JPS62272985A - マクロライド抗生物質 - Google Patents

マクロライド抗生物質

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JPS62272985A
JPS62272985A JP62054268A JP5426887A JPS62272985A JP S62272985 A JPS62272985 A JP S62272985A JP 62054268 A JP62054268 A JP 62054268A JP 5426887 A JP5426887 A JP 5426887A JP S62272985 A JPS62272985 A JP S62272985A
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    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な抗生物化合物およびその製法に関する。
さらに詳しく云えば、本発明はストレプトミセス（Ｓｔ
ｒｅｐＬｏｍｙｃｅｓ）属の菌の発酵により得られる抗
生物化合物に関する。
英国特許第２１６８４３８号明細書およびヨーロッパ特
許第１７０００８号明細書には、新規ストレプトミセス
種の発酵生産物から単離され得かつ本発明者等が抗生物
質５５４１と称した一群の物質の製造が記載されている
。本発明によれば、前記ストレプトミセス属の細菌培養
からの単離により調製されうる、抗生物活性を有するさ
らに別の化合物が見出された。本発明化合物は後記のよ
うな抗生物活性を有し、かつ抗生物活性を有するその他
の化合物を製造するための中間体としても特に有用であ
る。
即ち、本発明の一特徴において、本発明者等は部分式（
１） ％式％） さらに好ましくは部分式（ＩＩ） Ｈ 特に好ましくは式（ＩＩＩ） Ｈ 〔式中、Ｒ１はメチル基を表し、 Ｒ２はメチル基を表し、 Ｒ３はメチル、エチルまたはイソプロ ピル基を表し、そして −Ａ−は以下のいずれかの環 （ここでＲ４はヒドロキシル基もしくはメトキシ基であ
り、モしてＲ５は水素原子であるか、あるいはＲおよび
Ｒ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって基
Ｃ−Ｏを表す）を表し、 あるいは−Ａ−が環（ｉｆ）　（こ、でＲおよびＲ５は
それらが結合している炭素原子と一緒になって基Ｃ−０
を表す）を表す場合、Ｒ２はまたアルデヒド基も表すこ
とができ、あるいはＲ２はヒドロキシメチル基を表しモ
して−Ａ−は （ここでＲ８は水素原子もしくはヒドロキシル基を表す
）を表し、 （ここでＲ７はヒドロキシル基もしくはメトキシ基であ
りそしてＺは基ＣＨＯＨまたは基Ｃ−０のいずれかを表
す）を表し、あるいはＲ１は水素原子を表し、そして（
ここでＲ８はヒドロキシル基もしくはメトキシ基を表す
）を表すが、但しＲ２がメチル基を表し、モしてＲ４が
メトキシ基を表す場合にはＲ３はメチル基もしくはイソ
プロピル基を表すことはできず、モしてＲ２がヒドロキ
シメチル基を表し、かつＲ８がヒドロキシル基を表す場
合にはＲ３はメチル基を表すことはできない〕 を有する一群の化合物を提供する。
本発明化合物は、抗生物活性例えば線虫類に対する抗寄
生虫活性および特に坑内部寄生虫ないし抗外部寄生虫活
性を有する。
従って、本発明化合物は内部寄生虫および（または）外
部寄生虫感染の動物およびヒトを治療するのに有用であ
る。
外部寄生′虫および内部寄生虫はヒトおよび多種の動物
に感染し、特に農場動物例えばブタ、ヒツジ、ウシ、ヤ
ギおよび家禽（例えば鶏および上面、１）、ウマ、ウサ
ギ、猟烏、かごに飼う烏および家畜動物例えばイヌ、ネ
コ、モルモット、アレチネズミおよびハムスターにはび
こっている。貧血症、栄養不良および体重減少をもたら
す家畜の寄生虫感染は世界的に経済的損失の主原因であ
る。
このような動物および（または）ヒトに感染する内部寄
生虫の属の例としては、アンシロストマ（Ａｎｃｙｌｏ
ｓｔｏ＊ａ）、アスカリジア（Ａｓｃａｒｉｄｆａ）、
アスカリス（Ａｓｃａｒｌｓ）、アスビクラリス（Ａｓ
ｐｉｃｕｌａｒｌｓ）　、プルギア（Ｂｒｕｇｉａ）、
ブノストマムＣＢｕｎｏｓｔｏｍｕｍ）　、キャピラリ
ア（Ｃａｐｉ　ｌ　１ａｒｉａ）、チャペルチア（Ｃｈ
ａｂｅｒｔｌａ）、クーペリア（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）、
ジクチオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）、ジロ
フィラリア（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ）、ドラクンクル
ス（Ｄｒａｃｕｎｃｕｌｕｓ）、エンテロビウス（Ｅｎ
ｔｅｒｏｂｌｕｓ）、ヘモンクス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕ
ｓ）　、ヘテラキス（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）、ロア（Ｌ
ｏｇ）、ネカトル（Ｎｅｃａｔｏｒ）、ネマトジルス（
Ｎｅａ＋ａｔｏｄｉｒｕｓ）、ネマトスピロイデス（Ｎ
ｅａ＋ａｔｏｓｐ［ｒｏｉｄｅｓ）　（へりゴモロイデ
ス）（Ｈｅｌｌｇｏｍｏｒｏｌｄｅｓ）　、ニツポスト
ロンギルス（ＮｉｐｐｏｓＬｒｏｎｇｙｌｕｓ）、エソ
ファゴストマム（ＯｅＳＯｐｈａｇＯ８ｔＯａｕｍ）、
オンコセルカ（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）、オステルタギ
ア（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）　、オキシラリス（Ｏｘｙ
ｕｒｉｓ）、バラスカリス（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）、
ストロンギルス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、ストロンギ
リロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ）、スイファ
シア（Ｓｙｐｈａｃｉａ）、トキサスカリス（Ｔｏｘａ
ｓｃａｒｉｓ）、トキソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ）　、
トリコネマ（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）　、トリコストロ
ンギルス（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）　、ト
リチネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌ　ｌａ）、トリクリス（
Ｔｒｌｃｈｕｒｉｓ）、トリオドントフォルス（Ｔｒｉ
ｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ）、ランシナリア（Ｕｎｃｉ
ｎａｒｌａ）およびウシニレリア（Ｗｕｃｈｃｒｅｒｉ
ａ）がある。
動物および（または）ヒトに感染する外部寄生虫の例と
しては、ヒトに寄生する外部寄生虫例えばかみつく昆虫
類、クロバエ科のハエ、ノミ、シラミ、ダニ、吸いつく
昆虫、マダニおよび他の双翅を有する有害虫がある。
動物および（または）ヒトに感染する該外部寄生虫属の
例としては、アンビロマ（Ａｍｂｙｌｏａｎａ）、ブー
フィルス（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ）、コリオブテス（Ｃｈ
ｏｒｉｏｐｔｅｓ）　、クリフオレ（Ｃｕｌｌｌｐｈｏ
ｒｅ）　、デモデックス（Ｄｅ＊ｏｄｅｘ）、ダマリニ
ア（Ｄａｍａｌ　Ｉｎ１ａ）、デルマドビア（Ｄｅｒ會
ａｔｏｂｉａ）　、ガストロフィルス（Ｇａｓｔｒｏｐ
ｈｌｌｕｓ）　、ヘマトビア（ＨａｅｓａＬｏｂ［ａ）
、ヘマトピヌス（ＩＩａｅａａｔｏｐ［ｎｕｓ）　、ヘ
モフィサリス（Ｉｌａｅｍｏｐｈｙｓａ　ｌ　ｌｓ）、
ヒアロマ（Ｉｌｙａｌｏｍａ）、ヒボデルマ（Ｉｌｙｐ
ｏｄｅｒｍａ）、イキソデス（ｌｘｏｄｅｓ）　、リノ
グナスス（ｌｌ　Ｈ□ｇｎａｔｈｕｓ）、ルシリア（Ｌ
ｕｃｌｌｌａ）、メロファグス（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ
）　、エストルス（Ｏｅｓｔｒｕｓ）、オトビウス（Ｏ
ｔｏｂＩｕｓ）、オトデクテス（Ｏｔｏｄｅｃｔｃｓ）
、ブソレルガテス（Ｐｓｏｒｅｒｇａｔａｓ）、ブソロ
ブテス（Ｐｓｏｒｏｐｔｃｓ）、リビセファルス（Ｒｈ
ｉｐｌｃｅｐｈａｌｕｓ）、サルコブテス（５ａｒｃｏ
ｐｔｃｓ）、ストモキシス（５ｔｏａｏｘｙｓ）および
タバヌス（Ｔａｂａｎｕｓ）がある。
本発明化合物の抗生物活性は、例えば自由生活をする線
虫類例えばケノルハビジチス　エレガンス（Ｃａｅｎｏ
ｒｈａｂ［ｄｌｔｌｓ　ｅｌｅｇａｎｓ）に対するそれ
らの活性によって示されうる。
本発明化合物はまた、例えばキャンディーダアルビカン
ス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｅａｎｓ）およびキャン
ディーダ　ゲラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ　ｇｌａｂｒａ
ｔａ）のようなキャンディーダ種の菌株に対しておよび
例えばサツカロミセス　カールスベルゲンシス（Ｓａｃ
ｃｈａｒｏａｙｃｏｓ　ｃａｒｌｓｂｅｒｇｃｎｓｉｓ
）のような酵母に対して抗カビ剤として有用である。
本発明化合物はまた、農業、園芸、林業、公衆衛生およ
び貯蔵製品における昆虫、ダニおよび線虫の有害生物を
撲滅するのに有用である。土壌および植物の農作物例え
ば穀類（コムギ、オオムギ、トウモロコシおよびイネ）
、綿、タバコ、野菜（例えばダイズ）、果実（例えばリ
ンゴ、ブドウおよびカンキツ類）並びに根の作物（例え
ばサトウダイコン、馬鈴薯）の害虫を有効に処理するこ
とができる。特に、該有害生物の例としては果実につく
ダニ類およびアリマキ類例えばアフィスフ７べ（Ａｐｈ
ｉｓ　）ａｂａｅ）、アウラコルスム　サーカムフレツ
クスム（Ａｕｌａｃｏｒｔｈｕｍ　ｃｉｒｃｕｍｆｌｅ
ｘｕ＋＊）、ミズス　ベルジヤ（Ｍｙｚｕｓ　ｐｅｒｓ
ｉｃａｅ）、ネフォテテックス　シンクチセブス（Ｎｅ
ｐｈｏｔｅｔｔｌｘ　ｃｉｎｃｔｉｃｅｐｓ）、ニルパ
ルバタ　ルゲンス（Ｎｉｌｐａｒｖａｔａ　ｌｕｇｅｎ
ｓ）、パノニクス　ウルミ（Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｓ　ｕ
ｌａ＋ｉ）、フオロドン　ヒニームリ（Ｐｈｏｒｏｄｏ
ｎ　１１ｕｍｕｌｉ）、フィルロコブトルタ　オレイボ
ラ（Ｐｈｙｌｌｏｃｏｐｔｒｕｔａｏｌｅｉｖｏｒａ）
　ｓテトラニクス　ウルチケ（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ
　ｕｒｔｉｃａｅ）およびトリアレウロイデス（Ｔｒｉ
ａｌｅｕｒｏｉｄｅｓ）属のもの；線虫類例えばアフエ
レンコイデス（Ａｐｈｅｌｅｎｃｏｉｄｅｓ）、グロボ
デラ（Ｇｌｏｂｏｄｅｒａ）、ヘテロゲラ（ｔｌｅｔｅ
ｒｏｄｅｒａ）、メロイドジン（Ｍｅｌｏｉｄｏｇｙｎ
ｅ）およびパナグレルス（Ｐａｎａｇｒｅｌ　Ｉｕｓ）
の容態のもの；リピドブテラ（Ｌｉｐｉｄｐｔｒａ）例
えばヘリオチス（Ｈｃｌｉｏｔｈｉｓ）、プルテラ（Ｐ
ｌｕｔｅｌｌａ）およびスポドブテラ（Ｓｐｏｄｏｐｔ
ｅｒａ）　；穀物につくソウムシ類例えばアンソノムス
　グランジス（Ａｎｔｈｏｎｏｍｕｓ　ｇｒａｎｄｌｓ
）およびシトフィルス　グラナリウス（Ｓｉｔｏｐｈｉ
　ｌｕｓｇｒａｎａｒｌｕｓ）　；小麦粉につくカプト
ムシ類例えばトリポリウム　カスタネラム（Ｔｒｉｂｏ
ｌｉｕｍｃａｓｔａｎｅｕｍ）　；ハエ類例えばムスカ
