JP3147321B2

JP3147321B2 - 新規ミルベマイシン化合物

Info

Publication number: JP3147321B2
Application number: JP13331393A
Authority: JP
Inventors: 吉弘岡本; 佐藤　　一雄; 満安藤; 進二横井; 武木下; 法明工藤
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1993-06-03
Filing date: 1993-06-03
Publication date: 2001-03-19
Anticipated expiration: 2016-03-19
Also published as: JPH06345768A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた殺虫、殺ダニも
しくは駆虫活性を有する新規ミルベマイシン化合物、合
成中間体として有用な新規ミルベマイシン化合物及び当
該ミルベマイシン化合物の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ストレプトミセス属微生物のＢ−４１−
１４６菌株から単離された一群の１６員マクロライド系
抗生物質は、特開昭５０−２９７４２号公報にＢ−４１
と称され、Ａ₁ 、Ａ₂ 、Ａ₃ 、Ａ₄ 、Ｂ₁ 、Ｂ₂ 、Ｂ
₃ 、Ｃ₁ びＣ₂ の９種類が述べられた。更に４種の化
合物が単離されて１３種の化合物の構造が決定され、ジ
ャーナル・オブ・アンチバイオテックス、第３３巻、１
１２０〜１１２７頁（１９８０年）[J.Antibiotics,33,
1120(1980 ）] に報告された。そしてさらに、Ｂ−４１
Ｄ、Ｅ及びＦが単離されジャーナル・オブ・アンチバイ
オテックス、第３６巻、９８０〜９９０頁、１９８３年
[J.Antibiotics,36,980(1983）] に述べられた。

【０００３】これらＢ−４１抗生物質はミルベマイシン
とも命名された。そして、ミルベマイシンは上記文献中
に殺虫活性及び殺ダニ活性を有することが報告され、更
に特開昭５４−８９０４１号公報には駆虫活性を有する
ことも報告されている。

【０００４】本発明に関係する２６位メチル基が変換さ
れたミルベマイシン類の製造例は多数開示されている
が、本発明と同一の発明はない。２／３位間の結合が２
重結合であるミルベマイシン類についても未だ報告がな
い。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ダニ
類、植物害虫類もしくは動物寄生虫に対して優れた殺ダ
ニ、殺虫若しくは駆虫活性を有する新規なミルベマイシ
ン化合物又は有用なミルベマイシン化合物合成上の中間
体を開発することである。

【０００６】

【発明の構成】

【０００７】

【発明を解決するための手段】上記課題を解決するため
に、本発明者らは、ストレプトミセス属微生物の培養
物、特にＢ−４１−１４６菌株の培養物に着目し、鋭意
研究を重ねた結果、新たに一連のミルベマイシン化合物
を見いだし、本発明を完成した。

【０００８】すなわち、本発明は、一般式

【０００９】

【化７】

【００１０】［式中、Ｒはメチル又はエチル基を示し、
Ｒ¹ は４／２６位間の点線を含む結合が二重結合のとき
はメチレン基を示し、Ｒ¹ は４／２６位間の点線を含む
結合が一重結合のときはメチル基を示す。］で表される
ミルベマイシン化合物であり、具体的には（１）上記一
般式において、Ｒがメチル基、４／２６位間の点線を含
む結合が二重結合であり、Ｒ¹ がメチレン基である化合
物Ia1 、（２）一般式において、Ｒがエチル基、４／２
６位間の点線を含む結合が二重結合であり、Ｒ¹ がメチ
レン基である化合物Ia2 、（３）上記一般式において、
Ｒがメチル基、４／２６位間の点線を含む結合が一重結
合であり、Ｒ¹ がメチル基である化合物Ib1 、（４）上
記一般式において、Ｒがエチル基、４／２６位間の点線
を含む結合が一重結合であり、Ｒ¹ がメチル基である化
合物Ib2 、に関し、（５）ストレプトミセス属微生物の
培養又は既知のミルベマイシンからの化学変換による製
造法、に関するものである。なお、上記化合物Ia1 、Ia
2 、Ib1 、Ib2 の名称は仮につけた名称である。

【００１１】以下詳細に説明する。

【００１２】１）培養法による化合物（I)の生産本発明の培養法により化合物（I)を生産するストレプト
ミセス属Ｂ−４１−１４６株の菌学的性質については特
開昭５０−２９７４２号公報に詳しく記載され、ストレ
プトミセスＢ−４１−１４６株は工業技術院生命工学技
術研究所に寄託されていて、その寄託番号はFERM BP-１
０７２号である。

