JPS63216888A - ミルベマイシン誘導体の微生物利用による製造方法 - Google Patents

ミルベマイシン誘導体の微生物利用による製造方法

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JPS63216888A JP63024878A JP2487888A JPS63216888A JP S63216888 A JPS63216888 A JP S63216888A JP 63024878 A JP63024878 A JP 63024878A JP 2487888 A JP2487888 A JP 2487888A JP S63216888 A JPS63216888 A JP S63216888A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、液相中に溶解した次式■ 〔式中、鳥はＲ１又はＲ，を、またＲ４はＡ又ＶｉＸを
表わし、そしてＲ，、Ｒ，、Ａ及びＡは下記式Ｉ及び■
で定義する意味を表わす〕 で表わされるミルベマイシンに、１５β−ヒドロキシル
化又は１４．１５−エポキシ化或はその両反応を行なう
ことのできる生体触媒を接触させることを特徴とする次
式■又は■： 〔両式中、 Ｒ１及びＲ；はメチル基、エチル基、イソプロピ（Ｘは
メチル基、エチル基又はイソプロピル基を表わす）を表
わし、 −Ｃ（０）−ＣＨ，０−Ｃ（０）　−ＣＨ，ＣＨ，−Ｃ
ＯＯＨ又はを表わす〕 で表わされる１３β−ヒドロキシ−又は１４．１５−エ
ボキシーミルペマイシン或はそれら混合物の微生物を応
用した一段階製造方法に関する。
本発明の範囲内における特に好ましいものは、液相中に
溶解した次式ＩＩＩ： 〔式中、 Ｒ８はメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第ニブ
チル基を表わし、 Ｃ（０）−ＣＨ，ＣＨ，−ＣＯＯＨ又は−Ｃ（０）−Ｃ
Ｈオα、−ＣＯＯＨを表わす）又は−〇−を表わす〕 −ＯＨ で表わされるミルベマイシンに、１３β−とドロキシル
化又は１４．１５−エポキシ化或はその両反応を行なう
ことのできる生体触媒を、１５β−ヒドロキシル化又は
１４．１５−エポキシ化或はその両反応を行なうのに充
分な時間接触させることを特徴とする次式Ｉ又は■ 〔両式中、 爬及び鶏はメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第
ニブチル基を表わし、 ＣＨ，０−Ｃ（０）−ＣＨ，ＣＨ，−ＣＯＯＨ又は−Ｃ
（０）−ＣＨ，ＣＨ。
で表わされる１３β−ヒドロキシ−又は１４．１５−エ
ポキシ−ミルベマイシン或はそれら混合物の微生物を応
用した一段階製造方法である。
Ａ及びＲ８が前記式Ｉ及び■で定義した意味を表わす式
Ｉ及び■で表わされる化合物は、１３β−ヒドロキシ基
又は１４．１５−エポキシ基を含み、５−位に遊離ＯＨ
基又はオキシム基を有する天然の抗生物質５５４１の２
５−デオキシ誘導体く相当する。
この微生物を応用した製法においては一般的に両生酸物
（１）及び（ＩＩ）が生成するが、通常は（１）が過剰
に生成し、生成物（Ｉ）と（ＩＩ）は通常的４：１の割
合で得られる。
本方法によって得られる式ｌ及び■で表わされる化合物
は、慣用分離方法により、例えは分別結晶又はクロマト
グラフィーにより、多大な技術的浪費を伴なうことなく
互に分離することができる。クロマトグラフィーには例
えばシリカゲルのような鉱物性担体材料又は有機父換樹
脂を用いる、カラムクロマトグラフィー、厚層クロマト
グラフィー又は薄層クロマトグラフィーが含まれる。
もし式Ｉで表わされる化合物（１３β−ヒドロキシミル
ベマイシン）にのみ興味があるなら、ヨーロッパ特許公
報ＥＰ−１８α５５９号に従って式■で表わされる１４
．１５−エポキシドを式■で表わされる１５β−ヒドロ
キシミルベマイシンに変換できるので、生成物（１）と
（ＩＩ）の分離は必要ない。
本発明の範囲内における「微生物」及び「その活性成分
」という語句は以下のものを含んでいる： ａ）生長細胞（ｖｅｇｅｔａｔｉｖｅ　ｃｅｌｌｓ　）
の形態の生きた微生物、 ｂ）死んだ微生物、好ましくは崩壊状態の、すなわち細
胞壁／細胞膜を機械的に又は化学的に分裂又は除去し九
微生物、 Ｃ）上記微生物の細胞内容物の粗抽出物、ｄ）式■で表
わされる化合物を、式■及び／又は■で表わされる化合
物に変換する酵素及びｅ）上記微生物の胞子。
本発明において使用することのできる、ａ）ないしｅ）
で述べた活性系は、簡素化のためにこれより以降、生体
触媒（ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ　）という語句で総括
することとし、該語句はこれら系のいかなるものも表わ
すために使用する。
バクテリア類及び高等真菌類（ｈｅｉｇｈｅｒ　ｆｕｎ
ｇｉ　）は本発明方法にとって特に適した微生物である
。
適当なバクテリアは特にはアクチノマイセテス（Ａｃｔ
　ｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ　）の代表種、殊にストレプト
マイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　）属である；ス
トレプトマイセス　ジアスタトクロモゲネス（３ｔｒｅ
ｐｔｏ−ｍｙｃｅｓ　ｄｉａｓｔａｔｏｃｈｒｏｍｏｇ
ｅｎｅｓ　）ＡＴＣＣ３１５６１株、及び特にストレプ
トマイセス　ヴィオラセンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ　ｖｉｏｌａｓｃｅｎｓ　）ＡＴＣＣ３１５６０は、
式■で表わされる化合物の１５−位に立体特異的にヒド
ロキシ基を導入するためＫ及び／又は１４．１５−エポ
キシ化のために特に適していることが証明されている。
高等真菌類の中で特に適しているのは不完全真菌類（Ｆ
ｕｎｇｉ　ｉｍｐｅｒｆｅｃｔｒｉ　）、特ＧＣモニリ
アＡ／目（Ｍｏｎｉｌｉａｌｅｓ　）の代表種である。
式Ｉ又は■で表わされる生産物に関してはアスペルギル
ス（Ａｓｐｅｒｇｉ　１１ｕｓ　）属の代表糧、特１ｃ
はアスペルギＡ／スニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　
ｎｉｇｅｒ　）　８１）＠ＫＳ　−１０１ＡＴＣＣ２０
５６７株を用いて、特に良い結果を得ることができる。
本発明の範囲内において使用される微生物、すなわちス
トレプトマイセス菌株；ストレッドマイセス　ジアスタ
トクロモゲネスＡＴＣＣ５１５６ｊ及びストレプトマイ
セス　ヴィオラセンスＡＴＣＣ３１５６０及びまたアス
ペルギルス菌株：アスペルギルス　ニガーｓｐ、　ＫＳ
−１ｏ　１Ｔｃｃｚｏｓ６７は米国特許第４．２２へ９
４１号明細書く開示されている。
上記米国特許明細書の第５ないし６欄にまたがる記載は
参照文献という形で本発明の一部を構成する。
遊離した又はアシル化された５−ヒドロキシ基を有する
式Ｉで表わされる１３β−ミルベマイシンは、ヨーロッ
パ特許公報ＢＰ−１８０，５３９号に、生産性家畜の体
内及び体外に寄生する害虫を防除するための高活性駆虫
薬として開示されている。
式Ｉで表わされる化合物の公知製造方法（ＥＰ−１８０
，５３９号）においては、本発明に係る微生物を応用し
た製造方法においてもそうであるように、出発物質とし
て式■で表わされる化合物が使用されている。公知方法
においては、第一段階として式■で表わされる化合物を
過酸によって式■で表わされる１４．１５−エポキシド
に変換し、 （ｉｎ）　　　　　　　　　　（ＩＩ）次いで式■で表
わされる１４．１５−エポキシドを特別な錯体試薬によ
って式■で表わされる１５−ヒドロキシ化合物に変え、 更に別の段階で、式■で表わされる１５−ヒドロキシ化
合物を、クロム酸、ハロクロム酸又は重クロム酸イオン
、特には重クロム酸ピリジニウムと反応させ、 （ＩＶ）　　　　　　　　　　　　（１）（Ｖ） 所望する式ｌで表わされる１３β−ヒドロキシミルベマ
イシンとともに、除去しなければならない１３−オキソ
化合物もまた生成させていた。
公知方法と比べると、本発明の微生物を利用したヒドロ
キシル化方法は、一段階のみからなる、全収率が高くな
る、及び使用しなければならない化学薬品がより少ない
ので生体学的に安全であるという決定的な利点を有して
おり、副生成物としては生物体（ｂｉｏｍａｓｓ　）が
形成されるのみである。
本発明の微生物を利用した製法から得られる１４．１５
−エポキシドは、ヨーロッパ公開％許明細書：　ＥＰ−
１８０，５３９、ＥＰ−１４７，８５２、ＥＰ−１８４
，９８９及びＥｐ−１８４，１７５号により、種々の置
換ミルベマイシンを製造するための価値ある構成単位（
ｂｕｉｌｄｉｎｇ　ｂｌｏｃｋ　）として知られている
。
Ａ及び人がオキシム基である式Ｉ及び■で表わされる化
合物は新規であり、またそれら自体が高活性の体外−及
び体内駆虫薬であるか或は高活性の体外−及び体内−駆
虫系を製造するだめの中間体である。
式ｌ及び■で表わされる化合物の次に示す小群は、それ
らの著しい殺寄生虫及び殺昆虫活性からして特に好まし
いものである。
式ｌ又は■において、Ｒ１及びＫがメチル基、エチル基
、イソプロピル基又は第ニブチル基金チル基又はイソプ
ロピル基を表わす）を表わし、Ａ及びＡが基−Ｃ−を表
わす化合物。
Ｎ’Ｖ’０Ｈ １ｂ、Ｊｉｂ類： 式Ｉ及び■において、＆及び馬がメチル基、エチル基、
イソプロピル基又は第ニブチル基を物。
ｔ−表わす化合物。
特に最も好ましい個々の化合物は下記に掲げるものであ
る： １４．１５−エポキシ−５−オキシイミノ−ミルベマイ
シンＡ４． １４．１５−エポキシ−５−オキシイミノ−ミルベマイ
シンＡ１． １４．１５−エポキシ−５−オキシイミノ−ミルベマイ
シンＤ、、１ 高活性の体外−及び体内−駆虫薬として、文献から公知
となっているミルベマイシンは、例えば下記式Ｍで表わ
されるようなものである：ＯＨ許明細書第３．９５へ３
６０号参照）、参照）、 一アグリコ／（米国特許明 細書第４．１７４５７１号参照）、 Ｒ＝ＣＨｍ、　３＝　−ｃ−＝５−オキシム−ミルヘ−
ｒイＮ嶋ＯＨシンＡｓ　　（米国特許明細書簡４，５４
７，５２０号参照）、 第４，５４ス５２０号参照）、 Ｒ＝イソＣ＠Ｈ１，ａ＝−Ｃ−＝　５−　オ＊　シム−
ミルへＮ′ｖｖＩＯＨ−ｒイ’／７Ａ４＜米国特許明細
書簡４．５４７，５２０号 参照）。
Ｒが第ニブチル基を表わす化合物は、常用の分類に従え
ばアベルメクチン誘導体から誘導されるものであるけれ
ども、ここでは、及びこれより以降はミルベマイシン誘
導体としても考えられるべきである。とはいえ、アベル
メクチン−アゲ’Ｊコ／（１３−位ＫＯＨ基を伴うも）
）／ｆｉ米国特許第４，１７５，５７１号に従って、ミ
ルベマイシン同族体に変換することができる。
天然の抗生物質５５４１の構造は西独公開特許公報（Ｄ
Ｅ−Ｏ８）第３５３２７９４号で知られており、下記の
如くである： Ｆａｃｔｏｒ　Ａ　　Ｘ＝　ｉｓｏ　Ｃ３Ｈ５Ｒ１＝Ｈ
Ｆａｃｔｏｒ　Ｂ　　　Ｘ＝Ｃル　　　　Ｒ１＝ＣＨ。
Ｆａｃｔｏｒ　ＣＸ＝　ＣＨｓ　　　　　Ｒ↑＝ＨＦａ
ｃｔｏｒ　　Ｄ　　　　　　Ｘ：ｌ：　Ｃ！ＨＭ　　　
　　　　　　　ＲＦ　＝　ＨＦａｃｔｏｒ　Ｅ　　　　
Ｘ＝　Ｃ，Ｈ，Ｒ１＝　ＣＨＩＦａｃｔｏｒ　Ｆ　　　
Ｘ＝　１ｓｏｃ１Ｈ，Ｒ７＝　ＣＨｓ以下、名称を簡単
にするために、抗生物質５５４１の誘導体を、これらフ
ァクターに従って５５４１ＡＸＳ５４１Ｂ、　５５４１
Ｃ，３５４１Ｄ、　５５４１Ｅ。
８５４１Ｆの誘導体として分類する。
で定義された意味を表わし、そして本発明方法において
出発物質として使用することのできる式■で表わされる
化合物は、天然の抗生物質５５４１からそれ自体公知の
方法によって製造するととができる。
抗生物質５５４１の２３−位のヒドロキシ基は米国特許
第４．３２８．３３５号明細書に記載されている方法と
同様の方法によって除去することができ、こうして抗生
物質５５４１は相応する２５−デオキシ誘導体に変換す
ることができる。５−ヒドロキシ基を有するような化合
物（ＲＦ＝ｎ）は、後述するシリル化剤Ｙ−８＋　（Ｒ
ｓ　）　（Ｒａ　）　（Ｒｔ　）の一種又は第三ブチル
ジメチルシリルオキシアセチルクロライドとの反応によ
って最初に選択的に保護されなければならない。ＲＩ＊
がＳｔ　（Ｒｓ　）（Ｒｓ　）　ＣＲｔ　）又はＣ（＝
Ｏ）ＣＨ！０８ｉ（ＣＨ，）、ｔ−ＣＪ（。
によって置換され、２５−（：：原子がＯＨによって置
換されたこれら保護化合物とｐ−メチルフヱニルークロ
ロチオノホルメートとの反応は、２３−位が一〇−Ｃ（
＝Ｓ　）−ＱＣ，Ｈ，−ＣＨ，−ｐに置換されている抗
生物質５５４１誘導体を生成する。抗生物質５５４１の
これら２５−Ｏ−（４−メチル−フェノキシ）−チオカ
ルボニル誘導体は次いで出発物質として使用され、トル
エン中、アゾビスインブチロニトリルの存在下、８０な
いし１２０℃の温度でトリブチル錫ハイドライドで還元
され、相当する（２５−位が置換された）２３−デオキ
シ誘導体を生じる。
シリル化に際し、式Ｙ　−５ｉ（Ｒｓ　）（Ｒｓ　）（
Ｒｙ　）　Ｃ式中、Ｒ，、Ｒ，及びＲ，Ｆｉ、好ましく
は互に独立して炭素原子数１ないし４のアルキル基、べ
／ジル基又はフェニル基を表わし、そして基−８ｉ　（
Ｒｈ　）（Ｒ＄）（Ｒ？）は例えば次の基ニトリメチル
シリル基、トリス（第三ブチル）シリル基、ジメチル（
２，３−ジメチル−２−ブチル）−シリル基、ジフェニ
ル−第三ブチルシリル基、ビス（イソプロピル）メチル
シリル基、トリフェニルシリル基等の一種を表わし、特
には第三ブチルジメチルシリル基を表わす〕で表わされ
る７ランを用いるのが好都合である。Ｙは、例えばプロ
ミド、クロリド、シアニド、アジド、アセタミド、トリ
フルオロアセテート又はトリフルオロメタンスルホネー
トのようなシリル脱離基である。この記述は限定するも
のではなく、他の典型的なシリル脱離基は当業者に知ら
れている。
５−０−シリル化は無水媒体、好ましくは不活性溶媒、
そして最も好ましくは非プロトン性溶媒中で行われる。
反応は０℃ないし＋８０℃、好ましくｔｉ−ｚｏ℃ない
し＋４０℃、の温度範囲で便利に起きる。有機塩基を加
えるのが好オしい。
適した塩基の例は、トリエチルアミン、トリエチレンジ
アミン、トリアゾール、および好ましくはピリジン、イ
ミダゾール又は１，８−ジアザビシクロ（ｓ、ａ、ｏ）
−ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）のような第三級アミン
である。
５−位のこれらのシリル基の除去は、例えばアリールス
ルホン酸のアルコール溶液を用いた選択的なゆるい加水
分解によるそれ自体公知の方法によって、又は熟練者に
知られた他の方法に従って行われる。
弐■で表わされる範囲内のオキシム〔Ｒ４＝−Ｃ（＝Ｎ
−ＯＨ）　−〕は、＆が−Ｃ’（＝Ｏ）−によって置換
されている式■で表わされる誘導体をヒドロキシルアミ
ンまたはその塩、好ましくはその鉱酸塩、最も好ましく
は塩酸塩と反応させることにより製造される。反応は適
当な溶媒、例えばメタノール、エタノールもしくはプロ
パノールのような低級アルカノール、テトラヒドロフラ
ンもしくはジオキサンのようなエーテル性化金物、酢酸
もしくはプロピオン酸のような脂肪族カルボン酸、水、
ま九はこれらの溶媒同志もしくは他の慣用の溶媒との混
合物中で有利九行なわれる。反応温度は広い範囲内で変
化させうる。約＋１０℃ないし＋１００℃の範囲で反応
を行うのが有利である。ヒドロキシルアミンをその塩の
形態で、例えば塩酸塩の形態で使用する場合には、酸（
例えばＨＣｌ）を中和するために、通常そのような目的
に使用される塩基を添加し、親水性剤、例えばモレキエ
ラーシープ（ｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｉｅｖｅ　）の存在
下で反応を行なうのが有利である。適する塩基は有機塩
基でも無機塩基でもよく、例えばトリアルキルアミン（
トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルア
ミン等）、ピリジン、ピリジン塩基（４−ジメチルアミ