　ドメスチ力（Ｍｕｓｃａ　ｄｏｍａｓｔｉｃａ）　；
焼けるような痛みを与えるフシアリ；葉もぐり虫；ベア
ブシラ（Ｐｅａｒｐｓｙｌｌａ）　　；スリジス　タバ
シ（Ｔｈｒｌｐｓ　ｔａｂａｃｉ）　；ゴキブリ類例え
ばブラテラ　ゲルマニ力（Ｂｌａｔｅｌｌａ　ｇｅｒｍ
ａｎｌｃａ）およびペリブラネタ　アメリカナ（Ｐｅｒ
ｌｐｌａｎｅｔａ　ａｍｅｒｌｃａｎａ）および蚊例え
ばエデス　ニジブチ（Ａｅｄｅｓ　ａｅｇｙｐｔｌ）を
挙げることができる。
すなわち、本発明によって本発明者等は抗生物質として
使用することのできる前述の定義を有する式（１）の化
合物を提供する。特に、それらは内部寄生虫、外部寄生
虫および（または）真菌感染症の動物およびヒトの治療
に使用できかつ農業、園芸または林業において昆虫、ダ
ニおよび線虫の有害虫を撲滅するための殺虫剤として使
用できる。
それらはまた、一般にその他の環境、例えば店舗、ビル
ディングあるいは他の公共の場所または有害生物の居所
にいる害虫を撲滅または防除するための殺虫剤としても
使用できる。一般に、該化合物は宿主（動物またはヒト
または草木もしくは植物）またはそれの存在する場所ま
たは有害生物それ自体のいずれかに適用することができ
る。
本発明化合物は、動物またはヒトの医薬として使用する
ために任意の都合よい方法で投与用に調製されることが
でき、従って本発明はその範囲内に動物またはヒトの医
薬として使用するのに適応させて本発明化合物を含有す
る医薬組成物を包含する。該組成物は、１種またはそれ
以上の適当な担体または賦形剤の補助剤とともに常套手
段で使用するように提供されうる。本発明組成物は、特
に非経口用（乳腺内投与を含む）、経口用、直腸用、局
所用、移植用、眼用、重用または性尿器用に処方される
形態のものを包含する。動物またはヒトの医薬に使用す
るのに適当な製剤は英国特許第２１６８４３８号明細書
に記載されている。
動物およびヒトの両医薬で用いる本発明化合物の１日あ
たりの全投与量は、適当には１〜２０００μｇ／ｋｇ体
重好ましくは５０〜１０００μｇ／ｋｇであり、これら
は分割投与で例えば１日あたり１〜４回で服用すること
ができる。
本発明化合物は、任意の都合のよい方法で園芸または農
業用に処方することができ、従って本発明はその範囲内
に園芸または農業用に適応された本発明化合物を含有す
る組成物を包含する。園芸または農業用に適当な製剤は
英国特許第２１６８４３６号明細書に記載されている。
前記製剤中、活性物質の濃度は一般に０．１〜９９重量
％であり、より好ましくは０．０１〜４０重量％である
。
商業上の製品は一般に、使用の際、適当な濃度例えば０
．０Ｇ１〜ｏ、ｏｏｏｔ重量％に希釈されうる濃縮組成
物として提供される。
園芸および農業用あるいは動物医薬用では本発明化合物
の供給源として全発酵プロ、スを使用することが望まし
い。乾燥されたブロス（菌糸体を含有する）を使用する
こと、あるいは固／液分離もしくは蒸発技法を用いてブ
ロスから分離した生きているかまたは死んでいる菌糸体
の溶解分離された菌糸体を使用すること、あるいは菌糸
体分離後に残留する発酵ブロスを使用することが適当で
ある。所望により、該菌糸体は低温殺菌してもよいし、
あるいはより好ましくは例えば噴霧乾燥またはローラー
乾燥により乾燥させてもよい。所望により、該ブロスも
しくは菌糸体は前述の慣用の不活性担体、賦形剤または
希釈剤を包含する組成物に調製してもよい。
前述より、本発明化合物は一般に感染もしくは侵入の原
因である生物またはそれの居所に１種またはそれ以上の
該化合物の有効量を適用させることによって上記の感染
もしくは侵入を撲滅するのに使用できることが認識され
よう。
本発明の化合物は、一般的に生理学的に活性な投与量に
おいて非毒性である。
本発明の抗生化合物は、その他の活性成分と組合せて投
与または使用することができる。
特に、本発明の抗生化合物は抗生物費８５４１化分離し
ないで全発酵ブロスを使用する場合あるいはあらかじめ
または後の分離をしないで本発明方法に従って全発酵生
産物を反応させる場合に行われるが、このことは製造コ
ストを低く維持することが重要である場合、例えば本発
明化合物の農業用使用では好ましいことでありうる。
本発明のさらに別の特徴に従って、本発明者等は前記の
定義を有する本発明化合物の製造方法を提供する。その
方法は少なくとも１種の本発明化合物を生産しうるスト
レプトミセス属の細菌を培養し、それによって少なくと
も１種の該化合物を生産しついで所望によりその化合物
を単離させる工程からなる。
本発明化合物を生産しうる細菌は線虫類ケノルハブジチ
ス　エレガンスを用いる小規模試験を使用することによ
り、容易に同定することができ、例えば試験試料〔微生
物の発酵から得られた〕を上記線虫の懸濁液に加えそし
て線虫生存力に対する効果を試験することにより行うこ
とができる。
ストレプトミセス属の微生物は、ストレプトミセス　サ
ーモアルケンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏａｙｃｅｓｔｈｅｒ
＊ｏａｒｃｈａｅｎｓｉｓ）　Ｆｉｔまたはストレプト
ミセス　シアネオグリセウス　ノンシアノゲヌス（Ｓｔ
ｒｃｐｔｏａｙｃｃｓ　ｃｙａｎｅｏｇｒｉｓｅｕｓ　
ｎｏｎｃｙａｎｏｇｅｎｕｓ）種であるのが好ましい。
適当な菌株の具体例としては、ストレプトミセス　サー
モアルケンシスＭＣｌ８１２０１５　［１９８４年９月
１０日付寄託］、ストレプトミセス　サーモアルケンシ
スＮＣＩＢ　１２１１１．　ＮＣｌＢ１２１１２　、　
ＮＣＩＢ　１２１１１　ＮＣＩＢ　１２１１４　［全て
１９８５年６月２６日付寄託］、ストレプトミセス　サ
ーモアルケンシスＮＣｌ３１２２１２およびＮＣＩＢ　
１２３３４　（英国アバディーンのトリー　リサーチ　
ステーションにあるｒＮａｔｌｏｎａｌ　Ｃｏ１１ｅｃ
ｔ１ｏｎｓ　ｏｆ’　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　ａｎｄＭ
ａｒｉｎｅ　Ｂａｃｔｅｒｌａ　Ｊの永久培養菌収集に
それぞれ１９８６年３月６日付および１９８６年９月１
５日付寄託〕およびこれら全菌株の変異体を挙げること
ができる。ストレプトミセス　サーモアルケンシスＮＣ
ｌＢ１２２１２およびその変異体は本発明のさらに別の
特徴を形成する。ストレプトミセス　サーモアルケンシ
スＭＣｌ８１２２１２は、英国特許第２１８８４３８号
明細書に記載のストレプトミセス　サーモアルケンシス
ＮＣＩＢ　１２０１５に関して記載のものと実質的に同
様の本質的特性を有している。
本発明のさらに別の特徴に従って、本発明者等は式（１
）の化合物の合成に関与するストレプトミセス　サーモ
アルケンシスＭＣｌ８１２２１２およびその変異体の遺
伝子物質を提供する。このような物質はＡｍｅｒｉｃａ
ｎ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｌ’　Ｍｉｃｒｏｂｌｏｌｏｇ
ｙ発行り、　Ｌｉｅｖｏ氏編ｒ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏ
ｇｙＪに記載のり、　Ａ、　Ｈｏｐｗｏｏｄ氏によるｒ
ｃｌｏｎｉｎｇ　ｇｅｎｅｓ　ｆ’ｏｒＡｎｔｉｂｌｏ
ｔ１ｃ　Ｂｌｏｓｙｎｔｈｅｓｅｓ　Ｉｎ　５ｔｒｅｐ
ｔｏｓｙｃｃｓ　Ｓｐｐ、　：Ｐｒｏｄｕｃｔｌｏｎ　
ｏｆ　ａ　ｈｙｂｒｌｄ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　Ｊ　
　ｐ、４０９−４１３　（１９８５）に概説されている
ような常套の遺伝子工学技術を用いて得ることができる
。このような技法は、抗生生合成遺伝子例えばアクチノ
ルホジン［Ｍａｌｐａｒｔｉｄｅ、　Ｐ氏等によるｒＮ
ａｔｕｒｅＪ３０９、　ｐ、４Ｂ２−４６４　（１９８
４）　）　、エリスロマイシン（Ｓｔａｎｚａｋ氏等に
ょるｒＢｌｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｊ　。
丘、　ｐ、２２９−２３２　（１９８Ｂ））およびアク
レモニウム　クリソゲナム（Ａｃｒｅａｏｎｉｕｍ　ｃ
ｈｒｙｓｏｇｅｎｕｍ）（Ｓａｎｓｏａ、　Ｓ、　Ｍ、
氏等によるｒＮａｔｕｒｅＪ　　３１ｇ。
ｐ、１９１−１９４　（１９８５）］におけるペベニシ
リおよびセフォロスボリン製造に包含される重要な酵素
のための生合成遺伝子をクローニングすることに関して
前述したのと同様の方法で用いることができる。
こうして得られた遺伝物質、ストレプトミセスサーモア
ルケンシスは例えば菌株改良、生体外適用のための生合
成酵素の製造またはストレプトミセス　サーモアルケン
シス以外の微生物中に該物質を導入することにより新規
抗生物質を生成させるのに使用できる。
前記菌株の変異体は、同時に生ずるかあるいはＩｎｔｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｔｏｍｉｃ　Ｅｎｅｒｇｙ　Ａ
ｕｔｈｏｒｉｔｙ発行のシンポジウム議事録ｒＲａｄｉ
ａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｒａｄｌｏｉｓｏ−ｔｏｐｅｓ　
ｆ’ｏｒ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｍｉｃｒｏｏｒｇａ
ｎｉｓｍｓ　Ｊ　。
ウィーン１９７３年、　９．２４１に記載のＨ，１，Ａ
ｄｌｅｒ氏による“Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　Ｉ’ｏｒ　
ｔｈｅ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｌ’Ｍｉｃｒｏ−
ｏｒｇａｎｉｓｍｓ”に概説されたような種々の方法に
よって生産することができる。該方法にはイオン化照射
、化学的方法例えばＮ−メチル−Ｎ′　−ニトロ−Ｎ−
ニトロソグアニジン（ＮＴＧ）での処理；加熱；遺伝子
工学例えば組換え、形質導入、形質転換、溶原化および
溶原変換、および自生変異体についての選択的技術があ
る。
適当なストレプトミセス菌の発酵による本発明化合物の
生産は慣用手段によって、即ち英国特許第２１８８４３
６号およびヨーロッパ特許第１７０００８号の各明細書
に記載の方法に従ってストレプトミセス菌を炭素、窒素
および無機塩からなる同化性源の存在下で培養すること
によって行うことができる。
本発明化合物を全発酵から分離したい場合には、慣用の
単離ないし分離技術によって行うことができる。本発明
化合物は主に細胞の菌糸体中に含有されるが、しかしま
た発酵ブロス中にも見出すことができそしてまた単離技
術は清澄の前または後のいずれかの発酵ブロスに適用す
ることができる。
単離技術の選択は広範囲で変えうろことが認識されよう
。
本発明化合物は、英国特許第２１６Ｇ４３６号およびヨ
ーロッパ特許第１７０００８号の各明細書に記載の方法
に従って単離し、分離しかつ精製することができる。
本発明化合物は、それらの意図する用途に適した純度レ
ベルで用いられる。ヒトの医薬用では少なくとも９０％
、好適には９５％以上の純度が望ましい。動物医薬用あ
るいは農業もしくは園芸用では、より低い純度例えば５
０％またはこれ以下で充分であろう。
本発明化合物はまた、その他の活性化合物を製造するた
めの中間体として有用である。
即ち、本発明のさらに別の特徴により本発明者等は以下
の部分式（ＩＶ） Ｈ を有する化合物またはその５−ケト誘導体の製造方法を
提供する。該方法は、適当なストレプトミセス菌を部分
式（１）を有する適当な化合物の存在下で培養し、それ
により式（ＩＶ）の化合物またはその５−ケト誘導体を
生産しついで所望により該化合物を単離させることから
なる。
特別の一特徴において本発明者等は部分式（Ｖ）Ｈ を有する化合物またはその５−ケト誘導体の製造方法を
提供する。該方法は、適当なストレプトミセス菌を部分
式（ＩＩ）を有する適当な化合物の存在下で培養し、そ
れにより式（Ｖ）の化合物またはその５−ケト誘導体を
生産しついで所望により該化合物を単離させることから
