JP2008143818A - オキシム基を有するミルベマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】優れた、殺ダニ活性、殺虫活性又は／及び駆虫活性を有し、農園芸用殺虫剤又は殺ダニ剤、或は動物用駆虫剤の有効成分として有用な化合物を提供する。
【解決手段】一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ：Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基；Ａ：１２位、１７位の炭素原子に結合、メトキシイミノフェニルアセトキシ基を含有するＣ_５アルケニル残基）
で表されるオキシム基を有するミルベマイシン誘導体。
【選択図】なし

Description

本発明は、オキシム基を有するミルベマイシン誘導体及びそれを有効成分として含有する殺虫剤、殺ダニ剤又は駆虫剤に関する。

ストレプトミセス属のＢ−４１−１４６菌株より単離された一群のマクロライド系化合物は、Ｂ−４１と称され、９種類の化合物が、古くから知られている（特許文献１）。その後、Ｂ−４１はミルベマイシンとも称され、類縁の化合物が相次いで発見され（特許文献２〜４及び非特許文献１）、１６員環マクロライド化合物であって、ミルベマイシン類に類似する化合物も、種々知られている（特許文献５〜１１）。

また、ストレプトミセス属のＢ−４１−１４６菌株の菌学的性質が、詳しく記載され、ストレプトミセス属のＢ−４１−１４６菌株は工業技術院微生物工業研究所に寄託されており、その微生物受託番号は微工研菌寄第１４３８号である（特許文献１）。

さらに、最近、１３位にオキシム基を有するミルベマイシン誘導体、１３α位にエステル基を有するアベルメクチン誘導体、２９−ヒドロキシミルベマイシンＡ_４及び５−デオキシ−２９−ヒドロキシ−５−オキソミルベマイシン類も報告されているが（特許文献１２〜１６、及び非特許文献２及び３）、これらの化合物は、１２位および１７位の炭素原子に結合する基が、後述する、本発明の式（Ａ１）〜（Ａ４）で表される基と異なるか、１３位側鎖部分にオキシム基を有さないか、又は／及び、５位水酸基が酸化されており、これらの点で、本発明の化合物と異なる。
特開昭５０−２９７４２号 特開昭５６−３２４６１号 特開昭５７−７７６８６号 特開昭５７−１３６５８５号 特開昭５２−１５１１９７号 特開昭５７−５９８９２号 特開昭５７−１５０６９９号 特開昭５８−５２３００号 特開昭６１−１０５８９号 特開昭６１−１１８３８７号 英国特許公報第２１７０４９９号 特開平８−２５９５７０号公報 特開平９−１４３１８３号公報 特開２０００−４４７５１号公報 特開２００３−６４０８２号公報 特開２００３−２８９１号公報 J. Antibiotics 36巻(1983年)980-990頁 J. Antibiotics 56巻 (2003年) 848-855頁 Bull. Chem. Soc. Jpn., 65巻 (1992年) 3300-3307頁

本発明者らは、優れた、殺ダニ剤、殺虫剤又は駆虫剤を開発するために、長年に亘り、鋭意研究を重ねた結果、新たに、１２位および１７位の炭素原子に特異の基が結合する、オキシム基を有するミルベマイシン誘導体が、優れた、殺ダニ、殺虫又は／及び駆虫活性を有することを見出し、本発明の完成に至った。

本発明は、１２位および１７位の炭素原子に特異の基が結合する、オキシム基を有するミルベマイシン誘導体及びそれを有効成分として含有する殺虫剤、殺ダニ剤又は駆虫剤を提供する。

本発明は、一般式（Ｉ）

［式中、Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基又はＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基を示し、Ａは、１２位および１７位の炭素原子に結合し、式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）又は（Ａ４）

（式中、オキシム基の幾何異性は、Ｅ又はＺを示し、１２および１７は、結合する炭素原子の位置を示す。）
で表される基を示す。］
で表されるオキシム基を有するミルベマイシン誘導体である。

本発明のオキシム基を有するミルベマイシン誘導体（Ｉ）は、農園芸用殺虫剤又は殺ダニ剤、或は動物用駆虫剤として用いることができ、優れた、殺ダニ活性、殺虫活性又は／及び駆虫活性を有する。

一般式（Ｉ）で表される、オキシム基を有するミルベマイシン誘導体（以下、「化合物（Ｉ）」という。）において、ＲのＣ_１〜Ｃ_６アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル又はヘキシル基であり得、好適には、メチル、エチル又はｉ−プロピル基であり、より好適には、メチル又はエチル基であり、最も好適には、エチル基である。

ＲのＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又は又はシクロヘキシル基であり得、好適には、シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基であり、より好適には、シクロヘキシル基である。

