JPH02218688A - マクロライド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質としての活性を有する新規なマクロラ
イド化合物、その製法およびそれらを含有する組成物に
閃する。

すなわち、本発明の一見地によれば次の式（Ｉ）はそれ
から誘導される酵素または変換を行う〔上記式中、 Ｒは糖残基またはそのアシル化誘導体を示し、Ｒ１はメ
チル、エチルまたはイソプロピル基を示し、 （式中Ｒ２は水ｌＡ原子または基０Ｒ６（式中ＯＲ’は
ヒドロキシル基または２５個までの炭素原子を有する置
換ヒドロキシル基である）を示しそしてＲ５は水素原子
を示すかまたはＲ２およびＲ５Ｇｌこれらが結合してい
る炭素原子と一緒罠なって＞ＣｗｍＯ、＞Ｃ−ＣＨ２’
ｌたは＞Ｃ−Ｎ０Ｒ７（式中Ｒ７は水素原子、０１〜８
アルキル基またはＣｓ、、ｓアルケニル基を示す）を示
しそして基＞Ｃ−ＮＯＲ’　はＥ配置にある）を示すか
または−ｙ１−Ｘ−Ｙ２−は−ａ（ベト：または−ＣＨ
２−ＣＨ−Ｃ−を示し、 Ｒ４は前述の定義を有する基ＯＲ６を示しそしてＲ５は
水素原子を示すかまたはＲ４およびＲ５はこれらが結合
している炭素原子と一緒になって＞ＣＷＯまたは＞Ｃ−
Ｎ０Ｒ８（式中Ｒ８はＲ７について前述した定義を有す
る）を示す〕の化合物およびその塩が提供される。

式（Ｉ）の化合物中に存在する場合の基Ｒ６はアシル基
例えば弐Ｒ９Ｃ０−またはＲ９０ＣＯ−ｔりはＲ９０Ｃ
８−（式中Ｒ９は脂肪族、芳香脂肪族または芳香族基例
えばアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、アラルキルまたはアリール基である）の基、ホルミ
ル基　Ｒ９について前述した定義を有する基Ｒ１０、拳
１１９Ｑｚ−（式中Ｒ１１は０１〜４アルキルまたは０
６〜１０アリール基である）、シリル基、壊式または非
環式アセタール基、基−ｃｏ（ｃＨ２）ｎｃｏ２Ｒ１２
（式中Ｒ１２は水素原子であるかまたはＲ９について前
述した定義を有する基であシそ１−てｎは０．１または
２を示す）ｔたは基Ｒ１５Ｒ１４ＮＣＯ−（式中Ｒ１５
およびＲ１４はそれぞれ独立して水素原子または０１〜
４アルキル基を示すことができる）を示すことができる
。

Ｒ９ｔたはＲ１０がアルキル基である場合、それらは例
えば０１〜８アルキル基例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、１−ブチル、ｔ−
ブチルまたはｎ−ヘプチルであって、これらアルキル基
はさらに置換されていてもよい。Ｒ９が置換されたアル
キル基である場合、それは例えば１個またはそれ以上例
えば２個または３価のハロゲン原子（例えば塩素または
臭素原子）またはカルボキシ、Ｃ８４アルコキシ（例え
ばメトキシ、エトキシ）、ア、エノキシまたはシリルオ
キシ基によって置換されることができる。ＦｊＯが置換
されたアルキル基である場合、それはシクロアルキル例
えばシクロプロピル基によって置換されることができる
。

Ｒ９および１１０がアルケニルまたはアルキニル基であ
る場合、それらは２〜８個の炭素原子を有するのが好ま
しいしそしてＲ９およびＨｌｏがシクロアルキル基であ
る場合、それらは例えば０３〜１２シクロアルキル例え
ば０５〜７シクロアルキル例えばシクロはンチル基であ
るのがよい。

Ｒ９およびＲＩＯがアラルキル基である場合、それらは
アルキル部分に１〜６個の炭素原子を有するのが好まし
くそしてそのアリール基は炭素環式基または僕素項式基
であって好ましくは４〜１５個の炭素原子を有するもの
例えば７工二ルであることができる。このような基の例
としては７エンＣ（６アルキル例えばベンジル基を挙げ
るととができる。

Ｒ９およびＲ１０がアリール基である場合、それらは炭
素環式基または複素環式基であることができそして好ま
しくは４〜１５個の炭素を有するもの例えばフェニルで
ある。

Ｒ６が１１１８０２−である場合、それは例えばメチル
スルホニルまたはｐ−）ルエンスルホニル基であること
ができる。

Ｒ６が環式アセタール基である場合、それはテトラヒト
ｑピラニル基の場合のように例えば５〜７員積であるこ
とができる。

Ｒ６がシリル基を示すかまたはＲ９がシリルオキシ置換
基を含有する場合、そのシリル基はアルキル、アルケニ
ル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アリー
ルおよびアリールオキシ基から選択される同一または相
異なっていてもよい５個の基を担持しうる。このような
基は前述の定義を有することができ、例としては特にメ
チル、ｔ−ブチルおよびフェニル基を挙げることができ
る。このようなシリル基の特に好ましい例はトリメチル
シリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルである。

Ｒ６が基−Ｃｏ（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’　２を示す場合
、それは例えば基−ＣＯＣ０２Ｒ１２または−ＣＯＣＨ
２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ’　２（式中Ｒ１２は水素原子または
Ｃト４アルキル基例えばメチルもしくはエチルを示す）
であることができる。

Ｒ６がＩＩｓ　Ｒ”Ｒ”ＮＣ０−ヲ示す場合、Ｒ１３オ
ヨヒＲ１４は例えばそれぞれ独立して水素原子またはメ
チルまたはエチル基であることができる。

Ｈ７ｔたはＲ８がＣ１〜８アルキル基を示す場合、それ
は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−プロピル
、ｎ−ブチル、１−ブチルまたはｔ−ブチル基であるこ
とができるが、メチル基が好ましい。

Ｒ７ｉたはＲ８がＣ３〜８アルケニル基を示す場合、そ
れは例えばアリル基であることができる。

Ｒが糖残基である場合、それは例えば単糖類またはニー
類であることができる。単糖類の例としてはピラノース
糖およびフラノース糖例えばグルコース、マンノース、
フルクトース、ガラクトース、アロース、グロース、タ
ロース、キシロース、スレオース、リキソース、エリス
ロース　アルドロース、リボース、アラビノース、イド
ース、２−デオキシグルコース、グルコサミン、ガラク
トスアミン、デスオサミン、マイカミノース、アンゴロ
スアミン、ホロスアミン、メゴスアミン、チャルコース
、アルトガロース、ミノノース、ミコスアミン、ミカ四
−ス、り之ジノース、オレアンドロースおよび３−デメ
チルオレアンドロシルな挙げることができる。二糖類の
例としてはα−Ｌ−オレアンドロシルーα−Ｌ−オレア
ンドロースおよびα−５−デメチルオレアンドロシル−
α−５’−７’メチルオレアンドロースを挙げることが
できる。

基Ｒの特に好ましい例としてはα−Ｌ−オレアンドロシ
ルーａ−Ｌ−オレアンドロース、Ｌ−オレアンドロース
、Ｄ−デスオサミン、Ｄ−マイカミノース、Ｄ−アンゴ
ロスアミン、Ｄ−７胃スアミン、Ｌ−メゴスアミン、Ｄ
−チャルコース、Ｄ−アルトガロース、Ｄ−ミノノース
、Ｄ−ミコスアミン、Ｌ−ミカロースおヨヒＬ　−フラ
ジノースを挙げることができる。

Ｒがアシル化された糖残基である場合、その糖は前述の
とおシであることができるしかつそのアシル基は前記Ｒ
６について定義したとおシであることができる。

酸性基を含有する式（Ｉ）の化合物は塩基で塩を形成す
ることができる。このような塩の例としテハアルカリ金
属塩例えばナトリウム塩およびカリウム塩を挙げること
ができる。

Ｒがα−Ｌ−オレアンドロースまたはα−Ｌ−オレアン
ドロシル−（Ｆ−Ｌ−オレアンドロース基を示す式（Ｉ
）の化合物が好ましい。

式（Ｉ）の化合物においてＲ１はイソプロピル基を示す
のが好ましい。

示す化合物である。この型の特に重要な化合物はＲ２が
水素原子であるかまたはヒドロキシ、エトキシまたはア
セチルオキシ基であｐそしてＲ３が水素原子であるかま
たはＲ２およびＲ５がこれらが結合している炭素原子と
一緒になって＞Ｃ−０、〉Ｃ−〇Ｈ２”ｊたは＞Ｃ−Ｎ
０Ｃ’Ｈ５を示す化合物である０式（Ｉ）の化合物のさ
らに重要な群はＲ４がヒドロキシ、メトキシまたはアシ
ルオキシ（例えばアセチルオキシ）基であるかまたはＲ
４およびＲ５がこれらが結合している炭素原子と一緒に
カって＞Ｃ−Ｎ０ＣＨｓを示す化合物である。Ｒ４はヒ
ドロキシル基を示すのが好ましい。

本発明による重要な活性化合物は式（Ｉ）において Ｒがａ−ｘ、ｒ−オレアンドロシル−α−Ｌ−オレアン
ドロース基を示し、Ｒ１がイソプロピル基であシ、ｙｌ
が−ＣＨ２−であシ、Ｙ２が−ＣＨ−であ）、Ｘが＞Ｃ
−Ｎ０ＣＨｓを示し、Ｒ４がヒドロキシ基であシそして
Ｒ５が水素原子であシ；そしてＲがα−ＩＩ−オレアン
ドロシルーα−Ｌ−オレアンドロース基を示し、Ｒ１が
イソプロピル基であシ、Ｙｌが−ＣＨ２−であり、Ｙ２
が−ＣＨ−であシ、ｘが一〇Ｈ２−を示し　Ｈ４がヒド
ロキシ基であシそしてＲ５が水素原子である 各化合物である。

前述のように、本発明化合物は抗生物活性例えば線虫に
対する駆虫活性そして特に抗外部寄生虫活性および抗外
部寄生虫活性を有する。本発明化合物はまた他の活性化
合物の製造における中間体として使用することができる
。

式（１）の化合物の抗生物質としての活性は、例えば手
を加えないで生きている線虫例えばカエノルハビジチス
エレガンス（Ｃａｓｎｏｒｈａｂｆｄｉｔｉｓθｌｅｇ
ａｎｓ）に対するそれらのインビトロでの活性によって
証明されうる。

外部寄生虫症および内部寄生虫症は、ヒトおよび種々な
動物に感染しそして特ＫｙＫ、羊、牛、山羊および家禽
（例えばにわとシおよび七面鳥）、馬、うさぎ、猟烏、
かごの飼い鳥のような飼育動物および犬、猫、モルモッ
ト、エジプト産野ネズミおよびへムスターのような家屋
内勤物に流行している。貧血、栄養不良および体重損失
を招く家畜類の寄生虫感染は、世界を通じての経済的損
失の大きな原因である。

