DK170046B1 - Milbemycinderivater og midler indeholdende disse samt en fremgangsmåde til beskyttelse af planter mod parasitter - Google Patents

Milbemycinderivater og midler indeholdende disse samt en fremgangsmåde til beskyttelse af planter mod parasitter Download PDF

Info

Publication number
DK170046B1
DK170046B1 DK149987A DK149987A DK170046B1 DK 170046 B1 DK170046 B1 DK 170046B1 DK 149987 A DK149987 A DK 149987A DK 149987 A DK149987 A DK 149987A DK 170046 B1 DK170046 B1 DK 170046B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
ethyl
singlet
formula
compound
Prior art date
Application number
DK149987A
Other languages
English (en)
Other versions
DK149987A (da
DK149987D0 (da
Inventor
Kazuo Sato
Toshiaki Yanai
Takao Kinoto
Toshimitsu Toyama
Keiji Tanaka
Akira Nishida
Bruno Frei
Anthony O'sullivan
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of DK149987D0 publication Critical patent/DK149987D0/da
Publication of DK149987A publication Critical patent/DK149987A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170046B1 publication Critical patent/DK170046B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • A01N47/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom containing —O—CO—O— groups; Thio analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

i DK 170046 B1
Den foreliggende opfindelse angår en række hidtil ukendte milbemycinderivater, der er kemisk beslægtede med visse kendte klasser af macrolider indbefattende milbemycineme og avermec-tinerae. Disse derivater har værdifulde acaricide, insecticide 5 og anthelmintiske virkninger. Opfindelsen angår også midler indeholdende disse forbindelser og en fremgangsmåde til beskyttelse af planter mod parasitter.
Der findes flere klasser af kendte forbindelser med en struktur på basis af en 16-leddet macrolidring, der opnås ved fer-10 mentering af forskellige mikroorganismer eller halvsyntetisk ved hjslp af kemisk derivatisering af sådanne naturlige fermenteringsprodukter, og som udviser acaricide, insecticide, anthelmintiske og antiparasitiske virkninger. Milbemycineme og avermectinerne er eksempler på to sådanne klasser af kendte 15 forbindelser, men forskellige andre eksisterer også og identificeres ved hjalp af forskellige navne eller kodenumre. Navnene på disse forskellige macrolidforbindelser har generelt været taget fra navnene på eller kodenumrene for de mikroorganismer, som producerer de naturligt forekommende medlemmer af 20 hver klasse, og disse navne har derefter varet udstrakt til at dække de kemiske derivater tilhørende samme klasse, med det resultat, at der ikke har foreligget nogen standardiseret systematisk nomenclatur for sådanne forbindelser generelt.
For at undgå forveksling vil der her blive benyttet et stan-2^ dardiseret nomenclatursystem, som følger de normale regler for navngivning af derivater af organiske forbindelser, og som er baseret på den hypotetiske stamforbindelse, der herved defineres som "miIbemycin" repræsenteret ved formlen (A): 2 DK 170046 B1 ?h3 22^γίΗ 3 ^ιΎ0 r°^ CHjIi V (A> s v° 1 on
OH
For at undgå tvivl viser formlen (A) også nummereringen af stillinger i macro!idringsystemet, hvilken nummerering anvendes til de stillinger, der er mest relevante for forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.
De naturligt producerede milbemyciner er en række macrolidfor-5 bindeiser, der vides at have anthelmintisk, acaricid og insec-ticid virkning. Milbemycin D blev omtalt i US-patentskrift nr. 4346171, hvor den blev omtalt som "forbindelse B-41D". og mil-bemycinerne A3 og A4 blev omtalt i US-patentskrift nr. 3950360. Disse forbindelser kan vare repræsenteret ved oven- 10 nævnte formel (A), hvori stillingen 25 er substitueret med en methylgruppe, en ethylgruppe eller en isopropylgruppe, idet disse forbindelser betegnes som hhv. milbemycin A3, milbemycin A4 og milbemycin D. Den miIbemycin-analog, der i 25-stillingen „ er substitueret med en sec-butylgruppe, blev omtalt i US-15 patentskrift nr. 4173571.