Ａは、好適には、式（Ａ１）又は（Ａ２）で表される基であり、より好適には、式（Ａ１）で表される基である。

Ａに含まれるオキシム基の幾何異性は、好適には、Ｚである。

化合物（Ｉ）の具体例を、以下の表１に例示するが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。

表１において、「Ｍｅ」はメチル基を示し、「Ｅｔ」はエチル基を示し、「ｉＰｒ」はｉ−プロピル基を示す。

上記化合物のうち、
好適には、化合物番号１、２、７、８、１３、１４、１９又は２０の化合物であり、
より好適には、化合物番号１、２、７又は８の化合物であり、
更により好適には、化合物番号２又は８の化合物であり、
最も好適には、化合物番号２の化合物である。

本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、以下の製造方法に従って製造される。

（Ａ法）
Ａ法は、化合物（Ｉ）において、Ａが式（Ａ１）で表される化合物（Ｉａ）又は式（Ａ２）で表される化合物（Ｉｂ）を製造する方法である。

上記式中、Ｒ及びオキシム基の幾何異性は、前記と同意義を示す。

Ａ−１工程は、一般式（ＩＩ）で表される５−デオキシ−１３α−ヒドロキシ−５−オキソミルベマイシン類を２−メトキシイミノ−２−フェニル酢酸類と、溶媒の存在下又は不存在下（好適には、溶媒の存在下）、酸の存在下、反応させ、一般式（ＩＩＩ）で表される５−デオキシ−１３α―アシルオキシ−５−オキソミルベマイシン類及び一般式（ＩＶ）で表される１４，１５−（Ｚ）−５−デオキシ−１３β−アシルオキシ−５−オキソミルベマイシン類を製造する工程である。

使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定は無いが、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等の二トリル類；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；又はこれらの混合溶媒であり得、好適には、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、ハロゲン化炭化水素類（特に、ジクロロメタン）である。

使用される酸は、例えば、三フッ化ホウ素−エーテル錯体、四塩化チタン、四塩化スズ、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸等のルイス酸類；塩酸、硫酸、過塩素酸、次亜塩素酸、亜塩素酸等の鉱酸類；ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類；酢酸、プロピオン酸、安息香酸等の有機酸類；又は酸性樹脂であり得、好適には、ルイス酸類又はスルホン酸類であり、より好適には、スルホン酸類（特に、トリフルオロメタンスルホン酸）である。

酸の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常、触媒量から大過剰であり、好適には、０．１当量〜１０当量であり、より好適には、０．２当量〜１当量である。

反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、−２０℃〜５０℃であり、より好適には、０℃〜室温である。

反応時間は、反応温度、原料化合物、反応溶媒の種類等の要因で大幅に変わり得るが、通常、１分間〜６時間、好適には、１５分間〜１時間である。

Ａ−２工程は、化合物（ＩＩＩ）を還元剤と、溶媒の存在下又は不存在下（好適には、溶媒の存在下）、反応させ、化合物（Ｉａ）を製造する工程である。

使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定は無いが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等の二トリル類；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；酢酸、プロピオン酸等の有機酸類；水；又はこれらの混合溶媒であり得、好適には、アルコール類、エーテル類、水又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、アルコール類（特に、メタノール）である。

使用される還元剤は、カルボニル基を水酸基に還元するものであれば特に限定は無いが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムヒドリド、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、トリブチルスズヒドリド等の水素化物又はトリエチルシラン、トリフェニルシラン等のシラン類であり得、好適には、水素化物（特に、水素化ホウ素ナトリウム）である。

反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、−２０℃〜室温であり、より好適には、−１０℃〜１０℃である。

反応時間は、反応温度、原料化合物、反応溶媒の種類等の要因で大幅に変わりうるが、通常、１分間〜６時間であり、好適には、１０分間〜１時間である。

Ａ−３工程は、化合物（ＩＶ）を還元剤と、溶媒の存在下又は不存在下（好適には、溶媒の存在下）、反応させ、化合物（Ｉｂ）を製造する工程であり、上記Ａ−２工程と同様に行われる。

反応終了後、各工程の目的化合物は、定法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合液を適宜中和して、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混和しない有機溶剤を加え、抽出し、抽出液を水洗し、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要なら、常法、例えば、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の当業者周知の方法によりさらに精製することができる。

（Ｂ法）
Ｂ法は、化合物（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）を別途に製造する方法である。

上記式中、Ｒ及びオキシム基の幾何異性は、前記と同意義を示す。

Ｂ−１工程は、一般式（Ｖ）で表される１３，１４−（Ｅ）−５−デオキシ−１５α−ヒドロキシ−５−オキソミルベマイシン類を、２−メトキシイミノ−２−フェニル酢酸類と、溶媒の存在下又は不存在下（好適には、溶媒の存在下）、酸の存在下、反応させ、化合物（ＩＩＩ）及び化合物（ＩＶ）を製造する工程であり、前記Ａ法Ａ−１工と同様に行われる。

（Ｃ法）
Ｃ法は、化合物（Ｉ）において、Ａが式（Ａ３）で表される化合物（Ｉｃ）を製造する方法である。

上記式中、Ｒ及びオキシム基の幾何異性は、前記と同意義を示す。

Ｃ−１工程は、一般式（ＶＩ）で表される５−デオキシ−２９−ヒドロキシ−５−オキソミルベマイシン類を２−メトキシイミノ−２−フェニル酢酸類と、溶媒の存在下又は不存在下（好適には、溶媒の存在下）、縮合剤の存在下、反応させ、一般式（ＶＩＩ）で表される５−デオキシ−２９―アシルオキシ−５−オキソミルベマイシン類を製造する工程である。

