CN105906650B - 大环内酯类新化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

大环内酯类新化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了两种大环内酯类新化合物及其制备方法与应用，所述大环内酯类新化合物的结构式如下：

Description

大环内酯类新化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于农药技术领域，具体涉及一类具有杀虫活性的大环内酯类抗生素，及其制备方法。
背景技术
米尔贝霉素是日本三共公司以二斑叶螨为试虫，从微生物发酵液中分离得到的具有抗虫活性的代谢产物。经过大量的实验研究，1983米尔贝霉素A3/A4(A3/A4＝3:7)被用作杀螨剂。1990年，1％的米尔贝霉素乳油(milbeknock)在日本被批准作为杀螨剂用于茶叶、茄子。1993年，1％的米尔贝霉素乳油(koromite)用作桃、梨、草莓、茄子、西瓜、花卉的杀虫剂也被日本批准使用。由于其高效的杀虫能力和低毒特性，米尔贝霉素已在日本、欧美等多个国家推广使用。因此开发高效低毒、易降解、无污染的米尔贝霉素类杀虫药具有重要的应用价值。
冰城链霉菌Streptomyces bingchenggensis是本实验室从土壤中分离得到的米尔贝霉素产生菌。与其它米尔贝霉素产生菌Streptomyces hygroscopicussubsp.aureolacrimosus和Streptomyces griseochromogenes一样，冰城链霉菌Streptomyces bingchenggensis除了产生米尔贝霉素A3/A4外，还产生其它米尔贝霉素系列化合物及其它的次级代谢产物。通过对Streptomyces bingchenggensis进行常温常压等离子诱变，我们获得了一株米尔贝霉素A3/A4高产菌株Streptomyces bingchenggensisBC-120-4(Hai-Yan Wang,Ji Zhang,Yue-Jing Zhang,Bo Zhang,Chong-Xi Liu,Hai-RongHe,Xiang-Jing Wang,Wen-Sheng Xiang.Combined application of plasma mutagenesisand gene engineering leads to 5-oxomilbemycins A3/A4 as main components fromStreptomyces bingchenggensis[J].Applied Microbiology and Biotechnology,2014,98:9703-9712)。因此，对该突变菌株发酵代谢产物的分离纯化可以发现新型、更高生物活性的米尔贝霉素结构类似物，为米尔贝霉素生物合成机制的研究提供新的视角，也为新型米尔贝霉素的药物开发提供丰富的实验材料。
本发明主要涉及由冰城链霉菌突变菌株(Streptomyces bingchenggensis BC-120-4)得到的新的米尔贝霉素类化合物，及它们的制备方法和应用。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有强杀虫活性的大环内酯类化合物。
本发明的另一个目的是提供这类大环内酯类化合物的制备方法。
本发明提供的两种新大环内酯类化合物的分子结构分别如下：
上述大环内酯类新化合物的制备方法是：将冰城链霉菌突变菌株经斜面培养、种子培养、摇瓶发酵及分离纯化而得。
所述的冰城链霉菌突变菌株为Streptomyces bingchenggensis BC-120-4。
所述的斜面培养为：培养基组成：葡萄糖10-12g/L，麦芽糖3-4g/L，酵母抽提粉3-4g/L，K2HPO4·3H2O 0.5-0.6g/L，MgSO4·7H2O 0.5-0.6g/L，NaCl 0.5-0.6g/L，KNO3 1.0-1.2g/L，琼脂粉20-25g/L，pH 7.0-7.2，用去离子水配制，于121℃下灭菌20min。接菌后置于28℃培养箱中，培养8-9天。
所述的种子培养为：种子培养基组成：葡萄糖5-6g/L，麦芽糊精5-6g/L，可溶性淀粉1.0-1.2g/L，酵母粉5-6g/L，牛肉膏1.0-1.2g/L，酪蛋白胨1.0-1.2g/L，pH 7.0-7.2，用蒸馏水配制，于121℃下灭菌20min。向菌种斜面上加入10ml无菌水，用已灭菌的接种环刮下孢子制成孢子悬液，使其浓度为107-108c.f.u.ml-1，然后取2ml孢子悬液接种于种子培养摇瓶中，种子摇瓶装液量为25ml/250ml，置于250rpm旋转式摇床，28℃培养46-52h。