このような動物および（または）ヒトに感染する内部寄
生虫の属の例は、アンシロストマ（Ａｎｃ　ｙｌｏ　ｓ
　ｔｏｍａ　）、アスカリジア（Ａｓｃａｒｉｄｌａ）
、アスカリス（Ａ８ｃａｒｉｓ）　、アスピクラリス（
Ａｓｐｉ−ｃｕｌａｒｉｇ）　、プルギア（Ｂｒｕｇｉ
ａ）　、プノストマム（Ｂｕｎｏｓｔｏｍｕｍ）　、カ
ビ之リア（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）　、チャペルチア（
Ｃｈａｂｅｒｔｉａ）　、クーはリア（Ｃ／）Ｏｐｅｒ
ｉａ）、ジクチオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ
）　、ジロフィラリア（ｐｉｒｏｆｉｌａｒｉａ）　、
ドラクンキｚ＃ス（１）ｒａ−ｃｕｎｃｕｌｕａ）　、
エンテロビクス（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）　、／Ｎエモ
ンチュス（Ｈａｓｍｏｎｃｈｕｇ）　、ヘテラキス（Ｈ
ｅｔｅ−ｒａｋｉａ）　、ロア（Ｌｏａ）　、ネカトー
ル（Ｎｅｃａｔｏｒ）、ネマトジルス（Ｎｅｍａｔｏｄ
ｉｒｕｓ）　、ネ！トスピロイデス（Ｎｅｍａｔｏｓｐ
ｉｒｏｉｄｅｓ）　（へりゴモロイデス（Ｈｅｌｉｇｏ
ｍｏｒｏｉｄｅａ））　、＝ボストロンギ／にス（Ｎｉ
ｐｐｓｔｒｏｎｇｙＬｕｓ）　、オエソ７アゴストマム
（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ）　、オンフセルカ
（Ｏｎｃｈｏｃｅ−ｒｃａ）　、オステルタジア（Ｏｓ
ｔｅｒｔａｇｉａ）　、オキシラリス（Ｏｘｙｕｒｉｓ
）　、バラスカリス（Ｐａｒａｓｃａｒｉｓ）、スト四
ンギルス（８ｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）　、ストロンギロイ
デス（８ｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅａ）　、シフアジア（
８ｙｐｈａｃ　ｉ　ａ　）、トキアスカリス（Ｔｏｘａ
ａｃａｒｉａ）　、）キソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ）　
、）リフネマ（Ｔｒｉｃｈｏｎｅｍａ）　、）リコスト
ロンギルス（Ｔｒ　１ｃｈｏｓ　ｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　
）、　トリチネラ（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ）　、）リ
チュリス（Ｔｒｉｃｈ−ｕｒｉｓ）　、）リオドントホ
２ス（Ｔｒｉｏｄｏｎｔｏｐｈｏｒｕｓ）。

クンシナリア（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）およびウチレリア
（ｗｕｃｈｅｒｅｒｉ＆）である。

動物および（または）ヒトに感染する外部寄生虫の例は
、刺し昆虫、アオバエ、ノミ、シラミ、ダニ（ｍｉｔｅ
ｓ）　、ｆＪ＆う昆虫、ダニ（ｔｉｃｋｓ）および他の
双翅虫のような節足外部寄生虫であム動物および（また
は）ヒトに感染するこのような外部寄生虫の属の例は、
アンビロマ（Ａｍｂｙ−ｘｏｍｍａ）　、ボーフィルス
（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ）、チョリオプテス（Ｃｈｏｒｉ
ｏｐｔｅａ）、クリホアー（Ｃｕｌｌｉｐｈｏｒｅ）、
デモデツクス（ｐｅｍｏｄｅｘ）　、ダマリニア（Ｄａ
ｍａｌｉ−ｎｉａ）　、デルマセンター（Ｄｅｒｍａｃ
ｅｎｔｏｒ）　、デルマドビア（Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ
）　、ガストロフィルス（Ｇａｓ−ｔｒｏｐｈｉｌｕｓ
）　、へエマトビア（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ）　、ハエ
マトピｘ　ｘ　（Ｈａｅｍａｔｏｐｉｎｕａ）　、ハエ
モフイサリス（Ｈａｅｍｏｐｈｙｓａｌｉｓ）　、バイ
アｏ　マ（Ｈｙａｌｏｍｍａ）、ハイポデルマ（Ｈｙｐ
ｏｄｅｒｍａ）　、イキゾデス（Ｉｘｏｄｅｓ＼リノグ
ナチュス（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ）　、ルシリア（Ｌ
ｕｃｉｌｉａ）、メロ７アグス（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ
）　、オエストルス（Ｏｓｓ　ｔｒｕｅ）　、オトビク
ス（Ｏｔｏｂｉｕｓ）　、オトデクテス（Ｏｔｏｄｅｃ
ｔｅｓ）　、プソレルゲーテス（Ｐｓｏｒｅｒ−ｇａｔ
ｅｓ）　、プソロプテス（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ）　、リ
ピセアルス（Ｐｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ）、サルコゾ
テス（Ｓａｒｃｏ−ｐｔｅｓ）　、ソレノボテス（８ｏ
１ｅｎｏｐｏｔｅｓ）　、ストモキシス（Ｓｔｏｍｏｘ
ｙｓ）およびタバヌス（’Ｉ’ａｂａｎｕｓ）である。

本発明の化合物は、また、農業、園芸、林業、公衆衛生
および貯蔵品における昆虫、ダニおよび線虫を退治する
のに使用される。Ｉａ類（例えば小麦、大麦、トウモロ
コシおよび米）、植物（例えば大豆）、果物（例えばリ
ンゴ、ブドウおよび柑橘類）、ならびに機作物（例えば
テンサイ、馬鈴署）を包含する植物作物および土壌の害
虫も有用に処理することができる。このような害虫の特
定の例は、アフイスファバエ（Ａｐｈｉｓ　ｆａｂａｅ
）　、アクラフルサムサーキュム７レキシウム（Ａｕｌ
ａｃｏｒｔｈｕｍ　ｃｉｒｃｕｍｆｌｅｘｕｍ）　、マ
イザｘ　／Ｚ　−シカエ（Ｍｙｚｕｓ　ｐｅｒｓｉｃａ
ｅ）　、ネホテテツクスシンクチセプス（Ｎｅｐｈｏｔ
ｅｔｔｉｘ　ｃｉｎｃｔｉｃｅｐｓ）。

ニルパルパタルゲンス（Ｎｉｌｐａｒｖａｔａ　ｌｕｇ
ｅｎｓ）、パノニチュスウルミ（Ｐａｎｏｎｙｃｈｕｓ
　ｕｌｍｉ）　、ホロドンヒュムリ（Ｐｈｏｒｏｄｏｎ
　ｈｕｍｕｌｉ）　、フイロフプトルタオレイボラ（Ｐ
ｈｙｌｌｏｃｏｐｔｒｕｔａ　ｏｌｅｉｖｏｒａ）、テ
トラニチュスウルチカｘ　、（Ｔｅｔｒａｎｙｃｈｕｓ
　ｕｒｔｉ−ｃａｅ　）およびトリアレウロイデス（Ｔ
ｒ冗ｅ口ｏｉｄｅｓ）属の害虫のような果物ダニおよび
アブラムシ、ア７エレンフイデス（Ａｐｈｅｌｅｎｃｏ
ｉｄｅｓ）　Ｓ　　グロボデラ（Ｇｌｏｂｏｄｅｒａ）
　、ヘテロテラ（Ｈｅｔｅｒｏｄｅｒａ）、メロイドギ
ン（Ｍｓｌｏｉｄｏｇｙｎｅ）およびパナグレルス（Ｐ
ａｎａｇｒｅｌｌｕｓ）属の線虫のような線虫、ヘリオ
チス（Ｈｅｌｉｏｔｈｉｓ）　、プルテラ（Ｐｌｕｔｅ
ｌｌａ）およびスボドプテラ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ）
のような鱗翅類の昆虫、アントツムスゲランジス（Ａｎ
ｔｈｏｎｏｍｕｓｇｒａｎｄｉｓ）およびシトフイルス
グラナリウス（Ｓｉｔｏｐｈｉｌｕｓ　ｇｒａｎａｒｉ
ｕｓ）　　のようなフクゾウムシ、トリポリウムカスタ
ニウム（Ｔｒｉｂｏｌｉｕｍｃａ８ｔａｎｅｕｍ）のよ
うな穀粉甲虫、ムスカドメスチカ（Ｍｕｓｃａ　ｄｏｍ
ｅａｔｉｃａ）のようなへ二、大アリ（ｆｉｒｅ　ａｎ
ｔｓ）　、リーフマイナー（ｌｅａｆ　ｍ１ｎｅｒｓ）
、ピアープシラム（Ｐｅａｒ　ｐｓｙｌｌａ）、スリッ
プスタバシ（Ｔｈｒｉｐｓ　ｔａｂａｃｉ）　、プラナ
２ゲルマニカ（Ｂｌ−ａｔｅｌｌａ　ｇａｒｍａｎｉｃ
ａ）およびイリゾラネタアメリカナ（Ｐｓｒｉｐｌａｎ
ｅｔａ　ａｍｅｒｉｃａｎａ）のようなゴキブリおよび
アエデスアエギプチ（Ａｅｄｅ８ａ１ｇｙｐｔｉ）のよ
うな蚊である。

それ故に、本発明によれば、抗生物質として使用できる
前述したような式（Ｉ）の化合物が提供される。特に、
化合物は、内部寄生虫、外部寄生虫および（ｔたは）カ
ビ感染にかかった動物およびヒトの治療におよび昆虫、
コナダニおよび線虫害虫を攻撃するための殺虫剤として
農業園芸または林業に使用することができる。化合物は
、また、一般に、他の環境例えば貯藏所、建物または他
の公衆の場所における害虫を退治または防除するための
殺虫剤として使用することもできる。一般に１化合物は
、宿主（動物またはヒトまたは植物またはその他の草木
）または害虫それ自体またはその場所に適用することが
できる。

本発明の化合物は、家ｉ＃またはヒトの医薬として使用
するために何れかの在来の方法で投与するために処方す
ることができる。そしてそれ故に１本発明はその範囲に
家畜またはヒトの医薬に使用するのに適した本発明の化
合物を含有する薬学的組成物を包含する。このような組
成物は、１またはそれ以上の適当な担体または賦形剤の
助けによって在来の方法で使用のために与えることがで
きる。本発明の組成物は、４！に非経口的（乳腺内投与
を包含する）、経口的、直腸的、局処的、移植用、眼用
、鼻用または尿生殖器用使用のために処方した形態のも
のを包含する。

弐（Ｉ）の化合物は英国特許第２ｊ６６４３６号明細書
に記載の一般的方法によって家畜またはヒトの医薬用九
処方されうる。

家畜およびヒトの両医薬に使用される本発明化合物の１
日当りの全体の用量は体重ＩＫＰ当シ１〜２０００μｙ
好適には５０〜１０００μｌであシそしてこれらの僅は
例えば１日当シ１〜４回に分割して投与することができ
る。

本発明の化合物は、園芸または農業の使用のために何れ
かの在来の方法で処方することができそしてそれ故に本
発明はその範１１ｃ［ｉ芸または農業の使用に適した本
発明の化合物を含有する組成物を包含する。このような
処方は、乾燥または液状型例えば粉剤基剤または濃厚物
を包含する粉剤（ｄｕｓｔ）　、可溶性または水和剤を
包含する粉末、微小顆粒および分散性顆粒を包含する顆
粒、ｋレット、流動性物、稀釈乳剤または乳剤原液を包
含する乳濁液、根浸液および種子浸液のような浸液、種
子ドレッシング、種子イレット、油状濃厚物、油状溶液
、注射剤例えば幹注射剤、噴霧液、くん液および膏剤を
包含するＯ 一般に、このような処方は、適当な担体または希釈剤と
一緒に化合物を含有する。このようを担体および希釈剤
は英国特許第２ｊ６６４３６号＠ｍ書に記載されている
とおりである。

とれらの製剤中において、活性物質の濃度は一般に０．
０１〜９９重ｆｆｉ％そしてよシ好適には０．０１〜４
０重１％である。

商業的製品は一般的には使用に際して例えば０．００１
〜０．０００１重量％の適当な濃度に希釈される濃厚組
成物として提供される。

化合物を適用する割合は多数の要素例えば包含される害
虫の型および蔓延の程度による。しかしながら、一般に
１ヘクタール当＃）１０９〜１０Ｋｐの適用割合が適当
である。ダニおよび昆虫の防除には１ヘクタール当シ１
１〜Ｉ　Ｋｔそして線虫の防除には５０ｇ〜１０ＫＰが
好ましい。

獣医薬または園芸および農業用では活性化合物源として
全発酵プロスを使用するのが望ましい。また乾燥された
ブロス（菌糸体を含有する）を使用することまたは該プ
ロスから分離しそして低温殺菌するかまたはよシ好まし
くは例えば噴霧乾燥、凍結乾燥またはローラー乾燥によ
って乾燥した菌糸体を使用することも適当であシうる。