なる。
より好ましい特徴において、本発明者等は式％式％） 〔式中Ｒ１はメチル、エチルまたはイソプロピル基であ
り、Ｒ２は水素原子またはメチル基である〕を存する化
合物の製造方法を提供する。該方法は、適当なストレプ
トミセス菌を式（ｍ）を有する適当な化合物の存在下で
培養し、それにより式（Ｖｌ）の化合物を生産しついで
所望により該化合物を単離させることからなる。
上記方法は、Ｒ１がイソプロピル基でありそしてＲ２が
水素原子である式（Ｖｌ）の化合物を製造するのに特に
適している。Ｒ１およびＲ２がメチル基であり、Ｒ３が
イソプロピル基でありそして−Ａ−が 〔式中Ｒ４はヒドロキシル基でありモしてＲ５は水素原
子であるか、あるいはＲおよびＲ５はそれらが結合して
いる炭素原子と一緒になってＣ−０を表す〕を表す式（
ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ１がイソプロピル基でありモし
てＲ２が水素原子である式（Ｖｌ）の化合物の製造のた
めに特に有用である。
式（ＩＶ）、　　（Ｖ）そして特に（Ｖｌ）で表される
化合物は、本発明化合物に関して前述した抗生物質とし
て使用するのに特に重要であり、これらは英国特許第２
１８８４３’８号明細書に記載されている。
本発明の上記特徴において使用するのに適当なストレプ
トミセスの例としては、ストレプトミセス　サーモアル
ケンシス、ストレプトミセス　シアネオグリセウス　ノ
ンシアノゲヌス、ストレプトミセス　アベルミチリス（
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓａｖｅｒｍｌｔｌｌｉｓ）お
よびストレプトミセス　ヒゲロスコピカス（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅｓ　ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｅｕｓ）亜種ア
ウレオラクリモサス（ａｕｒｅｏｌａｃｒｉｍｏｓｕｓ
）の菌株を挙げることができる。好ましい菌株としては
ストレプトミセス　サーモアルケンシスＭＣｌ８１２２
１３〔英国アバディーンのトリー　リサーチ　ステーシ
ョンにあるｒＮａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ
ｓ　ｏｌ’Ｉｎｄｕｓｔｒｌａｌ　ａｎｄ　Ｍａｒｉｎ
ｅ　ＢａｃｔｅｒｉａＪの永久培養菌収集に寄託（１９
８８年３月６日付）〕およびその変異体ストレプトミセ
ス　アベルミチリスＡＴＣＣ３１２７２およびストレプ
トミセス　ヒゲロスコピカス亜種アウレオラクリモサス
ＦＥＲＮ　Ｐ　１４３ｇが挙げられる。
ストレプトミセス　サーモアルケンシスＮＣｌＢ１２２
１３およびその変異体は本発明の別の特徴を形成する。
ストレプトミセス　サーモアルケンシスＭＣｌ８１２２
１３は、英国特許第２１８８４３８号明細書に記載のス
トレプトミセス　サーモアルケンシスＭＣｌＢ１２０１
５に関して記載のものと実質的に同様の本質的特性を有
する。
本発明のさらに別の特徴に従って、本発明者等は式（Ｉ
）の化合物からの式（ＩＶ）の化合物の合成に関与する
ストレプトミセス　サーモアルケンシスＮＣＩＢ　１２
２１３およびその変異体の遺伝子物質を提供する。この
ような物質は前述の常套的な遺伝子工学技術を用いて得
ることができる。
ストレプトミセス　サーモアルケンシスＮＣｌ８１２２
１３の変異体は同時に生ずるか、あるいはその他のスト
レプトミセス　サーモアルケンシス菌株の変異体を得る
ために前述したような種々の方法によって生産すること
ができる。
本発明の上記特徴において使用するのに適したストレプ
トミセス菌は、例えば式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｖｌ
）の化合物に変換する微生物の能力を示すよう意図され
た予備的な小規模試験によって同定されうる。
ストレプトミセス菌は、本発明化合物を生産するストレ
プトミセス菌株の培養について前述した培養条件を使用
して培養されうる。出発化合物は、適当な溶媒〔例えば
水混和性有機溶媒例えばアルコール（例えばメタノール
またはプロパン−２−オール）、ジオール（例えばプロ
パン−１，２−オールまたはブタン−１，３−オール）
、ケトン（例えばアセトン）、ニトリル（例えばアセト
ニトリル）、エーテル（例えばテトラヒドロフランまた
はジオキサン）、置換アミド（例えばジメチルホルムア
ミド）、あるいはジアルキルスルホキシド（例えばジメ
チルスルホキシド）〕に溶解して培養の初期に加えるこ
とができるか、あるいはより通常的には微生物の生長が
進行している時、例えば培養の開始後２〜４日目に加え
てもよい。
相異なる出発物質の混合物を使用することができそして
本発明はこのような混合物の使用を包含することを意図
している。
通常は穏和に混合しながら出発物質を一旦培地に加える
と、所望の生成物が蓄積されるように培養が継続される
。発酵ブロス中における生産物の存在は、高性能液体ク
ロマトグラフィーおよび２３８　ｎｍにおけるＵＶ分光
学で該ブロスの抽出物をモニターすることにより測定さ
れうる。
生産物は、本発明化合物の単離および分離に関する前記
技法のような常套の単離および分離技術によって全発酵
ブロスから単離されうる。
以下に、本発明を実施例により説明する。以下の略語が
使用されている。ｔｌｃ−薄層クロマトグラフィ−（特
にことわらない限り、メルク５７３５シリカ６０プレー
トを使用しそしてＣＨＣｊ！３　：酢酸エチル（３：１
）で展開させる）、ＣＣＭ−カラムクロマトグラフィー
〔メルク７７３４シリカ６０（特にことわらない限り２
００Ｘ４ｃｍ＋カラム）を詰めて用いそして特にことわ
らない限りＣＨＣ！Ｊａ：酢酸エチル（３：１）で溶離
させる）；ｈｐＩｃ−高性能液体クロマトグラフィー；
ＰＥ−石油エーテル（特にことわらない限り沸点６０〜
８０℃）；Ｌ−リットル、ＥＡ−酢酸エチル。
実施例中に記載の培地ＡおよびＢは以下のものである。
培地　Ａ ｇＬ″″ｌ ｐ−グルコース　　　　　　　　　１５．０グリセロー
ル　　　　　　　１５．０ 大豆ペプトン　　　　　　　１５．Ｏ Ｎａ　Ｃｊｌ　　　　　　　　　　　　３，０炭酸カル
シウム　　　　　　　　　　１．０蒸留水を加えてＩＬ
にし、オートクレーブ処理の前にｐＨをＮａＯＨ水溶液
で７．０に調整した。
培地　Ｂ ｇＬ−１ Ｄ−グルコース　　　　　　　　　　２．５麦芽デキス
トリン ＭＤ　３０Ｅ　（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ　（ＵＫ）　ＬＴｄ
）　　２５．０アルカソイ５０ （Ｂｒｉｔｌｓｈ　Ａｒｋａｄｙ　Ｃｏ、　Ｌｔｄ）　
　　　１２．ｓ糖　　蜜　　　　　　　　　　　　　　
　　１．５に２ＨＰ０４　　　　　　　　　　Ｇ、１２
５炭酸カルシウム　　　　　　　　　１．２５Ｌ−１ ＭＯＰＳ　（３−（Ｎ−モルホリノ） プロパンスルホン酸）　　　　　２１．０蒸留水を加え
てＩＬにし、オートクレーブ処理の前にｐＨを５Ｎ　　
ＮａＯＨで８．５に調整した。
以下の実施例中、ファクターＢを引、用する。このファ
クターＢは英国特許第２１８８４３６号明細書に記載の
既知化合物である。
実施例　１ →十会会に　　　　　　　　　　ｇＬ−１酵母エキス（
Ｏｘｏｉｄ　Ｌ２１＞　　　　　　０．５麦芽エキス（
Ｏｘｏｉｄ　Ｌ３９）　　　　　　３０．０菌学上のペ
プトン　　　　　　　　５・０寒天　Ｎａ３　（Ｏｘｏ
ｉｄ　Ｌ１２）　　　　　　１５．０ス　サーモアルケ
ンシスＭＣｌ８１２０１５の胞子を植え付け、２８℃で
ｌＯ日間培養した。ついで生長したスラントを１０％グ
リセロール溶液（６ｍｌ　）でおおいついで胞子および
菌糸体をばらばらにするために滅菌工具で引っかいた。
０．４ｍｌの得られた胞子懸濁液を、培地Ａ　（５０ｍ
ｌ）を含有する２５０　ｍｌエルレンマイヤー　フラス
コに植え付けるために用いた。
このフラスコを５０ｍｍ直径の軌道運動を伴って２５０
「ｐ−で回転するシェーカー上において２８℃で２日間
培養した。ついで各部分（８ｍｌ）を、それぞれが４０
０　ｍｌの同一培地を含有している２個の２Ｌ平底フラ
スコの各々に植え付けるのに使用し、次に同一条件下で
２日間培養した。ついで両フラスコの内容物を、シリコ
ン（Ｓｉｌｉｃｏｎｅ）　５２５の代りにポリプロピレ
ンｚｏ６ｏ　（ｏ、ｏｅ％ｖ／ｖ）を補った培地Ｂ（４
ＯＬ）を含有する発酵容器（７０Ｌ）に植え付けるのに
使用した。ポリプロピレン２０００は発酵中、発泡を抑
制するために必要に応じて加えた。この発酵は、溶解酸
素レベルを３０％以上の飽和度に維持するのに充分な振
盪および通気を行いながら２８℃で実施した。２４時間
発酵させた後、ブロスの一部分（９Ｌ）を以下のように
して調製した培地（４５０Ｌ）を含有する発酵器（７０
０Ｌ）に移した。
ｇＬ″″ｌ Ｄ−グルコース　　　　　　　　　２．８麦芽チー！−
スト！ｊ　ン（ＭＤ　３０Ｂ）　　　２７．８アルカソ
イ　５０　　　　　　　　　１３．９糖　　蜜　　　　
　　　　　　　　　　　Ｌ、７に２ＨＰＯ４０，Ｌ４ Ｃａ　ＣＯｓ　　　　　　　　　　　ＩＪ９シリコン５
２５ （ダウ　コーニング社製）　　　０．０６％（ｖ／ｖ）
滅菌の前にｐＨ８，５に調整した。
上記発酵は振盪および通気を行いながら２８℃で実施し
た。必要に応じてポリプロピレン２０００抗発泡剤を加
えた。このｐＩ（をＨ２ＢＯ３を添加して７．２に調節
した。５日後に、この発酵産物を採取した。
ブロス（４５０Ｌ）を遠心分離により清澄し、残留する
上澄み液を水（２０Ｌ）で置き換えた。回収した細胞（
２５，５ｋｇ）を充分量のメタノール中で１時間撹拌し
て全容量を７５Ｌとした。この懸濁液を濾過し、固形残
留物をメタノール（３５Ｌ）で再抽出しついで濾過した
。合一した炉液（８７Ｌ）を水（４０Ｌ）で希釈し、Ｐ
Ｅで抽出した。３０分後各相を遠心分離により分離し、
下方のメタノール相を水（４０Ｌ）の添加後にＰＥ（３
０Ｌ）で再抽出した。分離語、下方相を再びＰＥ（３０
Ｌ）で抽出した。合一したＰＥ相（８５Ｌ）を、Ｐｆ’
ａｕｄｌｃｒ　８．１１１−１２Ｖ　　−２７ワイブド
一フイルム蒸発器（蒸気圧Ｏ１１バール、蒸気温度２０
℃、水蒸気温度１２７°Ｃ）に３回通すことによって濃
縮した。この濃縮物（９Ｌ）を硫酸ナトリウム（２ｋｇ
）で乾燥させ、さらに回転フィルム蒸発器中において減
圧下に４０℃で１ａ縮した。
油状残留物（１３０ｇ）をＣＨＣｊ！３中に溶解して１
９０　ｍｌにし、これをＣＣＭ　　［ＣＨＣｊ）３中に
充填しかつ洗浄した（５００ｍｌ）カラム］にかけて約
４０ｍ１のフラクションを１．４００　ｍｌの前留分の
後に集めた。
フラクション３２−４６を合一しついで蒸発させて油状
物（２１，２ｇ）を得た。フラクション４７−９３を合
一しついで蒸発させて油状物（２０，１ｇ）を得、これ
をＣＨＣＲ３；ＥＡ　（３：　１）中に溶解して５０ｍ
１にしついでＣＣＨにかけそして１．４００　ｍｌの前
留分の後に約４０ｍ１のフラクションを集めた。フラク
ション２２−３６を合一し、ついで蒸発させて油状物（
３，１ｇ）を得、これを前記第１のカラムからのフラク
ション３２−４８より得た油状物に加えた。合一した油
状物を沸騰メタノール（４ｍｌ　）中に溶解しついでこ
れを熱プロパン−２−オール（２０ｍｌ）に加えて放置
後に式中ＲおよびＲ２がそれぞれメチル基である式（Ｖ
ｌ）の化合物の結晶を得た（以下、これをファクターＢ
と称する）。
ファクターＢの結晶化後の母液を蒸発させて油状物を得
、これを等容量のＣＨ２０ｇ２中に溶解しモしてＣＨ２
０ｇ２中に詰めたＭｅｒｃｋＫｌｅｓｅｌｇｅｌ　Ｇｏ
　（７０−２３０メツシｘ　ＡＳＴＭ、　ＡｒＬ。
Ｎａ　７７３４）のカラム上に詰め込んだ。この床をＣ
Ｈ２Ｃｌｌ２（２床容量）で洗浄しついでＣＨＣＮ３：
ＥＡ（３：　１）（２床容量）で溶離させた。溶離物を
蒸発させて油状物を得、これをメタノール中に溶解しつ
