JP2750124B2 - 新規ミルベマイシン類およびその製造法 - Google Patents
新規ミルベマイシン類およびその製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 この発明は、新規マクロライド化合物およびその製造
法に関するものであり、さらに詳しくはミルベマイシン
類およびその類縁体ならびにそれらの製造法に関するも
のである。ミルベマイシンは一連のマクロライド化合物
であって、特開昭50−29724号公報、同56−32481号等に
より公知の、下記式（III）の化合物である。
法に関するものであり、さらに詳しくはミルベマイシン
類およびその類縁体ならびにそれらの製造法に関するも
のである。ミルベマイシンは一連のマクロライド化合物
であって、特開昭50−29724号公報、同56−32481号等に
より公知の、下記式（III）の化合物である。
式中、ＴおよびＵは水素原子を示し、Ｙはメチル、エ
チルまたはイソプロピル基を示し、それぞれミルベマイ
シンA3、ミルベマイシンA4およびミルベマイシンＤと称
されている。ＴおよびＵが水素原子を示し、Ｙがsec−
ブチルである化合物は、特開昭54−145699号公報等に記
載されたミルベマイシン類縁体である。Ｔが水素原子で
あり、Ｕが４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−
Ｌ−オレアンドロシロキシ基であり、そしてＹがイソプ
ロピル基またはsec−ブチルである化合物は、特開昭54
−61198号公報に記載された化合物であり、それぞれ22,
23−ジヒドロアベルメクチンBlaおよびBlbと称されてい
る。また、Ｕが水素原子であり、Ｔが水酸基であり、そ
してＹが１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−
１−ブテニル基または1,3−ジメチル−１−ブテニル基
である化合物は、特開昭61−10589号公報に記載された
化合物であり、LL−F28249として知られている。Ｔがオ
キソ基であり、そしてＹが１−メチル−１−プロペニル
基、１−メチル−１−ブテニル基または1,3−ジメチル
−１−ブテニル基である化合物は、特開昭61−280496号
公報に記載された化合物である。これらの化合物は、い
ずれも殺虫、殺ダニおよび駆虫活性を有することが知ら
れている。
チルまたはイソプロピル基を示し、それぞれミルベマイ
シンA3、ミルベマイシンA4およびミルベマイシンＤと称
されている。ＴおよびＵが水素原子を示し、Ｙがsec−
ブチルである化合物は、特開昭54−145699号公報等に記
載されたミルベマイシン類縁体である。Ｔが水素原子で
あり、Ｕが４′−（α−Ｌ−オレアンドロシル）−α−
Ｌ−オレアンドロシロキシ基であり、そしてＹがイソプ
ロピル基またはsec−ブチルである化合物は、特開昭54
−61198号公報に記載された化合物であり、それぞれ22,
23−ジヒドロアベルメクチンBlaおよびBlbと称されてい
る。また、Ｕが水素原子であり、Ｔが水酸基であり、そ
してＹが１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−
１−ブテニル基または1,3−ジメチル−１−ブテニル基
である化合物は、特開昭61−10589号公報に記載された
化合物であり、LL−F28249として知られている。Ｔがオ
キソ基であり、そしてＹが１−メチル−１−プロペニル
基、１−メチル−１−ブテニル基または1,3−ジメチル
−１−ブテニル基である化合物は、特開昭61−280496号
公報に記載された化合物である。これらの化合物は、い
ずれも殺虫、殺ダニおよび駆虫活性を有することが知ら
れている。
本発明者らは、ミルベマイシン類の新規類縁体の探索
について鋭意努力した結果、上記ミルベマイシン類を、
微生物またはそれが産生する酵素を用いて変換すること
により、新規ミルベマイシン類が生産されることを見出
して本発明を完成した。
について鋭意努力した結果、上記ミルベマイシン類を、
微生物またはそれが産生する酵素を用いて変換すること
により、新規ミルベマイシン類が生産されることを見出
して本発明を完成した。
特開昭61−233686号公報には22,23−ジヒドロアベル
メクチンアグリコンまたは13−デオキシ−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンアグリコンの微生物変換が開示され
ているが、後述の通り、本願発明とは、使用する微生物
も水酸化される位置も異なる。
メクチンアグリコンまたは13−デオキシ−22,23−ジヒ
ドロアベルメクチンアグリコンの微生物変換が開示され
ているが、後述の通り、本願発明とは、使用する微生物
も水酸化される位置も異なる。
本発明によれば、下記の一般式（II）で表わされる化
合物を基質とし、このものを下記の一般式（Ｉ）で表わ
される化合物に変換しうるストレプトミセス属に属する
微生物を、一般式（II）で表わされる化合物を基質とし
て含有する培地中で培養するか、または、これらの微生
物の培養菌体もしくは酵素抽出液を一般式（II）で表わ
される化合物と接触させることにより、一般式（Ｉ）で
表わされる化合物を製造することができる。
合物を基質とし、このものを下記の一般式（Ｉ）で表わ
される化合物に変換しうるストレプトミセス属に属する
微生物を、一般式（II）で表わされる化合物を基質とし
て含有する培地中で培養するか、または、これらの微生
物の培養菌体もしくは酵素抽出液を一般式（II）で表わ
される化合物と接触させることにより、一般式（Ｉ）で
表わされる化合物を製造することができる。
（式中、Ｙは、メチル基、エチル基またはイソプロピル
基を示し、Ｚは水酸基またはヒドロキシイミノ基を示
す。） （式中、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＸはそれらのうちの一つが水
酸基であり、残りの三つは水素原子であることを示し、
ＹおよびＺは前記と同意義を示す。）。
基を示し、Ｚは水酸基またはヒドロキシイミノ基を示
す。） （式中、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＸはそれらのうちの一つが水
酸基であり、残りの三つは水素原子であることを示し、
ＹおよびＺは前記と同意義を示す。）。
本発明の方法は、一般式（II）の化合物の微生物によ
る水酸化およびエポキシ化に関するものである。本発明
の方法において、14位はエポキシ化される。また、４位
に結合した26位のメチル基、12位に結合した28位のメチ
ル基、24位に結合した30位のメチル基または13位のう
ち、１つまたは２つ水酸化を受ける。これに対して14位
に結合したメチル基および25位に結合したＹ基は水酸化
を受けない。
る水酸化およびエポキシ化に関するものである。本発明
の方法において、14位はエポキシ化される。また、４位
に結合した26位のメチル基、12位に結合した28位のメチ
ル基、24位に結合した30位のメチル基または13位のう
ち、１つまたは２つ水酸化を受ける。これに対して14位
に結合したメチル基および25位に結合したＹ基は水酸化
を受けない。
本発明の方法の出発物質である一般式（II）の化合物
のうち、Ｚがヒドロキシイミノ基である化合物は特開昭
59−108785号公報により公知である。
のうち、Ｚがヒドロキシイミノ基である化合物は特開昭
59−108785号公報により公知である。
本発明の方法において用いられる微生物は、ストレプ
トミセス属（genus Streptomyces）に属する微生物であ
って、一般式（II）の化合物を一般式（Ｉ）の化合物へ
変換しうる微生物である。
トミセス属（genus Streptomyces）に属する微生物であ
って、一般式（II）の化合物を一般式（Ｉ）の化合物へ
変換しうる微生物である。
本発明の方法において用いられ、ストレプトミセス属
に属する菌としては、たとえば、ストレプトミセス・リ
バニ・サブエスピー・リバニ（Streptomyces libani su
bsp.libani）SANK 65087をあげることができる。この菌
株は通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所に寄託
されており、微工研寄第9991号が付与されている。
に属する菌としては、たとえば、ストレプトミセス・リ
バニ・サブエスピー・リバニ（Streptomyces libani su
bsp.libani）SANK 65087をあげることができる。この菌
株は通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所に寄託
されており、微工研寄第9991号が付与されている。
ストレプトミセス・リバニ・サブエスピー・リバニ
（Streptomyces libani subsp.libani）SANK 65087（微
工研寄第9991号）株の菌学的性状は次の通りである。
（Streptomyces libani subsp.libani）SANK 65087（微
工研寄第9991号）株の菌学的性状は次の通りである。
1. 形態学的特徴 本菌株は顕微鏡下で分岐した灰味白〜薄黄味茶に生育
した基生菌糸より白または灰味白〜暗い黄茶の気菌糸を
伸長し、その先端は螺旋状を示す。成熟した胞子鎖には
３〜10もしくは10個以上の胞子の連鎖を認め、胞子の表
面は平滑状である。車軸分岐、胞子のう、菌核などの特
殊器官は認められない。
した基生菌糸より白または灰味白〜暗い黄茶の気菌糸を
伸長し、その先端は螺旋状を示す。成熟した胞子鎖には
３〜10もしくは10個以上の胞子の連鎖を認め、胞子の表
面は平滑状である。車軸分岐、胞子のう、菌核などの特
殊器官は認められない。
2. 各種培養基上の諸性質 各種培養基上で28℃、14日培養後の性状は次表に示す
通りである。色調の表示は日本色彩研究所版“標準色
彩”のカラーチップ・ナンバーを表わす。
通りである。色調の表示は日本色彩研究所版“標準色
彩”のカラーチップ・ナンバーを表わす。
3. 生理学的性質 28℃培養後２〜21日の間に観察したSANK 65087株の生
理学的性質は次表に示す通りである。
理学的性質は次表に示す通りである。
また、ブリドハム・ゴドリーブ寒天培地を使用して、
28℃、14日間培養後に観察したSANK 65087株の炭素源の
資化性は次表に示す通りである。
28℃、14日間培養後に観察したSANK 65087株の炭素源の
資化性は次表に示す通りである。
4. 菌体成分について SANK 65087株の細胞壁はビー・ベッカーらの方法〔B.