所望によシ該プロスまたは菌糸体は前述のような慣用の
不活性担体、賦形剤または希釈剤を包含する組成物に処
方されうる。

本発明の抗生物質化合物は特にその他の活性成分と組合
せて投与または使用されうる。

特に本発明の抗生物質化合物はその他の抗生物質化合物
と一緒に使用されつる。これは例えば本発明の化合物を
あらかじめ分離せずに全発酵プロスな使用する場合また
はあらかじめもしくは後からの分離を行わないで粗発酵
生産物を本発明の発酵法に従って反応させる場合に行う
のがよい。これは低い生産コストを維持するのが！！要
である例えば農薬として化合物を使用する際に好ましい
であろう。

本発明の化合物は以下に記載する多数の方法によって製
造することができる。Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙｌおよ
びＹ２は特記しない限シ一般式（Ｉ＞について前述した
定義を有する。これらの方法のある方法においては、記
載した反応を行う前に出発物質の５−１１３−および（
または）２３−位のヒドロキシル基を保護することが必
要である。このような場合においては、−度反応が起っ
て本発明の所望の化合物を得たならば、次に同じヒドロ
キシル基を脱保護することが必要である。例えばＴｈｅ
ｏｄｏｒａ　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ　Ｋよる”Ｐｒｏ−ｔ
ｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉ
ｅｎｃｅ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　１９８１　）およびＪ
、Ｆ、Ｗ。

ＭｃＯｍｉｅによる”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ
ｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”　（
Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｌｏｎｄｏｎ　１９７３
　）に記載のように１慣用の保護および脱保護の方法を
使用することができる。すなわち、例えばアセチル基の
ようなアシル基は塩基性加水分解によって、例えばメタ
ノールのようなアルコール水溶液中で水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムまたはアンモニアを使用して除去
されうる。

従って、本発明の別の見地によれば次の式（ＩＩ）肥 の化合物を適当な培地中、導おいて微生物またはそれか
ら誘導される酵素または変換を行うことができる関連の
酵素を含有する微生物から誘導される調製物の存在下で
インキュベートすることからなる式（１）の化合物の製
造方法が提供される０ 本発明の方法で使用するのに適当々微生物およびその抽
出物は、式（２）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換す
ることができる微生物またはその抽出物の能力を証明し
うるように設計された予備的な小規模試験によって同定
されうる。式（ｉ）の化合物の生成は反応混合物の適当
なりロマトグラフイー分析（例えば高速液体タ日マトグ
２フィー）によって確認されうる。

本発明者等はストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ−
ｃｅｓ　）属の微生物およびその抽出物が、特に本発明
の方法で使用するのに適しているということを見出した
。

本発明の方法で使用するのに特に好ましｂストレプトミ
セス属微生物の例としてはストレプトミセスアベルミチ
リス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅａ　ａｖｅｒ−ｍｉｔｉ
ｌｉｓ）　、ストレプトミセスベネズエレ（Ｓｔｒｅ−
ｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｖｅｎｅｚｕｅｌａｅ）　、ストレ
プトミセスビオラセオニゲル（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ　ｖｉｏｌａｃｅｏｎｉｇｅｒ）　％ストレプトミセ
スエリセウス（８ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｅｒｙｔｈａ
ｅｕｓ）　、ストレプトミセススピニクロモジネス変異
体りジミセチクス（８ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｓｐｉ
−ｎｉｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｓ　ｖａｒ、　ｋｕｊｉｍ
ｙｃｅｔｉｃｕｓ）　、ストレプトミセスプラテンシス
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｎａｒ−ｂｏｎｅｎｓｉ
ａ）　、ストレプトミセスアンチパイオチカス（８ｔｒ
ｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｕｓ）　、
ストレプトミセス７エレタス（８ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ　ｆｅｌｌｅｕｓ）、ストレプトミセスクリセウス（
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｃｈｒｙｓｅｕｓ）　、スト
レヲトミセス７０クルス（８ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　
ｆｌｏｃｃｕｌｕｓ）　、ストレプトミセスグリセオフ
ラプス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅａ　ｇｒｉｓｅｏｆｌ
ａｖｕｓ）、ストレプトミセス２ベンデユレ（Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｍｙｃｅｓｌａｖｅｎｄｕｌａｅ）　、ストレプ
トミセスエウリセルムス（ＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅＢｅ
ｕｒｙｔｈｅｒｍｕｓ）　、ストレプトミセスヒグロス
コピクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｈｙｇｒｏｓ−
ｃｏｐｉｃｕｓ）　、ストレプトミセスハルステディイ
（８ｔｒｓｐｔｏｍｙｃｅｓ　　ｈａｌｓｔｅｄｉｉ）
　、ストレプトミセスアルボグリセオｓｒ　Ｘ　（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｍ７ｃｅｓ　ａｌｂｏｇｒｉ　−ａｅｏｌｕ
ｓ）　、ストレゾトミセスシルラトクス（Ｓｔｒｓｐｔ
、ｏｍｙｃｅ８ｃｉｒｒａｔｕｓ）、ストレプトミセス
デルテ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｄｅｌｔａｅ）、
ストレプトミセスプラテンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
ｅｓ　ｐｌａｔｅｎｓｉａ）　Ｓストレプトミセス７ン
ギシジクス変異体エスピノミセテクス（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓ　ｆｕｎｇｉｃｉｄｉｃｕｓｖａｒ。

ｅｓｐｉｎｏｍｙｃｅｔｉｃｕｓ）　、ストレプトミセ
スミ力口７アシエンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｍ
ｙｃａｒｏｆａｃｉｅｎｓ）、ストレプトミセスリモサ
ス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｒｉｍｏ−ＳＵＳ）、
ストレプトミセスジャカルテンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍ
ｙｃｅｓ　ｄｊａｋａｒｔｅｎｓｉｓ）　、ストレゾト
ミセスプラテンシス亜種マルビヌス（８ｔｒｅｐｔｏｍ
５ｒｃｅｓｐｌａｔｅｎｓｉｓ　５ｕｂｓｐ　ｍａｌｖ
ｉｎｕｓ）　、ストレプトミセスアンボファシエンス（
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ａｍｂｏｆａ−ｃｉｅｎｓ
）　　およびストレプトミセスフラジエ（１３ｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅｓ　ｆｒａｄｉａｅ）　　の菌株並びにこ
れら菌株の突然変異体を挙げることができる。

本発明の方法で使用するのに特に適当なストレプトミセ
ス菌はストレプトミセスアベルミチリス例えばストレプ
トミセスアベルミチリスＡＴＣＣ３１２７２およびスト
レプトミセスアベルミチリスＡＴＣ０３１７８０の菌株
およびそれらの突然変異体である。

上記菌株の突然変異体は自生的忙生じることができるか
または種々の方法例えば英国特許第２１６６４５６号明
細書に記載の方法によって生産されることができる。

本発明方法で使用できるその他の微生物には菌類および
植物細胞調製物がある。

本発明方法で使用する特定の菌類の例としてはロクセラ
リアモリス（Ｒｏｃｃｅｌｌａｒｉａ　ｍｏＬｌｉｓ）
、ロクセラリアガラパゴエンシス（Ｒｏｃｃｅｌｌａｒ
ｉａｇａｌａｐａｇｏｅｎａｉｓ）　、シスマトマア七
デンス（Ｓｃｈｉ−ｓｍａｔｏｍｍａ　ａｃｃｅｄｅｎ
ｓ）　、アスコキタピシ（Ａｓｃｏｃｈｙ−ｔａｐｉｓ
ｉ）　、クラドスポリウムへルバルム（Ｃ１ａ−ｄｏｓ
ｐｏｒｉｕｍ　ｈｅｒｂａｒｕｍ）、セプトリアノドル
ム（Ｓｅｐｔｏｒｉａ　ｎｏｄｏｒｕｍ）　　およびス
テムフイリウムポトリオサム（Ｓｔｅｍｐｈｙｌｉｕｍ
　ｂｏｔｒｙｏｓｕｍ）がある。

本発明方法で使用する植物細胞調製物の例としては７ア
セオルスアウレウス（Ｐｈａａｅｏｌｕｓａｕｒｅｕｓ
　）、はトロセリナムホルテンス（Ｐｓｔｒｏ−ｓｅｌ
ｉｎｕｍ　ｈｏｒｔｓｎｓｅ）、グリシンマックス（Ｇ
ＩＹ−ｃｉｎｅ　ｍａｘ）、ファセオルスブルガリス（
Ｐｈａｓｓ−ｏｌｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）、二コチア
ナタノ〈カム（Ｎｉｃｏ−ｔｉａｎａ　ｔａｂａｃｕｍ
）　、ジオスコレアデルトイデア（Ｄｉｏｓｃｏｒｅａ
　ｄｅｌｔｏｆｄｅａ）　、ダツライノキシア（Ｄａｔ
ｕｒａ　１ｎｎｏｘｉａ）、ジギタリスプルプレア（Ｄ
ｉｇｉｔａｌｉｓ　ｐｕｒｐｕｒｅａ）およびジギタリ
スラナタ（Ｄｉｇｉｔａｌｉｓ　１ａｎａｔａ）がある
。

また式（Ｉ）の化合物の合成に関与する前記微生物の１
種の遺伝物質を含有する生物を用いて生物変換を行わせ
ることもできる。このような生物は遺伝子工学手法例え
ばり、Ａ、　ＨＯｐｗｏｏｄ。

’Ｃ１ｏｎｉｎｇ　ｇｅｎｓｓ　ｆｏｒ　Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔｉｃ　Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎ　Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅｓ　８ｐｐ、　：　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ
　ｏｆ　ａ　ｈｙ−ｂｒｉｄ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ’
　ｐ４０９〜４１５　ｒ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ１
９８５Ｊ　Ｅｄ、　Ｌ、　Ｌｉｅｖｅｅ　Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ　８ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆＭｉＣｒＯｋ）１０１０ｇ
７ｓ　Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ　Ｄ、Ｃ，１９８５に概説
されている手法を用いて得ることができる。このような
手法はクローニング抗生物質生合成遺伝子についての前
述の方法と同様の方法で使用されうる。該遺伝子には例
えばアクチノロジン（Ｍａｌｐａｒｔｉｄａ、　Ｆ、　
ａｎｄ　Ｈｏｐｗｏｏｄ、　Ｄ、Ａ、　１９８４＊Ｎａ
ｔｕｒｅ　Ｌ巨＃　　ｐ４６２−４６４’）　、エリス
ロマイシン（Ｓｔａｎｊａｋ、　Ｒ，ｅｔ　ａｌ、　１
９８６．　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ。

４、ｐ２２９−２３２）およびアクレモニウムクリンゲ
ナム（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ　Ｃｈｒｙｓｏｇｅｎｕｍ
）　　におけるペニシリンおよびセファロスポリン生産
に包含される重要な酵素（Ｓａｎｇｏｍ、　Ｓ、Ｍ、　
ｅｔ　ａｌ、１９８５ｐＮａｔｕｒｅ、　３１８．　ｐ
１９１−１９４）のための生合成遺伝子がある。

本発明の方法で使用するのに適当な酵素は極めて広範囲
源から誘導されつる。しかしながら、前記ストレプトマ
イシス菌は式（２）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換
しつる酵素の特に適当な源を示す。

本発明方法の一態様においては、式（２）の化合物の式
（Ｉ）の化合物への変換は例えば適当な溶媒中における
式（ＩＮ）の化合物を炭素、窒素および無機塩の同化性
源の存在下に前記微生物を含有する発酵培地中に供給す
ることによって行われうる。炭素、窒素およびミネラル
の同化性源は単純または複合のいずれかの栄養素によっ
て提供されつる。炭素源としては一般にグルツース、マ
ルトース、デンプン、グリセロール、糖蜜、デキストリ
ン、ラクトース、スクロース、フルクトース、カルボン
酸、アミノ酸、グリセリド類、アルフール類、アルカン
類および植物性油を挙げることができる。炭素源は一般
に発酵培地の０．５〜１０重量％からなる。