ノピリジン、４−ピロリジルアミノピリジン等）のよう
な第三アミノ、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の酸
化物、水素化物及び水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩（Ｃ
ａｂ、　Ｂａｄ、　ＮａＯＨ。
ＫＯＨ，ＮａＨ，Ｃａ（ＯＨ）＊　、　ＫＨＣ（％　、
　ＮａＨＣＯｓ、ＣａＧ（ＣＯｓ％−に、ＣＯ，、Ｎａ
、Ｃｏ、　）　、並びにＣＨ，ＣＯＯＮａもしくはＣＨ
，Ｃ００Ｋのようなアルカリ金属アセテートである。Ｃ
ｘＨｓＯＮａ及びｎ　−Ｃ５ＨｔＯＮａのようなアルカ
リ金属のアルコラードもまた適する塩基である。トリエ
チルアミンが好ましい。
＆が一〇（０）−を表わす式■で表わされる誘導体は、
相する天然の抗生物質Ｓ　５４１　（Ｓ　５４１　Ａ％
５５４１Ｃ，５ｓ４ｕ））から及び式Ｍで表わされるミ
ルベマイシンから、例えば褐石（ｂｒｏｗｎ　５ｔｏｎ
ｅ：　Ｍｎ０ｚ　）　、Ｃｒｙ、／ピリジンによる温和
な酸化により又はオツペナウアー酸化（Ｑｐｐｅｎａｕ
ｅｒ　ｏｘｉ−ｄａｔｉｏｎ　）により製造することが
できる。
Ｒ４が−Ｃ（０）−ＣＨ，０−Ｃ（０）−ＣＨ，ＣＨ，
Ｃ０ＯＨ又は−Ｃ（０）−ＣＨ，ＣＨ！−ＣＯＯＨを表
わす式■で表わされる化合物は、相当するミルベマイシ
ンから及び天然の抗生物質５５４１から、公知方法と同
様な方法でエステル化によって製造することができる。
本発明方法は、詳述すると以下のように行なわれる。
弐■で表わされる化合物又は式■で表わされる化合物或
はその二つの混合物を製造するため、式■で表わされる
化合物と、式■で表わされる化合物の１３位への立体特
異的ヒドロキシ基導入及び／又は１４．１５−エポキシ
化、又は両反応に適する生体触媒とを互に直接接触させ
、そしてこの接触を、ヒドロキシル化及び／又はエポキ
シ化のために十分な時間維持する。
最も都合よくは、本発明方法は、式■で表わされる化合
物が存在するコントロールされた条件下で、ヒドロキシ
ル化／エポキシ化ヲ行なうことのできる微生物を培養し
、加えた弐■で表わされる化合物の大部分、好ましくは
８０ないし９９９％が式Ｉ又は■で表わされる化合物或
はこれら化合物の混合に変換されるまで、上記微生物と
その基質の合同培養を維持することによシ行なわれる。
得られた式Ｉ又は■で表わされる化合物或はその両化合
物を含む混合物の単離は、それ自体公知の方法、例えば
シリカゲルクロマトグラフィーによシ行なうことができ
る。
本発明では式■で表わされる化合物がヒドロキシル化反
応のための基質として使用される。
これら化合物は公知であるか（例えば式Ｍ参照）又は公
知方法と同様な方法で公知化合物から製造することがで
きる。それらは動物及び植物の体内及び体外における有
害生物を防除するのに適しており、更にまた、式Ｉで表
わされる化合物の製造における価値ある出発物質又は中
間体である。
式■で表わされる化合物のヒドロキシル化の゛ために微
生物を用いずに、該微生物から作り出されるヒドロキシ
ル化に適する活性成分（上記すないしｄで定義したもの
）を使用することによっても、式ｌで表わされる化合物
を製造することができる。またこの方法によシ式■で表
わされるエポキシ化合物及び上記二化合物の混合物を製
造することもできる。
発育細胞体の代わりに微生物の胞子を用いる場合、該胞
子は、式■で表わされる化合物の立体特異的１３β−ヒ
ドロキシル化又は１４．１５−エポキシ化或はその両反
応に適する微生物から収穫され、次いで相当する反応が
起こるのに充分な時間、式■で表わされる化合物ととも
に培養される。胞子と基質の培養は、胞子が発芽するこ
とを防ぐために培地の不在下、で行１なうのが好ましい
。
本発明の別の態様では、弐■で表わされる化合物の立体
特異的１３β−ヒドロキシル化又は１４．１５−エポキ
シ化或は両反応（適する成長微生物細胞、該微生物の細
胞除去抽出物、胞子、酵素及び酵素混合物を固定化した
形で使用する。
上記生体触媒の固定化はそれ自体公知の方法に準じて行
なわれる。
本発明の範囲内において、特にプロセスは上記生体触媒
の固体で、概して非水溶性担体物質への吸着結合又はイ
オン性若しくは共有結合、二価若しくは多価官能性試薬
による生体触媒の架橋、マトリックスの封入（ｅｎｃａ
ｐｓｕｌａｔｉｏｎ　）、膜分離（ｍｅｍｂｒａｎｃｅ
　５ｅｐａｒａｔｉｏｎ　）　、又は上記プロセスの二
又はそれ以上の組み合せに基づいていると言える。
非水溶性担体（吸着剤）への吸着結合は特にファンデル
ワールス力（ｖａｎ　ｄｅｒ　ｗａａｌｓ　ｆｏｒｃｅ
ｓ）Ｋよる。多数の無機及び有機化合物及びまた合成ポ
リマーが吸着剤として適している。
そのような微生物の固定化のための方法は、ファンへヒ
トら（ｖａｎ　Ｈａｅｃｈｔ　ｅｔ　ａｌ、　）　１９
８５年（酵母細胞／ガラス）；ブラックら（１３１ａｃ
ｋ　ｅｔａｌ、）１９８４年（酵母細胞／精製鋼、ポリ
エステル）；フィーゲル及びディクストラ（Ｗｉｅｇｅ
ｌａｎｄ　Ｄｙｋｓｔｒａ　）　１９８４年（クロスト
リゾイア（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）／セルロース、ヘミ
セルロース）；７エルペルク及ヒヘツグストレム（ｐ”
６ｒｂｅｒｇａｎｄ　Ｈｉｇｇｓｔｒ６ｍ　）　１９８
４年（りｏストリゾイア／経木）及びまたエールハルト
及びレームＥｈｒ−ｈａｒｄｔ　ａｎｄ　Ｒｅｈｍ　）
　１９８５年（シュードモナス／活性炭）によシ記載さ
れている。吸着結合による固定化酵素の使用のための相
当する詳述は、クラコライアクら（Ｋｒａｋｏｗｉａｋ
　ｅｔ　ａＬ　）　１９８４年（グルコアミラーゼ／ア
ルミニウムオキシド）、カプラルら（ＣａｂｒａＩ　ｅ
ｔ　ａｔ、　）　１９８４年（グルコアミラーゼ／チタ
ニウム−活性ガラス）、ミャワキ及びウィンガード（Ｍ
ｉｙａｗａｋｉ　ａｎｄ　Ｗｉｎｇａｒｄ）１９８４年
（グルコースオキシダーゼ／活性Ｒ”）、カド−及びホ
リコシ（Ｋａｔｏ　ａｎｄ　Ｈｏｒｉｋｏｓｈｉ　）１
９８４年（グルコーストランスフェラーゼ／合成樹脂）
中に特に見られる。
イオン性結合は、担体物質（例えば、ポリサッカライド
や合成樹脂等をベースとする市販のイオン交換樹脂のよ
うなもの）と結合される生体触媒の正反対の荷電基間の
静電的誘引に基すいている。
イオン性結合に基づく微生物の固定化方法は、デ４　／
Ｌ／　ッチオ及びキＡ／　７　ン（１）ｉＬｕｃｃｉｏ
　ａｎｄ　Ｋｉｒ−ｗａｎ　）　１９８４年（アゾトバ
クタ一種（Ａｚｏｔｏｂ、ａｃ−ｔｅｒ　５ｐｅｃ、　
）　／セレック、Ｘ、　Ｅ　＜ＣＣＩ　ｌｅｘ　Ｅ　：
セルロース＞）及びギアードら（Ｇｉａｒｄ　ｅｔ　ａ
ｌ、　　）１９７７年（動物細胞／ＤＥＡＥ−セファデ
ックス）により開示されている。
相当する酵素の固定化は、アンゲリノら（Ａｎｇｅｌｉ
ｎｏ　ｅｔ　ａｌ、　）　１９　ｓ　５年（アルデヒド
オキシダーゼ／オクチルアミノ−セファデックス）、キ
ューンら（Ｋ’ｕｈｎ　ｅｔ　ａｌ、　）　１９８０年
（グルコースオキシダーゼ／ＤＥＡＥ−セファデックス
。
ＤＥＡＥ−セルロース）及びその他によって詳述されて
いるように行なうことができる。
固定化の他の方法は、共有結合力の利用に基づいており
、該方法は一般的に生体触媒どうしを或は生体触媒と担
体材料を固定結合させ、担体材料としては多孔性材料、
例えばガラス、シリカ又は他の不溶性無機材料を用いる
ことができる。
本発明方法の範囲内で、微生物は例えばメッシング及び
オツペルマン（Ｍｅｓｓｉｎｇ　ａｎｄ　Ｑｐｐｅｒ−
ｍａｎｎ　）　１９７９年（エンテロバクテリア／ボロ
シリケートカラス；酵母細胞／ジルコニウムオキシド）
、ロマノフスカヤら（Ｒｏｍａｎｏｖｓｋａｙａ　ｅｔ
ａｌ、）１９８１年（メタンバクテリア／シロクロム）
、ナパロ及びデエランド（Ｎａｖａｒｏ　ａｎｄ　Ｄｕ
−ｒａｎｄ　）　１９７７年（酵母細胞／多孔性シリカ
）らの方法に準じて固定され得る。
酵素の固定化は、ライ−タール及びメイソン（Ｗｅｅｔ
ａＩｌ　ａｎｄ　Ｍａｓｏｎ　）　１９７３年（パパイ
ン／多孔性ガラス）及びモノサンら（Ｍｏｎｓａｎ　ｅ
ｔ　ａｌ、）１９８４年（インヴエルターゼ／多孔性シ
リカ）により開示された方法に従って行なうことができ
る。
本発明方法において、′担体材料としては、固定化に適
するものとして既述したもののみならず、全シリーズの
天然又は合成ポリマー、例えばセルロース、デキストラ
ン、澱粉、アガロース等、又は例えば通常は反応性共重
合体の製造に使用されているアクリル酸若しくはメタク
リル酸の誘導体をペースとするポリマーが挙げられる。
生体触媒との結合が形成されることで適当である反応性
基は、反応性ジニトロフルオロフェニル基又はイソチオ
シアネート基、特にはオキシラン及び酸無水物基である
。更に可能性としては塩素活性化されたカルボキシ基含
有樹脂もあり、それらは例えばアンバーライト■ （Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　）　　ＸＥ　−６４及びアンバ
ーライト＠ＩＲＣ−ｓｏという商品名で市販されている
。
天然又は合成担体材料を用いる微生物の固定化は、チプ
レイ（Ｃｈｉｐｌｅｙ　）　１９７４年（バチルスサブ
チリス／アガロース）、ガイナーら（Ｑａｉｎｅｒｅｔ
　ａｌ、　）１９８０年（アゾトバクタ一種／セルロー
ス）、ジャック及びザジック（Ｊａｃｋ及びＺａｊｉｃ
　）　１９７７年（ミクロコツカス　ルテウス（Ｍｉｅ
ｒｏｃｏｃｃｕｓ　１ｕｔｅｕｓ）　／カルボキシメチ
ルセＡ／　ｏ　−ス）　、シルクら（Ｊｉｒｋｕ　ｅｔ
　ａｌ、　）　１９８０年（酵母細胞／ヒドロキシアル
キルメタクリレート）及びまたシミズら（Ｓｈｉｍｉｚ
ｕ　ｅｔ　ａｌ、　　）１９７５　（バクテリア細胞／
エチレン−無水マレイン酸共重合体）らにより記述され
たよう圧して行なうことができる。酵素の固定化は、特
にキャノンら（Ｃａｎｎｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　）　１９
８４年（ラクテートオキシダーゼ／セルロース）、クラ
ーク及びバイレイ（Ｃ１ａｒｋ　ａｎｄ　Ｂａ１ｌｅｙ
　）　１９８４年（キモトリプシン／セファロース）、
イプラヒムら（Ｉｂｒａｈｉｍ　ｅｔ　ａｌ、　）　１
９８５年（エポキシヒドロラーゼ／デキストラン）、ベ
ドウズら（Ｂｅｄｄｏｗｓｅｔａｌ、）１９８１年（α
−ガラクトシダーゼ／ナイロン−アクリレート共重合体
）、ラグナスら（Ｒａｇｈｕｎａｔｈ　ｅｔ　ａｌ、　
）　１９８４年（ウレアーゼ／メタクリレート−アクリ
レート）らの方法に準じて行なうことができる。
架橋プロセスにおいて、生体触媒は特ＫＦｉニー又は多
−官能性試薬、例えばグルタルジアルデヒド、ジイソシ
アネートにより互に結合し、特徴として不溶性の通常ゼ
ラチン状の高分子量の集合体を形成する。
そのような微生物の固定化は、デ　ロサら（Ｄｅ　Ｒｏ
ｓａ　ｅｔ　ａｌ、　）　１９８１年（バクテリア細胞
／グルタルジアルデヒドにより卵アルブミンとへテロ架
橋）と同様にして行なうことができる。
本発明の範囲内において使用することのできる酵素固定
化方法は、パルバリツクら（Ｂａｒｂａ−ｒｉｃ　ｅｔ
　ａｌ、　）１９８４年（インヴエルターゼ／アジピン
酸ジヒドラジドで架ａ）、タルスキー及びギアニツオボ
ウロス（Ｔａｌｓｋｙ　ａｎｄ　Ｑｉａｎｉｔｓｏ−ｐ
ｏｕｌｏｓ　）　１９８４年（キモトリプシン／架橋剤
の無い酵素分子間のペプチド結合）、ワークマン及びデ
ィ（Ｗｏｒｋｍａｎ　ａｎｄ　Ｄａｙ　）　１９８４年
（イヌリナーゼ／グルタルジアルデヒドによる酵素含有
細胞の架橋）、ハン及びシジキ（Ｋｈａｎ及び５ｉｄｄ
ｉｋｉ　）　１９８５年（ペプシン／グルタルジアルデ
ヒドと架橋）、バッハマンら（Ｂａｃｈｍａｎｎ　ｅｔ
ａｌ、）１９８１年（グルコースイソメラーゼ／グルタ
ルジアルデヒドによりゼラチンとへテロ架橋）、カウル
ら（Ｋａｕｌ　ｅｔ　ａｌ、　）　１９８　ａ年（α−
ガラクトシダーゼ／グルタルジアルデヒドにより卵アル
ブミンとへテロ架橋）によって記述されている。
マトリックス封入は天然又は合成ポリマー中に生体触媒
を包含させることからなり、それは通常ゼラチン状構造
である。細胞、機能質及び胞子を包含させるのに特に適
しているマトリックス材料は天然ポリマー、例えばアル
ギネート、カラゲ−ナス、ペクチン、寒天、アガロース
又はゼラチンであり、これら化合物は毒性が無く、取扱
い中の細胞を保護するからである。
また、合成ポリマー、例えばポリアクリルアミド、特に
は光架橋樹脂のようなものも適当である。マトリックス
封入の形状は広い範囲で変更することができ、例えば球
状、円筒状、繊維状及びシート状のものを含んでよい。
天然又は合成マトリックス材料による微生物の固定化は
、マズムダーら（Ｍａｚｕｍｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）１
９８５年（バクテリア細胞／光架橋樹脂）、ペットマン
及びレーム（１３ｅｔｔｍａｎｎ　ａｎｄ　ｌｅｈｍ　
）１９８４年（バクテリア細胞／ポリアクリルアミドヒ
ドラジド）、ウメムラら（Ｕｍｅｍｕｒａ　ｅｔ　ａｌ
、　）１９８４年（バクテリア細胞／カラゲ−ナス）、
カルベら（Ｋａｒｕｂｅ　ｅｔ　ａｌ、）　１９８５年
（バクテリア原形質／寒天−アセチルセルロース）、カ
ンタレラら（Ｃａｎｔａｒｅｌｌａ　ｅｔ　ａｌ、）　
１９８４年（酵母細胞／ヒドロキシエチルメタクリレー
ト）、クエレシ及びタムハ：ｙ　（Ｑｕｒｅｓｈｉ　ａ
ｎｄ　Ｔａｍｈａｎｅ　）１９８５年（酵母細胞／アル
ギネート）、デオ及びガラ／％　−（］）ｅｏ　ａｎｄ
　Ｇａｕｃｈｅｒ　）　１９８４年（Ｈ生菌／カラゲー
ナン）、アイクマイアー及びレーＡ　（Ｅｉｋｍｅｉｅ
ｒ　ａｎｄ　ｌｅｈｍ　）　１９８４年（ｊｌ生菌／ア
ルギネート）、ビハリら（Ｂｉｈａｒｉ　ｅｔ　ａｌ、
）１９８４年（ハイフオマイセテス　コニディ７（Ｈｙ
ｐｈｏ−ｍｙｃｅｔｅｓ　ｃｏｎｉｄｉａ）　／ポリア
クリルアミド）、フォーゲル及びプロプリウス（Ｖｏｇ
ｅｌ　ａｎｄ　Ｂｒｏ−ｄｅｌｉｕｓ　）　１９８４年
（植物細胞／アルギネート、アガロース）、ナカジマら
（Ｎａｋａｊｉｍａ　ｅｔ　ａｌ、）１９８５年（植物
細胞／寒天、アルギネート、カラゲ−・ナス）Ｋ記述さ
れているように行なうことができる。
酵素の固定化は、モリら（Ｍｏｒｉ　ｅｔ　ａｌ、）　
１９７２年（アミノアシラーゼ／ポリアクリルアミド）
と同様にして行なうことができる。
膜分離（ｍｅｍｂｒａｎｅ　５ｅｐａｒａｔｉｏｎ　）
は、反応が進行する特に限定された領域を作り出すこと
を含んでいる。膜分離の基本変形は次の如く区別される
： ａ）マイクロカプセル化、 ｂ）リボゾーム法、 Ｃ）膜反応器中での生体触媒の使用。
上記固定化方法は、例えば吸着と架橋というように互に
組合わせることができる。その場合、酵素は最初に全て
担体く吸着され、次いで二官能性試薬によって互に架橋
される。
１３β−位にヒドロキシ基を導入するため及び／又＃′
ｉ、１４．１５−エポキシ化のための式■で表わされる
化合物と一緒に本発明の範囲内で使用される生体触媒の
培養は応用微生物学上慣用されているような方法によっ
て行なうことができる。
振盪培養のほかに、微生物学的研究及び工業的生産によ
って長い間に亘って確立されてきた種々の醗酵システム
を挙げることができる。
生体反応器の主要課題は、明白なミバエリス定数（Ｍｉ
ｃｈａｅｌｉｓ　ｃｏｎｓｔａｎｔｓ　）を減少させる
ため及び反応速度を高めるために最適の流体力学状態を
作りだすことである。
これは本質的には生体触媒と周囲媒体との間の適正な相
対移動を維持することで達成され、それは、実際上もは
や妨害物が無い程度まで外部物質移動を増加させる。
関連プロセスのために適当な反応器のタイプとしては、
例えば攪拌槽反応器（５ｔｉｒｒｅｄｖｅｓｓｅｌ　ｒ
ｅａｃｔｏｒｓ　）　、ループ型反応器（Ｉｏｏｐ−ｔ
ｙｐｅ　ｒｅａｃｔｏｒｓ　）　、ベッド反応器（ｂｅ
ｄ　ｒｅａｃｔ　−ｏｒｓ）、流動床反応器（ｆｌｕｉ
ｄｉｓｅｄ　ｂｅｄ　ｒｅａｃｔｏｒｓ　）、膜反応器
