JPH0678342B2 - 新規マクロライド化合物 - Google Patents
新規マクロライド化合物Info
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- JPH0678342B2 JPH0678342B2 JP61001190A JP119086A JPH0678342B2 JP H0678342 B2 JPH0678342 B2 JP H0678342B2 JP 61001190 A JP61001190 A JP 61001190A JP 119086 A JP119086 A JP 119086A JP H0678342 B2 JPH0678342 B2 JP H0678342B2
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- milbemycin
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
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- A61P33/10—Anthelmintics
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Description
【発明の詳細な説明】 この発明は、新規なマクロライド化合物およびそれを有
効成分とする殺ダニ、殺虫および駆虫剤に関し、さらに
詳しくは、ミルベマイシンの誘導体およびその上記用途
に関するものである。
効成分とする殺ダニ、殺虫および駆虫剤に関し、さらに
詳しくは、ミルベマイシンの誘導体およびその上記用途
に関するものである。
ミルベマイシンは、一連のマクロライド化合物であっ
て、特開昭50−29742号、同56−32481号公報等により、
下記式（II）の化合物である。
て、特開昭50−29742号、同56−32481号公報等により、
下記式（II）の化合物である。
式中、R1はメチル、エチルまたはイソプロピル基を示
し、それぞれミルベマイシンA3、ミルベマイシンA4およ
びミルベマイシンＤと称されている。
し、それぞれミルベマイシンA3、ミルベマイシンA4およ
びミルベマイシンＤと称されている。
上記のミルベマイシン類は、殺ダニ、殺虫および駆虫活
性を有することが知られている。
性を有することが知られている。
本発明者等は、これら化合物の化学的修飾による誘導体
の合成につき鋭意検討の結果、優れた殺ダニ、殺虫およ
び駆虫活性を有する化合物を見出して、本発明を完成し
た。
の合成につき鋭意検討の結果、優れた殺ダニ、殺虫およ
び駆虫活性を有する化合物を見出して、本発明を完成し
た。
すなわち、本発明の新規化合物は下記の一般式（Ｉ）に
よって示される。
よって示される。
（式中、R1はメチル基、エチル基、またはイソプロピル
基を示す。R2はエステルを形成する有機酸残基を示す。
Ａは酸素原子を示すか、またはそれが結合している２個
の炭素原子とともに二重結合を形成する。） R2は３位の水酸基とともにエステルを形成する有機酸の
残基である。そのような有機酸として好適には、R2はた
とえば下記の基でありうる。
基を示す。R2はエステルを形成する有機酸残基を示す。
Ａは酸素原子を示すか、またはそれが結合している２個
の炭素原子とともに二重結合を形成する。） R2は３位の水酸基とともにエステルを形成する有機酸の
残基である。そのような有機酸として好適には、R2はた
とえば下記の基でありうる。
式中、ｎは０または１である。R3はC1-18の直鎖状、分
枝鎖状または環状のアルキル基、C7-9のアラルキル基、
C2-6のアルニルまたはアルキニル基、C6-10のアリール
基、または少なくとも１個の酸素、硫黄もしくは窒素原
子を含み、環原子数が５ないし10である単環もしくは縮
合環の複素環基である。これらの基は、少なくとも１個
の下記に非限定的に例示される置換分を有していてもよ
い：アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ
ゲン、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオ
キシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノないしト
リアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、カルバモイ
ル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、メルカプ
ト、アルキルメルカプト、アルキルスルフィニル、アル
キルスルホニル、ニト、フェノキシ、ハロフェノキシ、
アルキルもしくはアリールスルホニルオキシ、シアノチ
オ、少なくとも１個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を含
む５もしくは６員環の素環基、上記の置換分が炭素原子
を有する場合は、１ないし９個である。なお、R3自体が
上記のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である
場合は、上記の置換分がアルキル、アルコキシアルキル
またはハロアルキルであることはない。
枝鎖状または環状のアルキル基、C7-9のアラルキル基、
C2-6のアルニルまたはアルキニル基、C6-10のアリール
基、または少なくとも１個の酸素、硫黄もしくは窒素原
子を含み、環原子数が５ないし10である単環もしくは縮
合環の複素環基である。これらの基は、少なくとも１個
の下記に非限定的に例示される置換分を有していてもよ
い：アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロ
ゲン、ハロアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオ
キシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノないしト
リアルキルアミノ、アシルアミノ、シアノ、カルバモイ
ル、モノもしくはジアルキルカルバモイル、メルカプ
ト、アルキルメルカプト、アルキルスルフィニル、アル
キルスルホニル、ニト、フェノキシ、ハロフェノキシ、
アルキルもしくはアリールスルホニルオキシ、シアノチ