窒素源としては一般にダイズミール、コーンステイープ
リカー、蒸留での可溶物、酵母エキス、綿実粕、ヘプト
ン、粉砕したナツツミール、麦芽エキス、糖蜜、カゼイ
ン、アミノ酸混合物、アンモニア（ガスもしくは溶液）
、アンモニウム塩またはｉｌｌ！塩を挙げることができ
る。尿素およびその他のアミドも使用することができる
。

窒素源は一般に発酵培地の０．１〜１０重世％からなる
。

培地中に混入されうる栄養素の無機塩としてはナトリウ
ム、カリウム、アンモニウム、鉄、マグネシウム、亜鉛
、ニッケル、コバルト、マンガン、バナジウム、クロム
、カルシウム、銅、モリブデン、ホウ素、リン酸、硫酸
、塩素および炭酸の各イオンを生成することができる一
般に用いられている塩を挙げることができる。

挑発泡剤は過剰の発泡を抑制するのに存在させかつ必要
に応じて時々添加するのがよい。

溶媒例えば水に混和性の有機溶媒（例えばアルコール例
えばメタノールもしくはプロパン−２−オール、ジオー
ル例えばプロパン−１，２−オールもしくはブタン−１
，３−オール、ケトン例えばアセトン、ニトリル例えば
アセトニトリル、エーテル例えばテトラヒドロ７ランも
しくはジオキサン、Ｒ換アミド例えばジメチルホルムア
ミｒまたはジアルキルスルホキシド例えばジメチルスル
ホキシド）中に溶解した式（２）の化合物は、培養の初
期にあるいはよシ通常には微生物の増殖が進行している
時、例えば培養開始後２〜４日目に加えるのがよい。

該生物の培養は一般に２０〜５０°Ｃ１好適には２５〜
４０℃で行われそして例えば振とうまたは撹拌による通
気および微振とうの下で行うのが望ましい。培地には最
初に胞子形成した微生物の懸濁液の少量を接種するのが
よいが、しかし生長遅延を避けるために培地の少量に胞
子形態の該生物を接種することによって該生物の栄養接
種物を調製し次いで得られた該接種物を発酵培地に移す
かまたはよシ好ましくは主発酵培地に移す前にさらに進
んだ生長が行われる１種またはそれ以上の種子段階に移
すのがよい。この発酵は一般に４．０〜９．５の−で実
施されるが、ストレプトミセス菌が存在する場合には５
．５〜８．５の−モして真菌が存在する場合には４．０
〜８．５の−が好ましい。

式（２）の化合物を通常は静かに混合しながら培地に加
えてしまったら、所望の生成物が蓄積されるように培養
を続ける。発酵プロス中における生成物の存在は高速液
体クロマトグラフィーおよび２３８　ｎｍでのＵＶ分光
測定によって該プロスの抽出物をモニターすることによ
って測定されうる。

生成物は英国特許第２１６６４５６号および第２１７６
１８２号の各明細書に記載の、慣用の単離および分離法
によって全発酵プロスから単離されうる。

植物細胞が該発酵法の一部分として使用される場合には
、培養は植物細胞生長調整剤例えばインドール酢酸、ナ
フタレン酢酸、インドール酪酸、２，４−ジクロロフェ
ノキシ酢酸、キネチンまたはベンジルアミノプリンを含
有する植物培地を使用して５．０・〜７．５の−を維持
しつつ１５〜３５°Ｃの温度において実施するのが好ま
しい〇アンモニウム塩および硝酸塩もまた発酵培地中に
存在する好ましい窒素源である。スクロース、フルクト
ースおよびグルツースもまた発酵培地中に存在する好ま
しい炭素源である。

本発明方法のさらに別の態様によれば、式（ＩＤの化合
物を式（１）の化合物へ変換するのは例えば適当な溶媒
（例えば前述の定義を有する水と混和性の有機溶媒）中
に溶解した式（８）の化合物を、望ましくは緩衝溶液中
において本発明の酵素調製物および適当な糖と一緒にし
て例えば０°〜６０℃好適には２０°〜４０’Ｃ例えば
約２８°Ｃで培養することによって行われつる。この反
応は一般に五５〜８．５の−例えば５．５〜７．５の田
で実施される。反応が完了したら、すなわち式（Ｉｆ）
の化合物がもはや本発明の化合物に変換されない場合に
（反応混合物の抽出物を高速液体クロマトグラフィーお
よび２３８−でのＵＶ分光測定によってモニターするこ
とによって決定する）生成物を英国特許＠　２１６６４
５６号および第２１７６１８２号の各明細書に記載の慣
用の単離および分離法によって回収する。

本発明の方法で使用する酵素は、例えば栄養培地中で酵
素を生産する微生物を培養するととｋよって調製されう
る。該酵素の調製に適当な栄養培地および発酵条件は微
生物の存在下における式（２）の化合物からの式（Ｉ）
の化合物の調製について前記したとおシである。必要と
される酵素活性が最大になる時間は勿論、使用する微生
物によって変化する。従って最適の培養時間は用いるそ
れぞれの菌株について個別に決定するのが望ましい。

酵素が細胞外酵素である微生物の場合には、全細胞除去
後の液体培地またはｐ液を酵素源として用いるのがよい
。酵素が細胞結合されている場合には、それは細胞を適
当な緩衝液中に懸濁させた後に例えば超音波処理、ガラ
スピーズでの粉砕、均質化、分解酵素または清浄剤での
処理のような慣用法によって使用するために放出されう
る。

細胞破片が除去されているか否かを問わないいずれかの
状態で得られた調製物は酵素源として使用されつる。し
かしながら、該酵素は慣用手段によってさらに精製する
のが好ましい。イオン交換セルロースまたはアフィニテ
ィー吸着剤またはその他の吸着剤例えばヒドロキシルア
パタイトを用いるバッチまたはカラムクロマトグラフィ
ーな用いるのが好都合であシうる。さらに、該酵素は濃
縮されるかまたはモレキュラーシーブ手法例えば限外弊
過または塩析によってさらに精製されることができる。

一般に、精製操作中では−を６〜１１に維持するのが望
ましい。

該酵素は適当なマトリックス上またはマトリックス中で
の不溶性化または結合纜よる固定化形態で用いられるこ
とができる。従って酵素の抽出物は別の不活性な無機ま
たは有機ポリマーに結合または連接され、線維上もしく
は繊維中にまたは膜もしくはポリマー例えばポリアクリ
ルアミドゲル上もしくはそれの中に捕えられ、イオン交
換樹脂上に吸着され、試薬例えばグルタルアルデヒドと
交叉結合されまたは例えばと−ドのよう表エンベロープ
中に吸蔵されうる。

固定化酵素は、後で酵素を再使用することができるバッ
チ法および基質を固定化酵素含有カラムに通過させる連
続流通法の両方法において用いるのが有利である。

発酵法の特に好ましいＤ様では、１４がヒドロキシ基で
ある式（Ｉ）の化合物を適当な培地中で変換を行うこと
ができるストレプトミセスアベルミチリス菌株の存在下
に式（旬の対応する化合物から調製するのが好都合であ
る。

前記の発酵法では一般にＲが糖残基である式（Ｉ）の化
合物が製造される。そのアシル化誘導体は標準的なＮ〜
および（または）Ｏ−アシル化条件を使用して該発酵法
の生成物から製造することができる。

式（２）の中間体化合物は、下記の式（ｍ）の化合物を
還元し次に必要に応じて存在するいずれもの保饅基を除
去することによって製造することができる。

還元は、例えば水素化ホウ素例えばアルカリ金属の水素
化ホウ素例えば水素化ホウ素ナトリクムまたは水素化ア
ルフキシアルミニウムリチウム例えば水素化トリブトキ
シアルミニウムリチウムのような還元剤を使用して行う
ことができる。

水素化ホウ素還元剤を使用する反応は、有利には一３０
〜＋８０°Ｃの範囲の温度例えば０°Ｃでアルカノール
例えばイソプロピルアルコールまたはイソブチルアルコ
ールのような溶媒の存在下で行われる。水素化アルコキ
シアルミニウムリチウムを使用する反応は、有利には一
７８〜０℃の範囲の温度例えば−７８°Ｃでエーテル例
えばテトラヒドロ７２ンまたはジオキサンのような溶媒
の存在下で行われる。

式（ＩＩＩ）の中間体化合物は下記式（ＩＶ）〔式中Ｒ
４は式（Ｉ）での定義を有する（但し、それがヒドロキ
シル基を示す場合は除く）〕の化合物を酸化し、次いで
必要に応じて存在するいずれもの保護基を除去すること
によって製造することができる。

との変換に適当な酸化剤にはＮ、Ｎ’−ジシクロへキシ
ルカルボジイミドまたはノＡロゲン化アシル例えば塩化
オキサリルのような活性化剤の存在下におけるジアルキ
ルスルホキシド例えばジメチルスルホキシドがある。反
応は一８０〜＋５０℃の範囲の温度で７１０ゲン化炭化
水素例えば塩化メチレンのような適当な溶媒中で有利に
行うことができる。

式（ＩＶ）の中間体化合物は下記の式（Ｖ）ル例えばテ
トラヒドロ７ラン中においてヂ〜５０℃好適には室温で
実施されうる。

あるいはまた、式（ｖ）の化合物なギ酸中におりで前記
酸化剤で２０°〜１００”Ｃの温度例えば６０℃におい
て処理すると下記の式（Ｖｌ）の化合物を酸化すること
によって製造することができる。

該酸化は、例えば好ましくは過酸化物例えばｔ−ブチル
ヒドロペルオキシｒのような活性剤の存在下に二酸化上
レンのような酸化剤を用いて実施されつる。この反応は
有利には不活性溶媒例えばハロゲン化炭化水素例えばジ
クキロメタン、エステル例えば酢酸エチルまたは二一テ
の化合物が得られ、次いでこれを例えば塩酸を用いる酸
性加水分解に付すと式（ＩＶ）の化合物を得ることがで
きる。

Ｙｌが−Ｃ’Ｈ２−であシ、Ｙ２が−ＣＨ−であシそし
て−Ｘ−が＞Ｃ−Ｎ０Ｒ７（式中Ｒ７は前述の定義を有
する）を示す式（ＶＩ）の中間体化合物は、所望によｌ
ｙ１が−ＣＨ２−であシ、Ｙｌが−ＣＨ−であシそして
−Ｘ−が＞Ｃ−０を示す式（ＶＩ）の対応する化合物か
ら試薬Ｈ２Ｎ０Ｒ７との反応によって製造されうる。

オキシム化反応は有利には一２０〜＋１００’Ｃ例えば
−１０〜＋５０℃の温度で行うととができる。

試薬Ｈ２Ｎ０Ｒ７は塩の形態例えば酸付加塩例えば塩酸
塩で使用するのが好都合である。このような塩が用いら
れる場合その反応は酸結合剤の存在下で実施されうる。

用いることができる溶媒としてはアルコール（例えばメ
タノールまたはエタノール）、アミド（例えばＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
またはへキサメチルホスホルアミド）、エーテル（例え
ば環式エーテル例えばテトラヒドロ７ランもしくはジオ
キサン、および非環式エーテル例えばジメトキシエタン
もしくはジエチルエーテル）、ニトリル（例えばアセト
ニトリル）、スルホン（例えばスルホラン）および炭化
水素例えばへロケ゛ン化炭化水素（例えばメチレンクロ
ライド）並びに２種またはそれ以上の上記溶媒の混合物
を挙げることができる。また共溶媒として水を用いるこ
ともできる。

水溶液状態が用いられる場合、該反応は有利には適当な
酸、塩基または緩衝剤で緩衝溶液にされうる。

適当な酸としては鉱酸例えば塩酸または硫酸、およびカ
ルボン醗例えば酢酸を挙げることができる。適当な塩基
としてはアルカリ金属の炭酸塩および重炭酸塩例えば炭
醗水素ナトリウム、水酸化物例えば水酸化ナトリウム並
びにアルカリ金属カルボキシレート例えば酢酸ナトリウ
ムがある。適当な緩衝剤は酢酸す）　ＩＪウム／酢酸で
ある。