いで５ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　３５−ＯＤ３５−０ＤＳ２
（２５０＋ａ＋ｓ、　Ｐｈａｓｏ　Ｓｅｐ、社製）上の
プレパラティブｈｐｆＩｃにかけた。試料（５ｍｌ　）
を１分かけてカラム上に吸い上げついでそのカラムを以
下の条件 時間（分）流速（ｍｌ／分） ０．００　　　　　　　　０．００　）注入１．００　
　　　　　　　０．００　）時間１．１０　　　３０．
００ ３９．９０　　　３０．００ ４０．０Ｇ　　　　３５．００ ７５．０Ｇ　　　　３５．００ の下においてアセトニトリル：水（７：　３）で溶離さ
せた。このｈｐｇｃカラムから溶離する物質を２３８正
においてＵｖ分光測定によりモニターした。
（ａ）　　４４．７分後に溶出し始めた、１個のピーク
を有する物質を含有したフラクションを合一し、それを
蒸発させて抽出物を得ついでそれをアセトニトリル中に
おける５ａｐｈａｄｅｘ　ＬＩ！２０のカラム（３５Ｘ
２．２　ａａ内径）上に詰め込んだ。このカラムをアセ
トニトリルで展開し、各フラクションを分析用ｈｐｎ　
Ｃ（０，Ｉ　Ｍ　　ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４で１００部Ｖ／Ｖ
に調製したアセトニトリル（６５部ｖ／ｖ）中の５ｐｈ
ｅｒｌｓｏｒｂ　５５０ＤＳ　−２（１０ｃ＋ｎ　Ｘ　
０．４８ｃｓａ）、流速３ｍ／分および２３８止での検
出〕によりモニターした。分析用ｈｐＩＩｃにより調査
した際に、ファクターＢに対して保持率２．３８５を有
する物質を含有しているフラクションを合一した。
これらフラクションを蒸発させて泡状物を得、これをア
セトン（０，２ｍ１）中に溶解し、シクロヘキサン（１
ｍｌ　）で希釈しついで凍結乾燥させて無色の固形物（
２３＋ａｇ）を得た。この固形物は式中Ｒがメチルであ
り、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がイソプロピルでありそ
して−Ａ−がである式（ＩＩＩ）の化合物であり、以下
の特徴を有した。
（１）低分解Ｅ、１．スペクトルはｍ／ｚ　５９（ｉに
おいて分子イオンを与えたが、それは分子式０３ＢＨ５
２０７と一致した。そしてまたｍ１ｚ５７８　、　５８
０　、　５４２　、　４０８　、　２６５　、　２４７
　、　２４５　。
２３７　、２２７および２１９において断片イオンも与
えた。
（ｉｆ）それはブロモホルム（Ｃ−１％）中において特
徴的な１．Ｒ，スペクトル即ち約３４８０（ＯＨ）　、
１７０Ｂ　（エステル）　、１８７４　（共役ケトン）
および９９４　ｃ＋ｎ−’　（Ｃ−０）におイテピーク
を包含するスペクトルを有する。
（ｉｉｉ）それはλｗａｘ　２３Ｂ、５　ｎｍＥ　’　
４８３を示すメタノール（Ｃ−０，００１％）中のＵＶ
スペクトルを宵する。
（１ｖ）ジューテロクロロホルム中の溶液の２００ＭＨ
ｚ陽子ｎｌｒスペクトルは、はぼ以下の数値に集中され
たシグナル〔（）に記載の多重度、結合定数（Ｈｚ）お
よび積分値を有する値〕を包含する。
６．３９　（狭い　ｍ：ＩＨ）　　　　　１．７５　（
ｓ；３Ｈ）８．２２　（ｄ１５：ＩＨ）　　　　　　１
．５９　（ｓ：３Ｈ）８．０１　（ｄｄ１５．．１１：
ＩＨ）　　　　１．５７　（ｓ；３Ｈ）２．７５　（ｄ
ｌＢ：ＬＨ）　　　　　’　　０．９９　（ｄ７：６Ｈ
）２．４８　（ｄｌＢ；ＩＨ）　　　　　　０．９３　
（ｄ７．３Ｈ）１．８５　（狭いａ＋；３Ｂ）　　　　
　　０．７９　（ｄ７；３Ｈ）（ｂ）　　８８分後に溶
出し始めた、１個のピークを冑する物質を含有したフラ
クションを合一し、それを蒸発させて固形物（３０ｍｇ
）を得た。これをアセトニトリルで抽出しついで抽出物
をアセトニトリル中における５ｅｐｈａｄｅｘ　ＬＩＩ
２０のカラム（３５Ｘ２．２　ａｍ内径）上に詰め込ん
だ。このカラムをアセトニトリルで展開し、各フラクシ
ョンを分析用ｈｐ！ＩＣ［０，１Ｍ　　ＮＨ４Ｈ２ＰＯ
４で１００部Ｖ／Ｖに調製したアセトニトリル（６５部
ｖ／ｖ）中の５ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　５５０ＤＳ−２（
１０ｃ＋ｎ　Ｘ　０．４６ｃｍ）、流速３ｍ１／分およ
び２３８　ｎｍでの検出］によりモニターした。分析用
ｈｐｊｎｃにより調べた際にファクターＢに対して保持
率３．７７３を有する物質を含有しているフラクション
を合一しついで蒸発させて無色の固形物（６ｍｇ）を得
た。この固形物は式中Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がメチ
ルであり、Ｒ３がイソプロピルでありそしてＡが である式（ｍ）の化合物であった。
およその値に集中されたシグナルを包含する。
δ０．８０　（ｄＢ；３１１）　　　２．０６　（ｓ：
３１１）０．９５　（ｄＢ：３Ｈ）　　　２．２２　（
２：３１１）１．０１　（ｄＢ：３Ｈ）　　　５．８９
　（ｄ１２：ＩＩＩ）１．０２　（ｄｏ：３１１）　　
　６．１２　（ｄｄ１５，１２：ＩＨ）１．５８　（ｓ
：ｌＨ）　　　　８．６１　（ｓ：ＩＨ）１．６２　（
ｓ；３１り　　　　７．３８　（ｓｋｉｌｌ）１、Ｒ，
スペクトル（ブロモホルム溶液）および９９４　ａｍ−
１（Ｃ−０）における吸収帯を示す。
Ｕ、Ｖ、スペクトル メタノール中の約０．００２％溶液のスペクトルＥ、１
．質量スペクトルはノミナルマス５７８で分子イオンを
与えた。
実施例　２ ストレプトミセス　サーモアルケンシスＭＣｌ８１２２
１２の０．４ｍｌ胞子懸濁液〔２０％グリセロール溶液
を使用する以外は前記実施例１で使用した胞子懸濁液と
同様の方法で調製された〕を、培地Ｂ（５０ｍｌ）を含
有する２５０ｍ１エルレンマイヤー　フラスコに植え付
けるために用いた。この培養物を５０ｍｍ動程を有して
２５０ｒｅｖ／分で作動する回転シェーカー上において
２８℃で２日間培養した。この２日間生長させた培養物
の２％（Ｖ／Ｖ）部分を、培地Ｂ　（５０ｍｌ）を含有
するさらに別の２５０　ｍｌエルレンマイヤー　フラス
コに植え付けるのに使用し′た。これらフラスコを５０
ｍｍ動程を有して２５０ｒｅｖ／分で作動する回転シェ
ーカー上において２８℃で２日間培養した。
上記のシェーカー　フラスコの８０ｍ１を、以下ｇＬ″
″ｌ グルコース　　　　　４１．２５ アルカソイ５０　　　　　　　　１ｇ、８ビート糖蜜　
　　　　２．２５ に２ＨＰＯ４０，１８８ Ｃａ　ＣＯａ　　　　　　　　　　１．８８蒸留水中で
調製し、オートクレーブ処理の前にｐＨを６．５に調整
した。
のようにして調製した４Ｌ培地を含有する７Ｌ発酵器に
植え付けるのに使用した。
上記発酵は３５℃で実施した。この培養物を５００ｒｅ
ｖ　／分で撹拌しモして３Ｌ／分で通気した。このＰＨ
は酢酸で７．４に調節した。１１４時間後に発酵産物を
採取して２Ｌの培養流体を得、これから細胞を遠心分離
により取り出しついで凍結貯蔵した。
上記の凍結細胞を４℃で１８時間０．４Ｌのメタノール
で撹拌し、遠心分離しく４２００ｒ、ｐ、ｉ、、　４℃
。
３０分）そして上澄み液（５００ｍｌ）を傾写した。水
（２５０ｍｌ）の添加後、その溶液をヘキサン（１×５
００　ｍｌ、　　２　ｘ２５０　ｍｌ）で抽出し、合一
したヘキサン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥しついで
蒸発させて移動性油状物（ＬＯｇ）を得た。この油状物
をヘキサン（１００ｍｌ）中に溶解しついでプロパン−
１，２−ジオール（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合一し
たジオール抽出物をヘキサン（５０ｍｌ）で洗浄し、次
にＥＡ（８００ｍｌ）で希釈しそして水（３Ｘ　１５０
　ｍｌ）で洗浄してジオールを除去した。このＥＡ溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥させついで蒸発させて黄色固
形物（２，Ｏｇ　）を得た。
上記固形物を、流速０．３３ｍ１／分での、３：１アセ
トニトリル：水溶媒系中のＡｌｆｅｘ　０Ｄ５２のカラ
ム（２５０Ｘ２ｍｍ）上における質量分光′Ａ−１定と
組合せたｈｐｊｌｃによって調べた。このカラム流出液
を量スペクトルを記録した。同定された化合物は（ｉ）
式中Ｒ１がメチルであり、Ｒ３がエチルであ。
りそして−Ａ−が である式（ＩＩＩ）の化合物（低分解Ｅ、１．スペクト
ルはｓ／ｚ　５Ｂ６　、５４８　、５３０　、４１１　
、２８４　、２５１　。
２３３　、２２３および２０５において断片イオンを与
えた）および（１１）式中Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が
メチルであり、Ｒ３がメチルでありそして−Ａ−Ｈ である式（ｍ）の化合物（低分解Ｅ、１．スペクトルは
ｍｌｚ　５３２　、５１４　、１９１　、２０９　、２
１９　、２３７　。
２２７および２４５において断片イオンを与えた）を包
含する。
前記固形物をアセトニトリル（１２ｍｌ）中に溶解し、
この溶液に水（４ｍｌ　）を加えた。各部分（２ｍｌ）
を、流速４０ｍ１／分を有し、かつ水で１０００部に調
製されるアセトニトリル（７００部）の溶媒中における
８ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　９５−ＯＤＳ２のカラム（２５
０Ｘ２０ｇ＋ｎ）上でクロマトグラフィーにかけた。こ
のカラムから溶出する物質を２３８　ｎｍにおいてυ、
ｖ、モニターで検出した。
（ａ）　　反復注入からの８４０〜９５０秒間に溶出す
るフラクションを合一しついで蒸発させて、式中Ｒ１が
メチル、Ｒ２がメチル、Ｒ３・がメチルそして−Ａ−が である式（ｍ）の化合物２１５ｍｇを無色固形物として
得た。この化合物は以下の特徴を有した。
（１）　　Ｅ、１．質量分光測定は、分子式〇３４Ｈ４
８０７に対応するｍｌｚ　５８８．３３９７における分
子イオンを与えた。低分解Ｅ、！、スペクトルは、ｍＨ
ｚ５５０　、５３２　、４７２　、４６８　、２４５　
、２３７　、２２７　。
２１９　、２０９および１９１において断片イオンを与
えた。
（１１）それはブロモホルム（Ｃ−１％）中における特
徴的な１．Ｒ，スペクトル即ち約３５００（ＯＨ）　、
１７１０　（エステル’）　、１６７８　（共役ケトン
）および９９４　ａｍ−’　（Ｃ−０）　ｌ：オイテピ
ークを包含するスペクトルを有する。
（ｉｉｉ）それはλ　　２３Ｂ、５　ｎ＋＊Ｉ４５１Ｂ
を示す、メａＸ タノール（Ｃ−０，００２％）中（７）Ｕ、Ｖ、スヘク
）ルを有する。
（１ｖ）ジューテロクロロホルム中の溶液の２００ＭＨ
ｚ陽子ｎｓｒスペクトルは、はぼ以下の数値に集中され
たシグナル〔（）に記載の多重度、結合定数（Ｈｚ）お
よび積分値を有するδ値〕を包含する。
６．４（広いＳ；ＩＨ）　　　　１．７６　（ｓ；３Ｈ
）８．２１　（ｄｌｌ；ＩＨ）　　　　ｔ、ｅａ　（ｄ
Ｂ；３Ｈ）６．０２　（ｄｄ１５．１１：ｌ１ｌ）　　
１．５９　（ｓ：３１１）２．７５　（ｄ１８：ＩＨ）
　　　　１．５７　（ｓ：３１１）２．４８　（ｄ１８
：ＩＩＩ）　　　　１．００　（ｄａ；３１１）１．８
８　（ｓ；３１１）　　　　　０．７８　（ｄ７：３１
１）（ｂ）　　反復注入からの、１２００−１２９０秒
間に溶出するフラクションを合一し、ついで蒸発させて
、式中Ｒがメチル、Ｒ２がメチル、Ｒ３がエチルそして
−Ａ−が である式（ＩＩＩ）の化合物８４ｍｇを無色固形物とし
て得た。この化合物は以下の特徴を有した。
（１）　　Ｅ、１．質量分光測定は、分子式ｃ３５Ｈ５
ｏｏ７に対応するｍｌｚ　５８２．３５３０における分
子イオンを与えた。低分解Ｅ、１．スペクトルは、ｌ１
ｌｚ５８４　、５４８　、５２８　、４７２　、４６６
　、２５１　、２４５　。
２３３　、２２７　、２２３および２０５において断片
イオンを与えた。
（ｉｌ）それはブロモホルム（Ｃ−１％）中において特
徴的な１．Ｒ，スペクトル、即ち約３５００（ＯＨ）　
、１７１０　（エステル）　、１６７ｇ　（共役ケトン
）および９９４　ｃｍ−’　（Ｃ−０）を包含するスペ