本工程の出発物質である化合物（ＶＩ）は、例えば、Bull. Chem. Soc. Jpn., 65巻 (1992年) 3300-3307頁に記載されている方法によって又は該方法に準じて、製造される。

使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定は無いが、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等の二トリル類；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；又はこれらの混合溶媒であり得、好適には、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒であり、より好適には、芳香族炭化水素類（特に、トルエン）である。

使用される縮合剤は、カルボン酸とアルコールを縮合して、エステルを製造するものであれば特に限定は無いが、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）とトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）の組み合わせ、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）であり得、好適には、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）とトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）の組み合わせである。

縮合剤の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、通常、触媒量〜大過剰であり、好適には、０．１当量〜１０当量であり、より好適には、１当量〜２当量である。

反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃であり、好適には、−２０℃〜５０℃であり、より好適には、０℃〜室温である。

反応時間は、反応温度、原料化合物、反応溶媒の種類等の要因で大幅に変わりうるが、通常、１分間〜６時間であり、好適には、１５分間〜１時間である。

Ｃ−２工程は、化合物（ＶＩＩ）を還元剤と、溶媒の存在下又は不存在下（好適には、溶媒の存在下）、反応させ、化合物（Ｉｃ）を製造する工程であり、前記Ａ法Ａ−２工程と同様に行われる。

反応終了後、各工程の目的化合物は、定法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合液を適宜中和して、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混和しない有機溶剤を加え、抽出し、抽出液を水洗し、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要なら、常法、例えば、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の当業者周知の方法によりさらに精製することができる。

（Ｄ法）
Ｄ法は、化合物（Ｉ）において、Ａが式（Ａ４）で表される化合物（Ｉｄ）を製造する方法である。

上記式中、Ｒ及びオキシム基の幾何異性は、前記と同意義を示す。

Ｄ−１工程は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される１４，１５−（Ｅ）−５−デオキシ−２９−ヒドロキシ−５−オキソミルベマイシン類を２−メトキシイミノ−２−フェニル酢酸類と、溶媒の存在下又は不存在下（好適には、溶媒の存在下）、縮合剤の存在下、反応させ、一般式（ＩＸ）で表される１４，１５−（Ｅ）−５−デオキシ−２９―アシルオキシ−５−オキソミルベマイシン類を製造する工程であり、前記Ｃ法Ｃ−１工程と同様に行われる。

本工程の出発物質である化合物（ＶＩＩＩ）は、例えば、Bull. Chem. Soc. Jpn., 65巻 (1992年) 3300-3307頁に記載されている方法によって又は該方法に準じて、製造される。

Ｄ−２工程は、化合物（ＩＸ）を還元剤と、溶媒の存在下又は不存在下（好適には、溶媒の存在下）、反応させ、化合物（Ｉｄ）を製造する工程であり、前記Ａ法Ａ−２工程と同様に行われる。

Ａ法Ａ−１工程の出発物質である化合物（ＩＩ）は、５−デオキシ−１３β−ヒドロキシ−５−オキソミルベマイシン類を、酸化剤（例えば、デスマーチン試薬、二酸化マンガン等、好適には、デスマーチン試薬）と、溶媒の存在下（例えば、ハロゲン化炭化水素類、好適には、ジクロロメタンの存在下）、−２０℃〜５０℃で（好適には、室温で）、３０分間〜１５時間（好適には、１時間〜１０時間）反応させ、５−デオキシ−５，１３−ジオキソミルベマイシン類を製造し、得られた５−デオキシ−５，１３−ジオキソミルベマイシン類を前記Ａ法Ａ−２工程と同様に、還元剤と反応させ、１３α−ヒドロキシミルベマイシン類を製造し、最後に、得られた１３α−ヒドロキシミルベマイシン類を酸化剤（例えば、二酸化マンガン等）と、溶媒の存在下（例えば、ハロゲン化炭化水素類、好適には、ジクロロメタンの存在下）、−２０℃〜５０℃で（好適には、室温で）、１０分間〜１０時間（好適には、２０分間〜２時間）反応させることにより製造される。

また、Ｂ法Ｂ−１工程の出発物質である化合物（Ｖ）は、上記と同様に、１３，１４−（Ｅ）−５−デオキシ−１５β−ヒドロキシ−５−オキソミルベマイシン類を酸化し、得られた１３，１４−（Ｅ）−５−デオキシ−５，１５−ジオキソミルベマイシン類を還元し、得られた１３，１４−（Ｅ）−１５α−ヒドロキシミルベマイシン類を最後に酸化することにより製造される。

これらの反応終了後、各工程の目的化合物は、定法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合液を適宜中和して、反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混和しない有機溶剤を加え、抽出し、抽出液を水洗し、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要なら、常法、例えば、再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の当業者周知の方法によりさらに精製することができる。