Ｙｌが一〇Ｈ２−であシ、Ｙｌが−ＣＨ−であシそして
を示しモしてＲ３は水素原子を示すかまたはＲ２および
Ｒ３はこれらが結合している炭素原子と一緒になって＞
Ｃ−Ｏを示す）を示し、Ｒ４が基ＯＲ６であシそしてＲ
５が水素原子である式（ｖ）の中間体化合物は英国特許
第２１６６４５６号および第２１７６１８２号の各明細
書に記載されている既知化合物である０ −Ｙ１−Ｘ−Ｙ２−が−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−またはＣＨ
２−ＣＨ−Ｃ−を示し、Ｒ４が基ＯＲ６であシそしてＲ
５が水素原子である式（Ｖ）の中間体化合物はヨーロッ
パ特許第２１５６５４号明細書に記載されている既知化
合物である。

Ｙｌが一〇Ｈ２−であシ、Ｙｌが−ＣＨ−であシそして
Ｘが＞　Ｃ−ＣＨ２を示す式（Ｖ）の中間体化合物は、
Ｘが＞ｃ＝ｍｏである式（Ｖ）の対応する化合物な適当
なウイテツヒ試薬例えば式（Ｒ１”）５Ｐ−ｃＨ２（式
中１１５は０１〜６アルキルまたはアリール例えば単環
式アリール例えばフェニルである）のホスホランと反応
させることによって製造されうる。

適当な反応溶媒としてはエーテル例えばテトラヒドロ７
ランもしくはジエチルエーテルまたは双極性弁プ３トン
性溶媒例えばジメチルスルホキシｒを挙げることができ
る。この反応はいずれかの適当な温度例えば０℃で実施
されうる。

Ｙｌが−ＣＨ２−であり、Ｙｌが−ＣＨ−であシ、Ｘが
＞Ｃ−Ｎ０Ｒ７（式中Ｒ７は前述の定義を有する）を示
し、Ｈ４が基ＯＲ６であシそしてＲ５が水素原子である
かまたはＲ４およびＲ５がこれらが結合しては水素原子
であるかまたは基ＯＲ６であシそしてＲ３は水素原子で
ある）を示すかまたはＸが＞Ｃ−Ｎ０Ｒ７を示すかまた
は−ｙ１−Ｘ−Ｙ２−が噸−α÷もしくは−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ−Ｃ−を示しそしてＲ４およびＲ５がこれらが結合し
ている炭素原子と一緒になって＞Ｃ−Ｎ０Ｒ８を示す中
間体は前記オキシム化反応条件を用いて式（Ｉ）の対応
する５および（または）２３ケト化合物から試薬Ｈ２Ｎ
０Ｒ７との反応によって製造されうる。対応する５、２
５−ジケトンからの式（Ｖ）の５，２３−ビスオキシム
の製造において基＞Ｃ−ＮＯＲ’および＞Ｃ−Ｎ０Ｒ８
は同意義であるということが分かるであろう。

Ｒ４およびＲ５がこれらが結合している炭素原子と一緒
になって＞Ｃ−０を示す式（Ｖ）の中間体は　Ｒ４がヒ
ドロキシ基である対応する５−ヒドロキシ化合物の酸化
によって製造することができる。

該反応はアリル系第２ヒドロキシル基をオキソ基に変換
するのに役立つ酸化剤を用いて行われそしてそれによシ
式（ｖ）の化合物が製造される。

適当な酸化剤の例としては例えば遷移金属酸化物例えば
二酸化マンガンがあシそして微粉化金属例えば白金のよ
うな適当な触媒の存在下における大気中酸素がある。

咳酸化剤は一般には化学世論酌量よシも過剰に使用され
る。

該反応は有利にはケトン例えばアセトン；エーテル例え
ばジエチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロ
７ラン；炭化水素例えばヘキサン；ハ四ゲン化炭化水素
例えばクロロホルムもしくはメチレンクロライド；また
はエステル例えば酢酸エチルから選択されうる適当な溶
媒中で実施されつる。さらに単独でまたは水と一緒での
いずれかでのこのような溶媒の組合せを使用するととも
できる。

該反応は一５０℃〜＋５０℃好適には０８〜３０°Ｃの
温度で実施されうる。

さらに別の方法において、ＯＲ６がヒドロキシル基であ
る式（Ｉ）の化合物はＯＲ６が置換ヒドロキシル基であ
る式（Ｉ）の対応する化合物から製造されうる。

この変換は前述したよう々保護基除去の記載のようにし
て通常行われる。

さらに別の方法において、ＯＲ６が置換ヒドロキシル基
である式（Ｉ）の化合物は対応する５−および（または
）２５−とドロキシ化合物を置換ヒドロキシル基生成に
役立つ試薬と反応させることによって一般に製造されう
る。

該反応は一般にはアシル化、スルホニル化、エーテル化
、シリル化またはアセタール化であシそしてその反応は
英国特許第２１７６１８２号に記載の一般的方法に従っ
て実施されうる。

式（Ｉ）の酸の塩は慣用法によって、例えば該醸を塩基
で処理するかまたは１種の塩をイオンの交換によυ別の
塩に変換するととによって製造されうる。

以下に本発明を製造および実施例によってさらに説明す
る。ファクターＡは前記式（ｖ）におＲ２はヒドロキシ
ル基であシモしてＲ３は水素原子である）を示し　Ｒ４
がヒドロキシ基であシそしてＲ舶ζ水素原子である化合
物である。本発明の化合物はファクターＡに関して命名
される。

温度はすべて°Ｃである。

中間体１ （１３Ｒ）−ヒドロキシ−２３−デスオキシファクター
Ａ　５−アセテート ２５−デスオキシファクターＡ　５−アセテ−）（４，
７９，９，英国特許第２１７６１８２号に記載の実施例
１１２参照）を、ジクロロメタン（３０ｍ）中の二酸化
セレン（４１６１ｈ？）およびｔ−ブチルヒドロにルオ
キシド（ジクロロメタン中３Ｍ、５＊ｊ）の撹拌混合物
に加えた。室温で３０時間撹拌した後に、反応混合物を
酢酸エチル（２００ｍ）で希釈し、水および塩水で洗浄
し次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　した。溶媒を蒸発し、残
留物をクロマトグラフィー（シリカゲル２５０　ｙ。

Ｍｅｒｃｋ　９！１８５）によシ精製した。酢酸エチル
：石油エーテル（１：４→１：２）で溶離して標記化合
物（５６０ＱＦ）を淡黄色の泡状物として得た。

νｍａ工（ＣＨＢｒ３）３６００．３４６０（ＯＨ）　
、　１７３２（０４ｃ）　。

１７１２（ＣＯ２Ｒ）　、　９９３ｍ　ｌ　（Ｃ−０）
　：Ｊ（ＣＤＣＩｓ）値：０．６９（３Ｈ，ｔ、Ｊ５Ｈ
ｚ）、２．１５（５Ｈ，５）ｓ３．３２（ＩＨ，ｍ）、
３．７２（ＩＨ，ｄ、、７１０Ｈｚ）、４．０５（ＩＨ
，ｄ、Ｊ５Ｈｚ）、５．５２（２Ｈ，ｍ）。

中間体２ １５−ケト−２３−デスオキシファクターＡ５−アセテ
ート ジクロロメタン（１−）中に溶解したジメチルスルホキ
シド（９２Ｓ）の溶液を窒素雰囲気下でジクロロメタン
（２ゴ）中の塩化オキサリル（５７μりの溶液に一５０
’で２分にわたって満願した。５分後に、ジクロロメタ
ン（５１１１ｔ）中の中間体１の化合物（２１３■）の
溶液を一５０°で２分にわたって満願した。−５０°〜
−４５°で３０分ｍに、トリエチルアミン（４５３〜）
を添加した。５分後に、冷却浴を除去しそして反応混合
物を５０分の間室温に加温した。反応混合物をシｐ　ｏ
　ロメタン（５０ｔ！Ｌｔ）と水（５０ｍｇ）との間に
分配した。有機相を分離しそして水性相をジクロロメタ
ン（２５ｍ）で抽出した。合一した有機抽出物を２Ｍ塩
酸（７５ゴ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７５ゴ）
および塩水（７５ｍ）で洗浄し次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）　　Ｌ、た。溶媒を蒸発しそして残留物を７ラツシユ
クロマトグラフイー（シリカゲル３５１１　、Ｍｅｒｃ
ｋ　９３８５　）によシ精製した。酢酸エチル：石油エ
ーテル（１：２）で溶離して標記化合物（１３２Ｆ−Ｐ
）を白色の泡状物として得た。

〔α）　２２　＋２５６°（ｃ　Ｏ，６，ＣＨＣｌ３）
：δ（Ｃ’ＤＣ１３）値：１．７６（５Ｈ，ｓ）、１．
８２（３Ｈ，ｓ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）、３．４０（
２１（。

ｍ）、５．０９（ＩＨ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ）、５．５２（２
Ｈ，ｍ）、６．２６（ＩＨ，ｔ、Ｊ８Ｈｚ）。

中間体３ （１３８）−ヒドロキシ−２３−デスオキシファクター
Ａ　５−アセテート エタノール（１５ｍ）中に溶解した中間体２（４３１１
９）の溶液に水素化ホウ素ナトリウムの溶液（エタノー
ル中０．２Ｍ、３．５３ｍ）を０°で満願した。０°Ｃ
で３０分後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ
塩酸、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液および塩水で洗
浄し次に乾燥（Ｎａ２ｓｏ４）した。溶媒を蒸発し、残
留物を７ラツシユクローｒ）グラフィー（シリカゲル４
０１１ＸＭｅｒｃｋ　９３８５）によシ精製した。酢酸
エチル二石油エーテル（１：３）で溶離して標記化合物
（３６８■）を白色の泡状物として得た。

δ（ＣＤＣＩｓ　准ａ、６９（３Ｈ，ｄ、Ｊ　５Ｈｚ）
、０．９３（３Ｈ，４゜Ｊ６Ｈｚ）、１．０４（５Ｈ，
ｄ、Ｊ６Ｈｚ）、１．１７（５Ｈ，ｄ、Ｊ６Ｈｚ）、＆
３１（ＩＨ，ｍ）、４．００（ＩＨ，ｓ）、４．０４（
ＩＨ，ｄ、　５Ｈｚ）、５．５２（２Ｈ，ｍ）。

中間体４ （１３８）−ヒドロキシ−２３−デスオキシファクター
Ａ メタノール（１ｍｌ　）中に溶解した中間体３（３８＃
）の撹拌溶液に水醜化す）　ＩＪウム水溶液（［Ｍ、８
７μりを０°で加えた。０°で１．５時間後に、反応混
合物を酢酸エチル（２５ｍ）で希釈し、水および塩水で
洗浄し次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　’Ｌ、た。

溶媒を蒸発し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル１０ｇ、Ｍｅｒｃｋ　９５８５　）によυ
精製した。酢酸エチル：石油エーテル（１：２）で溶離
して標記化合物（３１１１５１）を白色の泡状物として
得た。

シｍ、１ｚ（ＣＨＢｒ３）　３５４０．３４６０（ＯＨ
）、１７０４ｃｓ＋−１（ＣＯ２Ｒ）　：δ（ｃＤａｘ
ｓ　）値：α６９　（５Ｈｐ　ｄ　＃　Ｊ　５　Ｈｚ　
）、０．９５（３Ｈ，ｄ、Ｊ　６Ｈｚ）、１．０６　（
３Ｈｙ　ｄ　、Ｊ　６Ｈｚ　）、１．１８（５Ｈ，ｄ、
、７６Ｈｚ）、３．２６（ＩＨ，ｍ）、３．９５（ＩＨ
，ｄ、、７５Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ，ｓ）、４−２９
　（Ｉ　Ｈｐ　ｔ　ｐ　Ｊ　５　Ｈｚ　）。