所述的摇瓶发酵为：发酵培养基组成(g/L)：葡萄糖10-12，乳糖25-30，棉籽饼粉25-30，CaCO3 0.3-0.4，pH 7.0-7.2，用蒸馏水配制，于121℃下灭菌20min。按8％(V/V)接种量，将种子液接入到1L发酵摇瓶中，发酵摇瓶的装液量为100ml/L。置于250rpm旋转式摇床，28℃发酵培养7-8天。
所述的分离和提纯的方法为：发酵液经100～200目筛网过滤后，滤渣用3-4倍体积甲醇提取，提取液浓缩后用等体积乙酸乙酯萃取3-4次，将萃取液浓缩后依次进行硅胶柱层析和RP-18柱层析后，得到两种白色粉末状化合物1和化合物2。
所述的硅胶柱层析用到的填料是100～200目的硅胶，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:0-50:50(V/V)进行梯度洗脱，流速为10-20ml/min，依次收集洗脱液，薄层层析(TLC)检测合并相同组分。
所述的RP-18柱层析使用混合溶剂，即甲醇:水＝80:20-95:5(V/V)进行梯度洗脱，流速为3-5ml/min，依次收集洗脱液，薄层层析(TLC)检测合并相同组分。
本发明得到了两个新的大环内酯类化合物，新化合物对朱砂叶螨及松材线虫的杀虫活性与商品化杀虫剂milbemycin A3/A4活性相当，可用于杀虫剂的开发。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作详细说明：
实施例1
1、发酵
(1)发酵菌种：发酵菌种是冰城链霉菌突变菌株，该菌株是公开于Hai-Yan Wang,Ji Zhang,Yue-Jing Zhang,Bo Zhang,Chong-Xi Liu,Hai-Rong He,Xiang-Jing Wang,Wen-Sheng Xiang.Combined application of plasma mutagenesis and geneengineering leads to 5-oxomilbemycins A3/A4as main components fromStreptomyces bingchenggensis[J].Applied Microbiology and Biotechnology,2014,98:9703-9712的冰城链霉菌Streptomyces bingchenggensis BC-120-4。
(2)斜面培养：培养基组成(g/L)：葡萄糖10，麦芽糖3，酵母抽提粉3，K2HPO4·3H2O0.5，MgSO4·7H2O 0.5，NaCl 0.5，KNO3 1，琼脂粉20，pH 7.0，用去离子水配制，于121℃下灭菌20min。接菌后置于28℃培养箱中，培养8天。
(3)种子培养：种子培养基组成(g/L)：葡萄糖5，麦芽糊精5，可溶性淀粉1，酵母粉5，牛肉膏1，酪蛋白胨1，pH 7.0，用蒸馏水配制，于121℃下灭菌20min。向菌种斜面上加入10ml无菌水，用已灭菌的接种环刮下孢子制成孢子悬液，使其浓度为107c.f.u.ml-1。然后取2ml孢子悬液接种于种子培养摇瓶中，种子摇瓶装液量为25ml/250ml，置于250rpm旋转式摇床，28℃培养46h。
(4)发酵：发酵培养基组成(g/L)：葡萄糖10，乳糖25，棉籽饼粉25，CaCO3 0.3，pH7.0-7.2，用蒸馏水配制，于121℃下灭菌20min。按8％(V/V)接种量，将种子液接入到1L发酵摇瓶中，发酵摇瓶的装液量为100ml/L。置于250rpm旋转式摇床，28℃发酵培养8天。
2、化合物分离
30L发酵液经200目筛网过滤得到菌丝体滤饼3L。滤饼用去离子水洗后再用10L工业甲醇浸泡过夜，过滤得甲醇提取液。所得提取液在45℃减压浓缩去除甲醇相直至剩余约2L，然后用等体积乙酸乙酯分别萃取三次得乙酸乙酯萃取液，萃取液在减压条件下浓缩至干，得到25g油状物质。
将所得的油状物质上硅胶柱(粒径100～200目)进行层析，用石油醚:乙酸乙酯＝100:0-50:50(V/V)进行梯度洗脱，流速10ml/min,用250ml锥形瓶依次收集洗脱液，每份250ml，经薄层层析检测(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)后合并相同组分，得到组分一(RF＝0.72-0.78)、组分二(RF＝0.63-0.71)、组分三(RF＝0.48-0.62)。将组分一上RP-18柱进行层析，用甲醇与水＝80:20-95:5(V/V)进行梯度洗脱，流速3ml/min,用10ml试管依次收集洗脱液，每份10ml，薄层层析(TLC)检测(石油醚:乙酸乙酯＝2:1),得到化合物1(8.5mg)和化合物2(6.1mg)。