Becker et.al.,Applied Microbiology,12巻,421〜423
頁,1964年〕に従い検討した結果、L,L−ジアミノピメリ
ン酸およびグリシンが検出されたことから、細胞壁タイ
プＩであることが確認された。また、SANK 65087株の全
細胞中の糖成分をエム・ピー・レシエバリエの方法〔M.
P.Lechevalier,Journal of Laboratory ＆ Clinical Me
dicine,71巻,934頁,1978年〕に従い検討した結果、特徴
的なパターンは認められなかった。
Becker et.al.,Applied Microbiology,12巻,421〜423
頁,1964年〕に従い検討した結果、L,L−ジアミノピメリ
ン酸およびグリシンが検出されたことから、細胞壁タイ
プＩであることが確認された。また、SANK 65087株の全
細胞中の糖成分をエム・ピー・レシエバリエの方法〔M.
P.Lechevalier,Journal of Laboratory ＆ Clinical Me
dicine,71巻,934頁,1978年〕に従い検討した結果、特徴
的なパターンは認められなかった。
以上のことから、本菌株は放線菌の中でもストレプト
ミセス属に属することは明らかである。
ミセス属に属することは明らかである。
本SANK 65087株の菌学的性状を既知菌株と比較する
と、形態的および各種培養基上の諸性質はStreptomyces
libani subsp．libani（Int.J.Syst.Bacteriol.,22,
314,1972）とほぼ一致する。一方、Ｌ−ラムノースの利
用性においては両菌株間に若干の差異が認められる。
と、形態的および各種培養基上の諸性質はStreptomyces
libani subsp．libani（Int.J.Syst.Bacteriol.,22,
314,1972）とほぼ一致する。一方、Ｌ−ラムノースの利
用性においては両菌株間に若干の差異が認められる。
しかしながら、放線菌では同一菌株でも継代植えつぎ
により若干の性状変化がみられることは周知のとおりで
あり、若干の培養性状の差異を以って両菌株を分類学的
に区別することはできない。事実本同定に際し、比較対
照株として用いたStreptomyces libani subsp.libani A
TCC 23732株は、SANK 65087株と同様にＬ−ラムノース
を利用しなかった。
により若干の性状変化がみられることは周知のとおりで
あり、若干の培養性状の差異を以って両菌株を分類学的
に区別することはできない。事実本同定に際し、比較対
照株として用いたStreptomyces libani subsp.libani A
TCC 23732株は、SANK 65087株と同様にＬ−ラムノース
を利用しなかった。
従って、SANK 65087株をStreptomyces libani subsp.
libaniと同定した。
libaniと同定した。
なお、SANK 65087株の同定はISP（The International
Streptomyces Project）基準、Bergey′s Manual of D
eterminative Bacteriology第８版、S.A.Waksman著The
Actinomycetesおよび放線菌に関する最近の文献によっ
て行なった。
Streptomyces Project）基準、Bergey′s Manual of D
eterminative Bacteriology第８版、S.A.Waksman著The
Actinomycetesおよび放線菌に関する最近の文献によっ
て行なった。
周知のとおり、放線菌は自然界において、また人工的
な操作（たとえば、紫外線照射、放射線照射、科学薬品
処理等）により変異を起こしやすく、本発明のSANK 650
87株もこの点は同じである。本発明にいうSANK 65087株
はそのすべての変異株を包含する。また、これらの変異
株の中には遺伝学的方法、たとえば組換え、形質導入、
形質転換等により得られたものも包含される。すなわ
ち、本発明では、一般式（II）の化合物を一般式（Ｉ）
の化合物へ変換し、SANK 65087株およびその変異株と明
確に区別されない菌株は、全てSANK 65087株に包含され
るものである。
な操作（たとえば、紫外線照射、放射線照射、科学薬品
処理等）により変異を起こしやすく、本発明のSANK 650
87株もこの点は同じである。本発明にいうSANK 65087株
はそのすべての変異株を包含する。また、これらの変異
株の中には遺伝学的方法、たとえば組換え、形質導入、
形質転換等により得られたものも包含される。すなわ
ち、本発明では、一般式（II）の化合物を一般式（Ｉ）
の化合物へ変換し、SANK 65087株およびその変異株と明
確に区別されない菌株は、全てSANK 65087株に包含され
るものである。
本発明の方法は、種々の態様で実施することができ
る。たとえば、（１）微生物を培養した培地中で基質で
ある（II）の化合物を接触させる方法、（２）微生物を
培養した培地から菌体を集め、これに式（II）の化合物
を接触させる方法、（３）菌体から調製された無細胞抽
出液を式（II）の化合物と接触させる方法等をあげるこ
とができる。
る。たとえば、（１）微生物を培養した培地中で基質で
ある（II）の化合物を接触させる方法、（２）微生物を
培養した培地から菌体を集め、これに式（II）の化合物
を接触させる方法、（３）菌体から調製された無細胞抽
出液を式（II）の化合物と接触させる方法等をあげるこ
とができる。
変換菌の培養は、通常微生物が利用できる栄養物を含
有する培地中で培養することにより行なわれる。栄養源
としては、一般の放線菌の培養に使用される公知のもの
を使用することができる。
有する培地中で培養することにより行なわれる。栄養源
としては、一般の放線菌の培養に使用される公知のもの
を使用することができる。
たとえば、炭素源としては、グルコース、シユークロ
ース、マルトース、澱粉、グリセリン、水飴、糖蜜、大
豆油等が使用される。
ース、マルトース、澱粉、グリセリン、水飴、糖蜜、大
豆油等が使用される。
また、窒素源としては、大豆粉、小麦はい芽、肉粉、
魚粉、肉エキス、ペプトン、コーンステイープリカー、
乾燥酵母、硝酸アンモニウムなどのアンモニウム塩等が
使用される。その他、必要に応じて、食塩、塩化カリウ
ム、炭酸カルシウム、燐酸塩等の無機塩のほか、菌の発
育を助け、前記の水酸化能を有する酵素の生産を促進す
る添加物等を適宜組み合わせて使用することができる。
魚粉、肉エキス、ペプトン、コーンステイープリカー、
乾燥酵母、硝酸アンモニウムなどのアンモニウム塩等が
使用される。その他、必要に応じて、食塩、塩化カリウ
ム、炭酸カルシウム、燐酸塩等の無機塩のほか、菌の発
育を助け、前記の水酸化能を有する酵素の生産を促進す
る添加物等を適宜組み合わせて使用することができる。
培養は好気的条件下で行なわれ、培養温度は18−36
℃、好適には20−29℃である。