本発明の化合物（Ｉ）は、果樹、野菜及び花卉に寄生するナミハダニ類（Tetranychus）、リンゴハダニやミカンハダニ（Panonychus）及びサビダニ等の成虫及び卵、動物に寄生するマダニ科（Ixodidae）、ワクモ科（Dermanysside）及びヒゼンダニ科（Sarcoptidae）等に対して優れた殺ダニ活性を有している。更に、ヒツジバエ（Oestrus）、キンバエ（Lucilia）、ウシバエ（Hypoderma）、ウマバエ（Gautrophilus）等及びのみ、しらみ等の動物や鳥類の外部寄生虫；ゴキブリ、家バエ等の衛生害虫；その他アブラ虫、コナガ、鱗翅目害虫等の各種農園芸害虫に活性がある。

本発明の化合物（Ｉ）は、更にまた、根こぶ線虫（Meloidogyne）、マツノザイセンチュウ（Bursaphelenchus）、ネダニ（Phizoglyphus）等に対しても活性がある。

本発明の化合物（Ｉ）は動物及び人間の内部寄生虫に対しても優れた活性を有している。特にぶた、ひつじ、山羊、牛、馬、犬、猫及び鶏のような家畜及びペットに感染する線虫のほか、フィラリア科（Filariidae）やナタリア科（Setariidae）の寄生虫、人間の消化管、血液又は他の組織及び臓器に見出される寄生虫に対しても有効である。

本発明の化合物（Ｉ）を農園芸用に供するには、担体及び必要に応じて他の補助剤と混合して、農薬として、通常用いられる製剤形態、例えば、粉剤、水和剤、乳剤、水若しくは油性懸濁液、エアゾール等の組成物に調製されて使用される。

種々の剤型に調製された本発明の化合物（Ｉ）を有効成分として含む組成物を、例えば、果樹園又は畑地において有害昆虫（例えば、ハダニ類）の寄生した農作物又は家畜に散布するときは、有効成分濃度として、０．５〜１００ppmを農作物の茎葉、土壌又は家畜に処理することにより、有害昆虫を有効に防除することができる。

本発明の化合物（Ｉ）を動物及び人における駆虫剤として使用する場合は、液体飲料として、経口的に投与することができる。飲料は、普通ベントナイトのような懸濁剤及び湿潤剤、又はその他の賦形剤と共に適当な非毒性の溶剤又は水における、溶液、懸濁液又は分散剤である。一般に、飲料は、また消泡剤を含有する。飲料処方は、一般に、活性化合物を０．０１〜０．５重量％を含有し、好適には、０．０１〜０．１重量％を含有する。

本発明の化合物（Ｉ）を動物飼料を用いて投与する場合は、本発明の化合物を飼料に均質に分散させるか、トップドレッシングとして使用されるか、又はペレットの形態として使用される。普通、望ましい抗寄生虫効果を達成するためには、最終飼料中に、活性化合物を０．０００１〜０．０２重量％含有する。

また、本発明の化合物（Ｉ）を液体担体賦形剤に溶解又は分散させたものは、胃内、筋肉内、気管内又は皮下に注射することによって、非経口的に動物に投与することができる。非経口投与のために、活性化合物は、好適には、落花生油、綿実油等の適当な植物油と混合する。このような処方は、一般に、活性化合物を０．０５〜５０重量％含有する。

本発明の化合物（Ｉ）は、また、ジメチルスルホキシド、炭化水素溶剤等の適当な担体と混合することによって局所的に投与し得る。この製剤は、スプレー又は直接的注加によって、動物の外部表面に直接適用される。最善の結果を得るための活性化合物の最適使用量は、治癒される動物の種類及び寄生虫感染の型及び程度によってきまるが、一般に、動物体重１kg当たり約０．０１〜１００mg（好適には、０．５〜５０mg）を経口投与することによって得られる。このような使用量は、一度に又は分割した使用量であり、１〜５日のような比較的短期間に亘って投与される。

以下に、実施例、参考例、及び試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される物ではない。

実施例１
［１３α−（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ_４（化合物番号２）
（１）５−デオキシ−［１３α−（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニルアセトキシ］−５−オキソミルベマイシンＡ_４及び１４，１５−（Ｚ）−５−デオキシ−［１３β−（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニルアセトキシ］−５−オキソミルベマイシンＡ_４
（ａ）参考例（１）で製造した５−デオキシ−１３−α−ヒドロキシ−５−オキソミルベマイシンＡ_４（２．００ｇ，３．５９mmol）と（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニル酢酸（９６６mg，５．３９mmol）をジクロロメタン（２０ml）に溶解し、窒素気流下、室温で攪拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１６ml，１．８０mmol）を滴下した。室温で３０分攪拌した後、反応液を水中に投入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチルグラジエント）で精製し、１．２８ｇの５−デオキシ−［１３α−（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニルアセトキシ］−５−オキソミルベマイシンＡ_４（収率５０％）と０．２４ｇの１４，１５−（Ｚ）−５−デオキシ−［１３β−（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニルアセトキシ］−５−オキソミルベマイシンＡ_４（収率９％）を、それぞれ無色アモルファスとして得た。