【００１３】周知のとおり、放線菌は自然界において、
また人工的な操作（たとえば、紫外線照射、放射線照
射、化学薬品処理等）により、変異をおこしやすく、本
発明のＢ−４１−１４６株もこの点は同じである。本発
明にいうＢ−４１−１４６株はそのすべての変異株を包
含する。すなわち、本発明では、（I ）を生産し、Ｂ−
４１−１４６株およびその変異株と明確に区別されない
菌は、全てＢ−４１−１４６株に包含されるものであ
る。

【００１４】本発明の化合物（I ）はＢ−４１−１４６
株を適当な培地で培養し、それから採取することによっ
て得られる。栄養源としては、従来ストレプトミセス属
の菌の培養に利用されている公知のものが使用できる。
例えば、炭素源としてはグルコース、シュクロース、で
んぷん、グリセリン、水あめ、糖みつ、大豆油などが使
用できる。また窒素源としては、大豆粉、小麦はいが、
肉エキス、ペプトン、酵母菌体、コーンスチープリカ
ー、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム等を使用しう
る。このほか必要に応じて炭酸カルシウム、食塩、塩化
カリ、リン酸塩等の無機塩類を添加するほか、菌の発育
を助け、本発明化合物（I ）の生産を促進するような有
機及び無機物を適当に添加することができる。

【００１５】培養法としては、一般の抗生物質を生産す
る方法と同じく液体培養法、とくに深部培養法が最も適
している。培養は好気的条件下で行なわれ、培養に適当
な温度は２２−３０℃であるが、多くの場合２８℃付近
で培養する。本発明化合物（I ）の生産は振とう培養、
タンク培養ともに５−１５日で最高値に達する。

【００１６】本発明化合物（I ）の検定にあたっては次
の方法が用いられる。すなわち、培養物１ｍｌを小試験
管にとり、８０％メタノール水９ｍｌを添加、振とうし
て抽出し、遠心分離する。高速液体クロマトグラフィー
はＣ₁₈逆相カラム（東ソー）、０．４６×２０ｃｍ），
ポンプ（日立、モデル 635A ）およびサンプルインジェ
クター（ウオタ−ス、モデル U6K) を用い、上記試料を
５μｌ注入し、アセトニトリル−水（７５：２５）の溶
媒系を流速１．６ｍｌ／ｍｉｎで行った。

【００１７】本発明化合物（I ）は紫外線検出器（２４
０ｎｍ）でモニターし、データー処理装置（島津製作所
クロマトパック C-R3A) を用いて定量した。

【００１８】化合物(I）を培養物から採取するにあたっ
ては活性炭、アルミナ、シリカゲルなどの吸着剤、ダイ
ヤイオンＨＰ−２０（三菱化成）など合成吸着剤、アビ
セル（旭化成）、ろ紙などの固定剤、イオン交換樹脂、
イオン交換ゲルろ過剤などが使用されうるが、以下に示
す採取方法が最も効果的である。

【００１９】培養物を、けいそう土などのろ過助剤を用
いてろ過し、ここでえられたケーキをメタノール抽出す
ることにより、目的物はメタノール水に溶解してくる。
これに水を加えた後、ｎ−ヘキサンで抽出し、これを減
圧下で濃縮することにより、目的物を含有するオイル状
物質が得られる。これをシリカゲルのカラムに吸着せし
め、ｎ−ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、メタノール
およびエタノールなどの有機溶媒の混合物で不純物の洗
浄と目的物の溶出を行う。目的物はさらに種々の担体と
溶媒を組み合わせてカラムクロマトグラフ、薄層クロマ
トグラフ、高速液体クロマトグラフなどを行い、本化合
物を単離する。単離された本化合物の構造は化合物の種
々なスペクトル特性、特にその核磁気共鳴、質量、紫外
部および赤外部スペクトルを詳細に分析することにより
決定される。

【００２０】２）化学変換法による化合物（I)の生産本発明化合物(I) は、次のＡ法及びＢ法で示される既知
ミルベマイシン類の化学変換によっても製造することが
できる。

【００２１】

【化８】

【００２２】

【化９】

【００２３】上記式中、Ｒ、Ｒ¹ 、TBDMS 、Ms、Ia及び
Ibは前記と同意義を有する。

【００２４】IIで表わされるミルベマイシンは特開昭64
-31776号公報に公知の化合物であり、III で表わされる
ミルベマイシンは特公昭56-45890号公報にミルベマイシ
ンＡ₃又はミルベマイシンＡ₄として記載されている公
知の化合物である。