Derefter er forskellige derivater af de oprindelige milbemy- * ciner blevet fremstillet, og deres virkninger er blevet undersøgt. F.eks. er epoxy milbemyciner blevet omtalt i beskrivel- * serne til de japanske patentansøgninger Kokai (d.v.s. gjort tilgængelige for offentlig inspektion) nr. 57-139079, nr.
20 3 DK 170046 B1 57-139080, 59-33288 og nr. 59-36681 samt i US-patentskrift nr. 4530921. 5-Esterificerede milbemyciner har været omtalt i US-patentskr i fterne nr. 4201861, nr. 4206205, nr. 4173571, nr. 4171314, nr. 4203976, nr. 4289760, nr. 4457920, nr. 4579864 og 5 nr. 4547491, i de europæiske offentliggørelsesskrifter nr. 8184, nr. 102721, nr. 115930, nr. 180539 og nr. 184989 samt i beskrivelserne til de japanske patentansøgninger Kokai nr. 57-120589 og nr. 59-16894.
10 l3-Hydroxy-5-ketomiIbemycin-derivater har været omtalt i US-patentskrift nr. 4423209. Milbemycin-5-oxim-derivater blev omtalt i US-patentskrift nr. 4547520 og i europæisk offentliggørelsesskrift nr. 203832.
MiIbemycin-derivater, der er esterificerede i 13-sti11 ingen, 15 har særlig relevans for den foreliggende opfindelse og har været omtalt i US-patentskri ft nr. 4093629 og i europæisk offentliggørelsesskrift nr. 186043 samt i britisk offentliggørelsesskrift nr. 2168345, som omtaler miIbemycin-derivater med en carboxy-substituent eller en esterificeret carboxy-substi- 20 tuent i 13-stiΠingen i kombination med en hydroxy-substituent eller en ester ificeret hydroxy-substituent i 5-stillingen.
Lige som miIbemycinerne er avermectinerne baseret på den samme 16-leddede macro!idringforbindelse. Avermectinerne er f.eks. 25 omtalt i J. Antimicrob. Agents Chemother., 15(3), 361-367 (1979). Disse forbindelser kan angives ved hjælp af den ovennævnte formel (A), men med en carbon-carbon-dobbelbinding i stillingerne 22 og 23 og med 13-sti11 ingen substitueret med en 4* - (a-L.-o leand rosyl) -cc-L.-oleandrosyloxy-gruppe. 25-still ingen 30 kan være substitueret med en isopropylgruppe eller en sec-butylgruppe, idet disse forbindelser betegnes hhv. avermectin Bjb og avermectin Bja. 22,23-Dihydroavermectinerne Bja og B^t> kan opnås ved reduktion af dobbelbindingen mellem 22- og 23-sti11ingerne og er omhandlet i US-patentskri ft nr. 4199569. 35 Aglyclon-derivaterne af avermectinerne, som er miIbemycinana-loge, har undertiden været omtalt i litteraturen som C-076-forbindelser, og forskellige derivater af disse kendes.
F.eks. omhandler US-patentskrift nr. 4201861 sådanne derivat- er, der er substitueret med en lavere alkanoylgruppe i 13-sti11 ingen.
4 DK 170046 B1
Europæisk offentliggørelsesskrift nr. 170006 omhandler en fa- ~ 5 milie af bioaktive forbindelser, der fremstilles ved hjælp af fermentering og kollektivt identificeres ved hjælp af kode-tallet LL-F28249. Nogle af disse har en 16-leddet macrolid-struktur svarende til ovennævnte formel (A), der er substitueret med hydroxy i 23-sti11 ingen og med 1-methyl-l-propenyl, 10 1-methyl-l-butenyl eller 1,3-dimethyl-1-butenyl i 25-stillin-gen. I disse forbindelser kan hydroxy i 5-sti11 ingen også være erstattet af methoxy.
Britisk offentliggørelsesskrift nr. 2176182 omhandler en anden gruppe macrolidantibiotika svarende til ovennævnte formel (A) 15 med en hydroxygruppe eller en substitueret hydroxygruppe i 5-stillingen, en hydroxygruppe, en substitueret hydroxygruppe eller en ketogruppe i 23-sti11 ingen, og en α-forgrenet alke-nylgruppe i 25-sti11 ingen.