オ、少なくとも１個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を含
む５もしくは６員環の素環基、上記の置換分が炭素原子
を有する場合は、１ないし９個である。なお、R3自体が
上記のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である
場合は、上記の置換分がアルキル、アルコキシアルキル
またはハロアルキルであることはない。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、以下に図示するよう
に、式（II）を有する化合物、すなわちミルベマイシン
類から出発し、式（III）または式（Ｖ）を有する化合
物を経由して製造することができる。
に、式（II）を有する化合物、すなわちミルベマイシン
類から出発し、式（III）または式（Ｖ）を有する化合
物を経由して製造することができる。
（式中、R1,R2およびＡは、前述したものと同意義を示
す） 工程Ａは式（II）のミルベマイシン類を、緩和な酸化
剤、たとえばｍ−クロロ過安息香酸または金属アセチル
アセトネートで触媒したアルキルヒドロペルオキシドと
反応させて、エポキシ体（III）を製造する工程であ
る。式（III）の化合物の一部と、その用途及び工程Ａ
の製法は、特開昭57−139079号、特開昭57−139080号、
特開昭59−36681号および特開昭60−94983号公報により
公知である。
す） 工程Ａは式（II）のミルベマイシン類を、緩和な酸化
剤、たとえばｍ−クロロ過安息香酸または金属アセチル
アセトネートで触媒したアルキルヒドロペルオキシドと
反応させて、エポキシ体（III）を製造する工程であ
る。式（III）の化合物の一部と、その用途及び工程Ａ
の製法は、特開昭57−139079号、特開昭57−139080号、
特開昭59−36681号および特開昭60−94983号公報により
公知である。
工程Ｂは、式（III）の化合物と式（IV）で示される酸
もしくはその反応性誘導体とを反応させて式（Ｉ）の本
発明化合物を製造する工程である。この反応は、化合物
（III）の５位の水酸基と、酸（IV）とのエステル化反
応であり、それ故、エステル化反応としてそれ自身知ら
れた公知の方法によって行なわれる。酸（IV）の反応性
誘導体としては、たとえば、酸ハライド（酸クロリド、
酸プロマイド、酸ヨーダイドなど）、酸無水物、混合酸
無水物、活性エステル（たとえばｐ−ニトロベンジルエ
ステル）、活性アミド等、エステル化に通常用いられる
ものがあげられる。
もしくはその反応性誘導体とを反応させて式（Ｉ）の本
発明化合物を製造する工程である。この反応は、化合物
（III）の５位の水酸基と、酸（IV）とのエステル化反
応であり、それ故、エステル化反応としてそれ自身知ら
れた公知の方法によって行なわれる。酸（IV）の反応性
誘導体としては、たとえば、酸ハライド（酸クロリド、
酸プロマイド、酸ヨーダイドなど）、酸無水物、混合酸
無水物、活性エステル（たとえばｐ−ニトロベンジルエ
ステル）、活性アミド等、エステル化に通常用いられる
ものがあげられる。
反応は通常溶媒中でで行なわれ、たとえばヘキサン、ベ
ンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルルム、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
セトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エ
チルなど、本反応に関与しないものであれば特に限定さ
れるものではない。反応温度は、通常０℃ないし80℃、
好適には10℃ないし30℃であり、反応に要する時間は、
通常１時間ないし６時間である。反応に使用される酸
（IV）又はその反応性誘導体の量は、通常１ないし10当
量、好適には、1.5ないし４当量である。酸（IV）それ
自身を用いる時には、好適には、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸等の脱水剤
が使用され、酸（IV）の反応性誘導体を用いるときに
は、ピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノ
ピリジン等の有機塩基や炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
等の無機塩基を、反応促進の助剤として用いることが望
ましい。
ンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルルム、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
セトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エ
チルなど、本反応に関与しないものであれば特に限定さ
れるものではない。反応温度は、通常０℃ないし80℃、
好適には10℃ないし30℃であり、反応に要する時間は、
通常１時間ないし６時間である。反応に使用される酸
（IV）又はその反応性誘導体の量は、通常１ないし10当
量、好適には、1.5ないし４当量である。酸（IV）それ
自身を用いる時には、好適には、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸等の脱水剤
が使用され、酸（IV）の反応性誘導体を用いるときに
は、ピリジン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノ
ピリジン等の有機塩基や炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
等の無機塩基を、反応促進の助剤として用いることが望
ましい。
工程Ｃは、式（II）の化合物と式（IV）で示される酸も
しくはその反応性誘導体と反応させて式（Ｖ）の化合物
を製造する工程である。式（Ｖ）の化合物の一部とその
用途及び工程Ｃの製法は、特開昭54−145699号、特開昭
57−139081号及び特開昭59−36681号公報により公知で
ある。
しくはその反応性誘導体と反応させて式（Ｖ）の化合物
を製造する工程である。式（Ｖ）の化合物の一部とその