中間体５ （１５Ｒ）−ホルミルオキシ−２６−ケト７アクターＡ
　５−アセテート ギ酸（１−）中の二酸化セレン（１２０１１Ｉｇ）のス
ラリーに１ギ＃Ｉ（３ゴ）中に溶解した２３−ケト７ア
クターＡ　５−アセテート（４２０〜、英国特許筒２１
７７５１８２号明細書の実施例１８参照）の溶液を６０
°での撹拌下に加えた。反応混合物を６０°で６分間撹
拌し、次に水（１５０ｍ）中に注ぎそしてジエチルエー
テル（４Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥（Ｍｇ
８０４）　Ｌ、、溶媒を除去して茶色の固形物を得、そ
れをシリカ（１００１，Ｍｅｒｃｋ　ｋｉｅｓｓｌｇｅ
ｌ　６０　：　２！１ｏ−４００メツシユ）上での中圧
カラムクロマトグラフィーによシ精製した。ジクロ四メ
タン：酢酸エチル（１６：１）で溶離して標記化合物（
１０３■）をクリーム色の泡状物として得た。

νＴｎａｚ（ＣＨＢｒ５　）　５４８０　（ＯＨ）およ
び１７１４ｃＩＲ−１（エステルおよびケトン）；δ（
ＣＤＣ１３）：０．８６（ｄ、６Ｈｚ、！ＩＨ）、０．
９７（ｄ、　６Ｈｚ、　！ＩＨ）、１．０２（ｄ、　６
Ｈｚ、　３Ｈ）、１．０７（ｄ。

６Ｈ２，５ＦＩ）、１．７６（Ｂ　、　３Ｈ）、３．６
２（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、２．１６（Ｓ　。

３Ｈ）、４．０６（ｄ＃６：Ｅ！ｚｔｌＨ）、５．０２
（ｄ、１０Ｈｚ、　ＩＨ）、５．５３　（ｍ　ｐ　２　
Ｈ）、８−０８　（ｓ　、Ｉ　Ｈ）。

中間体６ （１３Ｒ）−ホルミルオキシ−２３（匂−メトキシイミ
ノファクターＡ　５−アセテート メタノール（８−）中に溶解した中間体５（８０■）の
溶液に、水（０，７＊）中のメトキシアミン塩酸塩（２
９■）および酢酸ナトリウム（３３■）の溶液を加えた
。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にエーテル（４
Ｏ＊）中に注ぎそして水洗した。有機相を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）　シ、溶媒を除去して標記化合物（７９＃）をク
リーム色の泡状物として得た。

δ（ＣＤＣｌ３　）　”　０−９１　（ｄ　ｐ　６Ｈｚ
　、３Ｈ）、０．９７　（ｄ　−６Ｈｚ　。

３Ｈ）、１．０２（ｄ、　６Ｈｚ、　３Ｈ）、１．０７
（ｄ、６Ｈｚ、　５Ｈ＞、１．７６（ｓ、５Ｈ）、２．
１６（ｓ、３Ｈ）ｍ、　３．２８（ｄ、１５Ｈｚ。

ＩＨ）、ｔ９ｆ　（ｄ、　１５Ｈｚ、　ＩＨ）、易２（
ｍ、ＩＨ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｄ、　
６Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）、５．０４（ｄ、　１０Ｈｚ。

１Ｈ）、５．５４（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、ＩＨ）
。

中間体７ （１５Ｒ）−ヒドロキシ−２３（Ｅ）−メトキシイミノ
７アクターＡ　５−アセテート メタノール（５ゴ）中に溶解した中間体６（６５■）の
溶液に２Ｎ塩酸（０，１ゴ）を加えた。

反応混合物を室温で４時間撹拌し、次にジクロロメタン
（６０ｍ）中に注ぎそして飽和炭酸水素ナトリウム溶液
および水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳ０４）シ、
溶媒を除去して泡状物を得そしてそれをシリカ（３０１
ＳＭｅｒｃｋ　ｋｉｅｓｅ１ｇｅ１６０：２３０−４０
０メツシユ）上での中圧カラムクロｉトゲラフイーによ
シ精製した。ジクロロメタン：酢酸エチル（４：１）で
溶離して標記化合物（５９９）を白色の泡状物として得
た。

〔α）２１　＋１２６°（Ｃ−０，２２，ＣＨ２ＣＡ’
２）。δ（ＣＤＣ７３）　？Ｏ，９２（ｄ、　６Ｈｚ、
　５Ｈ）、０．９６（ｄ、６Ｈｚ−３Ｈ）、１．０５（
ｄ。

６Ｈｚ　＝　３Ｈ）、１−１２　（ｄ　、６Ｈｚ　−５
Ｈ）、１−７７　（ａ　＊　３Ｈ）、２．１７（Ｓ、３
Ｈ）、５．２９（ｄ、１５Ｈｚ、ＩＨ）、１．９１（ｄ
、ｊ　５Ｈｚ、ＩＨ）、３．３２（ｍ、ＩＨ）、Ａ７０
（ｄｄｌｏ、２Ｈｚ、ＩＨ）、Ａ３３（ｓ、３Ｈ）、４
．０４（ｄ、６Ｈｚ、ＩＨ）、５．５４（ｍ、２Ｈ）。

中間体８ １３−ケト−２３（縛−メトキシイミノファクターＡ　
　５−アセテート 窒素下−６０℃での撹拌下に、新しく蒸留したジクロロ
メタン（５，６ｍ）中における塩化オキサリル（０，２
４ｍ）の溶液に新しく蒸留したジクｃ１ｒ：ｘメタン（
３，，５ｍ）中のジメチルスルホキシド（α４−）の溶
液を加えた。この溶液を一６５°に冷却し、５分後にジ
クロロメタン（６コ）中の中間体７　（７７０〜）の溶
液を加えた。冷却浴を一６０°に加温し、次に反応混合
物を−６０゜〜−５０°での撹拌下にさらに３０分間放
置した。

トリエチルアミン（１，５ｒＲｔ）を加え、反応混合物
を室温まで加温した。次にこの反応混合物をシｐ　ｏ　
ｏメタン（ｊ　００ｍ）中に注ぎそして溶媒を真空下に
除去した。ジエチルエーテル（６０ｍＡ）を加えそして
トリエチルアミン塩を戸夫した。

エーテルを真空下に除去して泡状物を得、それをシリカ
（１８０１，Ｍｅｒｃｋ　ｋｉｅｇｅｌｇｅｌ　６０　
：２５０−４００メツシユ）上での中圧力ジムクロマト
グラフィーによシ精製した。ジクロロメタン：酢酸エチ
ル（１４：１）で溶離して標記化合物（４５０ダ）をベ
ージュ色の泡状物として得た。

δ（ＣＤＣｊ３）　：α９２　（ｄ　ｓ　６Ｈｚ　−３
Ｈ）、０．９６（ｄ、ｌ（ｚ。

３Ｈ）、１．０１　（ｄ、　６Ｈｚ、　３Ｈ）、１．１
８（ｄ、６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、　３Ｈ）、１
．８０（ｓ、　３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、３．６
１（ｄ、１５Ｈｚ、ＩＨ）、１．９３（ｄ、１５Ｈｚ、
ＩＨ）、３．３９（ｍｅＬＨ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）
、４．０８（ｄ、　６Ｈｚ、　１Ｈ）、５．５４（ｍ。

２Ｈ）、６．２２　（ｔ　＃　９Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）。

中間体？ （１３Ｓ）−とドルキシ−２３（至））−メトキシイミ
ノファクターＡ　５−アセテート エタノール（２５ｍＯ中に溶解した中間体８（６２０■
）の溶液に０℃での撹拌下、水素化ホウ素ナトリウムの
溶液（エタノール中の０．２　Ｍ溶液４．９　ｍｌ）を
加えた。反応混合物を００で３０分間撹拌し、次に酢酸
エチル（４００ｄ）中に注ぎそして２Ｎ塩酸、飽和炭酸
水素す）　ＩＪウム溶液、水および塩水で洗浄した。有
機相を乾燥（ＭｇＳ０４）シ、溶媒を除去してベージュ
色の泡状物（６０５Ｖ）を得そしてそれをシリカ（１８
０１Ｉ。

Ｍｅｒｃｋ　ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０　：２３０−４
００メツシユ）上での中圧カラムクロマトグラフィーに
よりｍ製した。ジクロロメタン：酢酸エチル（１０Ｍ）
で溶離して標記化合物（５０２■）を白色の泡状物とし
て得た。

δ（ＣＤＣｊ５）：０．９２（ｄ、＋５Ｈｚ、ｌ）、０
．９７（ｄ、　６Ｈｚ、５ｋＩ）、１．０５（ｄ、６Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、６Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６
（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１２９（ｄ、１
５Ｈｚ、ＩＨ）、１．９１（ｄ、１５Ｈｚ、ＩＨ）、５
．５２＜ｍ、ＩＨ）、３．８４（ｓ、ｌ）、４．００（
幅広ＢｆｉＩＨ）、４０６（ｄｊ６Ｈ２，ＩＨ）、５．
５３（ｍｅ２Ｈ）。

中間体１０ （１３８）−ヒドロキシ−２３（匂−メトキシイミノフ
ァクターＡ メタノール（７ｆｎｔ）中に溶解した中間体９（２９１
ダ）の溶液に０°での撹拌下、水（０，６ゴ）中におけ
る一水酸化ナトリウム（１７〜）の溶液を満願した。反
応混合物を０°で２時間撹拌し、次にジクロロメタン（
、７５ｍｊ）中に注ぎそして２Ｎ塩酸（２Ｘ５０ｙｄ）
、水および塩水で洗浄した。

有機相を乾燥（ＭｇＳ０４）シ、溶媒を除去してに一シ
ュ色の泡状物を得そしてそれをシリカ（８０＆。

Ｍｅｒｃｋ　ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０．２５０−４０
０メツシユ）上での中圧カラムクロマトグツフィーによ
シ精製した。ジクロロメタン：酢酸エチル（４：　１　
）で溶離して標記化合物（２２８ｍｇ）を白色の泡状物
として得た。

δ（ＣＤＣｊｓ）：０．９１　（ｄ、６Ｈｚ、３Ｈ）、
０．９６（ｄ、６Ｈｚ。

ＡＨ）、１．０５（ｄ−６Ｈｚ−３Ｈ）、１．１７（ｄ
、６Ｈｚ、　５Ｈ）、１．８８（ｓ、３Ｈ）、３．２９
（ｄ、１５Ｈｚ、ＩＨ）、１．９２　（ｄ　。

ｔ　５Ｈｚ　、Ｉ　Ｈ）、３．２７　（ｍ、Ｉ　Ｈ）、
！Ｌ８５　（ｓ　−３Ｈ）、３．９６（ｄ、＋ＳＨｚ、
ＩＨ）、４．００（幅広ｓ　ｐ　Ｉ　Ｈ）、４．２８　
（ｔ＃　６Ｈｚ　ｅＩＨ）。

実施例　１ ストレプトミセスアベルミチリスＡＴＣＣ５１２７２の
スロープを下記の培地Ａ（２５＊）：ｇＬ″″１ Ｄ−グルツース　　　　　　　　　　　　２．５マＡｚ
）デ＊ス）　ｏ−スＭＤ３０ｇ　　　　　２５．０アル
カソイ　５０　　　　　　　　　　　１２．５糖密　　
　　　　　　１．５ ＵＩ２ＰＯ４α１２５ 炭厳カルシウム　　　　　　　　　　　１．２５（”３
−（Ｎ−モルホリノ）プ四パンスルホン酸、１２１．．
０蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　必要に応じ
てを含有する２５〇−客種とぅフラスコに接種し、−を
Ｈ２ＳＯ４で６．５に調整してオートクレーブに入れた
。

フラスコを回転振どうｉ（２５Ｏｒｐｍ）上で２８°に
おいて２日間インキュベートし、この２日令培養の一部
分（５−）を５０−客種とぅフラスコ中に入れ次いでメ
タノール中に溶解した（１３Ｂ）−ヒドロキシル２３（
匂−メトキシイミノファクターＡの２０ダ／ゴ溶液５０
μ）を加えた。

