロマトグラフィーで精製すると純粋な22,2
3−ジヒドロ−４″−オキソ−５−Ｏ−tert−ブチルジ
メチルシリル−アベルメクチンB1a/B1bセミカルバゾン3
7mgを得、質量分析及び1H-NMRスペクトルにより確認し
た。
製造Ｊ 22,23−ジヒドロ−４″−オキソ−アベルメクチンB1a/B
1bセミカルバゾン １％のｐ−トルエンスルホン酸１水和物を含むMeOH3.
5ml中22,23−ジヒドロ−４″−オキソ−５−Ｏ−tert−
ブチルジメチルシリル−アベルメクチンB1a/B1bセミカ
ルバゾン35mgの溶液を室温で60分間維持した。NaHCO3水
溶液を加え、エーテル抽出し、水洗し、乾燥し、真空中
で濃縮して粗生成物23mgを得た。塩化メチレン−メタノ
ール−94:6溶液混合液を用いて分取用シリカゲル層クロ
マトグラフィーにより精製すると純粋な22,23−ジヒド
ロ−４″−オキソ−アベルメクチンB1a/B1bセミカルバ
ゾン5.2mgを得、質量分析及び1H-NMRスペクトルにより
確認した。
1bセミカルバゾン １％のｐ−トルエンスルホン酸１水和物を含むMeOH3.
5ml中22,23−ジヒドロ−４″−オキソ−５−Ｏ−tert−
ブチルジメチルシリル−アベルメクチンB1a/B1bセミカ
ルバゾン35mgの溶液を室温で60分間維持した。NaHCO3水
溶液を加え、エーテル抽出し、水洗し、乾燥し、真空中
で濃縮して粗生成物23mgを得た。塩化メチレン−メタノ
ール−94:6溶液混合液を用いて分取用シリカゲル層クロ
マトグラフィーにより精製すると純粋な22,23−ジヒド
ロ−４″−オキソ−アベルメクチンB1a/B1bセミカルバ
ゾン5.2mgを得、質量分析及び1H-NMRスペクトルにより
確認した。
製造Ｋ ４″−オキソアベルメクチンB1a/1b ５−Ｏ−tert−ブチル−ジメチルシリル−４″−オキ
ソアベルメクチンB1a/B1b（製造Ｂにより得た）5.50g
（5.40ミリモル）及びメタノール性1.0％ｐ−トルエン
スルホン酸１水和物120ml（6.2ミリモル）の冷却（０〜
５℃）溶液を50分間攪拌した後、水性重炭酸ナトリウム
に注ぎ入れた。この生成物を塩化メチレンで抽出した。
この塩化メチレン溶液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で蒸発させて４″−オキソアベルメクチ
ンB1a/1b 4.5gを得、核磁気共鳴、質量分析［871（Ｍ＋
Ｈ）+］及び高速液体クロマトグラフィー分析により確
認した。
ソアベルメクチンB1a/B1b（製造Ｂにより得た）5.50g
（5.40ミリモル）及びメタノール性1.0％ｐ−トルエン
スルホン酸１水和物120ml（6.2ミリモル）の冷却（０〜
５℃）溶液を50分間攪拌した後、水性重炭酸ナトリウム
に注ぎ入れた。この生成物を塩化メチレンで抽出した。
この塩化メチレン溶液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で蒸発させて４″−オキソアベルメクチ
ンB1a/1b 4.5gを得、核磁気共鳴、質量分析［871（Ｍ＋
Ｈ）+］及び高速液体クロマトグラフィー分析により確
認した。
製造Ｌ ４″−オキソアベルメクチンB1a/1bアセトヒドラゾン メタノール1/2μｌ中４″−オキソアベルメクチンB1a
/1b 200mg、アセトヒドラジド34mg、氷酢酸24μｌ及び
ピリジン100μｌの溶液を室温で23℃で19時間攪拌した
後、減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解
し、水性重炭酸ナトリウムで抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレン中
1.0〜3.0％メタノールを用いてシリカゲルカラムにより
クロマトグラフィー処理して４″−オキソアベルメクチ
ンB1a/1bアセトヒドラゾン101mgを得、核磁気共鳴、質
量分析及び高速液体クロマトグラフィー分析により確認
した。
/1b 200mg、アセトヒドラジド34mg、氷酢酸24μｌ及び
ピリジン100μｌの溶液を室温で23℃で19時間攪拌した
後、減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解
し、水性重炭酸ナトリウムで抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレン中
1.0〜3.0％メタノールを用いてシリカゲルカラムにより
クロマトグラフィー処理して４″−オキソアベルメクチ
ンB1a/1bアセトヒドラゾン101mgを得、核磁気共鳴、質
量分析及び高速液体クロマトグラフィー分析により確認
した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/365 ＡＥＣ Ａ６１Ｋ 31/365 ＡＥＣ 31/71 ＡＦＪ 31/71 ＡＦＪ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ
Claims (13)
- 【請求項１】式： 〔式中、22、23位のＡは単結合を表わし、かつR1は水素
又はヒドロキシ又はケトンであるか、又はＡは二重結合
を表わし、かつR1は存在せず； R2はα−分枝鎖C3〜C8アルキル又はアルケニル基、C5〜
C8シクロアルキル基、C5〜C8シクロアルキルC1〜C3アル