用途及び工程Ｃの製法は、特開昭54−145699号、特開昭
57−139081号及び特開昭59−36681号公報により公知で
ある。
工程Ｄは、式（Ｖ）の化合物を、緩和な酸化剤、たとえ
ばｍ−クロロ過安息香酸または金属アセテルアセトネー
トで触媒したアルキルヒロペルオキシドドと反応させ
て、式（Ｉ）の本発明化合物を製造する工程である。こ
の反応は、化合物（Ｖ）の8,9位と14,15の２重結合の8,
9位のみ又は両方をエポキシ化する反応であり、反応自
体は前記の工程Ａと同様である。それ故、エポキシ化反
応としてそれ自身知られた公知の方法によって行なわれ
る。本反応に用いられる酸化剤は特に制限されるもので
はないが、好適には、8,9位エポキシ体のみを製造する
場合には、金属アセチルアセトネート（たとえばバナジ
ウムオキシアセチルアセトネート）で触媒したアルキル
ヒドロペルオキシド（たとえばｔ−ブチルヒドロペルオ
キシド）を、１ないし２当量用いることが望ましく、8,
9,−14,15位ジエポキシ体を製造する場合には、過酸
（たとえばｍ−クロロ過安息香酸）を、２ないし３当量
用いることが望ましい。さらに酸化剤の使用当量を増す
と、3,4−8,9−14,15位トリエポキシ体が副生するので
過剰量の酸化剤の使用は好ましくない。
ばｍ−クロロ過安息香酸または金属アセテルアセトネー
トで触媒したアルキルヒロペルオキシドドと反応させ
て、式（Ｉ）の本発明化合物を製造する工程である。こ
の反応は、化合物（Ｖ）の8,9位と14,15の２重結合の8,
9位のみ又は両方をエポキシ化する反応であり、反応自
体は前記の工程Ａと同様である。それ故、エポキシ化反
応としてそれ自身知られた公知の方法によって行なわれ
る。本反応に用いられる酸化剤は特に制限されるもので
はないが、好適には、8,9位エポキシ体のみを製造する
場合には、金属アセチルアセトネート（たとえばバナジ
ウムオキシアセチルアセトネート）で触媒したアルキル
ヒドロペルオキシド（たとえばｔ−ブチルヒドロペルオ
キシド）を、１ないし２当量用いることが望ましく、8,
9,−14,15位ジエポキシ体を製造する場合には、過酸
（たとえばｍ−クロロ過安息香酸）を、２ないし３当量
用いることが望ましい。さらに酸化剤の使用当量を増す
と、3,4−8,9−14,15位トリエポキシ体が副生するので
過剰量の酸化剤の使用は好ましくない。
反応は、溶媒中で行なわれ、たとえばヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルムな不活性で
酸化されない溶媒なら特に限定されるものではない。反
応温度は、通常０℃ないし40℃であり、好適には室温付
近である。反応に要する時間は、通常１時間ないし６時
間である。
ン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルムな不活性で
酸化されない溶媒なら特に限定されるものではない。反
応温度は、通常０℃ないし40℃であり、好適には室温付
近である。反応に要する時間は、通常１時間ないし６時
間である。
各工程の反応終了後、それぞれの目的地である式
（Ｉ）、（III）び（Ｖ）の化合物は、周知の方法で反
応混合物より単離され、必要に応じてカラムクロマトグ
ラフィー等の公知の手段により精製される。
（Ｉ）、（III）び（Ｖ）の化合物は、周知の方法で反
応混合物より単離され、必要に応じてカラムクロマトグ
ラフィー等の公知の手段により精製される。
エポキシ化反応である公知の工程Ａは、8,9−エポキシ
化に代表されるように、収率はそれ程高くない。一方、
エステル体（Ｖ）をエポキシ化する工程Ｄは、工程Ａに
くらべはるかに収率が改善されており、本発明化合物を
有利に製造するのに好適である。なお、本発明の方法を
実施するに際し、原料化合物（II）は単離された化合物
又は単離されていない２種以上の混合物を用いて本反応
を行なうこともできる。
化に代表されるように、収率はそれ程高くない。一方、
エステル体（Ｖ）をエポキシ化する工程Ｄは、工程Ａに
くらべはるかに収率が改善されており、本発明化合物を
有利に製造するのに好適である。なお、本発明の方法を
実施するに際し、原料化合物（II）は単離された化合物
又は単離されていない２種以上の混合物を用いて本反応
を行なうこともできる。
式（Ｉ）を有する本発明化合物の具体例として、後記の
実施例記載の化合物以外に、たとえば次の化合物を挙げ
ることができる。
実施例記載の化合物以外に、たとえば次の化合物を挙げ
ることができる。
8,9−エポキシ−５−Ｏ−アセチルミルベマイシンＤ 8,9−エポキシ−５−Ｏ−アセチルミルベマイシンA3 8,9−エポキシ−５−Ｏ−プロピオニルミルベマイシン
Ｄ 8,9−エポキシ−５−Ｏ−クロロアセチルミルベマイシ
ンA3 8,9−エポキシ−５−Ｏ−トリクロロアセチミルベマイ
シンＤ 8,9−エポキシ−５−Ｏ−アセトキシセチルミルベマイ
シンA4 8,9−エポキシ−５−Ｏ−（ｐ−クロロ）ベンゾイルミ
ルベマイシンA4 8,9−エポキシ−５−Ｏ−ジクロロメトキシカボニルミ
ルベマイシンA4 8,9−エポキシ−５−Ｏ−（3,4−ジヒドロ−2H−ピラン
−２−カルボニルオキシ）メトキシカボニルミルベマイ
シンＤ 8,9−エポキシ−５−Ｏ−（3,4,5,6−ジイソプロピリデ
ン−Ｄ−ガラクトウロニルオキシ）メトキシカボニルミ
ルベマイシンA4 8,9−エポキシ−５−Ｏ−（2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キソラニルメトキシ）メトキシカルボニルミルベマイシ
ンA4 8,9−エポキシ−５−Ｏ−４′−ヒドロキシブチルオキ
シメトキシカボニルミルベマイシンA4 8,9−エポキシ−５−Ｏ−カルボキシプロピオニルミル
ベマイシンA4 8,9−エポキシ−５−Ｏ−ソディウムカルボキシレート
プロピオニルミルベマイシンＤ 8,9−エポキシ−５−Ｏ−（1H−1,2,4−トリゾール−１
−イル）アセチルミルベマイシンA4 8,9−エポキシ−５−Ｏ−ジエチルアミノアセチルミル
ベマイシンA4 8,9−エポキシ−５−Ｏ−（ヨウ化メチルジエチルアン
モニオ）アセチルミルベマイシンA4 8,9,14,15−ジエポキシ−５−Ｏ−トリクロロアセチル
ミルベマイシン 本発明化合物（Ｉ）は果樹、野菜及び花卉に寄生するナ
ミハダニ類（Tetranychus）、リンコハダニやミカンハ