クトルを有する。
（ｉ＋）それはλｗａｘ　２３６．５　ｎ＋ｓＥ　１５
１５を示す。メタノール（Ｃ−０，００１％）中ノｕ、
ｖ、スペクトルを有する。
（ｌｖ）ジューテロクロロホルム中の溶液の２００Ｍｌ
１ｚ陽子ｎ■ｒスペクトルは、はぼ以下の数値に集中さ
れたシグナル〔（）に記載の多重度、結合定数（ｌｌｚ
）および積分値を有するδ値〕を包含する。
８．３８（狭いｍ；１ｌｌ）　　　　１．８［ｉ　（狭
いｃ３１１）６．２１　　（ｄｌｌ；ＩＨ）　　　　　
１．７６　（ｓ；３Ｈ）５．９９　（ｄｄ１５．１１：
ＩＨ）　　　１．００　（ｄｏ：３Ｈ）２．７６　（ｄ
ｌ［ｉ；ＩＨ）　　　　　０．９７　（ｔ７：３Ｈ）２
．４８　（ｄｌ［１，ＩＨ）　　　　　０．８０　（ｄ
７：３Ｈ）（Ｃ）　　反復注入からの、５８０〜６５０
秒間に溶出するフラクションを合一しついで蒸発させて
、式中Ｒがメチル、Ｒ２がメチル、Ｒ３がメチルそして
−Ａｍが である式（ＩＩＩ）の化合物２３４　ｍｇを無色固形物
として得た。この化合物は以下の特徴を有した。
（１）　　Ｅ土質量分光測定は分子式Ｃ３４Ｈ５ｏＯ７
に対応するｔａ／ｚ　５７０．３５３６における分子イ
オンを与えた。低分解Ｅ、１．スペクトルは、ｍＨｚ　
５５２　。
５３４　、４８８　、４１１　、２８４　、２３７　、
２１９　、２０９および１９１において断片イオンを与
えた。
（１１）それはブロモホルム（ｃ−１％）中において特
徴的な１．Ｒ，スペクトル即ち約３４９゜（ＯＨ）　、
１７０Ｂ　（エステル）および９９２　ａｎ−’（Ｃ−
０）においてピークを包含するスペクトルを有する。
す、エタノール（Ｃ＝０．００２　％）中ノｕ、ｖ、ス
ペクトルを有する。
（ＩＶ）ジューテロクロロホルム中の溶液の２００ＭＨ
ｚ陽子１’ｌｌｒスペクトルは、はぼ以下の数値に集中
されたシグナル〔（）に記載の多重度、結合定数（Ｈｚ
）および積分値を有するδ値〕を包含する。
８．１８　（ｄｌ４；ＩＨ）　　　　１．８４　（ｓ；
３Ｈ）８．０２（ｄｄ１４：１１；２Ｈ）　　　ｔ、ａ
ａ　（ｄＢ；３Ｈ）５．２７　（幅広のｓ；ＩＨ）　　
１．５７　（ｓ：６Ｈ）１．７１　（ｓ；３Ｈ）　　　
　　１．００　（ｄＢ；３１１）４．４８　（ｔ８；Ｉ
Ｈ）　　　　　０．７８　（ｄ７；３）１）３．４１　
　（ｍ；ＩＨ） （ｄ）　　反復注入からの、１０６０〜１１３０秒間に
溶出するフラクションを合一しついで蒸発させて式中Ｒ
がメチル、Ｒ２がメチル、Ｒ３がイソプロピルそしてＡ
が である式（ｍ）の化合物９８ＩＩ１ｇを無色固形物とし
て得た。この化合物は以下の特徴を有した。
（ｉ）　　Ｅ、１．質量分光学は、分子式Ｃ３８Ｈ５４
０７に対応するｍＨｚ　５９８４８５４における分子イ
オンを与えた。低分解ＩＥ、１．スペクトルはｍＨｚ　
５８０　。
５８２　、４６８　、４１１　、２８５　、２８４　、
２４７　、２３７および２１９において断片イオンを与
えた。
（ｉｆ）それはブロモホルム（Ｃ−１％）中において特
徴的な１．Ｒ，スペクトル、即ち約３４９０（ＯＨ）　
、１７０Ｂ　（エステル）および９９４Ｃｒｎ−１（Ｃ
−０）を包含するスペクトルを存する。
中のＵ、Ｖ、スペクトルを有する。
（１ｖ）ジューテロクロロホルム中の溶液の２００ＭＩ
Ｉｚ陽子ｎａ＋ｒスペクトルは、はぼ以下の数値に集中
されたシグナル〔（）に記載の多重度、結合定数（ｆｉ
ｚ）および積分値を有する値〕を包含する。
８．２０　（ｄｌｌ：ＩＩＩ）　　　　１．５９　（ｓ
：３Ｈ）６．０４　（ｄｄ１４：１１；ＩＨ）　　１．
５７　（ｓ：３Ｈ）５．２７　（幅広のｓ：ＩＨ）　　
１．０２　（ｄＢ；３１１）４．４８　（ｔ７：ＩＨ）
　　　　　１．０１　（ｄＢ：３１１）３．４２　（ｍ
：ＩＨ）　　　　　０．９０　（ｄ７；３１１）１．８
４　（ｓ；３Ｈ）　　　　　０．７８　（ｄ７：３Ｈ）
１．７１　（ｓ：３Ｈ） （以下余白） 実施例　３ （ａ）　　ストレプトミセス　アベルミチリス＾ＴＣＣ
３１２７２の胞子懸濁液（０，４ｍ１）　　（実施例１
におけるストレプトミセス　サーモアルケンシスＭＣｌ
８１２０１５に関する記載のようにして調製された〕を
、培地Ｂ　（２５ｍｌ）を含有する２５０ｍ１エルレン
マイヤー　フラスコに植え付けるために用いた。
この培養物を５０ｍ５動程を有して２５０ｒｅｖ／分で
作動する回転シェーカー上において３１℃で４日間培養
し、この時に式中ｋ　がメチル、Ｒ２がメチル、Ｒ３が
イソプロピルモしてＡ である式（ＩＩＩ）の化合物（１３ｍｇ）をジメチルス
ルホキシド（０，５ｍ１）に入れて加えた。この培養物
をさらに３１”Ｃで４８時間培養しついで遠心分離し、
上澄み液を除去し、次に残留物に等容量のメタノールを
加えた。得られた懸濁液を２時間放置・しついで遠心分
離し、上澄み液を蒸発させそして残留物に等容量のアセ
トニトリルを加えた。この溶液を蒸発させ、残留物を小
容量のメタノール中に取り次にｈ’ｐｌｃに付した。式
（Ｖｌ）の基準化合物を用いたｈｐｌｃ実験の場合と比
較したところ、試験試料中には（ｉ）式中Ｒ１がイソプ
ロピル基でありモしてＲ２が水素原子である式（ＶＩ）
の化合物〔６％−生成物に変換された添加出発物質の％
として表示〕および（２）式中Ｒ１がイソプロピル基で
ありそしてＲ２がメチル基である式（ＶＩ）の化合物の
存在が示された。
（ｂ）上記（ａ）と同様の方法で、式中Ｒ１がメチルで
あり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がイソプロピルであり
そして−Ａ−が である式（ＩＩＩ）の化合物を（１）ストレプトミセス
　サーモアルケンシスＭＣｌ８１２２１３および（２）
ストレプトミセス　ヒトロスコピカス亜種アウレオラク
リモサスＦＥＲＮ　Ｐ　１４３８とともに培養した。各
場合、培養物は前述の（ａ）のように培地Ｂに添加され
た胞子懸濁液から調製されたが、しかしそれは前述のよ
うな３日間の培養の後に新しい培地Ｂに植え付けるのに
使用されたものであった。２日後に式（Ｉ［［）のこの
化合物を上記培養物に加えそしてさらに２日間培養を続
けてから細胞を遠心分離により採取した。
各培養から採取した細胞のメタノール抽出物をｈｐｊｌ
ｃにより分析して以下の結果を得た〔百分率は、生成物
に変換された添加出発物質の％として表示されており、
それは前記（ａ＞と同様に、基準試料のｈｐｊｌｃとの
比較でなされる〕培養（１）は、式中Ｒ１がイソプロピ
ル基でありモしてＲ２が水素原子である式（Ｖｌ）の化
合物（１８，５％〕を与えた。
培養（２）もまた、式中Ｒ１がイソプロピル基でありモ
してＲ２が水素原子である式（Ｖｌ）の化合物〔３，１
％〕を与えた。
実施例　４ ストレプトミセス　サーモアルケンシスＮＣｌＢ１２２
１３の胞子懸濁液（０，１ｍ１）　　（実施例２におけ
るストレプトミセス　サーモアルケンシス１２２１２に
関する記載のようにして調製された〕を、培地Ｂ（２，
５ｍＤを含有するフラスコに植え付けるのに使用した。
この培養物を２５０ｒｅｖ／分で作動する回転シェーカ
ー上において３１℃で４日間培養し、この時にジメチル
スルホキシド（０，０５ｍ１）中における式中Ｒがメチ
ル、Ｒ２がメチル、Ｒ３がメチルそして−Ａ−が である式（ＩＩＩ）の化合物を加えた。この培養物をさ
らに３１’Ｃで２４時間培養し、ついで遠心分離し（約
１１０００Ｏｒｐ／　１０分）、上澄み液を除去しつい
で残留物に１．８ｍｌのメタノールを加えた。得られた
懸濁液を室温に１時間放置しついで遠心分離した。
上澄み液をｈｐＩｃにより分析したところ、供試料中に
式中Ｒがメチル基でありモしてＲ２が水素原子である式
（Ｖｌ）の化合物の存在が示された〔６．３％−生成物
に変換された添加出発物質の％として表示〕。
（ｂ）　　前記（ａ）と同様の方法で、式中Ｒ１がメチ
ル、Ｒがメチル、Ｒ３がメチルそして−Ａ−がである式
（ｍ）の化合物をストレプトミセスサーモアルケンシス
ＮＣｌ３１２２１３とともに培養したが、但しその際培
養物は前記（ａ）のように培地Ｂに添加した胞子懸濁液
から調製されたが、しかし前述のような３日間の培養の
後に新しい培地Ｂに植え付けるのに用いられたものであ
った（０．１ｍｌが移された）。２日後上記後者の培養
物に式（Ｉ［Ｉ）の上記化合物（０，０５ｍ１のジメチ
ルスルホキシド中の１−ｇ）を加えついでさらに２日間
培養し、次に採取し、抽出しそして前記（ａ）の記載の
ようにして分析した。試験試料のｈｐＩｃ分析により、
式中Ｒ１がメチル基でありモしてＲ２が水素原子である
式（Ｖｌ）の化合物〔４，７％−（ａ）の場合と同様に
して表示された％〕および式中Ｒ１がメチル基でありモ
してＲ２がメチル基である式（Ｖｌ）の化合物〔４，１
％−（ａ）の場合と同様にして表示された％〕の存在が
示された。
（ｅ）　　式中Ｒがメチル、Ｒ２がメチル、Ｒ３がイソ
プロピルそして−Ａ−が である式（ｍ）の化合物を用いる以外は同一の微生物を
用いて前記（ｂ）の実験を繰り返して抽出物を得、それ
をｈｐｊｐｃで分析したところ式中Ｒ１がイソプロピル
基でありモしてＲ２が水素原子である式（Ｖｌ）の化合
物の存在が示された（１．２５％−（ａ）の場合と同様
にして表示された％〕。
実施例　５ １Ｏ％グリセロール中に懸濁したストレプトミセス　サ
ーモアルケンシスＭＣｌ８１２０１５の胞子懸濁液（実
施例１で用いた胞子懸濁液と同様の方法で調製した）　
０．４　ｍｌを培地Ａ　（５０ｍｌ）を含有する２５０
ｍ１エルレンマイヤー　フラスコに植え付けるのに使用
した。
このフラスコを５０＋ａｍ直径の軌道運動を有して２５
０ｒｐｍで作動する回転シェーカー上において２８℃で
２日間培養した。ついで４ｍｌずつを、各々が培地Ａ　
（２００ｍｌ　）を含有している４個の２リツトル丸底
フラスコのそれぞれに植え付けるのに使用しついで同一
条件下で２日間培養した。ついで４個のフラスコの内容
物を、ポリプロピレン　グリコール２００Ｇ　（０，０
６％ｖ／ｖ）を補給した培地Ａ　（４ＯＬ）を含有する
発酵容器（７０Ｌ）に植え付けるのに使用した。ポリプ
ロピレン　グリコール２０００は発泡抑制のために発酵
中、必要に応じて加えた。この発酵を、溶解酸素レベル
を３０％以上の飽和度に維持するのに充分な振盪および
通気を行いながら２８℃において実施した。２４時間発
酵させた後、８００　ｍ１部分を培地（４０Ｌ）含有の
発酵器（７０Ｌ）にそして９１１部分を培地（４５ＯＬ
　）含有の発酵６（７００Ｌ）にそれぞれ移した。これ
ら両醗酵器は以下の培地Ｌ−１ Ｄ−グルコース　　　　　　　２゜５ 麦芽デキストリン（ＭＤ３０Ｅ）　　　　　２５．０ア
ルカソイ５０　　　　　　　　　　１２．５ビート糖蜜
　　　　　１．５ に２ＨＰＯ４０，１２５ Ｃａ　ＣＯａ　　　　　　　　　　　　１　、２５シリ
コン１５２０ （ダウ　コーニング社製）０．６ 蒸留水を加えて１ｇにし、ｐＨは滅菌前にＨ２ＳＯ４水
溶液で６．５に調整した。
を含有した。
これらの発酵は、溶解酸素レベルを３０％以上の飽和度
を維持するのに充分な振盪および通気を行いながら３４
℃において実施した。ポリプロピレングリコール２００
０の抗発泡剤は必要に応じて加えた。各発酵４中のｐＨ
はＨ２ＳＯ４水溶液を添加して７．２に調節した。４日
後に各発酵産物を採取し、−まとめにした。
上記の採取したブロス（４２３Ｌ）からの菌糸体（１０
，４ｋｇ）を遠心機中に集めた。この菌糸体をメタノー
ル（５０Ｌ）中において４０分間激しく撹拌しついで濾
過した。残留物をメタノール（１５Ｌ）中に再懸濁し、
再び濾過した。合一した炉液（５５Ｌ）を水（２７Ｌ）
およびＰＥ（３０Ｌ）とともに混合しついで２０分間撹
拌した。各相を遠心機中で分離し、そのメタノール相（
７５Ｌ）をさらに別の水（３８Ｌ）およびＰＥ（３０Ｌ
）とともに混合した。２０分後、各相を再び遠心機中で
分離し、そのＰＥ相にアセトン（２Ｌ）を加えてその乳
液を破壊した。そのメタノール相（ＩＩＯＬ）を３回目
として水（３８Ｌ）およびＰＥ（３０Ｌ）とともに混合
し、各相を前のように分離した。再びそのＰＥ相にアセ
トン（３Ｌ）を加えてその乳液を破壊した。これら３つ