℃、好適には20−29℃である。
（１）法は、式（II）の化合物を添加して培養するこ
とにより行なわれる。添加の時期は、使用する変換菌の
至的培養条件、特に培養装置、培地組成、培養温度等に
より異なるが、変換菌の水酸化能が高まり始める時期が
よく、通常は交換菌の培養開始後１−５日経過した時点
が望ましい。原料化合物、すなわち基質の添加量は、培
地に対して0.01〜5.0％、好ましくは0.025〜2.0％であ
る。
とにより行なわれる。添加の時期は、使用する変換菌の
至的培養条件、特に培養装置、培地組成、培養温度等に
より異なるが、変換菌の水酸化能が高まり始める時期が
よく、通常は交換菌の培養開始後１−５日経過した時点
が望ましい。原料化合物、すなわち基質の添加量は、培
地に対して0.01〜5.0％、好ましくは0.025〜2.0％であ
る。
原料化合物添加後の培養は、好気的条件下、上記の培
養温度で行なわれる。培養期間は、原料化合物の添加後
１〜８日程度である。
養温度で行なわれる。培養期間は、原料化合物の添加後
１〜８日程度である。
（２）法は、上記（１）の方法により変換菌を少量の
気質の存在下で培養し、変換菌の水酸化能が最大となる
まで培養することにより行なわれる。
気質の存在下で培養し、変換菌の水酸化能が最大となる
まで培養することにより行なわれる。
すなわち、水酸化能は培地の種類、温度等によって異
なるが、通常は培養開始後２〜３日で最大となるので、
この時点で培養を終了する。集菌は培養物を遠心分離、
濾過等の方法に付すことによって行なわれる。集菌され
た変換菌菌体は、通常、生理食塩水、緩衝液等で洗浄し
て使用するのが好ましい。このようにして得られた変換
菌菌体を原料化合物と接触させるには、通常は水性媒体
中、たとえばpH5〜９の燐酸緩衝液中で行なわれる。接
触による反応は、通常20〜45℃、好適には25〜30℃で行
なわれる。基質の濃度は、通常培地に対して0.01〜5.0
％である。反応時間は、基質濃度、反応時間等による
が、通常は１〜５日位である。
なるが、通常は培養開始後２〜３日で最大となるので、
この時点で培養を終了する。集菌は培養物を遠心分離、
濾過等の方法に付すことによって行なわれる。集菌され
た変換菌菌体は、通常、生理食塩水、緩衝液等で洗浄し
て使用するのが好ましい。このようにして得られた変換
菌菌体を原料化合物と接触させるには、通常は水性媒体
中、たとえばpH5〜９の燐酸緩衝液中で行なわれる。接
触による反応は、通常20〜45℃、好適には25〜30℃で行
なわれる。基質の濃度は、通常培地に対して0.01〜5.0
％である。反応時間は、基質濃度、反応時間等による
が、通常は１〜５日位である。
（３）法での無細胞抽出液は、上記の方法で得られた
変換菌菌体に物理的又は化学的手法を適用し、たとえ
ば、磨砕、超音波処理等によって菌体破砕物として、ま
たは有機溶媒、界面活性剤、酵素処理等によって菌体溶
解液として得られる。
変換菌菌体に物理的又は化学的手法を適用し、たとえ
ば、磨砕、超音波処理等によって菌体破砕物として、ま
たは有機溶媒、界面活性剤、酵素処理等によって菌体溶
解液として得られる。
このようにして得られた無細胞抽出液を原料化合物と
接触させるには、上記の変換菌菌体と接触させる方法と
同様にして行われる。
接触させるには、上記の変換菌菌体と接触させる方法と
同様にして行われる。
変換反応終了後、目的化合物は生成物から既知の方法
で採取、分離、精製することができる。たとえば、得ら
れた生成物を濾過し、得られた濾液を酢酸エチルのよう
な、水と混和にしにくい有機溶媒で抽出し、抽出液から
溶媒を留去したのち、得られた粗目的化合物をシリカゲ
ル、アルミナ等を用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製す
ることができる。
で採取、分離、精製することができる。たとえば、得ら
れた生成物を濾過し、得られた濾液を酢酸エチルのよう
な、水と混和にしにくい有機溶媒で抽出し、抽出液から
溶媒を留去したのち、得られた粗目的化合物をシリカゲ
ル、アルミナ等を用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製す
ることができる。
式（II）の化合物の出発原料である天然のミルベマイ
シン類は、発酵生産物であって、多数の類縁体が種々の
割合で生産され、そして、各類縁体は単離された後にま
たは混合物のままで反応に付される。それゆえ、式（I
I）の化合物は単一化合物もしくはそれらの混合物の何
れでもありうる。
シン類は、発酵生産物であって、多数の類縁体が種々の
割合で生産され、そして、各類縁体は単離された後にま
たは混合物のままで反応に付される。それゆえ、式（I
I）の化合物は単一化合物もしくはそれらの混合物の何
れでもありうる。
従って、式（Ｉ）の化合物も単一化合物もしくはそれ
らの混合物として生産されうる。
らの混合物として生産されうる。
式（Ｉ）の化合物はそれ自体、殺虫、殺ダニおよび駆
虫活性を有し、または殺虫、殺ダニおよび駆虫活性を有
する他の化合物の合成中間体として有用である。
虫活性を有し、または殺虫、殺ダニおよび駆虫活性を有
する他の化合物の合成中間体として有用である。
式（Ｉ）の化合物は、果樹、野菜および花きに寄生す
るナミハダニ（Tetranychus）、リンゴハダニ（Panonyc
hus）およびサビダニ等の成虫、幼虫および卵、動物に
寄生するマダニ科（Ixodidae）、クワモ科（Dermanyssi
dae）およびヒゼンダニ科（Sarcoptidae）等に対して優
れた殺ダニ活性を有している。
るナミハダニ（Tetranychus）、リンゴハダニ（Panonyc
hus）およびサビダニ等の成虫、幼虫および卵、動物に
寄生するマダニ科（Ixodidae）、クワモ科（Dermanyssi
dae）およびヒゼンダニ科（Sarcoptidae）等に対して優
れた殺ダニ活性を有している。
さらに、ヒツジダニ（Oestrus）、キンバエ（Lucili
a）、ウシバエ（hypoderma）、ウマバエ（Gautrophilu
s）等、およびノミ、シラミ等の動物や鳥類の外部寄生
虫；ゴキブリ、イエバエ等の衛生害虫；その他、アブラ
ムシ類、鱗し目幼虫等の各種農園芸害虫に対して活性を
有している。さらにまた、土壌中のネコブセンチュウ
（Meloidogyne）、マツノザイセンチュウ（Bursaphelen
chus）、ネダニ（Rhizoglyphus）等に対しても活性を有
している。
a）、ウシバエ（hypoderma）、ウマバエ（Gautrophilu
s）等、およびノミ、シラミ等の動物や鳥類の外部寄生
虫；ゴキブリ、イエバエ等の衛生害虫；その他、アブラ
ムシ類、鱗し目幼虫等の各種農園芸害虫に対して活性を
有している。さらにまた、土壌中のネコブセンチュウ
（Meloidogyne）、マツノザイセンチュウ（Bursaphelen
chus）、ネダニ（Rhizoglyphus）等に対しても活性を有
している。
また、式（１）の化合物は、植物に害を与える昆虫、