ダニ（Panonyohus）およびサビダニ等の成虫および卵、
動物に寄生するマダニ科（Ixodidac）、ワクモ科（Derm
anysside）およびヒゼンダニ科（Sarcoptidae）等に対
してすぐれた殺ダニ活性を有している。
Ｄ 8,9−エポキシ−５−Ｏ−クロロアセチルミルベマイシ
ンA3 8,9−エポキシ−５−Ｏ−トリクロロアセチミルベマイ
シンＤ 8,9−エポキシ−５−Ｏ−アセトキシセチルミルベマイ
シンA4 8,9−エポキシ−５−Ｏ−（ｐ−クロロ）ベンゾイルミ
ルベマイシンA4 8,9−エポキシ−５−Ｏ−ジクロロメトキシカボニルミ
ルベマイシンA4 8,9−エポキシ−５−Ｏ−（3,4−ジヒドロ−2H−ピラン
−２−カルボニルオキシ）メトキシカボニルミルベマイ
シンＤ 8,9−エポキシ−５−Ｏ−（3,4,5,6−ジイソプロピリデ
ン−Ｄ−ガラクトウロニルオキシ）メトキシカボニルミ
ルベマイシンA4 8,9−エポキシ−５−Ｏ−（2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キソラニルメトキシ）メトキシカルボニルミルベマイシ
ンA4 8,9−エポキシ−５−Ｏ−４′−ヒドロキシブチルオキ
シメトキシカボニルミルベマイシンA4 8,9−エポキシ−５−Ｏ−カルボキシプロピオニルミル
ベマイシンA4 8,9−エポキシ−５−Ｏ−ソディウムカルボキシレート
プロピオニルミルベマイシンＤ 8,9−エポキシ−５−Ｏ−（1H−1,2,4−トリゾール−１
−イル）アセチルミルベマイシンA4 8,9−エポキシ−５−Ｏ−ジエチルアミノアセチルミル
ベマイシンA4 8,9−エポキシ−５−Ｏ−（ヨウ化メチルジエチルアン
モニオ）アセチルミルベマイシンA4 8,9,14,15−ジエポキシ−５−Ｏ−トリクロロアセチル
ミルベマイシン 本発明化合物（Ｉ）は果樹、野菜及び花卉に寄生するナ
ミハダニ類（Tetranychus）、リンコハダニやミカンハ
ダニ（Panonyohus）およびサビダニ等の成虫および卵、
動物に寄生するマダニ科（Ixodidac）、ワクモ科（Derm
anysside）およびヒゼンダニ科（Sarcoptidae）等に対
してすぐれた殺ダニ活性を有している。
更にヒツジバエ（Oestrus）、キンバエ（Lucilia）、ウ
シバエ（Hypodarma）、ウマバエ（Oautrophilus）等お
よびのみ、しらみ等の動物や鳥類の外部寄生虫；ゴキブ
リ、家バエ等の衛生害虫；その他ブラムシ類、鱗翅目幼
虫等の各種農園芸害虫に対して活性である。更にまた土
壌中の根こぶ線虫（（Meloidogyne）、ネダニ（Phizogl
yphus）等に対しても活性である。
シバエ（Hypodarma）、ウマバエ（Oautrophilus）等お
よびのみ、しらみ等の動物や鳥類の外部寄生虫；ゴキブ
リ、家バエ等の衛生害虫；その他ブラムシ類、鱗翅目幼
虫等の各種農園芸害虫に対して活性である。更にまた土
壌中の根こぶ線虫（（Meloidogyne）、ネダニ（Phizogl
yphus）等に対しても活性である。
更に本発明の化合物は動物および人間の駆虫剤としてす
ぐれた殺寄生虫活性を有している。とくに豚、羊、山
羊、牛、馬、犬、猫および鶏のような家畜、家禽および
ペットに感染する次の線虫に有効である。
ぐれた殺寄生虫活性を有している。とくに豚、羊、山
羊、牛、馬、犬、猫および鶏のような家畜、家禽および
ペットに感染する次の線虫に有効である。
ヘモンクス属（Haemonchus）， トリコストロンギルス属（Trichostrongylus）， オステルターギヤ属（Ostertagia）， ネマトデイルス属（Nematodirus）， クーペリア属（Cooperia）， アスカリス属（Ascaris）， ブノストムーム属（Bunostomum）， エソフアゴストムーム属（Oesophagostomum）， チャベルチア属（Chabertia）， トリキュリス属（Trichuris）， ストロンギルス属（Strongylus）， トリコネマ属（Trichonema）， ディクチオカウルス属（Dictyocaulus）， キャピラリア属（Capillaria）， ヘテラキス属（Heterakis）， トキソカラ属（Toxocara）， アスカリディア属（Ascaridia）， オキシウリス属（Oxyuris）， アンキロストーマ属（Ancylostoma）， ウンシナリア属（Uncinaria）， トキサスカリス属（Toxascaris）および パラスカリス属（Parascaris）である。
ネマトディス属、クーペリア属およびエソファゴストム
ーム属のある種のものは腸管を攻撃し、一方ヘモンクス
属およびオステルターギア属のものは胃に寄生し、ディ
クチオカウス属の寄生虫は肺に見い出されるが、これら
にも活性を示す。
ーム属のある種のものは腸管を攻撃し、一方ヘモンクス
属およびオステルターギア属のものは胃に寄生し、ディ
クチオカウス属の寄生虫は肺に見い出されるが、これら
にも活性を示す。
また、フィラリア科（Pilariidae）やセタリヤ科（Seta
riidae）の寄生虫は心臓および血管、皮下およびリンパ
管組織のような体内の他の組織および器管に見い出さ
れ、これらにも活性を示す。
riidae）の寄生虫は心臓および血管、皮下およびリンパ
管組織のような体内の他の組織および器管に見い出さ
れ、これらにも活性を示す。
また、人間に感染する寄生虫に対しても有用であり、人
間の消化管の最も普通の寄生虫は、 アンキロストーマ属（Ancylostoma）， ネカトール属（Necator）， アスカリス属（Ascaris）， ストロンギロイデス属（Strongyloides）， トリヒネラ属（Trichinella）， キャピラリア属（Capillaria）， トリキュリス属（Trichuris）および エンテロビウス（Enterobius）である。
間の消化管の最も普通の寄生虫は、 アンキロストーマ属（Ancylostoma）， ネカトール属（Necator）， アスカリス属（Ascaris）， ストロンギロイデス属（Strongyloides）， トリヒネラ属（Trichinella）， キャピラリア属（Capillaria）， トリキュリス属（Trichuris）および エンテロビウス（Enterobius）である。
消化管の外に血液または他の組織および器管に見い出さ
れる他の医学的に重要な寄生虫フィラリア科のブツヘレ