2° Endnu en yderligere gruppe beslægtede macrol idd'erivater er omhandlet i beskrivelsen til japansk patentansøgning Kokai nr. 62-29590. Disse derivater har en struktur svarende til ovennævnte formel (A) med en hydroxy- eller methoxygruppe i 5-stillingen. Ringens 13-stilling kan være substitueret med en 25 4'-(a-L-oleandrosyl)-a-L-oleandrosyloxygruppe, lige som i avermectinerne, og der kan være en carbon-carbon-dobbeltbin-ding mellem stillingerne 22 og 23, eller alternativt kan 23-stillingen være substitueret med hydroxy. Substituenten i 25-stillingen er af en type, der ikke findes i de naturligt frem-30 stillede avermectiner og milbemyciner og indbefatter forskellige α-forgrenede alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkyl-thioalkyl- og cykloalkylalkylgrupper eller cykloalkyl-, cyklo- ^ alkenyl- eller heterocykliske grupper. Denne 25-substituent ind-føres ved at sætte den tilsvarende carboxylsyre eller et 35 derivat deraf til fermenteringsvæsken indeholdende en avermec-tinproducerende mikroorganisme.
De forskellige klasser af ovenfor beskrevne milbemycinbe-slægtede macrolidforbindelser er alle omtalt som havende en 5 DK 170046 B1 eller flere aktivitetstyper son antibiotiske, anthelnintiske, ectoparasiticide, acaricide eller andre pesticide midler. Der findes imidlertid stadig et fortsat behov for opnåelse af sådanne midler med forbedret virkning mod en eller flere skade-5 dyrsklasser.
Det har nu vist sig, at virkningen af sådanne miIbemycinbes-lægtede derivater kan forøges ved passende udvælgelse af kombinationen af substituenter på macrolidringsystemet, især sub-stituenterne i stillingerne 5 og 13. Specielt har det nu vist 10 siø' at virkningen af de 13-esterificerede derivater ifølge den ovenfor nævnte kendte teknik kan forbedres ved passende valg af visse estergrupper i denne stilling, således som nedenfor anført.
Den foreliggende opfindelse tager følgelig sigte på angivelse 15 af sådanne milbemycinderivater med forbedret virkning. Et andet formål med opfindelsen er at angive pesticide midler indeholdende nævnte derivater samt en fremgangsmåde til beskyttelse af planter mod skade forvoldt af parasitter.
I overensstemmelse hermed angår opfindelsen milbemycinderiva-20 ter med formlen ° 7 ,2.1. f3 Λ-“3 CH3 [I Sr v °vo li) 0— Τ™3
V
6 DK 170046 B1 hvori Y betegner gruppen =N-0R3 eller gruppen -OR4, hvori R3 betegner et hydrogena tom, en alkylgruppe med 1-4 carbona tomer, som eventuelt er substitueret med mindst én carboxygruppe; en 5 phenyl-C1_4-alkylgruppe, en C2_galkanoylgruppe eller en C14di-alkylcarbamoylgruppe? og R4 betegner et hydrogenatom, en lavere alkanoylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom eller en carboxylgruppe, eller en lavere alkoxycarbo-nylgruppe;
•I
10 R betegner en C^^alkylgruppe; R2 betegner gruppen R5-(0)n- (når Y betegner nævnte gruppe =N-0R3) eller gruppen A- (W)n-C(R6R7) - (når Y betegner nævnte gruppe -OR4), hvori n = 0 eller 1, og, når R2 betegner gruppen R5-(0)n-, hvori n = 0, 15 betegner R5 et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 6 car-bonatomer eller en C-j__ g alkylgruppe, der er substitueret med mindst én substituent valgt blandt: C3 _ gcykloalkylgrupper, halogenatomer, phenylgrupper; phenyl-grupper, der er substitueret med et eller flere halogenatomer, 20 C1_4alkylgrupper, Cj_ gcykloalkylgrupper, C-^.^halogenalkyl-grupper eller nitrogrupper; og phenyloxygrupper, der er substitueret med et halogenatom; eller R3 betegner en furylgruppe, en 2,2-dichlorvinyl-3,3-dimethylcyklopropylgruppe, en adamantylgruppe, en xanthenyl-25 gruppe, en 2-ethylthio-3-pyridylgruppe eller en 1-phenylcyklo-pentylgruppe; 5 c og, når R^ betegner gruppen Ra-(0)n-, og n » 1, R5 betegner en 0^_4alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med mindst én substituent valgt blandt: 7 DK 170046 B1 C1_4alkoxygjmpper/ halogenatomer og di-C1_4-alkyl-dioxolanyl-grupper, R6 betegner en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, en alk-oxygruppe med 1 til 4 carbonatomer eller en phenylgruppe, •7 5 R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, 7 eller R og R betegner sammen med det carbonatom, hvortil de er knyttet, en cykloalkylidengruppe med 3 til 6 ringcarbon-a tomer; 10 W betegner en methylengruppe eller et oxygen- eller svovlatom; og A betegner en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med mindst én substituent valgt blandt alkyl-, alkoxy- og alkyl-thiogrupper, der hver har 1 til 4 carbonatomer, halogenatomer, 15 trifluormethylgrupper, nitrogrupper og phenoxygrupper; og salte og simple estere af nævnte forbindelser med formlen I, idet nævnte estere kan dannes, når Y indeholder en carb-oxygruppe.
