RU2049785C1 - Макролидные соединения или их соли, или их сложные эфиры - Google Patents

Макролидные соединения или их соли, или их сложные эфиры Download PDF

Info

Publication number
RU2049785C1
RU2049785C1 RU9393004773A RU93004773A RU2049785C1 RU 2049785 C1 RU2049785 C1 RU 2049785C1 RU 9393004773 A RU9393004773 A RU 9393004773A RU 93004773 A RU93004773 A RU 93004773A RU 2049785 C1 RU2049785 C1 RU 2049785C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
ethylmylbemycin
keto
compound
singlet
Prior art date
Application number
RU9393004773A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93004773A (ru
Inventor
Сато Казуо
Янаи Тосиаки
Киното Такао
Тояма Тосимицу
Танака Кейдзи
Нисида Акира
Фрей Бруно
О' Салливан Энтони
Original Assignee
Санкио Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санкио Компани Лимитед filed Critical Санкио Компани Лимитед
Application granted granted Critical
Publication of RU2049785C1 publication Critical patent/RU2049785C1/ru
Publication of RU93004773A publication Critical patent/RU93004773A/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • A01N47/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom containing —O—CO—O— groups; Thio analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Использование: в сельском хозяйстве, в качестве соединения с инактицидно антигельмитными, антиакарицидными свойствами. Сущность изобретения: продукт-макролидные соединения ф-лы I, приведенной в описании, вызывают смертность клещей в пределах 92 100% 10 з. п. ф-лы, 3 ил.