（ｍｅｍｂｒａｎｃｅ　ｒｅａｃｔｏｒｓ　）及びまた
多くの特定形状の反応器、例えば篩攪拌反応器（５ｉｅ
ｖｅ−ｓｔｉｒｒｅｄ　ｒｅａｃｔｏｒｓ　）　、ロム
ボイド反応器（ｒｈｏｍｂｏｉｄ　ｒｅａｃｔｏｒｓ　
）、チェープ反応器（ｔｕｂｅｒｅａｃｔｏｒｓ　）が
特に挙げられる〔ヴＺ　　＊　”−トマイヤ−（Ｗ、　
Ｈａｒｔｍｅｉｅｒ　）　＠イＡ　モー　ヒＩＪ　シー
ルテ　ピオカタリザートレン（Ｉｒｒｍｏｂｉｌｉｓｉ
ｅｒｔｅ１３ｉｏｋａｔａｌｙｓａｔｏｒｅｎ　’　１
９８６年：ヴエー、クルーガー及びアー、クルーガ−（
Ｗ、　Ｃｒｕｅｇｅｒ　ａｎｄＡ、　Ｃｒｕｅｇｅｒ　
）　＠ビオテクノロジーーレールプッフ　デル　アンゲ
グアンテン　ミクロビオロジ−（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｉｅ−Ｌｅｈｒｂｕｃｂ　ｄｅｒ　ａｎｇｅｗａｎ
ｄｔｅｎＭｉｋｒｏｂｉｏｌｏｇｉｅ”１９８４年；べ
−０プレーグら（Ｐ−Ｐｒａｖｅ　ｅｔ　ａｌ、　）　
”’　ハｙドブｔｌ　　デルビオテクノロジー（Ｈａｎ
ｄｂｕｃｈ　ｄｅｒ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏ−ｇｉｅ
　）”１９８４年〕。
本発明の範囲内においては攪拌槽反応器を使用するのが
好ましい。
種々の反応器の中でも、攪拌槽反応器は醗酵生物工学の
分野で最も多く使用されている。このタイプの反応器は
、基質と生体触媒の迅速かつ充分な混合を確実にし、結
果として高攪拌能力及び高酸素転移能力が得られる。
攪拌槽反応器の長所は、その簡単で経済的な構造に、“
及びその良く研究された特質に存在する。
原則的に、攪拌槽反応器が使用される時には二種類の操
作が可能であシ、その第一は一括処理タイブの操作プロ
セス、いわゆるバッチプロセスで、そして第二は連続プ
ロセスである。
バッチプロセスにおいては、ひとたびそのプロセスが完
了すれば、生体触媒は分離又は濾過によシ除去され、廃
棄（栄養細胞）するかまたは第二バッチで再び使用（固
定化生体触媒）される。
連続プロセスが用いられる場合は、最終反応生成物用の
新たな基質が永続的に交換される。
生体触媒は適当な手段（篩、フィルター、返送装置）に
よって反応器から去ることを防がなければならない。
本発明の範囲内における生長微生物細胞の培養は公知の
一般的慣用方法に従って行なわれ、実用性から液体培地
が好ましく用いられる。
培地組成物は、使用する微生物に依って変わる。一般的
に僅かく限定された、容易に同化しえる炭素源と窒素源
を有する複合培地が好ましく、例えば抗生物質の生産に
も慣用的に使用されているようなものである。
加えて、ビタミン及び必須金属イオンが必要であるが、
概して使用する複合培地中′に成分又は不純物として適
当な濃度で含まれていることが必要である。
所望により、上記成分、例えば必須ビタミン及びまたＮ
ａ”、　Ｋ＋、　Ｃａ”　、　Ｍｇ”　、　ＮＨ４ｅ）
、　ＰＯ４−。
ｓｏ４．　ｃｔ　、　ｃｏ、　イオン及び微量元素のコ
バルトとマンガン及び亜鉛がそれらの塩の形態で加えら
れてもよい。
特に、酵母エキス、酵母水解物（ｙｅａｓｔｈｙｄｒｏ
ｌｙｓａｔｅ　）、酵母自己分解物（ｙｅａｓｔａｕｔ
ｏｌｙｓａｔｅ　）及び酵母細胞以外の適当な窒素源は
、大豆粥（５ｏｙａ　ｍｅａｌ　）、モロコシ粥（ｍａ
ｉｚｅｍｅａ！　）、オートミール、エダミン（酵素的
に消化させたラクトアルブミン）、ペプトン、カゼイン
氷解物、コーンスチープリカー及び肉エキスが特に挙げ
られる。
適当な炭素源は特にはグルコース、ラクトース、スクロ
ース、テキストロース、マルトース、澱粉、セルロース
、セルロース及び麦芽エキスである。好ましい濃度範囲
はｔｏないし２５１／Ｊである。炭素源としてのＤ−グ
ルコース又は溶解性澱粉及びまたセルロースの使用は、
後記ヒドロキシル化／エポキシ化プロセスにとって、特
に使用する微生物がストレプトマイセス属の代表種であ
る場合に有利である。このように１例えば次の培地がス
トレプトマイセス属の代表種にとってすばらしく適して
いる。
培地１ 溶解性澱粉　　　　１０２ ペプトン　　　　　Ｑ、２／ 酵母エキス　　　　０．２／ 蒸留水を加えて１！、ＮａＯＨでｐＨ７に調整、オート
クレーブ 培地２ Ｄ−グルコース　　５．０１ ペプトン　　　　　ｔｏ／ 酵母エキス　　　　ａ、１／ 蒸留水を加えて１Ｊ３．　ＮａＯＨでｐＨ７に調整、オ
ートクレーブ 培地３ セルロース　　　　２２．Ｃ１２２，ＯＪ’オキノ　ラ
ブ　Ｖｌｋニア　（ＯＸＯＬａｂ　Ｌｅｍｃｏ　）注１
）４．０７ペプトンＣｓ、　ｏ　ｐ　　　　　　ｓ、　
０　／酵母エキスＱ、５ｐ　　　　　　　Ｑ、５１カッ
ト−７（ｃａｓｉｔｏｎｅ　）注２）！、、０／塩化ナ
トリウム　　　　　　　　　　　ｔ５Ｆ蒸留水を加えて
１２、ＮａＯＨでｐｉ（７に調整、オートクレーブ 注１）オキソイドーハンドプッフ（Ｑｘｏｉｄ−）（ａ
ｎｄｂｕＣｈ　）、第２版、１９７２年。
注２）デ４フコーｒ二ｚフル（ＤｉｆｃｏＭａｎｕａｌ
）、第９版、デトロイト、ディフコ　ラボ ラトリーズ（Ｄｉｆｃｏ　：［、ａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ　）、１９６９年。
上記培地はまたアスペルギルス属の代表種の培養に、゛
及びヒドロキシル化及び／又はエポキシ化反応にすばら
しく適している。
培地組成物についての上記一般的記述、及びまたここで
詳しく掲げた培地は、両方とも単に本発明を例示するも
ので、本質を限定するものではない。
培地の組成は別として、培地製造に使用される操作、例
えば特に、溶解又Ｆｉ懸濁順序、栄養液全体の滅菌又は
個々の成分の滅菌、汚染防止等も重要な役目をはたし、
したがって関連する生産プロセスの九めに最適に活用さ
れるべきである。
滅菌は、培地のｐ）（値の変化及びまた沈殿の原因にも
なりえることに留意すべきである。
その他の培養法もまた微生物培誉に慣用されているプロ
セスと同様で６る。
小規模では、本発明の範囲内で行なわれる醗酵は通常震
盪培養の形を取り、その場合は、０．５ないし５１容量
のガラス製フラスコを使用するのが有利であり、それに
は０．１ないし２Ｊの栄養培地を含む。オートクレーブ
を圧熱し、ｐＨ値をｐＨ４ないしｐＨ８に、特にｐＨ７
，０ないしｒ）Ｈ７，４（バクテリア）に、又ｔｉｐＨ
６ないしｐＨ７，５（真菌）に調整した後、相当する培
養微生物を無菌条件下でフラスコに接種する。使用され
る接種物は、一般的に以下の記述に示されているように
保存した接種物から生産された予備培養菌である。
培養菌は、好気性条件下、２５ないし５７℃の温度、特
に２８℃の温度で、ロータリー雲量機上、２５０ｒｐｍ
（回転数７分）で雲量し続けることで有利に成長する。
２４時間後、基質（式■で表わされる化合物）を加える
が、微生物とヒドロキシル化／エポキシ化される物質を
互に接触させるためにはどのような方法であってもよい
。
操作における実際的な理由のために基質すなわち式■で
表わされる化合物を培養液中の微生物に加えるのが有利
ということが証明されている。
ヒドロキシル化／エポキシ化される物質は、例えば粉末
形で或は、溶媒例えばジメチルホルムアミド、アセトン
又はジメチルスルホキシド又はメタノール、エタノール
、第三ブタノールのようなアルコール性溶媒等に溶けた
溶液形（Ｃｌ３ないし１５体積％、好ましくは２体積％
）で使用することかできる。
反応の過程は、微生物学的研究において一般的に使用さ
れているクロマトグラフィー法によって連続的にモニタ
ーされる。
上記条件下、ストブトマイセスでは、最適のヒドロキシ
ル化又はエポキシ化活性は一般的に２ないし６日培養後
に得られる。微生物のための最適成長条件は、最適ヒド
ロキシル化及びエポキシ化条件でもあることが示されて
いる。
本発明Ｆｉまた、式■で表わされる化合物の１５β−位
への立体特異的ヒドロキシ基導入又は１４．１５−エポ
キシ化、或はその両反応を行なうことのできる微生物の
培養に関し、また生体反応器、特に攪拌槽反応器タイプ
の生体反応器中での前記化合物を共にしたその培養にも
関する。
現実の製造醗酵槽中での生成物形成の最適比率を確かめ
るために１先ず第一に予備培養で微生物を繁殖させるこ
とが推奨される。醗酵槽予備培養の数は、おのおのの特
定のケースにおいて最適となる接種物濃度に依存する。
都合よくは、使用する微生物に依り、醗酵槽段階として
次の接種物濃度が作られる：バクテリア１ｌＬ１〜３％
、真菌類５〜１０％、アクチノマイセタレス（Ａｃｔｉ
ｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ　）　５〜１０％、胞子懸濁液
１〜５Ｘ１０’Ａ／培養液。
小さな醗酵槽（２０１まで）の接種は通常、雲量フラス
コ予備培養で行なわれる。この場合、全フラスコ内容物
が醗酵槽に接種するため忙用いられる。
予備培養菌の生産のために使用される出発物は通常、例
えば凍結乾燥物又は冷凍した若しくは冷却貯蔵された物
の形であってよい保存接種物である。本発明の範囲内に
おいて使用される保存接種物は凍結乾燥物であるのが好
ましい。
接種物はロータリー雲量機上のガラス製フラスコ中の液
体培地で、或は、胞子を用いる場合、固体栄養基質上で
繁殖させるのが好ましい。
栄養基質の条件及び培養パラメータ、例えば特に温度、
ｐＨｓ酸素導入等は、使用する微生物やプロセスに従っ
て最適にされていなければならない。保存された接種物
にとっての培養時間は使用する出発物に依って、２．５
時間から数日に変化する 凍結乾燥物　　　　　　　　３〜１０日冷凍保存 バクテリア　　　　　　　４〜１８日 アクチノマイセタレス　　　　１〜５日真菌類　　　　
　　　　　１〜７日 冷却貯蔵培養 バクテリア　　　　　　　４〜２４日 アクチノマイセタレス　　　　１〜３日真菌類　　　　
　　　　　１〜５日 接種物として、もし胞子が使用されるのなら、先ず第一
にその胞子は標準化状態下（無菌通気、気候室）、固体
栄養基質上で繁殖される。もし、ビート、ぬか、米又は
大麦をベースとした多孔。
性栄養基質が用いられる場合、高胞子密度となるようＫ
ｍ養物は日ごと徹底して＊盪される。
他に、寒天又は他の慣用ゲル化剤により固体化された栄
養培地上で、保護接種物を培養する可能性もあるが、胞
子形成のきっかけとなる栄養培地を使用するのが好まし
い。
胞子形成時間は使用する微生物及び使用する栄養培地に
依存し、７ないし３０日である。
予備培養醗酵槽又は製造発酵５ｒｔｃ接種するに際し、
胞子は表面活性剤、例えばライ−７８０と懸濁され、そ
して栄養培地と一緒に醗酵槽に移されるか、又は、もし
固体栄養培地が用いられる場合、同様に上記表面活性剤
を用いて固体栄養基質を洗い落とすかする。この方法に
よって得られた胞子含有液は次いで醗酵槽へ接種するの
に使用される。好ましくは、胞子の回収及び醗酵槽の接
種は無菌条件下で行なわれる。
本発明の範囲内では式！及び■で表わされる化合物を製
造するために、約α００１−ないし４５０−の容量を有
する種々の寸法の生体反応器が、必要な生産量に依って
使用されてよい。
もし攪拌槽生体反応器が使用される場合、反応過程を最
適にするための限界として、以下の醗ｆｉ　パラメータ
が考慮されるべきである。
ｔ　温度二本発明の範囲内での微生物によるヒドロキシ
ル化及び／又はエポキシ化反応は、中温性の温度範囲（
２０ないし４５℃の温度範囲）で行なうのが好ましい、
成育及び生成物形成のための最適温度範囲は２０ないし
３２℃、特に２４ないし５０℃である。
λ　通気二通気割合はＱ、１ないしｔ、Ｑ　ｖｖｍ　（
空気体積／液体積・分）、好ましくはα５なりし［Ｌ６
ＶＶｍである。必要により、通気割合は、醗酵過程中の
後天的０鵞要求量に適合させなければならない。
五　圧カニ攪拌槽反応器は一般的に汚染の危険を少なく
するために、α２ないしα５　ｂａｒ　　の僅かに過剰
の圧力下で操作される。
４、　　ｐＨ値：ｐＨ値は使用する微生物に依って成る
範囲内で変化してよい。アクチノマイセテスから選ばれ
る微生物を用いる場合、初期ｐＨ値はｐＨ６ないしｐＨ
８であり、ｐＨ７ないしｐＨ７，４が好筐しい。
もし真菌類、特にモニリアレス（Ｍｏｎ１ｌｉａｌｅｓ
　）群から選ばれる真菌を使用する場合、培養液の初期
ｐＨ値はｐＨ４ないしｐＨ８が好ましく、時にｐＨ６な
いしｐＨ７，５が好ましい。
五　攪拌：攪拌速度は、使用する攪拌機のタイプ及び醗
酵槽の大きさに依存する。本発明の範囲内においては、
ディスク盤の羽根を備えた攪拌機が好ましく、該攪拌機
は、α００２−の攪拌槽反応器であれば２５０ｒｐｍな
いし４５（ｌｒｐｍ％特には５５０ｒｐｍないし４　Ｑ
　Ｏｒｐｍの速度で操作される。
本発明の範囲内において、醗酵期間は使用する微生物に
依って５ないし１０日と変わる。初めに加えられた基質
（式ｌで表わされる化合物）の大部分（８０〜９９％）
が、式Ｉ又はＩで表わされる化合物またはこの２化合物
の混合物に変換されたとき、醗酵は中止される。
ヒドロキシル化及び／又はエポキシ化反応の終了最適時
を確かめるため、醗酵全体を通じて反応過程が慣用分析
法、特に例えばＨＰＬＣ又は薄層クロマトグラフィー法
のようなりロフトグラフィー法によってモニターされる
。
ヒドロキシル化又はエポキシ化生成物、或はその両化合
物の混合物を回収するために、醗酵プロスの処置は、醗
酵技術分野で慣用されてｂる方法〔グエー、クルーガー
及びアー、クルーガー（Ｗ、Ｃｒｕｅｇｅｒ　ａｎｄ　
Ａ、Ｃｒｕｅｇｅｒ　）　　１９８４年；ペー、ブレー
ベ（Ｐ、Ｐｃ’ｒｉｖｅ　）　１９８４年〕によって行
なうことができる。
先ず第一に、粒子成分がフィルター、遠心分離機又はセ
パレータを用いて醗酵ブロスから除去される。
もし生長細胞が使用されるなら、′ＭＵ胞内に存在する
生成物の部分を回収しなければならない。
この目的のため機械的、熱的、化学的又は酵素的方法に
基づく様々な細胞崩壊方法が役に立つ。
本発明方法において使用に適する機械的方法は、例えば
攪拌ボールミル又はコロイドミル中での粉砕、ホモジナ
イザー中での圧力及び緩和の利用、及び超音波の作用に
よる細胞の崩壊である。非機械的方法には、乾燥による
細胞崩壊、浸透性７ｗｉツクによる細胞分解、化学的自
己分解及び細胞の酵素分解が含まれる。
ひとたび粒子成分が除去されると、反応生成物は培養液
及び分離された細胞質状成分を抽出することにより濃縮
される。抽出するためにも、例えば物に混合沈殿器、向
流カラム、抽出遠心機のような醗酵技術分野で慣用され
ている多くの補助器具が利用できる。
また例えば特に膜濾過、限外濾過、凍結濃縮、イオン変
換方法によって反応生成物を濃縮することも可能である
。
抽出後に得られた組成生物の次の処置は、微生物学的及
び化学的研究により及び工業的応用により十分に確立さ
れた方法によって行なうことができる。
これらの方法には、例えば吸着クロマトグラフィー、イ
オン交換クロマトグラフィー、分子喜クロマトグラフィ
ー、親和力クロマトグラフ４−　（ａｆｆｉｎｉｔｙ　
ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　）、疎水りｏマドグラ
７４−　（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ　ｃｈｒｏｍａｔｏ
ｇｒａｐｈｙ　）、分配クロマトグラフィー、共有クロ
マトグラフ４−　（ｃｏｖａｌｅｎｔ　ｃｈｒｏｍａｔ
ｏｇｒａｐｈｙ　）等のようなりロットグラフィー法が
台筐れるが、これらに加えて撞々の結晶化法も台筐れる
。
既に初めの方で記したように、本発明方法は式■で表わ
される化合物と式Ｉで表わされる化合物の両方の化合物
を生成する。一般的にヒドロキフル化された化合物とエ
ポキシ化された化合物の混合物が得られ、そのヒドロキ
シ化合物とエポキシ化合物の比は、政生物、出発物質及
び反応条件（培養液、有機溶媒、基質の添加割合、通気
）の選択によって影響されえる。混合物中に存在する化
合物はＣ−１５，Ｃ−ｔ４及びＣ−１５原子領域でのみ
異なり： ■　　　　　　　　　　　　　層 ヒドロキフル化　　　　　　　　　　　　　エポキシ化