Opfindelsen angår endvidere et anthelmintisk, acaricidt og 20 insecticidt middel omfattende en effektiv mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen i blanding med en farmaceutisk, landbrugsmæssigt, veterinært eller havebrugsmæssigt acceptabelt bærer eller fortyndingsmiddel.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til beskyttelse 25 af planter mod beskadigelse forvoldt af parasitter valgt blandt mider og insekter, hvilken fremgangsmåde omfatter tilførsel til nævnte planter eller til frø af nævnte planter eller til et sted med nævnte planter eller frø af en effektiv mængde af en forbindelse ifølge opfindelsen.
8 DK 170046 B1 I forbindelserne med formlen (I), hvor R1 betegner en alkyl-gruppe med 1-4 carbonatomer, kan denne alkylgruppe have lige eller forgrenet kæde, og eksempler på sådanne grupper indbefatter methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl, 5 sec-butyl og t-butylgrupper. Ifølge en foretrukken udførelsesform for opfindelsen kan denne alkylgruppe være methylgruppen, ethylgruppen, isopropylgruppen eller sec-butylgruppen.
I ovenstående formel (I), hvori R3 betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, kan denne have en lige eller forgrenet kæde 10 og kan f.eks. være enhver af de ovenfor for R1 nævnte alkyl-grupper med 1-4 carbonatomer. Alkylgruppen R3 kan også evt. være substitueret med en eller flere carboxygrupper.
Forbindelserne med formlen (I), hvori R3 er et hydrogenatom, er oximer og kan derfor danne de ovenfor definerede esterderi-15 vater. Den biologiske virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen hidrører fra den i formlen (I) viste struktur og af haan -ger ikke i væsentlig grad af naturen af estergruppen.
Sådanne oximestere er forbindelser med følgende formel (X): ς ! ?Ha X Xa° r1
CH3|| T
L ovo
1 OH
r· jj 111
Nx A13 9 DK 170046 B1 hvori R1, R5 og n har de tidligere definerede betydninger, og R13 betegner en af følgende grupper (a)-(b): (a) gruppen -COR14, hvori R14 betegner en C3_5-alkylgruppe, (b) gruppen -CO-NR^R3·®, hvori R15 og R1® kan være ens eller 5 forskellige og hver betegner en C^-alkylgruppe.
En foretrukken gruppe af forbindelser med formlen (I) er de forbindelser, hvori R3 betegner hydrogen, C2_g alkanoyl eller di(ci_4-alkyl)carbamoyl. Af disse forbindelser er de mere foretrukne de forbindelser, hvori R3 er hydrogen, og C2_g-10 alkanoylestrene, og de allermest foretrukne er de forbindelser, hvori R3 er hydrogen, samt propionyl- og pivaloylestrene.
I forbindelserne med formlen (Z), hvor ΐ betegner gruppen -OR4, kan R4 betegne et hydrogenatom, så at substituenten i 5-stillingen er en hydroxygruppe. Som det let vil fremgå for 15 fagmanden på området kan denne hydroxygruppe danne de ovenfor definerede estere uden signifikant på uheldig måde at påvirke forbindelsens biologiske virkning.
Når R2 betegner gruppen R5-(0)n-, og R5 betegner en alkylgrup-pe, kan denne have en lige eller forgrenet kæde med 1-6 car-20 bonatomer. Eksempler indbefatter methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl og hexyl.