Description

Изобретение относится к ряду новых макролидных соединений, которые химически родственны некоторым известным классам макролидов, включая милбемицины и авермектины. Эти соединения обладают полезной акарицидной, инсектицидной и антигельминтной активностями.
Имеется несколько классов известных соединений со структурой на основе 16-членного макролидного кольца, которые получают ферментацией различных микроорганизмов или полусинтетическим способом с помощью химического получения производных таких природных продуктов ферментации, и эти соединения проявляют акарицидную, инсектицидную, антигельминтную и противопаразитическую активности. Милбемицины и авермектины являются примерами двух таких классов известных соединений, но существуют также различные другие соединения и их идентифицируют по различным названиям или по кодовым номерам. Названия этих различных макролидных соединений обычно происходят от названий или кодовых номеров микроорганизмов, продуцирующих встречающиеся в природе соединения каждого класса, и эти названия затем были распространены, чтобы охватить химические производные этого же класса, в результате чего для таких соединений обычно отсутствует стандартизованная систематическая номенклатура.
Чтобы избежать путаницы, здесь будет использована стандартизованная система номенклатуры, которая подчиняется обычным правилам наименования производных органических соединений и которая основана на гипотетическом первоначальном соединении, определяемом как "милбемицин" и представленном формулой (А):
Figure 00000001
(А)
Во избежание сомнений в формуле (А) также показаны номера положений макролидной кольцевой системы применительно к положениям, которые в наибольшей степени относятся к соединениям предлагаемого изобретения.
Милбемицины природного происхождения представляют собой ряд макролидных соединений, о которых известно, что они обладают антигельминтной, акарицидной и инсектицидной активностями. Милбемицин D описан в патенте [1] где на него ссылаются, как на соединение В-41D, а милбемицины A3 и A4 описаны в патенте [2] Эти соединения можно представить с помощью вышеуказанной формулы (А), где положение 25 замещено метильной, этильной или изопропильной группами, причем эти соединения соответственно как милбемицин A3, милбемицин A4 и милбемицин D. Милбемициновый аналог, замещенный в положении 25 втор-бутилом, описан в патенте [3]
Впоследствии были получены различные производные первоначальных милбемицинов и исследованы их активности. Например, эпоксимилбемицины описаны в патентных заявках [4] [5] [6] [7] и в патенте [8] 5-Этерифицированные милбемицины описаны в патентах [9] [10] [3] [11] [12] [13] [14] [15] [16] в Европейских патентных публикациях [17] [18] [19] [20] [21] и в патентных заявках Японии Кокаи [22] [23]
13-Гидрокси-5-кетомилбемициновые производные описаны в патенте [24] Милбемициновые 5-оксимные производные описаны в патенте [25] и в Европейской патентной публикации [26]
Милбемициновые производные, сложноэтерифицированные в положении 13, являются особенно близкими к предлагаемому изобретению и описаны в патенте [27] и в Европейской патентной публикации [28] а также в опубликованной патентной заявке Великобритании [29] в которой описаны милбемициновые производные, имеющие карбоксильный или сложноэтерифицированный карбоксильный заместитель в положении 13 в сочетании с гидроксильным или сложноэтерифицированным гидроксильным заместителем в положении 5.
Подобно милбемицинам авермектины основаны на таком же 16-членном кольцевом макролидном соединении. Авермектины описаны в [30] Эти соединения можно представить с помощью вышеуказанной формулы (А), но с двойной углерод-углеродной связью в положениях 22 и 23, и имеющей положение 13, замещенное 4'- (α -L-олеандрозил)- α-L-олеандрозилокси группой. Положение 25 может быть замещено изопропильной или втор-бутильной группой, причем эти соединения обозначают как авермектин B1b и авермектин B1a соответственно. 22,23-Дигидроавермектины B1a и B1b могут быть получены восстановлением двойной связи между положениями 22 и 23 и описаны в патенте [31]
Известны также агликлоновые производные авермектинов, которые представляют собой милбемициновые аналоги, которые иногда называют в литературе С-076 соединениями, и различные производные этих соединений. Например, в патенте [4] описаны такие производные, замещенные низшей алканоильной группой в положении 13.
В опубликованной Европейской патентной заявке [32] описано семейство биоактивных соединений, полученных ферментацией, которые в совокупности идентифицируются кодовым номером LL-F 28249. Некоторые из этих соединений имеют 16-членную макролидную структуру, соответствующую вышеуказанной формуле (А), замещенную гидроксилом в положении 23, и 1-метил-1-пропенилом, 1-метил-1-бутенилом или 1,3-диметил-1-бутенилом в положении 25. В этих соединениях гидроксил в положении 5 также может быть заменен метоксигруппой.
В опубликованной патентной заявке [33] описана еще одна группа макролидных антибиотиков, соответствующих вышеуказанной формуле (А) с гидроксильной или замещенной гидроксильной группой в положении 5, гидроксильной, замещенной гидроксильной или кетогруппой в положении 23, и с α -разветвленной алкенильной группой в положении 25.
Еще одна группа родственных макролидных производных описана в патентной заявке [33] Эти соединения имеют структуру, соответствующую вышеуказанной формуле (А) с гидрокси или метокси группой в положении 5. Положение 13 кольца может быть замещено 4'-(α -L-олеандрозил)-α -L-олеандрозилокси группой, как в авермектинах, и между положениями 22 и 23 может находиться двойная углерод-углеродная связь, либо альтернативно положение 23 может быть замещено гидроксилом. Заместитель в положении 25 представляет собой заместитель такого типа, который не встречается в авермектинах и милбемицинах природного происхождения, и он включает различные α -разветвленные алкильные, алкенильные, алкинильные, алкоксиалкильные, алкилтиоалкильные и циклоалкилалкильные группы, либо циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы. Этот 25-й заместитель вводят путем добавления соответствующей карбоновой кислоты или ее производного к ферментационному бульону микроорганизмов, продуцирующих авермектин.
Различные классы родственных милбемицины макролидных соединений, описанные выше, все раскрываются, как обладающие одним или несколькими типами активности, в качестве антибиотических, антигельминтных, антиэктопаразитных, акарицидных или других пестицидных средств. Однако все еще остается потребность в создании таких средств с улучшенной активностью, направленной против одного или более классов вредителей.
В настоящее время найдено, что активность таких родственных милбемицину производных можно улучшить путем соответствующего подбора сочетаний заместителей в макролидной кольцевой системе, в частности заместителей в положениях 5 и 13. В частности, было найдено, что активность 13-этерифицированных производных известного уровня техники можно улучшить путем соответствующего подбора определенных групп сложного эфира в данном положении, как указано ниже.
Целью изобретения является представление таких макролидных соединений, обладающих улучшенной активностью.
В соответствии со сказанным изобретение представляет соединения формулы:
Figure 00000002
(1) где пунктирная линия представляет собой возможную углерод-углеродную одинарную связь между атомами в 22 и 23 положениях;
X атом водорода или гидроксильную группу при условии, что Х представляет собой атом водорода, когда пунктирная линия означает дополнительную связь между углеродными атомами в 22 и 23-х положениях;
Y группу N OR3, или группу OR4, где R3 представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, и которая необязательно может быть замещена, по меньшей мере, одной карбокси или фенильной группой, или сложноэфирную группу, такую, как C2-18 алканоильная, C1-4 моно(ди)-алкилкарбамоильная, С1-4 алкилбензолсульфонильная, ди(С1-4 алкокси)-тиофосфорильная и пента-(С2-5 алканоил)глюконильная сложноэфирные группы;
и R4 представляет атом водорода, низшую алканоильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или карбоксильной группой, или низшую алкоксикарбонильную группу;
R1 представляет собой С1-4 алкильную или С4-8 алкенильную группу;
R2 представляет собой группу R5 (O)n (когда Y представляет указанную N -OR3 группу) или группу A (W)n C(R6R7)- (когда Y представляет указанную группу формулы -OR4) где n 0 или 1; когда R2 представляет группу R5 (O)n и n 0
R5 представляет атом водорода; алкильную группу, имеющую 1 17 атомов углерода; С1-6 алкильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из:
C3-8 циклоалкильных групп; C1-6 алкокси групп; C2-7 алкосикарбонильных групп; С2-6 алканоилокси групп; атомов галогена; фенильных, фенилокси и фенилтио групп, которые сами по себе могут быть необязательно замещены одним или более атомами галогенами, гидрокси, фенокси, три(С1-6-алкил)силокси), С1-4-галоидалкил-пиридилокси, С1-4 алкильными, нитро, С1-4-галоидалкильными и С1-6 алкокси группами; защищенных или незащищенных гидроксильных; нафтильных; тиенильных; и пиридонильных групп;
С2-6 алкенильную группу; С3-8 циклоалкильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из С1-4 алкильных, С2-4 галоидалкенильных и фенильных групп; фенильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из атомов галогена, гидроксильных, С1-4 алкильных, фенилокси, три(С1-6 алкил)силилокси, С1-6 алкокси, нитро, ди(С1-4 алкил)амино, С1-4 галоидалкильных, и С1-4 алканоилокси групп; инденильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одной С1-4 алкильной группой; фурильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одной С1-4 алкильной группой; тиенильную группу; пиридильную группу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, нитро и/или С1-4-алкилтио группами; адамантильную группу; флуоренильную группу; ксантенильную группу; С1-4 алкил-оксеманильную группу; бензотиенильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одни атомом галогена; С1-4 алкил-С1-4 алкокси-куроманильную; или дигидрооксопиридотриизолильную группу; и, когда R2 представляет группу R5 (O)n и n 1, R5 представляет С1-4 алкильную группу, необязательно замещенную, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из: гидрокси; С1-4 алкокси; фенильных; атомов галогена; три-(С1-6 алкил)силилокси; и С1-4 алкил-диоксоланильных групп;
R6 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов или фенильную группу;
R7 представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов;
либо R6 и R7 вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, совместно представляют собой циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 кольцевых углеродных атомов;
W представляет собой метиленовую группу или атом кислорода, или серы;
и A представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную алкильными, алкокси и алкилтио группами, каждая из которых имеет от 1 до 4 углеродных атомов, атомами галогена, трифторметильными группами, нитро группами или фенокси группами; и соли и сложные эфиры соединений формулы (1).
В соединениях формулы (1), когда R1 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, она может быть алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, и примеры таких групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил. Согласно одному из предпочтительных воплощений изобретения, данная алкильная группа может быть метильной, этильной, изопропильной или втор-бутильной.
Когда R1 означает алкенильную группу, она может быть группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 4 до 8 углеродных атомов и имеющей не менее одной двойной связи, например 1-метил-1-пропенил, 1-метил-1-бутенил и 1,3-диметил-1-бутенил. Особенно предпочтительны α-разветвленные алкенильные группы.
Самыми предпочтительными группами R1 являются метил, этил, изопропил, втор-бутил, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-1-бутенил и 1,3-диметил-1-бутенил.
В вышеуказанной формуле (1), где R3 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, она может иметь прямую или разветвленную цепь и может быть, например, любой из алкильных групп, упомянутых выше для R1 и имеющих вплоть до 4 углеродных атомов. Алкильная группа R3 может быть также необязательно замещена одной или более карбоксильными группами.
Соединения формулы (1), в которой R3 представляет собой атом водорода, являются оксимами, и поэтому они могут образовывать сложноэфирные производные. Биологическая активность соединений изобретения обусловлена структурой, показанной формулой (1), и по существу не зависит от природы какой-либо группы сложного эфира, поэтому нет какого-либо конкретного ограничения кислот, которые можно выбрать для образования таких сложных эфиров, при условии, что активность полученного соединения остается приемлемой. Примеры включают сложные эфиры карбоновых кислот, сложные эфиры карбаминовой кислоты, сложные эфиры угольной кислоты, сложные эфиры сульфокислот и сложные эфиры фосфорной кислоты.
Такие оксимные сложные эфиры представляют собой предпочтительно соединения следующей формулы (X):
Figure 00000003
(X) где R1, R5, X и n имеют ранее определенные значения, а R13 представляет собой одну из следующих групп (а) (е):
(a) группу -COR14, где R14 представляет собой алкильную группу, которая может быть необязательно замещенной, циклоалкильную группу, аралкильную группу, которая может быть необязательно замещенной в арильном кольце, либо арильную группу, которая может быть необязательно замещена в кольце;
(b) группу -CQ-NR15R16, где Q представляет собой атом кислорода или атом серы; а R15 и R16 могут быть одинаковыми или различными и каждый означает атом водорода, алкильную, алкенильную или алкинильную группу, имеющую в каждом случае вплоть до 6 углеродных атомов, либо арильную группу, которая необязательно может быть замещена в своем кольце;
(c) группу -CQ-QR17, где Q имеет указанные ранее значения; и R17 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, аралкильную группу, которая может быть необязательно замещена в своем кольце, арильную группу, которая может быть необязательно замещена в своем кольце, либо карбоксизащитную группу, способную гидролизоваться in vivo;
(d) группу -SO2R18, где R18 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, либо арильную группу, которая может быть необязательно замещена в своем кольце; или
(e) группу -PQ-(OR19) (OR20), где Q имеет значения определенные ранее; а R19 и R20 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов.
Когда R14 или R17 представляет собой аралкильную группу, замещенную в арильном кольце, заместитель или заместители можно подходящим образом выбрать из C1-6 алкила, атомов галогена и нитрогруппы. Предпочтительные аралкильные группы включают алкилзамещенные бензильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов в алкильной части, такие, как 3- или 4-метилбензил; галоидзамещенные бензильные группы, такие, как 4-хлорбензил, 4-бромобензил и 4-фторобензил и 4-нитробензильная группа.
Когда любой из радикалов от R14 до R18 представляет собой арильную группу, замещенную в своем кольце, то заместитель или заместители могут быть выбраны из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 углеродных атомов, галоидных атомов, нитро, карбоксильных и алкоксикарбонильных групп, имеющих от 2 до 7 углеродных атомов. Предпочтительные арильные группы включают алкилзамещенные фенильные группы, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов в алкильной части, такие, как 2-толил, 3-толил, 4-толил или 2,4,6-триметилфенил; галоидзамещенные фенильные группы, такие, как 2-хлорофенил, 3-хлорофенил, 4-хлорофенил, 2-бромофенил, 3-бромофенил или 4-бромофенил; нитрофенильные группы, такие, как 4-нитрофенил; карбоксифенильные группы такие, как 2-карбоксифенил, 3-карбоксифенил или 4-карбоксифенил; а алкоксикарбонилфенильные группы, такие, как 2-метоксикарбонилфенил, 3-метоксикарбонилфенил, 4-метоксикарбонилфенил, 2-этоксикарбонилфенил, 3-этоксикар- бонилфенил или 4-этоксикарбонилфенил.
Когда R15 или R16 означает алкенильную или алкинильную группу, она предпочтительно представляет собой винил, аллил, 1-пропинил, 2-пропинил или изопропенил.
Когда R17 представляет собой карбоксизащитную группу, способную гидролизоваться in vivo, она может означать, например, алифатическую ацилоксиметильную группу, такую, как ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил или пивалоилоксиметил; 1-(алкоксикарбонилокси)этильную группу с С1-6 алкокси фрагментом, такую, как 1-метоксикарбо- нилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-пропоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, 1-бутоксикарбонил- оксиэтил или 1-изобутоксикарбонилоксиэтил; фталидиловую группу; (2-оксо-5-метил-1,3-диоксоланил-4-ил)метильную группу; (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метильную группу или (3,4-дигидропиран-2-карбонилокси)метильную группу.
В соединениях формулы (1), когда Y означает группу -OR4, R4 может представлять собой атом водорода, так что заместителем в положении 5 является гидроксигруппа. Специалистам в данной области понятно, данная гидроксигруппа может образовывать сложные эфиры с обширным многообразием карбоновых и угольных кислот, по существу отрицательно не влияя на биологическую активность соединения, получаемого в результате 5-гидрокси заместителя. Соответственно изобретение также охватывает такие сложные эфиры, где R4 представляет собой эфирообразующий остаток карбоновой или угольной кислоты.
Когда R2 представляет собой группу R5 (O)n -, и R5 означает алкильную группу, то она может иметь прямую или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 17 углеродных атомов. Примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, 3-метилнонил, 8-метилнонил, 3-этилоктил, 3,7-диметилоктил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, 1-метилпентадецил, 14-метилпентадецил, 13,13-диметилтетрадецил, гептадецил и 15-метилгексадецил.
В соединениях формулы (1), когда R2 означает группу A (W)n C(R6R7)-, где R6 представляет собой С1-6 алкильную группу, она может представлять собой прямоцепную или разветвленную алкильную группу, например метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную или втор-бутильную группу, и она предпочтительно является метильной или этильной группой.
Когда R6 представляет собой С1-4 алкокси группу, то она является прямоцепной или разветвленной алкоксигруппой и включает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси и втор-бутокси группу, предпочтительно метокси группу.
R6 предпочтительно представляет собой С1-3 алкил (в частности метил или этил) или фенил, и наиболее предпочтительно метил или этил.
Когда R7 представляет собой С1-4 алкильную группу, она может быть прямоцепной или разветвленной алкильной группой и она включает, например, метил, этил, пропил, изопропил и бутил, предпочтительно метильную группу.
Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых R7 означает водород или метил.
Соединения формулы (1) включают соединения, в которых в заместителе R2 или Y может присутствовать карбоксильная группа. Сложные эфиры и соли таких соединений можно получить известными способами и они также включены в объем предлагаемого изобретения.
В частности, такие соли включают соли с щелочными металлами, с такими, как литий, натрий или калий, со щелочноземельными металлами, с такими, как кальций или барий, с другими металлами, с такими, как магний или алюминий, и органические амины, особенно третичные амины, такие, как триэтиламин и триэтаноламин. Предпочтительными являются соли щелочных металлов и особенно соли натрия и калия.
Из формулы (1) можно также понять, что соединения по предлагаемому изобретению способны существовать в виде различных изомеров. Так, заместитель в положении 13 макролидного кольца может быть либо в альфа-, либо в бета-конфигурации. Соединения, которые имеют бета-конфигурацию в положении 13, являются предпочтительными, но изобретение включает оба набора стереоизомеров, а также их смеси. Те соединения, которые имеют оксимную группу в положении 5, т.е. когда Y представляет собой группу N -OR3, могут существовать в форме син- или анти-изомеров; и отдельные син- и анти-изомеры включены в объем изобретения, так же, как и их смеси.
Соединения формулы (I), где Y представляет собой группу N -OR3 и R2 группу R5-(O)n-, можно получить из соответствующих 13-замещенных 5-кетомилбемицинов формулы (III) с помощью способов, показанных на реакционной схеме N 1, где R1, R3, R5, X, n и пунктирная линия имеют определенные выше значения.
Стадия А по реакционной схеме N 1 (фиг. 1) предназначена для получения соединения формулы (1a) путем взаимодействия соединения формулы (III) с гидроксиламином или с одной из его солей (например, солью с неорганической кислотой, с такой, как соляная, азотная или серная кислоты) для введения оксимной группы в 5 положение. Реакцию обычно осуществляют в инертном растворителе, например в спирте, таком, как метанол или этанол, в простом эфире, в таком, как тетрагидрофуран или риоксан, в алифатической кислоте, такой, как уксусная кислота, в воде, либо в смеси таких растворителей. Температура реакции предпочтительно составляет от 10 до 80оС, а время до завершения реакции обычно составляет от 1 до 24 ч.
Стадия B предназначена для получения соединения формулы (1b) путем реакции соединения (III) с оксимным соединением, имеющим общую формулу NH2OR3 (где R3 имеет ранее указанные значения), или с одной из его солей (например, теми же солями, что в стадии А), чтобы ввести оксимную группу в 5 положение. Условия, которые необходимы для этой реакции, аналогичны условиям для стадии А.
Стадия С предназначена для получения соединения формулы (1b) путем сложной этерификации оксимной группы соединения (1a). Данную реакцию можно использовать для получения предпочтительных соединений формулы (X), указанных выше, в которых группой, соответствующей R3, является R13 и она представляет собой эфирный остаток карбоновой кислоты, N,N-ди-замещенной карбаминовой кислоты, угольной кислоты, сульфокислоты или фосфорной кислоты, путем контактирования соединения (1a), где R3 представляет собой атом водорода с соответствующим галоидангидридом, обычно в инертном растворителе, предпочтительно в присутствии основания. Данный способ является предпочтительным воплощением изобретения.
Используемое основание конкретно не ограничивается при условии, что оно обладает способностью связывать кислоту, и предпочтительно оно представляет собой органический амин, такой, как триэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, 5-диазобицикло[4,3,0] нонен-5 или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундецен-7.
Применяемый инертный растворитель конкретно не ограничен при условии, что он не препятствует ходу реакции, и предпочтительным является углеводород, такой, как гексан, бензол, толуол или ксилол, простой эфир, такой, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, либо галоидозамещенный углеводород, такой, как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод.
Соединение формулы (X), где R13 представляет собой остаток N-замещенной карбаминовой кислоты, можно получить путем контактирования соединения формулы (1), где R3 означает атом водорода с соответствующим изоцианатом в инертном растворителе в присутствии основания. Используемые основание и инертный растворитель могут быть такими же, как в стадиях, указанных выше. Реакцию обычно осуществляют при температуре, близкой к комнатной, и для завершения реакции обычно требуется от 1 до 20 ч.
Соединение, в котором R13 представляет собой N-тригалоидацетилкарбамоильную группу, полученное с помощью вышеуказанной реакции, можно превратить в соединение, в котором R13 представляет собой карбамоильную группу путем реакции с цинкуксусной кислотой или с цинк-метанолом.
После окончания каждой из этих реакций целевое соединение реакции можно легко получить из реакционной смеси известными способами. Например, реакционную смесь выливают в воду и, если нужно, после отфильтровывания нерастворимого вещества осуществляют нейтрализацию кислотой или щелочью, и проводят экстракцию с помощью не смешивающегося с водой органического растворителя. Органический слой высушивают, растворитель отгоняют, получая нужный продукт. Если нужно, можно использовать очистку известными способами, такими, как перекристаллизация, хроматография на колонке.
Исходный материал формулы (III) можно получить из 13-гидрокси-5-кетомилбемицинового соединения, имеющего общую формулу (IV), с помощью реакции, указанной в реакционной схеме N 3 (фиг. 3), где R1, R5, X, n и пунктирная линия имеют определенные выше значения.
Стадия D предназначена для получения соединения формулы (III) путем контактирования 13-гидрокси-5-кетомилбемицинового соединения формулы (IV) с карбоновой кислотой или с ее реакционноспособным производным формулы (V). Соединения формулы (IV) известны из патента [24]
Реакция стадии D представляет собой сложную этерификацию гидроксильной группы в положении 13 соединения (IV) с помощью карбоновой кислоты (V) и ее можно осуществить любым из известных способов этерификации. Используемым реакционным производным карбоновой кислоты может быть, например, галоидоангидрид (хлорангидрид, бромангидрид или т.п.), ангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислоты, активный сложный эфир, такой, как n-нибробензиловый сложный эфир, активный амид или аналогичные, которые обычно используют для этерификации.
Когда используется сама карбоновая кислота формулы (V), то предпочтительно использовать дегидратирующий агент, такой, как дициклогексилкарбодиимид, n-толуолсульфокислота или серная кислота. В частности, предпочтительно использовать дициклогексилкарбодиимид (ДСС), и когда его используют, то предпочтительно можно вместе с ним использовать каталитическое количество пиридина или 4-пирролидинопиридина.
Когда в качестве обезвоживающего реагента используют ДСС, то его количество обычно составляет от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1,5 до 4 эквивалентов.
Реакцию обычно осуществляют в растворителе. Используемый растворитель конкретно не ограничен при условии, что он не мешает реакции, и можно использовать углеводород, такой, как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол, ксилол, хлороформ, хлористый метилен, или о-хлоробензол, простой эфир, такой, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или этиленгликольдиметиловый простой эфир, либо сложный эфир, такой, как метилацетат или этилацетат.
Реакцию обычно осуществляют при температуре от 0 до 50оС, предпочтительно от 0 до 20оС. Для завершения реакции обычно требуется от 30 мин до 3 ч.
Если используют галоидангидрид, получаемый из карбоновой кислоты формулы (V), то реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, предпочтительно органического основания, такого, как триэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 1,5-диазабицикло- [4,3,0]нонен-5 или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундецен.
Количество данного галоидоангидрида кислоты обычно составляет от 1 до 10 эквивалентов, и обычно используют от 2 до 5 эквивалентов основания.
Растворитель, реакционная температура и время реакции, используемые для этой реакции, аналогичны условиям, которые используют при применении карбоновой кислоты.
После окончания реакции, целевое соединение формулы (III) можно выделить из реакционной смеси известными способами, и, если нужно, подвергнуть последующей очистке известными способами, такими, как хроматография на колонке.
Исходный материал формулы (IV) можно получить из одного из мелбемицинов или из милбемиционовых аналогов природного происхождения известными способами, такими, как описанные в различных опубликованных ссылках, указанных ранее в описании. Природные милбемицины получают в виде смеси различных соединений, причем получают их с различными выходами. Каждую фракцию можно подвергнуть реакции после ее выделения, либо использовать в виде смеси отдельных продуктов. Поэтому соединение формулы (IV) может представлять собой либо единственное соединение, либо их смесь, что может приводить к образованию соединения (1) как в виде единственного соединения, так и в виде смеси.
Соединения формулы (1), где Y представляет собой группу -OR4, а R2 группу A (W)n C(R6R7 -, можно получить из соответствующих 13-гидрокси-5-кетомилбемицинов формулы (II) с помощью способов, показанных на реакционной схеме N 2, где R1, R6, R7, X, A, W, n и пунктирная линия имеют определенные выше значения, а R4а представляет собой остаток карбоновой или угольной кислоты.
Те из исходных соединений (II), в которых R1 представляет собой метил, этил, изопропил или втор-бутильную группу, можно получить способами, описанными в патенте [24] или в японском патенте Кокаи 61-103884. Соединения, в которых R1 означает 1-метил-1-пропенил, 1-метил-1-бутенил или 1,3-диметил-1-бутенильную группу, можно получить с помощью дегидратации соединения LL F 28249, в котором радикал в 23 положении представляет ОН, описанного в Европейской патентной публикации N 170006 с помощью способа, описанного в "Pesticide Chemistry", I. Miyamoto and P.C. Kalarny, Pergamon Press, т 1, с. 83 (1983), для получения соответствующего соединения, где в 22- и 23-положениях находится двойная связь, а затем восстанавливают это соединение. Альтернативно его можно получить путем превращения группы OH в 23-положении в подходящий тиоэфир с помощью известных способов, а затем восстанавливают полученное соединение таким же способом, как указано выше.
Стадия А в реакционной схеме 2 (см. фиг. 2) включает реакцию соединения формулы (II) с карбоновой кислотой формулы (VI):
A-(W)n-
Figure 00000004
COOH (VI) (где значения R6, R7, W, n и A имеют значения определенные выше) или с ее реакционноспособным производным, с получением 13-сложноэфирного соединения формулы (IIa).
Стадия А заключается в реакции этерификации между гидроксигруппой в 13-положении соединения (II) и карбоновой кислотой (VI) и, следовательно, ее можно осуществить любыми известными способами.
Реакционноспособное производное карбоновой кислоты (VI) включает, например, галоидоангидриды (такие, как хлорангидрид, бромангидрид, йодангидрид), ангидриды кислот, смешанные ангидриды кислот, активные сложные эфиры (такие, как n-нитробензиловый сложный эфир) и активные амиды, которые обычно можно использовать в реакциях этерификации.
Когда используют карбоновую кислоту формулы (VI) саму по себе, то в этом случае предпочтительно используют дегидратирующий агент, такой, как дициклогексилкарбодиимид, n-толуолсульфокислота или серная кислота, более предпочтительно использовать дициклогексилкарбодиимид. При его использовании предпочтительно применять каталитическое количество пиридина, 4-пирролидинопиридина или т.п. Количество дициклогексилкарбодиимида обычно составляет от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1,5 до 4 эквивалентов.
Реакцию обычно осуществляют в присутствии растворителя, природа которого не является критической, при условии, что он не оказывает вредного эффекта на реакцию. Подходящие растворители включают, например, углеводороды, такие, как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол, ксилол, хлороформ, хлористый метилен или о-хлоробензол, простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или этиленгликольдиметиловый простой эфир, и сложные эфиры такие, как метилацетат или этилацетат. Обычно реакцию осуществляют при температуре в пределах от 0 до 100оС, предпочтительно от 20 до 50оС в течение периода от 30 мин до 3 ч.
Когда используют галоидоангидрид карбоновой кислоты (VI), то реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания.
Подходящие основания включают, например, триэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нонен-5 и 1,8-диазабицикло[5,4,0]-ундецен-7.
Обычно количество галоидоангидрида карбоновой кислоты (VI) составляет от 1 до 10 эквивалентов, а количество основания от 2 до 8 эквивалентов.
Природа используемых растворителей, реакционная температура и время реакции аналогичны тем условиям, при которых используют карбоновую кислоту.
Стадия В заключается в восстановлении карбонильной группы в 5-положении соединения (IIa) в гидроксигруппу, и это можно осуществить любым известным способом восстановления (патентная заявка Японии 60-210748). Однако необходимо не повредить какую-либо часть молекулы, отличную от 5-положения, и, следовательно, желательно проводить восстановление с помощью анионного водорода. Реагенты, которые способны высвобождать анионный водород, включают, например, боргидрид натрия и диборан, из которых наиболее предпочтительным является боргидрид натрия. Количество восстановителя обычно составляет от 1 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов.
Реакцию обычно проводят в присутствии растворителя, природа которого не является критической, при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию. Примеры подходящих растворителей включают, например, метанол, этанол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и бензол.
Обычно реакцию осуществляют при температуре в пределах от -10 до 50оС, предпочтительно от 0 до 20оС в течение периода от 30 мин до 3 ч.
Стадия С заключается в реакции соединения формулы (IIb) с карбоновой кислотой или с угольной кислотой, либо с ее реакционноспособным производным, с получением 5-сложноэфирного производного формулы (IIc). Эта реакция представляет собой реакцию этерификации между гидроксигруппой в 5-положении соединения (IIb) и кислотой, и поэтому ее можно осуществить с помощью любой известной реакции этерификации, как в стадии А.
Природа реакционноспособного производного кислоты, дегидратирующего реагента, растворителя, температура реакции, время реакции и основание могут быть такими же, как в стадии А.
После окончания реакции на каждой стадии нужные соединения формулы (IIa), (IIb) и (IIc) можно выделить из реакционной смеси известными способами, и если нужно, их можно далее очистить такими известными способами, как хроматография на колонке.
Соединения изобретения обладают сильной акарицидной активностью, например, против взрослых особей, имаго и яичек Тetranychus, Panonychus (например, Panonychus ulmi и Panonychus citri), Aculopa pelekassi и ржавых клещей, которые являются паразитами фруктовых деревьев, овощей и цветов. Они также активны против Ixodidae, Dermanyssidae и Sarcoptide, которые являются паразитами животных. Далее они активны против экзопаразитов таких, как Oestrus, Lucilia, Hypoderma, Gautrophilus, вшей и мух, которые являются паразитами животных и птиц, в особенности домашнего скота и птиц; против домашних насекомых таких, как тараканы и домашние мухи; и против различных вредных насекомых в агротехнических и садоводческих районах, против таких, как тли и личиночных hepidopteza. Они также эффективны против Meloidogune в почве, Bursaphelenchus и Rhizoglyphus. Они также эффективны против насекомых отрядов Colloptera, Homoptera, Heteroptera, Diptera, hysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophage, husanura, Tsoptera, Psocoptera и Hymenoptera.
Соединения изобретения равным образом можно использовать для борьбы с другими вредными для растений насекомыми, в частности для борьбы с насекомыми, которые поедают растения. Соединения можно использовать для защиты как декоративных растений, так и продуктивных культур, в частности, хлопчатника (например, против Spodoptera littoralu и Heliothis virescens), а также овощных культур (например, против heptinotarsa decemlimata и Muzus persical) и рисовой культуры (например, против Chilo suppressalis и haodilphax).
Активность соединений по изобретению проявляется как при системном действии, так и при контакте. Соответственно соединения являются очень эффективными против сосущих насекомых, в особенности сосущих насекомых отряда Homoptera и особенно против семейства Aphididae (против таких, как Aphisfabae, Aphis craccivora и Muzus persical), с которыми трудно бороться известными композициями.
Соответственно соединения по изобретению можно использовать для обработки разнообразных частей растения (а также семян, из которых выращивают такие растения, и среды, предназначенной для роста или хранения, содержащей такие растения), чтобы защитить их от насекомых, примеры которых приведены выше. Такие растения включают злаки, например маис или рис, овощные культуры, например картофель или сою, фрукты и другие растения, например хлопчатник.
Соединения по изобретению можно аналогичным образом использовать для защиты животных от разнообразных эктопаразитов путем нанесения соединений на животных или на среду, окружающую животных, например хлев для скота, клетки для животных, на скотобойнях, на пастбищах и других сенокосных угодьях, а также на другие места, которые могут быть заражены. Соединения можно также наносить на внешние части животных, предпочтительно до того, как они подвергаются заражению.
Кроме того, соединения по изобретению являются эффективными против различных паразитических червей. Эти паразиты могут нападать на домашний скот, на домашнюю птицу и на домашних животных таких, как свиньи, овцы, козы, коровы, лошади, собаки, кошки и домашняя птица, и могут наносить серьезный экономический ущерб. Из паразитических червей нематоды особенно часто вызывают серьезное заражение. Типичные нематоды, которые являются паразитами этих животных и против которых эффективны соединения по изобретению, включают нематоды родов: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris и Parascaris.
Некоторые паразитические виды родов Nematodirus, looperia и Oesophagostomum нападают на кишечный тракт, в то время как некоторые виды родов Haemonchus и Oestertagia паразитируют в желудке, а паразиты, принадлежащие к роду Dictyocaulus, обнаруживаются в легких. Паразиты, принадлежащие к семействам Filariidae и Setariidae, обнаруживаются во внутренних тканях и органах, например в сердце, в кровеносных сосудах, в подкожных тканях и в лимфатических сосудах. Соединения по изобретению активны против всех этих паразитов.