【００２５】Ａ法において、第Ａ１工程は、化合物(II)
の２６位の水酸基をメタンスルホニル化する工程であ
る。

【００２６】反応は、メタンスルホニルクロリド又はメ
タンスルホン酸無水物の存在下行なわれる。その使用量
は、通常１ないし５当量、好適には１ないし２当量であ
る。反応は好適には塩基の存在下で行なわれ、好適な塩
基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ
［４，３，０］ノネン−５（ＤＢＮ）または１，８−ジ
アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン−７（ＤＢＵ）
のような有機塩基や、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基をあげることがで
き、さらに好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジンのような有機塩基である。

【００２７】反応は、好適には溶媒の存在下で行なわ
れ、使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
好適には、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエ
ンのような炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレンの
ようなハロゲン化炭化水素類、エチルエーテル、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類及びアセトニトリルのようなニト
リル類並びにこれらの溶媒の混合物であり、更に好適に
は、ハロゲン化炭化水素類である。

【００２８】反応温度は、通常、−７０〜１５０℃であ
り、好適には室温〜１２０℃である。反応時間は、主に
反応温度、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって
異なるが、通常１５分〜一昼夜であり、好適には３０分
ないし４時間である。

【００２９】Ａ法において、第Ａ２工程は、塩基の存在
下、３位、４位の２重結合を２位、３位へ異性化させな
がら、２６位のメタンスルホニル基を脱離させて、４
位、２６位にさらに２重結合を導入する工程である。

【００３０】使用される塩基としては、第Ａ１工程で使
用される塩基と同様の有機塩基又は無機塩基が使用され
るが、好適には、炭酸カリウムや炭酸リチウムなどの無
機塩基である。その使用量は、(II)に対して通常１ない
し５当量、好適には２ないし４当量である。

【００３１】反応は、好適には溶媒の存在下で行なわ
れ、使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、好
適には、第Ａ１工程で使用される溶媒と同様の炭化水素
類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類又はニトリ
ル類を溶媒として使用することができ、更に好適には、
アミド類や、スルホキシド類である。

【００３２】反応温度は、通常、室温〜１５０℃であ
り、好適には９０〜１３０℃である。反応時間は、主に
反応温度、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって
異なるが、通常１５分〜一昼夜であり、好適には３０分
ないし４時間である。

【００３３】Ａ法において、第Ａ３工程は、脱保護剤の
存在下、５−Ｏ−シリルエーテル体を脱シリル化（脱保
護基化）し、５位水酸基へ変換する工程である。

【００３４】使用される脱保護剤としては、例えば、希
塩酸、希硫酸等の希酸類、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸などの有機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸などのスルホン酸類、テトラブチル
アンモニウムフルオリドやフッ化水素・ピリジンなどの
フルオロイオン類などをあげることができるが、好適に
は、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸類であ
る。

【００３５】反応は好適には溶媒の存在下で行われる
が、反応を阻害しなければ特に制限はない。第Ａ１工程
で用いられたものと同様の炭化水素類、エーテル類、ニ
トリル類に加えてメタノール、エタノ−ルのようなアル
コール類、及びこれら溶媒の混合物があげられる。

【００３６】反応は広範な温度にわたって行われ、通常
−２０℃ないし７０℃の温度であるが、さらに好適には
−１０℃ないし３０℃である。反応に要する時間は多く
の要因によって異なるが、３０分ないし２４時間で、好
適には３０分ないし６時間である。

【００３７】Ｂ法において、第Ｂ１工程は、塩基の存在
下、３位、４位の２重結合を２位、３位へ異性化させる
工程である。

【００３８】使用される塩基としては、第Ａ１工程で使
用されたものと同様の有機塩基又は無機塩基であり、好
適には炭酸カリウムや炭酸リチウムなどの無機塩基であ
る。その使用量は、(III) に対して通常１ないし５当
量、好適には２ないし４当量である。

【００３９】反応は、好適には溶媒の存在下で行なわ
れ、使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
好適には、第Ａ１工程で使用されたものと同様の炭化水
素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、
スルホキシド類及びニトリル類並びにこれらの溶媒の混
合物であり、更に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドのようなアミド類や、ジメチルスルホキシドのよう
なスルホキシド類である。

【００４０】反応温度は、通常、０℃〜１００℃であ
り、好適には室温付近である。反応時間は、主に反応温
度、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なる
が、通常６時間〜一週間であり、好適には１日ないし５
日間である。