Forbindelserne med formlen (I) indbefatter nogle, hvori en carboxylgruppe kan være til stede i substituenten Y. Som det let vil forstås kan simple estere og salte af sådanne forbin-25 delser dannes ved hjælp af konventionel teknik, og sådanne simple estere og salte er også omfattet af opfindelsen.
Sådanne salte indbefatter især salte med alkalimetaller, såsom lithium, natrium eller kalium, jordalkalimetaller, såsom calcium eller barium, andre metaller, såsom magnesium eller alu- 10 DK 170046 B1 minium, og organiske aminer, især tertiære aminer, såsom tri-ethylamin og triethanolawin. Alkalimetalsaltene foretrækkes, og isar natrium- og kaliumsaltene.
Det vil også fremgå af formlen (I), at forbindelserne ifølge opfindelsen kan eksistere i form af forskellige isomerer. Sub-stituenten i macrolidringens 13-stilling kan foreligge i enten a- eller β-konfigurationen. Forbindelserne, som har β-konfigu-ration i 13-stillingen, foretrækkes, men opfindelsen omfatter i begge sæt af stereoisomerer samt blandinger deraf. Ligeledes kan de forbindelser, der har en oximgruppe i 5-sti11 ingen, d.v.s. når Y betegner gruppen *N-0R3, eksisterer i form af syn- og anti-isomerér, og de individuelle syn- og anti-isome-rer er omfattet af opfindelsen tilligemed blandinger deraf.
De følgende tabeller giver eksempler på individuelle forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse, idet forbindelserne identificeres ved hjælp af de i ovenstående formel (I) viste substituentgrupper. I alle forbindelserne vist i tabellerne 1(A)-(D) betegner Y i formlen (1) gruppen *=N-OR3, medens Y i alle forbindelserne i tabel 2(A) betegner gruppen -OR4.
20 TABEL 1(A) I alle de følgende forbindelser betegner R1 en methyIgruppe, 2 o og R og R bar de viste betydninger.
R2 R3 t-butyl acetyl 25 t-bu tyl propionyl t-butyl dimethylcarbamoyl 2-chloretbyl bydrogen p-fluorpbenoxymetbyl hydrogen p-fluorphenoxymetbyl pivaloyl 3 0 ethoxy hydrogen methyl hydrogen 11 DK 170046 B1 methoxy hydrogen ethoxy pivaloyl methoxy dimethylcarbamoyl ethyl acetyl 5 t-butyl hydrogen 2.2.2- trichlorethoxy hydrogen 2.2- dichlorethyl hydrogen trichlormethyl hydrogen jodmethyl hydrogen 10 2,2,2-trichlorethoxy dimethylcarbamoyl 2/2,2-trichlorethyl dimethylcarbamoyl trichlormethyl propionyl 2.2.2- trichlorethoxy propionyl 2.2.2- trichlorethoxy isobutyryl 15 2,2,2-trichlorethoxy acetyl benzyl hydrogen benzyl dimethylcarbamoyl 2-methoxyethoxy hydrogen 2-methoxyethoxy dimethylcarbamoyl 20 (2,2-dimethyl-1,3- hydrogen, dioxolanyl)methoxy (2,2-dimethyl-1,3- dimethylcarbamoyl dioxolanyl)methoxy hydrogen hydrogen 25 2-fury1 hydrogen 2-furyl dimethylcarbamoyl jodmethyl propionyl 2.2.2- trifluorethyl diethylcarbamoyl 2.2- difluorethoxy diisopropylcarbamoyl 30 fluormethoxy methylethylcarbamoyl 2.2.2- tribromethoxy methylisopropyl- carbamoyl 2.2- dibromethyl acetyl 2.2- dichlorethoxy butyryl 35 methoxymethyl carboxymethyl ethoxymethoxy propionyl 12 DK 170046 B1 2- (2,2-dichlorvinyl) - 3,3- dimethyl carbamoyl dimethylcyklopropyl 2-(2,2-di chlorvinyl)-3,3- propionyl dimethylcyklopropyloxy 5 2-chlor-l,l-dimethylethyl hydrogen 2.2- dichlor-l,l-dimethyl- hydrogen ethyl 1.1- bis(chlormethyl)ethyl hydrogen a,a-dimethylbenzy1 hydrogen 10 a-methylbenzyl hydrogen 1/1-dichlorethyl hydrogen 2-fluor-1,1,-dimethylethyl hydrogen 1- adamantyl hydrogen a-methylbenzyl hydrogen 15 a,a-dimethylbenzy1 hydrogen 2- (2,2-dichlorvinyl)-3,3- hydrogen dimethyl cykl opr opy 1 methoxymethyl hydrogen 1-methoxy-l-methylethyl hydrogen 20 2,2,2-trifluorethyl hydrogen.