Соединения по изобретению являются эффективными также против паразитов, которыми заражаются люди. Типичные паразиты, которых чаще всего можно обнаружить в пищеварительных трактах людей, являются паразитами родов Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, richinella, Capillaria, richuris и Enterobius. Соединения также эффективны против паразитов родов Wuchereria, Brugia, Onchocerea и Loa семейства Filariidae (которые обнаруживаются в крови, в тканях и в органах, отличных от пищеварительного тракта, и которые имеют значение для медицины), паразитов рода Dracunculus семейства Dracunculidae и паразитов родов Strongyloides и richinella, которые в особом состоянии могут паразитировать вне пищеварительного тракта, несмотря на то, что они по существу являются кишечными паразитами.
Форма композиций по изобретению и природа используемых в них носителей или разбавителей может меняться в зависимости от предполагаемого использования композиции. Например, если соединения по изобретению нужно использовать в качестве противогельминтных средств, их предпочтительно вводить орально, парентерально или местным образом, а форма выбранных композиций будет соответствовать предназначенному пути введения.
Соединения можно также вводить в виде добавок к корму для животных, причем в этом случае их можно равномерно диспергировать в корме, использовать в качестве поверхностной подкормки или использовать в виде кормовых гранул. Содержание активного соединения в корме предпочтительно составляет от 0,0001 до 0,02 для того, чтобы достигнуть нужной глистогонной активности.
Соединения по изобретению можно также вводить местно в смеси с подходящим носителем, с таким, как диметилсульфоксид или углеводородный растворитель. Такие препараты можно наносить непосредственно на наружную поверхность животного путем опрыскивания (например, с помощью ручного опрыскивателя или в расколах для опрыскивания), путем погружения (например, в ванне для купания), путем поливания раствором, либо ручными способами (например, при ручной чистке).
Дозу активного соединения можно изменять в зависимости от животного, подвергаемого лечению, и от природы и степени паразитической инфекции. Однако наилучшие результаты для орального введения достигаются тогда, когда доза составляет от 0,01 до 100 мг, более предпочтительно от 0,5 до 50 мг на 1 кг живого веса. Соединение можно вводить в виде единственной дозы или в раздельных дозах в течение сравнительно короткого периода, такого, как от 1 до 5 дней.
Если композиция по изобретению предназначена для агротехнического или садоводческого применения, то возможно обширное многообразие форм и препаратов. Например, композицию можно приготовить в виде пылевидных порошков, грубомолотых порошков, растворимых порошков, микрогранул, мелкозернистых микрогранул, смачиваемых порошков, разбавленных эмульсий, эмульгируемых концентратов, водных или масляных суспензий, дисперсий или растворов (которые можно распылять непосредственно или при разбавлении), аэрозолей или капсул, например, в полимерных веществах. Используемый носитель может быть природным или синтетическим, и либо органическим, либо неорганическим; обычно его используют для того, чтобы помочь активному соединению достичь обрабатываемого субстрата, и чтобы можно было легче хранить, перевозить или обращаться с активным соединением. Можно использовать твердые, жидкие и газообразные носители, выбранные из тех носителей, которые хорошо известны специалистам в данной области при использовании с композициями этого типа.
Подходящие растворители включают: ароматические углеводороды, предпочтительно С8 С12 фракции перегонки нефти, такие, как смеси ксилола или замещенные нафталины; сложные эфиры фталевой кислоты, такие, как битутил- или диоктилфталат; алифатические углеводороды, такие, как циклогексан или парафины; спирты и гликоли или их сложные эфиры, такие, как этанол, этиленгликоль, этиленгликольмонометиловый эфир или этиленгликольмоноэтиловый эфир; кетоны, такие, как циклогексанов; сильнополярные растворители, такие, как N-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид или N,N-диметил- формамид; необязательно эпоксидированные растительные масла, такие, как эпоксидированное масло хлопкового семени или соевое масло; и воду.
Твердые носители, которые можно использовать, например, в пылевидных порошках или распыляемых порошках, включают природные неорганические наполнители, такие, как кальцит, тальк, каолин, монтмориллонит или аттапульгит. Для того, чтобы улучшить физические свойства композиции, можно также добавить сильнодиспергированную салициловую кислоту или высокодисперсные абсорбентные полимеры. Подходящие гранулированные абсорбционные носители могут быть пористыми (такими, как пемза, измельченный кирпич, сепиолит или бентонит) или непористыми (такими, как кальцит или песок). Можно также использовать обширное многообразие предварительно гранулированных материалов, органических или неорганических; причем примеры включают доломит и измельченные растительные отходы.
Поверхностно-активными реагентами, которые можно использовать, являются вещества, которые хорошо известны в данной области, и они могут быть безионными, катионными или анионными реагентами, обладающими хорошими эмульгирующими, диспергирующими и смачивающими свойствами. Можно также использовать смеси таких реагентов.
Композиции могут также содержать стабилизаторы, противовспенивающие средства, регуляторы вязкости, связывающие вещества или клеи, либо любые их сочетания, а также удобрения или другие активные вещества, чтобы достичь особых эффектов.
Пестицидные композиции, как правило, содержат: от 0,01 до 99 более предпочтительно от 0,1 до 95 по весу активного соединения; от 1 до 99,99 твердого или жидкого наполнителя; и от 0 до 25 предпочтительнее от 0,1 до 25 поверхностно-активного реагента. Коммерческие продукты обычно продают в виде концентрированных композиций, которые, как правило, конечный потребитель разбавляет до концентрации от 0,001 до 0,0001 по весу (от 10 до 1 ч на 1 млн).
Изобретение далее иллюстрируется с помощью следующих неограничительных примеров.
Примеры 1 128 иллюстрируют получение соединений формулы (I), где Y представляет собой группу N-OR3, а R2 группу R5-(O)n-.
Примеры 129 163 иллюстрируют получение соединений формулы (I), где Y представляет собой группу -OR4, а R2 представляет собой группу A-(W)n -C(R6R7)-, но для краткости в этих примерах вместо A-(W)n -C(R6R7)- используется символ Z.
Примеры 164 168 иллюстрируют активность соединений по изобретению против различных вредителей.
Если нет других указаний группа X в положении 23 всегда является атомом водорода во всех примерах.
Примеры 1 94 иллюстрируют получение соединений формулы (Ia) из исходных материалов формулы (III) по реакции стадии А в приведенной выше реакционной схеме N 1.
П р и м е р 1. 13-п-Фторфеноксиацетокси-5-кето-25-этилмилемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -п-фторфеноксиметил, n 0).
Раствор 121 мг 13-п-фторфеноксиацетокси-5-кето-25-этилмилбемицина в смеси 4 мл метанола и 4 мл диоксана добавляют по каплям к 3 мл водного раствора, содержащего 59 мг солянокислого гидроксиламина, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 8 ч. После завершения реакции смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и затем концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, получают 76 мг целевого продукта (выход 61,8).
Масс-спектр (м/Z): 709 (М+), 675.
ЯМР-спектр (270 МГц, CДCl3), δ млн. д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,06 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
По методике примера 1 получают соединения примеров 2-94, имеющие показанные в них характеристики.
П р и м е р 2. 13-Этоксикарбонилокси-5-кето-25-изопропилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- изопропил, R5 этил, n 1).
Масс-спектр (м/Z): 657 (М+), 639.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДCl3), δ млн. д. 3,94 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,46 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,49 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 11,7 Гц).
П р и м е р 3. 13-Ацетокси-5-кето-25-изопропилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- изопропил, R5 метил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 618 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДCl3), δ млн. д. 3,92 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,8 Гц).
П р и м е р 4. 13-п-Хлорбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 n-хлорфенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 709 (М+), 675.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн. д. 3,97 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,70 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,20 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 5. 13-п-трет-Бутилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -п-трет-бутилфенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 731 (М+), 713, 553.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн. д. 3,98 (1Н, синглет, OН в положении 7). 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,19 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 6. 13-o-Трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -o-трифторметилфенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 743 (М+), 725, 709.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн. д. 3,98 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,23 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц.
П р и м е р 7 13-(2-Фуроилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в котором R1- этил, R5 2-фурил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 665 (М+), 647, 631.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн. д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,17 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 8. 13-Бензоилоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в котором R1- этил, R5 бензил, n 1).
Масс-спектр (м/Z): 705 (М+), 553.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,76 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 9. 13-Метоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и 25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух изомеров в соотношении 8 2).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5- метил, n 1).
Масс-спектр (м/Z): 629 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,7 4,85 (3Н, мультиплет, СН2 в положении 27, Н в положении 13).
П р и м е р 10. 13-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонилокси)-5-кето-25-этил-мелбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -2,2,2-трихлорэтил, n 1).
Масс-спектр (м/Z): 745 (М+), 727.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,80 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 11. 13-(2-Бутеноилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух изомеров в соотношении 2,6 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5- пропенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 638 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,01 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 12. 13-[2-(2,2-Дихлорвинил)-3,3-диметилциклопропилкарбонилокси] 5-кето-25-этилмилбемицин- и -25-метил- милбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,6 1).
(Cоединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5 -2-(2,2-дихлорвинил)-3,3-диметилциклопропил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 76+ (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,40 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 11 Гц).
П р и м е р 13. 13-Фенилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух изомеров в соотношении 2,8 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5 -бензил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 689 (М+), 655.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,93 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 14. 13-(2-Гидрокси-3-(трет-бутилдиметилсилокси)пропоксикарбонилокси) 5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 3,4 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1 является этилом или метилом, R5 является 2-гидрокси-3-(трет-бутилдиметилсилокси)пропилом, n 1).
Масс-спектр (м/Z): 803 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3) δ млн. д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7). 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,74 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 9,7 Гц).
П р и м е р 15. 13-(2,2-Диметил-1,3-диоксоланилметоксикарбонилокси)-5-кето-25- этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5 -2,2-диметил-1,3-диоксоланилметил, n 1).
Масс-спектр (м/Z): 729 и 715 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,65 4,85 (3Н, мультиплет, СН2 в положении 27, Н в положении 13).
П р и м е р 16. 13-(2,3-Дигидроксипропоксикарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбе-мицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5 -2,3-дигидроксипропил, n 1).
Масс-спектр (м/Z): 689 и 675 (М+).
ЯМР-спектр: (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,74 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 17. 13-(3-Хлорпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,7 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5 -2-хлорэтил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 662 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,00 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 18. 13-(2-Метоксиэтоксикарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5- оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -2-метоксиэтил, n 1).
Масс-спектр (м/Z): 673 (М+), 655, 640.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,75 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 19. 13-Пивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -трет-бутил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 655 (М+), 637, 621.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3),δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,91 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,2 Гц).
П р и м е р 20. 13-Трихлорацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -трихлорметил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 715 (М+), 697.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,99 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 21. 13-Йодоацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1 этил, R5 йодометил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 739 (М+), 721.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн. д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,8 Гц).
П р и м е р 22. 13-Формилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5-водород, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 599 (М+), 585, 581.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн. д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,05 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 23. 13-п-Бромбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -n-бромфенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 753 (М+, с Br79), 735, 719.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,98 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,19 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,4 Гц).
П р и м е р 24. 13-Циклобутилкарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -циклобутил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 653 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 25. 13-o-Хлорбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин- и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5- o-хлорфенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 709 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,23 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 26. 13-(2,4-Дихлорбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух изомеров в соотношении 2,3 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5 -2,4-дихлорфенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 743 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,98 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,23 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 27. 13-м-Фторбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).
Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5- m-фторфенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 693 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,71 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,69 (2Н, синглет, Н в положении 6), 5,21 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 28. 13-м-Трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5 -m-трифторметилфенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 743 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн. д. 4,0 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,24 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 29. 13-(2,5-Дихлор-6-метоксибензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин- и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5- 2,5-дихлор-6-метоксифенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 773 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,90 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,20 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 30. 13-Циклогексилкарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5 -циклогексил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 681 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,90 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,93 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 31. 13-(2-Фенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5 α -метилбензил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 703 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,98 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,89 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 32. 13-о-Бромбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -о-бромфенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 753 (М+), с Вr79).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,71 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 33. 13-(2,2-Дихлорпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5 -1,1-дихлорэтил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 695 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 34. 13-Циклопропилкарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 циклопропил, n 0).
П р и м е р 35. 13-(1-Метилциклогексилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5 -1-метилциклогексил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 695 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 36. 13-Октаноилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5- гептил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 697 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,2 Гц).
П р и м е р 37. 13-Пальмитоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5- пентадецил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 809 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,96 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 38. 13-Изоникотинилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение общей формулы (Ia), в которой R1 -этил, R5 4-пиридил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 676 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,01 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,70 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,22 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 39. 13-м-Толуоил-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5 -m-толил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 689 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3) δ млн д. 3,99 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,21 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 40. 13-Пентафторбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5 -пентафторфенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 765 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,21 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 41. 13-(3-Адамантилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -3-адамантил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 733 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,92 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 42. 13-[3,5-Бис(трифторметил)бензоилокси]-5-кето-25-этилмилбеми-цин-5-оксим
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -3,5-бис(трифторметил)фенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 811 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,26 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 43. 13-(2-Теноилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 1,2 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5 -2-тиенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 681 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,14 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 44. 13-(2,6-Дифторбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,6 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5- 2,6-дифторфенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 711 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,98 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,21 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц)
П р и м е р 45. 13-Хлорпивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил или метил, R5 1,1-диметил-2-хлорэтил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 689 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 46. 13-(1-Метилциклопропилкарбонилокси)-5-кето-25-этил-милбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -1-метилциклопропил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 653 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн. д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 47. 13-( α,α -Диметилбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 α,α-диметилбензил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 717 (М+).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,87 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц)
П р и м е р 48. 13-о-Ацетоксибензилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5- о-ацетоксифенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 699 (М+- 34).
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,8 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,18 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 49. 13-Метоксикарбонилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -метоксикарбонилметил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 671 (М+), 653, 629.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, ОН в положении 7), 5,02 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,7 Гц).
П р и м е р 50. 13-трет-Бутоксикарбонилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-ок- сим. (Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -трет. бутоксикарбонилметил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 713 (М+), 695, 679.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 5,00 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 51. 13-(3-Фтор-2,2-диметилпропионилокси)-5-кето-25-милбемицин-5-ок- сим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -2-фтор-1,1-диметилэтил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 658, 640, 538, 520.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн. д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 52. 13-п-(Трифторметил)бензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 п-(трифторметил)фенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 734 (М+), 725, 709, 553.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,23 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 53. 13-(3,3,3-Трифторпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -2,2,2-трифторэтил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 681 (М+), 663, 647.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,02 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 54. 13-п-Нитробензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -п-нитрофенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 720 (М+), 702, 589, 553, 519.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д: 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,23 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,9 Гц).
П р и м е р 55. 13-о-Феноксибензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -о-феноксифенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 767 (М+), 733, 707, 553, 519.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,14 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 56. 13-(2,6-Диметилбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -2,6-ксилил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 703 (М+), 685, 669, 645, 553, 536.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,26 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 57. 13-(2,4,6-Триметилбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 мезитил, n 0).
Масс-спектр (м/м): 717 (М+), 699, 683, 519.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,25 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,7 Гц).
П р и м е р 58. 13-м-Феноксибеноилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -м-феноксифенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 767 (М+), 749, 733, 553, 535, 519.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6),
5,18 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 59. 13-(2,5,7,8-Тетраметил-6-метокси-2-хроманилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбе мицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -2,5,7,8-тетраметил-6-метокси-2-хроманил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 817, (М+), 799, 783, 589, 571.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,65 4,85 (5Н, мультиплет).
П р и м е р 60. 13-(9-Флуоренилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -9-флуоренил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 763 (М+), 745.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,80 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,4 Гц).
П р и м е р 61. 13-(2,3-Дигидро-3-оксопиридо-(2,1-с)-1,2,4-триазол-2 -илкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 2,3-дигидро-3-оксопиридо-(2,1-с)-1,2,4-триазол-2-ил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 688 (М+-44), 676, 571, 553, 537, 519.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,70 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,16 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 62. 13-(9-Ксантенилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5-9-ксантенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 779 (М+), 761, 745, 701, 553, 535, 519.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,64 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,76 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 63. 13-(3-Хлор-2-бензотеноилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -3-хлор-2-бензотиенил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 765 (М+), 749, 731, 553, 535, 519.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,22 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 64. 13-(2,6-Дихлоризоникотиноилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -2,6-дихлор-4-пиридил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 744 (М+), 726, 710, 553, 535, 519.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,21 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 65. 13-(3-Метил-1-окса-3-циклобутилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-окси м.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -3-метил-1-окса-3-циклобутил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 669 (М+), 651, 635.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,00 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 66. 13-(2-Этилтионикотиноилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -2-этилтио-3-пиридил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 736 (М+), 720, 702, 553, 535, 519.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,69 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,22 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 67. 13-(3-Фенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -фенетил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 703 (М+), 685, 645, 553, 536, 519.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,68 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,96 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,4 Гц).
П р и м е р 68. 13-Циклогексилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5- циклогексилметил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 695 (М+), 677, 662, 519.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 69. 13-[2-[(п-Фенокси)фенокси]пропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), в которой R1- этил, R5 -1-[(п-фенокси)фенокси] этил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 811 (М+), 793, 777, 603, 552, 519.
ЯМР-спектр (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,96 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 70. 13-{2-[п-(5-Трифторметил-2-пиридилокси)фенокси]-пропионилокси} -5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
R1 этил, R5 1-{п-[5-трифторметил-2-пиридилокси]-фенокси}этил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 880 (М+), 537, 368, 327.
Спектр-ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,98 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 71. 13-(2-п-Нитрофенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1-этил, R5 α-метил-п-нитробензил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 748 (М+), 730, 714, 553, 519.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,92 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц), 4,93 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 72. 13-(2-о-Фторфенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1 -этил, R5 -α-метил-о-фторбензил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 721 (М+), 703, 687.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,7 Гц).
П р и м е р 73. 13-( α-Циклогексилбензилкарбонилокси)-5-кето -25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1 -этил, R5 -α-циклогексилбензил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 771 (М+), 755, 737, 553, 535, 519.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,90 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 74. 13-(1-Фенилциклопентилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1 -этил, R5 -1-фенилциклопентил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 734 (М+), 725, 709, 553, 519.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,80 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 75. 13-[2-(Фенилтио)пропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1 -этил, R5 -1-(фенилтио)этил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 735 (М+), 717, 701, 553, 519.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).
П р и м е р 76. 13-(3-Метил-2-фенилвалерилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1 -этил, R5 -α-вторбутилбензил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 745 (М+), 727, 711, 530, 515.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,87 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
4,90 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 77. 13-(1-Фенилциклопропилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1-этил, R5 -1-фенилциклопропил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 715 (М+), 697, 681, 553, 535, 519.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,87 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 78. 13-(2-о-Толилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1 -этил, R5-α -метил-о-метилбензил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 702 (М+), 684, 670, 538, 520.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,90 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 79. 13-[2-(S)-Фенилпропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1-этил, R5 -(S)- α-метилбензил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 703 (М+), 685, 670, 519.
СпектрЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,89 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 80. 13-[2-(R)-Фенилпропионилокси)-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1-этил, R5 -(R)-α -метилбензил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 703 (М+), 685, 559, 519.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,90 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 81. 13-(2-п-(-Хлорфенил-2-метилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1 -этил, R5 αα -диметил-п-хлорбензил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 751 (М+), 717, 553, 535, 519.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,88 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,7 Гц).
П р и м е р 82. 13-(2-п-Хлорфенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-ок-сим.
(Соединение формулы (Ia), где R1 этил, R5 α-метил-п-хлорбензил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 737 (М+), 719, 703, 553, 535, 519.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,90 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 83. 13-[2-орто-(Трифторметил)фенилпропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-окси м.
(Соединение формулы (Ia), где R1 этил, R5 -α, -метил-о-трифторметилбензил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 771 (М+), 753, 737.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,88 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 84. 13-(2-орто-Хлорфенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1 этил, R5 -α, -метил-о-хлорбензил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 737, 719, 703, 553.
СпектрЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,92 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 85. 13-(2-Метокси-2-фенилацетокси)-5-кето-25-этимилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1 этил, R5 α -метоксибензил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 719 (М+), 701, 685, 553.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,94 (0,6 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц),
4,96 (0,4 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 86. 13-(2,2-Дифенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1 этил, R5 α -метилбензгидрид, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 779 (М+), 761, 745.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,98 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 87. 13-(2-Метил-2-фенилбутирилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1 этил, R5 α -этилметилбензил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 731 (М+), 713, 589, 553, 535, 519.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,88 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц), 4,90 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 88. 13-(2-п-Фторфенил-2-метилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1 этил, R5 αα -диметил-пара-фторбензил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 735 (М+), 717, 701, 553, 519.
СпектрЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,87 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 89. 13-[2-Метил-2-(парахлорфенокси)пропионилокси]-5-кето -25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1 этил, R5 1-метил-(п-фторфенокси)-этил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 767 (М+), 733, 519.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,01 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 90. 13-Дифенилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1 этил, R5 бензгидрил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 765, (М+), 747, 731.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,99 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 91. 13-(2-Фенилбутирилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1 этил, R5 α -этилбензил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 717 (М+), 699, 683, 553, 536, 519.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,66 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,90 (0,2 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц), 4,91 (0,8 дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 92. 13-[2-(2-Пиридин-1-ил)пропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1 этил, R5 1-(2-пиридон-1-ил)этил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 720 (М+), 702, 553, 520.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,95 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц), 4,97 (0,5 дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).
П р и м е р 93. 13-(2,6-Дифторбензилокси)-5-кето-23-гидрокси-25-(1,3-диметил -1-бутенил)милбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1 1,3, -диметил-1-бутенил, R5 2,6-дифторфенил, Х -OH, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 780 (М+ -+), 762, 746, 744.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,21 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).
П р и м е р 94. 13-(2-Фенилпропионилокси)-5-кето-23-гидрокси-25-(1,3-диметил -1-бутенил)милбемицин-5-оксим.
(Соединение формулы (Ia), где R1 1,3-диметил-1-бутенил, R5 -α -метилбензил, Х -OH, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 773 (М+), 755, 739, 331.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,65 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,89 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).