リア属（Wuchereria）、ブルージア属（Brugia）、オン
コセルカ属（Onchocerca）およびロア系状虫属（Loa）
並びに蛇状線虫化（Dracuncilidae）のドラクンクルス
属（Dracunculus）の寄生虫、腸管内寄生虫の特別な腸
管外寄生状態におけるストロンギロイデス属およびトリ
ヒネラ属にも活性を示す。
れる他の医学的に重要な寄生虫フィラリア科のブツヘレ
リア属（Wuchereria）、ブルージア属（Brugia）、オン
コセルカ属（Onchocerca）およびロア系状虫属（Loa）
並びに蛇状線虫化（Dracuncilidae）のドラクンクルス
属（Dracunculus）の寄生虫、腸管内寄生虫の特別な腸
管外寄生状態におけるストロンギロイデス属およびトリ
ヒネラ属にも活性を示す。
化合物（Ｉ）を動物および人における駆虫剤として使用
する場合は、液体飲料として経口的に投与することがで
きる。飲料は普通ベントナイトのような懸濁剤および湿
潤剤またはその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤ま
たは水での溶液、懸濁液または分散液である。一般に飲
料はまた消泡剤を含有する。飲料処方は一般に活性化合
物を約0.01〜0.5重量％、好適には0.01〜0.1重量％を含
有する。
する場合は、液体飲料として経口的に投与することがで
きる。飲料は普通ベントナイトのような懸濁剤および湿
潤剤またはその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤ま
たは水での溶液、懸濁液または分散液である。一般に飲
料はまた消泡剤を含有する。飲料処方は一般に活性化合
物を約0.01〜0.5重量％、好適には0.01〜0.1重量％を含
有する。
乾燥した固体の単位使用形態で経口投与することが望ま
しい場合は、普通所望量の活性化合物を含有するカプセ
ルル、丸薬または錠剤を使用する。これらの使用形態
は、活性成分を適当な細かく粉砕された希釈剤、充填
剤、壊剤および／または結合剤、例えばデンプン、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ゴムな
どと均質に混和することによって製造される。このよう
な単位使用処方は、治療される宿主動物の種類、感染の
程度および寄生虫の種類および宿主の体重によって駆虫
剤の重量および含量に関して広く変化させることができ
る。
しい場合は、普通所望量の活性化合物を含有するカプセ
ルル、丸薬または錠剤を使用する。これらの使用形態
は、活性成分を適当な細かく粉砕された希釈剤、充填
剤、壊剤および／または結合剤、例えばデンプン、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ゴムな
どと均質に混和することによって製造される。このよう
な単位使用処方は、治療される宿主動物の種類、感染の
程度および寄生虫の種類および宿主の体重によって駆虫
剤の重量および含量に関して広く変化させることができ
る。
動物飼料によって投与する場合は、それを飼料に均質質
に分散させるか、トップドレッシングとして使用される
かまたはペレットの形態として使用される。普通望まし
い抗寄生虫効果を達成するためには、最終飼料中に活性
化合物を0.0001〜0.02％を含有している。
に分散させるか、トップドレッシングとして使用される
かまたはペレットの形態として使用される。普通望まし
い抗寄生虫効果を達成するためには、最終飼料中に活性
化合物を0.0001〜0.02％を含有している。
また、液体担体賦形剤に溶解または分散させたものは、
前胃内、筋肉内、気管内または皮下に注射によって非経
口的に動物に投与することができる。非経口投与のため
に、活性化合物は好適には落花生油、棉実油のような適
当な植物油と混合する。このような処方は、一般に活性
化合物0.05〜50重量％含有する。
前胃内、筋肉内、気管内または皮下に注射によって非経
口的に動物に投与することができる。非経口投与のため
に、活性化合物は好適には落花生油、棉実油のような適
当な植物油と混合する。このような処方は、一般に活性
化合物0.05〜50重量％含有する。
また、ジメチルスルホキシドまたは炭化水素溶剤のよう
な適当な担体と混合することによって局所的に投与し得
る。この製剤はスプレーまたは直接的注加によって動物
の外部表面に直接適用される。
な適当な担体と混合することによって局所的に投与し得
る。この製剤はスプレーまたは直接的注加によって動物
の外部表面に直接適用される。
最善の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、治
療される動物の種類および寄生虫感染の型および程度に
よってきまるが、一般に動物体重1kg当り約0.01〜100m
g、好適には0.5〜50.0mgを経口投与することによって得
られる。このような使用量は一度にまたは分割した使用
量で１〜５日のような比較的短期間にわたって与えられ
る。
療される動物の種類および寄生虫感染の型および程度に
よってきまるが、一般に動物体重1kg当り約0.01〜100m
g、好適には0.5〜50.0mgを経口投与することによって得
られる。このような使用量は一度にまたは分割した使用
量で１〜５日のような比較的短期間にわたって与えられ
る。
次の実施例によって、本願発明をさらに具体的に説明す
る。
る。
実施例１ 8,9−エポキシ−５−Ｏ−アセチルミルベマイシンA4（R
1＝C2H5,R2＝COCH3） ５−Ｏ−アセチルミルベマイシンA4（638mg）とバナジ
ウムオキシアセチルセトネート（30mg）の乾燥ベンゼン
溶液（μ）に、ｔ−ブチルヒドロベンジオキシド（３
モルトルエン溶液0.55ml）を氷冷下に滴下し、室温で２
時間反応させた。反応混合物を氷冷し、亜硫酸ナトリウ
ム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、
次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶液を留去して得られた残渣をシリカゲルカム
クロマトグラフィーで精製して、目的物を353mg得た。
1＝C2H5,R2＝COCH3） ５−Ｏ−アセチルミルベマイシンA4（638mg）とバナジ
ウムオキシアセチルセトネート（30mg）の乾燥ベンゼン