l-chlor-2,2,2-trifluor- hydrogen ethyl 1.2.2.2- tetrachlorethyl hydrogen trichlorvinyl hydrogen 25 l/l-dichlor-2,2,2- hydrogen trifluorethyl 1- chlor-l-methylethyl hydrogen 1.1- dichlorethyl hydrogen t-pentyl hydrogen 30 neopentyl hydrogen chlormethyl hydrogen 2- fluor-1,1-dimethylethyl hydrogen 2.2- dichlor-3,3,3- hydrogen trifluorpropoxy 35 9-xanthenyl hydrogen 2-ethylthio-3-pyridyl hydrogen phenethyl hydrogen 13 DK 170046 B1 of-methyl-p-nitrobenzyl hydrogen of-methyl-o-fluorbenzyl hydrogen o; - cyklohexy lbenzyl hydrogen 1-phenylcyklopentyl hydrogen 5 α-sec-butylbenzyl hydrogen or-methyl-g-methy lbenzyl hydrogen (S) -or-methylbenzyl hydrogen (R) -of-methylbenzyl hydrogen α,α-dimethyl-p-chlor- hydrogen 10 benzyl or-methyl -p- chlorbenzyl hydrogen α-methyl-g-trifluor- hydrogen methylbenzyl of-methyl -g-chlorbenzyl hydrogen 15 of-methylbenzhydryl hydrogen or-ethyl-of-methy lbenzyl hydrogen
Of, of-dimethyl-p-fluor- hydrogen benzyl 1-methyl-1-(p-chlorphenoxy)- hydrogen 20 ethyl benzhydryl hydrogen of-ethy lbenzyl hydrogen of-methylbenzyl pivaloyl
Tabel 1(B) 25 De i Tabel 1(A) angivne forbindelser, men hvori R^ betegner en isopropylgruppe.
Tabel 1(0
De i Tabel 1(A) angivne forbindelser, men hvori R1 betegner en see-butylgruppe.
30 Tabel 1(D)
De i Tabel 1(A) angivne forbindelser, men hvori grupperne R1, 14 DK 170046 B1 R2 og R3 har de nedenfor viste betydninger.
R1 R2 R3 v butyl α,α-dimethylbenzyl hydrogen isobutyl a-methyl-g- hydrogen 5 fluorbenzyl
Tabel 2(k) I forbindelserne har R1, R2 og Y de nedenfor viste betydninger.
R1 R2 Y
10 methyl α-methylbenzyl -OH
ethyl α-methylbenzyl -OH
isopropyl α-methylbenzyl -OH
see-butyl α-methylbenzyl -OH
ethyl a-ethylbenzyl -OH
15 ethyl a-propylbenzyl -OH
ethyl a-isopropylbenzyl -OH
ethyl a-butylbenzyl -OH
ethyl a-sec-butylbenzyl -OH
ethyl benzhydryl -OH
20 ethyl α,α-dimethylbenzyl -OH
sec-butyl α,α-dimethylbenzyl -OH
ethyl a-ethyl-a-methylbenzyl -OH
ethyl a-isopropyl-α-methylbenzyl -OH
ethyl a-methylbenzhydryl -OH
25 ethyl α,α-diethylbenzyl -OH
ethyl a-methoxybenzyl -OH
ethyl a-ethoxybenzyl -OH
ethyl 1-methyl-2-phenylethyl -OH
ethyl 1,1- dimethyl - 2 -phenylethyl - OH
30 ethyl 1-phenoxyethyl -OH
ethyl 1-methyl- 1-phenoxyethyl -OH
15 DK 170046 B1
ethyl 1-phenylcyklopropyl -OH
ethyl (S) -α-methylbenzyl -OH
ethyl (R) -α-methylbenzyl -OH
butyl α,α-dimethylbenzyl -OH
5 ethyl a-methylbenzyl acetoxy ethyl α-methylbenzyl chloracetoxy ethyl α-methylbenzyl propionyloxy ethyl α-methylbenzyl ethoxycar- bonyloxy 10 ethyl α/α-dimethylbenzyl propionyloxy ethyl α,α-dimethylbenzyl chloracetoxy ethyl α,α-dimethylbenzyl 3-carboxy- propionyloxy ethyl α,α-dimethylbenzyl ethoxycar- 15 bonyloxy ethyl α,α-dimethylbenzyl chloracetoxy
De allermest foretrukne forbindelser er forbindelserne i Tabel 2(A), hvori R^·, R2 og Y har følgende betydninger:
R1 R2 Y