Примеры 95 97 иллюстрируют получение соединений формулы (Ib) из исходных материалов формулы (III) с помощью реакции стадии B в вышеприведенной схеме реакции.
П р и м е р 95. 13-Бензилоксикарбонилокси-5-кето-15-этилмилбемицин и 25-метилмилбемицин-5-о-карбоксиметилоксим (смесь двух соединений в соотношении 2,5 1).
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил, или метил, R5 бензил, R3 карбоксиметил, n 1).
По примеру 1, осуществляя взаимодействие 180 мг смеси 13-бензилоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицина и -25-метилбемицина (в соотношении 2,3 1) с 340 мг о-карбоксиметилгидроксиамингидрохлорида, получают 198 мг целевого продукта (выход 99).
Масс-спектр (м/Z): 671 (М+ -92), 627.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,70 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,70 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,72 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
Соединения примеров 96 и 97 получают из соответствующих гидроксиламингидрохлоридов по примеру 95.
П р и м е р 96. 13-пара-Трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин 5-о-бензилоксим (смесь двух соединений в соотношении 3 1).
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил или метил, R5 пара-трифторметилфенил, R3- бензил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 833 (М+),
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,89 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,61 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,22 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 97. 13-п-Трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилбемицин 5-о-метилоксим (смесь двух соединений в соотношении 2,6 1).
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил или метил, R5 п-трифторметилфенил, R3 метил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 758 (М+), 743.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,94 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,22 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
Примеры 98 128 иллюстрируют получение соединений формулы (Ib) из исходных материалов формулы (Ia) проведением реакции стадии С по схеме реакции N 1.
П р и м е р 98. 13-Этоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-пивалоилоксим.
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил, R5 этил, R3 пивалоил, n 1).
К раствору 129 мг 13-этоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксима в 5 мл бензола добавляют 22 мкл пивалоилхлорида и 31 мкл триэтиламина при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученные экстракты промывают насыщенным раствором натрийхлорида, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, в результате чего получают 113 мг целевого продукта (выход 77,4).
Масс-спектр (м/Z): 727 (М+).
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,98 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,75 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
Соединения примеров 99 127 получают из соответствующих галоидангидридов по примеру 98.
П р и м е р 99. 13-п-Фторфеноксиацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-o-пивалоилоксим.
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил, R5 п-фторфеноксиметил, R3 пивалоил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 745 (М+ 62), 689.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,99 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,05 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 100. 13-п-трет-Бутилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин -5-о-(N,N-диметилкарбамоил)оксим.
(Cоединение формулы (Ib), где R1 этил, R5 п-трет-бутилфенил, R3 N,N-диметилкарбамоил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 697 (М+ 106).
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,99 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,58 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,20 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 101. 13-о-Трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин -5-o-(N,N-диметилкарбамоил)оксим.
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил, R5 о-трифторметилфенил, R3 N,N-диметилкарбамоил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 753 (М+ -61), 709.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,99 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,58 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,24 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 102. 13-(2-Фуроилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-o-(N,N-диметилкарбамоил)оксим.
(Соединение формулы (1b), где R1 этил, R6 2-фурил, R3 N,N-диметилкарбамоил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 675 (М+ 61), 649, 631.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,58 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,17 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 103. 13-Бензилоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин -5-OH-(N,N-диметилкарбамоил)оксим.
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил, R5 бензил, R3 N,N-диметилкарбамоил, n 1).
Масс-спектр (м/Z): 688 (М+ 88).
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,56 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,76 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 104. 13-Метоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-o-(N, N-диметилкарбамоил)ок сим.
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил, R5 метил, R3 N,N-диметилкарбамоил, n 1).
Масс-спектр (м/Z): 700 (М+).
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,72 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 11 Гц).
П р и м е р 105. 13-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонилокси)-5-кето-25 -этилмилбемицин-5-o-(N,N-диметилкарбамоил)оксим.
(Cоединение формулы (Ib), где R1 этил, R5 2,2,2-трихлорэтил, R3 N,N-диметилкарбамоил, n 1).
Масс-спектр (м/Z): 815 (М+).
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,59 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,81 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 106. 13-(2,2-Диметил-1,3-диоксоланилметоксикарбонилокси)-5-кето-25- этилмилбемицин- и -25-метилмилбемицин-5-О-(N,N-диметилкарбамоил)оксим (смесь двух соединений в соотношении 2 1).
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил или метил, R5 2,2-диметил-1,3-диоксоланилметил, R3 N,N-диметилкарбамоил, n 1).
Масс-спектр (м/Z): 734 (М+ 66).
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,74 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 12,8 Гц).
П р и м е р 107. 13-(3-Хлорпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-тозилоксим.
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил, R5 2-хлорэтил, R3 тозил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 644 (М+ 155).
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,84 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,51 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,00 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 108. 13-(3-Хлорпропионилокси)-5-кето-25-метилмилбемицин-5-о-тозилоксим.
(Соединение формулы (Ib), где R1 метил, R5 2-хлорэтил, R3 тозил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 630 (М+ 155).
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,84 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,51 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,00 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 109. 13-(2-Метоксиэтоксикарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5 -о-(N,N-диметилкарбамоил)оксим.
(Соединение формулы (Ib), где R1 R5 2-метоксиэтил, R3 N,N-диметилкарбамоил, n 1).
Масс-спектр (м/Z): 744 (М+) 640.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,75 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 110. 13-[2-(2,2-Дихлорвинил)-3,3-диметилциклопропилкарбонилокси] -5-кето-25-этилми лбемицин и -25-метилбемицин-5-o-пропионилоксим (смесь двух соединений в соотношении 2,6 1).
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил или метил, R5 2-(2,2-дихлорвинил)-3-3-диметилциклопропил, R3 пропионил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 745 (М+ 72).
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,60 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,43 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 111. 13-Трихлорацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-пропионилоксим.
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил, R5 трихлорметил, R3 пропионил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 771 (М+).
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,61 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,99 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 112. 13-Этоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-о-ацетилоксим (смесь двух соединений в соотношении 2,8 1).
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил или метил, R5 этил, R3 ацетил, n 1).
Масс-спектр (м/Z): 685 (М+).
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,60 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,75 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 11 Гц).
П р и м е р 113. 13-Этоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилбимицин-5-о-палмитоилоксим (смесь двух соединений в соотношении 3,3 1).
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил или метил, R5 этил, R3 палмитоил, n 1).
Масс-спектр (м/Z): 610 (М+ 271).
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн. д. 3,95 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,59 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,70 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 114. 13-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонилокси)-5-кето-25- этилмилбемицин-5-о-пропионилоксим.
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил, R5 2,2,2-трихлорэтил, R3 пропионил, n 1).
Масс-спектр (м/Z): 801 (М+).
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,60 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,81 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 115. 13-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонилокси)-5-кето-25 -этилмилбемицин-5-o-(N,N-диметилкарбамоил)оксим.
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил, R5 2,2,2-трихлорэтил-, R3 N,N-диметилкарбамоил, n 1).
Масс-спектр (м/Z): 815 (М+).
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3),δ млн д. 3,97 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,59 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,81 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,8 Гц).
П р и м е р 116. 13-(2,2,2-Трихлорэтоксикарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-ацетилокси м.
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил, R5 2,2,2-трихлорэтил, R3 ацетил, n 1).
Масс-спектр (м/Z): 787 (М+).
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,60 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,82 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,7 Гц).
П р и м е р 117. 13-п-Бромбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-октаноилоксим.
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил, R5 п-бромфенил, R3 октаноил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 719 (М+ 161 с Br79).
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,6 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4,61, синглет, Н в положении 6), 5,19 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,4 Гц).
П р и м е р 118. 13-Пивалоил-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-диетокситиофосфори- локсим.
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил, R5 трет-бутил, R3 диэтокситиофосфорил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 649 (М+ 158), 621.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,85 (1Н, OН в положении 7), 4,70 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,91 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 119. 13-о-Трифторметилбензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин -5-о-пентаацетилглюконилоксим.
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил, R5 о-трифторметилфенил, R3 пентаацетилглюконил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 727 (М+ 404).
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,93 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,54 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,41 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 120. 13-[2-(2,2-Дихлорвинил)-3,3-диметилциклопропилкарбонилокси] -5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилбемицин-5-o-(N,N-диметилкарбамоил)оксим (смесь двух соединений в соотношении 2,6 1).
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил или метил, R5 2-(2,2-дихлорвинил)-3,3-диметилциклопропил, R3 N,N-диметилкарбамоил, n 0).
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3) δ млн д. 2,99 (6Н, синглет, N(CH3)2 3,98 (1Н, синглет, OН в положении), 4,57 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,72 (2Н, синглет, CH2 в положении 27), 4,96 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц), 5,00 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 121. 13-Йодоацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилбемицин-5-о-пропионилоксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил или метил, R5 йодометил, R3 пропионил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 795 (М+), 781, 703.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,68 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,60 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,93 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц), 5,01 (0,5 Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).
П р и м е р 122. 13-Ацетоксиацетокси-5-кето-25-этилбемицин и -25-метилбемицин-5-о-пропионилоксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил или метил, R5 ацетоксиметил, R3 -пропионил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 727 (М+), 637.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,94 (1Н, синглет, Н в положении 7), 5,03 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 123. 13-Пропионилоксиацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин и -25-метилмилбемицин-5-о-пропионилоксим (смесь двух соединений в соотношении 2,3 1).
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил или метил, R5 пропионилоксиметил, R3 -пропионил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 741 (М+), 703.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, синглет, OН в положении 7), 5,02 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 124. 13-Пивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-пента -ацетилглюконилоксим.
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил, R5 трет-бутил, R3 пентаацетилглюконил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 1044 (М+), 943, 941, 655, 639, 637.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,53 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,83 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 125. 13-(2-Фенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-пивалоилоксим.
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил, R5 метилбензил, R3 пивалоил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 801 (М+), 536, 279.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,55 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,88 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).
П р и м е р 126. 13-(2,6-Дифторбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-пива- лоилоксим.
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил, R5 2,6-дифторфенил, R3 пивалоил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 795 (М+), 694, 676, 535.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,58 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,22 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).
П р и м е р 127. 13-(2-Фуроилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-пентаацетилг-люконилоксим.
(Соединение формулы (Ib), где R1 этил, R5 2-фурил, R3 пентаацетилглюконил, n 0).
Масс-спектр (м/Z): 648 (М+ 405), 646, 535, 519.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 4,54 (1Н, синглет, Н в положении 6), 5,18 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 128. 13-Пивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-о-(N-метилкарбамоил)оксим.
(Соединение формулы (Ib), где: R1 этил, R5 трет-бутил, R3 N-метилкарбамоил, n 0).
К раствору 131 мг 13-пивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксима в 5 мл тетрагидрофурана добавляют 1 мл метилизоцианата и полученную смесь оставляют на 8 ч. После завершения реакции растворитель отгоняют, а остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, в результате чего получают 118 мг целевого продукта (выход 83,1%).
Масс-спектр (м/Z): 655 (М+ 57), 637, 553.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,90 (1Н, OН в положении 7), 4,67 (1Н, синглет, Н в положении 6), 4,91 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
Примеры 129 157 иллюстрируют получение соединений формулы (IIb) из исходных материалов, формулы (IIa) путем осуществления реакции стадии В по схеме реакции N 2, приведенной ранее.
П р и м е р 129. 13-(2-Метил-2-фенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z α,α -диметилбензил, Y -OH).
3,5 мг боргидрида натрия добавляют при охлаждении льдом к раствору 123 мг 13-(2-метил-2-фенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицина в 5 мл метанола, а затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают поочередно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, выпаривая. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, в результате чего получают 85 мг (выход 69) указанного в заглавии соединения.
Масс-спектр (м/Z): 704 (М+), 686, 646, 576, 540, 522.
Спектр ЯМР (270 МГц, СДСl3), δ млн д. 3,94 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,6), 4,07 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,28 (1Н, дублет дублетов, Н в положении 5), 4,65 (2Н, мультиплет, Н в положении 27), 4,86 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц), 7,28 (5Н, мультиплет).
В соответствии с примером 129 получают соединения в примерах 130 157.
П р и м е р 130. 13-(2-Фенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z α -метилбензил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 690 (М+), 632, 562.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,947 и 3,952 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,05 и 4,08 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,89 (1Н, синглет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 131. 13-(2-Фенилбутирилокси)-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z α -этилбензил, Y=-OH).
Масс-спектр (м/Z): 704 (М+), 686.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц). 4,05 и 4,08 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,89 и 4,90 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 132. 13-(3-Метил-2-фенилвалероилокси)-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z- α -втор-бутилбензил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 732 (М+), 714, 604, 540, 552, 504.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,1 Гц), 4,09 (1Н, мультиплет, OН в положении 7), 4,86 и 4,89 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).
П р и м е р 133. 13-Бензгидрилкарбонилокси-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z бензгидрил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 752 (М+), 734, 716.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,1 Гц), 4,07 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,98 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 9,2 Гц).
П р и м е р 134. 13-(2-Метил-2-фенилбутирилокси)-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z- α-этил-α -метилбензил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 718 (М+), 700.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн. д. 3,94 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,08 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4,87 и 4,90 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 135. 13-(2,2-Дифенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z -α -метилбензгидрил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 766 (М+), 748, 730.
Спектр ЯМР (СДСl3), α млн д. 4,28 (1Н, дублет, Н в положении 5, J 5,9 Гц), 4,61 (1Н, дублет, Н в положении 27, J 15,2 Гц),
4,68 (1Н, дублет, Н в положении 27, J 15,2 Гц), 4,97 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц), 5,25 5,48 (4Н, мультиплет, Н в положении 3, 11, 15 и 19), 5,70 5,82 (2Н, мультиплет, Н в положении 9 и 10).
П р и м е р 136. 13-(2-о-Хлорфенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z α-метил-o-хлорбензил, Y=-OH).
Масс-спектр (м/Z): 724 (М+), 706.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,08 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,97 и 4,94 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 137. 13-[2-о-(Трифторметил)фенилпропионилокси]-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z -α -метил-о-(трифторметил)-бензил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 758 (М+), 740, 722.
Спектр ЯМР (СДCl3), δ млн д. 4,31 (1Н, широкий синглет, Н в положении 5), 4,67 (2Н, широкий синглет, 2Н в положении 27), 4,88 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц), 5,25 5,41 (4Н, мультиплет, Н в положениях 3, 11, 15 и 19), 5,70 5,86 (2Н, мультиплет, Н в положениях 9 и 10).
П р и м е р 138. 13-(2-п-Нитрофенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z -α -метил-п-нитробензил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 735 (М+), 607, 589, 522.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,1 Гц), 4,07 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,91 и 4,92 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 139. 13-(2-Метил-2-пара-хлорфенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z α,α -диметил-п-хлорбензил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 738 (М+), 610, 576.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,07 (1Н, синглет, OН в положении 7), 5,01 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 140. 13-(2-Метил-2-п-фторфенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z α,α -диметил-п-фторбензил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 722 (М+), 704, 686.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн. д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,07 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4,86 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 141. 13-(α -Метоксибензилкарбонилокси)-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где: R1 этил, Z α-метоксибензил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 706 (М+), 688.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,94 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2), 4,10 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4,94 и 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 142. 13-[2-Метил-2-(п-хлорфенокси)пропионилокси]-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z 1-метил-1-(п-хлорфенокси)этил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 754 (М+), 736, 718.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,07 (1Н, синглет, OН в положении 7), 5,01 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 143. 13-2-п[Фенокси[фенокси]пропионилокси-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z 1-[п-[фенокси]фенокси]этил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 798 (М+), 780, 762, 670, 540, 522, 504.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,06 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,95 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 144. 13-{2-[п-(5-Трифторметил-2-пиридилокси)фенокси]пропионилокси} -25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z 1-[п-(5-трифторметил-2-пиридилокси)фенокси]этил, Y-OH).
Масс-спектр (м/Z): 867 (М+), 849, 831, 813, 540, 522, 504.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,10 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4,98 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 145. 13-(2-о-Фторфенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z -α -метил-о-фторбензил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 708 (М+), 694, 690, 580, 540, 523.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,1 Гц), 4,29 (1Н, дублет, Н в положении 5, J 6,1 Гц), 4,91 и 4,93 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).
П р и м е р 146. 13-(1-Фенилциклогексилкарбонилокси)-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, α-циклогексилбензил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 758 (М+), 740, 630, 540, 522.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,4 Гц), 4,08 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,86 и 4,89 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 147. 13-(1-Фенилциклопентилкарбонилокси)-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z 1-фенилциклопентил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 730 (М+), 712, 602, 540, 522.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,94 (1Н дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,07 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,80 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 148. 13-[2-[Фенилтио]пропионилокси]-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z 1-[фенилтио]этил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 722 (М+), 704, 594, 540, 522.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,5 Гц), 4,04 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4,93 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).
П р и м е р 149. 13-(1-Фенилциклопропилкарбонилокси)-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z 1-фенилциклопропил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 702 (М+), 684, 574, 540, 522, 504.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,02 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,87 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 150. 13-(2-о-Толилпропионилокси)-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z α-метил-о-метилбензил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 704 (М+), 690, 686, 646, 604, 576, 540, 522.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 4,23 (1Н, мультиплет, Н в положении 5), 4,66 (2Н, широкий синглет, 2Н, в положении 27), 4,89 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц), 5,25 5,42 (4Н, мультиплет, Н в положениях 3, 11, 15 и 19), 5,7 5,8 (2Н, мультиплет, Н в положении 9 и 10).
П р и м е р 151. 13-[2-(S)-Фенилпропионилокси]-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z (R)-α -метилбензил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 690 (М+), 672, 632, 562, 540, 522.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,94 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,0 Гц), 4,04 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,88 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).
П р и м е р 152. 13-[-(R)-Фенилпропионилокси]-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z (R)-α -метилбензил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 690 (М+), 672, 632, 562, 540, 522.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,95 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,0 Гц), 4,08 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4,89 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц).
П р и м е р 153. 13-(2-п-Аминофенилпропионилокси)-25-этилмилбеницин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z -α -метил-п-аминофенил, Y -OH).
Раствор 131,8 мг 13-(2-метил-2-п-нитрофнилпропионилокси)-25-этилмилбеницина в 8 мл метанола гидрируют в течение 6 ч при перемешивании при комнатной температуре в присутствии 3 мг 5-ного палладий-на-угле. К концу этого промежутка времени реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем до получения 65,0 мг (выход 51,4), указанного в заглавии соединения.
Масс-спектр (м/Z): 705 (М+), 687, 671, 540, 522, 504.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,98 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,1 Гц), 4,05 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,30 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,1 Гц), 4,65 4,8 (2Н, мультиплет, 2Н в положении 27), 5,6 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,4 Гц), 5,3 5,5 (4Н, мультиплет), 5,8 5,95 (2Н, мультиплет), 6,66 (2Н, дублет, J 8,5 Гц), 7,85 (2Н, дублет, J 8,5 Гц).
П р и м е р 154. 13-[2-(2-Пиридон-1-ил)пропионилокси]-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z 1-(2-пиридон-1-ил)этил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 707 (М+), 689, 540, 522, 504, 460, 442, 412, 394.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,96 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,0 Гц), 4,04 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,96 и 4,98 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 155. 13-[2-(2-Пиперидон-1-ил)-пропионилокси]-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z 1-(2-пиперидон-1-ил)этил, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 540 (М+ 171), 522, 504, 412, 394, 195, 167, 154.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,71 (1Н, синглет, OН в положении 7), 3,97 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,1 Гц), 4,93 и 4,96 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).
П р и м е р 156. 13-[2-(2-Пиридил)пропионилокси]-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 этил, Z 1-(2-пиридил)этил, Y-OH).
Масс-спектр (м/Z): 691 (М+), 673, 540, 522, 504.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,70 (1Н, синглет, OН в положении 7), 3,92 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,5 Гц). 4,12 и 4,28 (1Н, триплет, Н в положении 5, J 6,5 Гц), 4,62 4,73 (2Н, мультиплет, 2Н в положении 27).
П р и м е р 157. 13-(2-Фенилпропионилокси)-23-гидрокси-25-(1,3-диметил-1-бутенил)-милбемицин.
(Соединение формулы (IIb), где R1 1,3-диметил-1-бутенил, Z -α -метилбензил, X -OH, Y -OH).
Масс-спектр (м/Z): 760 (М+), 742, 725, 710, 331.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,94 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,4 Гц), 4,28 (1Н, триплет, Н в положении 5, J 6,4 Гц), 4,65 (2Н, широкий синглет, 2Н в положении 27), 4,88 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).
Примеры 158 163 иллюстрируют получение соединений формулы (IIc) и исходных материалов формулы (IIb) путем осуществления реакции стадии С по схеме реакции N 2, представленной ранее.
П р и м е р 158 13-(2-Метил-2-фенилпропионилокси)-5-о-пропионил-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIc), где R1 этил, Z α,α -диметилбензил, Y пропионилокси).
51 мл пропионилхлорида и 38 мл пиридина добавляют при охлаждении льдом к раствору 91 мг 13-(2-метил-2-фенилпропионилокси)-25-этилмилбемицина в метиленхлориде, а затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают поочередно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат над сульфатом магния и концентрируют выпариванием. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем до получения 75 мг (выход 76), указанного в заглавии соединения.
Масс-спектр (м/Z): 760 (М+), 686, 596, 540, 522, 504.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 3,99 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4,04 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 5,9 Гц), 4,53 (1Н, дублет, Н в положении 27, J 14,3 Гц), 4,62 (1Н, дублет, Н в положении 27, J 14,3 Гц), 4,87 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц), 5,25 5,45 (3Н, мультиплет), 5,5 5,6 (2Н, мультиплет), 5,65 5,8 (4Н, мультиплет), 7,2 7,4 (5Н, мультиплет),
П р и м е р 159. 5-о-(3-Карбоксипропионил)-13-(2-метил-2-фенилпропионилокси)-25-этилмилбемици н.
(Соединение формулы (IIc), где R1 этил, Z α,α -диметилбензил, Y 3-карбоксипропионилокси).
По примеру 158 однако используя 76 мг 13-(2-метил-2-фенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин, 100 мг ангидрида янтарной кислоты и 61 мг (выход 70) указанного в заглавии соединения.
Масс-спектр (м/Z): 804 (М+), 704, 686, 668.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 4,03 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 5,8 Гц), 4,53 (1Н, дублет, Н в положении 27, J 14,2 Гц), 4,62 (1Н, дублет, Н в положении 27, J 14,2 Гц), 4,87 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,3 Гц), 5,35 5,5 (3Н, мультиплет), 5,5 5,6 (2Н, мультиплет), 5,65 5,8 (2Н, мультиплет), 7,3 (5Н, мультиплет)
Соединение примеров 160 162 получают по примеру 158.
П р и м е р 160. 13-(2-о-Хлорфенилпропионилокси)-5-о-хлорацетил-25-этилмилбемицин.
(Соединения формулы (IIc), где: R1 этил, Z -α -метил-о-хлорбензил, Y хлорацетокси).
Масс-спектр (м/Z): 800 (М+), 782, 616, 522.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 4,57 (1Н, дублет, Н в положении 27, J 15,1 Гц), 4,62 (1Н, дублет, Н в положении 27, J 15,1 Гц), 4,92 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц), 5,27 5,41 (3Н, мультиплет, Н в положении 11, 15 и 19), 5,56 (1Н, мультиплет, Н в положении 3), 5,72 5,82 (2Н, мультиплет, Н в положении 9 и 10).
П р и м е р 161. 13-(2-о-Хлорфенилпропионилокси)-5-о-этоксикарбонил-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIc), где R1 этил, Z α-метил-о-хлорбензил, Y этоксикарбонилокси).
Масс-спектр (м/Z): 796 (М+ 18), 738, 688, 612, 522, 504.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 4,06 (1Н, широкий синглет, OН в положении 7), 4,10 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,2 Гц), 4,90 и 4,91 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,6 Гц).
П р и м е р 162. 13-(2-Метил-2-фенилпропионилокси)-5-о-хлорацетил-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIc), где R1 этил, Z α,α -диметилбензил, Y хлорацетокси).
Масс-спектр (м/Z): 780 (М+), 616, 597, 522.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 4,03 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,08 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,5 Гц), 4,87 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,5 Гц).
П р и м е р 163. 13-(2-Метил-2-фенилпропионилокси)-5-о-ацетоксиацетил-25-этилмилбемицин.
(Соединение формулы (IIс), где: R1 этил, Z α,α -диметилбензил, Y ацетоксиацетокси).
123 мг йодида натрия добавляют в раствору 129 мг 13-(2-метил-2-фенилпропионилокси)-5-о-хлорацетил-25-этилмилбемицина в метиленхлориде и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в воду, а затем экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают поочередно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, сушат, над сульфатом магния и концентрируют до получения неочищенного 13-(2-метил-2-фенилпропионилокси)-5-о-йодоацетил-25-этилмилбемицина.
Этот неочищенный продукт растворяют в 15 мл N,N-диметилацетамида, добавляют 135 мг ацетата натрия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают поочередно водой и насыщенным водным раствором натрийхлорида, а затем концентрируют. Остаток очищают с помощью тонкослойной хроматографии (Мерк Art 5717, 20 x 20 см, толщина 2 мм), проявляя смесью 1 1 по объему гексана и этилацетата до получения 93,8 мг (выход 70,6) указанного в заглавии соединения.
Масс-спектр (м/Z): 804 (М+), 640, 622, 540, 522, 504.
Спектр ЯМР (СДСl3), δ млн д. 4,03 (1Н, синглет, OН в положении 7), 4,05 (1Н, дублет, Н в положении 6, J 6,1 Гц), 4,5 4,7 (4Н, мультиплет), 4,87 (1Н, дублет, Н в положении 13, J 10,4 Гц), 5,25 5,4 (2Н, мультиплет), 5,5 5,6 (2Н, мультиплет), 5,7 5,8 (2Н, мультиплет), 7,2 7,35 (5Н, мультиплет).
Дополнительными примерами соединений согласно изобретению, полученными по реакции стадии А схемы реакции N 1, являются соединения, представленные и охарактеризованные в примерах 164 190.
П р и м е р 164. 13-(2,2-Диметилциклопропилкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
Заместители в 13 и 5 положениях, соответственно
-OCO
Figure 00000005
u=NOH
ЯМР, δ млн д. 4,68 (с. 1Н) в 6 положении, 4,95 (д. 0,5Н, J 10,5 Гц), 4,99 (д. 0,5Н, J 10,5 Гц) в 13-положении.
Масс-спектр: 667 (М+), 553, 279, 195, 167.
П р и м е р 165. 13-(3-Метил-3-бутенилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
ЯМР, δ млн д. 4,67 (с. 1Н), в 6 положении, 4,98 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении;
Масс-спектр: 653 (М+), 553, 279, 195, 167.
П р и м е р 166. 13-(3-Метил-2-инденилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCO
Figure 00000006
, 5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,67 (с. 1Н) в 6 положении, 5,15 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении, 3,67 (шир. с. 2Н,
Figure 00000007
), 7,33 7,42 (м. 2Н,
Figure 00000008
), 7,47 7,53 (м. 2Н).
Масс-спектр: 727 (М+), 709, 553, 519, 279, 195, 167.
П р и м е р 167. 13-Бензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCO
Figure 00000009
; 5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,69 (с. 1Н) в 6 положении; 5,21 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении, 7,42 7,48 (м. 2Н,
Figure 00000010
CO2 ); 7,53 7,59 (м. 1Н, H
Figure 00000011
CO2 ); 8,03 8,06 (м. 2Н,
Figure 00000012
).
Масс-спектр: 675 (М+), 657, 553, 279, 195, 167.
П р и м е р 168. 13-(2-Хлор-6-фторбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
13 OCO
Figure 00000013
5 NOH
ЯМР, δ млн д.
4,68 (с. 1Н) в 6 положении; 5,22 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 7,05 (т. 1Н, J 8,1 Гц H
Figure 00000014
CO2 ); 7,19 7,32 (м. 2Н,
Figure 00000015
CO2 );
Масс-спектр: 727 (М+), 693, 519, 307, 279, 195, 167.
П р и м е р 169. 13-(3,5-Дифторбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
13 OCO
Figure 00000016