５−デオキシ体
¹H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl₃) δ: 7.61 (2H, m), 7.41 (3H, m), 6.52 (1H, br), 5.87 (1H, d, J=11.0Hz), 5.77 (1H, dd, J=15.1Hz), 5.68 (1H, dd, J=15.1Hz, 10.0Hz), 5.41 (2H, m), 5.19 (1H, m), 4.75 (1H, dd, J=14.4Hz, 2.1Hz), 4.72 (1H, dd, J=14.4Hz, 2.1Hz), 4.07 (1H, s), 4.03 (3H, s), 3.84 (1H, s), 3.55 (2H, m), 3.01 (1H, t, J=9.6Hz), 2.72 (1H, m), 2.30 (2H, m), 1.99 (1H, dd, J=12.0Hz, 4.5Hz), 1.88 (3H, br), 1.63 (3H, br), 1.11 (3H, d, J=6.9Hz), 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 0.85 (3H, d, J=6.2Hz)。
EI-マススペクトル(m/z): 717(M⁺), 699, 538, 520, 279, 195, 167。

１４，１５−（Ｚ）−５−デオキシ−体
¹H-NMRスペクトル(500MHz, CDCl₃) δ: 7.51 (2H, m), 7.39 (3H, m), 6.49 (1H, br), 5.85 (2H, m), 5.60 (2H, m), 5.48 (1H, m), 5.34 (1H, m), 4.78 (1H, d, J=14.4Hz), 4.72 (1H, d, J=14.4Hz), 4.64 (1H, s), 4.00 (3H, s), 3.87 (2H, m), 3.56 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.56 (2H, m), 1.89 (3H, br), 1.70 (3H, br), 1.09 (3H, d, J=6.1Hz), 0.97 (3H, t, J=7.2Hz), 0.82 (3H, d, J=6.2Hz)。
EI-マススペクトル(m/z): 717(M⁺), 699, 538, 520, 279, 195, 167。

（ｂ）参考例（２）で製造した１３，１４−（Ｅ）−５−デオキシ−１５−α−ヒドロキシ−５−オキソミルベマイシンＡ_４（１．１１ｇ，１．９９mmol）と（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニル酢酸（７１４mg，３．９８mmol）をジクロロメタン（２０ml）に溶解し、窒素気流下、室温で攪拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸（０．０９ml，１．００mmol）を滴下した。室温で３０分攪拌した後、反応液を水中に投入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチルグラジエント）で精製し、１８９mgの５−デオキシ−［１３α−（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニルアセトキシ］−５−オキソミルベマイシンＡ_４（収率１３％）と６２８mgの１４，１５−（Ｚ）−５−デオキシ−［１３β−（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニルアセトキシ］−５−オキソミルベマイシンＡ_４（収率４４％）を、それぞれ無色アモルファスとして得た。

得られた５−デオキシ体及び１４，１５−（Ｚ）−５−デオキシ体の¹H-NMRスペクトル及びEI-マススペクトルは、それぞれ、上記（ａ）で得られたものと一致した。

（２）［１３α−（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ_４（化合物番号２）
上記（１）で製造した５−デオキシ−［１３α−（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニルアセトキシ］−５−オキソミルベマイシンＡ_４（０．９０ｇ，１．２６mmol）をメタノール（２０ml）に溶解し、氷浴で冷却し、攪拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（７１mg，１．８８mmol）を添加し、１５分間攪拌した。反応液を水中に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチルグラジエント）で精製し、０．７６ｇの標記化合物（収率８４％）を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMRスペクトル(500MHz,CDCl₃) δ: 7.61 (2H,m),7.41 (3H,m),5.80 (2H,m),5.63 (1H,dd,J=13.1Hz,10.3Hz),5.40 (1H,br),5.38 (1H,br),5.36 (1H,m),5.19 (1H,m),4.69 (1H,d,J=14.1Hz),4.65 (1H,d,J=14.1Hz),4.27 (1H,m),4.13 (1H,s),4.03 (3H,s),3.95 (1H,d,J=6.2Hz),3.53 (1H,m),3.25 (1H,t,J=2.1Hz),3.00 (1H,dt,Jt=9.6Hz,Jd=2.7Hz),2.71 (1H,m),2.29 (3H,m),1.96 (1H,dd,J=11.7Hz,4.5Hz),1.86 (3H,br),1.59 (3H,br),1.11 (3H,d,J=6.9Hz),0.88 (3H,t,J=7.6Hz),0.84 (3H,d,J=6.9Hz)。
EI-マススペクトル(m/z): 719 (M⁺),591,540,522,504,412,394,279,195,167,151。