20 ethyl α-methylbenzyl -OH
ethyl α-ethylbenzyl -OH
ethyl α-isopropylbenzyl -OH
ethyl α,α-dimethylbenzyl -OH
ethyl a-ethyl-α-methylbenzyl -OH
25 ethyl α-methylbenzyl chloracetoxy
Forbindelserne aed formlen (I), hvori Y betegner gruppen sN-OR^, og r2 betegner gruppen R^-(0)n-, kan fremstilles ud fra de tilsvarende 13-substituerede 5-ketomilbemyciner med formlen (III) ved hjalp af fremgangsmåderne vist i reaktions-30 skema nr. 1, hvori R3·, R® og n har de allerede definerede betydninger, og R3' har samme betydning som R3 defineret ovenfor, bortset fra hydrogen.
16 DK 170046 B1 REAKTIONSSKEMA NR. 1
H
S i"3 At""3 jr kA°^Rl CH3ll t η S v°
5 « i"3 Ar"3 s* M
o-(oi„-cQ. i o_I 11 11 xo"^r1 to* V^"3 -u>s H>H 11 Jl ch3 I i V °^° il trin Γ fl oh! l
OCT! - H
0 5 » Ϊ"3 ' Ay'"3 ΙΠΙΙ «5-«ln-C0vJ^N^0N^ j£
CH3 [I lT
<L •v1
1 ohT
tA mi IHJR3 reaktionsskema nr. 1 anvendes trin A til fremstilling af en forbindelse med formlen (la) ved at lade en forbindelse med formlen (III) reagere med hydroxylamin eller med et af saltene 5 deraf (f.eks. saltet med en uorganisk syre, såsom saltsyre, salpetersyre eller svovlsyre) med henblik på indføring af oximgruppen i 5-sti11 ingen. Reaktionen udføres sadvanligvis i 17 DK 170046 B1 et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, såsom methanol eller ethanol, en ether, såsom tetrahydrofuran eller dioxan, en alifatisk syre, såsom eddikesyre, vand eller en blanding af sådanne opløsningsmidler. Reaktionstemperaturen er 5 fortrinsvis fra 10-80<>C, og reaktionen kræver sædvanligvis fra 1 time til 24 timer for at være afsluttet.
Trin B anvendes til fremstilling af en forbindelse med formlen (Ib) ved at lade fprbindelsen (III) reagere med en oximforbin-delse med den almene formel N^OR3* (hvori R3* har samme betyd-10 ning som ovenfor anført) eller med et salt deraf (f.eks. de samme salte som i trin A) til indføring af oximgruppen i 5-stillingen. De til denne reaktion krævede betingelser svarer til de for trin A anførte.
Trin C anvendes til fremstilling af en esterforbindelse med 15 formlen (Ib) ved esterifikation af oximgruppen i forbindelsen (la) . Denne reaktion kan anvendes til fremstilling af de foretrukne forbindelser med ovenstående formel (X), hvori gruppen svarende txl R·3 er R som defineret ovenfor, ved at lade en forbindelse (la) reagere med et tilsvarende syrehalogenid, 20 sædvanligvis i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis i nærværelse af en base. Denne metode er en foretrukken udførelsesform.
Den benyttede base er ikke særlig begrænset, forudsat at den har en syrebindingsevne, og der foretrækkes en organisk amin, 25 såsom triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin, pyridin, 4-dimethyl-aminopyridin, l,4-diazabicyklo[2.2.2]octan, 5-diazabi-cyk1o[4.3.0]nonen-5 eller l,8-diazabicyklo[5.4.0]undecen-7.