そして、その他に分子構造に違いは無い。ヒトｏキシル
化された化合物（Ｉ）及びエポキシ化された化合物（１
）は既述したように容易に互にＪ！ｌＬ＠及び゛分離す
ることができ、または（１）　ｔ−（１）に変換するこ
ともできる。
式Ｉ及び璽の範囲内の新規オキシムる含む式！及びＩで
表わされる化合物は、動物の外部寄生生物を含む動物及
び植物の有害生物を防除するのに非常に適している。こ
れらの後述した有害生物とは、ダニ目の生物、特にマダ
ニ科（Ｉｘｏｄｉｄａｅ　）、ワクモ科（１）ｅｒｍａ
ｎｙｓｓｉｄａｅ　）、ヒゼンダニ科（５ａｒｃｏｐｔ
ｉｄａｅ　）、ブンロプチド科（Ｐｓｏｒｏｐｚｉｄａ
ｅ　）に属する有害生物Ｈ−ｒ　ｏ　７７ガ（Ｍａｌ　
ｌｏｐｈａｇａ　）、　−７７オナプテラ（５ｉｐｈｏ
ｎａｐ−ｔｅｒａ　）、アノプルラ（Ａｎｏｐｌｕｒａ
　）目（例えばヘマトピニド科（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎ
ｉｄａｅ　）　ノもの）及び双翅目（Ｄｉｐｔｅｒａ　
）、特にイエバエ科（Ｍｕｓｃｉｄａｅ　）、クロバエ
科（Ｃａ１ｌｉｐｈｏｒｉｄａｅ　）、ヒツジバエ科（
０ｅｓｔｅｒｒｉｄａｅ　）、アブ科（Ｔａｂａｎｉｄ
ａｅ　）、シラミバエ科（Ｈｉｐｐｏｂｏｓｃｉｄａｅ
　）及びウマバエ科（Ｇａｓ−ｔｒｏｐｈｉ　ｌ　１ｄ
ａｅ　）に属する有害生物を包含する。
式ｌ及びｌで表わされる化合物ｔｉ衛生害虫、特に双翅
目にクバエ科（８ａｒｃｏｐｈａｇｉｄａｅ　）、イノ
フイリダエ科（Ａｎｏｐｈｉｌｉｄａｅ　）及びクリシ
ダ工科（Ｃｕ１ｉｃｉｄａｅ　）に属するもの）の害虫
、直翅目（Ｕｒｔｈｏｐｔｅｒａ　）、網翅目（Ｄｉｃ
ｔｙｏｐｔｅｒａ　）　（例えばゴキブリ科（Ｂｌａｔ
ｔｉｄａｅ　）のもの）及び膜翅目（Ｈｙｍｅｎｏｐｔ
ｅｒａ　）　（例えばアリ科（Ｆｏｒｍｉｃｉｄａｅ　
）のもの）の害虫に対しても使用することができる。
式１及び■の化合物はまた植物に寄生するダニ及び昆虫
に対し永続する効力をもっている。
ダニ目のハダニ類を防除する為に使用すると、ハダニ科
〔テトラニクス（Ｔｅｔｒａｎｉｃｈｓ　ｓｐｐ　）　
　類及びバノニクス（Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｓ　ｓｐｐ、
　）類の卵、さなぎ及び成虫に対して有効である。
これら化合物は同翅目（Ｈｏｍｏｐｔｅｒａ　）の吸液
昆虫、特にアブラムシ科（Ａｐｈｉｄｉｄａｅ　）、ウ
ンカ科（Ｄｅｌｐｈａｃｉｄａｅ　）、ヒメヨコバイ科
（Ｃｉｃａｄｅｌ−１ｉｄａｅ　）、キジラミ科（Ｐｓ
ｙｌｌｉｄａｅ　）、ロシダエ（Ｌｏｃｃｉｄａｅ　）
、マル力イガラムシ科（Ｄｉａｓｐｉｄｉ−ｄａｅ　）
及びエリオフイダ：ｒ−（Ｅｒ１ｏｐｈｙｉｄａｅ　）
　（例えばレモン果実上の丈ビマイト）の有害生物に対
し、また半翅目（Ｈｅｍ１ｐｔｅｒａ　）、　異Ｅ＝１
目（Ｈｅｔｅｒｏｐｔｅｒａ　）及びアザミウマ目（Ｔ
ｈｙｓａｎｏｐｔｅ−ｒａ　）の有害生物に対しても良
好な効果を示し鱗翅目（Ｌｅｐｉｄｐｔｅｒａ　）、鞘
翅目（Ｃｏ１ｅｏｐｔｅｒａ　）、双翅目（Ｄｉｐｔｅ
ｒａ　）及び直翅目（０ｒｔｈｏｐｔｅｒａ　）の植物
食害昆虫に対しても良好な効果を有する。
それらはまた土中の有害生物に対して使用する為にも適
している。
従って弐■及び■の化合物は、穀物、棉、稲、とうもろ
こし、大豆、じゃがいも、舒菜、果物、タバコ、ホップ
、ミカン類、アボガド及びその他のような作物中の吸液
害虫及び食害昆虫のすべての発達段階に対して有効であ
る。
式■及び■の化合物はまた植物線虫類、メロイドギネ科
（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎｅ　）、ヘテロデラ科（、Ｈｅ
−ｔｅｒｏｄｅｒａ　）、プラチレンクス科（Ｐｒａｔ
ｙｌｅｎｃｈｕｓ　）、ジチレンクス科（Ｄｉｔｙｌｅ
ｎｃｈｕｓ　）、ラトルファス科（Ｒａｄｏｌｐｈｕｓ
　）、リゾグリファス科（Ｐｈｉｚｏｇｌｙ−ｐｈｕｓ
　）及びその他の科に属する種の線虫に対しても有効で
ある。
しかしながら、特にそれら化合物は、寄生虫、特に補乳
動物及び鳥、例えばヒツジ、豚、山羊、ウシ、ウマ、ロ
バ、犬、猫、モルモット、飼育小鳥などの病気を起す原
因となりうる内部寄生線虫に対して作用を有する。この
よりな巌虫の代表的なものを上げると、ヘモンクス（Ｈ
ａｅｍｏ−ｎｃｈｕｓ　）、トリコストロンギ／ｌ／　
ｘ　（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎ−ｇｙｌｕｓ　）、オス
テルタギア（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ　）、ネマトデイＡ
／　ス（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ　）、コーペリア（Ｃ
ｏｏ−ｐｅｒｉａ　）、アスカリス（Ａｓｃａｒｉｓ　
）、ブノストマＡ　（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ　）、エス
ファゴストマム（Ｏａｓ−ｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ　）
、チャペルティア（Ｃｈａｂｅｒｔｉａ　）、トリクリ
ス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ　）、ストロンギリス（Ｓｔ−
ｒｏｎｇｙｌｕｓ　）、トリコネア（Ｔｒｉｃｈｏｎｅ
ｍａ　）、　ジクチオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌ
ｕｓ　）、　カビラリア（Ｃａｐｐｉｌｌａｒｉａ　）
、ヘテラキス（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ　）、トク７−ｊｊ
う（Ｔｏｘｏｃａｒａ　）、アスカリゾイア（Ａｓ−ｃ
ａｒｉｄｉａ　）、オキンウリス（０ｘｙｕｒｉｓ　）
、７ンｙロスト？　（Ａｎｃｙｌｎｓｔｏｍａ　）、　
ランツナリア（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ　）、トキサスカリ
ス（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ　）及びバラスカリス（Ｐａ
ｒａｓｃａｒｉｓ　）である。式！及び■の化合物の特
に有利な点は、ベンズイミダゾール系殺寄生虫剤に対し
て耐性である寄生虫に対しても有効であることである。
ネマトジラス（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓ　）、　コオベ
リア（Ｃｏｏｐｅｒｉａ　）およびオエンファゴストム
ム（（Ｊｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ　）属のある種
は宿主動物の腸管を攻撃し、一方ハエモンクス（Ｈａｅ
ｍｏｎｃｈｕｓ　）およびオステルタギア（Ｏｓｔｅｒ
ｔａｇｉａ　）　種のある種は胃にそしてジクチオカウ
ルス（Ｄ　ｉｃ　ｔｙｏｃａｕ−１ｕｓ　）撞のある種
は肺組織に寄生する。フイラリイダエ（Ｆｉｌａｒｉｉ
ｄａｌ　）およびセタリイダエ（５ｅｔａｒｉｉｄａｅ
　）族の寄生体は内部細胞組織および内部器官、例えば
心臓、血管、リンパ管内および皮下組織内、に見られる
。これに関連して、犬の心臓寄生虫（ｈｅａｒｔｗｏｒ
ｍ　）、ジロフイラリアイミチス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒ
ｉａ　ｉｒｎｍｉｔｉｓ　）　ｆ特に述べる。
式Ｉ及びＩの化合物はこれらの寄生体に対して非常に有
効である。
それらはまた入間の病因性寄生体の防除にも適しており
、それらの寄生体の中で消化管に発生する典盤的例とし
て、アンシロストマ（Ａｎｃｙ−１ｏｓｔａｍａ　）、
ネカトーＡ／　（Ｎｅｃａｔｏｎ　）、アスカリス（Ａ
ｓｃａｒｉｓ　）、ストＱ７ギイロイデス（Ｓｔｒｏｎ
−ｇｙｌｏｉｄｅｓ　）、トリチネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎ
ｅｌｌａ　）、カビラリア（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ　）
、トリクリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ　）およびエンテロ
ビウス（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ　）種の寄生体を述べる
ことができる。本発明の化合物は血液、組織および種々
の器官に存在するフイラリイダｘ　（Ｆｉｌａｒｉｉｄ
ａｅ　）族のウチェレリ７（Ｗｕ−ｃｈｅｒｅｒｉａ　
）、プルギア　（Ｂｒｕｇｉａ　）、　オンコセル力（
Ｑｎｃｈｏｃｅｒｃａ　）およびロア（Ｌｏａ　）　　
種の寄生体に対しても有効であり、そして更に、ドラク
ンクルス（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ　）、および特だ胃
腸管にはびこるストロンギロイデｘ　（８ｔｒｏｎｇｙ
ｌｏｉｄｅｓ　）およびトリチネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅ
ｌｌａ　）種の寄生体に対して有効である。
式Ｉ及び■の化合物はそのま筐の形態で、或いは好まし
くは製剤技術で慣用の補助剤と共に組成物として使用さ
れ、公知の方法により乳剤原液、直接噴霧可能なまたは
希釈可能な溶液、希釈乳剤、水利剤、水溶剤、粉剤、粒
剤、および例えばポリマー物質によるカプセル化剤に製
剤化される。組成物の性質と同様、ｉｔｓ、散布、散水
または注水のような適用法は、目的とする対象および使
用環境に依存して選ばれる。
式ｌ及びｌの化合物は温血動物に対し体重１にｇ当り０
．０１ないし１（ｌｙの割合で投与し、閉鎖された作付
地域、囲い、家畜小屋または他の達物に対し１ヘクター
ル当り１０１ないし１０００１の割合で施用する。
製剤、即ち式■又はＩで表わされる有効成分を含む或は
その両成分を含む組成物、配合物または混合物は、公知
の方法により、例えば有効成分を溶媒、固体担体および
適当な混合には表面活性化合物（界面活性剤）のような
増量剤と均一に混合および／または摩砕することにより
、製造される。
適当な溶媒は次のものである：芳香族炭化水素、好まし
くは炭′ＪＡ原子数８ないし１２の部分、例えばキシレ
ン混合物または置換ナフタレン；ジプチルフタレートま
たはジオクチルフタレートのようなフタレート；シクロ
ヘキサン筐たけパラフィンのような脂肪族炭化水素；エ
タノール、エチレングリコール、エチレングリコールモ
ノメチルまたはモノエチルエーテルのようなアルコール
およびグリコール並びにそれらのエーテルおよびエステ
ル；シクロヘキテノンのよりなケトン；Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホ
ルムアミドのような強極性溶媒：並びにエポキシ化ココ
ナツツ油または大豆油のようなエポキシ化植物油；また
は水。
例えば粉剤および分散性粉末に使用できる固体担体は通
常、方解石、タルク、カオリン、モンモリロナイトまた
はアタパルジャイトのような天然鉱物充填剤である。物
性を改良するために、高分散ケイ酸または高分散吸収性
ポリマーを加えることも可能である。適当な粒状化吸収
性担体は多孔性型のもので、例えば軽石、破砕レンガ、
セビオライトまたはベントナイトであり；そして適当な
非吸収性坦体は方解石または砂のような物質である。更
に非常に多くの予備粒状化した無機質および有機質の物
質、特にドロマイトまたは粉状化植物残骸、が使用し得
る。
製剤化すべき有効成分の性質によるが、適当な表面活性
化合物は良好な乳化性、分散性および湿潤性を有する非
イオン性、カチオン性および／またはアニオン性界面活
性剤である。
”界面活性剤”の用語は界面活性剤の混合物をも含むも
のと理解されたい。
適当なアニオン性界面活性剤は、水溶性石ケンおよび水
溶性合成表面活性化合物の両者であシ得る。
適当な石鹸は高級脂肪酸（Ｃｓｏ　−Ｃｍ　）のアルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩、または非置換または置
換のアンモニウム塩、例えばオレイン酸またはステアリ
ン酸、或りは例えばココナツツ油または獣脂から得られ
る天然脂肪酸混合物のナトリウムまたはカリウム塩であ
る。脂肪酸メチルタウリン塩もまた用い得る。
しかしながら、いわゆる合成界面活性剤、特に脂肪族ス
ルホネート、脂肪族サルフェート、スルホン化ベンズイ
ミダゾール誘導体またはアルキルアリールスルホネート
、が更に頻繁に使用される。
脂肪族スルホネートまたはサルフェートは通常アルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩或いは非置換または置換の
アンモニウム塩の形態にあり、セしてアシル基のアルキ
ル部分をも含む炭累原子数８な込し２２のアルキル基を
含み、例えばリグノスルホン酸、ドデシルサルフェート
または天然脂肪酸から得られる脂肪族アルコールサルフ
ェートの混合物のナトリウムまたはカルシウム塩である
。これらの化合物には硫酸エステルの塩および脂肪族ア
ルコール／エチレンオキノド付加物のスルホン酸の塩も
含まれる。
スルホン化ベンズイミダゾール誘導体は、好ましくは二
つのスルホン酸基と８ないし２２個の炭素原子を含む一
つの脂肪酸基とを含む。アルキルアリールスルホネート
の例は、ナフタレンスルホン酸／ホルムアルデヒド縮合
生成物のナトリウム、カルシウムまたはトリエタノール
アミン塩である。対応するホスフェート、例えば４ない
し１４モルのエチレン　オキシドを含むｐ〜ノニルフェ
ノール付加物のリン酸エステルの塩、またはリン脂質も
また適当である。
製剤業界で慣用の界面活性剤は例えば下記の刊行物に記
載されている：１マクカッチャ／ズデタージエンツ　ア
ンド　エマルシフ７（７−ス７　ニュ７　ル（Ｍｃ　Ｃ
ｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ　Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ　ａｎｄＥ
ｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ　Ａｎｎｕａｌ　）　’　、？　
二ａ、　７−ｒクチュアリング　コンフェクン璽ナー出
版社（Ｍａｎｕｆａ−ｃｔｕｒｉｎｇ　Ｃｏｎｆｅｃｔ
ｉｏｎｅｒ　Ｐｕｂ、　Ｃｏ、）、グレン　ｏ−）り（
Ｇｌｅｎ　Ｒｏｃｋ　）、ニエージャージー州、１９８
６年。
殺虫剤組成物は通常、式！又は証の化合物、或はその両
者の混合物α０１ないし９５％、　好ましくはＣＬｌな
いし８０％、固体または液体補助剤５ないし９９．９９
％、および界面活性剤口ないし２５憾、好ましくはＩｌ
ｌないし２５％を含む。もし化合物Ｉと化合物Ｉの混合
物が使用される場合、それら１：■の比は通常９９９：
α１なｔｎしくＬｌ：９９．９である。
酉業裂品は濃厚物として製剤化されるのが好ましいが、
最終使用者は通常１ないし１０，０００ｐｐｍの濃度の
希釈剤として使用する。
従って本発明は、有効成分として式■又はＨの化合物の
少なくとも一つ或は両化合物の混合物を通常の担体およ
び／又は分散剤と共に含む有害生物防除用組成物にも関
する。
該組成物は、特別の効果を得るために安定剤、消泡剤、
粘度調整剤、結合剤、粘着付与剤並びに肥料又は他の活
性成分のような別の成分をも含み得る。
〔実施例、発明の効果〕
製造実施例 ストレプトマイセス　ヴィオラセンス（ＡＴＣＣ３１５
６０）の凍結乾燥サンプルを、ｓａ＊Ｈ＠フラスコ中の
培地２０ｍに加え、全体を２８℃及び２５０ｒｐｍで７
２時間培養する。続いてこの最初の予備培養物２ｄを、
５００ＩＬｔ震盪フラスコ中、２００ｄの栄養液体培地
１とともに２８℃及び２５０ｒｐｍで４８時間培養する
。