【００４１】各工程の反応終了後、生成物は周知の方法
で反応混合物より回収され、必要に応じてカラムクロマ
トグラフィーのような公知の手段によってさらに精製さ
れる。

【００４２】

【発明の効果】本発明による一般式 (I)で表される化合
物は、ダニ類、植物害虫類もしくは動物寄生虫類に対し
て優れた活性を有しており、殺ダニ剤、殺虫剤又は駆虫
剤の有効成分として有用である。

【００４３】即ち、本発明化合物 (I)は果樹、野菜及び
花卉に寄生するナミハダニ類（Tetranychus)、リンゴハ
ダニやミカンハダニ（Panonychus) 及びサビダニ等の成
虫及び卵、動物に寄生するマダニ科（Ixodidae) 、ワク
モ科（Dermanysside) 及びヒゼンダニ科（Sarcoptidae)
等に対してすぐれた殺ダニ活性を有している。

【００４４】更にヒツジバエ（Oestrus)、キシバエ（Lu
cilia)、ウシバエ（Hypoderma)、ウマバエ（Gautrophil
us) 等及びのみ、しらみ等の動物や鳥類の外部寄生虫；
ゴキブリ、家バエ等の衛生害虫；その他アブラムシ類、
鱗翅目幼虫等の各種農園芸害虫に対して活性である。更
にまた土壌中の根こぶ線虫（Meloidogyne)、ネダニ（Ph
izoglyphus) 等に対しても活性である。

【００４５】本発明化合物(I) を殺ダニ剤として使用す
るには、活性化合物を担体で希釈し、必要に応じて他の
補助剤を加えることにより、粉剤、粗粉剤、粒剤、微粒
剤、水和剤、乳剤、油剤等の散布剤に調製して使用する
ことができる。

【００４６】更に本発明化合物(I) は動物及び人間の駆
虫剤としてすぐれた殺寄生虫活性を有している。一般に
寄生虫症として説明されている病気は、蠕虫（Helmint
h) として知られている寄生原虫による動物宿主の感染
による。寄生虫症は豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫及び
鶏のような家畜、家禽及びペットに流行して経済上重大
な被害を与える。蠕虫の内で線虫として説明されている
寄生虫群は種々の動物にはびこりしばしば重大な感染を
引き起す。前述した動物に感染する線虫の最も一般的な
属は、ヘモンクス属（Haemonchus) 、トリコストロンギ
ルス属（Trichostrongylus) 、オステルターギヤ属（Os
tertagia) 、ネマトデイルス属（Nematodirus)、クーペ
リア属（Cooperia) 、アスカリス属（Ascaris)、ブノス
トムーム属（Bunostomum) 、エソフアゴストムーム属
（Oesophagostomum)、チヤベルチア属（Chabertia)、ト
リキュリス属（Trichuris)、ストロンギルス属（Strong
ylus) 、トリコネマ属（Trichonema) 、デイクチオカウ
ルス属（Dictyocaulus) 、キャピラリア属（Capillari
a) 、ヘテラキス属（Heterakis)、トキソカラ属（Toxoc
ara) 、アスカリデイア属（Ascaridia)、オキシウリス
属（Oxyuris)、アンキロストーマ属（Ancylostoma)、ウ
ンシナリア属（Uncinaria)、トキサスカリス属（Toxasc
aris) 及びパラスカリス属（Parascaris) である。

【００４７】ネマトデイルス属、クーペリア属及びエソ
フアゴストムーム属のある種のものは腸管を攻撃し、一
方ヘモンクス属及びオステルターギヤ属のものは胃に寄
生し、デイクチオカウルス属の寄生虫は肺に見い出され
る。

【００４８】また、フイラリア科（Filariidae) やセタ
リヤ科（Setariidae) の寄生虫は心臓及び血管、皮下及
びリンパ管組織のような体内の他の組織及び器官に見い
出される。

【００４９】さらにまた、種々の動物における多くの内
部寄生虫に対して広いスペクトルの活性を有し、例えば
犬のデイロフイラリア属（Dirofilaria)、ケッシ類動物
のネマトスピロイデス属（Nematospiroides)、シイフア
シア属（Syphacia) 及びアスピキュラリス属（Aspicula
ris)にも活性を示す。

【００５０】本発明化合物(I) はまた、人間に感染する
寄生虫に対しても有用であり、人間の消化管の最も普通
の寄生虫は、アンキロストーマ属（Ancylostoma)、ネカ
トール属（Necator)、アスカリス属（Ascaris)、ストロ
ンギロイデス属（Strongyloides)、トリヒネラ属（Tric
hinella)、キャピラリア属（Capillaria）、トリキユリ
ス属（Trichuris)及びエンテロピウス属（Enterobius)
である。

