CN106432264B - 两种大环内酯类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

两种大环内酯类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

两种大环内酯类化合物及其制备方法与应用；属于农药技术领域。本发明大环内酯类化合物的结构式如下：

Description

两种大环内酯类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于农药技术领域，具体涉及一类具有杀虫活性的大环内酯类抗生素，及其制备方法。
背景技术
米尔贝霉素是微生物天然产物农药，己有数据表明它是当今世界上最优良的杀瞒剂之一。美国环保署认定其为低危险性杀虫剂，荷兰批准其为"GNO"(作物生产中的天然产物)。目前商品化最多的是米尔贝霉素A3/A4、莫西克汀、米尔贝肟。该类药物在农牧业上对寄生虫类有较好的防治效果，且具有广谱杀虫活性,如螨类、蚜虫、黄褐天幕毛虫、肠道寄生虫及其他危害农业及畜牧业的寄生虫。其作用特点包括用量少,反应强烈且对人安全、无毒害，不污染环境,对天敌无害,也不易产生抗性。作为抗寄生虫药，米尔贝霉素作用机制是，其作为一种γ-氨基丁酸(GABA)的激动剂，进而引发突触前的GABA释放，影响Cl-通道的通透性，进而阻断神经递质的传导，从而引起虫体神经肌肉麻痹至死。
发明内容
冰城链霉菌Streptomyces bingchenggensis是本实验室从土壤中分离得到的米尔贝霉素产生菌。与其它米尔贝霉素产生菌Streptomyces hygroscopicussubsp.aureolacrimosus和Streptomycesgriseochromogenes一样，冰城链霉菌Streptomyces bingchenggensis除了产生米尔贝霉素A3/A4外，还产生其它米尔贝霉素系列化合物及其它的次级代谢产物。通过对Streptomyces bingchenggensis进行常温常压等离子诱变，我们获得了一株米尔贝霉素A3/A4高产菌株Streptomyces bingchenggensisBC-120-4(Hai-Yan Wang,Ji Zhang,Yue-Jing Zhang,Bo Zhang,Chong-Xi Liu,Hai-RongHe,Xiang-Jing Wang,Wen-Sheng Xiang.Combined application of plasma mutagenesisand gene engineering leads to 5-oxomilbemycins A3/A4as main components fromStreptomyces bingchenggensis[J].Applied Microbiology and Biotechnology,2014,98:9703-9712)。因此，对该突变菌株发酵代谢产物的分离纯化可以发现新型、更高生物活性的米尔贝霉素结构类似物，为米尔贝霉素生物合成机制的研究提供新的视角，也为新型米尔贝霉素的药物开发提供丰富的实验材料。
本发明主要涉及由冰城链霉菌突变菌株(Streptomyces bingchenggensis BC-120-4)得到的新的米尔贝霉素类化合物，及它们的制备方法和应用。
本发明的目的是提供一类具有强杀虫活性的大环内酯类化合物。
本发明的另一个目的是提供这类大环内酯类化合物的制备方法。
本发明提供的两种大环内酯类化合物的分子结构分别如下：
所述化合物的制备方法是将冰城链霉菌突变菌株Streptomycesbingchenggensis BC-120-4依次经斜面培养和种子培养，再发酵后分离纯化。
所述的斜面培养是用去离子水配制斜面培养基，于121℃下灭菌20min，接菌后置于28℃培养箱中，培养8～9天，将培养得到的孢子用无菌水配置成107～108c.f.u.ml-1的孢子悬液备用；
其中，所述斜面培养基组成(g/L)：葡萄糖10～12，麦芽糖3～4，酵母抽提粉3～4，K2HPO4·3H2O 0.5～0.6，MgSO4·7H2O0.5～0.6，NaCl 0.5～0.6，KNO31.0～1.2，琼脂粉20～25，pH值为7.0～7.2。
所述的种子培养是用蒸馏水配制种子培养基，于121℃下灭菌20min，向菌种斜面上加入10ml无菌水，用已灭菌的接种环刮下孢子制成孢子悬液，使其浓度为107～108c.f.u.ml-1，然后取2ml孢子悬液接种于种子培养摇瓶中，种子摇瓶装液量为25ml/250ml，置于250rpm旋转式摇床，在28℃条件下培养46～52h；