溶液（μ）に、ｔ−ブチルヒドロベンジオキシド（３
モルトルエン溶液0.55ml）を氷冷下に滴下し、室温で２
時間反応させた。反応混合物を氷冷し、亜硫酸ナトリウ
ム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、
次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶液を留去して得られた残渣をシリカゲルカム
クロマトグラフィーで精製して、目的物を353mg得た。
質量スペクトル（m/z）;600（M+）、584（M+−H2O）、5
40（M+＋１−H2O−COCH3） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl3）； 3.08（1H,dt,J＝2.9,8.7Hz,C25H）、3.37（1H,q,J＝2.6
Hz,C2H）、3.57（1H,d,J＝9.6Hz,C9H）、3.64（1H,m,C
17H）、3.83（1H,s,C7OH）、3.90（1H,d,J＝11.2Hz,C27
H）、4.23（1H,d,J＝4.8Hz,C6H）、4.39（1H,d,J＝11.2
Hz,C26H）、4.98（1H,dd,J＝9.3,9.6Hz,C10H）、5.08
（1H,m,C15H）、5.28（1H,m,C19H）、5.48（1H,m,C
3H）、5.64（1H,m,C5H）、5.85（1H,dd,J＝9.3,14Hz,C
11H） 以下、実施例１と同様の操作により実施例２〜41の8,9
−エポキシ体が製造された。
40（M+＋１−H2O−COCH3） 核磁気共鳴スペクトル（270MHz,CDCl3）； 3.08（1H,dt,J＝2.9,8.7Hz,C25H）、3.37（1H,q,J＝2.6
Hz,C2H）、3.57（1H,d,J＝9.6Hz,C9H）、3.64（1H,m,C
17H）、3.83（1H,s,C7OH）、3.90（1H,d,J＝11.2Hz,C27
H）、4.23（1H,d,J＝4.8Hz,C6H）、4.39（1H,d,J＝11.2
Hz,C26H）、4.98（1H,dd,J＝9.3,9.6Hz,C10H）、5.08
（1H,m,C15H）、5.28（1H,m,C19H）、5.48（1H,m,C
3H）、5.64（1H,m,C5H）、5.85（1H,dd,J＝9.3,14Hz,C
11H） 以下、実施例１と同様の操作により実施例２〜41の8,9
−エポキシ体が製造された。
実施例42 8,9−エポキシ−５−Ｏ−シアノチオアセチルミルベマ
イシンA4+3（R1＝C2H5とCH3,R2＝COCH2SCN） 実施例13によって製造されたブロモアセチル体（100m
g）とロダン化カリウム（15mg）のアセトン溶液（0.3m
l）に、触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、室温で３時
間反応させた。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を72.1
mg得た。
イシンA4+3（R1＝C2H5とCH3,R2＝COCH2SCN） 実施例13によって製造されたブロモアセチル体（100m
g）とロダン化カリウム（15mg）のアセトン溶液（0.3m
l）に、触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、室温で３時
間反応させた。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的物を72.1
mg得た。
m/z:657（M+,R1＝C2H5として） NMR:（C9H:3.56（1H,d,J＝9.5Hz,R1＝CH3由来） 3.58（1H,d,J＝9.5Hz,R1＝C2H5由来） 実施例43 8,9−エポキシ−５−Ｏ−トリフルオロアセチルミルベ
マイシンA4（R1＝C2H5,R2＝COCF3） 8,9−エポキシミルベマイシンA4（100mg）とピリジン
（28.3mg）の乾燥ベンゼン溶液（20ml）に、氷冷下無水
トリフルオロ酢酸（38μ）を滴下し室温で30分反応さ
せた。反応液を重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、目的物を71.0mg得た。
マイシンA4（R1＝C2H5,R2＝COCF3） 8,9−エポキシミルベマイシンA4（100mg）とピリジン
（28.3mg）の乾燥ベンゼン溶液（20ml）に、氷冷下無水
トリフルオロ酢酸（38μ）を滴下し室温で30分反応さ
せた。反応液を重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して、目的物を71.0mg得た。
m/z:654（M+） NMR:C9H:3.58（1H,d,J＝9.5Hz） 実施例44 8,9−エポキシ−５−Ｏ−（３−カルボキシプロピオニ
ル）ミルベマイシンA4（R1＝C2H5,R2＝COCH2COOH） 8,9−エポキシミルベマイシンA4（100mg）、トリエチル
アミン（54mg）と無水コハク酸（27mg）から実施例43と
同様の操作により、目的物110mgを得た。
ル）ミルベマイシンA4（R1＝C2H5,R2＝COCH2COOH） 8,9−エポキシミルベマイシンA4（100mg）、トリエチル
アミン（54mg）と無水コハク酸（27mg）から実施例43と
同様の操作により、目的物110mgを得た。
m/z:558（M+＋１−COCH2CH2COOH） NMR:2.6〜2.8（4H,m,COCH2CH2COOH）、 3.56（1H,d,J＝9.8Hz,C9H） 実施例45 8,9−14,15−ジエポキシ−５−Ｏ−クロロメトキシカボ
ニミルベマイシンA4（R1＝C2H5,R2＝H,R3＝COOCH2Cl） 実施例18によって精製されたクロロメチルカーボネート
体（32mg）の乾燥塩化メチレン溶液（1.1ml）に、氷冷
下ｍ−クロロ過安息香酸（10mg）を加え、室温で５時間
反応させた。反応液を濾過後、濾液を重曹水で洗浄し濃
縮して得られた残渣を、シリカゲカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、目的物を13mg得た。
ニミルベマイシンA4（R1＝C2H5,R2＝H,R3＝COOCH2Cl） 実施例18によって精製されたクロロメチルカーボネート