特に植物を採取することによって害を与える昆虫に対し
ても活性を有している。
特に植物を採取することによって害を与える昆虫に対し
ても活性を有している。
さらにまた、式（Ｉ）の化合物は、動物および人間の
駆虫剤として優れた殺寄生虫活性を有している。特に、
豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫および鶏のような家畜、
家禽類およびペットに感染する線虫に対しても有効であ
る。
駆虫剤として優れた殺寄生虫活性を有している。特に、
豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫および鶏のような家畜、
家禽類およびペットに感染する線虫に対しても有効であ
る。
式（Ｉ）の化合物の農園芸用に使用するときは、粉
剤、水和剤、乳剤等のこの分野で周知の製剤に調製して
使用される。必要に応じて、水で希釈されて使用すると
きは、有効成分の濃度は、およそ１〜10ppm程度であ
る。
剤、水和剤、乳剤等のこの分野で周知の製剤に調製して
使用される。必要に応じて、水で希釈されて使用すると
きは、有効成分の濃度は、およそ１〜10ppm程度であ
る。
式（Ｉ）の化合物を動物用駆虫剤に使用するときは、
粉剤、錠剤、カプセル、注射剤等のこの分野で周知の製
剤に調製して使用される。経口的に投与されるときは、
投与量は、おおよそ体重1kgあたり0.01〜100mg、好適に
は0.5〜50mg程度である。
粉剤、錠剤、カプセル、注射剤等のこの分野で周知の製
剤に調製して使用される。経口的に投与されるときは、
投与量は、おおよそ体重1kgあたり0.01〜100mg、好適に
は0.5〜50mg程度である。
次に、本発明を実施例によって更に具体的に説明す
る。
る。
実施例１ 下記の組成の培地100mlを含有する500ml容三角フラス
コ６本に、ストレプトミセス・リバニ・サブエスピー・
リバニ（Streptomyces libani subsp.libani）SANK 650
87（微工研菌寄第9991号）を植菌し、28℃、200rpmで回
転振とう培養した。２日後に、ミルベマイシンA3（式I
I:Y＝メチル基、Ｚ＝水酸基）をその５％ジオキサン溶
液を用いて、最終濃度で0.05％になるように添加し、更
に８日間28℃、200rpmで培養した。
コ６本に、ストレプトミセス・リバニ・サブエスピー・
リバニ（Streptomyces libani subsp.libani）SANK 650
87（微工研菌寄第9991号）を植菌し、28℃、200rpmで回
転振とう培養した。２日後に、ミルベマイシンA3（式I
I:Y＝メチル基、Ｚ＝水酸基）をその５％ジオキサン溶
液を用いて、最終濃度で0.05％になるように添加し、更
に８日間28℃、200rpmで培養した。
培地組成 グルコース 1.0％ 酵母エキス 0.3％ 麦芽エキス 0.3％ ペプトン 0.5％ 水 道 水 残（pH無修正） 培養終了後、反応液を酢酸エチル600mlで３回抽出
し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し
た。
し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮し
た。
抽出物を、分取クロマトグラフィー用シリカゲル（富
士ゲル販売株式会社製,ODSQ3,水−メタノールで溶出）
を用いて８つのフラクションに分離した。８つのフラク
ションを濃縮し、そのうちフラクションNo.8より14,15
−エポキシミルベマイシンA3（式I:U＝Ｖ＝Ｗ＝Ｘ＝水
素原子、Ｙ＝メチル基、Ｚ＝水酸基）を26.4mg（収率8.
54％）得、フラクションNo.2（60.7mg）,No.3（51.0m
g）,No.4（15.8mg）,No.5（54.5mg）,No.6（34.8mg）を
それぞれ分取薄層クロマトグラフィー（メルク社製,Art
5715,20×20cm,厚さ0.25mm,酢酸エチルで展開）により
精製し、14,15−エポキシ−13−ヒドロキシミルベマイ
シンA3（式I:U＝Ｚ＝水酸基、Ｖ＝Ｗ＝Ｘ＝水素原子、
Ｙ＝メチル基）を3.8mg（収率1.2％）、14,15−エポキ
シ−30−ヒドロキシミルベマイシンA3（式I:U＝Ｖ＝Ｗ
＝水素原子、Ｘ＝Ｚ＝水酸基、Ｙ＝メチル基）を23.2mg
（収率7.29％）、14,15−エポキシ−26−ヒドロキシミ
ルベマイシンA3（式I:U＝Ｗ＝Ｘ＝水素原子、Ｖ＝Ｚ＝
水酸基、Ｙ＝メチル基）を30.2mg（収率9.49％）、14,1
5−エポキシ−28−ヒドロキシミルベマイシンA3（式I:U
＝Ｖ＝Ｘ＝水素原子、Ｗ＝Ｚ＝水酸基、Ｙ＝メチル基）
を37.1mg（収率11.7％）、26,28−ジヒドロキシ−14,15
−エポキシミルベマイミンA3（式I:U＝Ｘ＝水素原子、
Ｖ＝Ｗ＝Ｚ＝水酸基、Ｙ＝メチル基）を5.5mg（収率1.7
％）、13−ヒドロキシミルベマイシンA3を6.7mg（収率
2.1％）、13,30−ジヒドロキシミルベマイシンA3を2.3m
g（収率0.72％）、14,15−エポキシ−４−ヒドロ−26−
ヒドロキシ−Δ2,3−ミルベマイシンA3を3.3mg（収率1.
0％）得た。
士ゲル販売株式会社製,ODSQ3,水−メタノールで溶出）
を用いて８つのフラクションに分離した。８つのフラク
ションを濃縮し、そのうちフラクションNo.8より14,15
−エポキシミルベマイシンA3（式I:U＝Ｖ＝Ｗ＝Ｘ＝水
素原子、Ｙ＝メチル基、Ｚ＝水酸基）を26.4mg（収率8.
54％）得、フラクションNo.2（60.7mg）,No.3（51.0m
g）,No.4（15.8mg）,No.5（54.5mg）,No.6（34.8mg）を
それぞれ分取薄層クロマトグラフィー（メルク社製,Art
5715,20×20cm,厚さ0.25mm,酢酸エチルで展開）により
精製し、14,15−エポキシ−13−ヒドロキシミルベマイ
シンA3（式I:U＝Ｚ＝水酸基、Ｖ＝Ｗ＝Ｘ＝水素原子、
Ｙ＝メチル基）を3.8mg（収率1.2％）、14,15−エポキ
シ−30−ヒドロキシミルベマイシンA3（式I:U＝Ｖ＝Ｗ
＝水素原子、Ｘ＝Ｚ＝水酸基、Ｙ＝メチル基）を23.2mg
（収率7.29％）、14,15−エポキシ−26−ヒドロキシミ
ルベマイシンA3（式I:U＝Ｗ＝Ｘ＝水素原子、Ｖ＝Ｚ＝
水酸基、Ｙ＝メチル基）を30.2mg（収率9.49％）、14,1
5−エポキシ−28−ヒドロキシミルベマイシンA3（式I:U
＝Ｖ＝Ｘ＝水素原子、Ｗ＝Ｚ＝水酸基、Ｙ＝メチル基）
を37.1mg（収率11.7％）、26,28−ジヒドロキシ−14,15
−エポキシミルベマイミンA3（式I:U＝Ｘ＝水素原子、
Ｖ＝Ｗ＝Ｚ＝水酸基、Ｙ＝メチル基）を5.5mg（収率1.7
％）、13−ヒドロキシミルベマイシンA3を6.7mg（収率
2.1％）、13,30−ジヒドロキシミルベマイシンA3を2.3m
g（収率0.72％）、14,15−エポキシ−４−ヒドロ−26−
ヒドロキシ−Δ2,3−ミルベマイシンA3を3.3mg（収率1.