【００５１】消化管の外に血液又は他の組織及び器管に
見い出される他の医学的に重要な寄生虫は、フイラリア
科のブッヘレリア属（Wuchereria) 、ブルージア属（Br
ugia) 、オンコセルカ属（Onchocerca) 及びロア糸状虫
属（Loa)並びに蛇状線虫科（Dracunculidae)のドラクン
クルス属（Dracunculus)の寄生虫の外に、腸管内寄生虫
の特別な腸管外寄生状態におけるストロンギロイデス属
及びトリヒネラ属である。

【００５２】本発明化合物(I) を動物及び人における駆
虫剤として使用する場合は、液体飲料として経口的に投
与することができる。飲料は普通ベントナイトのような
懸濁剤及び湿潤剤又はその他の賦形剤と共に適当な非毒
性の溶剤又は水での溶液、懸濁液又は分散液である。一
般に飲料はまた消泡剤を含有する。飲料処方は一般に活
性化合物を約0.01〜0.5 重量％、好ましくは0.01〜0.1
重量％を含有する。本発明化合物（I)を動物飼料によっ
て投与する場合は、それを飼料に均質に分散させるか、
トップドレッシングとして使用されるか又はペレットの
形態として使用される。普通望ましい抗寄生虫効果を達
成するためには、最終飼料中に活性化合物を0.0001〜0.
02％を含有している。

【００５３】また、本発明化合物（I ）を液体担体賦形
剤に溶解又は分散させたものは、前胃内、筋肉内、気管
内又は皮下に注射によって非経口的に動物に投与するこ
とができる。非経口投与のために、活性化合物は好適に
は落花生油、棉実油のような適当な植物油と混合する。
このような処方は、一般に活性化合物を0.05〜50重量％
含有する。

【００５４】本発明化合物(I) はまた、ジメチルスルホ
キシド又は炭化水素溶剤のような適当な担体と混合する
ことによって局所的に投与し得る。この製剤はスプレー
又は直接的注加によって動物の外部表面に直接適用され
る。

【００５５】最善の結果を得るための活性化合物の最適
使用量は、治療される動物の種類及び寄生虫感染の型及
び程度によってきまるが、一般に動物体重１ｋｇ当り約
０．０１〜１００ｍｇ、好適には０．５〜５０．０ｍｇ
を経口投与することによって得られる。このような使用
量は一度に又は分割した使用量で１〜５日のような比較
的短期間にわたって与えられる。

【００５６】次に、本発明を実施例によりさらに詳しく
説明する。

【００５７】

【実施例】

実施例１Δ^2,3,Δ^4,26−ミルベマイシンＡ₃（化合物番号１、Ia
1 ）、Δ^2,3,Δ^4,26−ミルベマイシンＡ₄（化合物番号
２、Ia2 ）、Δ^2,3−ミルベマイシンＡ₃（化合物番号
３、Ib1 ）及びΔ^2,3−ミルベマイシンＡ₄（化合物番
号４、Ib2 ）の製造シュクロース１％、ポリペプトン0.35％およびK₂HPO₄
0.05 ％を含有する前培養培地１００ｍｌを含む５００
ｍｌ容三角フラスコにストレプトマイセスＢ−４１−１
４６株を一白金耳接種し、４８時間２８℃にてロータリ
ーシェーカーで培養した。この培養液２ｍｌを４０ｍｌ
の生産培地（シュクロース８％、大豆粉１％、スキムミ
ルク１％、イーストエスキ 0.1％、肉エキス 0.1％、Ca
CO₃0.3 ％、K₂HPO₄ 0.03 ％、 MgSO₄・7H₂O 0.1％、 F
eSO₄・7H₂O 0.005 ％）を含む５００ｍｌ容三角フラス
コに植菌した。前培養培地および生産培地は滅菌前にｐ
Ｈ７．２に調整し、オートクレーブで１２０℃２０分間
滅菌したものを用いた。ロータリーシェーカー（２１０
ｒｐｍ，７ｃｍ）で２８℃にて１２日間培養した。