同様の方法により、培地１．２及び３を用いてストレプ
トマイセス　ビオラセンス（ＡＴＣＣ３１５６０）、　
ストレプトマイセス　ジアスタトク０−Ｆ−ゲネス（８
，ｄｉａｓｔａｔｏｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｓ　）（ＡＴ
ＣＣ３１５６１）及びアクチノマイセテスニガ−（Ａ、
ｎｉｇｅｒ　）　（ＡＴＣＣ２０５６７）の予備培養菌
を製造することもできる。
養条件 ４５０ｄの培地２中の、実施例Ｈ１で製造された２日齢
のストレプトマイセス　ヴィオラセンス予備培養菌にミ
ルベマイシンＡ４ｃＬ２１ｉ’を加え、全体１に２８℃
、２５０ｒｐｍで雲量する。反応の過程を）ｉＰＬＣ（
高圧液体クロマトグラフィー）（カラム２５ｃ１ｎ／α
５ｃ１ｎ、溶離剤ヘキサノ／ジメトキシエタン３：１．
１ｄ／分、Ｕ■検出器２２０ｎｍ）によりモニターする
。４日「司裏盪後及び転化率５７％で、７０蒼の１６β
−ヒドロキシミルベマイシンＡ４及び５０％の１４，１
５−エポキシミルベマイシンＡ４が得うレル。
後処理のため、ジエチルエーテル（ａｔ、Ｏ）２００ｍ
ｌを反応混合物に加え、全体１Ｈｙｆｌ。
５ｕｐｅｒｃｅｌ”）（ｘ−バー４　Ａ／　（５ｕｐｅ
ｒ　Ｃｅｌ　）　；　　珪藻土、精製及び戚焼物：主要
粒子サイズ２〜２５ｐ　：　Ｆｌｖｋａ　Ｋａｔａｌｏ
ｇ　Ａ　５６６７８　）　　に通して濾過する。濾過残
？ｌｌｔ注意深＜　Ｅｔ！０１００　ａｊで洗浄する。
水相を各々Ｅｔ、０２００ｍで２度抽出する。
合わせたエーテル相をＭｇ８０４で乾燥し減圧濃縮する
。得られた粗生成物（［ｌＬ２１ｇ）′ｆｒ：５ｉ０２
（シリカゲル６０．α０４０〜ｃＬ０６３ｍ）上にヘキ
サン／酢酸エチル１：１でクロマトグラフィーにかけ〔
ダブリエ、クラーク・スチルら（Ｗ。
Ｃ１ａｒｋ　−８ｔｉｌｌ　ｅｔ　ａｌ、）、ジャーナ
Ａ／　　オプ　オルガニ１り　ケミストリー（Ｊ、Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｍ、　）′　第４３巻、第２９２５頁、１
９７８年〕　個々の生成物を５００■（ｚ　Ｉ　Ｈ−Ｎ
ＭＲで確認する。
ミルベマイシンＡ４を用い転化率４３％の別の試験にお
いて、該方法では１３β−ヒドロキシミルベマイシンＡ
４７８％、１４．１５−エボキシミルベマイ７７人４２
２％の割合で生じる（　ＨＰＬＣ分析）。
実施例Ｈ３，２，５％ＤＭ８０による培地３中のミルベ
マイシンＡ４のヒドロキシル化 成るパラメータ〔例えばＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシ
ド）の濃度〕を変えることにより、反応生成物どうしく
１３β−ヒドロキシル及び１４．１５−エポキシ−ミル
ベマイシン）のバランスを変え、ヒドロキシ化合物に有
利にすることは可能である。
培地Ｓ　（２ＱＱａｊ）中のストレプトマイセスヴィオ
ラセンスの１日齢培養菌に、ミルベマイシンＡ４（Ｌ２
５ＩＩ及びＤＭ８０５ａｊを加え、全体を２８℃、２５
０　ｒｐｍで雲量する。５日後、培地３を更に５０ａｊ
加える。反応の過程をＨ１’ＬＣ（カラＡ　Ｋｏｎｔｒ
ｏｎ　Ｉ、ｉｓｉ　６０．２５浦／α５ｃｆｎ、　　溶
離剤ヘキサン／ジメトキシエタン３：１．１ｔＪ／分、
ＵＶ検出器２２Ｑｎｍ）でモニターする。
７日間の′Ｓ盪し、９１％の転化率となった後に、９２
％の１３β−ヒドロキシミルベマイシンＡ４、！：８％
０１４．１５−エボキンミルベマイシンＡ４が得られる
。
実施例Ｈ４，ミルベマイシンＡ、及ヒミルベマイシンＤ
のヒドロキシル １ｉ［の方法で、ミルベマイシンＡｌ又はミルベマＤが
反応する場合、例えば転化率１０％では１３β−ミルベ
マイシンＡｓ４０憾及び１４．１５−エポキシミルベマ
イシンＡ３６０％の割合で得られ、また転化″４１３％
では１５β−ヒドロキゾミルベマイシ／Ｄ２９％、及び
１４．１５−エボー’Ｔ−７ミルベマイシンＤ７１％の
割合で得られる（　ＨＰＬＣ分析）。
上記と同様な方法で、１３−デオキシ−２２゜２３−ジ
ヒドロ−〇−０７６−Ｂ１ａ−アグリコンする１３β−
ヒドロキシ化合物に変えることも可能である。
培地３　（２００ｍ）中のストレプトマイセスヴィオラ
センス１日齢培養菌に、ミルベマイシンＡ４−５−オキ
シム（１２５ｇ及びジメチルスルホキシド５ｄを加え、
全体１に２８℃、２５０　ｒｐｍで雲量する。反応過程
を薄層クロマトグラフィー（前コートされたプレート状
シリカゲル６０Ｆ　Ｍｅｒｋ、溶離剤ヘキサン／酢酸エ
チル１：１）によりモニターする。９日間雲量後は、そ
れ以上の反応を検出することはできない。処理のために
、反応混合物にジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ！２）１０
０ｍ１に加え、全体をＨｙｆｒｏ　５ｕｐｅｒｃｅｌ■
　に通して濾過する。濾過残渣ｔ’　Ｃ）ｉ、Ｃ／２５
０　ＪＬ／で洗浄する。水性相を各回ＣＨ，Ｃ／、　１
ｏ　ｏ　ａｔで３回抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、減圧濃縮する。得られた粗生成物ｆｔ５
ｉ（Ｊｌ　（ｅＭｉｌｉｃａｇｅｌ　６０　Ｍｅｒｃｋ
α０４０〜（ＬＯ６３ｍ＋）上にヘキサン／酢酸エチル
１：１でクロマトグラフィーに処スル。１３β−ヒドロ
キシミルベマイシンＡ４−５−オキシムが２６％の収率
で得られる。
式Ｉで表わされる化合物のヒドロキシル化反応を行なう
ために、ＭＢＲ（スイス国）により市販されている攪拌
槽反応器型の生体反応器（Ｍｏ−ｄｅｌｌ　Ｍｉｎｉ　
）　　ｆ使用する。これら反応器は２１の容量を持ち、
ディスク型の攪拌機を備えている。通気は、無菌濾過圧
縮空気によシ行なう。
醗酵開始前、反応器と培地を別々にオートクレーブ処理
する。次いで無菌条件下、無菌の２Ｎ　　ＮａＯＨ溶液
を加えてｐＨｆ［をｐＨ７ないしｐ）ｌＺ４に調整する
。醗酵培地を冷却した後、ストレプトマイセス　ヴィオ
ラセンスのＳ日齢予備ｗＩ養菌２００Ｍ１−加、ｔ、１
　ｆＣＤＭＳＯ１０ｍｌ　中に溶解したミルベマイシン
Ａ４１．５ｊ９を刃口えて醗酵全開始させる。製造醗酵
槽への接触もまた無菌条件下で行なう。
＠酵は温度２８℃及び通気割合α４４ｖｖｍ　で行なう
。攪拌速度は４００ｒｐｍである。全培養期間を通じて
、日々１００ａｊの新鮮培地５を無菌条件下で醗酵槽に
入れる。
全醗酵期間中、反応過程をクロマトグラフィー分析（）
ＩＰＬＣ）で追従する。総９日間の培養後、醗酵の開始
時に加えたミルベマイシンＡ４０８６％が反応していた
。反応したミルベマイシ７に４の６１　％ｉ１３β−ヒ
ドロキシミルベマイシンとして確認され、１４．１５−
エポキシミルベマイシンとしては８％であった。
反応が完了した時、反応混合物にメチレンクロライド（
ＣＨ２Ｃ／２）　４００　ｒａｔを加え、全体をＨｙｆ
ｒ。
５ｕｐｅｒｃｅｌ■に通して濾過する。この方法によっ
て得られた濾液を続いてメチレンクロライドで抽出する
。４８時間後、有礪層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
減圧濃縮する。
得られた粗生成物を次いで実施例Ｈ２に記した方法に従
い、クロマトグラフィー法によって精製する。
ＪＡづ一：式ｒで表わさる化合物の典型的代表例ＪＬＬ
：式厘で表わされる化合物の典を的代表例裏剤例 （パーセントは電植基準である。） 実施例）１．　　水利剤 ａ）　　リ　　Ｃ） ６表の化合物　　　　　　　　２５％　５０易　７５％
リグノスルホン酸ナトリウム　　　　　５％　　５第　
　−ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　３％　　−
５％キシド７〜８モル）　　　　　　　　　−２易　−
高分散ケイ酸　　　　　　　　　　５易　１０％　１０
％カオリン　　　　　　　　　　　６２％　２７％　−
有効成分を助剤とともに十分に混合した後、該混合物を
適当なミルで良く磨砕すると、水で一希釈して所望の濃
度の懸濁液を得ることのできる水利剤が得られる。
実施例Ｆ２．　　乳剤原液 ６表の化合物　　　　　　　　　　　　　　１０′４ド
デシルベンゼンスルホン酸カル７ウム　　　　　　　３
％シクロヘキサノン　　　　　　　　　　　　　５０％
キンレン混合物　　　　　　　　　　　　　５０％この
乳剤原液を水で希釈することにより、所望の濃度のエマ
ルジＷ／を得ることができる。
実施例Ｆ五　粉　剤 ａ）　　　ｂ） ６表の化合物　　　　　　　　　　　　５％　　８易タ
ルク　　　　　　　　　　　　　　９５％　−カオリン
　　　　　　　　　　　　　　−　　９２％有効成分を
担体とともに混合し、適当なミル中でこの混合物を磨砕
することにょシ、そのまま使用することのできる粉末を
得る。
実施例Ｆ４．　　押出し粒剤 ６表の化合物　　　　　　　　　　　　　　１０優リグ
ノスルホン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　２チ
カルボキシメチルセルローズ　　　　　　　　　　　１
％カカオ７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
８７％有効成分を助剤とともに混合・磨砕し、綬いてこ
の混合物を水で湿めらす、混合物を押出し、空気流中で
乾燥させる。
実施例Ｆ５−　錠剤または丸薬 ■　６表の化合物　　　　　　　　　　　３五〇〇９６
メチルセルロース　　　　　　　　　　０８０％高分散
ケイ酸　　　　　　　　　　　　０．８０％トウモロコ
シ澱粉　　　　　　　　　　　＆４０％メチルセルロー
スを水中で攪拌しそして膨潤させる。その後ケイ酸を入
れて均質懸濁液を与えるように攪拌する０式！で表わさ
れる化合物およびトウモロコシ澱粉を混合しそして水性
懸濁液を混合物に添加し、ペースト状になるように混練
する。このペーストを１２Ｍシープに通して造粒しそし
て該粒状物を乾燥させる。
■　結晶質ラクトース　　　　　　　２２．５０％トウ
モロコシ澱粉　　　　　　　　１７００％微結晶質セル
ロース　　　　　　１＆５０％ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　１．００％４補助薬全てを完全に混合する。
相■及びＩＩｆ、混合しそして圧縮して錠剤または丸薬
とする。
活性化合物、またはそれを含有する組成物を飼育動物及
び生産性家畜、例えば畜牛、ヒツジ、山羊、猫及び犬な
どの内部寄生線虫、粂中類及び吸虫類を防除する為に夏
用するならば、これらは動物に対して一回またはくりか
えし投与することができる。動物の種類によって各回の
投与量は体重１紛に対しＩｌｌないし１０１ＮＩの範囲
内の量が好ましい。長期間の投与によってより良好な効
果が得られることが多すが、より少い総投与量でも充分
である。この化合物またはそれ全含有する組成物は飼料
または飲物に添加することもできる。調書された飼料に
α００５ないし１１重量易の濃度で有効成分を含有する
のが好ましい。組成物は溶液、乳剤、懸濁液、粉剤、錠
剤、丸薬、またはカプセル剤の形で動物に経口投与する
ことができる。
もし溶液または乳剤の物理的及び薬理学的性質が注射を
許容するならば、式１の化合物またはそれを含有する組
成物を動物に、例えば皮下注射することもできるし、反
ＡＩＮ内に投薬することもできるしまたは動物の体内に
注入方法によって施用することもできる。なめる塩また
は糖蜜ブロックの方法で投与することも可能である。
（８ｐｏｄｏｐｔｅｒａ　１ｉｔｔｏｒａｌｉｓ　）に
対する青感殺虫作用 鉢植えの綿植物が第５葉期の時に試験化合物を３．１２
．５　またはｓ　ｏ　ｐｐｒｎ含有するアセトン／水溶
液を噴霧する。塗膜が乾燥した後、スボドプテラリトラ
リスの幼虫（Ｌ１段階）約３０匹をこの植物に移す。各
試験化合物及び試験種について２本の植物を使用する。
試験は約２４℃、相対湿度６０％で実施する。死にかけ
の昆虫、幼虫の成長及び食事阻害などの評価及び中間評
価は２４時間、４８時間及び７２時間後に行う。
式Ｉ及びＩで表わされる化合物（表１及び２）、特に本
発明の新規オキ７ム化合物はＩＬ５ｐｐｍの施用濃度１
００％効果的であった。
る作用− 試験開始１６時間前にマメ植物（Ｐｈａｓｅｏｌｕｓｖ
ｕｌｇａｒｉｓ　）の第１葉にナミノ１ダニを大量に発
生させた葉片によって感染させる。この葉片をとり除き
、あらゆる成長段階のすき／−ダニが蔓延してｂる植物
に試験化合物ｔ−（１８ｐｐｍ含有する溶液を滴が落ち
る点まで噴霧する。温室内の温度は約２５℃である。
移動状態（成虫及び輛）及び卵のパーセンテージを７日
後に立体顕微鏡下で評価する。
式ｌ及びＩで表わされる化合物、特に本発明の新規オキ
シム化合物は使用した活性成分濃度で６０％ないし１０
０％死亡に到らしめた。
作用 試験化合物の水性懸濁液１ｄｆ％別の幼虫培養液５ｄと
約５０℃で混合して有効成分２５０　ｐｐｍまたは１２
５　ｐｐｍ含有する均一な組成物を得る。
約３０匹のルシリア　セリカータ幼虫（Ｌｌ）を各有効
成分含有試験管に入れる。４日後に死虫率ヲしらべる。
式■及びｌで表わされる化合物はルシリア　セリカータ
のＬ段階幼虫に対して良好な作用を示した。本発明の新
規オキシム化合物はたった２　５０　ｐｐｍの施用濃度
で１００％の効果を示した。
ＰＶＣ板に接着剤テープを垂直に張り付は充分に飽食し
たメスのボーフィルス　ξクロプルスダ＝　（Ｂｉａｒ
ｒａ種）１０匹をその背位で板上に一例に次々と固定す
る。試験化合物をダニ１匹当り１．（１５または１１μ
ｙｏｚで溶解したポリエチレングリコールとアセトンの
１：１混合物を含有する液体１μｌを注射針から各々の
ダニに注射する。対照ダニには試験化合物を含有しなり
液体を注射する。この処置の後、ダニ１−支持台から放
し正常な条件下約２８℃で相対湿度８０多の昆虫飼育箱
の中で産卵するまで、そして対照ダニの卵から幼虫が鱒
化するまで保持する。
試験化合物の活性はＩＲ９ｏ、即ち１０匹のメスダニの
中９匹（９０９６）が５０日後でも幼虫が郷化し得ない
卵を産むのに有効な投与量について測定する。
式Ｉ及び■で表わされる化合物（表１及び２）は、ボー
フィルス　ミクロブルスに対する工Ｒ９゜が１μｇで、
良好な活性を示す０本発明の新規オキンム化合物は、そ
れらのｌＲ９０値に非常に低い施用濃度（１５μｇ）で
達する。
人工的にヘモンクス　コンコルトラス及ヒトリコストロ
ンギルスに感染させた羊に懸濁液の形で胃ゾンデまたは
第１胃内注射によって試験化合物を投与する。各投与に
ついて１ないし３匹の羊を使用する。６羊は体重１ｋｇ
当り１ｍ９または［１５岬の単独投与量で１回だけ処置
する。
排泄物中に排泄され九線虫の卵の数を処置前と処置後に
ついて比較することによって評価する。
対照として、同時に、同じ方法で感染させた未処置の羊
を使用する。未処置で感染させた羊の群と比較して、表
１又は２の化合物のうちの１種によって１＋＋ｖ／ｋｔ
で処置した羊では線虫の蔓低が６０ないし１００％（１
００憾・＝排泄物中の線虫卵の完全な減少、）減少した
。
全ての成長段階の当該アブラムシがはびこった若いえん
どう植物に、供試化合物の乳化性濃縮物より製造され、
そして５０　ｐｐｍ、　２５　ｐｐｍまたは１２．５　
ｐｐｍの有効成分を含有する溶液を噴霧する。３日後に
１少くとも８０％のアブラムシが死亡または植物よシ落
下したことに達したかで、評価を行なう。組成物はこの
活性水準で有効な程にのみ位置する。
６表の弐■及びｌで表わされる化合物、Ｆ＃ＶＣまた本
発明の新規オキシム化合物は１２．５ｐｐｍないし２５
　ｐｐｍの低濃度で完全な殺虫（＝１００％）ｔ−示し
た。
実施例ＢＺ　エジプトヤプ　（ＡＭｄｅｓ　ａｅｇ　Ｑ
に対する殺　　「用 試験化合物の１ｌＬ１重ｉｌｌアセトン溶液全ピペット
でビーカー中の水１５０ｄの表面に、１０ｐｐｍ、　１
５　ｐＩ）”及び１６　ｐｐｍの濃度を与えるのに十分
な量添加する。アセトンが蒸発した後、５日齢のエジプ
トヤプ蚊３０ないし４０匹を各ビーカー中に入れる。１
．２及び５日後の死虫数を数える。
この試験において各表中の式■及び璽で表わされる化合
物は、五３ないし１０　ｐｐｍの低濃度でさえ、１日後
に全ての幼虫を完全な死亡に到らしめた。