ЯМР, млн д. 4,69 (с. 1Н) в 6 положении; 5,19 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 7,02 (м. 1Н, H
Figure 00000017
CO2 ); 7,51 7,57 (м. 2Н,
Figure 00000018
CO2 ).
Масс-спектр: 711 (М+), 693, 535, 291, 279, 195, 167, 141.
П р и м е р 170. 13-о-нитробензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCO
Figure 00000019
5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,68 (с. 1Н) в 6 положении; 5,12 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 7,60 7,87 (м. 4Н H
Figure 00000020
O2 ).
Масс-спектр: 720 (М+), 553, 279, 195, 167.
П р и м е р 171. 13-м-Нитробензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCO
Figure 00000021
5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,69 (с. 1Н) в 6 положении; 5,26 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 7,67 (д. 1Н, J 8,1 Гц), 8,37 (д. 1Н, J 8,1 Гц) 8,43 (дд. 1Н, J 8,1 Гц, 1,2 Гц) 8,84 (т. 1Н, J 1,2 Гц,
Figure 00000022
CO2 ).
Масс-спектр: 720 (М+), 702, 689, 519, 279, 195, 167.
П р и м е р 172. 13-п-Диметиламинобензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
13 OCO
Figure 00000023
NMe2 5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,69 (с. 1Н) в 6 положении; 5,17 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 3,04 (с. 6Н, N(CH3)2); 6,66 (д. 2Н, J 9,3 Гц Me2N
Figure 00000024
CO2 ); 7,91 (д. 2Н, J 9,3 Гц Me2N
Figure 00000025
CO2 ).
Масс-спектр: 718 (М+), 700, 519, 195, 165.
П р и м е р 173. 13-(2-Хлор-4-нитробензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCO
Figure 00000026
NO2 5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,68 (с. 1Н) в 6 положении; 5,26 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 7,90 (шир. с. 1Н, NOH); 7,94 (д. 1Н, J 8,5 Гц O2N
Figure 00000027
CO2 ); 8,16 (дд. 1Н, J 8,5 Гц, 24 Гц O2N
Figure 00000028
CO2 );
8,5 (д. 1Н, J 24 Гц, O2N
Figure 00000029
CO2 ); 8,32 (д. 1Н, J 24 Гц,
O2N
Figure 00000030
CO2 ).
Масс-спектр: 754 (М+), 553, 279, 201.
П р и м е р 174. 13-п-Гидроксибензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
13 OCO
Figure 00000031
OH 5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,69 (с. 1Н) в 6 положении; 5,18 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 6,86 (д. 2Н, J 8,9 Гц, HO
Figure 00000032
CO2 ); 7,95 (д. 2Н, J 8,9 Гц, HO
Figure 00000033
CO2 ).
Масс-спектр: 691 (М+), 195, 138, 121, 42.
П р и м е р 175. 13-п-трет-Бутилдиметилсилоксибензоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
13 OCO
Figure 00000034
OSi
Figure 00000035
+ 5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,68 (с. 1Н) в 6 положении; 5,18 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 0,23 (с. 6Н, OSi
Figure 00000036
); 0,99 (с. 9Н, OSi
Figure 00000037
); 6,86 (д. 2Н, J 8,9 Гц +
Figure 00000038
SiO
Figure 00000039
CO2 ); 7,93 (д. 2Н, J 8,9 Гц +
Figure 00000040
SiO
Figure 00000041
CO2 ).
Масс-спектр: 805 (М+), 309, 252, 196.
П р и м е р 176. 13-(2,5-Диметил-3-фуроилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13
Figure 00000042
Figure 00000043
5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,68 (с. 1Н) в 6 положении; 5,11 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 2,24 (с. 3Н,
Figure 00000044
); 2,53 (с. 3Н,
Figure 00000045
); 6,21 (с. 1Н,
Figure 00000046
).
Масс-спектр: 693 (М+), 675, 279, 195, 167, 123.
П р и м е р 177. 13-(Бензотиофен-5-илкарбонилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCO
Figure 00000047
5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,69 (с. 1Н) в 6 положении; 5,26 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 7,44 (д. 1Н, J 5,2 Гц,
Figure 00000048
Figure 00000049
); 7,53 (д. 1Н, J 5,2 Гц,
Figure 00000050
); 7,93 (д. 1Н, J 8,5 Гц,
Figure 00000051
); 8,00 (д.д. 1Н, J 8,5 Гц, 1,2 Гц,
Figure 00000052
).
П р и м е р 178. 13-(3-Метил-2-фенилбутаноилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
Figure 00000053