还可以摇瓶发酵，具体操作：发酵培养基组成(g/L)：葡萄糖10-12，乳糖25-30，棉籽饼粉25-30，CaCO30.3-0.4，pH 7.0-7.2，用蒸馏水配制，于121℃下灭菌20min。按8％(V/V)接种量，将种子液接入到1L发酵摇瓶中，发酵摇瓶的装液量为100ml/L。置于250rpm旋转式摇床，28℃发酵培养7-8天。
其中，所述种子培养基组成(g/L)：葡萄糖5～6，麦芽糊精5～6，可溶性淀粉1.0～1.2，酵母粉5～6，牛肉膏1.0～1.2，酪蛋白胨1.0～1.2，pH值为7.0～7.2。
所述的发酵是用蒸馏水配制发酵培养基，灭菌，将种子培养所得种子液接入到发酵培养基中，置旋转式摇床，在28℃条件下发酵培养7～8天；
其中，所述发酵培养基组成(g/L)：葡萄糖10～12，乳糖25～30，棉籽饼粉25～30，CaCO30.3～0.4，pH值为7.0～7.2。
所述的分离纯化的方法为：发酵液经100～200目筛网过滤后，滤渣用3～4倍体积甲醇提取，提取液浓缩后用等体积乙酸乙酯萃取3～4次，将萃取液浓缩后依次进行硅胶柱层析和RP-18柱层析后，得到两种白色粉末状化合物1和化合物2。
所述的硅胶柱层析用到的填料是100～200目的硅胶，流动相为石油醚:乙酸乙酯＝100:0-50:50(V/V)进行梯度洗脱，流速10-20ml/min，依次收集洗脱液，薄层层析(TLC)检测合并相同组分；所述的RP-18柱层析使用混合溶剂，即甲醇:水＝80:20-95:5(V/V)进行梯度洗脱，流速3-5ml/min，薄层层析(TLC)检测合并相同组分。
上述两种大环内酯类化合物在制备杀螨虫、杀线虫药中的应用。
本发明得到了两种大环内酯类化合物对朱砂叶螨及松材线虫有较强的杀虫活性，可用于杀虫剂的开发。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式中大环内酯类化合物的制备方法是按下述步骤进行的
1、发酵
(1)发酵菌种：发酵菌种是冰城链霉菌突变菌株，该菌株是公开于Hai-YanWang,JiZhang,Yue-Jing Zhang,Bo Zhang,Chong-Xi Liu,Hai-Rong He,Xiang-Jing Wang,Wen-Sheng Xiang.Combined application of plasma mutagenesis and gene engineeringleads to5-oxomilbemycins A3/A4as main components from Streptomycesbingchenggensis[J].Applied Microbiology and Biotechnology,2014,98:9703-9712的冰城链霉菌Streptomyces bingchenggensis BC-120-4。
(2)斜面培养：培养基组成：葡萄糖10g/L，麦芽糖3g/L，酵母抽提粉3g/L，K2HPO4·3H2O 0.5g/L，MgSO4·7H2O 0.5g/L，NaCl 0.5g/L，KNO31g/L，琼脂粉20g/L，pH7.0，用去离子水配制，于121℃下灭菌20min。接菌后置于28℃培养箱中，培养8天。
(3)种子培养：种子培养基组成：葡萄糖5g/L，麦芽糊精5g/L，可溶性淀粉1g/L，酵母粉5g/L，牛肉膏1g/L，酪蛋白胨1，pH 7.0，用蒸馏水配制，于121℃下灭菌20min。向菌种斜面上加入10ml无菌水，用已灭菌的接种环刮下孢子制成孢子悬液，使其浓度为107c.f.u.ml-1。然后取2ml孢子悬液接种于种子培养摇瓶中，种子摇瓶装液量为25ml/250ml，置于250rpm旋转式摇床，28℃培养46h。
(4)发酵：发酵培养基组成：葡萄糖10g/L，乳糖25g/L，棉籽饼粉25g/L，CaCO30.3g/L，pH 7.0-7.2，用蒸馏水配制，于121℃下灭菌20min。按8％(V/V)接种量，将种子液接入到1L发酵摇瓶中，发酵摇瓶的装液量为100ml/L。置于250rpm旋转式摇床，28℃发酵培养8天。
2、化合物分离
30L发酵液经200目筛网过滤得到菌丝体滤饼3L。滤饼用去离子水洗后再用10L工业甲醇浸泡过夜，过滤得甲醇提取液。所得提取液在45℃减压浓缩去除甲醇相直至剩余约2L，然后用等体积乙酸乙酯分别萃取三次得乙酸乙酯萃取液，萃取液在减压条件下浓缩至干，得到30g油状物质。
将所得的油状物质上硅胶柱(粒径100～200目)进行层析，用石油醚:乙酸乙酯＝100:0-50:50(V/V)进行梯度洗脱，流速20ml/min,用250ml锥形瓶依次收集洗脱液，每份250ml，经薄层层析检测(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)后合并相同组分，得到组分一(RF＝0.71-0.77)、组分二(RF＝0.62-0.70)、组分三(RF＝0.46-0.61)。将组分二上RP-18柱进行层析，用甲醇与水＝80:20-95:5(V/V)进行梯度洗脱，流速10ml/min,用10ml试管依次收集洗脱液，每份10ml，薄层层析(TLC)检测(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到化合物1(25.9mg)和化合物2(20.5mg)。