試験溶液２ないし５ｒｄ（試験化合物１００゜１０．１
及び１１ｐｐｍ）を上部のあいたガラス容器中に入れ、
異なった発育段階にある約２００匹のダニ１この容器中
に入れる。その後、該容器を綿ウールでふたをして、ダ
ニが完全にしめるまで１０分間一様に振盪する。次いで
過剰の試験溶液が綿ウールによって吸収されるまで容器
を逆にする。再度容器を逆にして、処理したダニを試験
化合物の効果を評価するため実験室条件下で３日間観察
しつづける。死生率は効果に対する基準である。
式■及び■で表わされる化合物は１１００ｐｐの濃度で
１００易の殺虫効果を示した。
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ｏａｃｒｙｌｏ　−ｎｉｔｒｉｌｅ　ｓｙｓｔｅｍ）”
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Ｐ、　Ｐ、　）　、リツビ　ニス、エイチ、エム、（Ｒ
ｉｚｖｉ　Ｓ、　Ｈ，Ｍ、　）　、カーンエー。
ダヴリ−、（Ｋａｈｎ　Ａ、Ｗ、　）　、パス　ニス、
ケー。
（Ｂａ５ｕ　Ｓ、　Ｋ、　）　、ヴオラ　ヴ４　、　　
シ＋、　　（Ｖｏｒａｖ、　ｃ、　）　（１９ａ　４年
）　　ｒ　固定化Ｌり真ｍ胞子ノ微生物学的ステロイド
変形の研究（５ｔｕｄｉｅｓｏｎ　ｉｍｍｏｂｉｌｉｚ
ｅｄ　ｆｕｎｇａｌ　５ｐｏｒｅｓ　ｏｆ　ｍ１ｃｒｏ
　−ｂｉａｌ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　
５ｔｅｒｏｉｄｓ　）　：ポリアクルアミドゲル及び他
のマトリックス上のアスペルギルス　オクラセウス　Ｇ
８　の固定化された胞子によるプロゲステロンの１１α
−ヒドロキシル化（１１ａ　−ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉ
ｏｎ　ｏｆ　ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｗｉｔｈ　ｉｍ
ｍｏｂｉｌｉｚｅｄ　５ｐｏｒｅｓ　ｏｆ　Ａｓｐｅｒ
ｇｉｌｌｕｓｏｃｈｒａｃｅｕｓ　Ｇ８　ｏｎ　ｐｏｌ
ｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ　ｇｅｌ　ａｎｄｏｔｈｅｒ　
ｍａｔｒｉｃｅｓ　）　”’　ｒバイオチクノル、バイ
オエング（ＢｉｏｔｅｃｈｎｏＬ　Ｂｉｏｅｎｇ　）　
Ｊ第２６巻：第１４０３−１４０８頁 ■　ブラック　ジー、エム、　　（Ｂｌａｃｋ　Ｇ、　
Ｍ、　）　、　　ウェブ　シー、　（Ｗｅｂｂ　ｃ、　
）　、　　マソーズ　ティー。
エム、　　（Ｍａｔｔｈｅｗｓ　Ｔ、　Ｍ、　）　、　
７トキンソン　　ビー。
（Ａｔｋｉｎｓｏｎ　Ｂ、　）　（１９８４年）″″バ
イオ’ｖス支持粒子を用いる酵母細胞固定化のための芙
際的な反応システム（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　ｒｅａｃｔ
ｏｒ　５ｙｓｔ　−ｅｍｓ　ｆｏｒ　ｙｅａｓｔ　ｃｅ
ｌｌ　ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｕｓｉｎｇｂｉ
ｏｍａｓｓ　８ｕｐｐＯｒｔ　ｐａｒｔｉｃｌｅｓ　）
”　「バイオチクノル、バイオエング（Ｂｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌ、　Ｂｉｏｅｎｇ　）　Ｊ第２６巻：第１３４−
１４１頁 ■　カブラール、ジェイ、エム、ニス（Ｃａｂｒａｌ　
Ｊ。
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ｓ　Ｊ。
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ｙｌａｍｉｎｅ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ　ｏｆ　ｔｉｔ
ａｎｉｕｍ（！Ｖ）　ａｃｔ　−１ｖａｔｅｄ　ｃｏｎ
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（Ａｐｐｌ、　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、　Ｂｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌ　）　Ｊ第２０巻：第２５３−２５７頁 ０　チブレイ　ジェイ、アール、　（Ｃｈｉｐｌｅｙ　
Ｊ、　Ｒ，）（１９７４年）″エシェヒリア　コーリ及
びサルモネラエンテリティティスの酵素が連結した細胞
エンベロープに対スル２．４−ジニトロフエノール及ヒ
’　　Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドの効
果（Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　２．４−ｄｉｎｉｔｒｏｐ
ｈｅｎｏｌ　ａｎｄ　Ｎ、Ｎ’−ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘ
ｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ　ｏｎ　ｃｅｌｌ　ｅｎ
ｖｅ　−１ｏｐｅ−ａ５ｓｏｃｉａｔｅｄ　ｅｎｚｙｍ
ｅｓ　ｏｆ　Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ　ａｎｄ
　Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ　）
　−［ｉクロビオス（Ｍｉｃｒｏｂｉｏｓ　）　Ｊ第１
０巻：第１１５−１２０号 ■　クラーク−ステイル　ダブリエ、（Ｃ１ａｒｋ−９
ｔｉｌｌ　Ｗ、　）　、カーン、エム、（Ｋａｈｎ　Ｍ
、　）　、ミトラ　ニー−（ＭｉｔｒａＡ、　）（１９
７８年）「ジャーナル　オルグ、ケム、　Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ第４３号：第２９２５頁 ０　クルーカー　クエ−、（Ｃｒｕｅｇｅｒ　Ｗ、　）
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ｕｓ　ａｎｄｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｐｒｏｄｕｃｔｉ
ｏｎ　ｏｆ　ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ−Ｇｂｙ　Ｐｅｎｉ
ｃｉｌｌｉｕｍ　ｃｈｒｙｓｏｇｅｎｕｍ　ｃｅｌｌｓ
　ｉｍｍｏ　−ｂｉｌｉｚｅｄ　　ｉｎ　ｋ　−ｃａｒ
ｒａｇｅｅｎｉｎ　ｂｅａｄｓ　）　”　　ｒバイオチ
クノル、バイオエング（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、　Ｂｉ
ｏｅｎｇ）第２６巻：第２８５−２９５頁 Ｏデ　ロサ　ｓム、（Ｄｅ　Ｒｏｓａ　Ｍ、　）　＋　
　ガムバコルタ　エ＋−（Ｇａｍｂａｃｏｒｔａ　Ａ、
　）、ラマ　エル。
（Ｌａｍａ　Ｌ、　）　、ニコラウス　ビー、　（Ｎ１
ｃｏｌａｕｓ　Ｂ、　）（１９８１年）″″粗卵白中の
高温微生物の固定化（Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　
ｏｆ　ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｉｃ　ｍ１ｃｒｏｂｉａｌ
ｃｅｌｌｓ　ｉｎ　ｃｒｕｄｅ　ｅｇｇ　ｗｈｉｔｅ）
　’　ｒバイオチクノル、レット（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏ
ｌ、　Ｌｅｔｔ　）　Ｊ第５巻：第１８３−１８８頁 ０　ディルジオ　アール、シー、　（ＤｉＬｕｃｃｉｏ
　Ｒ。
Ｃ０）、キルワン　チー、ジェイ、（Ｋｉｒｗａｎ　Ｄ
。
Ｊ、）（１９８４年）”ニー、ヴイネランディイによる
窒素固定に対する溶解酸素の効果■、イオン性吸着細胞
（Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ　ｏｘｙｇ
ｅｎ　ｏｎｎｉｔｒｏｇｅｎ　ｆｉｘａｔｉｏｎ　ｂｙ
　Ａ、　Ｖｉｎｅｌａｎｄｉｉ　、　ＩＩ。
１ｏｎｉｃａｌｌｙ　ａｄｓｏｒｂｅｄ　ｃｅｌｌｓ　
）”　［バイオチクノル、パイオエング（Ｂｉｏｔｅｃ
ｈｎｏｌ、　　Ｂｉｏｅｎｇ　）Ｊ第２６巻：第８７−
９１頁 Ｏエルハルト　バー、エム、　　（Ｅｒｈａｒｄｔ　Ｈ
，Ｍ、　）　。
レーム　バー、イロット、　　（ＲｅｈｍＨ，Ｊ、　）
（１９８５年）＠活性炭素上に吸着した微生物によるフ
ェノール分解（Ｐｈｅｎｏｌ　ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ
　ｂｙ　ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉ　−５ｍ５　ａｄｓｏ
ｒｂｅｄ　ｏｎ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｃａｒｂｏｎ　
）”［アラル。マイクロパイオル　バイオチクノル（Ａ
ｐｐｌ−Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ
　）Ｊ第２１巻：第３２＝３６頁 ■　アイクマイアー　／Ｓ−、（Ｅｉｋｍｅｉｅｒ　Ｈ
，）　、　　レーム　バー、イ’ａｙト（Ｒｅｈｒｎ、
　Ｈ，Ｊ、　）（１９８４年）“固定化アスペルギウス
　ニガーによるクエン酸の製造（Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
　ｏｆ　ｃｉｔｒｉｃ　ａｃｉｄ　ｗｉｔｈｉｍｍｏｂ
ｉｌｉｚｅｄ　Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ　
）　’　　ｒアプル、ミクロパイオル　バイオチクノー
ル（Ａｐｐｌ−Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、　Ｂｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌ、　）Ｊ第２０巻：第３６５−５７０頁 ■フェルペルク　ツｘ＋、（Ｆ″６ｒｂｅｒｇ　Ｃ，）
　＊　　ヘゲストレム　エル、　　（ＨＭｇｇｓｔｒ’
６ｍ　Ｌ−）　（１９８４年）＠栄養投与テクニックに
よりコントロールされた吸着セルシステム（Ａｄｓｏｒ
ｂｅｄ　ｃｅｌｌ　ｓｙｓｔｅｍｓｃｏｎｔｒｏｌｌｅ
ｄ　ｂｙ　　ｔｈｅ　　ｎｕｔｒｉｅｎｔ　　ｄｏｓｉ
ｎｇ　　ｔｅｃｈ−ｎｉｑｕｅ　）　”イン（Ｉｎ）：
サード　ニーｏ：ｒングル。
バイオチクノル、　　（３ｒｄ　Ｅｕｒ、　Ｃｏｎｇｒ
、　Ｂｉｏｔｅｃｈ−ｎｏ！、）Ｊ第２巻、ヒエｉ−出
版（Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅｍ　−１ｅ）、ヴエインハイ
ム（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）、第１１５−１２０頁＠　ガイ
デー　ジェイ、エル、　　（Ｇａ１ｎｅｒ　Ｊ、　Ｌ、
　）　＊キルワン　デー、ジェイ、　（Ｋｉｒｗａｎ　
Ｄ、　Ｊ−）　＋フォスター　ジェイ、ｘ　＋、　　（
Ｆｏｓｔｅｒ　Ｊ−Ａ−）　＋　セイラン　イー（５ｅ
ｙｌａｎ　Ｅ、　）（１９８０年）′″反応器中の吸着
及び共有結合ミクロペスの使用（Ｕｓｅｏｆａｄｓｏｒ
ｂｅｄ　ａｎｄ　ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ　ｂｏｕｎｄ　
ｍ１ｃｒｏｂｅｓｉｎ　ｒｅａｃｔｏｒｓ　）”「バイ
オチクノル、バイオエング　シンク（Ｂｉｏｔｅｃｈｎ
ｏｌ、　Ｂｉｏｅｎｇ　Ｓｙｍｐ　）　Ｊ　　第１０巻
：３５−４２頁 ◎　ギアード　ディ、ジェイ、　（Ｇｉａｒｄ　Ｄ、　
Ｊ、　）　。
ロエブ　ディ、エイチ、　（Ｌｏｅｂ　Ｄ、　Ｈ，）＋
　ス、ｆリー　ダブリエ、ジー、（Ｔｈｉｌｌｙ　Ｗ、
　Ｇ、　）　、ワングディ、アイ、シー、（Ｗａｎｇ　
Ｄ、　１．　Ｃ）　、　　レビンディ、ダブリｚ　（Ｌ
ｅｖｉｎｅ　Ｄ、Ｗ、　）（１９７９年）鳴マイクロキ
ャリア上で成長した二倍体線維芽細胞によるインターフ
ェロンの製造（Ｈｕ　−ｍａｎ　１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ
　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｄｉｐｌｏｉｄｆ
ｉｂｒｏｂｌａｓｔ　ｃｅｌｌｓ　ｈｒｏｗｎ　ｏｎ　
ｍ１ｃｒｏｃａｒｒｉｅｒｓ）＝「バイオチクノル、バ
イオエング（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ。
Ｂｉｏｅｎｇ　）Ｊ第２１巻：第４３３−４４２頁■ハ
ートマイヤー　ヴｘ−＋（Ｈａｒｔｍｅｉｅｒ　Ｗ、　
）（１９９６年）、「イモビリジールテ　ビオカタリサ
トーレン（Ｉｒｒｍｏｂｉｌｉｓｉｅｒｔｅ　Ｂｉｏｋ
ａｔａｌｙｓａｔｏｒｅｎ）Ｊスプリンガー出版（Ｓｐ
ｒｉｎｇｅｒ　Ｗｅｒｌａｇ　）　、ベルリン、ハイデ
ルベルグ、ニューヨーク。東京、　１９８６゜■　ホフ
スティー　ビー、エイチ、ジェイ。
（Ｈｏｆｓｔｅｅ　Ｂ、Ｈ，Ｊ、）（１９７５年）″″
置換アガロースへの非共有結合による酵素の固定化（Ｉ
ｍｍｏ−ｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｎｆ　ｅｎｚｙｍｅｓ
　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｎｏｎ−ｃｏｖａ−１ｅｎｔ　ｂｉ
ｎｄｉｎｇ　ｔｏ　５ｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　ａｇａｒ
ｏｓｅｓ）”「バイオケム、バイオフィズ、レス、コば
ユン。
（Ｂｉｏｃｈｅｍ−Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏ
ｍｍｕｎ、　）Ｊ第５３巻二第１１３７−１１４４頁 Ｏイプラヒム　エム、　（Ｉｂｒａｈｉｍ　Ｍ、　）　
＋ヒユーベルト　イー、　（Ｈｕｂｅｒｔ　Ｐ、　Ｌブ
ラシエリ−ニー。
（Ｄｅｌｌａｃｈｅｒｉｅ　Ｅ、　）、ｒガダロウ　ジ
ヱイ。
（Ｍａｇ＠ｄａｌｏｕ　Ｊ−）　＋ミエーシー　ジエイ
、（Ｍｕ−１１ｅｒ　Ｊ−）　＋ズイースト　デー、　
（Ｓｉｅｓｔ　Ｇ、　）（１９８５年）１エボキシドヒ
ドロラーセのテキストランへの共有付着（Ｃｏｖａｌｅ
ｎｔ　ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ　ｏｆｅｐｏｘｉｄｅ　ｈ
ｙｄｒｏｌａｓｅ　ｔｏ　ｄｅｘｔｒａ）　　［工７ズ
。
はクロパイオル、チクノル、　（Ｅｎｚ、Ｍｉｃｒｏｂ
ｉｏｌ。
Ｔｅｃｈｎｏｌ、　）　Ｊ第７巻：第６６−７２頁＠　
ジャック　ティー、アール−（Ｊａｃｋ　Ｔ、Ｒ，）。
ザジック　ジェイ、イー、　（Ｚａｊｉｃ　Ｊ、　Ｅ、
　）（１９７ＵＥ）”カルボキシメチルセルローステ活
性化されたカルボジイミド上に固定されたミクロコツカ
ス　ルテウスの全細胞によるし一ヒスチジンのウロカニ
ン酸への酵素的変換（Ｔｈｅ　ｅｎｚｙｍａｔｉｃ　ｃ
ｏｎ　−ｖｅｒｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｌ−ｈｉｓｔｉｄｉｎ
ｅ　ｔｏ　ｕｒｏｃａｎｉｃ　ａｃｉｄｂｙ　ｗｈｏｌ
ｅ　ｃｅｌｌｓ　ｏｆ　Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｌｕ
ｔｅｕｓｉｒｒｗｎｏｂｉｌｉｚｅｄ　ｏｎ　ｃａｒｂ
ｏｄｉｉｍｉｄｅ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｃａ　−ｒｂ
ｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）”　　ｒバイ
オチクノル。