【００５８】１２日間培養後、培養物５リットルのｐＨ
を硫酸で３とし、セライト３００ｇを加えてろ過する
と、約５３０ｇのケーキがえられた。これを４リットル
のメタノールで抽出し、ろ別し、得られたメタノール溶
液４リットルに水３．５リットルを加え、８リットルの
ｎ−ヘキサンで抽出した。得られたｎ−ヘキサン層は無
水硫酸ナトリウムで脱水後、４０−４５℃水浴中で減圧
下濃縮すると９ｇのオイルがえられた。これを、２０ｍ
ｌのクロロホルムに溶かし、あらかじめ３００ｇのシリ
カゲルをｎ−ヘキサンでつめてあるカラムに吸着させ、
ｎ−ヘキサン：アセトン（８０：２０）で展開した。こ
の結果、本発明化合物（I ）を含有するフラクション８
００ｍｌを得た。これを前述と同様の条件で濃縮し、５
８０ｍｇのオイルを得た。

【００５９】得られたオイル１００ｍｇを１ｍｌのメタ
ノールに溶解し、逆相カラム東ソーODS-80TM（21.5mmID
×30cm) に注入し、溶出液アセトニトリル−水＝７０／
３０、流速１０ｍｌ／分、ＵＶ検出波長２４０ｎｍの条
件で溶出させた。

【００６０】６２分に溶出されたピークを分取し、溶出
液を減圧下に濃縮し、Δ^2,3,Δ^4,26−ミルベマイシンＡ
₃（化合物番号１）（Ia1 ：Ｒ＝メチル基，点線＝二重
結合）を、１．１ｍｇ得た。

【００６１】同様に、６８分に溶出されたピークから、
Δ^2,3−ミルベマイシンＡ₃（化合物番号３）（Ib1 ：
Ｒ＝メチル基、点線＝一重結合）を、４．３ｍｇ得た。
また、９５分に溶出されたピークから、Δ^2,3,Δ^4,26−
ミルベマイシンＡ₄（化合物番号２）（Ia2 ：Ｒ＝エチ
ル基，点線＝二重結合）を、０．９ｍｇ得た。さらに、
１０４分に溶出されたピークから、Δ^2,3−ミルベマイ
シンＡ₄（化合物番号４）（Ib2 ：Ｒ＝エチル基、点線
＝一重結合）を、２．２ｍｇ得た。