0％）得た。
14,15−エポキシ−13−ヒドロキシ体 質量スペクトル（m/z）:560（M+）,542,524,432,414,
281,279,181,167,149 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:0.84（d,3H,C
30H3,J＝6.9Hz）,1.13（d,3H,C28H3,J＝6.9Hz）,1.16
（d,3H,C31H3,J＝6.9Hz）,1.27（s,3H,C29H3）,1.89
（s,3H,C26H3）,2.84（d,2H,C13H,C15H,J＝10.5Hz）,3.
20〜3.31（m,2H,C2H,C25H）,3.50（s,1H,C7OH）,3.72
（m,1H,C17H）,3.99（d,1H,C6H,J＝6.5Hz）,4.30（m,1
H,C5H）,4.73（br.s,2H,C27H2）,5.29〜5.45（m,3H,C19
H,C11H,C3H）,5.80（dt,1H,C9H,J＝11.7Hz,2.4Hz）,5.9
6（dd,1H,C10H,J＝11.7Hz,14.5Hz） 14,15−エポキシ−30−ヒドロキシ体 質量スペクトル（m/z）:560（M+）,542,524,432,414,
197,169,151 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:1.02（d,3H,C
28H3,J＝6.8Hz）,1.23（d,3H,C31H3,J＝6.4Hz）,1.24
（s,3H,C29H3）,1.89（s,3H,C26H3）,2.62（d,1H,C15H,
J＝8.9Hz）,3.30（q,1H,C2H,J＝2.0Hz）,3.46〜3.55
（m,2H,C25H,C30H）,3.63（dd,1H,C30H,J＝10.9Hz,4.4H
z）,3.72（m,1H,C17H）,3.98（d,1H,C6H,J＝6.5Hz）,4.
29（br.s,1H,C5H）,4.72（m,2H,C27H）,5.36（m,1H,C19
H）,5.42〜5.51（m,2H,C11H,C3H）,5.81（dt,1H,C9H,J
＝11.3Hz,2.0Hz）,5.91（dd,1H,C10H,J＝11.3Hz,14.1H
z） 14,15−エポキシ−26−ヒドロキシ体 質量スペクトル（m/z）:560（M+）,542,524,416,398,
181,153 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:0.84（d,3H,C
30H3,J＝6.4Hz）,1.02（d,3H,C28H3,J＝6.9Hz）,1.16
（d,3H,C31H3,J＝6.5Hz）,1.24（s,3H,C29H3）,2.63
（d,1H,C15H,J＝9.3Hz）,3.26（m,1H,C25H）,3.34（t,1
H,C2H,J＝2.0Hz）,3.69〜3.77（m,2H,C17H,C7OH）,4.00
（d,1H,C6H,J＝6.1Hz）,4.29（s,2H,C26H2）,4.59（br.
s,1H,C5H）,4.73（m,2H,C27H2）,5.34（m,1H,C19H）,5.
49（dd,1H,C11H,J＝14.1Hz,10.1Hz）,5.75（d,1H,C3H,J
＝0.8Hz）,5.83（dt,1H,C9H,J＝11.3Hz,2.4Hz）,5.91
（dd,1H,C10H,J＝14.1Hz,11.3Hz） 14,15−エポキシ−28−ヒドロキシ体 質量スペクトル（m/z）:560（M+）,542,524,506,432,
414,396,181,153 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:0.84（d,3H,C
30H3,J＝6.4Hz）,1.16（d,3H,C31H3,J＝6.1Hz）,1.26
（s,3H,C29H3）,1.88（s,3H,C26H3）,2.65（d,1H,C15H,
J＝8.9Hz）,3.20〜3.37（m,3H,C25H,C2H,C28H）,3.53
（dd,1H,C28H,J＝10.5Hz,5.2Hz）,3.70〜3.78（m,2H,C7
OH,C17H）,3.95（d,1H,C6H,J＝6.5Hz）,4.29（br.s,1H,
C5H）,4.73（m,2H,C27H2）,5.30〜5.44（m,3H,C19H,C11
H,C3H）,5.86（dt,1H,C9H,J＝11.3Hz,2.4Hz）,6.05（d
d,1H,C10H,J＝14.5Hz,11.3Hz） 26,28−ジヒドロキシ−14,15−エポキシ体 質量スペクトル（m/z）:576（M+）,558,540,532,432,
414,396,181,153 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:0.84（d,3H,C
30H3,J＝6.5Hz）,1.16（d,3H,C31H3,J＝6.0Hz）,1.26
（s,3H,C29H3）,2.66（d,1H,C15H,J＝9.3Hz）,3.21〜3.
38（m,3H,C25H,C28H,C2H）,3.52（dd,1H,C28H,J＝10.5H
z,5.2Hz）,3.74（m,1H,C17H）,3.93（br.s,1H,C7OH）,
3.97（d,1H,C6H,J＝6.1Hz）,4.28（s,2H,C26H）,4.58
（br.s,1H,C5H）,4.74（m,2H,C27H2）,5.34（m,1H,C
19H）,5.43（dd,1H,C11H,J＝14.9Hz,9.7Hz）,5.76（s,1
H,C3H）,5.88（d,1H,C9H,J＝11.7Hz）,6.05（dd,1H,C10
H,J＝11.7Hz,14.9Hz） 14,15−エポキシ体 質量スペクトル（m/z）:544（M+）,536,508,416,398,
330,181,153 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:0.84（d,3H,C
30H3,J＝6.5Hz）,1.02（d,3H,C28H3,J＝6.8Hz）,1.16
（d,3H,C31H3,J＝6.2Hz）,1.24（s,3H,C29H3）,1.89
（s,3H,C26H3）,2.63（d,1H,C15H,J＝8.9Hz）,3.20〜3.