体（32mg）の乾燥塩化メチレン溶液（1.1ml）に、氷冷
下ｍ−クロロ過安息香酸（10mg）を加え、室温で５時間
反応させた。反応液を濾過後、濾液を重曹水で洗浄し濃
縮して得られた残渣を、シリカゲカラムクロマトグラフ
ィーで精製して、目的物を13mg得た。
m/z:666（M+,Cl＝35として） NMR:2.66（1H,d,J＝9.9Hz,C15H）、3.53（1H,d,J＝9.5H
z,C9H） 以下、同様の操作により実施例46〜50の、8,9−14,15−
ジエポキシ体が合成された。
z,C9H） 以下、同様の操作により実施例46〜50の、8,9−14,15−
ジエポキシ体が合成された。
実施例51 ハダニに対する殺ダニ効力 ササゲ（Vigna sinensis Savi）の初生薬を有機リン剤
感受性ナミハダニ（Tetranychus urticae）を接種し
た。接種１日後、接種葉に3ppmの濃度の試験化合物を含
む溶液7mlをミズホ式回転散布塔にて、散布液量が3.5mg
/cm2葉面積になる様に散布した。３日後に、双眼顕微鏡
によって成虫の生死を調べた。各濃度及び各試験化合物
について２連制で試験を行い、試験中薬液処理葉は、25
℃の恒温室内に保存した。
感受性ナミハダニ（Tetranychus urticae）を接種し
た。接種１日後、接種葉に3ppmの濃度の試験化合物を含
む溶液7mlをミズホ式回転散布塔にて、散布液量が3.5mg
/cm2葉面積になる様に散布した。３日後に、双眼顕微鏡
によって成虫の生死を調べた。各濃度及び各試験化合物
について２連制で試験を行い、試験中薬液処理葉は、25
℃の恒温室内に保存した。
以上の得られた結果を次表に示す。
以上の結果から明らかなように、本発明の式（（Ｉ）の
化合物は、いずれも天然由来のミルベマイシンA4よりも
殺ダニ活性が強化されている。
化合物は、いずれも天然由来のミルベマイシンA4よりも
殺ダニ活性が強化されている。
更に、本発明の化合物は、対照のエポキシ化合物および
５−エステル化合物のいずれとくらべても殺ダニ活性が
強化されている。すなわち、対照化合物１のミルベマイ
シンA4を8,9−エポキシ化した対照化合物２の殺ダニ活
性は40％から45％に僅かに強まったにとどまり、そし
て、対照化合物１をアセチル化した対照化合物５の殺ダ
ニ活性を40％から17％へ低下している。これに対し、8,
9−エポキシ化および５−アセチル化された本願の化合
物１では、殺ダニ活性は40％からの８％へと飛躍的に増
加している。
５−エステル化合物のいずれとくらべても殺ダニ活性が
強化されている。すなわち、対照化合物１のミルベマイ
シンA4を8,9−エポキシ化した対照化合物２の殺ダニ活
性は40％から45％に僅かに強まったにとどまり、そし
て、対照化合物１をアセチル化した対照化合物５の殺ダ
ニ活性を40％から17％へ低下している。これに対し、8,
9−エポキシ化および５−アセチル化された本願の化合
物１では、殺ダニ活性は40％からの８％へと飛躍的に増
加している。
実施例52 培養し、フ化した野性のラットの毛様線虫（Nippostron
gylus brasiliensis）の懸液0.4mlに、各試験化合物の
各種濃液0.1mlを加え、24時間後の虫体の運動量を顕微
鏡下に調査し、殺虫濃度のMIC値を求めたところ、実施
例１と15の化合物は1.25μg/mlであり、実施例２及び43
の化合物は、0.63μg/mlであった。
gylus brasiliensis）の懸液0.4mlに、各試験化合物の
各種濃液0.1mlを加え、24時間後の虫体の運動量を顕微
鏡下に調査し、殺虫濃度のMIC値を求めたところ、実施
例１と15の化合物は1.25μg/mlであり、実施例２及び43
の化合物は、0.63μg/mlであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田中 啓司 滋賀県野洲郡野洲町野洲1041 三共株式会 社内 (56)参考文献 特開 昭60−94983（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−158191（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】下記の一般式を有する化合物： （式中、R1はメチル基、エチル基またはイソプロピル基
を示す。R2はエステルを形成する有機酸残基を示す。Ａ
は酸素原子を示すか、またはそれが結合している２個の
炭素原子とともに二重結合を形成する。） - 【請求項２】下記の一般式を有する化合物を有効成分と
する殺ダニ剤、殺虫剤および駆虫剤： （式中、R1はメチル基、エチル基、またはイソプロピル
基を示す。R2はエステルを形成する有機酸残基を示す。
Ａは酸素原子を示すか、またはそれが結合している２個
の炭素原子とともに二重結合を形成する。）
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61001190A JPH0678342B2 (ja) | 1986-01-07 | 1986-01-07 | 新規マクロライド化合物 |
| US06/947,615 US4912090A (en) | 1986-01-07 | 1986-12-30 | Antiparasitic milbemycin and avermectin derivatives |
| DE8787300108T DE3770000D1 (de) | 1986-01-07 | 1987-01-07 | Makrolid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
| ES198787300108T ES2033819T3 (es) | 1986-01-07 | 1987-01-07 | Un procedimiento para preparar compuestos para uso en terapia. |
| EP87300108A EP0230347B1 (en) | 1986-01-07 | 1987-01-07 | Macrolide compounds, their preparation and use |
| KR1019870000057A KR940006632B1 (ko) | 1986-01-07 | 1987-01-07 | 마크롤라이드의 제조방법 |