のＰＥ相を−まとめにしく９０Ｌ）　、ついで低圧で濃
縮した。濃縮物（９，８Ｌ）を硫酸ナトリウム（３ｋｇ
）で乾燥させついで蒸発させて油状物（５（ｌｏｇ）を
得た。
上記油状物をジクロロメタン（０，５Ｌ）中に溶解しつ
いでシカライト（Ｄｌｃａｌｉｔｅ）　４７８で濾過し
た。この溶液（０，９Ｌ）をＣＣＭ　　［詰められかつ
ジクロロメタン（４Ｌ）で洗浄された１５０　Ｘ１Ｏｃ
＋ｎカラム］にかけた。１４．８〜３３．３Ｌの間で溶
出するフラクションを固形物（１７０ｇ）に濃縮しつい
で再びＣＨＣＮ　３　：ＨＡ　（３：　１）に溶解した
。
上記溶液を同一系を用いて再びクロマトグラフィーにか
けた。１４．５〜３１．５Ｌの間で溶出するフラクショ
ンを乾燥させて固形物（１６４ｇ）を得、それをＣＨＣ
Ｎ　３　：ＥＡ　（３：　１）に溶解した。この溶液を
再び前のように同一条件下でシリカ上においてクロマト
グラフィーにかけそして１４〜３１Ｌの間で溶出するフ
ラクションを乾燥させて固形物（１２３ｇ）を得た。
上記固形物を、水（１，２３Ｌ）中の７０％アセトニト
リルに充分なメタノールを添加して溶解させて清澄な溶
液を得た。この溶液を５ｍｌずつで、５ｐｈａｒｉｓｏ
ｒｂ　０ＤＳ２　　（５ｕ粒径）のカラム（２５０Ｘ２
０ａ＋ｍ）上においてクロマトグラフィーにかけた。
このカラムを、２０ｍＬ／分から３４ｍ１／分に増加す
る流速で２０分かけて７０％アセトニトリルで溶出させ
た。１２．４〜１８分に溶出した各部分からのフラクシ
ョンを一緒に集めついで等容量の水で希釈した。ついで
この溶液をマンテジソン（Ｍｏｎｔｅｄｌｓｏｎ）Ｓ１
１２巨大網状ポリスチレン（２Ｌ）のカラム上に詰め込
んだ。このカラムを３５％アセトニトリルで洗浄し、ア
セトンで溶出した。０．５〜１．２５Ｌの間で溶出する
フラクションを乾燥させて固形物を得た。この固形物を
アセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解しそして同一溶媒
中セファデックス（Ｓｅｐｈａｄｃｘ）　Ｌ１１２０の
カラム（１１０Ｘ４．４　ａｍ）上でクロマトグラフィ
ーにかけた。
（ａ）　　１．４４Ｌ〜１．９８Ｌの間で溶出するフラ
クションを集めついで乾燥させて固形物（７，２ｇ）を
得た。
この固形物を、充分量のメタノールを添加して８０％ア
セトニトリル（７０ｍｌ）中に溶解して清澄な溶液を得
た。それを２ｍｌずつで、再び５ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　
３５−ＯＤＳ２のカラム（２５０Ｘ　２０ｍ＋ｓ）上で
クロマトグラフィーにかけ、２０ｍ１／分において６０
％アセトニトリルで溶出した。０．８８Ｌ〜０．７２Ｌ
の間で溶出するフラクションを一緒に集めついで乾燥さ
せて固形物を得た。この固形物を小容量のアセトン中に
溶解し、大容量のシクロへキサンを加えそしてその溶液
を凍らせ、かつ凍結乾燥させてもろい白色粉末（８４ｍ
ｇ）を得たが、これは式中Ｒが水素を表し、Ｒ３がイソ
プロピル基でありそして基 ＱＨ を表す式（ＤＩ）を有しかつ以下の特徴を有する化合物
を含有した。
（１）　　Ｅ、１．質量分光測定は、分子式Ｃ３５Ｈ５
ｏＯ８に対応するｌ１ｚ５９８における分子イオンを与
えた。
Ｅ、１．スペクトルは、ｍ／ｚ　５ｇ０　、５８２　、
４５２　。
４３４　、３４０　、２３３　、２０５および１５１に
おいてイオンを与えた。
（１１）それはブロモホルム中における特徴的な１、Ｒ
，スペクトル、即ち約３４８０　（ＯＨ）　、１７０Ｂ
（エステル）および９９０　ｃｍ−’　（Ｃ−０）にお
いてピークを包含するスペクトルを有する。
（ｉｉｉ）それは以下 （以下余白） λ（ＩＩｍ）　　　　Ｅ’ ■ ２５２　　　屈折　　３０３ ２４４．５　　最大　　４４５ ２３９　　　屈折　　４１２ を示す、メタノール（Ｃ−０，００１％）中のＵ、Ｖ、
スペクトルを有する。
（１ｖ）ジューテロクロロホルム中の溶液の２００ＭＨ
ｚ陽子ｎｔＸベクトルは、はぼ以下の数値に集中された
シグナル〔（）に記載の多重度、結合定数（Ｈｚ）゛お
よび積分値を有する値〕を包含する。
５．８〜５．８　　　（１，２Ｈ） ５．２〜５．７　　　（ｍ、４Ｈ） ４．９６　　　　　　（ａ、ＬＨ） ４．８８　　　　　　（ｓ、２）１） ４．２７　　　　　　（ｄ、５．１Ｈ）４．１８　　　
　　　（ｄ、１１．ＩＨ）４．０８　　　　　　（広い
ｓ、１）１）３．９４　　　　　　　　（ｄ、５．１１
１）３．２８　　　　　　　　（ｍ、ＬＨ）１．８４　
　　　　　　（ｓ、３Ｈ） １．８６　　　　　　　（ｓ、３Ｈ） １．５３　　　　　　　　（ｓ、３Ｈ）１．００　　　
　　　　　（ｄ、６．８１１）０．９Ｂ　　　　　　　
（ｄ、７．３１１）（Ｖ）　　ジューテロ−クロロホル
ム中における溶液のノイズ−減結合された（ＩＩｏｉｓ
ｅ　−ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ）ｌｓ２．１５Ｍ１ｌｚ炭素
−１３ｎａｒスペクトルは、はぼ以下の値におけるピー
ク〔（）に記載のオフ−共鳴（ｏｆ’ｆ’　−ｒｅｓｏ
ｎａｎｃｅ）スペクトル中のシグナルの多重度を有する
δ値〕を包含する。
１７３．２　（ｓ）　　　７９．１　（ｄ）　　　　３
５．８　（ｄ）１４２．７　（ｄ）　　　８９．０　（
ｄ）　　　　３４．６　（ｔ）１３９．４　（ｓ）　　
　６８．５　（ｄ）　　　　２６．８　（ｄ）１３７．
７　（ｓ）　　　８８．３　（ｔ）　　　　２２．７　
（Ｑ）１３７．２　（Ｓ）　　　８７．５　（ｄ）　　
　　２２．１　（Ｑ）１３３Ｊ　　（ｄ）　　　　８７
．４　（ｄ）　　　　　１９．７　　（ｑ）１３２．３
　（Ｓ）　　　　８４．８　（ｄ）　　　　　１５Ｊ　
　（Ｑ）１２３．２　（ｄ）　　　　４８Ｊ　（ｔ）　
　　　　１２．３　（Ｑ）１２０．２　（ｄ）　　　　
４５．６　　（ｄ）１２０．１　　（ｄ）　　　　４０
．７　　（ｔ）１１７．９　（ｄ）　　　　３９．７　
　（ｔ）９９．９　（Ｓ）　　　　３６．１　　（ｔ）
８０．１　　（Ｓ）　　　　３６．０　　（Ｌ）（ｂ）
　　１．０８Ｌ〜１．２６Ｌの間で溶出するフラクショ
ンを集めついで乾燥させて固形物（２，０ｇ）を得た。
この固形物を、充分量のメタノールを添加して８０％ア
セトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解して清澄な溶液を得
た。それを２ｍｌずつで、５ｐｈｃｒｉｓｏｒｂ８５０
ＤＳ２のカラム（２５０ｘ　２０＋ｗ）上においてり・
ロマトグラフィーにかけそして２５ｍ１／分において６
０％アセトニトリルで溶出した。０．５８Ｌ〜０．８５
Ｌの間で溶出するフラクションを合一しついで蒸発させ
て固形物（０，８７ｇ）を得た。
この固形物をＣＨＣ１ｌ　ａ　／ＥＡ　（９：　１．５
ｍｌ）中に溶解しそして同一の溶媒混合物中においてＫ
ｉｅｓｅｌｇｅｌ　８０　（Ｍｅｒｃｋ社製、製品Ｎｏ
、７７３４）のカラム（３５Ｘ２．２　ｃｍ）上で分別
した（２１ｍｌ）。
フラクション１７−２２を合一しついで蒸発させて無色
の固形物（１２０ｍｇ）を得た。この固形物は、式中Ｒ
１がメチル　Ｒ２がヒドロキシメチル、Ｒ３がメチルそ
して−Ａ−が である式（ｍ）の化合物であり、以下の特徴を有した。
よその以下の数値に集中したシグナルを有する。
δ０．７８　（ｄ７；３Ｈ） １．０１　（１ｄ６；３ｈ）　　４．１６　（ｄｄ１４
．４；ＩＨ）１．５７　（ｓ；３Ｈ）　　　４．２７　
（ｄｄ１４．６；ＩＨ）１．５９　（ｓ：３Ｈ）　　　
５．２８　（狭いｍ１ｌｌｉ）１．８３　（ｄ７；３ｔ
ｌ）　　　６．２５　（ｄｄｌＢ、ｌｌ；１ｉｔ）１．
８０　（ｓ；３１１）　　　８．３８　（ｄｌｌ；ＩＩ
Ｉ）３．３５　（ｓ：３１１） 下の位置〔（）内の記載は、陽子結合による多重度〕に
おけるシグナルを包含する。
６１７３．２　（ｓ）　　　　　５７．７　（ｔ）１４
３．８　（ｄ）　　　　　５８．４　（Ｑ）１３９．６
　（ｓ）　　　　　４８．９　（ｄ）１３８．３　（Ｓ
）　　　　　４８．２　（ｔ）１３８．８　（ｓ）　　
　　　４０．９　（ｔ）１３３．７　（Ｓ）　　　　　
４０．５　（Ｌ）１２９．３　（ｄ）　　　　　３７．
３　（ｔ）１２３．９　（ｄ）　　　　　３８．１　（
？）１２３．７　（ｄ）　　　　　３６．０　（？）１
２０．０　（ｄ）　　　　　３５．８　（？）１１８．
２　（ｄ）　　　　　３４．４　（ｔ）９９．８　（ｓ
）　　　　　　２ｔ、５　（ｑ）７８．８　（ｄ）　　
　　　　１９．０　（Ｑ）７８．５　（ｄ）　　　　　
　１５．７　（Ｑ）７５．６　（ｓ）　　　　　　１３
．６　（Ｑ）８９．０　（ｄ）　　　　　　１２．８　
（ｑ）８ｇ、４　（ｄ）　　　　　　１０．５　（ｑ）
８７．７　　（ｄ） ６３Ｂ、１．３８．０および３５．８における近似シグ
ナルの多重度は正確には確認され得なかった。
！、Ｒ，スペクトル（ブロモホルム溶液）約３４４０　
（ＯＨ）　、　１７０４　（Ｃｏ２Ｒ）および９９２　
ｃ＋ｎ−１（Ｃ−０）において吸収帯を示す。
Ｕ、Ｒ，スペクトル メタノール中の約０．００２％溶液のスペクトル質量ス
ペクトル Ｆ、Ｄ、質量スペクトル（ＡＭ　８２３）は６００名目
質量において分子イオンを与えた。
実施例　６ 実施例１に記載のと同様の各発酵からの細胞をメタノー
ルで抽出しそして水性メタノール抽出物をＰＥで逆抽出
した。ＰＥを蒸発させて油状物を得、それを実施例１に
記載のように、繰り返しシリカ上でのクロマトグラフィ
ーにかけて最後には固形物（９５ｓｒ）を得た。
この固形物をアセトニトリル（約５００ｍ１）中に溶解
し、ン濾過しそして炉液をＸＡＤ　１１８０カラム（ｌ
１５Ｘ２３ｃｍ）上に詰め込んだ。このカラムを６５％
アセトニトリル−３５％りん酸二水素アンモニウム溶液
で溶出し、１０３　Ｌの前留分の後に３Ｌのフラクショ
ンを集めた。フラクション６−１３を合一しそして二重
発酵から同様にして調製されたフラクションと一緒にし
た。この−まとめにされた試料（５５，５Ｌ）を等容量
の水で希釈しそしてＫａｓｔｃｌｌＳＬ１２カラム［５
Ｌ　、　３２．５％アセトニトリル−０，０５Ｍりん酸
二水素アンモニウム（ＩＯＬ）で完全に洗浄したアセト
ン〕上に詰めた。このカラムを３５％アセトニトリル−
０，０５Ｍりん酸二水素アンモニウムで洗浄しそしてア
セトンで溶出した。溶出物（１４，７５Ｌ）を濃縮乾固
させて固形物（２１，２６ｇ）を得、ついでそれを乾燥
させた（真空オーブンで）。
上記固形物をアセトニトリル（１５０ｍｌ）で抽出し、
不溶性残留物（１，１ｇ）を廃棄した。抽出物の容量を
蒸発により４０ｍ１に減少させ、この溶液をアセトニト
リル中における５ｅｐｈａｄｅｘ　ＬＩＩ２０のカラム
（１３０Ｘ　４．４Ｃ１ｌ）に適用し、ついでフラクシ
ョン（３８ｍｌ）を集めた。フラクション９１〜１４Ｂ
を合一し、ついで蒸発させて無色の固形物（２，２６７
ｇ）を得た。
上記固形物をクロロホルム（２０ｍｌ）中に溶解しそし
てクロロホルム中におけるＭｅｒｃｋ　Ｋｃｉｓｃ１ｇ
ｃ１８０　（製品Ｎａ７７３４）のカラム（３５Ｘ２Ｑ
Ｉｌ）上で分別した（３０ｍｌ）。フラクション３３〜
４３を合一し、ついで蒸発させて無色の固形物（３１８
ｍｇ）を得た。この固形物は式中Ｒがメチルであり、Ｒ
３がイソ■ プロピルであり、そして基 を表す式（ｍ）を有しかつ以下の特徴をもつ化合物であ
った。
の数値に集中されたシグナルを包含する。
δＯ，，７９（δ７　；　３Ｈ）　　　　　１．８４　
　（ｓ　　；　３Ｈ）０．９３　　（ｄａ；３Ｈ）　　
　　　　　　３．１８　　（麿　；　ＩＨ）１゜Ｄｏ　
　（δ７．３）１）　　　　　４．２９　　（ｄａ、Ｉ
Ｈ）１．０４　　（ｄａ、３Ｈ）　　　　　４．３８　
　（ｄｆｌ；ＩＨ）１．５３　　（ｓ　；　３８）　　
　　　５．９〜８．３　（ｍ　；　３Ｈ）１．５９　　
（ｓ　　；３Ｈ）　　　　１０．０６　　（広いｓ；１
８）の位置においてシグナルを包含する（　）は陽子結
合による多重度 δ１７２．７　（Ｓ）　　　　　　　６８．２　（ｄ）
１４５．８　（ｄ）　　　　　　　８７．８　（ｄ）１