ЯМР, δ млн д. 4,66 (с. 1Н) в 6 положении; 4,91 (д. 0,7 H, J 10,5 Гц); 4,87 (д. 0,3Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 3,13 (д. 0,3Н, J 10,5 Гц
Figure 00000054
); 3,14 (д. 0,7 H, J 10,5 Гц
Figure 00000055
); 7,21 7,31 (м. 5Н,
Figure 00000056
).
Масс-спектр: 731 (М+), 713, 279, 195, 167.
П р и м е р 179.
13 OCOCH
Figure 00000057
5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,67 (с. 1Н) в 6 положении; 4,95 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 3,71 (с. 2Н,
Figure 00000058
CH2CO2 ); 6,86 6,94 (м. 2Н
Figure 00000059
CH2CO2 ); 7,20 7,31 (м. 1Н, H
Figure 00000060
CH2CO2 ).
Масс-спектр: 725 (М+), 553, 305, 279, 195, 167.
П р и м е р 180. 13-[2-(2,6-Дифторфенил)пропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
13 OCO
Figure 00000061
5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,66 (с. 1Н) в 6 положении; 4,97 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 4,09 (с. 1Н, J 7,3 Гц
Figure 00000062
Figure 00000063
); 6,82 6,88 (м. 2Н,
Figure 00000064
Figure 00000065
); 7,14 7,23 (м. 1Н H_
Figure 00000066
Figure 00000067
).
Масс-спектр: 739 (М+), 705, 319, 141.
П р и м е р 181. 13-(2,6-Дихлорфенилацетокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
OCOCH
Figure 00000068
5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,66 (с. 1Н) в 6 положении; 4,94 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 4,01 (с. 2Н,
Figure 00000069
CH2CO2 ); 7,16 (д.д. 1Н, J 8,5 Гц, 7,3 Гц, H
Figure 00000070
CH2CO2 ); 7,32 (д. 1Н, J 7,3 Гц); 7,32 (д. 1Н, J 8,5 Гц
Figure 00000071
CH2CO2 ).
Масс-спектр: 757 (М+), 739, 553, 519, 337, 279.
П р и м е р 182. 13-[2-(2,6-Дихлорфенил)пропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCO
Figure 00000072
5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,65 (с. 1Н) в 6 положении; 5,00 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 4,52 (с. 1Н, J 7,3 Гц,
Figure 00000073
); 7,12 (т. 1Н, J 8,0 Гц, H_
Figure 00000074
Figure 00000075
); 7,26 7,31 (м. 2Н,
Figure 00000076
Figure 00000077
); 7,97 (шир.с. 1Н, NOH).
Масс-спектр: 771 (М+), 738, 519, 351, 279, 195.
П р и м е р 183. 13-п-Метоксифенилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCOCH
Figure 00000078
OMe 5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,66 (с. 1Н) в 6 положении; 4,93 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 3,55 (с. 2Н, MeO
Figure 00000079
CH2CO2 ); 3,79 (с. 3Н, OCH3); 6,84 (д. 2Н, J 8,9 Гц, MeO
Figure 00000080
CH2CO2 ); 7,18 (д. 2Н, J 8,9 Гц, MeO
Figure 00000081
CH2CO2 ).
Масс-спектр: 719 (М+), 701, 279, 195, 166, 121.
П р и м е р 184. 13-(2-п-Метоксифенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCO
Figure 00000082
5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,66 (с. 1Н) в 6 положении; 4,89 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 3,67 (с. 1Н, J 6,8 Гц
Figure 00000083
_
Figure 00000084
); 3,78 (с. 3Н, OCH3); 6,79 6,87 (м. 2Н, CH3O
Figure 00000085
CO2 ); 7,14 7,23 (м. 2Н, CH3O
Figure 00000086
CO2 ).
Масс-спектр: 733 (М+), 715, 553, 279, 195, 167.
П р и м е р 185. 13-п-Гидроксифенилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим.
13 OCOCH
Figure 00000087
OH 5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,67 (с. 1Н) в 6 положении; 4,93 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 3,54 (с. 2Н, HO
Figure 00000088
CH2CO2 ); 6,77 (д. 2Н, J 8,5 Гц, HO
Figure 00000089
CH2CO2 ); 7,13 (д. 2Н, J 8,5 Гц H
Figure 00000090
CH2CO2 ). Масс-спектр: 705 (М+), 553, 279, 195, 167, 152.
П р и м е р 186. 13-(2-п-Гидроксифенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин 5-оксим
13 OCO
Figure 00000091
5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,66 (с. 1Н) в 6 положении; 4,89 (д. 1Н, J 10,4 Гц) в 13 положении; 3,65 (с. 1Н, J 6,9 Гц, HO_
Figure 00000092
); 6,74 (д. 2Н, J 8,5 Гц, HO_
Figure 00000093
); 7,11 (д. 2Н, J 8,5 Гц HO
Figure 00000094
CO2 ).
Масс-спектр: 719 (М+), 279, 195, 167, 121.
П р и м е р 187. 13-п-трет-Бутилдиметилсилоксифенилацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCOCH
Figure 00000095
OSi
Figure 00000096
+
ЯМР, δ млн д.
4,66 (с. 1Н) в 6 положении; 4,92 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 0,17 (с. 6Н, OSi
Figure 00000097
); 0,97 (с. 9Н, OSi
Figure 00000098
CH3 ); 3,53 (с. 2Н, +
Figure 00000099
SiO
Figure 00000100
CH2CO2 ); 6,77 (д. 2Н, J 8,5 Гц, +
Figure 00000101
SiO
Figure 00000102
CH2CO2 ); 7,11 (д. 2Н, J 8,5 Гц).
Масс-спектр: 819 (М+), 323, 266, 209, 163.
П р и м е р 188. 13-(2-п-трет-Бутилдиметилсилоксифенилпропионилокси)-5-кето -25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCO
Figure 00000103
5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,66 (с. 1Н) в 6 положении; 4,87 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 3,65 (с. 1Н, J 7,3 Гц, +
Figure 00000104
SiO
Figure 00000105
); 6,75 (д. 2Н, J 8,5 Гц, +
Figure 00000106
SiO
Figure 00000107
CO2 ); 7,09 (д. 2Н, J 8,5 Гц +
Figure 00000108
SiO
Figure 00000109
CO2 ).
Масс-спектр: 833 (М+), 758, 519, 279, 235, 195.
П р и м е р 189. 13-(1-Нафтил)ацетокси-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
13 OCOCH
Figure 00000110
5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,65 (с. 1Н) в 6 положении; 4,92 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 4,07 с. 2Н
Figure 00000111
CH2CO2 7,37 7,53, м. 4Н 7,77 7,87, м. 2Н 7,93 7,97, м. 2Н
Figure 00000112
H2CO2
Figure 00000113
Figure 00000114