このフラスコを回転振どう器（２５Ｏｒｐｍ　）上で２
８°において５日間インキュベートし、次に等容量のメ
タノールを加えた。振とうフラスコおよび内容物を１時
間振とうし、遠心分離にかけて細胞を除去しそして上澄
み液を真空中で蒸発して１−にした。

この試料の１８０４ずつをス７エリソルプ（Ｓｐｈｅｒ
ｉｓｏｒｂ）　８５０ＤＳ−２のカラム（１００１１１
Ｘ４．６１１１１）上において分別しそして２５８　ｎ
ｍで検出した。溶媒Ａ（アセトニトリル／水１：１）と
溶媒Ｂ（アセトニトリル／水　６３：３５　”）との間
の５−７分の一定流において傾斜溶媒系を用いた。最初
の溶離物は溶媒Ａ８０％および溶媒Ｂ２０％を含有しそ
して１０分後には溶媒Ｂ１００％を含有した。各注入か
ら、未変化基質に関する保持比が２．１６および３．４
５である足吸収ピークを集め、次に同一の保持比を有す
るピークを合一しそして蒸発して式（Ｉ）においてＲが
α−Ｌ−オレアンドロシルーα−Ｌ−オレアンドロシル
であシ、Ｒ１がイソプロピルであシ、Ｙｌが−ＣＨ２−
”ｔ”あシ、Ｙ２が−ＣＨ−であシ、Ｘが〉ＣＩＮ０Ｃ
Ｈｓであり、Ｒ’がヒドロキシル基であシそしてＲ５が
水素原子である化合物（保、持比ｚ１３）〔質量スペク
トル（１子衝撃）ｍ／ｚ：９０７．７９５．７６４．６
２０．６１８．５６６．４７６．４０８．３７６および
１４５（−ＣＩ、ＮＨｘ）ｍ／ｚ　９４３（Ｍ’″’）
、９２５．９０７（＋ＣＩ。

ＮＨ５）ｍ／ｚ　９６１　（Ｍ＋ＮＨ４）”　、９４４
（Ｍｌ（）＋　）並びに式（■）においてＲがα−Ｌ−
オレアンドロシルーα−Ｌ−オレアンドロシルであシ、
Ｒ１がイソプロピルであシ、Ｙｌが−ＣＨ２−であシ、
Ｙ２が−ＣＨ−であシ、Ｘが＞Ｃ−Ｎ０ＣＨｓであシ、
Ｈ４がメトキシ基であシそしてＲ５が水素原子である化
合物（保持比３．４５）（質量スはクトル（電子衝撃）
ｍ／ｚ：　９０７．８２７．８１４．７９５．７６４．
６７０．６５１、３７６．２７５．２６４．２６３．２
５７．１４５．１２７．１１３．９５および８７（負の
ＣＩ、ＮＨ３）ｍ／ｚ　　９５７（Ｍ７）、９０７　（
Ｍ−Ｒ２０−ＣＨｓＯＨ）″（正のＣＩ、ＮＨ３）　ｍ
／ｚ　９７５（Ｍ”ＮＨ４）”　、９５８　（ＭＨ）”
　）が得られた。

実施例　２ ２５〇−８振とうフラスコ中の培地Ａ２５−を２組用意
し、それらにストレプトミセスアベルミチリス　ＡＴＣ
Ｃ３１７８０のスロープから直接接種しついで振巾２イ
ンチ、２５０ｒｐｍの速度での回転振どう器上において
２８°で２日間培養した。

各７２スフの内容物をポリプロピレングリフール２００
０（１，２５ｍ）含有の３．５ｊ発酵器中における２、
５１の培地Ａに接種した。＠養を２８゜に維持し、２５
０ｒｐｍで振とうし次に１．２５１７分で通気した。２
８後メタノール（２５ｍＡ）中における１３（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−２３−デスオキシファクターＡ（２３４〜）
を加え次に水（２−）中のシネ７ンギン（ｓｉｎｅｆｕ
ｎｇｉｎ）　（３０１ｖ）　　を加えた。この段階では
振どうおよび通気速度はそれぞれ５００　ｒｐｍおよび
２．５１／分に増加された。

４日後発酵液を遠心分離し、上澄み液を傾瀉し、細胞を
水（０，５１）で洗浄し次いで再び遠心分離した。上澄
み液に水洗液を加え、これを酢酸エチル（４Ｘ０．２５
７）で抽出した。合一した酢酸エチル抽出物を真空中で
蒸発して油状物を得た。細胞をメタノールで抽出し、合
一したメタノール抽出物をヘキサン（各段階で加える水
０．１ｊとともに４Ｘ０．１１）で洗浄し次いで水性層
をメチレンクロライド（３Ｘ０．２Ａ’）で抽出しそし
て合一したメチレンクロライド層を真空中で蒸発して油
状物を得た。上澄み液の抽出から得た油状物をアセトニ
トリル（２５＋ｄ）で抽出し、この溶液を細胞から誘導
される油状物に加え次いで濾過した。溶液をアセトニト
リル中でセファデックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）　ＬＨ２
０のカラム（２６Ｘ２ｃｍ１）に適用しそして（５Ｑｔ
ｄ）の前流出（ｆｏｒｅｒｕｎ）の後に各７ラクンヨン
（１０ゴ）を集めた。７ラクシヨン２〜１８を合一し、
真空中で蒸発して油状物を得そしてそれをアセトニトリ
ル（１５ｍ）および水（１−）中に溶解し次にアセトニ
トリル／水（７：３）の溶媒中において２５−７分の流
速で８ｐｈｅｒｉｓｏｒｂ　５５０ＤＳ−２（２５Ｘ２
ｃＩＲ）でのｈａ用クロマトグラフィーにかけモしてλ
２３８ｎｍで検出した。連続（１ゴ）注入から４３分〜
４６分に溶離するフラクションを合一し、水（１：１）
で希釈しそしてポンプで力２ム上に戻し次いでアセトニ
トリルで溶離した。アセトニトリルを真空中で蒸発して
油状物を得、それをメタノール（２ｆ１１ｔ）中に溶解
しそしてメタノール中でセファデックスＬＨ２０のカラ
ム（１００ｍ）に通した。λｍａｘ　２４４ｎｍを有す
るフラクションを合一し次いで再び真空中で蒸発して油
状物を得た。これを再びアセトニトリル（４−）中に溶
解し、アセトニトリル中でセファデックスＬＨ２０のカ
ラム（２５Ｘ２り上において分別した（１５＜）。

７２クシヨン５〜１０を合一し、これらを真空中で蒸発
し次に残留物をシクロヘキサン／アセトンから凍結乾燥
して式（Ｉ）においてＲがα−Ｌ−オレアンｒロシルー
α−Ｌ−オレアンドロシルであシ、Ｒ１がイソプロピル
であｋ、’ｙ１が−ＣＨ２−であＪ’、Ｙ２が−ＣＨ−
テあり、ｘが＞ＣＨ２であり、Ｒ４がヒドロキシ基であ
夛そしてＲ５が水素原子である化合物（１９，３１＆）
を無色の固形物として得た。

λ（ＭｅＯＨ）　２３１．２　ｉｎｆ　、　（Ｒ１２０
２）、２４０　ｉｎｆ。

（Ｒ’２５６）、２４４．６（Ｋ、　２７８）、２５０
ｎｍ　ｉｎｆ。

（Ｅ１２０６）、ｕ　ＣＨＢｒ３５５７０．３５５０．
１７０５．１０４０．９８０備−１゜ １２５　ＭＨｚ　　１３Ｃｎｍｒ　スＲクトル（ＣＤ（
＃中）のシグナルのおよその値：δ１７！１．８．１３
９．５．１３７．９．１３７．８．１５６．４、ｆ３４
．＜５．１５１．５．１２４．５．１２ａ３．１１８．
４．１１７．９．９８．４、？７．５．９４．５．８２
．４．８１．５．８０．４．８０．２．７９．２．７９
．０．７８．１．７６、ｏ、６８．５．６８．３．６８
．０．６７．６．６７．１．５６．５．５６．２．４５
．６．４０．８．５９．６．５６．８．５５．５．３４
．４．３４．１．３１．５．２７．５．２６．５．２２
．８．２２．６．２α１．１９．８．１８．２．１７．
６．１７．５．１５．０　および１α９゜５００ＭＨｚ
　’ＨＮ、ｍ、ｒ、　　スペクトルのシグナルのおよそ
の値：δ五７８（ＩＨ，ｄｑ、　１０．６）、１８２（
ＩＨ，ｄｑ、　１０゜６）、３．１８（ＩＨ，ｔ、９）
、′５．２２（ＩＨ，ｔ、？）　　および＆４２（６Ｈ
，ａ）。

ＭＳ（Ｌｌ、）　９００（Ｍ”　）８８２．７５６．７
３８．６１２．５９４．５７６．４８４．３５３．３１
５．２６１．２４９．２２１．１７９．１４５゜ 実施例　３ 実施例１の方法に従ってストレプトミ七スアペルミチリ
ス　ＡＴＣＣ３１２７２を１３（Ｓ）−ヒドロキシ−２
３−デスオキシファクターＡとともにインキュベートし
た。

得られた試料の１８０μｌずつを、酢醸でＰＨ４，２に
調整したアセトニトリル／水Ｃ６５：５５）を溶離剤と
して用いてのス７エリンルプ（８ｐｈｅｒｉ−ｓｏｒｂ
　）８５０ＤＳ−２のカラム（１００ｆｉＸ　４．６ｍ
５）上で分別し次いで２３８ｎｍで検出した。未変化基
質に関する保持比が１．８７であるｕ４収ピーク物を各
注入から集めそして同一の保持比を有するピーク物を合
一し、真空中で蒸発して式（Ｉ）においてＲカα−Ｌ−
オレアンドロシルでアＤ、ｕｌがイソプロピルであシ、
Ｙｌが−ＣＨ２−であシ、Ｙ２が−ＣＨ−であシ、Ｘが
＞ＣＨ２であシ、Ｒ４がヒｒロキシ基であシそしてＲ５
が水素原子である化金物（保持比１．Ｂ７）（質量スは
クトル（電子衝撃）ｍ／ｚニア５６（Ｍ±）、７３８．
７２０．５９４．５７６．５３５．５１５．２６１．２
４９．２２１、ｆ　７９．１５１および１４５（負のＣ
Ｉ、ＮＨ３）　ｍ／ｚ　７５６（Ｍ７））を得た。

以下は、本発明による処方例である。以下に使用される
活性成分なる語は、本発明の化合物を意味する。

実施例　１ ｗ／ｖ（％）　範囲 活性成分　　　　　　　　　　　２．０　　０．１〜６
．Ｑｗ／ｖ％インジルアルコール　　　　　　　１．０
ポリソルベー）　　８０　　　　　　１０．０グリセロ
ールホルマール　　　　５０．０注射用水　　　　　　
　　全体を１００．０％にする量活性成分をポリソルベ
ート８０およびグリセロールホルマールＫＩＭｆる。ベ
ンジルアルコールを添加しそして注射用水で所定の容量
にする。このようＩＣ調製されたものを慣用の方法、例
えば滅菌ＰＭまたはオートクレーブ中で加熱することに
よって滅菌しそして無菌的に包装する。

実施例　２ ｗ／ｖ（％）・範囲 活性成分　　　　　　　　　　　　４．０　０．１〜７
．５ｗ／ｖ％ベンジルアルコール　　　　　　　２．０
グリセリルトリアセテート　　　６０．０プ四ピレング
リコール　　　全体を１００．０％にする量活性成分を
ベンジルアルフールおよびグリセリルトリアセテートに
溶解する。プロピレングリコールを加えそして所定の８
撤にする。このように調製されたものを薬学的方法例え
ば滅菌−過によって滅菌しそして無菌的に包装する。

実施例　３ ％ 範囲 活性成分　　　　　　　　　２Ｊ］（ｗ／ｖ）　　０．
１〜７゜５ｗ／ｖ％エタノール　　　　　　　５６．０
（Ｖ／Ｖ＞プロピレングリコール　　１０α０帽Ｃする
量活性成分をエタノールおよび界面活性剤に加えそして
プロピレングリコールで所定の容ｔＫする。このように
１６４１Ａされたものを慣用の薬学的方法例えば’ｔａ
ｍｐ過によって滅菌しそして無菌的に包装する。