3、结构鉴定
新化合物1
性状：白色粉末
溶解性：易溶于氯仿、丙酮、甲醇，不溶于水
分子式：C32H46O8
比旋度：
高分辨质谱(HRESI-MS):557.3122[M-H]-(calcd for C32H45O8 557.3120)
紫外吸收光谱(UV absorption spectrum)λmax(EtOH)nm(logε)：251(4.44)，200(4.41)
红外吸收光谱(IR absorption spectrum)Vmax cm-1：3461，2966，2930，1717，1450，1381，1341，1042，988
新化合物2
性状：白色粉末
溶解性：易溶于氯仿、丙酮、甲醇，不溶于水
分子式：C31H44O8
比旋度：
高分辨质谱(HRESI-MS):543.2972[M-H]-(calcd for C31H43O8 543.2963)
紫外吸收光谱(UV absorption spectrum)λmax(EtOH)nm(logε)：251(4.43)，202(4.34)
红外吸收光谱(IR absorption spectrum)Vmax cm-1：3451，2955，2926，1699，1452,1379，1264，1054，964
新化合物1和新化合物2的1H和13C NMR(CDCl3)数据见表1。
表1新化合物1和新化合物2的1H和13C NMR(CDCl3)数据
化合物1的结构式为：
化合物2的结构式为：
4、杀虫活性测定
(1)杀螨虫活性
将含1g/ml单个纯化合物的甲醇溶液用含0.01％(w/v)表面活性剂烷基酚聚氧乙烯醚的水稀释10倍，制成100mg/ml的溶液，再经稀释制成0.1,0.05,0.025,0.01,0.005mg/l的稀释溶液作为样品溶液。将对有机磷类杀虫药敏感的朱砂叶螨接种到豇豆的初生叶上。接种一天后，将豇豆的叶子浸泡在样品溶液中1-2s。将叶子在25℃放置3天后，用显微镜观察存活成虫的个数，计算死亡率(％)。
(2)杀线虫活性
将含1g/ml单个纯化合物的甲醇溶液用水稀释10倍，制成100mg/ml的溶液，再依次稀释得到1,0.5,0.25,0.1和0.05mg/ml的溶液。取上述不同浓度溶液各10μl分别加入到90μl含活松材线虫水悬液中。混合液震荡后在25℃放置15h。在显微镜下计数不动线虫的数量和测试线虫的总数。计算测试线虫的死亡率(％)。
新化合物1和新化合物2具有较强的杀螨和杀线虫活性，见表2。
表2新化合物1和新化合物2的杀螨和杀线虫活性
a米尔贝霉素A3和A4混合(30:70)
实验结果表明，新化合物1和2表现了较高的杀虫活性，与商品化的米尔贝霉素A3/A4活性相当，具有潜在的开发价值，不仅可以作为米尔贝霉素A3/A4的替代杀虫新药，还有望为合成活性更高的化合物提供前体。
实施例2
1、发酵
(1)发酵菌种：发酵菌种是冰城链霉菌突变菌株，该菌株是公开于Hai-Yan Wang,Ji Zhang,Yue-Jing Zhang,Bo Zhang,Chong-Xi Liu,Hai-Rong He,Xiang-Jing Wang,Wen-Sheng Xiang.Combined application of plasma mutagenesis and geneengineering leads to 5-oxomilbemycins A3/A4as main components fromStreptomyces bingchenggensis[J].Applied Microbiology and Biotechnology,2014,98:9703-9712的冰城链霉菌Streptomyces bingchenggensis BC-120-4。
(2)斜面培养：培养基组成(g/L)：葡萄糖12，麦芽糖4，酵母抽提粉4，K2HPO4·3H2O0.6，MgSO4·7H2O 0.6，NaCl 0.6，KNO3 1.2，琼脂粉20，pH 7.2，用去离子水配制，于121℃下灭菌20min。接菌后置于28℃培养箱中，培养8天。
(3)种子培养：种子培养基组成(g/L)：葡萄糖6，麦芽糊精6，可溶性淀粉1.2，酵母粉6，牛肉膏1.2，酪蛋白胨1.2，pH 7.2，用蒸馏水配制，于121℃下灭菌20min。向菌种斜面上加入10ml无菌水，用已灭菌的接种环刮下孢子制成孢子悬液，使其浓度为108c.f.u.ml-1。然后取2ml孢子悬液接种于种子培养摇瓶中，种子摇瓶装液量为25ml/250ml，置于250rpm旋转式摇床，28℃培养46h。