３７．３　（Ｓ）　　　　　　　６７．１　（ｄ）１３
７．１　（ｄ）　　　　　　　４８．２　（ｔ）１３６
．５　（Ｓ）　　　　　　　４６．３　（ｄ）１３４．
８　（ｓ）　　　　　　　４０．８　（ｔ）１３０．３
　（ｓ）　　　　　　　４０．４　（Ｌ）１２８．２　
（ｄ）　　　　　　　３５．７　（？）１２３．８　（
ｄ）　　　　　　　２８．８　（ｄ）１２０．０　（ｄ
）　　　　　　　２２．６　（Ｑ）１１８．１　（ｄ）
　　　　　　　２１．９　（Ｑ）１０４．５　（ｄ）　
　　　　　　１９．３　（Ｑ）９９．５　（Ｓ）　　　
　　　　１５．３　（Ｑ）７９．５　（Ｓ）　　　　　
　　１３．７　（Ｑ）７６．５　（ｄ）　　　　　　　
１０．８　（Ｑ）６９．１　（ｄ） δ３５．７におけるシグナルの多重度は不確実である。
！、Ｒ，スペクトル（ブロモホルム中の１％溶液）約３
４９０　（ＯＨ）　、　１７０ｇ　（Ｃｏ２Ｒ）および
９９２ｔｘｈ−’　（Ｃ−０）において吸収帯を示す。
Ｕ、Ｖスペクトル メタノール中の約０．００３％溶液のスペクトルは２４
４．４Ｈｍ（ｗａｘ）　Ｅ　１３５１．　２５０．４Ｈ
ｍ（ｉｎｆ’）　Ｅ　’　　２９７において帯を示す。
質量スペクトル Ｅ１質量スペクトル（８Ｍ５８２）は６２８名目質量に
おいて分子イオンを与えた。
実施例　７ １Ｈ％グリセロール中に懸濁したストレプトミセス　サ
ーモアルケンシスＭＣｌ８１２０１５の胞子懸濁液（実
施例１で使用した胞子懸濁液と同様にして調製された）
　　０．４ｍｌを、培地（５０ｍｌ）を含釘する２５０
　ｍｌエルレンマイヤーフラスコに植え付けるのに用い
た。
このフラスコを５０ｍｍａ径の軌道運動を有して２５Ｏ
ｒｐｍで作動する回転シェーカー上において２８″で２
日間培養した。この２日間生長させた培養物の２％（ｖ
／ｖ）部分を、培地Ｂ　（５０ｍｌ）を含釘するさらに
別の２５０　ｍｌエルレンマイヤーフラスコに植え付は
ンするのに使用しついで同一条件下で２日間培養した。
合一した内容物の８０ｍ１を以下の培地ｇＬ″″ｌ Ｄ−グルコース　　　　　　　　　　４．４麦芽デキス
トリン（ＭＤ３０Ｅ）　　　　　４４．４アルカソイ５
０　　　　　　　　　　２２．０糖　　　　密　　　　
　　　　　　　　　　　２．６に２ＨＰ０４　　　　　
　　　　　Ｇ、２１炭酸カルシウム　　　　　　　　　
２．１　　　、シリコン１５２０ （ダウコーニング社製）２．５ 蒸留水を加えて１．７５　Ｌにし、ｐＨを滅菌前にＨ２
ＳＯ４水溶液で６．５に調整した。
を含有する発酵容器（７Ｌ）に植え付けるのに使用した
。この発酵は振盪および通気を行いながら３４℃で実施
した。ｐＨはプロピオン酸の添加で７．４に調節した。
１３８時間後に発酵産物を採取した。
上記の採取ブロス（３Ｌ）からの菌糸体を遠心細胞をメ
タノール（５００ｍｌ）中に懸濁し、ついで遠心分離し
た。メタノール抽出物を蒸発させて油状物を得、それを
アセトニトリル（１５０ｍｌ）で抽出した。抽出物の一
部分（３０ｍｌ）をアセトン中における５ｅｐｈａｄｅ
ｘ　ＬＨ２Ｇのカラム（３２Ｘ　２．２ｃ＋ｎ）上で分
別した（１７ｍｌ）。フラクション５−１８を合一し、
ついで蒸発させて固形物（５０７ａ＋ｇ）を得た。
上記固形物を、流速０．２ｍｌ／分で、３：１アセトニ
トリル／水溶媒系におけるＡｌｄｅｘ　ＯＤＳ　２のカ
ラム（２５０Ｘ　２　ｍ＋ｓ　）上でのｈｐｌｃにより
調べた。
１８１７２分後、カラム流出液をＥ、　　１．条件下に
おいてＦｌｎｎ１ｇａｎ移動ベルトでＰｉｎｎｉｇａｎ
　ＭＡＴ　４５００質量分光計に連結させ、そして物質
の質量スペクトルを記録した。同定された化合物は式中
Ｒ１がメチル、Ｒがメチル、Ｒ３がエチルそして−Ａ−
が である式（ＩＩＩ）の化合物（低分解Ｅ、　　１．スペ
クトルはａ／ｚ５４Ｂ、　　５２８．　４０８．　２５
１．　２４５．　２３３゜２２７　、２２３　、および
２０５において断片イオンを与えた）を包含する。
実施例　８ ２０％グリセロールに懸濁したストレプトミセスサーモ
アルケンシスＮＣｌ３１２３３４の胞子懸濁液（実施例
１の胞子懸濁液と同様にして調製された）１．０ｍｌを
、培地Ｂ　（５０ｍｌ）を含有する２５０ｍ１エルレン
マイヤーフラスコに植え付けるのに用いた。
このフラスコを２８″で２日間培養し、その時点で１ｍ
ｌを４個の同様のフラスコの各々（各々は５０ｍ１の培
地Ｂを含をしている）に無菌で移した。
各フラスコを５０１１Ｉ１１直径の動程をａする回転シ
ェーカー（２５０ｒｅｖ　／分）上において振盪させな
がら２８＠で２日間培養した。ついで２台の種発酵器を
約８０ｍ１［２％（Ｖ／Ｖ）　］の前記の−まとめにさ
れたシェーカーフラスコ接種物とともに培養した。各７
Ｌ発酵器は以下の４Ｌの培地Ｃ 培地　ｃ　　　　　　　　　　　　　ｇ乙圭メリトース
　　　　　　　　　　４５，０アルカソイ５０　　　　
　　　　　１８．０ビート糖密　　　　　　　　　　　
２．２に２ＨＰ、０４　　　　　　　　０．１８Ｃａ　
ＣＯａ　　（アナラル社製）１．８シリコン１５２０ （ダウコーニング社製）　　　　２．５ｍ１（４Ｌ中の
） 蒸留水を加えて４Ｌにし、ｐＨをオートクレーブ処理（
１２４℃で４５分間）の前に６．５に調整した。
を含有した。
７００Ｌ発酵器を２４時間目の種容器から無菌で移した
５、４リツトルとともに培養した。この発酵器はＣａ　
Ｃｏ３（Ａｎａｌａｒ社製）を５Ｌｕｒｃａｌチヨーク
に置き換えそして中で２５０ｍ１のシリコン１５２０が
−回分として処理される培地Ｃの４５０Ｌを含有した。
このｐｉは、１２１”で３０分間反応系中で滅菌する前
に濃Ｈ２ＳＯ４を用いて６．５に調整した。さらに３台
の７ＯＬ発酵器に、２４時間目に種容器から無菌で移し
た８００ｍ１　（２％Ｖ／Ｖ）を植え付けた。各容器は
、反応系中での滅菌の前に添加された２５ｍ１のシリコ
ン１５２０を有した前記の培地Ｃ３５Ｌを含をした。
その後の発酵は振盪および通気を行いながら３４＠で実
施した。発酵中、必要に応じてポリプロピレングリコー
ル２０００抗発泡剤を加えた。
１２０時間後にこれら発酵器の内容物は大きくなり（８
００Ｌ）、それをシカライト（Ｄｌｃａｌ　ＩＬｅ）　
　（３ｋｇ）と混合しついで回転真空フィルター上でセ
ルロース（２４ｋｇ、　ＲｅＬｔｅｎ　−ｗａｆｅｒ　
ＢＥＯＯ）　ｌこ通して？濾過した。回収した細胞ペー
スト（４５ｋｌ）は−２０＠で貯蔵した。
上記の凍らせた細胞ペーストをメタノール（５５Ｌ）中
に懸濁し、ついで解凍させた。５″で３０分経過後に、
この懸濁液をセルロース床を通して炉で洗浄した。
合一した炉液および洗液（ｌ１６Ｌ）を水（２２Ｌ）で
希釈し、ついでＧｏ”　、−８０’石油エーテル（１０
０Ｌ）で抽出した。ヘキサン抽出物をｗｉｐｅｄ−ｆ’
ｉ１ｍ蒸発器中において低圧（約０．１５バール）で濃
縮した。
濃縮物（８，４Ｌ）をプロパン−１，２−ジオール（３
Ｘ　４．２Ｌ）で３回抽出した。合一した抽出物（１３
，５Ｌ）を酢酸エチル（２２Ｌ）および水（１２Ｌ）と
ともに攪拌し、ついで沈殿させた。上相（１７，５Ｌ）
を水（１２Ｌおよびｌ０Ｌ）で２回洗浄し、残留する有
機相を乾燥させて油状物（１１２ｇ）を得た。
上記油状物をジクロロメタン（５００ｍ、Ｌ）に溶解し
そして同一溶媒中に詰めたＭｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇ
ｅｌ　８０（７７３４型）のカラム（４２５ｍｍ　Ｘ　
４５ｍｍ直径）上でクロマトグラフィーにかけた。この
カラムをジクロロメタン（５００ｍ　Ｌ　）で洗浄し、
ついでジクロロメタンおよびジエチルエーテルの混合物
（それぞれ９　：　１　ｖ／ｖ　　からなる４００ｍＬ
）で溶出した。溶出物を乾燥させて淡黄色のタール（５
４ｓｒ）を得た。
ジエチルエーテルに溶解した上記タールの一部分（４，
３２ｇ＞を乾燥させて固形物を得、これを３００Ｉ１ｇ
／ｍｌの濃度でアセトニトリル中に再溶解した。この溶
液（８，５ｍ１）を水中の７５％Ｖ／Ｖアセトニトリル
の等容量と混合しついで９個ずつで、５ｐｈｅｒｉｓｏ
ｒｂ　０ＤＳ２のカラム（２５０ｍｍ　Ｘ　２０ｍｍ）
上でクロマトグラフィーにかけた。７５％アセトニトリ
ルを用いて、いくつかの成分を溶出させた（２５ｍｌ／
分）。
０．４２　Ｌ〜０．４８　Ｌの間で溶出するフラクショ
ンを各流出から集めて一緒にした。これを等容量の水と
混合し、ついで同一カラム上に再吸着した。
このカラムをアセトニトリルで溶出し、溶出物を４５℃
に加温しそして溶液が丁度濁るまで水を加えた。これを
４℃に冷却しついで結晶化させた。乾燥させた結晶（８
０ｍｇ）のうちの−試料（５０ｍｇ）をヘキサン／メチ
レン　クロライド／メタノール（２００：　５　：　３
）の混合物１０ｍ１中に溶解し、ついでこれを５個の部
分に分けて、流速２０ｍ１／分で、溶離剤として同一の
溶媒系を用いてシリカのカラム（２５０Ｘ　２０ｍｍ）
上においてクロマトグラフィーにかげた。各流出から２
つの部分を集めそして別個に一塊まりとした。０．３７
〜０，４Ｌの間で溶出した第１のものを濃縮し、ついで
アセトンおよびシクロヘキサンの混合物から乾燥させて
式中Ｒ１がメチルであり、Ｒがアルデヒド基であり、Ｒ
３がイソプロピル基であり、そして−Ａ−がを表す式（
ｍ）の化合物を２３ｍｇ得た。
ジューテロクロロホルム溶液の５００ＭＩＩｚ　　’Ｈ
ＮＭＲスペクトルはおよその以下の値におけるシグナル
を包含する。
６０．７９　　（ｄ７　；　３Ｈ）　　　　３．６７　
　（ｍ　：　ＩＨ）０．９４　　（ｄ７；３Ｈ）　　　
　３．７１　　（ｄｌｌ　　：ＩＨ）１．０２　　（ｄ
７；３ｔｌ）　　　　５．８４　　（ｄｄｌＯ，１５：
ｌＩｌ）１．１０　　（ｄ７；３Ｈ）　　　　　６．４
３　　（ｉ　　：１Ｈ）１．５７　　（ｄ２；３ｆｌ）
　　　　６．８０　　（ｄｄ１２，１５：ＩＨ）１．６
１　　（ｓ　　；３１１）　　　　　７．３８　　（ｄ
１２　　　：１ｌｌ）１．８６　　（ｄｄ２，３；３Ｈ
）　　　１０．２２　　（ｓ　　：　ＩＨ）２．３９　
　（ｄ１７　　、ＬＨ） ３．３．９　　（ｄｄ１７．　２：ＩＨ）ジューテロク
ロロホルム溶液の１２５ＭＨｚ　　１３（ＮＭＲスペク
トルはおよその以下の値におけるシグナルを有する。
１９６．２　（Ｓ）　　　　７６．５　（ｄ）　　　　
２８．８　（ｄ）１８９．０　（ｄ）　　　　７５．８
　（ｓ）　　　　２２．６　（ｑ）１７２．７　（ｓ）
　　　　６９．０　（ｄ）　　　　２２．５　（Ｑ）１
５Ｌ３　（ｄ）　　　　６８．１　（ｄ）　　　　２１
．０　（Ｑ）１４７．９　（ｄ）　　　　８８．０　（
ｄ）　　　　１５．９　（Ｑ）１３７．１　（ｄ）　　
　　４８．４　（ｄ）　　　　１５．４　（Ｑ）１３６
．４　（ｓ）　　　　４７．７　（Ｌ）　　　　１３．
６　（Ｑ）１３６．２　（Ｓ）　　　　４７．８　（ｔ
）　　　　１０．７　（Ｑ）１３６．１　（ｄ）　　　
　４０．９　（ｔ）１３５．８　（ｓ）　　　　４０．
２　（ｔ）１３０．３　（Ｓ）　　　　３８．５　（ｄ
）１２１．２　（ｄ）　　　　　３ｓ、９　（ｔ）１２
Ｇ、（ｉ　（ｄ）　　　　　３５．８　（ｄ）９９．５
　　（ｓ）　　　　　３４．３　　（ｔ）以下に本発明
による製剤の例を示す。以下に使用の「活性成分」の用
語は本発明化合物を意味する。
多数回投与用の非経口注射剤 ％　ｖ／ｖ　　　　　範　　囲 活性成分　４．０　０．１−７．５％ｗ／ｖベンジルア
ルコール　２．０ グリセリル トリアセテート　　３０．０ プロピレングリコールを加えて１００．０にする。
ベンジルアルコールおよびグリセリルトリアセテート中
に活性成分を溶解する。プロピレングリコールを加えて
、一定の容量にする。生成物を常套の製薬法例えば滅菌
濾過によりまたはオートクレーブ中での加熱により滅菌
しついで無菌で包装する。
エアロゾルスプレー ％　ｖ／ｖ　　　　　範　　囲 活性成分　０．１０．０１〜２．０％ｗ／ｖトリクロロ
エタン　　２９．９ トリクロロフル　　　３５．０ オロメタン ジクロクジフル　　　３５．。
オロメタン 活性成分をトリクロロエタンと混合し、エアロゾル容器