帯　ＩＣＩの商標 実施例　４ ％　　　　　範　　囲 活性成分　　　　　　　　　２．０（ｗ／ｖ）　　Ｏ，
ｔ〜３．Ｏｗ／ｖ％ベンジルアルコール　　　　１．０
（ｗ／ｖ）ミグ９オール８４０来来　　　１６．０（ｖ
／ｖ）注射用水　　　　　　　１００．０％にする１活
性成分をミグリオール８４０に溶解する。非イオン性界
面活性剤およびベンジルアルコールを大部分の水に溶解
する。慣用の手段を使用して均質化しながら油性溶液を
水溶液に加えることによって乳濁液を調製する。所定の
容置にする。

無菌的に製造しそして無菌的に包装する。

帝ＩＣＩの商標 辛＊　Ｄｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌの商標活性成分 トリクロロエタン トリクロ算フルオロメタン ジクロロジフルオロメタン 活性成分をトリ ＣＬＩ　　　　０．０１〜２．―ｌ賃％２９．９ ３５．０ ３５．０ クロロエタンと混合しそして エアゾル容器に充填する。ガス状噴射剤で頂部空間を７
５−ジしそしてバルブを所定の位置にクリンプする。必
要な重量の液状噴射剤を加圧下でバルブを通して充填す
る。アクチュエーターおよびダストキャップを取付ける
。

錠剤 製法−湿式顆粒化 ■ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　２５０．０ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　４．５玉蜀
″Ｓ澱粉　　　　　　　　　　　　　　　、２．５ナト
リクムスターチグリコレート　　　　　　９．０硫酸ラ
ウリルナトリウム　　　　　　　　　　４．５微小結晶
性セルロース　　　　錠剤芯重量を４５０ダにする糟１
０％澱粉は−ストの十分孟を活性成分に加えて顆粒用の
適当な湿潤塊状物を製造する。顆粒を製造しそしてトレ
ーまたは流動床乾燥器を使用して乾燥する。ふるいに通
し、残シの成分を加えそして錠剤に圧縮する。

もし必要ならば、水性または非水性溶剤系を使用してヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースまたは他の同様なフ
ィルム−形成物質で錠剤芯をフィルムコーティングする
。可塑剤および適当な着色剤をフィルム−被覆溶液に含
有させることができる。

ダ 活性成分　　　　　　　　　　　５０．０ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　　７．５微小結晶性セル
ロース　　　錠剤芯ｆＵｆｆｉを７５Ｄ〜にする謎活性
成分をステアリン酸マグネシウムおよび微小結晶性セル
ロースと混合する。混合物を圧縮してスラップにする。

スラップを回転造粒機を用いて通過させることによって
破砕して自由流動性顆粒を製造する。錠剤に圧縮する。

次に、もし必要ならば、前述したように、錠剤芯をフィ
ルムコーティングすることができる。

活性成分１５ｏＩ＃ｇＣＬＯ５−１，ＯＮポリソルベー
ト６０　　　　３．ＯＷ／Ｗ％白みつろう　　　　　　
　６．ＯＷ／ｗ％　　　　５１５ｇ落花生油　　　　　
　　　９１　、Ｏｗ／ｗ％撹拌しながら落花生油、白み
つろうおよびポリソルベート６０を１６０°ＣＩＣ加熱
する。１６０℃に２時間保持しそして次に撹拌しながら
室温に冷却する。無菌的に活性成分をベヒクルに加えそ
して高速混合機を使用して分散させる。コロイドミルを
通過させるととくよって精砕する。

混合物を滅菌したプラスチック注射器に無菌的に充填す
る。

活性成分　　　　　　　　　　　０，２５−２ｇコロイ
ド状二酸化珪素　　　　　２．０微小結晶性セルロース
　　　全体を１００１するに必要な童適当な部分混合技
術を使用して活性成分をフロイＦ状二酸化珪素および微
小結晶性セルロースと混合して担体全体中の活性成分の
分散を十分に行なう。徐放デバイスに入れそして（１）
活性成分の一定の放出または（２）活性成分のパルス放
出が得られる。

活性成分　　　　　　０．３５　　０．０１−２　Ｗ／
Ｖ％ポリソルベー）８５　　　　　５．０ ベンジルアルコール　　　　　３．０ プロピレングリコール　　　３０．０ 燐酸塩緩衝液　　　　　　ｐＨ６，０〜６．５水　　　
　　　　　　　全体を１００％にする情活性成分をポリ
ソルベート８５、ベンジルアルコールおよびプロピレン
グリコ−ルミＣ溶解する。もし必要ならば、水の一部を
加えそして燐酸塩緩衝液で−を６．０〜６．５に調整す
る。水で所定の容量にする。このように１Ｍ製されたも
のを水薬容器に充填する。

活性成分　　　　　　　４，０１〜２０ｗ／ｗ％サッカ
リンナトリウム　　　　　２．５ポリソルベート８５　
　　　　６．０ ジステアリン酸アルミニウム　　５．０分別ヤシ油　　
　　　　全体を１００．０％にする槍ジスｔアリン酸ア
ルミニウムを分別ヤシ油およびポリツル＜−トＳＳ＜加
熱によって分散する。室温に冷却しそしてサッカリンナ
トリウムを油性ばヒクルに分散する。活性成分を基剤に
分散する。プラスチック注射器に充填する。

活性成分　　　　　　　　２．５　　　Ｄ、０５−５７
／ｗ％硫酸力ルシクム牛水化物　　全体を１００．０％
にする籠活性成分を硫酸力ルンクムと混合する。湿式造
顆法を使用して顆粒を製造する。トレーまたは流動床乾
燥器を使用して乾燥する。適当な容器に充填する。

活性成分 ２．０　　　　０．１−３０％ ジメチルスルホキシド １０．０ メチルイソブチルケトン ６０．０ プロピレングリコール（および　　全体を１００．０％
にする量顔料→ 活性成分をジメチルスルホキシドおよびメチルイソブチ
ルケトンに溶解する。顔料を加えそしてプロピレングリ
コールで所定の容量にする。

注ぎかけ容器に充填する。

乳化性濃厚物 活性成分　　　　　　　　　５０Ｉ ウツドレジン　　　　　　　４０ＪＦ （ｂ）活性成分　　　　　　　　５０．Ｆシンにロニツ
クＮＰ１３”　　　　　　　４０１１石膏顆粒（２０−
６０メツシユ）　　１に２にする量すべての成分を揮発
性溶媒例えば塩化メチレンに溶解しそしてミキサー中の
撹拌されている顆粒に加える。乾燥して溶媒を除去する
。

辛ＩＣＩの商標 芳香族溶剤（例えばンバン１００）　　　１７にする冴
すべての成分を混合し、溶解するまで撹拌するＯ 帯ＩＣＩの商標 顆粒 特許出願人　　アメリカン・サイアナミツド・カンパニ
ー 外２名 （転）活性成分 ０ｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物およびその塩。 上記式中、 Ｒは糖残基またはそのアシル化誘導体を示 し、 Ｒ＾１はメチル、エチルまたはイソプロピル基を示し、 Ｙ＾１は−ＣＨ＿２−であり、Ｙ＾２は−ＣＨ−であり
   そしてＸは▲数式、化学式、表等があります▼〔式中Ｒ
   ＾２は水素原子または基ＯＲ＾６（式中ＯＲ＾６はヒド
   ロキシル基または２５個までの炭素原子を有する置換ヒ
   ドロキシル基である）を示しそしてＲ＾３は水素原子を
   示すかまたはＲ＾２およびＲ＾３はこれらが結合してい
   る炭素原子と一緒になつて＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＣＨ＿２ま
   たは＞Ｃ＝ＮＯＲ＾７（式中Ｒ＾７は水素原子、Ｃ＿１
   〜＿８アルキル基またはＣ＿３〜＿８アルケニル基を示
   す）を示しそして基＞Ｃ＝ＮＯＲ＾７はＥ配置にある〕
   を示すかまたは−Ｙ＾１−Ｘ−Ｙ＾２−は−ＣＨ＝ＣＨ
   −ＣＨ−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＝Ｃ−を示し、 Ｒ＾４は前述の定義を有する基ＯＲ＾６を示しそして Ｒ＾５は水素原子を示すかまたはＲ＾４およびＲ＾５は
   これらが結合している炭素原子と一緒になつて＞Ｃ＝Ｏ
   または＞Ｃ＝ＮＯＲ＾８（式中Ｒ＾８はＲ＾７について
   前述した定義を有する）を示す。 ２）Ｒ＾１がイソプロピル基である請求項１）記載の化
   合物。 ３）Ｒがα−Ｌ−オレアンドロースまたはα−Ｌ−オレ
   アンドロシル−α−Ｌ−オレアンドロース基である請求
   項１）記載の化合物。 ４）Ｙ＾１が−ＣＨ＿２−であり、Ｙ＾２が−ＣＨ−で
   ありそしてＸが−Ｃ（Ｒ＾２）（Ｒ＾３）−〔式中Ｒ＾
   ２は水素原子またはヒドロキシ、エトキシまたはアセチ
   ルオキシ基でありそしてＲ＾３は水素原子であるかまた
   はＲ＾２およびＲ＾３はこれらが結合している炭素原子
   と一緒になつて＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝ＣＨ＿２または＞Ｃ＝
   ＮＯＣＨ＿３を示す〕を示し、Ｒ＾４がヒドロキシ、メ
   トキシまたはアセチルオキシ基であるかまたはＲ＾４お
   よびＲ＾５がこれらが結合している炭素原子と一緒にな
   つて＞Ｃ＝ＮＯＣＨ＿３を示す請求項１）記載の化合物
   。 ５）Ｒがα−Ｌ−オレアンドロシル−α−Ｌ−オレアン
   ドロース基を示し、Ｒ＾１がイソプロピル基であり、Ｙ
   ＾１が−ＣＨ＿２−であり、Ｙ＾２が−ＣＨ−であり、
   Ｘが＞Ｃ＝ＮＯＣＨ＿３を示し、Ｒ＾４がヒドロキシ基
   でありそしてＲ＾５が水素原子であり；そして Ｒがα−Ｌ−オレアンドロシル−α−Ｌ− オレアンドロース基を示し、Ｒ＾１がイソプロピル基で
   あり、Ｙ＾１が−ＣＨ＿２−であり、Ｙ＾２が−ＣＨ−
   であり、Ｘが−ＣＨ＿２−を示し、Ｒ＾４がヒドロキシ
   基でありそしてＲ＾５が水素原子である請求項１）記載
   の化合物。 ６）製薬上許容しうる担体と一緒にした有害生物防除剤
   として有効な量の少なくとも１種の請求項１）記載の化
   合物を含有する製薬組成物。 ７）有害生物防除剤として有効な量の少なくとも１種の
   請求項１）記載の化合物および獣医薬上許容しうる担体
   を含有する獣医薬組成物。 ８）有害生物防除剤として有効な量の請求項１）記載の
   化合物有害生物防除剤として許容しうる担体を含有する
   有害生物防除剤組成物。 ９）害虫にまたはその場所に害虫を駆除するのに有効な
   量の請求項１）記載の化合物を適用することからなる昆
   虫、ダニまたは線虫の各害虫を駆除する方法。 １０）次の式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物を適当な培地中において微生物またはそれから
   誘導される酵素または変換を行うことができる関連の酵
   素を含有する微生物から誘導される調製物の存在下でイ
   ンキュベートし、次に所望により （ｉ）ＯＲ＾６が保護されたヒドロキシル基である場合
   には該保護基を除去し、 （ｉｉ）ＯＲ＾６がヒドロキシル基である場合にはそれ
   を修飾して置換ヒドロキシル基を生成し、または （ｉｉｉ）Ｒが糖残基である化合物をアシル化すること
   からなる請求項１）記載の化合物の製造方法。