キル基又はチエニル基であり； R3は （R4は単結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合され、
ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−
ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、Ｎ−
低級アルキルアルカノイルアミノ又はトリ低級アルキル
シリルオキシであるか、又はR4は二重結合によりＣ−
４″又はＣ−４′に結合され、ケトン、セミカルバゾ
ン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン、N,N−ジ低級ア
ルキルセミカルバゾン、低級アルカノイルヒドラゾン、
ベンゾイルヒドラゾン又は低級アルキルベンゾイル−ヒ
ドラゾンでありR5は各々独立してヒドロキシ又はメトキ
シである）である。〕 を有する化合物。 - 【請求項２】式： 〔式中、22、23位のＡは単結合を表わし、かつR1は水素
又はヒドロキシ又はケトンであるか、又はＡは二重結合
を表わし、かつR1は存在せず； R2はα−分枝鎖C3〜C8アルキル又はアルケニル基であ
り； R3は 又は （R4は単結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合され、
ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−
ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、Ｎ−
低級アルキルアルカノイルアミノ又はトリ低級アルキル
シリルオキシであるか、又はR4は二重結合によりＣ−
４″又はＣ−４′に結合され、ケトン、セミカルバゾ
ン、Ｎ−低級アルキルセミカルバゾン、N,N−ジ低級ア
ルキルセミカルバゾン、低級アルカノイルヒドラゾン、
ベンゾイルヒドラゾン又は低級アルキルベンゾイルヒド
ラゾンである）である。〕 を有する請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】22、23位のＡが単結合を表わし、かつR1が
水素又はヒドロキシであるか、又はＡが二重結合を表わ
し、かつR1が存在せず； R2がイソプロピル、sec−ブチル又はα−分枝鎖C3〜C8
アルケニル基であり；そして R3が （R4は単結合によりＣ−４″又はＣ−４′に結合され、
ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、低級ア
ルカノイルアミノ又はＮ−低級アルキルアルカノイルア
ミノである）である 請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】22、23位のＡが単結合を表わし、かつR1が
水素又はヒドロキシであるか、又はＡが二重結合を表わ
し、かつR1が存在せず； R2がイソプロピル、sec−ブチル又はα−分枝鎖C3〜C8
アルケニル基であり；そして R3が４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−Ｌ−オ
レアンドロシルオキシである 請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】アベルメクチンB1a/B1b 5−ケトキシムで
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】22、23−ジヒドロ−アベルメクチンB1a/B1
b 5−ケトキシムである請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミ
ノ−アベルメクチンB1a/B1b 5−ケトキシムである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項８】４″−デオキシ−４″−エピ−アセチルア
ミノ−アベルメクチンB1a/B1b 5−ケトキシムである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項９】４″−オキソアベルメクチンB1a/B1b 5−
ケトオキシムである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】４″−アミノ−４″−デオキシアベルメ
クチンB1a/B1b 5−ケトキシムである請求項１記載の化
合物。 - 【請求項１１】22,23−ジヒドロアベルメクチンB1a/B1b
−４″−セミカルバゾン５−ケトキシムである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項１２】４′−デオキシ−４′−エピ−メチルア
ミノ−アベルメクチンB1a/B1bモノサッカライド 5−ケ
トキシムである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１３】対応する５−ヒドロキシ化合物を緩和な
酸化剤で処理した後、ヒドロキシルアミンの塩で処理す
ることを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。
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| US298710 | 1989-01-19 | ||
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