31（m,2H,C25H,C2H）,3.56（br.s,1H,C7OH）,3.73（m,1
H,C17H）,3.98（d,1H,C6H,J＝6.0Hz）,4.30（br.s,1H,C
5H）,4.72（m,2H,C27H2）,5.31〜5.51（m,3H,C19H,C3H,
C11H）,5.82（dt,1H,C9H,J＝11.3Hz,2.0Hz）,5.91（dd,
1H,C10H,J＝14.1Hz,11.3Hz） 13,30−ジヒドロキシ体 質量スペクトル（m/z）:560（M+）,542,524,432,414,
281,263,197,169 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:1.13（d,3H,C
28H3,J＝6.9Hz）,1.22（d,3H,C31H3,J＝6.4Hz）,1.58
（s,3H,C29H3）,1.88（s,3H,C26H3）,3.27（q,1H,C2H,J
＝2.4Hz）,3.48〜3.79（m,5H,C25H,C30H2,C17H,C13H）,
3.96（d,1H,C6H,J＝6.4Hz）,3.99（s,1H,C7OH）,4.29
（br.s,1H,C5H）,4.69（s,2H,C27H2）,5.23〜5.40（m,4
H,C15H,C19H,C11H,C3H）,5.74〜5.85（m,2H,C9H,C10H） 14,15−エポキシ−４−ヒドロキシ−26−ヒドロキシ−
Δ2,3体 質量スペクトル（m/z）:560（M+）,542,524,181,153 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:0.84（d,3H,C
30H3,J＝6.5Hz）,1.01（d,3H,C28H3,J＝6.8Hz）,1.16
（d,3H,C31H3,J＝6.5Hz）,1.25（s,3H,C29H3）,2.62
（d,1H,C15H,J＝7.3Hz）,3.27（m,1H,C25H）,3.76（m,1
H,C17H）,3.89〜4.00（m,3H,C26H2,C5H）,4.10（d,1H,C
6H,J＝2.0Hz）,4.60（m,2H,C27H2）,4.80（s,1H,C7O
H）,5.42〜5.54（m,2H,C11H,C19H）,5.85（dd,1H,C10H,
J＝14.9Hz,11.3Hz）、6.12〜6.16（m,2H,C3H,C9H） 実施例２ 実施例１と同一の組成の培地100mlを含有する500ml容
三角フラスコ５本に、ストレプトミセス・リバニ・サブ
エスピー・リバニ（Streptomyces libani subsp.liban
i）SANK 65087（微工研菌寄第9991号）を植菌し、28
℃、200rpmで回転振とう培養した。２日後に、ミルベマ
イシンA4（式II:Y＝メチル基、Ｚ＝水酸基）をその５％
ジオキサン溶液を用いて、最終濃度で0.05％になるよう
に添加し、更に７日間28℃、200rpmで培養した。培養終
了後、反応液を酢酸エチル500mlで３回抽出し、抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。
281,279,181,167,149 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:0.84（d,3H,C
30H3,J＝6.9Hz）,1.13（d,3H,C28H3,J＝6.9Hz）,1.16
（d,3H,C31H3,J＝6.9Hz）,1.27（s,3H,C29H3）,1.89
（s,3H,C26H3）,2.84（d,2H,C13H,C15H,J＝10.5Hz）,3.
20〜3.31（m,2H,C2H,C25H）,3.50（s,1H,C7OH）,3.72
（m,1H,C17H）,3.99（d,1H,C6H,J＝6.5Hz）,4.30（m,1
H,C5H）,4.73（br.s,2H,C27H2）,5.29〜5.45（m,3H,C19
H,C11H,C3H）,5.80（dt,1H,C9H,J＝11.7Hz,2.4Hz）,5.9
6（dd,1H,C10H,J＝11.7Hz,14.5Hz） 14,15−エポキシ−30−ヒドロキシ体 質量スペクトル（m/z）:560（M+）,542,524,432,414,
197,169,151 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:1.02（d,3H,C
28H3,J＝6.8Hz）,1.23（d,3H,C31H3,J＝6.4Hz）,1.24
（s,3H,C29H3）,1.89（s,3H,C26H3）,2.62（d,1H,C15H,
J＝8.9Hz）,3.30（q,1H,C2H,J＝2.0Hz）,3.46〜3.55
（m,2H,C25H,C30H）,3.63（dd,1H,C30H,J＝10.9Hz,4.4H
z）,3.72（m,1H,C17H）,3.98（d,1H,C6H,J＝6.5Hz）,4.
29（br.s,1H,C5H）,4.72（m,2H,C27H）,5.36（m,1H,C19
H）,5.42〜5.51（m,2H,C11H,C3H）,5.81（dt,1H,C9H,J
＝11.3Hz,2.0Hz）,5.91（dd,1H,C10H,J＝11.3Hz,14.1H
z） 14,15−エポキシ−26−ヒドロキシ体 質量スペクトル（m/z）:560（M+）,542,524,416,398,
181,153 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:0.84（d,3H,C
30H3,J＝6.4Hz）,1.02（d,3H,C28H3,J＝6.9Hz）,1.16
（d,3H,C31H3,J＝6.5Hz）,1.24（s,3H,C29H3）,2.63
（d,1H,C15H,J＝9.3Hz）,3.26（m,1H,C25H）,3.34（t,1
H,C2H,J＝2.0Hz）,3.69〜3.77（m,2H,C17H,C7OH）,4.00
（d,1H,C6H,J＝6.1Hz）,4.29（s,2H,C26H2）,4.59（br.
s,1H,C5H）,4.73（m,2H,C27H2）,5.34（m,1H,C19H）,5.
49（dd,1H,C11H,J＝14.1Hz,10.1Hz）,5.75（d,1H,C3H,J
＝0.8Hz）,5.83（dt,1H,C9H,J＝11.3Hz,2.4Hz）,5.91
（dd,1H,C10H,J＝14.1Hz,11.3Hz） 14,15−エポキシ−28−ヒドロキシ体 質量スペクトル（m/z）:560（M+）,542,524,506,432,
414,396,181,153 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:0.84（d,3H,C
30H3,J＝6.4Hz）,1.16（d,3H,C31H3,J＝6.1Hz）,1.26
（s,3H,C29H3）,1.88（s,3H,C26H3）,2.65（d,1H,C15H,
J＝8.9Hz）,3.20〜3.37（m,3H,C25H,C2H,C28H）,3.53
（dd,1H,C28H,J＝10.5Hz,5.2Hz）,3.70〜3.78（m,2H,C7
OH,C17H）,3.95（d,1H,C6H,J＝6.5Hz）,4.29（br.s,1H,
C5H）,4.73（m,2H,C27H2）,5.30〜5.44（m,3H,C19H,C11
H,C3H）,5.86（dt,1H,C9H,J＝11.3Hz,2.4Hz）,6.05（d
d,1H,C10H,J＝14.5Hz,11.3Hz） 26,28−ジヒドロキシ−14,15−エポキシ体 質量スペクトル（m/z）:576（M+）,558,540,532,432,
414,396,181,153 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:0.84（d,3H,C
30H3,J＝6.5Hz）,1.16（d,3H,C31H3,J＝6.0Hz）,1.26
（s,3H,C29H3）,2.66（d,1H,C15H,J＝9.3Hz）,3.21〜3.
38（m,3H,C25H,C28H,C2H）,3.52（dd,1H,C28H,J＝10.5H
z,5.2Hz）,3.74（m,1H,C17H）,3.93（br.s,1H,C7OH）,
3.97（d,1H,C6H,J＝6.1Hz）,4.28（s,2H,C26H）,4.58
（br.s,1H,C5H）,4.74（m,2H,C27H2）,5.34（m,1H,C
19H）,5.43（dd,1H,C11H,J＝14.9Hz,9.7Hz）,5.76（s,1
H,C3H）,5.88（d,1H,C9H,J＝11.7Hz）,6.05（dd,1H,C10
H,J＝11.7Hz,14.9Hz） 14,15−エポキシ体 質量スペクトル（m/z）:544（M+）,536,508,416,398,
330,181,153 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:0.84（d,3H,C
30H3,J＝6.5Hz）,1.02（d,3H,C28H3,J＝6.8Hz）,1.16
（d,3H,C31H3,J＝6.2Hz）,1.24（s,3H,C29H3）,1.89
（s,3H,C26H3）,2.63（d,1H,C15H,J＝8.9Hz）,3.20〜3.