Масс-спектр: 739 (М+), 553, 519, 319, 279, 195.
П р и м е р 190. 13-[2-(2-Тиенил)пропионилокси]-5-кето-25-этилмилбемицин-5-оксим
OCO
Figure 00000115
5 NOH
ЯМР, δ млн д. 4,67 (с. 1Н) в 6 положении; 4,92 (д. 1Н, J 10,5 Гц) в 13 положении; 3,99 (м. 1Н,
Figure 00000116
) 6,91 6,96, м. 2Н 7,17 7,22, м. 1Н
Figure 00000117

Масс-спектр: 709 (М+), 553, 519, 279, 195, 167.
П р и м е р 191. Акарицидная активность против Tetranychus urticae. Первичные листья растений вигны китайской вида Vigna senensis заразили органическими фосфатчувствительными клещами (Tetranychus urticae). Через сутки после заражения зараженные растения с помощью вращательного распылителя Мицухо, использовав 7 мл исследуемого раствора, содержащего исследуемое соединение в концентрации 3 ч на 1 млн, при норме расхода 3,5 мг исследуемого раствора на 1 см2 листьев. Растения обследовали через 3 дня путем наблюдения взрослых клещей в бинокулярный микроскоп, чтобы определить число живых и мертвых насекомых. По два растения использовали для каждой концентрации и для каждого исследуемого соединения. Во время испытания растения выдерживали в теплице при 25оC. Результаты приведены ниже: Соединение Смертность, Соединение Смертность, примера примера
2 99 80 100 10 93 82 100 11 97 83 100 12 100 84 93 13 94 86 98 17 93 87 100 18 100 88 97 19 97 89 97 41 93 90 100 44 92 91 100 62 100 93 100 66 96 94 100 68 90 98 94 71 100 101 91 72 100 102 97 73 100 103 100 74 100 104 94 76 100 105 100 78 100 106 96 79 95 109 100 114 100 110 100 116 98 112 92 164 100 115 100 165 100 167 100 173 95 178 100 179 100 180 100 181 97 182 97 184 100 186 100 189 100 Контрольное соединение 1 Смертность, 40 Контрольное соединение 2 Смертность, 3 Контрольное соединение 3 Смертность, 12 Контрольное соединение 4 Смертность, 45
Контрольными соединениями были следующие соединения: 1. 25-Этилмилбемицин (милбемицин А4). 2. 5-Кето-25-этилмилбемицин 5-оксим. 3. 5-Кето-25-этилмилбемицин 5-o-диметилкарбамоилоксим. 4. 5-Кето-25-этилмилбемицин 5-o-пивалоилоксим. Как можно наглядно видеть из вышеуказанных результатов, соединения по предлагаемому изобретению обладают намного более сильной акарицидной активностью, чем контрольное соединение N 1 (т. е. природно продуцируемый милбемицин А4), и также чем другие милбемициновые производные, незамещенные в 13-положении, которые использованы в качестве контрольных соединений 2, 3 и 4.
П р и м е р 192. Акарицидная активность против Tetranychus urticae.
Повторили по примеру 191 с другим набором исследуемых соединений, за тем исключением, что концентрация соединения в исследуемом растворе составляла 0,3 ч на 1 млн. Полученные результаты показаны ниже: Соединение Смертность, Соединение Смертность, примера примера 129 100 137 70 130 95 139 70 131 95 140 85 132 100 141 100 133 95 142 100 134 100 145 95 135 70 158 80 136 100
Контрольное соединение 1 20
Контрольное соединение 5 45
Контрольное соединение 6 45
Контрольное соединение 7 30
Контрольными соединениями были следующие соединения: 1. 25-Этилмилбемицин (милбемицин А4). 5. 13-Бензилокси-25-этилмилбемицин. 6. 13-Пивалоилокси-25-этилмилбемицин. 7. 13-Фенилацетокси-25-этилмилбемицин.
Эти результаты наглядно показывают намного более высокую акарицидную активность соединений предлагаемого изобретения по сравнению с контрольным соединением N 1 (т. е. с природно продуцируемым милбемицином А4), а также по сравнению с 13-замещенными производными, используемыми в качестве контрольных соединений 5, 6 и 7.
П р и м е р 193. Акарицидная активность против Boophilus microplus.
Группы по 10 насосавшихся самок клещей вида Boophilus microplus закрепили на полихлорвиниловых панелях с помощью двусторонней липкой ленты. Исследуемые соединения вводили каждой группе с различными дозировками, изменяющимися от 0,0005 до 5 мкг, причем соединения были растворены в 2 или 1 мкл растворителя для того, чтобы определить их величину IR90, т.е. концентрацию исследуемого соединения, которая приводит к 90 подавлению репродуктивного деления через 3 дня после обработки.
Было найдено, что соединения примеров 2, 3, 6, 7, 9, 10, 11, 18 и 19 дают IR90 величину 0,5 мкг/группу.
П р и м е р 194. Активность против Dermanyssus gallinae.
Испытывали активность соединений по изобретению против клещей вида Dermanyssus gallinae. Группы клещей, содержащие по 100 200 особей в различных стадиях роста, переносили в пробирки, содержащие 2 3 мл раствора исследуемого соединения в концентрации 100 ч на 1 млн. Пробирки закрыли хлопковой ватой и встряхивали в течение 10 мин, затем раствор отсосали через хлопковую вату и пробирки с обработанными клещами оставили стоять в течение 3 дней при комнатной температуре.
Таким образом были испытаны соединения примеров 6-13, 15, 17-20, 22-25, 27, 31-36, 38, 39, 43-47, 51-53, 56, 57, 64, 65, 67, 68, 74, 75, 77-79, 61, 82, 84, 87-89, 91, 98, 102-106, 109-119, 124, 127, 129-131, 134-137, 140-142, 146-151, 158 и 159, и каждое соединение дало 100%-ную смертность в исследуемых группах.
П р и м е р 195. Активность против Lucilia sericata.
Группы яиц по 30 50 шт. вида Lucilia sericata, собранные сразу откладки яиц, добавили в пробирки, каждая из которых содержали 1 мл жидкой культуральной среды и 1 мл раствора исследуемого соединения в концентрации 100 ч на 1 млн. Пробирки заткнули хлопковой ватой и оставили стоять в течение 4 дней при 30оС. Процент смертности в каждой исследуемой группе оценивали в конце 4 сут. Таким образом были испытаны соединения примеров 6, 7, 9, 13, 17, 19, 20, 23-29, 31-36, 38, 41, 43-45, 47, 51-53, 56-58, 62, 65, 66, 68-70, 73, 74, 76-79, 81-84, 87-91, 96, 101, 105, 108, 111-114, 116, 124, 127, 129-137, 140-143, 146, 147, 149-151 и 158-161, и каждое соединение давало 100%-ную смертность в исследуемых группах.

Claims (13)

1. Макролидные соединения общей формулы
Figure 00000118

где пунктирная линия представляет собой возможную углерод-углеродную одинарную связь между атомами в 22-м и 23-м положениях;
X водород или гидроксильная группа, при условии, что X водород, когда пунктирная линия означает дополнительную связь между углеродными атомами и в 22-м и 23-м положениях;
Y группа N OR3 или группа OR4, где R3 водород, C1 C4-алкильная группа, которая необязательно может быть замещена по меньшей мере одной карбокси- или фенильной группой, или сложноэфирная группа, такая, как C2 C1 8-алканоильная, C1 C4- моно (ди)-алкилкарбамоильная, C1 - C4-алкилбензолсульфонильная, ди(C1 - C4-алкокси)-тиофосфорильная или пента -(C2 - C5-алканоил)глюконильная сложноэфирные группы; R4 водород, низшая алканоильная группа, необязательно замещенная атомом галогена или карбоксильной группой, или низшая алкоксикарбонильная группа;
R1 C1 C4-алкильная или C4 - C8-алкенильная группы;
R2 группа R5 (O)n (когда Y указанная -N - OR3-группа) или группа A-(W)n-C(R6R7) (когда Y - указанная группа -OR4, где n 0 или 1; и, когда R2 группа R5 (O)n и n 0, R5 водород, C1 - C1 7 алкильная группа, C1 C6-алкильная группа, необязательно замещенную по крайней мере одним заместителем, выбранным из C3 C8-циклоалкильных групп, C1 C6-алкоксигрупп, C2 C7-алкоксикарбонильных групп, C2 - C6-алканоилоксигрупп, атомов галогена, фенильных, фенилокси-и фенилтиогрупп, которые сами по себе необязательно могут быть замещены одним или более атомами галогена, гидрокси-, фенокси-, три(C1 C6-алкил)-силокси-, C1 C4 галоидалкилпиридилокси-, C1 C4-алкильными, нитро-, C1 C4-галоидалкильными и C1 C6-алкоксигруппами, замещенных или незамещенных гидроксильных, нафтильных, тиенильных и пиридонильных групп, C2 - C6-алкенильная группа, C3 C8-циклоалкильная группа, необязательно замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из C1 C4-алкильных, C2 C4-галоидалкенильных и фенильных групп, фенильная группа, необязательно замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из атомов галогена, гидроксильных, C1 - C4-алкильных, фенилокси-, три(C1 C6-алкил)силилокси-, C1 C6-алкокси-, нитро-, ди(C1 C4-алкил)-амино, C1 C4-галоидалкильных и C1 C4-алканоилоксигрупп, инденильная группа, необязательно замещенная по крайней мере одной C1 - C4-алкильной группой, фурильная группа, необязательно замещенная по крайней мере одной C1 C4-алкильной группой, тиенильная группа, пиридильная группа, необязательно замещенная одним или более атомами галогена. нитро-и/или C1 C4-алкилтиогруппами, адамантильная группа, флуоренильная группа, ксантенильная группа, C1 - C4-алкилоксотанильная группа, бензотиенильная группа, необязательно замещенная по крайней мере одним атомом галогена, C1 - C4-алкил-C1 C4-алкоксикуроманильная, или дигидроксопиридотриазолильная группа, и, когда R2 группа R5 - (O)n n 1, R5 C1 C4-алкильная группа, необязательно замещенная по крайней мере одним заместителем, выбранным из гидрокси-, C1 C4-алкокси-, фенильных групп, атомов галогена, три-(C1 C6-алкил)силилокси и C1 - C4-алкил-диоксаланильных групп;
R6 C1 C6-алкильная группа, C1 - C4-алкоксигруппа или фенильная группа,
R7 водород или C1 C4-алкильная группа, либо R6 и R7 вместе с углеродным атомом, к которому они присоединены, совместно представляют собой циклоалкильную группу, имеющую 3 6 кольцевых углеродных атомов;
W метиленовая группа, или кислород, или сера;
A фенильная группа, необязательно замещенная алкильными, алкокси- и алкилтиогруппами, каждая из которых имеет 1 4 углеродных атомов, атомами галогена, трифторметильными, нитро- или феноксигруппами;
или их соли, или их сложные эфиры, причем сложные эфиры образуются, когда R2 и/или Y представляет или включает карбоксигруппу.
2. Соединения по п. 1, где R2 группа R5 (O)n и Y - группа N OR3, где R3, R5 и n имеют указанные в п. 1 значения.
3. Соединения по п. 1, где R1 метильная, этильная, изопропильная, втор-бутильная, 1-метил-1-пропенильная, 1-метил-1-бутенильная или 1,2-диметил-1-бутенильная группа.
4. Соединения по п. 1, в которых R1 метильная, этильная, изопропильная или втор-бутильная группа, X водород и между атомами в 22-м и 23-м положениях имеется только углерод-углеродная одинарная связь.
5. Соединения по п. 1, где R2 группа A (W)n C(R6 R7) а Y группа OR4, где W, R6, R7 и n имеют указанные в п. 1 значения.
6. Соединения по п. 5, где R4 водород, ацетоксиацетильная или пивалоилоксиацетильная группа.
7. Соединения по п. 2, где R5 алкильная или галоидалкильная группа, имеющая 4 7 атомов углерода, фенильная группа или фенильная группа, имеющая один или два заместителя, выбранных из трифторметила, галогена и метила.
8. Соединения по п. 5, где R6 трет-бутильная, фтортрет-бутильная, 2,6-дифторметильная или О-(трифторметил)фенильная группа.
9. Соединения по п. 5, где R6 метильная, этильная или фенильная группа, R7 водород или метильная группа, группа A (W)n представляет фенильную или галоидфенильную группу.
10. Соединения по п. 5, где X водород.
11. Соединение по п. 1, выбранное из групп, состоящих из следующих соединений: 13-пивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин 5-о-ацетилоксим, 13-пивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин 5-о-пропионилоксим, 13-пивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин 5-о-диметилкарбамоилоксим, 13-пивалоилокси-5-кето-25-этилмилбемицин 5-оксим, 13-(2,2-диметил-1,3-диоксоланил) метоксикарбонилокси-5-кето-25-этилмилбемицин 5-оксим, 13-о-трифторметилбензоилокси-5-кето-25 этилмилбемицин 5-оксим, 13-(2-фуроилокси)5-кето-25-этилмилбемицин 5-оксим, 13-(3-хлор-2,2-диметилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин 5-оксим, 13-(3-фтор-2,2-диметилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин 5-оксим, 13-(2,6-дифторбензоилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин 5-оксим, 13-(2-фенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин 5-оксим, 13-(2-метил-2-фенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин 5-оксим, 13 -(п - аминофенилпропионилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин 5-оксим, 13 - (2-фенилбутирилокси)-5-кето-25-этилмилбемицин 5-оксим, 13-(2 - фенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин, 13-(2-фенилбутирилокси)-25 -этилмилбемицин, 13-(2-фенил-3-метилбутирилокси)-25-этилмилбемицин, 13-(2-метил-2-фенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин, 13-(2-метил-2-фенилбутирилокси)-25-этилмилбемицин, 13 -(2 -о-хлорфенилпропионилокси)-25-этилмилбемицин, 13-(2-фенилпропионилокси)-5-о-хлорацетил-25-этилмилбемицин и 13 -(2 -фенилпропионилокси)-5-о-ацетоксиацетил-25-этилмилбемицин.
Приоритет по признакам
25.03.86 все значения R1, R2, X и Y, кроме R1 - C4 C8-алкенильная группа X гидроксильная группа.
13.06.89 при R1 C4 C8-алкенильная группа и все остальные значения R1, R2, X и Y, кроме X гидроксильная группа.
23.03.87 все значения R1, R2 X и Y, включая X - гидроксильная группа.
RU9393004773A 1986-03-25 1993-04-27 Макролидные соединения или их соли, или их сложные эфиры RU2049785C1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6631586 1986-03-25
JP6166315 1986-03-25
JP61-66315 1986-03-25
JP13756886 1986-06-13
JP61-137568 1986-06-13
JP61137568 1986-06-13

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU4202364 Division

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2049785C1 true RU2049785C1 (ru) 1995-12-10
RU93004773A RU93004773A (ru) 1996-11-27

Family

ID=26407512

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874202364A RU2024527C1 (ru) 1986-03-25 1987-03-23 Способ получения макролидных соединений
RU9393004773A RU2049785C1 (ru) 1986-03-25 1993-04-27 Макролидные соединения или их соли, или их сложные эфиры

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874202364A RU2024527C1 (ru) 1986-03-25 1987-03-23 Способ получения макролидных соединений