実施例２
１４，１５−（Ｚ）−［１３β−（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ_４（化合物番号８）
上記実施例１（１）で製造した１４，１５−（Ｚ）−５−デオキシ−［１３β−（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニルアセトキシ］−５−オキソミルベマイシンＡ_４を、実施例１（２）と同様に、水素化ホウ素ナトリウムで還元し、９１％の収率で、標記化合物を得た。
¹H-NMRスペクトル(500MHz,CDCl₃) δ: 7.53 (2H,m),7.39 (3H,m),5.76-5.86 (2H,m),5.59 (2H,m),5.42 (1H,m),5.39 (1H,br),5.31 (1H,dd,J=14.4Hz,10.3Hz),4.72 (1H,dd,J=14.4Hz,2.1Hz),4.68 (1H,s),4.66 (1H,dd,J=14.4Hz,2.1Hz),4.32 (1H,br),4.00 (3H,s),3.97 (1H,d,J=6.2Hz),3.86 (1H,m),3.29 (1H,dd,J=4.8Hz,2.0Hz),3.03 (1H,dt,Jt=9.6Hz,Jd=2.1Hz),2.72 (1H,m),2.55 (2H,m),2.40 (1H,br),1.92 (1H,dd,J=12.4Hz,5.5Hz),1.88 (3H,br),1.70 (3H,br),1.08 (3H,d,J=6.2Hz),0.96 (3H,t,J=7.2Hz),0.81 (3H,d,J=6.9Hz)。
EI-マススペクトル(m/z): 719 (M⁺),591,440,412,279,261,195,167,151。

実施例３
［２９−（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ_４（化合物番号１４）
（１）５−デオキシ−［２９−（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニルアセトキシ］−５−オキソミルベマイシンＡ_４
５−デオキシ−２９−ヒドロキシ−５−オキソミルベマイシンＡ_４（５００mg，０．９０mmol）と（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニル酢酸（２４２mg，１．３５mmol）をトルエン（１０ml）に溶解し、窒素気流下、室温で攪拌しながら、トリフェニルフォスフィン（３５４mg，１．３５mmol）とジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ：４０％トルエン溶液、０．５９ml、１．３５mmol）を添加し、同温度で３０分攪拌した。反応液を水中に投入し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチルグラジエント）で精製し、３０３mgの標記化合物（収率４７％）を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR スペクトル(500MHz,CDCl₃) δ: 7.56 (2H,m),7.40 (3H,m),6.53 (1H,d,J=1.4Hz),5.84 (1H,d,J=11.0Hz),5.71 (1H,dd,J=14.4Hz,11.0Hz),5.42 (2H,m),5.30 (1H,m),4.81 (1H,d,J=12.0Hz),4.78 (1H,d,J=12.0Hz),4.65 (1H,dd,J=14.4Hz,2.1Hz),4.63 (1H,dd,J=14.4Hz,2.7Hz),4.04 (3H,s),4.03 (1H,s),3.84 (1H,s),3.63 (1H,m),3.50 (1H,m),3.06 (1H,dt,Jt=9.6Hz,Jd=2.1Hz),2.27-2.54 (4H,m),1.99 (1H,dd,J=12.0Hz,3.8Hz),1.89 (3H,br),1.01 (3H,d,J=6.9Hz),0.99 (3H,t,J=7.2Hz),0.83 (3H,d,J=6.2Hz)。
EI-マススペクトル(m/z): 717 (M⁺),699,686,668,538,520,502,195,167,151。

（２）［２９−（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ_４（化合物番号１４）
上記（１）で製造した化合物を、実施例１（２）と同様に、水素化ホウ素ナトリウムで還元し、７２％の収率で標記化合物を得た。
¹H-NMR スペクトル(500MHz,CDCl₃) δ: 7.56 (2H,m),7.41 (3H,m),5.69-5.79 (2H,m),5.34-5.41 (3H,m),5.29 (1H,dd,J=11.7Hz,4.1Hz),4.83 (1H,d,J=12.4Hz),4.77 (1H,d,J=12.4Hz),4.60 (1H,dd,J=14.4Hz,2.0Hz),4.57 (1H,dd,J=14.4Hz,2.0Hz),4.29 (1H,m),4.10 (1H,s),4.04 (3H,s),3.94 (1H,d,J=6.2Hz),3.62 (1H,m),3.21 (1H,d,J=2.0Hz),3.05 (1H,dt,Jt=9.6Hz,Jd=2.1Hz),2.26-2.54 (5H,m),1.97 (1H,dd,J=12.0Hz,3.7Hz),1.88 (3H,br),1.00 (3H,d,J=6.2Hz),0.99 (3H,t,J=6.9Hz),0.82 (3H,d,J=6.9Hz)。
EI-マススペクトル(m/z): 719 (M⁺),688,670,591,422,195,167,151。