【００６２】Δ^2,3,Δ^4,26−ミルベマイシンＡ₃（化合
物番号１、Ia1 ）質量スペクトル (m/z)： 526(M⁺), 508, 490, 359, 27
6, 249, 209, 181,164, 153 核磁気共鳴スペクトル (200MHz) δ(CDCl₃)ppm：6.66
(s,1H,C(3)-H), 6.12(dt,1H,C(9)-H,J_d=11.1Hz, J_t=
2.4Hz), 5.63 〜5.79(m,2H,C(10)-H,C(26)-H), 5.32〜
5.52(m,3H,C(11)-H,C(19)-H,C(26)-H), 4.91〜5.02(m,1
H,C(15)-H), 4.41〜4.63(m,3H,C(5)-H, C(27)-H₂), 4.1
2(d,1H,C(6)-H,J=2.9Hz), 3.54〜3.69(m,1H,C(17)-H),
3.31(dq,1H,C(25)-H, J_d=3.3Hz,J_q=9.2Hz), 1.48(s,3
H,C(29)-H₃).Δ^2,3,Δ^4,26−ミルベマイシンＡ₄（化合物番号２、Ia
2 ）質量スペクトル (m/z)： 540(M⁺), 522, 504, 276, 19
5, 167, 149 核磁気共鳴スペクトル (200MHz) δ(CDCl₃)ppm：6.66
(s,1H,C(3)-H), 6.16(dt,1H,C(9)-H,J_d=11.1Hz, J_t=
2.5Hz), 5.64 〜5.78(m,2H,C(10)-H,C(26)-H), 5.34〜
5.50(m,3H,C(11)-H,C(19)-H,C(26)-H), 4.91〜4.98(m,1
H,C(15)-H), 4.41〜4.63(m,3H,C(5)-H, C(27)-H₂), 4.1
4(d,1H,C(6)-H,J=2.6Hz), 3.61〜3.65(m,1H,C(17)-H),
3.09(dt,1H,C(25)-H,J_d=2.6Hz,J_t=9.3Hz), 1.48(s,3
H,C(29)-H₃),1.01(d,3H,J=6.6Hz), 1.00(t,3H,C(31)-
H₃,J=7.3Hz), 0.83(d,3H,J=6.5Hz).Δ^2,3−ミルベマイ
シンＡ₃（化合物番号３、Ib1 ）質量スペクトル (m/z)： 528(M⁺), 510, 181, 153 核磁気共鳴スペクトル (270MHz) δ(CDCl₃)ppm：6.06〜
6.18(m,2H,C(3)-H,C(9)-H), 5.70(dd,1H,C(10)-H,J=11.
2,14.9Hz), 5.31 〜5.48(m,2H,C(11)-H,C(19)-H), 4.97
(t,1H,C(15)-H,7.2Hz), 4.58(dd,1H,C(27)-H,J=2.4,14.
1Hz), 4.50(dd,1H,C(27)-H,J=2.4,14.1Hz), 4.05(d,1H,
C(6)-H,J=2.4Hz), 3.55 〜3.67(m,2H,C(5)-H,C(17)-H),
3.29(dt,1H,C(25)-H, J_d=9.7Hz,J_q=6.4Hz), 1.48(s,
3H,C(29)-H₃), 1.22(d,3H,J=7.2Hz), 1.15(d,3H,J=6.0H
z), 0.99(d,3H,J=6.5Hz), 0.84(d,3H,J=6.5Hz).Δ^2,3−ミルベマイシンＡ₄（化合物番号４、Ib2 ）質量スペクトル (m/z)： 542(M⁺), 524, 278, 195, 16
7, 149 核磁気共鳴スペクトル (270MHz) δ(CDCl₃)ppm：6.11〜
6.17(m,2H,C(3)-H,C(9)-H), 5.71(dd,1H,C(10)-H,J=11.
3,14.9Hz), 5.34 〜5.47(m,2H,C(11)-H,C(19)-H), 4.92
〜4.97(m,1H,C(15)-H), 4.59(dd,1H,C(27)-H,J=2.4,14.
1Hz), 4.50(dd,1H,C(27)-H,J=2.4,14.1Hz), 4.05(d,1H,
C(6)-H,J=2.4Hz), 3.55 〜3.66(m,2H,C(5)-H,C(17)-H),
3.08(dt,1H,C(25)-H, J_d=2.8Hz,J_t=9.3Hz), 1.48(s,
3H,C(29)-H₃), 1.23(d,3H,J=7.3Hz), 1.00(d,3H,J=6.4H
z), 1.00(t,3H,J=7.3Hz), 0.83(d,3H,J=6.5Hz). 実施例２５−Ｏ−t −ブチルジメチルシリル−２６−メタンスル
ホニルオキシミルベマイシンＡ₃ （V : Ｒ＝メチル
基）（第Ａ１工程）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２６−ヒドロキシ
ミルベマイシンＡ₃３．３０ｇとメタンスルホニルクロ
リド０．９７ｍｌの塩化メチレン溶液に、０℃でトリエ
チルアミン１．２２ｍｌを滴下し、さらに室温で２時間
撹拌した。反応終了後、反応液をクエン酸水溶液にあけ
て、塩化メチレンで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で
洗い、乾燥（MgSO₄)、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して、目的化合物を、２．６
０ｇ（７０％）得た。

【００６３】質量スペクトル（m/z) : 736(M⁺), 679,
640, 622, 563. 核磁気共鳴スペクトル (200MHz) δ(CDCl₃)ppm：5.70〜
5.87(m,3H,C(3)-H,C(9)-H,C(10)-H), 5.25〜5.47(m,2H,
C(11)-H,C(19)-H), 4.54〜5.07(m,6H,C(5)-H,C(15)-H,C
(26)-H₂,C(27)-H₂), 3.86(d,1H,C(6)-H,J=5.5Hz), 3.02
(s,3H,OSO₂CH₃). 実施例３Δ^2,3,Δ^4,26−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルミル
ベマイシンＡ₃ （VI : Ｒ＝メチル基）（第Ａ２工程）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−２６−メタンスル
ホニルオキシミルベマイシンＡ₃２．６０ｇのジメチル
ホルムアミド溶液に、炭酸リチウム０．７８ｇを加え、
４時間１２０℃で加熱撹拌した。反応終了後、反応液を
水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥（MgSO
₄)、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製して、目的化合物を、１．０８ｇ（４８％）得
た。