パイオエング（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、　Ｂｉｏｅｎｇ
　）　Ｊ第１９巻：第６３１頁 ■　シルク　ケイ（Ｊｉｒｋｕ　Ｖ、　）＋ツルコバ　
ジェイ。
（Ｔｕｒｋｏｖａ　Ｊ、　）　＊フルムファンジル　ケ
イ（Ｋｒｕｍ−ｐｈａｎｚｌ　Ｖ、　）　（１９８０年
）＠細胞分割の維持ニヨる酵母の固定化及び高分子の細
胞外生産（Ｉｍｍｏｂｉ−１ｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｙ
ｅａｓｔ　ｗｉｔｈ　ｒｅｔｅｎｔｉｎｎ　ｏｆ　ｃｅ
ｌｌｄｉｖｉｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｅｘｔｒａｃａｌｌｕ
ｌａｒ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆｍａｃｒｏｍｏｌ
ｅｃｕｌｅｓ　）　’　ｒバイオチクノル、レッド・（
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、Ｌｅｔｔ、）Ｊ第２表二第５０
９−５１３頁 Ｏカルベ　アイ、　（Ｋａｒｕｂｅ　１．　）、　　７
（ｆ７　　ケイ、　（Ａｉｚａｗａ　Ｋ、　）　、イケ
ダ　ニス、（Ｉｋｅｄａ　Ｓ、　）。
スズキ　ニス、　（Ｓｕｚｕｋｉ　Ｓ、　）（１９７９
年）１固定化した葉緑体による二酸化炭素の定着（Ｃａ
ｒｂｏｎｄｉｏｘｉｄｅ　ｆｉｘａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｉ
ｍｍｏｂｉｌｌｉｚｅｄ　ｃｈｌｏｒｏ　−ｐｌａｓｔ
ｓ　）”「バイオチクノル、バイオエング（Ｂｉｏｔｅ
ｃｈｎｏｌ、　Ｂｉｏｅｎｇ　）　Ｊ第２１巻：第２５
３−２６０頁 ＠　カド−ティ、　（Ｋａｔｏ　Ｔ、　）、ホリコシ　
ケイ。
（Ｈｏｒｉｋｏｓｈｉ　Ｋ、　）　（１９８４年）ｑ″
好アルカリバチルス　５ｐｎｏ５Ｂ−２の固定化された
シクロマルトデキストリン　グルカノトランスフェラー
ゼ（Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ　ｃｙｃｌｏｍａｌｔｏｄ
ｅｘｔｒｉｎ　ｇｌｕｃａ　ｎｏ　−ｔｒａｎｓｆｅｒ
ａｓｅ　ｏｆ　ａｎ　ａｌｋａｌｏｐｈｉｌｉｃ　Ｂａ
ｃｉｌｌｕｓｓｐ　ｎｏ　３８−２）’　［バイオチク
ノル、パイオエング（Ｂｉｏｔｅｈｎｏｌ、　Ｂｉｏｅ
ｎｇ　）Ｊ第２６巻二第５９５−５９８頁 ＠　カウル　アール、（Ｋａｕｌ　Ｒ，）　＋ドウソウ
ダ　ニス、エフ、（Ｄ　’５ｏｕｚａ　Ｓ、　Ｆ、　）
　、ナドカルニ　　ジー。
ビー、　（Ｎａｄｋａｒｎｉ　Ｇ、　Ｂ、　（１９８４
年）“固定化された７−ガラクトシダーゼ−鶏卵白粉末
による牛乳ラクトースの加水分解（Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉ
ｓｏｆ　ｍＨｋ　１ａｃｔｏｓｅ　ｂｙ　ｉｍｍｏｂｉ
ｌｉｚｅｄ　？　−ｇａｌａ　−ｃｔｏｓｉｄａｓｅ　
−ｈｅｎ　　ｅｇｇ　　ｗｈｉｔｅ　　ｐｏｗｄｅｒ　
　）　　”　　　　　ｒ　ノ（イオテクノル、バイオエ
ング（ＢｉｏｔｅｃｈｎｏＬ、　Ｂｔｏ　−ｅｎｇ）Ｊ
第２６巻：第９０１−９０４頁■　力ｙ　　ｘｘ、ｘｘ
、　（Ｋｈａｎ　Ｓ、Ｓ、　）＋　シジキエー、エム、
　（Ｓｉｄｄｉｑｉ　Ａ、Ｍ、　）（１９８５年）１グ
ルタルアルデヒドを用いた化学的凝集ペプシンの研究）
　（５ｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ　ａ
ｇｇｒｅｇａｔｅｄｐｅｐｓｉｎ　ｕｓｓｉｎｇ　ｇｌ
ｕｔａｒａｌｄｅｈｙｄｅ　）　”　ｒバイオチクノル
、パイオエング（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、　Ｂｉｏｅｎ
ｇ　）　Ｊ第２７巻：第４１５−４１９頁 ■　タラコライアク　ダブリ：ｈ　、　　（Ｋｒａｋｏ
ｗｉａｋ　Ｗ、　）　。
ジャツバ　エム、　（Ｊａｃｈ　Ｍ、　）　、コロナシ
エイ。
（Ｋｏｒｏｎａ　Ｊ−）　ｅスギールエイチ（Ｓｕｇｔ
ｅｒ　Ｉｌ、　）（１９８４年）１活性アルミナ上への
ゲルコアはラーゼの固定化（Ｉｒｒｍｏｂｉｌｉｔａｔ
ｉｏｎ　ｏｆ　ｇｌｕｃｏａｍｙｌａｓｅｏｎ　ａｃｔ
ｉｖａｔｅｄ　ａｌｕｍｉｎｉｕｍ　ｏｘｉｄｅ　）　
”　　「スタルヒ／ステルケ（５ｔａｒｃｈ／５ｔｏｒ
ｋｓ　）Ｊ第Ｓ６巻：　第５９６−５９８頁 ■　キューン　ヴエー、（Ｋｉｈｎ　Ｗ、）　、　　キ
ルスタインデー、　（Ｋｉｒｓｔｅｉｎ　Ｄ、　）　ｗ
モール　イー、　（ＭｏｂｒＰ、）（１９８０年）１ダ
ルステルンダ　ウントアゲンシャフテン　トレーゲルフ
ィクズイールター　グルコゼオキシダーゼ（Ｄａｒｓｔ
ｅｌｌｕｎｇ　ｕｎｄ　Ｅｉｇｅｎ　−５ｃｈａｆｔｅ
ｎ　ｔｒ：ｌｉｇｅｒｆｉｘｉｅｒｔｅｒ　Ｇｌｕｋｏ
ｓｅｏｘｙｄａｓｅ）　’「アクタ　パイオル、メト、
ゲ／Ｉ／Ａ、　（Ａｃｔａ　Ｂｉｏｌ。
ｍｅｄ、　Ｇｅｒｍ、　）Ｊ第３９巻：第１１２１−１
１２８頁＠マツムダー　ティー。ケイ、（Ｍａｚｕｍｄ
ｅｒ　Ｔ。
Ｋ、）、ンノモト　ケイ、　（Ｓｏｎｏｍｏｔｏ　Ｋ、
　）　ｅり≠カｘ　＋、　（Ｔａｎａｋａ　Ａ、　）　
＋フクイ　ニス−（ＦｕｋｕｉＳ、）（１９８５年）ク
ルブラリア　ルナータの固定化菌糸及びアーロバクター
単体の固定化細胞によるコルチキソロンのプレドニゾロ
ンへの連続的変換（５ｅｑｕｅｎｔｉａｌ　ｃｏｎｖｅ
ｒｓｉｏｎ　ｏｆ　ｃｏｒｔｅｘｏｌｏｎｅｔｏ　ｐｒ
ｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ　ｂｙ　ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ
　ｍｙｃｅｌｉａｏｆ　Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ　１ｕｎ
ａｔａ　ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ　ｃｅｌｌｓｏｆ　Ａ
ｒｔｈｒｏｂｓｈｃｔｅｒ　ｓｉｍｐｌｅｘ　）”「ア
ップ、ミクロパイオル、バイオチクノル、　（Ａｐｐ、
Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ。
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、　）Ｊ第２１巻：第１５４−Ｌ
６１頁乙　メッシング　アール、ｘ　−、（Ｍｅｓｓｉ
ｎｇ　Ｒ，Ａ、　）　ｗオッペルマン　アール、ニー、
　（Ｏｐｐｅｒｍａｎｎ　Ｒ。
Ａ、）（１９７９年）′″バイオマス蓄積するための孔
寸法、■１分裂又は発芽により再生産する微生物（Ｐａ
ｒｅ　ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ＋ｓ　ｆｏｒ　ａｃｃｕｍｕ
ｌａｔｉｎｇ　ｂｉｏ　−ｍａｓｓ、　１．Ｍｉｃｒｏ
ｂｅｓ　ｔｈａｔ　ｒｅｐｒｏｄｕｃｅ　ｂｙ　ｆｉｓ
ａ　−１ｏｎ　ｏｒ　ｂｕｄｄｉｎｇ　）”「バイオチ
クノル、ハイオエング（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、　Ｂｉ
ｏｅｎｇ　）　Ｊ第２１巻二第４９−５８頁 ■　ミャワキ　　オー、　（Ｍｉｙａｗａｋｉ　Ｏ，）
、ウィンガ−ド　ジュニア　エル、ビー、　（Ｗｉｎｇ
ａｒｄ　ｊｒ　Ｌ、　Ｂ、）（１９８４年）＠フラビン
ジヌクレオチドの電気化学的及び酵素的活性、及び炭素
上への吸着により固定化されたグルコースオキシダーゼ
（Ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　ｅｎｚｙ
ｍａｔｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ　ｆｌａｖｉｎ　ｄ
ｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ　ａｎｄ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｏ
ｘｉｄ　−ａｓｅ　ｉｍｍｏｂＨｉｚｅｄ　ｂｙ　ａｄ
ｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｏｎ　ｃａｒｂｏｎ）”「バイオチ
クノル、バイオエング（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ。
Ｂｉｏｅｎｇ）Ｊ第２６巻二第１３６４−１３７１頁■
　モンサン　ビー、　　（Ｍｏｎ５ａｎ　Ｐ、　）　、
コムベス　ディー＋（Ｃｏｍｂｅｓ　Ｄ、）　＋アレム
ザデー　アイ。
（Ａｌｅｍｚａｄｅｈ　１．　）　（１９８４年）＠穀
物かす上へのインベルターゼの共有結合性移植（Ｉｎｖ
ｅｒｔａｓｅｃｏｖａｌｅｎｔ　ｇｒａｆｔｉｎｇ　ｏ
ｎｔｏ　ｃｏｒｎ　５ｔｏｖｅｒ　）　−「バイオチク
ノル、バイオエング（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ。
Ｂｉｏｅｎｇ　）　Ｊ第２６巻：第６５Ｂ−６６４頁■
　モリ　ティー、（Ｍｏｒｉ　Ｔ、　）　、サトー　テ
ィー。
（５ａｔｏ　Ｔ−）　ｅ　）サ　テ４−１（Ｔｏｓａ　
Ｔ、　）、　　チバタ　アイ、　（Ｃｈｉｂａｔ＠１．
）（１９７２年）″固定化酵素の研究、Ｘ、アクリルア
ミドゲル格子中にエントラップしたアミノアシラーゼの
製造及び性質（５ｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　１ｒｒｒｎｏｂ
ｉｌｉｓｅｄ　ｅｎｚｙｍｅｓ、Ｘ、　Ｐｒｅ　−ｐａ
ｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　
ａｍｉｎｏａｃｙｌａｓｅｅｎｔｒａｐｐｅｄ　１ｎｔ
ｏ　ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ　ｇｅｌ−１ａｔｔｉｃｅ）
　”［ニジモロシア（Ｅｚｙｍｏ　ｌｏｇｉ　ａ　）　
Ｊ第４５巻二第２１３−２２６頁 ［株］　ナカジマエイチ、　（Ｎａｋａｊｉｍａ　Ｈ，
）　＋サノモトケー、（Ｓｏｎｏｍｏｔｏ　Ｋ、）＋ウ
スイ　エヌ−（ＵｓｕｉＮ、）、サトー　エフ、　　（
Ｓａｔｏ　Ｆ−）＋ヤマダ　グイ。
（Ｙａｍａｄａ　Ｙ、：）、−タナ力　ｘ　＋、（Ｔａ
ｎａｋａ　Ａ−）　＋フクイ　ニス、　（Ｆｕｋｕｉ　
Ｓ、　）、（１９８５年）　゛ラベンデエア　ヴエラの
誘導貯留及び誘導貯留細胞による色素の製造（Ｅｎｔｒ
ａｐｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｌａｖｅｎｄｕｌａ　ｖｅ　−ｒ
ａ　ａｎｄ　ｐｒｏｄｕｃＨｏｎ　ｏｆ　ｐｉｇｍｅｎ
ｔｓ　ｂｙ　ｅｎｔｒａｐｐ　−ｅｄ　ｃｅｌｌｓ）”
「ジェイ、バイオテクノＡ／（Ｊ、Ｂｉｏ−ｔｅｃｈｎ
ｏｌ、　）Ｊ第２巻：第１０７−１１７頁■　ナバロ　
ジェイ　エム（Ｎａｖｉｒｒｏ　Ｊ、　Ｍ、　）　、デ
エランド　ジー（Ｄｕｒａｎｄ　Ｇ、　）　（１９７７
年）１多孔質ガラス上に固定化することによる酵母の代
謝の改質（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｙｅａｓ
ｔ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｂｙ　１ｒｒｒｎｏｂｉｌｉ
ｚａｔｉｏｎ　ｏｎｔｏ　ｐｏｒｏｕｓ　ｇｌａｓｓ）
”「ヨーロ、ジェイ、アプル、ばクロパイオル、バイオ
チク／に、　（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ａｐｐｌ、Ｍｉｃｒｏ
ｂｉｏｌ、　　Ｂｌｏ　−ｔｅｃｈｎｏｌ−）Ｊ第４巻
：第２４３−２５４頁［株］　グレーヴエ　イー、　（
Ｐｒ’ｉｖｅ　Ｐ、　）　、ファウストウー、　（Ｆａ
ｕｓｔ　Ｕ−）　ｓスイティッヒ　ヴエー。
（Ｓｉｔｔｉｇ　Ｗ、　）　、スカッチ　デー、デー、
（Ｓｕｋａｔｓｃｈ。
Ｄ、Ａ、）（１９８４年）［ハンドブラフ　バイオテク
ノロジー（Ｈａｎｄｂｕｃｈ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｉｅ）第２版（２ｎｄ　ｅｄｉｔｉｏｎ　）　Ｊアー
ル、オルデンブルク出版（Ｒ，Ｏｌｄｅｎｂｏｕｒｇ　
Ｖｅｒｌａｇ　）ミエンヘン（Ｍｕｎｉｃｈ　）　。
ケイエナ（Ｖｉｅｎｎａ）　、　１９８４゜Ｏクエレシ
エヌ、　（Ｏｕｒｅｓｈｉ　Ｎ、　）　ｓタムハン　　
ディー、グイ、　（Ｔａｍｈａｎｅ　Ｄ、　Ｖ、　）（
１９８５年）＠固定化したサツカロばセス　セレビシア
エの全細胞による牧草地の製造（Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
　ｏｆ　ｍｅａｄ　ｂｙｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ　ｗｈ
ｏｌｅ　ｃｅｌｌｓ　ｏｆ　Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅ
ｓｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ　）　”　ｒアプル、ミクロパ
イオル、　バイオテクノ−ｋ　（Ａｐｐｌ、　Ｍｉｃｒ
ｏｂｉｏｌ、　　Ｂｉｏｔｅｃｈ　−ｎｏｌ）Ｊ第２１
巻：第２８０−２８１頁＠　ラグナス　デー、　（Ｒａ
ｇｈｕｎａｔｈ　Ｋ、　）　、ラオ　グー。ビー、　（
Ｒａｏ　Ｋ、　Ｐ−）　ｅジ曹セフ　ニー、ティー　（
Ｊｏｓｅｐｈ　Ｕ、　Ｔ、　）（１９ａ　ａ年）”コラ
−）ｌンーボリ（グリシジルメタクリレート）グラフト
コポリマー上に固定化されたウレアーゼの製造及び特性
表示（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｐｎ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃ
ｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆｕｒｅａｓｅ　１ｒｒｆｎ
ｏｂｉｌｉｚｅｄ　ｏｎｔｏ　ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｐｏ
ｌｙ（ｇｌｙｃｉｄｙｌ　ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）
ｇｒａｆｔ　ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）’「バイオチクノル
、バイオエング（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ。
Ｂｉｏｅｎｇ　）　Ｊ第２６巻：第１０４−１０９頁■
　ロマノフスカヤ　グイ。ニー＋　（Ｒｏｍａｎｏｖｓ
ｋａｙａＶ、　Ａ、　）　、カーペンコ　グイ。アイ、
　　（Ｋａｒｐｅｎｋ。
Ｖ、１．）、パンツカバ　イー、ニス、　（Ｐａｎｔｓ
ｋ　−ｈａｖａ　Ｅ、　Ｓ、　）　＊グリーンペルグ　
テ４−　、　ニー　。
（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ　Ｔ、　Ａ、　）　、−ｒラシエ
ンコグイ、　アール、　（Ｍａｌａｓｈｅｎｋｏ　Ｙ、
　Ｒ，）　（１９８１年）１メタン−酸化及びメタン資
化バクテリアの固定化細胞の触媒性質（Ｃａｔａｌｙｔ
ｉｅ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｉｒｎｍｏｂｉ　
−１１ｚｅｄ　ｃｅｌｌｓ　ｏｆ　ｍｅｔｈａｎｅ−ｏ
ｘｉｄｉｚｉｎｇ　ａｎｄｍｅｔｈａｎｏｇｅｎｉｃ　
ｂａｃｔｅｒｉａ　）　”イン（Ｉｎ　）　：ムー−ヤ
ング　エム、　（Ｍｏｏ−Ｙｏｕｎｇ　Ｍ、　）（Ｈｒ
ｓｇ　）　　［バイオテクノロジーの進歩（Ａｄｖａｎ
ｃｅｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｔｅｃｈ　−ｎｏｌｏｇｙ　）Ｊ
第５巻、ベルガモン（Ｐｅｒｇａｍｏｎ　）　、　）ロ