実施例４
１４，１５−（Ｅ）−［２９−（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ_４（化合物番号２０）
（１）１４，１５−（Ｅ）−５−デオキシ−［２９−（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニルアセトキシ］−５−オキソミルベマイシンＡ_４
１４，１５−（Ｅ）−５−デオキシ−２９−ヒドロキシ−５−オキソミルベマイシンＡ_４を用いて、実施例１（１）と同様にして、標記化合物を収率４３％で得た。
¹H-NMRスペクトル (500MHz,CDCl₃) δ: 7.57 (2H,m),7.40 (3H,m),6.49 (1H,m),5.78 (2H,m),5.69 (1H,dd,J=14.4Hz,11.7Hz),5.45 (1H,m),5.30 (1H,dd,J=14.4Hz,10.0Hz),4.99 (1H,d,J=12.0Hz),4.66 (2H,m),4.62 (1H,d,J=12.0Hz),4.51 (1H,s),4.03 (3H,s),3.86 (1H,s),3.83 (1H,m),3.54 (1H,m),3.03 (1H,dt,Jt=9.6Hz,Jd=2.7Hz),2.52 (1H,m),2.34 (2H,m),2.23 (1H,m),2.06 (1H,m),1.93 (1H,m),1.89 (3H,br),1.04 (3H,d,J=6.9Hz),0.96 (3H,t,J=6.9Hz),0.82 (3H,d,J=6.9Hz)。
EI-マススペクトル(m/z): 717 (M⁺),699,686,668,538,520,502,195,167,151。

（２）１４，１５−（Ｅ）−［２９−（２Ｚ）−α−メトキシイミノフェニルアセトキシ］−ミルベマイシンＡ_４（化合物番号２０）
上記（１）で製造した化合物を、実施例１（２）と同様に、水素化ホウ素ナトリウムで還元し、８３％の収率で、標記化合物を得た。
¹H-NMR スペクトル(500MHz,CDCl₃) δ: 7.57 (2H,m),7.41 (3H,m),5.77 (1H,m),5.67-5.73 (2H,m),5.39 (2H,m),5.25 (1H,m),5.01 (1H,d,J=12.0Hz),4.61 (3H,m),4.55 (1H,s),4.31 (1H,m),4.03 (3H,m),3.96 (1H,d,J=6.2Hz),3.81 (1H,m),3.26 (1H,m),3.02 (1H,dt,Jt=9.6Hz,Jd=2.7Hz),2.49 (1H,m),2.38 (1H,d,J=7.6Hz),2.31 (2H,m),2.21 (1H,t,J=11.7Hz),2.05 (1H,d,J=11.7Hz),1.90 (1H,m),1.88 (3H,s),1.03 (3H,d,J=6.2Hz),0.95 (3H,t,J=6.9Hz),0.81 (3H,d,J=6.9Hz)。
EI-マススペクトル(m/z): 719 (M⁺),688,670,591,412,394,195,167,151。

参考例１
５−デオキシ−１３α−ヒドロキシ−５−オキソミルベマイシンＡ_４
（１）デスマーチン試薬１８２mg（０．４３mmol）をジクロロメタン１mlに溶解し、室温で攪拌しながら、５−デオキシ−１３β−ヒドロキシ−５−オキソミルベマイシンＡ_４（１９９mg，０．３６mmol）をジクロロメタン３mlに溶解した溶液を添加し、同温度で２時間攪拌した。反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液に投入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を重曹水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、１７１mgの５−デオキシ−５，１３−ジオキソミルベマイシンＡ_４粗生成物を得た。この化合物をさらに精製せずに、次の工程に用いた。

（２）上記（１）で製造した粗生成物（１６５mg，０．３０mmol）をメタノール（３ml）に溶解し、氷浴で冷却し、攪拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（３４mg，０．８９mmol）を添加し、同温度で１０分間攪拌した。反応液を水中に投入し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、１６７mgの１３−α−ヒドロキシミルベマイシンＡ_４粗生成物を得た。この化合物をさらに精製せずに、次の工程に用いた。

（３）上記（２）で製造した粗生成物（１５７mg，０．２８mmol）をジクロロメタン５mlに溶解し、室温で攪拌しながら、二酸化マンガン（１．５２ｇ，１７．５mmol）を添加し、同温度で４０分攪拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、１３１mgの標記化合物を得た（収率８４％）。
¹H-NMRスペクトル (500MHz,CDCl₃) δ: 6.55 (1H,br),5.89 (1H,m),5.76 (2H,m),5.46 (1H,m),5.35 (1H,m),4.76 (1H,dd,J=14.4Hz,2.7Hz),4.73 (1H,dd,J=14.4Hz,2.7Hz),4.06 (1H,s),4.03 (1H,d,J=2.8Hz),3.86 (1H,s),3.67 (1H,m),3.56 (1H,m),3.09 (1H,dt,Jt=9.6Hz,Jd=2.7Hz),2.53 (1H,m),2.32 (2H,m),2.02 (1H,dd,J=11.7Hz,3.4Hz),1.89 (3H,br),1.53 (3H,br),1.18 (3H,d,J=7.6Hz),1.01 (3H,t,J=7.2Hz),0.84 (3H,d,J=6.2Hz)。
EI-マススペクトル (m/z): 556 (M⁺),538,520,279,195,167。