【００６４】質量スペクトル（m/z) : 640(M⁺), 622,
583, 565 核磁気共鳴スペクトル (200MHz) δ(CDCl₃)ppm：6.65
(s,1H,C(3)-H), 6.11(dt,1H,C(9)-H,J=11.0Hz, J_t=2.5
Hz), 5.61 〜5.79(m,2H,C(10)-H,C(27)-H), 5.31〜5.49
(m,3H,C(11)-H,C(19)-H,C(27)-H), 4.95(t,1H,C(15)-H,
J=6.7Hz), 4.73(br.s,1H,C(7)-OH), 4.61(d,1H,C(5)-H,
J=2.3Hz), 4.53(dd,1H,C(26)-H,J=2.4,14.3Hz), 4.43(d
d,1H,C(26)-H,J=2.4,14.3Hz). 実施例４Δ^2,3,Δ^4,26ミルベマイシンＡ₃ （Ia：Ｒ＝メチル
基）（第Ａ３工程）５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルミルベマイシンＡ₃
１．０７ｇのメタノール溶液に、ｐ−トルエンスルホン
酸・一水和物０．４５ｇを加え、室温で４時間撹拌し
た。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を乾燥（MgSO₄)、濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物
を、０．８４ｇ（９５％）得た。

【００６５】実施例５Δ^2,3−ミルベマイシンＡ₃ （Ib：Ｒ＝メチル基）
（第Ｂ１工程）ミルベマイシンＡ₃２．０ｇの塩化メチレン溶液に、
１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７
（ＤＢＵ）１．０６ｍｌを加え、室温で４日間放置し
た。反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を乾燥（MgSO₄)、濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物
を、１．４０ｇ（７０％）得た。

【００６６】実施例６活性試験例１：本発明の個々の化合物を１０ｐｐｍ含有
し、これに展着剤０．０１％を加用した薬液を調整し
た。ササゲ（ＶｉｇｎａｓｉｎｅｎｉｓＳａｖｉ）
の初生葉に、有機リン殺虫剤感受性のナミハダニ（Ｔｅ
ｔｒａｎｙｃｈｕｓｕｒｔｉｃａｅ）を接種し、接種
１日後にミズホ式回転散布塔にて、上記の薬液７ｍｌ
を、散布液量が３．５mg／cm²葉になるように散布し
た。散布後、ササゲ葉を２５℃の高温室内に保存し、３
日後に実体顕微鏡によって成虫の生死を調べ、死虫率
（％）を算出した。その結果を、表１に示す。

【００６７】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 33/02 １７１Ａ６１Ｐ 33/02 １７１ 33/10 33/10 (72)発明者横井進二滋賀県野洲郡野洲町野洲1041 三共株式会社内 (72)発明者木下武東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者工藤法明滋賀県野洲郡野洲町野洲1041 三共株式会社内 (56)参考文献特開平５−97860（ＪＰ，Ａ) 特開平５−97863（ＪＰ，Ａ) 特開平５−97862（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開523507（ＥＰ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 493/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式【化１】［式中、Ｒはメチル又はエチル基を示し、Ｒ ¹ はメチレ
ン基を示す（４／２６位間の点線を含む結合は二重結合
を示す。）。］で表される新規ミルベマイシン化合物。
【請求項２】請求項１記載の一般式において、Ｒがメチ
ル基である化合物Ia1 。
【請求項３】請求項１記載の一般式において、Ｒがエチ
ル基である化合物Ia2 。
【請求項４】ストレプトミセス属B-41-146株を培養し、
培養物から化合物（Ｉ）を採取することを特徴とする請
求項１乃至３記載の化合物（Ｉ）の製造方法。
【請求項５】一般式【化２】［式中、Ｒはメチル基又はエチル基を示す。］で表わさ
れる２６−ヒドロキシミルベマイシンを塩基存在下に、
シリル化することによって、一般式【化３】［式中、Ｒは上記と同意義を有し、TBDMS はt −ブチル
ジメチルシリル基を示す。］で表わされる５−シリル化
体を製造し、この５−シリル化体を塩基存在下に、メタ
ンスルフォニル化することによって、一般式【化４】［式中、Ｒ及びTBDMS は上記と同意義を有し、Msはメタ
ンスルフォニル基を示す。］で表わされる５−シリル化
−２６−スルフォニル化体を製造し、この５−シリル化
−２６−スルフォニル化体をアルカリ存在下脱スルフォ
ニル化することによって一般式【化５】［式中、Ｒ及びTBDMS は上記と同意義を有する。］で表
わされる５−シリル化−２６−メチレニル化体を製造
し、この５−シリル化−２６−メチレニル化体を脱シリ
ル化剤で処理することを特徴とする請求項２又は請求項
３記載のミルベマイシン化合物の合成法。
【請求項６】【化６】一般式（ＩＩＩ）［式中、Ｒは上記と同意義を有す
る。］で表されるミルベマイシンＡ ₃ 又はミルベマイシ
ンＡ ₄ をアルカリで処理することを特徴とする、一般式
（Ｉｂ）［式中、Ｒは上記と同意義を有する。］で表さ
れるミルベマイシン化合物の製造法。