3、结构鉴定
化合物1
性状：白色粉末
溶解性：易溶于氯仿、丙酮、甲醇，不溶于水
分子式：C32H46O8
比旋度：
高分辨质谱(HRESI-MS)：557.3143[M-H]-(calcd C32H45O8for 557.3120)
紫外吸收光谱(UV absorption spectrum)λmax(EtOH)nm(logε)：241(4.15)，201(3.94)
红外吸收光谱(IR absorption spectrum)Vmaxcm-1：3348，2977，1710，1613，1456，1268，1182，1099，1029，907
化合物2
性状：白色粉末
溶解性：易溶于氯仿、丙酮、甲醇，不溶于水
分子式：C32H44O8
比旋度：
高分辨质谱(HRESI-MS)：574.3357[M+NH]+(calcd C32H48NO8for 574.3374)
紫外吸收光谱(UV absorption spectrum)λmax(EtOH)nm(logε)：239(4.38)
红外吸收光谱(IR absorption spectrum)Vmaxcm-1：3440，2957，2927，1696，1578，1453，1378，1268，1213，1059，988
化合物1和化合物2的1H和13C NMR(CDCl3)数据见表1。
表1化合物1和化合物2的1H和13C NMR(CDCl3)数据
化合物1的结构式为：
化合物2的结构式为：
4、杀虫活性测定
(1)杀螨虫活性
将含1g/ml单个纯化合物的甲醇溶液用含0.01％(w/v)表面活性剂烷基酚聚氧乙烯醚的水稀释10倍，制成100mg/ml的溶液，再经稀释制成0.1,0.05,0.025,0.01,0.005mg/l的稀释溶液作为样品溶液。将对有机磷类杀虫药敏感的朱砂叶螨接种到豇豆的初生叶上。接种一天后，将豇豆的叶子浸泡在样品溶液中1-2s。将叶子在25℃放置3天后，用显微镜观察存活成虫的个数，计算死亡率(％)。
(2)杀线虫活性
将含1g/ml单个纯化合物的甲醇溶液用水稀释10倍，制成100mg/ml的溶液，再依次稀释得到1,0.5,0.25,0.1和0.05mg/ml的溶液。取上述不同浓度溶液各10μl分别加入到90μl含活松材线虫水悬液中。混合液震荡后在25℃放置15h。在显微镜下计数不动线虫的数量和测试线虫的总数。计算测试线虫的死亡率(％)。
化合物1和化合物2具有较强的杀螨和杀线虫活性，见表2。
表2化合物1和化合物2的杀螨和杀线虫活性
a米尔贝霉素A3和A4混合(30:70)。b三次重复实验的平均值。c与米尔贝霉素A3和A4的显著性差异(P>0.05说明无显著性差异)。
实验结果表明，化合物1和2表现了较高的杀虫活性，其中化合物1与米尔贝霉素A3和A4无显著性差异，具有潜在的开发价值。
具体实施方式二：本实施方式中大环内酯类化合物的制备方法是按下述步骤进行的：
1、发酵
(1)发酵菌种：发酵菌种是冰城链霉菌突变菌株，该菌株是公开于Hai-YanWang,JiZhang,Yue-Jing Zhang,Bo Zhang,Chong-Xi Liu,Hai-Rong He,Xiang-Jing Wang,Wen-Sheng Xiang.Combined application of plasma mutagenesis and gene engineeringleads to5-oxomilbemycins A3/A4as main components from Streptomycesbingchenggensis[J].Applied Microbiology and Biotechnology,2014,98:9703-9712的冰城链霉菌Streptomyces bingchenggensis BC-120-4。
(2)斜面培养：培养基组成(g/L)：葡萄糖12，麦芽糖4，酵母抽提粉4，K2HPO4·3H2O0.6，MgSO4·7H2O 0.6，NaCl0.6，KNO31.2，琼脂粉20，pH 7.2，用去离子水配制，于121℃下灭菌20min。接菌后置于28℃培养箱中，培养8天。
(3)种子培养：种子培养基组成(g/L)：葡萄糖6，麦芽糊精6，可溶性淀粉1.2，酵母粉6，牛肉膏1.2，酪蛋白胨1.2，pH 7.2，用蒸馏水配制，于121℃下灭菌20min。向菌种斜面上加入10ml无菌水，用已灭菌的接种环刮下孢子制成孢子悬液，使其浓度为108c.f.u.ml-1。然后取2ml孢子悬液接种于种子培养摇瓶中，种子摇瓶装液量为25ml/250ml，置于250rpm旋转式摇床，28℃培养46h。