参考例２
１３，１４−（Ｅ）−５−デオキシ−１５α−ヒドロキシ−５−オキソミルベマイシンＡ_４
（１）デスマーチン試薬１．３５ｇ（３．１９mmol）をジクロロメタン５０mlに溶解し、室温で攪拌しながら、１３，１４−（Ｅ）−５−デオキシ−１５β−ヒドロキシ−５−オキソミルベマイシンＡ_４（１．３２ｇ，２．３７mmol）を添加し、同温度で５時間攪拌した。反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液に投入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を重曹水及び飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチルグラジエント）で精製し、８２７mgの１３，１４−（Ｅ）−５−デオキシ−５，１５−ジオキソミルベマイシンＡ_４（収率６３％）を無色アモルファスとして得た。
EI-マススペクトル (m/z): 554 (M⁺),536,195,167。

（２）上記（１）で製造した化合物（８２７mg，１．４９mmol）をメタノール（３０ml）に溶解し、氷浴で冷却し、攪拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（１６９mg，４．４７mmol）を添加し、同温度で１０分間攪拌した。反応液を水中に投入し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチルグラジエント）で精製し、６５４mgの１３，１４−（Ｅ）−１５α−ヒドロキシミルベマイシンＡ_４（収率７９％）を無色アモルファスとして得た。
EI-マススペクトル(m/z): 558 (M⁺),430,412,394,330,195,167。

（３）上記（２）で製造した化合物（６５４mg，１．１７mmol）をジクロロメタン１５mlに溶解し、室温で攪拌しながら、二酸化マンガン（６．０３ｇ，６９．３６mmol）を添加し、同温度で３０分攪拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−酢酸エチルグラジエント）で精製し、５６１mgの標記化合物（収率８６％）を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMRスペクトル (270MHz,CDCl₃) δ: 6.55 (1H,br),5.80 (2H,m),5.35 (2H,m),4.95 (1H,m),4.75 (1H,d,J=14.8Hz),4.72 (1H,d,J=14.8Hz),4.24 (1H,br),3.93 (1H,s),3.90 (1H,s),3.73 (1H,t,J=9.6Hz),3.52 (1H,t,J=2.3Hz),3.10 (2H,m),2.32 (1H,m),1.89 (3H,br),1.65 (3H,br),1.09 (3H,d,J=6.6Hz),1.07 (3H,t,J=7.1Hz),0.82 (3H,d,J=6.2Hz)。
EI-マススペクトル(m/z): 556 (M⁺),538,195,167。

試験例１
抵抗性ハダニに対する殺ダニ効力
ササゲ（Vigna sinensis Savi）の初生葉にナミハダニ（Tetranychus urticae）を接種した。接種１日後、接種葉に、１０ppm濃度の試験化合物を含む１０ppm溶液及び１ppmの濃度の試験化合物を含む１ppm溶液（該１０ppm溶液は、展着剤（ニッコール７１０Ｆ）０．００４％、展着剤（グラミンＳ）０．０１％、分散剤（ポリビニルアルコール）０．０６％及びアセトン０．２％を含む水溶液１００mlに試験化合物１mgを含み、該１ppm溶液は、上記１０ppm溶液を水で１０倍希釈した溶液である）７mlをミズホ回転散布塔にて、散布液量が３．５mg／cm^２葉面積になるように散布した。３日後に、双眼顕微鏡によって成虫の生死（反応率：苦悶虫を含む）を調べた。各化合物について二連制で試験を行い、試験中、薬液処理葉は２５℃の恒温室内に保存した。結果を表２に示す。

これらの結果から、本発明の化合物（Ｉ）は、微量で抵抗性ハダニに対して高い殺ダニ効力を示した。

本発明のオキシム基を有するミルベマイシン誘導体（Ｉ）は、農園芸用殺虫剤又は殺ダニ剤、或は動物用駆虫剤として用いることができ、優れた、殺ダニ活性、殺虫活性又は／及び駆虫活性を有する。

Claims (8)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   
   ［式中、Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基又はＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基を示し、Ａは、１２位および１７位の炭素原子に結合し、式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）又は（Ａ４）
   

   

   
   （式中、オキシム基の幾何異性は、Ｅ又はＺを示し、１２および１７は、結合する炭素原子の位置を示す。）
   で表される基を示す。］
   で表されるオキシム基を有するミルベマイシン誘導体。
2. Ｒがメチル、エチル基又はｉ−プロピルである、請求項１記載のオキシム基を有するミルベマイシン誘導体。
3. Ｒがメチル又はエチル基である、請求項１記載のオキシム基を有するミルベマイシン誘導体。
4. Ｒがエチル基である、請求項１記載のオキシム基を有するミルベマイシン誘導体。
5. Ａに含まれるオキシム基の幾何異性が、Ｚである、請求項１〜４記載のオキシム基を有するミルベマイシン誘導体。
6. Ａが、式（Ａ１）又は（Ａ２）で表される基である、請求項１〜５記載のオキシム基を有するミルベマイシン誘導体。
7. Ａが、式（Ａ１）で表される基である、請求項１〜５記載のオキシム基を有するミルベマイシン誘導体。
8. 請求項１〜７記載のオキシム基を有するミルベマイシン誘導体を有効成分とする殺虫剤、殺ダニ剤又は駆虫剤。