31（m,2H,C25H,C2H）,3.56（br.s,1H,C7OH）,3.73（m,1
H,C17H）,3.98（d,1H,C6H,J＝6.0Hz）,4.30（br.s,1H,C
5H）,4.72（m,2H,C27H2）,5.31〜5.51（m,3H,C19H,C3H,
C11H）,5.82（dt,1H,C9H,J＝11.3Hz,2.0Hz）,5.91（dd,
1H,C10H,J＝14.1Hz,11.3Hz） 13,30−ジヒドロキシ体 質量スペクトル（m/z）:560（M+）,542,524,432,414,
281,263,197,169 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:1.13（d,3H,C
28H3,J＝6.9Hz）,1.22（d,3H,C31H3,J＝6.4Hz）,1.58
（s,3H,C29H3）,1.88（s,3H,C26H3）,3.27（q,1H,C2H,J
＝2.4Hz）,3.48〜3.79（m,5H,C25H,C30H2,C17H,C13H）,
3.96（d,1H,C6H,J＝6.4Hz）,3.99（s,1H,C7OH）,4.29
（br.s,1H,C5H）,4.69（s,2H,C27H2）,5.23〜5.40（m,4
H,C15H,C19H,C11H,C3H）,5.74〜5.85（m,2H,C9H,C10H） 14,15−エポキシ−４−ヒドロキシ−26−ヒドロキシ−
Δ2,3体 質量スペクトル（m/z）:560（M+）,542,524,181,153 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:0.84（d,3H,C
30H3,J＝6.5Hz）,1.01（d,3H,C28H3,J＝6.8Hz）,1.16
（d,3H,C31H3,J＝6.5Hz）,1.25（s,3H,C29H3）,2.62
（d,1H,C15H,J＝7.3Hz）,3.27（m,1H,C25H）,3.76（m,1
H,C17H）,3.89〜4.00（m,3H,C26H2,C5H）,4.10（d,1H,C
6H,J＝2.0Hz）,4.60（m,2H,C27H2）,4.80（s,1H,C7O
H）,5.42〜5.54（m,2H,C11H,C19H）,5.85（dd,1H,C10H,
J＝14.9Hz,11.3Hz）、6.12〜6.16（m,2H,C3H,C9H） 実施例２ 実施例１と同一の組成の培地100mlを含有する500ml容
三角フラスコ５本に、ストレプトミセス・リバニ・サブ
エスピー・リバニ（Streptomyces libani subsp.liban
i）SANK 65087（微工研菌寄第9991号）を植菌し、28
℃、200rpmで回転振とう培養した。２日後に、ミルベマ
イシンA4（式II:Y＝メチル基、Ｚ＝水酸基）をその５％
ジオキサン溶液を用いて、最終濃度で0.05％になるよう
に添加し、更に７日間28℃、200rpmで培養した。培養終
了後、反応液を酢酸エチル500mlで３回抽出し、抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濃縮した。
抽出物を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（メ
ルク社製,Art.5744,20×20cm,厚さ0.5mm,酢酸エチルで
展開）で精製し、14,15−エポキシ−30−ヒドロキシミ
ルベマイシンA4（式I:U＝Ｖ＝Ｗ＝水素原子、Ｘ＝Ｚ＝
水酸基、Ｙ＝エチル基）を24.4mg（収率9.2％）、14,15
−エポキシミルベマイシンA4（式I:U＝Ｖ＝Ｗ＝Ｘ＝水
素原子、Ｙ＝エチル基、Ｚ＝水酸基）を10.5mg（収率4.
1％）、13−ヒドロキシミルベマイシンA4を6.5mg（収率
12.5％）、13,30−ジヒドロキシミルベマイシンA4を13.
0mg（収率4.9％）得、残りのフラクションを分取薄層ク
ロマトグラフィー（メルク社製,Art.5715,20×20cm,厚
さ0.25mm,n−ヘキサン：酢酸エチル＝1:2で３回展開）
で精製し、14,15−エポキシ−13−ヒドロキシミルベマ
イシンA4（式I:U＝Ｚ＝水酸基、Ｖ＝Ｗ＝Ｘ＝水素原
子、Ｙ＝エチル基）を2.3mg（収率0.87％）得た。
ルク社製,Art.5744,20×20cm,厚さ0.5mm,酢酸エチルで
展開）で精製し、14,15−エポキシ−30−ヒドロキシミ
ルベマイシンA4（式I:U＝Ｖ＝Ｗ＝水素原子、Ｘ＝Ｚ＝
水酸基、Ｙ＝エチル基）を24.4mg（収率9.2％）、14,15
−エポキシミルベマイシンA4（式I:U＝Ｖ＝Ｗ＝Ｘ＝水
素原子、Ｙ＝エチル基、Ｚ＝水酸基）を10.5mg（収率4.
1％）、13−ヒドロキシミルベマイシンA4を6.5mg（収率
12.5％）、13,30−ジヒドロキシミルベマイシンA4を13.
0mg（収率4.9％）得、残りのフラクションを分取薄層ク
ロマトグラフィー（メルク社製,Art.5715,20×20cm,厚
さ0.25mm,n−ヘキサン：酢酸エチル＝1:2で３回展開）
で精製し、14,15−エポキシ−13−ヒドロキシミルベマ
イシンA4（式I:U＝Ｚ＝水酸基、Ｖ＝Ｗ＝Ｘ＝水素原
子、Ｙ＝エチル基）を2.3mg（収率0.87％）得た。
14,15−エポキシ−30−ヒドロキシ体 質量スペクトル（m/z）:574（M+）,556,538,446,428,
330,295,211,183 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:0.99〜1.03
（m,6H,C32H3,C28H3）,1.24（s,3H,C29H3）,1.89（s,3
H,C26H3）,2.59（d,1H,C15H,J＝8.9Hz）,3.21〜3.38
（m,2H,C2H,C25H）,3.48（dd,1H,C30H,J＝6.6,10,9H
z）,3.56（s,1H,C7OH）,3.61（dd,1H,C30H,J＝4.4,10.9
Hz）,3.69〜3.8（m,1H,C17H）,3.98（d,1H,C6H,J＝6.5H
z）,4.30（t,1H,C5H,J＝6.5Hz）,4.71（m,C27H2,2H）,
5.34（m,1H,C19H）,5.43〜5.52（m,2H,C11H,C3H）,5.83
（dt,1H,C9H,J＝11.3Hz,2.4Hz）,5.91（dd,1H,C10H,J＝
14.1Hz,11.3Hz） 14,15−エポキシ−13−ヒドロキシ体 質量スペクトル（m/z）:574（M+）,556,538,446,428,
346,295,279,195,167,151 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:0.83（d,3H,C
30H3,J＝6.5Hz）,0.99（t,3H,C32H3,J＝7.3Hz）,1.14
（d,3H,C28H3,J＝6.4Hz）,1.27（s,3H,C29H3）,1.89
（s,3H,C26H3）,2.80（d,1H,C15H,J＝10.5Hz）,2.84
（d,1H,C13H,J＝10.1Hz）,3.07（td,1H,C25H,J＝8.9Hz,
2.4Hz）,3.30（q,1H,C2H,J＝2.4Hz）,3.49（s,1H,C7O
H）,3.74（m,1H,C17H）,3.99（d,1H,C6H,J＝6.4Hz）,4.