(4)发酵：发酵培养基组成(g/L)：葡萄糖12，乳糖30，棉籽饼粉30，CaCO30.4，pH7.2，用蒸馏水配制，于121℃下灭菌20min。按8％(V/V)接种量，将种子液接入到1L发酵摇瓶中，发酵摇瓶的装液量为100ml/L。置于250rpm旋转式摇床，28℃发酵培养8天。
2、化合物分离
30L发酵液经200目筛网过滤得到菌丝体滤饼3L。滤饼用去离子水洗后再用12L工业甲醇浸泡过夜，过滤得甲醇提取液。所得提取液在45℃减压浓缩去除甲醇相直至剩余约2L，然后用等体积乙酸乙酯分别萃取四次得乙酸乙酯萃取液，萃取液在减压条件下浓缩至干，得到40g油状物质。
将所得的油状物质上硅胶柱(粒径100～200目)进行层析，用石油醚:乙酸乙酯＝100:0-50:50(V/V)进行梯度洗脱，流速20ml/min，用250ml锥形瓶依次收集洗脱液，每份250ml，薄层层析(TLC)检测(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)合并相同组分，得到得到组分一(RF＝0.71-0.77)、组分二(RF＝0.62-0.70)、组分三(RF＝0.46-0.61)。将组分二上RP-18柱进行层析，用甲醇与水＝80:20-95:5(V/V)进行梯度洗脱，流速10ml/min，用10ml试管依次收集洗脱液，每份10ml，薄层层析(TLC)检测(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得到化合物1(RF＝0.63,18.0mg)和化合物2(RF＝0.70,19.0mg)。

Claims (7)

1.一种大环内酯类化合物，其特征在于所述化合物的结构式为:
。
2.如权利要求1所述的大环内酯类化合物的制备方法，其特征在于所述化合物的制备方法是将冰城链霉菌突变菌株Streptomyces bingchenggensis BC-120-4依次经斜面培养和种子培养，再发酵后分离纯化。
3.根据权利要求2所述的大环内酯类化合物的制备方法，其特征在于所述的斜面培养是用去离子水配制斜面培养基，灭菌，接菌后置于28℃培养箱中，培养8~9天，将培养得到的孢子用无菌水配置成107~108 c.f.u. ml-1的孢子悬液备用；
其中，所述斜面培养基组成（g/L）：葡萄糖10~12，麦芽糖3~4，酵母抽提粉3~4，K2HPO4·3H2O 0.5~0.6，MgSO4·7H2O 0.5~0.6，NaCl 0.5~0.6，KNO31.0~1.2，琼脂粉20~25，pH值为7.0~7.2。
4.根据权利要求2所述的大环内酯类化合物的制备方法，其特征在于所述的种子培养是用蒸馏水配制种子培养基，灭菌，取斜面培养所得107~108 c.f.u. ml-1孢子悬液接种于种子培养基中，置于旋转式摇床，在28℃条件下培养46~52 h；
其中，所述种子培养基组成（g/L）：葡萄糖5~6，麦芽糊精5~6，可溶性淀粉1.0~1.2，酵母粉5~6，牛肉膏1.0~1.2，酪蛋白胨1.0~1.2，pH值为7.0~7.2。
5.根据权利要求2所述的大环内酯类化合物的制备方法，其特征在于所述的发酵是用蒸馏水配制发酵培养基，灭菌，将种子培养所得种子液接入到发酵培养基中，置旋转式摇床，在28 ℃条件下发酵培养7~8 天；
其中，所述发酵培养基组成（g/L）：葡萄糖10~12，乳糖25~30，棉籽饼粉25~30，CaCO3 0.3~0.4，pH值为7.0~7.2，用蒸馏水配制，于121 ℃下灭菌20 min，按8%（V/V）接种量，将种子液接入到1 L发酵摇瓶中，发酵摇瓶的装液量为100 ml/L，置于250 rpm旋转式摇床，28℃发酵培养7-8 天。
6.根据权利要求2所述的大环内酯类化合物的制备方法，其特征在于所述的分离纯化的方法为：发酵液经100~200目筛网过滤后，滤渣用3~4倍体积甲醇提取，提取液浓缩后用等体积乙酸乙酯萃取3~4次，将萃取液浓缩后依次进行硅胶柱层析和RP-18柱层析后，得到所述的大环内酯类化合物。
7.根据权利要求6所述的大环内酯类化合物的制备方法，其特征在于所述的硅胶柱层析用到的填料是100~200目的硅胶，流动相为石油醚:乙酸乙酯=100:0-50:50 (V/V)进行梯度洗脱，流速10-20 ml/min，依次收集洗脱液，薄层层析（TLC）检测合并相同组分；所述的RP-18柱层析使用混合溶剂，即甲醇:水=80:20-95:5 (V/V)进行梯度洗脱，流速3-5 ml/min，薄层层析（TLC）检测合并相同组分。
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