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4963582A (ru)
EP (2) EP0246739B1 (ru)
KR (1) KR940009790B1 (ru)
CN (2) CN1022834C (ru)
AR (1) AR243191A1 (ru)
AT (1) ATE89560T1 (ru)
AU (1) AU592858B2 (ru)
BR (1) BR8701302A (ru)
CA (1) CA1317935C (ru)
DE (2) DE3785936T2 (ru)
DK (1) DK170046B1 (ru)
ES (2) ES2057027T3 (ru)
FI (1) FI95707C (ru)
GR (1) GR3001548T3 (ru)
HU (1) HU198496B (ru)
IE (1) IE61347B1 (ru)
IL (1) IL81997A (ru)
NZ (1) NZ219759A (ru)
PT (1) PT84549B (ru)
RU (2) RU2024527C1 (ru)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0246739B1 (en) * 1986-03-25 1991-01-23 Sankyo Company Limited Macrolide compounds, their preparation and their use
EP0253378A3 (de) * 1986-07-18 1988-03-23 Ciba-Geigy Ag 13Beta-Alkyl-derivate von S541-Antibiotika zur Bekämpfung von Parasiten an Nutztieren und Pflanzen
GB8721371D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU613521B2 (en) * 1988-09-02 1991-08-01 Sankyo Company Limited 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and use
US5015630A (en) * 1989-01-19 1991-05-14 Merck & Co., Inc. 5-oxime avermectin derivatives
NZ233680A (en) * 1989-05-17 1995-02-24 Beecham Group Plc Avermectins and milbemycins and compositions thereof
JPH085894B2 (ja) * 1990-03-01 1996-01-24 三共株式会社 ミルベマイシンエーテル誘導体
DE4032147A1 (de) * 1990-10-10 1992-04-16 Bayer Ag Verwendung von substituierten 2-mercaptonicotinsaeurederivaten zur bekaempfung von endoparasiten, neue substituierte 2-mercaptonicotinsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5290804A (en) * 1991-05-01 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Anthelmintic milbemycin analogs of novel microorganisms
KR0171426B1 (ko) * 1991-12-18 1999-02-01 가와무라 요시부미 13-(치환 티오) 아세톡시밀베마이신 유도체, 그의 제조방법 및 농화학적 용도
US5345114A (en) * 1992-10-15 1994-09-06 Qiyuan Ma Superconductor logic and switching circuits
US5614470A (en) * 1994-04-01 1997-03-25 Sankyo Company, Limited 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and their use
CZ288178B6 (en) * 1995-09-29 2001-05-16 Sankyo Co Milbemycin-5-oxime derivatives substituted in position 13-, and their use
ATE249206T1 (de) * 1997-12-03 2003-09-15 Merck & Co Inc Langwirkende, injizierbare, formulierungen enthaltend rizinusöl
AT501406A1 (de) * 1997-12-23 2006-08-15 Syngenta Participations Ag Verfahren zur bekämpfung von mollusken
ES2359973T3 (es) 1998-03-19 2011-05-30 MERCK SHARP & DOHME CORP. Composiciones poliméricas líquidas para la liberación controlada de sustancias bioactivas.
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
CN1247607C (zh) * 2000-04-27 2006-03-29 三共生命科技株式会社 13－取代的米尔螨素衍生物,它们的制备方法及其杀昆虫和其它有害动物的用途
HUP0401677A2 (hu) * 2001-10-25 2004-12-28 Sankyo Lifetech Company, Limited Parazitaellenes készítmény és alkalmazása
US20060205681A1 (en) * 2002-06-21 2006-09-14 Maryam Moaddeb Homogenous paste formulations
US7001889B2 (en) * 2002-06-21 2006-02-21 Merial Limited Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes
US20040077703A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-22 Soll Mark D. Nodulisporic acid derivative spot-on formulations for combating parasites
US7531186B2 (en) 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations
US20080027011A1 (en) * 2005-12-20 2008-01-31 Hassan Nached Homogeneous paste and gel formulations
EP1849363A1 (en) * 2006-03-09 2007-10-31 Cheminova A/S Synergistic combination of glutamate- and GABA-gated chloride agonist pesticide and at least one of Vitamin E or Niacin
NZ573758A (en) 2006-07-05 2012-01-12 Aventis Agriculture 1-Phenyl-3-cyano-pyrazole derivatives and pesticidal formulations containing them
KR100794258B1 (ko) * 2006-12-26 2008-01-11 삼성중공업 주식회사 조파저항 감소를 위한 선박의 트랜섬 선미구조
SI2639228T1 (sl) 2007-05-15 2017-03-31 Merial, Inc. Ariloazol-2-il cianoetilamino spojine, postopek njihove izdelave in postopek njihove uporabe
DK2222168T3 (en) 2007-11-26 2018-12-03 Merial Inc SOLUTION SYSTEMS FOR POUR-ON FORMULAS TO FIGHT PARASITES
ES2584930T3 (es) 2007-12-21 2016-09-30 Merial Limited El uso de compuestos de 6-halógeno-(1,2,4)-triazolo-(1,5-a)-pirimidina para combatir plagas en y sobre animales
US20100022469A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-28 Majid Razzak Anthelminthic formulations
ME03409B (me) 2008-11-14 2020-01-20 Merial Inc ENANTIOMERNO OBOGAĆENA PARAZITICIDALNA JEDINJENJA ARILOAZOL-2-il CIJANOETILAMINO
US9173728B2 (en) 2008-11-19 2015-11-03 Merial Inc. Multi-cavity container having offset indentures for dispensing fluids
EP2364147A2 (en) 2008-11-19 2011-09-14 Merial Limited Compositions comprising 1-arylpyrazole alone or in combination with formamidine for the treatment of parasitic infection
ES2537424T3 (es) 2008-12-04 2015-06-08 Merial Limited Derivados de dímeros de avermectina y de milbemicina
NZ597929A (en) 2009-07-30 2013-09-27 Merial Ltd Insecticidal 4-amino-thieno[2,3-d]-pyrimidine compounds and methods of their use
CA2782902C (en) 2009-12-04 2017-10-17 Merial Limited Pesticidal bis-organosulfur compounds
EP2512467A1 (en) 2009-12-17 2012-10-24 Merial Limited Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles
WO2011075591A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Merial Limited Anti parasitic dihydroazole compounds and compositions comprising same
UA108641C2 (uk) 2010-04-02 2015-05-25 Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування
PT2568980E (pt) 2010-05-12 2016-03-15 Merial Inc Formulações parasiticidas injectáveis de levamisole e lactonas macrocíclicas
CA2818563C (en) 2010-11-16 2019-11-12 Merial Limited Monensin derivatives for the treatment and prevention of protozoal infections.
NZ612185A (en) 2010-12-07 2015-10-30 Merial Inc Topical combination formulations of macrocyclic lactones with synthetic pyrethroids
WO2013003168A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Merial Limited Novel insect-repellent coumarin derivatives, syntheses, and methods of use
US8946270B2 (en) 2011-06-27 2015-02-03 Merial Limited Amido-pyridyl ether compounds and compositions and their use against parasites
HUE052594T2 (hu) 2011-09-12 2021-05-28 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Izoxazolint tartalmazó parazita-ellenes készítmények, ezek elõállítása és alkalmazása
US20130079394A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Cnrs (Centre National Recherche Scientifique) Indirect modeling of new repellent molecules active against insects, acarids, and other arthropods
MX368738B (es) 2011-11-17 2019-10-14 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Composiciones que comprenden un aril pirazol y un imidazol sustituido, metodos y usos de las mismas.
PT2785719T (pt) 2011-12-02 2018-02-08 Merial Inc Formulações injetáveis de moxidectina de ação prolongada e novas formas cristalinas de moxidectina
PL232463B1 (pl) 2012-02-06 2019-06-28 Merial Inc Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna do leczenia i/lub zapobiegania infekcji lub inwazji pasożytniczej u zwierzęcia oraz jej zastosowanie
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
UA115981C2 (uk) 2012-04-20 2018-01-25 Меріал, Інк. Паразитицидні композиції, що містять похідні бензимідазолу, способи їх одержання та застосування
NZ723198A (en) 2012-11-20 2018-11-30 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Anthelmintic compounds and compositions and methods of using thereof
PT2950795T (pt) 2013-01-31 2018-07-30 Merial Inc Método de tratamento e cura de leishmaniose utilizando fexinidazole
EP3063144B1 (en) 2013-11-01 2021-09-08 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds
NZ726251A (en) 2014-04-17 2017-11-24 Merial Inc Use of malononitrile compounds for protecting animals from parasites
AU2015264336B2 (en) 2014-05-19 2018-08-30 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic compounds
ES2895826T3 (es) 2014-06-19 2022-02-22 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Composiciones parasiticidas que comprenden derivados de indol, procedimientos y usos de las mismas
WO2016069983A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Merial, Inc. Parasiticidal composition comprising fipronil
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
NZ736374A (en) 2015-04-08 2024-02-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Extended release injectable formulations comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
PT3298027T (pt) 2015-05-20 2022-01-26 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compostos depsipéptidos antelmínticos
EP3303385A2 (en) 2015-05-27 2018-04-11 Merial, Inc. Compositions containing antimicrobial igy antibodies, for treatment and prevention of disorders and diseases caused by oral health compromising (ohc) microorganisms
UY37137A (es) 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
EP3525590A1 (en) 2016-10-14 2019-08-21 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Pesticidal and parasiticidal vinyl isoxazoline compounds
BR112019009977A2 (pt) 2016-11-16 2019-08-27 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc compostos depsipeptídicos anti-helmínticos
CN107082784B (zh) * 2017-04-10 2019-08-09 中国农业大学 一种用于检测莫西菌素的多克隆抗体及其制备方法和应用
UY37780A (es) 2017-06-26 2019-01-31 Merial Inc Composiciones de gránulos parasiticidas con doble principio activo, sus métodos y usos
WO2019036407A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Merial, Inc. PYRAZOLE-ISOXAZOLINE COMPOUNDS WITH PESTICIDE AND PARASITICIDE ACTIVITY
US11583545B2 (en) 2018-02-08 2023-02-21 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof
US20220048903A1 (en) 2018-07-09 2022-02-17 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelminthic Heterocyclic Compounds
WO2020112374A1 (en) 2018-11-20 2020-06-04 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
CN109851648A (zh) * 2019-01-11 2019-06-07 南开大学 一种大环内酯类衍生物的合成及应用
AU2020208145B2 (en) 2019-01-16 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Topical compositions comprising a neonicotinoid and a macrocyclic lactone, methods and uses thereof
BR112021016196A2 (pt) 2019-03-01 2021-10-05 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Composições injetáveis de clorsulon, métodos e usos das mesmas
CA3133100A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds
BR112022000982A2 (pt) 2019-07-22 2022-03-08 Intervet Int Bv Forma de dosagem veterinária mastigável macia
JP2023528822A (ja) 2020-05-29 2023-07-06 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド 駆虫性複素環式化合物
AU2021410052A1 (en) 2020-12-21 2023-08-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093629A (en) * 1977-04-11 1978-06-06 Merck & Co., Inc. Derivatives of antibiotic substance milbemycin and processes therefor
PH15982A (en) * 1977-10-03 1983-05-18 Merck & Co Inc Selective hydrogenation producta of c-076 compounds and derivatives thereof
US4201861A (en) * 1977-10-03 1980-05-06 Merck & Co., Inc. Acyl derivatives of C-076 compounds
NZ188459A (en) * 1977-10-03 1982-09-07 Merck & Co Inc Derivatives of c-076 compounds and pesticidal compositions
US4200581A (en) * 1978-08-04 1980-04-29 Merck & Co., Inc. Alkyl derivatives of C-076 compounds
US4423209A (en) * 1982-02-26 1983-12-27 Merck & Co., Inc. Processes for the interconversion of avermectin compounds
JPS59108785A (ja) * 1982-11-25 1984-06-23 Sankyo Co Ltd ミルベマイシン類の５−オキシム誘導体
US4579864A (en) * 1984-06-11 1986-04-01 Merck & Co., Inc. Avermectin and milbemycin 13-keto, 13-imino and 13-amino derivatives
IL76816A (en) * 1984-10-26 1989-03-31 Sankyo Co Process for preparing 13-hydroxy-5-ketomilbemycin
GB2168345B (en) * 1984-12-14 1988-05-25 Ciba Geigy Ag Pesticidal 13b-substituted milbemycin derivatives
JPS6289685A (ja) * 1985-05-31 1987-04-24 Sankyo Co Ltd １３−ハロゲンミルベマイシン誘導体
EP0246739B1 (en) * 1986-03-25 1991-01-23 Sankyo Company Limited Macrolide compounds, their preparation and their use
KR0171426B1 (ko) * 1991-12-18 1999-02-01 가와무라 요시부미 13-(치환 티오) 아세톡시밀베마이신 유도체, 그의 제조방법 및 농화학적 용도

Non-Patent Citations (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент США N 4346171, М. кл.5 C 07D 493/22, опубл.1979 г. *
10. Патент США N 4206205, М. кл. 5 C 07D 493/22, опубл.1980. *
11. Патент США N 4171314, М. кл.5 C 07D 493/22, опубл.1979. *
12. Патент США N 4203976, М. кл.5 C 07D 493/22, опубл.1980. *
13. Патент США N 4289760, М. кл.5 A 61K 31/71, опубл.1980. *
14. Патент США N 4457920, М. кл.5 A 61K 31/365, опубл.1984. *
15. Патент США N 4579864, М. кл.5 A 61K 31/365, опубл.1985. *
16. Патент США N 4547491, М. кл.5 C 07D 493/22, опубл.1985 г. *
17. ЕР N 8184, М. кл.5 C 07H 17/08, опубл.1983. *
18. ЕР N 102721, М.кл.5 C 00D 493/22, опубл.1983. *
19. EP N 115930, М. кл.4 C 00D 493/22, опубл.1986. *
2. Патент США N 3950360, М. кл.5 C 07 313/00, опубл.1976 *
20. E P N 180539, М. кл.5 C 07D 493/22, опубл.1986. *
21. EP N 184989, М. кл.5 C 07D 493/22, опубл.1986. *
22. Выложенная заявка Японии N -59 - 120589, N сб.2(5) - 38/251/, опубл.1984. *
23. Выложенная заявка Японии N 59 - 16894, N сб.3/2/ - 6/344/, опубл.1984. *
24. Патент США N 4423209, М. кл.5 C 07D 493/22, опубл.1984. *
25. Патент США 4547520, М. кл.5 C 07D 469/33, опубл.1985. *
26. EP N 203832, М. кл.5 C 07D 493/22, опубл.1986. *
27. Патент США N 4093629, М. кл.5 C 07D 493/22, опубл.1978. *
28. EP N 1860403, М. кл.5 C 10G 25/09, опубл.1986. *
29. Патент Великобритании N 2168345, М. кл.5 C 07D 493/22, опубл.1986. *
3. Патент США N 41735, М. кл.5 C 07D 493/22, опублик. 1979. *
30. J.Antimicrob. Agents Chemother., 1979, 15, N 3, с.361-367. *
31. Патент США N 4199569, М. кл.5 C 07D 493/22, опубл.1979. *
32. EP N 170006, М. кл.5 C 07D 493/22, опубл.1986. *
33. Патент Великобритании N 2176182, М. кл.5 C 07D 493/22, опубл.1986. *
34. Выложенная заявка Японии N 62-29590, N сб 3/2/ - 11/636/ опубл.1987 г. *
4. Выложенная заявка Японии N 57-139079, N об. 3/2 - 62/220/, опубл. 1982. *
5. Выложенная заявка Японии N 57-139080, N сб.3/2 - 62/220/ опубл.1982. *
6. Выложенная заявка Японии N 59-33288, N сб.3/2 - 12/351 опубл.1984, *
7. Выложенная заявка Японии N 59-36681, N сб.3/2/ - 14/352/ опубл.1985. *
8. Патент США N 4530921, М. кл.5 C 07D 493/22, опубл.1985. *
9. Патент США N 4201861, М. кл.5 C 07D 493/22, опубл. 1980. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0246739A3 (en) 1988-03-16
ATE89560T1 (de) 1993-06-15
GR3001548T3 (en) 1992-11-23
BR8701302A (pt) 1987-12-22
CA1317935C (en) 1993-05-18
FI871294A0 (fi) 1987-03-24
NZ219759A (en) 1990-04-26
EP0246739B1 (en) 1991-01-23
DK149987A (da) 1987-09-26
ES2019932B3 (es) 1991-07-16
ES2057027T3 (es) 1994-10-16
DE3785936T2 (de) 1993-08-26
IE870760L (en) 1987-09-25
DK170046B1 (da) 1995-05-08
PT84549B (pt) 1989-11-10
IE61347B1 (en) 1994-11-02
HUT43846A (en) 1987-12-28
US5405867A (en) 1995-04-11
FI95707C (fi) 1996-03-11
AU7060787A (en) 1987-10-01
CN1028864C (zh) 1995-06-14
CN1071430A (zh) 1993-04-28
DK149987D0 (da) 1987-03-24
EP0342710A1 (en) 1989-11-23
KR940009790B1 (ko) 1994-10-17
AU592858B2 (en) 1990-01-25
IL81997A0 (en) 1987-10-20
CN1022834C (zh) 1993-11-24
FI95707B (fi) 1995-11-30
IL81997A (en) 1994-11-28
DE3785936D1 (de) 1993-06-24
PT84549A (pt) 1987-04-01
EP0342710B1 (en) 1993-05-19
RU2024527C1 (ru) 1994-12-15
HU198496B (en) 1989-10-30
FI871294A (fi) 1987-09-26
DE3767560D1 (de) 1991-02-28
CN87103559A (zh) 1988-01-27
US4963582A (en) 1990-10-16
KR870008891A (ko) 1987-10-21
EP0246739A2 (en) 1987-11-25
AR243191A1 (es) 1993-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2049785C1 (ru) Макролидные соединения или их соли, или их сложные эфиры
EP0110667B1 (en) Didehydromilbemycin derivatives, their preparation and compositions containing them
KR960001480B1 (ko) 농약으로서 유용한 13β-밀베마이신 유도체
EP0281522B1 (de) Insektizide und Parasitizide
JP5046116B2 (ja) ４”位が置換されたアベルメクチンと４’位が置換されたアベルメクチン単糖
EP0203832B1 (en) 13-halomilbemycin derivatives, their preparation and compositions containing them
EP0237482A1 (de) C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
EP0142969B1 (en) Milbemycin 5-carbonate derivatives, their preparation and compositions containing them
CA1287048C (en) Macrolide compounds
EP0230347A1 (en) Macrolide compounds, their preparation and use
AU2001252613B2 (en) 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and their use against insects and other pests
EP0332580B1 (de) Von Milbemycinen ableitbare Insektizide und Parasitizide
RU2029770C1 (ru) Способ получения макролидных соединений
JP2008143818A (ja) オキシム基を有するミルベマイシン誘導体
EP0279783A1 (de) Insektizide und Parasitizide
JPH0699438B2 (ja) ６，５‐スピロケタール環系及び２３‐アシル置換基を有するアベルメクチン化合物
JPH0370710B2 (ru)
IE930731L (en) Macrolide compounds, their preparation and their use
EP0245209A1 (de) Milbemycin-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schädlingen

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20040324