31（m,1H,C5H）,4.73（br.s,2H,C27H2）,5.33（m,1H,C
19H）,5.38〜5.47（m,2H,C11H,C3H）,5.81（dt,1H,C9H,
J＝11.3Hz,2.4Hz）,5.96（dd,1H,C10H,J＝14.5Hz,11.3H
z） 14,15−エポキシ体 質量スペクトル（m/z）:558（M+）,540,195,167 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:0.82（d,3H,C
30H3,J＝6.6Hz）,1.00（t,3H,C32H3,J＝7.3Hz）,1.01
（d,3H,C28H3,J＝7.0Hz）,1.24（s,3H,C29H3）,1.89
（s,3H,C26H3）,2.59（d,1H,C15H,J＝8.4Hz）,3.06（d
t,1H,C25H,J＝2.6（ｄ）,9.2（ｔ）Hz）,3.29（m,1H,C2
H）,3.54（s,1H,C7OH）,3.74（m,1H,C17H）,3.98（d,1
H,C6H,J＝6.2Hz）,4.30（t,1H,C5H,J＝6.2Hz）,4.68（d
d,1H,C27H,J＝2.2,14.3Hz）,4.75（dd,1H,C27H,J＝2.2,
14.3Hz）,5.3〜5.55（m,3H,C3H,C11H,C19H）,5.75〜6.0
（m,2H,C9H,C10H） 13,30−ジヒドロキシ体 質量スペクトル（m/z）:574,540,295,277,211,183,15
1 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:1.01（t,3H,C
32H3,J＝7.3Hz）,1.13（d,3H,C28H3,J＝6.4Hz）,1.58
（s,3H,C29H3）,1.88（s,3H,C26H3）,3.28（m,1H,C
2H）,3.35（dt,1H,C25H,J＝3.2（ｄ）,10.2（ｔ）Hz）,
3.51（dd,1H,C30H,J＝6.2,11.0Hz）,3.5〜3.65（m,1H,C
17H）,3.68（dd,1H,C30H,J＝4.2,11.0Hz）,37.1（d,1H,
C13H,J＝10.1Hz）,3.96（d,1H,C6H,J＝6.0Hz）,3.99
（s,1H,C7OH）,4.29（br.s,1H,C5H）,4.69（s,2H,C
27H2）,5.20〜5.40（m,4H,C15H,C19H,C11H,C3H）,5.77
〜5.85（m,2H,C9H,C10H）
330,295,211,183 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:0.99〜1.03
（m,6H,C32H3,C28H3）,1.24（s,3H,C29H3）,1.89（s,3
H,C26H3）,2.59（d,1H,C15H,J＝8.9Hz）,3.21〜3.38
（m,2H,C2H,C25H）,3.48（dd,1H,C30H,J＝6.6,10,9H
z）,3.56（s,1H,C7OH）,3.61（dd,1H,C30H,J＝4.4,10.9
Hz）,3.69〜3.8（m,1H,C17H）,3.98（d,1H,C6H,J＝6.5H
z）,4.30（t,1H,C5H,J＝6.5Hz）,4.71（m,C27H2,2H）,
5.34（m,1H,C19H）,5.43〜5.52（m,2H,C11H,C3H）,5.83
（dt,1H,C9H,J＝11.3Hz,2.4Hz）,5.91（dd,1H,C10H,J＝
14.1Hz,11.3Hz） 14,15−エポキシ−13−ヒドロキシ体 質量スペクトル（m/z）:574（M+）,556,538,446,428,
346,295,279,195,167,151 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:0.83（d,3H,C
30H3,J＝6.5Hz）,0.99（t,3H,C32H3,J＝7.3Hz）,1.14
（d,3H,C28H3,J＝6.4Hz）,1.27（s,3H,C29H3）,1.89
（s,3H,C26H3）,2.80（d,1H,C15H,J＝10.5Hz）,2.84
（d,1H,C13H,J＝10.1Hz）,3.07（td,1H,C25H,J＝8.9Hz,
2.4Hz）,3.30（q,1H,C2H,J＝2.4Hz）,3.49（s,1H,C7O
H）,3.74（m,1H,C17H）,3.99（d,1H,C6H,J＝6.4Hz）,4.
31（m,1H,C5H）,4.73（br.s,2H,C27H2）,5.33（m,1H,C
19H）,5.38〜5.47（m,2H,C11H,C3H）,5.81（dt,1H,C9H,
J＝11.3Hz,2.4Hz）,5.96（dd,1H,C10H,J＝14.5Hz,11.3H
z） 14,15−エポキシ体 質量スペクトル（m/z）:558（M+）,540,195,167 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:0.82（d,3H,C
30H3,J＝6.6Hz）,1.00（t,3H,C32H3,J＝7.3Hz）,1.01
（d,3H,C28H3,J＝7.0Hz）,1.24（s,3H,C29H3）,1.89
（s,3H,C26H3）,2.59（d,1H,C15H,J＝8.4Hz）,3.06（d
t,1H,C25H,J＝2.6（ｄ）,9.2（ｔ）Hz）,3.29（m,1H,C2
H）,3.54（s,1H,C7OH）,3.74（m,1H,C17H）,3.98（d,1
H,C6H,J＝6.2Hz）,4.30（t,1H,C5H,J＝6.2Hz）,4.68（d
d,1H,C27H,J＝2.2,14.3Hz）,4.75（dd,1H,C27H,J＝2.2,
14.3Hz）,5.3〜5.55（m,3H,C3H,C11H,C19H）,5.75〜6.0
（m,2H,C9H,C10H） 13,30−ジヒドロキシ体 質量スペクトル（m/z）:574,540,295,277,211,183,15
1 核磁気共鳴スペクトルδ（CDCl3）ppm:1.01（t,3H,C
32H3,J＝7.3Hz）,1.13（d,3H,C28H3,J＝6.4Hz）,1.58
（s,3H,C29H3）,1.88（s,3H,C26H3）,3.28（m,1H,C
2H）,3.35（dt,1H,C25H,J＝3.2（ｄ）,10.2（ｔ）Hz）,
3.51（dd,1H,C30H,J＝6.2,11.0Hz）,3.5〜3.65（m,1H,C
17H）,3.68（dd,1H,C30H,J＝4.2,11.0Hz）,37.1（d,1H,
C13H,J＝10.1Hz）,3.96（d,1H,C6H,J＝6.0Hz）,3.99
（s,1H,C7OH）,4.29（br.s,1H,C5H）,4.69（s,2H,C
27H2）,5.20〜5.40（m,4H,C15H,C19H,C11H,C3H）,5.77
〜5.85（m,2H,C9H,C10H）
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 梶野 久喜 滋賀県野洲郡野洲町野洲1041 三共株式 会社内 (56)参考文献 特開 昭57−139080（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】下記の一般式（Ｉ）で表わされる化合物： （式中、Ｕ、Ｖ、ＷおよびＸは、それらのうちの一つが
水酸基であり残りの三つは水素原子であることを示し、
Ｙはメチル基、エチル基またはイソプロピル基を示し、
Ｚは水酸基またはヒドロキシイミノ基を示す。）。 - 【請求項２】下記の一般式（II）で表わされる化合物を
基質とし、このものを請求項１記載の化合物に変換しう
る、ストレプトミセス属に属する微生物を、一般式（I
I）で表わされる化合物を基質として含有する培地中で
培養するか、又は、これらの微生物の培養菌体もしくは
酵素抽出液を一般式（II）で表わされる化合物と接触さ
せて請求項１記載の化合物に変換し、ついで請求項１記
載の化合物を採取することを特徴とする請求項１記載の
化合物の製造法： （式中、Ｙは、メチル基、エチル基またはイソプロピル
基を示し、Ｚは水酸基またはヒドロキシイミノ基を示
す。）。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63167687A JP2750124B2 (ja) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | 新規ミルベマイシン類およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63167687A JP2750124B2 (ja) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | 新規ミルベマイシン類およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0219383A JPH0219383A (ja) | 1990-01-23 |
| JP2750124B2 true JP2750124B2 (ja) | 1998-05-13 |
Family
ID=15854368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63167687A Expired - Fee Related JP2750124B2 (ja) | 1988-07-07 | 1988-07-07 | 新規ミルベマイシン類およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2750124B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57139080A (en) * | 1981-02-23 | 1982-08-27 | Sankyo Co Ltd | 14,15-epoxy derivative of antibiotic substance b-41 and its preparation |
-
1988
- 1988-07-07 JP JP63167687A patent/JP2750124B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0219383A (ja) | 1990-01-23 |
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