中に詰める。頂部空間を気体の噴射剤でパージしそして
バルブを適正な位置に合わせる。
このバルブを通して加圧下に必要口の液状噴射剤を充填
する。アクチュエータおよびダスト−キャップを備え付
ける。
（以下余白） 錠　　剤 製造方法−湿式造粒法 ｍｇ 活性成分　　　　２５０．０ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　４．５トウモロ
コシ澱粉　　　　　　　　　２２゜５ナトリウム澱粉グ
リコレート　　　　　９，０ナトリウムラウリルスルフ
エート　　　４．５微結晶性セルロースを加えて４５０
　ｍｇの錠剤コア重量とする。
活性成分に充分な量の１０％澱粉ペーストを加えて、顆
粒化に適する湿潤物を調製する。顆粒を調製しついでト
レーまたは流動床ドライヤーを用いて乾燥させる。篩に
かけて娠り分け、残留成分を加えついで圧縮して錠剤に
する。
必要により、水性または非水性いずれかの溶媒系を用い
てヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他の同様
なフィルム形成物質で錠剤コアをフィルムコーティング
する。このフイルムコーティング溶液に可塑剤および適
当な着色剤を包含させることができる。
ぢ 活性成分　　　　　５０．０ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　７．５微結晶性
セルロースを加えて錠剤コア 重量を７５．０ｓｇとする。
活性成分をステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セ
ルロースとブレンドする。このブレンドを固めてスラッ
ゾにする。このスラッゾを回転グラニユレータに通すこ
とにより破壊して自由流動性顆粒を調製する。それを圧
縮して錠剤にする。
ついで所望により、錠剤コアを前述のようにしてフィル
ムコーティングすることができる。
動物用の乳腺内投与用注射剤 活性成分　　　１５０ａ＋ｇ　　Ｏ，０５−１，０１Ｋ
落花生油、白色ミツロウおよびポリソルベート６０を攪
拌下、１６０℃に加熱する。攪拌下、２時間１［ｉ０℃
に維持し、ついで室温に冷却する。このビヒクルに活性
成分を無菌で加えついで高速ミキサーを用いて分散させ
る。コロイドミルに通すことにより精製する。生成物を
無菌で滅菌プラスチック注射器中に詰める。
（以下余白） 動物用の経ロドレンチ 活性成分　　０．３５　０．０１〜２％ｖ／ｖポリソル
ベート８５　　５．０ ベンジルアルコール　３．０ プロピレン グリコール　３０．０ ホスフェート　　　　ｐＨ８，０〜Ｂ、５ノ、（ラフ７
−　になるように 水を加えて１００．０とする。
ポリソルベート８５、ベンジルアルコールおよびプロピ
レングリコールの中に活性物質を溶解する。
水の一部分を加え、必要に応じてホスフェートバッファ
ーでｐＨを６．ｏ〜６．５に調整する。水を加えて最終
８全に調製する。生成物をトレンチ容器中に詰める。
（以下余白） 動物用の経口ペースト 活性成分　　７．５１〜３０１％ｗ／ｖサッカリン　　
　　２５．０ ポリソルベート　　　　３．０ アルミニウム ジステアレート　　５．０ 分別したココヤシ油を加えてｔｏｏ、ｏとする。
分別したココヤシ油およびポリソルベート８５の中にア
ルミニウムジステアレートを加熱により分散する。室温
に冷却しついでこの油状ビヒクル中にサッカリンを分散
する。活性成分を基剤中において調剤し、それをプラス
チック注射器中に満たす。
活性成分　　２．５　０．０５〜５％Ｗ／Ｖ硫酸カルシ
ウム、半水和物を加えてｔｏｏ、ｏとする。
活性成分を硫酸カルシウムとともにブレンドする。湿式
造粒法を用いて顆粒を調製する。トレーまたは流動床ド
ライヤーを用いて乾燥させる。それを適当な容器中に満
たす。
乳化性濃縮物 活性成分　　！ｌ（１ｇ− 陰イオン系乳化剤　　４０ｇ （例えばフェニルスルホネートＣＡＬＸ）非イオン系乳
化剤　　６０ｇ （例えば５ｙｐｅｒｏｎｉｃ　ＮＰ１３）芳香族溶媒（
例えば５ｏｌｖｅｓｓｏ　１００）を加えて１ｆＩとす
る。
金成物を混合し、溶解するまで攪拌する。
顆粒剤 （ａ）　　活性成分５０゜ 木材樹脂４０ｇ セラコラ顆粒（２０〜６０メツシユ）を加えて１ｋｇと
する。（例えばＡｇ５ｏｒｖ　１００Ａ）（ｂ）　　活
性成分５０ｇ ５ｙｐｅｒｏｎｉｃ　ＮＰ１３４Ｇｇ セッコウ顆粒（２０〜６０メツシユ）を加えて１ｋｇと
する。。
全成分を揮発性溶媒例えばメチレンクロライド中に溶解
し、ミキサー中で転がしながらセラコラ顆粒に加える。
溶媒を除去するために乾燥する。
特許出願人　　グラクツ、グループ、リミテッド外２名 ■発明者　　　ゴートン・シー・ロレ　　イー１’ｌＪ
ンス　　　　　　　　　　ンズフ ス国パツキンガムシャー州スラウ、バーンハム、サアー
ムドライブ２０

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）下記の部分式（ I ）、（II）または（III）▲数式
    、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＾１はメチル基を表し、 Ｒ＾２はメチル基を表し、 Ｒ＾３はメチル、エチルまたはイソプロ ピル基を表し、そして −Ａ−は以下のいずれかの環 （ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼または（ｉｉ
    ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾４はヒドロキシル基もしくはメトキシ基で
    あり、そしてＲ＾５は水素原子であるか、あるいはＲ＾
    ４およびＲ＾５はそれらが結合している炭素原子と一緒
    になって基 Ｃ＝Ｏを表す）を表し、 あるいは−Ａ−が環（ｉｉ）（ここでＲ＾４およびＲ＾
    ５はそれらが結合している炭素原子と一緒に なって基Ｃ＝Ｏを表す）を表す場合、Ｒ＾２はまたアル
    デヒド基も表すことができ、 あるいはＲ＾２はヒドロキシメチル基を表しそして−Ａ
    −は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾６は水素原子もしくはヒドロキシル基を表
    す）を表し、 あるいは▲数式、化学式、表等があります▼は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾７はヒドロキシル基もしくはメトキシ基で
    ありそしてＺは基ＣＨＯＨまた は基Ｃ＝Ｏのいずれかを表す）を表し、 あるいはＲ＾１は水素原子を表し、そして ▲数式、化学式、表等があります▼は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾８はヒドロキシル基もしくはメトキシ基を
    表す）を表すが、但しＲ＾２がメチル基を表し、そして
    Ｒ＾４がメトキシ基を表す場合にはＲ＾３はメチル基も
    しくはイソプロピル基を表すことはできず、そして Ｒ＾２がヒドロキシメチル基を表し、かつ Ｒ＾６がヒドロキシル基を表す場合にはＲ＾３はメチル
    基を表すことはできない〕 を有する化合物。 ２）式（III）においてＲ＾３がイソプロピル基である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）式（III）においてＲ＾１およびＲ＾２がメチル基
    、Ｒ＾３がイソプロピル基、そして−Ａ−が式（ｉｉ）
    （式中Ｒ＾４は水酸基、Ｒ＾５は水素原子であるかまた
    はＲ＾４およびＲ＾５はそれらが結合している炭素原子
    と一緒になって基Ｃ＝Ｏを表わす）の基である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ４）１種またはそれ以上の担体および（または）賦形剤
    と一緒にした前記第１項記載の少なくとも１種の化合物
    の有効量を含有する人の医薬に使用する組成物。 ５）１種またはそれ以上の担体および（または）賦形剤
    と一緒にした前記第１項記載の少なくとも１種の化合物
    の有効量を含有する家畜の医薬に使用する組成物。 ６）１種またはそれ以上の担体および（または）賦形剤
    と一緒にした前記第１項記載の少なくとも１種の化合物
    の有効量を含有する有害生物制御組成物。 ７）前記第１項記載の１種またはそれ以上の化合物の有
    効量を植物またはその他の植生または有害生物それ自体
    またはそれらの発生する場所に適用することからなる農
    業、または園芸または林業における、または店舗、建築
    物またはその他の公衆場所または有害生物の発生する場
    所における有害生物を撲滅する方法。 ８）前記有害生物が、昆虫、だにまたは線虫である前記
    第７項記載の方法。 ９）少なくとも前記化合物の１つを生産することのでき
    るストレプトミセス属の菌を培養し、所望により前記化
    合物を分離することからなる特許請求の範囲第１項記載
    の化合物の製法。 １０）ストレプトミセス属の菌がストレプトミセスサー
    モアルケンシスまたはストレプトミセスシアネオグリセ
    ウスノンシアノゲヌスである特許請求の範囲第９項記載
    の製法。 １１）菌がストレプトミセスサーモアルケンシスＮＣＩ
    Ｂ１２０１５、ＮＣＩＢ１２１１１、ＮＣＩＢ１２１１
    ２、ＮＣＩＢ１２１１３、ＮＣＩＢ１２１１４、ＮＣＩ
    Ｂ１２２１２もしくはＮＣＩＢ１２３３４またはストレ
    プトミセスシアネオグリセウスノンシアノゲヌスＮＲ＾
    Ｒ＾Ｌ１５７７３またはこれらの菌株のいずれかの変異
    菌である特許請求の範囲第９項記載の製法。 １２）特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造に関与
    するストレプトミセスサーモアルケンシスＮＣＩＢ１２
    ２１２およびその変異菌ならびにそれらの遺伝子物質。 １３）下記式（IV）、（Ｖ）または（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中Ｒ＾１はメチル、エチルまたはイソプロピル基、
    Ｒ＾２は水素原子またはメチル基を示す〕を有する化合
    物またはその５−ケト誘導体を製造するにあたり、式（
    I ）、（II）または（III）を有する前記化合物の存在
    下で適当なストレプトミセス属の菌を培養して式（IV）
    、（Ｖ）または（VI）を有する化合物を生成させ、所望
    により前記化合物を分離することを特徴とする特許請求
    の範囲第１項記載の式（ I ）、（II）または（III）を
    有する化合物の使用。 １４）式（VI）においてＲ＾１がイソプロピル基でＲ＾
    ２が水素原子である化合物を製造するにあたり特許請求
    の範囲第３項記載の化合物を使用する特許請求の範囲第
    １３項記載の使用。 １５）菌がストレプトミセスサーモアルケンシス、スト
    レプトミセスシアネオグリセウスノン シアノゲヌス、ストレプトミセスアベルミチリスまたは
    ストレプトミセスヒグロスコピカス亜種アウレオラクリ
    モサスの菌株である特許請求の範囲第１３項または第１
    ４項記載の使用。 １６）菌がストレプトミセスサーモアルケンシスＮＣＩ
    Ｂ１２２１３もしくはそれの変異菌またはストレプトミ
    セスアベルミチリスＡＴＣＣ３１２７２またはストレプ
    トミセスヒグロスコピカス亜種アウレオラクリモサスＦ
    ＥＲＭＰ１４３８である特許請求の範囲第１５項記載の
    使用。 １７）特許請求の範囲第１３項で定義した式（IV）の化
    合物の製造に関与するストレプトミセス サーモアルケンシスＮＣＩＢ１２２１３およびそれの変
    異菌およびそれらの遺伝子物質。
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