(4)发酵：发酵培养基组成(g/L)：葡萄糖12，乳糖30，棉籽饼粉30，CaCO3 0.4，pH7.2，用蒸馏水配制，于121℃下灭菌20min。按8％(V/V)接种量，将种子液接入到1L发酵摇瓶中，发酵摇瓶的装液量为100ml/L。置于250rpm旋转式摇床，28℃发酵培养8天。
2、化合物分离
30L发酵液经200目筛网过滤得到菌丝体滤饼3L。滤饼用去离子水洗后再用12L工业甲醇浸泡过夜，过滤得甲醇提取液。所得提取液在45℃减压浓缩去除甲醇相直至剩余约2L，然后用等体积乙酸乙酯分别萃取四次得乙酸乙酯萃取液，萃取液在减压条件下浓缩至干，得到25g油状物质。
将所得的油状物质上硅胶柱(粒径100～200目)进行层析，用石油醚:乙酸乙酯＝100:0-50:50(V/V)进行梯度洗脱，流速20ml/min，用250ml锥形瓶依次收集洗脱液，每份250ml，薄层层析(TLC)检测(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)合并相同组分，得到组分一(RF＝0.72-0.78)、组分二(RF＝0.63-0.71)、组分三(RF＝0.48-0.62)。将组分一上RP-18柱进行层析，用甲醇与水＝80:20-95:5(V/V)进行梯度洗脱，流速5ml/min，用10ml试管依次收集洗脱液，每份10ml，薄层层析(TLC)检测(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到化合物1(RF＝0.76,9mg)和化合物2(RF＝0.74,8mg)。

Claims (6)

1.一种大环内酯类化合物的制备方法，其特征是：所述大环内酯类化合物结构式为：
所述制备方法为：将冰城链霉菌突变菌株经发酵及分离纯化而得；所述的冰城链霉菌突变菌株为Streptomyces bingchenggensis BC-120-4；发酵前需对菌株进行斜面培养、种子培养。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述的斜面培养为：斜面培养基组成：葡萄糖10-12g/L，麦芽糖3-4g/L，酵母抽提粉3-4g/L，K2HPO4·3H2O 0.5-0.6g/L，MgSO4·7H2O0.5-0.6g/L，NaCl 0.5-0.6g/L，KNO3 1.0-1.2g/L，琼脂粉20-25g/L，pH 7.0-7.2，用去离子水配制，灭菌，接菌后置于28℃培养箱中，培养8-9天，将培养得到的孢子用无菌水配置成107-108c.f.u.ml-1的孢子悬液备用。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述的种子培养为：种子培养基组成：葡萄糖5-6g/L，麦芽糊精5-6g/L，可溶性淀粉1.0-1.2g/L，酵母粉5-6g/L，牛肉膏1.0-1.2g/L，酪蛋白胨1.0-1.2g/L，pH 7.0-7.2，用蒸馏水配制，灭菌，取斜面培养所得107-108c.f.u.ml-1孢子悬液接种于种子培养基中，置于旋转式摇床，28℃培养46-52h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述的发酵：发酵培养基组成：葡萄糖10-12g/L，乳糖25-30g/L，棉籽饼粉25-30g/L，CaCO3 0.3-0.4g/L，pH 7.0-7.2，用蒸馏水配制，灭菌，将种子培养所得种子液接入到发酵培养基中，置旋转式摇床，28℃发酵培养7-8天。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：所述的分离纯化的方法为：发酵液经100～200目筛网过滤后，滤渣用3-4倍体积甲醇提取，提取液浓缩后用等体积乙酸乙酯萃取3-4次，将萃取液浓缩后依次进行硅胶柱层析和RP-18柱层析后，得到两种化合物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是：所述的硅胶柱层析用到的填料是100～200目的硅胶，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:0-50:50(V/V)进行梯度洗脱，流速10-20ml/min，依次收集洗脱液，薄层层析(TLC)检测合并相同组分；所述的RP-18柱层析使用混合溶剂，即甲醇:水＝80:20-95:5(V/V)进行梯度洗脱，流速3-5ml/min，薄层层析(TLC)检测合并相同组分。
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