| AT87300108T ATE63556T1 (de) | 1986-01-07 | 1987-01-07 | Makrolid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61001190A JPH0678342B2 (ja) | 1986-01-07 | 1986-01-07 | 新規マクロライド化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62161788A JPS62161788A (ja) | 1987-07-17 |
| JPH0678342B2 true JPH0678342B2 (ja) | 1994-10-05 |
Family
ID=11494531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61001190A Expired - Fee Related JPH0678342B2 (ja) | 1986-01-07 | 1986-01-07 | 新規マクロライド化合物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4912090A (ja) |
| EP (1) | EP0230347B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0678342B2 (ja) |
| KR (1) | KR940006632B1 (ja) |
| AT (1) | ATE63556T1 (ja) |
| DE (1) | DE3770000D1 (ja) |
| ES (1) | ES2033819T3 (ja) |
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| GB8813150D0 (en) * | 1988-06-03 | 1988-07-06 | American Cyanamid Co | Chemical compounds |
| FR2665898B1 (fr) * | 1990-08-20 | 1994-03-11 | Sanofi | Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| TW262474B (ja) * | 1992-09-01 | 1995-11-11 | Sankyo Co | |
| US6562588B2 (en) | 1993-05-17 | 2003-05-13 | Genentech, Inc. | Sialidase and recombinant cell lines |
| WO1996019920A1 (en) * | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Pfizer Pharmaceuticals Inc. | Compositions for treating nematode infections in trees |
| US5773422A (en) * | 1996-01-29 | 1998-06-30 | Komer; Gene | Avermectin formulation |
| JP2004501067A (ja) * | 2000-01-28 | 2004-01-15 | ローム アンド ハース カンパニー | 高められた特性をもつ医薬 |
| US6376548B1 (en) | 2000-01-28 | 2002-04-23 | Rohm And Haas Company | Enhanced propertied pesticides |
| JP4373080B2 (ja) * | 2002-12-24 | 2009-11-25 | 三井化学アグロ株式会社 | ミルベマイシン類の精製法 |
| GB0501220D0 (en) * | 2005-01-21 | 2005-03-02 | Norbrook Lab Ltd | Anthelmintic composition |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4201861A (en) * | 1977-10-03 | 1980-05-06 | Merck & Co., Inc. | Acyl derivatives of C-076 compounds |
| PH16612A (en) * | 1977-12-19 | 1983-11-28 | Merck & Co Inc | 13-halo and 13-deoxy derivatives of c-076 compounds |
| US4200581A (en) * | 1978-08-04 | 1980-04-29 | Merck & Co., Inc. | Alkyl derivatives of C-076 compounds |
| JPS5936681A (ja) * | 1982-08-23 | 1984-02-28 | Sankyo Co Ltd | ミルペマイシンｄのエポキシ誘導体 |
| US4469682A (en) * | 1983-01-28 | 1984-09-04 | Merck & Co., Inc. | Avermectin and milbemycin phosphate esters, pharmaceutical compositions, and method of use |
| US4530921A (en) * | 1983-10-03 | 1985-07-23 | Merck & Co., Inc. | Avermectin epoxide derivatives and method of use |
| JPS60126289A (ja) * | 1983-11-14 | 1985-07-05 | Sankyo Co Ltd | ミルベマイシン類の５−カ−ボネ−ト誘導体 |
| JPS60158191A (ja) * | 1983-12-30 | 1985-08-19 | チバ‐ガイギー アクチエンゲゼルシヤフト | ミルベマイシン誘導体、その製法、及び有害生物防除剤組成物 |
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