ント（Ｔｏｒｏｎｔｏ　）　ｅ第３６７−３７２頁０　
シミズ　ｘ、ｘ、、　（Ｓｈｉｍｉｚｕ　Ｓ、　）＋モ
リオカ　エイチ、　（Ｍｏｒｉｏｋａ　Ｈ，）　、タニ
　グイ、　（Ｔａｎｉ　Ｙ、　）　＋オガタ　ケー、　
（Ｏｇａｔａ　Ｋ、　）（１９７５年）″固定化微生物
細胞によるコエンザイムＡの合成（Ｓｙｎ　−ｔｈｅｓ
ｉｓ　ｏｆ　ｃｏｅｎｚｙｍｅ　Ａ　ｂｙ　ｉｒｍｘｏ
ｂｉｌｔｚｅｄ　ｍ１ｃ−ｒｏｂｉａｌ　ｃｅｌｌｇ　
）　”　ｒジェイ、フエルム、チクノル。
（Ｊ、Ｆｅｒｍ、　Ｔｅｃｈｎｏｌ、　）Ｊ第５５巻二
第７７−８５頁■　タルスキー　ジー、　（Ｔａｌｓｋ
ｙ　Ｇ、　）　ｌギアニツォボウロス　ジー、　　（Ｇ
ｉａｎｉｔｓｏｐｏｕｌｏｓ　Ｇ、）（１９８４年）“
酵素の分子内架橋（Ｉｎｔｅｒｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｃ
ｒｏ−ｓｓｌｉｎｋｉｎｇ　ｏｆ　ｅｎｚｙｍｅｓ）”
イン（Ｉｎ）：ｒサードヨーロ、コングル、バイオチク
ノル、　（５ｒｄ　Ｅｕｒ。
Ｃｏｎｇｒ、　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、　）Ｊ第１巻、
ヒｚｓ−出版（Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅｍｉｅ　）、ヴア
インハイム（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）　。
第２９９−３０５頁 ■　ウメムラ　アイ、　（Ｕｍｅｍｕｒａ　１．　）　
、タカマツニス、　（Ｔａｋａｍａｔｓｕ　Ｓ、　）　
、サトー　ティー。
（Ｓａｔｏ　Ｔ、）　、　）サ　ティー　（Ｔｏｓａ　
Ｔ−）　＊チパタ　アイ、　（Ｃｈｉｂａｔａ　１．　
）（１９１３４年）″固定化微生物細胞を用いたし一ア
スパラギン酸の改良製法（Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ　ｏ
ｆ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｌ−ａｓｐａｒｔｉ
ｃａｃｉｄ　ｕｓｉｎｇ　１ｒｒｒｎｏｂｉｌｉｚｅｄ
　ｍ１ｃｒｏｂｉａｌ　ｃｅｌｌｓ）’「アプル、ばク
ロパイオル、バイオチクノル。
（Ａｐｐｌ、　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、　Ｂｉｏｔｅｃｈ
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ｉｓｉ−ａｅ　ｂｙ　ａｄｈｅｓｉｏｎ　：　ｔｒｅａ
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ｉｕｍ　ｔｈｅｒｍｏｃｅｌｌｕｍ　：　ａｄｈｅｓｉ
ｏｎ　ａｎｄｓｐｏｒｕｌａｔｉｏｎ　ｗｈｉｌｅ　ａ
ｄｂｅｒｅｄ　ｔｏ　ｃｅｌｌｕｌｏｓｅａｎｄ　ｈｅ
ｍｉｃｅｌｌｕｌｏｓｅ　）　”　ｒアプル、はクロバ
イアル、バイオチクノル、　（Ａｐｐｌ、Ｍｉｃｒｏｂ
ｉｏｌ、　Ｂｉｏ−ｔｅｃｈｎｏｌ　）　Ｊ第２０巻：
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ｆｒｕｃｔｏｓｅ　ｂｙ　ｇｌｕ−ｔａｒａｌｄｅｈｙ
ｄｅ　ｆｉｘｅｄ　ｙｅａｓｔ　ｃｅｌｌｇ　）　’　
ｒバイオチクノル、バイオエング、　　（Ｂｉｏｔｅｃ
ｈｎｏｌ、Ｂｉｏ−ｅｎｇ、　）Ｊ第２６巻：第９０５
−９１０頁米国籍許第４．２２６．９４１号 欧州特許出願公開第ＣＬ１４７，８５２号欧州特許出願
公開第０．１８４．９８９号欧州特許出願公開第へ１Ｂ
４．１７５号米国粋許第４９５０４６０号 米国特許第４，３４６，１７１号 米国特許第４，５４ス５２０号 米国特許第４．１７へ５７１号 西独特許出願公開第５５３２７９４号 米国籍許第４．３２ａ３５５号 特許出願人　チバーカイギー　アクチェンゲゼルシャフ
トほか２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）液相中に溶解した次式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿３はＲ＿１又はＲ＿１′を、またＲ＿４は
    Ａ又はＡ′を表わし、そしてＲ＿１、Ｒ＿１′、Ａ及び
    Ａ′は下記式 I 及びIIで定義する意味を表わす〕 で表わされるミルベマイシンに、１３β−ヒドロキシル
    化又は１４，１５−エポキシ化或はその両反応を行なう
    ことのできる生体触媒をこれらの反応を行うのに十分な
    時間接触させることを特徴とする次式 I 又はII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）；▲数式、
    化学式、表等があります▼（II） 〔両式中、 Ｒ＿１及びＲ＿１′はメチル基、エチル基、イソプロピ
    ル基又は第二ブチル基を表わすか又は 基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘはメチル基、
    エチル基又は イソプロピル基を表わす）を表わし、 Ａ及びＡ′は基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ
    ＿２は水素原子、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＿２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
    ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＯＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＿２
    ＣＨ＿２−ＣＯＯＨを表わす）又は▲数式、化学式、表
    等があります▼を表わす〕 で表わされる１３β−ヒドロキシ−又は１４，１５−エ
    ポキシ−ミルベマイシン或はそれら混合物の微生物利用
    による一段階製造方法 ２）液相中に溶解した次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、 Ｒ、はメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第二ブ
    チル基を表わし。 Ｒ＿４は基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿２
    は水素原子、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＿２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ
    ＿２ＣＨ＿２−ＣＯＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＿２ＣＨ
    ＿２ＣＯＯＨを表わす）又は▲数式、化学式、表等があ
    ります▼を表わす〕 で表わされるミルベマイシンに、１３β−ヒドロキシル
    化又は１４，１５−エポキシ化或はその両反応を行なう
    ことのできる生体触媒を、 １３β−ヒドロキシル化又は１４，１５−エポキシ化或
    はその両反応を行なうのに充分な時間接触させることを
    特徴とする次式 I 又はII ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）；▲数式、
    化学式、表等があります▼（II） 〔両式中、 Ｒ＿１及びＲ＿１′はメチル基、エチル基、イソプロピ
    ル基又は第二ブチル基を表わし、 Ａ及びＡ′は基▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ
    ＿２は水素原子、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＿２Ｏ−Ｃ（Ｏ）−
    ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＯＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＿２
    ＣＨ＿２−ＣＯＯＨを表わす）又は▲数式、化学式、表
    等があります▼を表わす〕 で表わされる１３β−ヒドロキシ−又は１４，１５−エ
    ポキシ−ミルベマイシン或はそれら混合物の微生物利用
    による請求項１記載の一段階製造方法。 ３）上記生体触媒が微生物である請求項１記載の製造方
    法。 ４）上記微生物がストレプトマイセス種の代表種である
    請求項３記載の製造方法。 ５）上記代表種がストレプトマイセス　ジアスタトクロ
    モゲネス（Ｓｔｏｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｄｉａｓｔａ
    ｔｏ−ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｓ）である請求項４記載の
    製造方法。 ６）上記代表種がストレプトマイセス　ジアスタトクロ
    モゲネス　ＡＴＣＣ　３１５６１　である請求項５記載
    の製造方法。 ７）上記代表種がストレプトマイセス　ヴィオラセンス
    （Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｖｉｏｌａｓｃｅｎｓ）
    である請求項４記載の製造方法。 ８）上記代表種がストレプトマイセス　ヴィオラセンス
    　ＡＴＣＣ　３１５６０　である請求項７記載の製造方
    法。 ９）上記微生物がアルペルギルス種の代表種である請求
    項３記載の製造方法。 １０）上記代表種がアスペルギルス　ニガー（Ａｓｐｅ
    ｒｇｉｌｌｕｓ　ｎｉｇｅｒ）である請求項９記載の製
    造方法。 １１）上記代表種がアスペルギルス　ニガー　　ＡＴＣ
    Ｃ　２０５６７　である請求項１０記載の製造方法。 １２）上記生体触媒が崩壊形態（ｏｐｅｎｅｄ　ｕｐ　
    ｆｏｒｍ）の死菌である請求項１記載の製造方法。 １３）上記生体触媒が細胞内容物の粗抽出物である請求
    項１記載の製造方法。 １４）上記生体触媒が酵素である請求項１記載の製造方
    法。 １５）上記生体触媒が胞子である請求項１記載の製造方
    法。 １６）上記生体触媒が不動化形態である請求項１記載の
    製造方法。 １７）ヒドロキシル化又はエポキシ化反応或は両反応が
    生体反応器中で行なわれる請求項１記載の製造方法。 １８）上記生体反応器が撹拌槽反応器である請求項１７
    記載の製造方法。 １９）ａ）僅少に限定された容易に同化しえる炭素源と
    窒素源及び、他の必須成分として、ビタミン、金属イオ
    ン及び微量元素を含んでいる複合栄養培地中で上記微生
    物を培養し、 ｂ）細胞濃度がヒドロキシル化又はエポキ シ化反応或は両反応のために最適となることを保証する
    過当な時間を経てから式IIIで表わされる化合物を加え
    、 ｃ）ヒドロキシル化又はエポキシ化反応或 は両反応が遂行されるのに充分な時間、その生体触媒及
    び基質（式IIIで表わされる化合物）を一緒に培養し、
    そして ｄ）それ自体公知である方法によって反応 生成物を単離することからなる請求項１記載の製造方法
    。 ２０）プロセス温度が２０ないし３２℃である請求項１
    ９記載の製造方法。 ２１）培地のｐＨ値がｐＨ４ないしｐＨ８である請求項
    １９記載の製造方法。 ２２）上記複合栄養培地が、 ａ）窒素源として：酵母エキス、酵母水解物、酵母自己
    分解物、酵母細胞、大豆粥、モロ コシ粥、オートミール、エダミン、ペプト ン、カゼイン水解物、コーンスチープリカ ー、肉エキス又は他の容易に同化しえる窒 素源。 ｂ）炭素源として：グルコース、ラクトース、スクロー
    ス、デキストロース、マルトース、澱粉、セレロース、
    セルロース、麦芽エキ ス又はいかなる他の容易に同化しえる炭素 源。 ｃ）ビタミンとして：チアミン、ビオチン、ニコチン酸
    、燐酸ピリドキサール及び他の 必須ビタミン、 ｄ）無機金属イオンとして：Ｎａ＾＋、Ｋ＾＋、Ｃａ＾
    ２＾＋、Ｍｇ＾２＾＋、ＮＨ＿４＾■、ＰＯ＿４＾３＾
    −ＳＯ＿４＾２＾−Ｃｌ＾−ＣＯ＿３＾２＾−及び塩を
    形成している他の必須金属イオン、 ｅ）及び微量元素として：Ｍｎ＾２＾＋、ＣＯ＾２＾＋
    、Ｚｎ＾２＾＋及び塩を形成している他の必須微量元素
    を、個々に又は組み合せて、最適な細胞成長の ため及び最適な反応条件を用意するための 必要な濃度で含む請求項１９記載の製造方 法。 ２３）窒素源の濃度が０．１ｇ／ｌないし６ｇ／ｌの範
    囲内である請求項１８記載の製造方法。 ２４）炭素源の濃度が１．０ｇ／ｌないし２５ｇ／ｌの
    範囲内である請求項１８記載の製造方法。 ２５）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、 Ｒ＿１′はメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第
    二ブチル基を表わすか又は基▲数式、化学式、表等があ
    ります▼ （Ｘはメチル基、エチル基又はイソプロピル基を表わす
    ）を表わし、 Ａ′は基▲数式、化学式、表等があります▼を表わす〕 で表わされる化合物。 ２６）式II中、Ｒ＿１′がメチル基、エチル基、イソプ
    ロピル基又は第二ブチル基を表わし、そしてＡ′が基▲
    数式、化学式、表等があります▼を表わす請求項２５記
    載の 化合物。 ２７）式II中、Ｒ＿１′がメチル基又はエチル基を表わ
    し、そしてＡが基▲数式、化学式、表等があります▼を
    表わす請求項２６記載の化合物。 ２８）次の群： １４，１５−エポキシ−５−オキシイミノ−ミルベマイ
    シンＡ＿４１４，１５−エポキシ−５−オキシイミノ−
    ミルベマイシンＡ＿３１４，１５−エポキシ−５−オキ
    シイミノ−ミルベマイシンＤから選択される請求項２５
    記載の化合物。 ２９）次式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、 Ｒ＿１′はメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第
    二ブチル基を表わすか又は基▲数式、化学式、表等があ
    ります▼（Ｘはメチル基、エチル基又はイソプロピル基
    を表わす）を表わし、 Ａ′は基▲数式、化学式、表等があります▼を表わす〕 で表わされる化合物の少なくとも１種を慣用担体、分散
    剤、或は担体及び分散剤とともに含む外部−及び内部−
    寄生体及び昆虫用の殺有害生物組成物。 ３０）次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、 Ｒ＿１′はメチル基、エチル基、イソプロピル基又は第
    二ブチル基を表わし、 Ａは▲数式、化学式、表等があります▼を表わす〕 で表わされる化合物の少なくとも１種を慣用の担体、分
    散剤、或は担体及び分散剤とともに含む外部−及び内部
    −寄生体及び昆虫用の請求項２９記載の殺有害生物組成
    物。 ３１）動物の体内又は体外に、植物の体内又は体外に、
    或はそれらの成育環境に、請求項２５記載の式IIで表わ
    される化合物の有害生物防除有効量を施用することから
    なる、動物及び植物の有害生物の防除方法。 ３２）動物の体内又は体外に、植物の体内又は体外に、
    或はそれらの成育環境に、請求項２６記載の式IIで表わ
    される化合物の有害生物防除有効量を施用することから
    なる、動物及び植物の有害生物の防除方法。
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