Det benyttede indifferente opløsningsmiddel er ikke særlig begrænset, forudsat at det ikke generer reaktionen, og der 30 foretrækkes en hydrocarbon, såsom hexan, benzen, toluen eller xylen, en ether, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, eller en halogeneret hydrocarbon, såsom methylenchlo-rid, chloroform eller carbontetrachlorid.
18 DK 170046 B1
Efter afslutning af hver af disse reaktioner kan reaktionens målforbindelse let opnås ud fra reaktionsblandingen ved hjælp af konventionelle midler. F.eks. udhældes reaktionsblandingen i vand, og om nødvendigt efter frafi 1 trering af det uopløse-5 lige materiale efterfulgt af neutralisation med en syre eller en base ekstraheres den med et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel. Det organiske lag tørres, og opløsningsmidlet afdesti1 leres til opnåelse af det ønskede produkt. Om ønsket kan der anvendes rensning ved hjalp af konventionelle 10 midler, såsom rekrystallisat ion, søjlekromatografi, etc.
Udgangsmaterialet med formlen (III) kan fremstilles ud fra en 13-hydroxy-5-ketomilbemycinforbindelse med den almene formel (IV) ved hjælp af reaktionen vist i reaktionsskema nr. 3, hvori R1, R5 og n har de allerede definerede betydninger.
19 DK 170046 B1 REAKTIQNSSg@$^-SE^-l
H
CH3 ^γεΗ3
‘"’ll V
J: Ο«! 0 —^Y^CH, 0 UV)
H
0 iH3 RMO)n-CO^X^Y°^^0ARl
CHo|i I
3 11 (L^o 1 ohT
(III) 1 o R5-|0)n-C-OH IV) 20 DK 170046 B1
Trin D anvendes til fremstilling af en forbindelse med formlen (III) ved at lade en 13-hydroxy-5-ketonilbemycinforbindelse vist ved hjælp af formlen (IV) reagere med en carboxylsyre med formlen (V) eller et reaktivt derivat deraf. Forbindelser med 5 formlen (IV) kendes fra TJS-patentskrift nr. 4423209.
Reaktionen i trin D er en esterifikation af hydroxylgruppen i stillingen 13 i forbindelsen (IV) med en carboxylsyre (V) og 10 kan udføres i overensstemmelse med enhver af de konventionelle procedurer, der kendes til esterifikationsreaktioner. Det reaktive derivat af en benyttet carboxylsyre kan f.eks. være et syrehalogenid (et syrechlorid, syrebromid e.l.) et syreanhy-drid, et blandet syreanhydrid, en aktiv ester, såsom en £-15 nitrobenzylester, et aktivt amid e.l., som konventionelt kan anvendes til esterifikationer.
Når en carboxylsyre med formlen (V) anvendes som sådan, foretrækkes det at anvende et dehydratiserende middel, såsom dicy-klohexylcarbodiimid (OCC), p-toluensulfonsyre eller svovlsyre.
20
Især foretrækkes det at anvende DCC, og når DCC anvendes, kan der samtidig fortrinsvis anvendes en katalytisk mængde pyridin eller 4-pyrrolidinopyridin.
Når DCC anvendes som det dehydratiserende middel, er mængderne 25 deraf sædvanligvis fra 1-5 ækvivalenter, fortrinsvis fra 1,5 til 4 ækvivalenter.
Reaktionen udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel. Det benyttede opløsningsmiddel er ikke særlig begrænset, forudsat at 3q det ikke generer reaktionen, og en hydrocarbon, såsom hexan, petroleumsether, benzen, toluen, xylen, chloroform, methylen-chlorid eller o-chlorbenzen, en æether, såsom diethylether, tetrahydrofuran, dioxan eller ethylenglycoldimethylether, eller en ester, såsom methylacetat eller ethylacetat, e.l. kan anvendes.
Reaktionen udføres sædvanligvis ved fra 0°C til 50°, fortrinsvis fra 0°C til 20°. Reaktionen kræver sædvanligvis fra 30 minutter til 3 timer for at være afsluttet.
21 DK 170046 B1 Når et syrehalogenid afledt af en carboxylsyre med formlen (V) anvendes, udføres reaktionen fortrinsvis i nærværelse af en base, fortri nsvis en organisk base, såsom triethylami n, Ν,Ν-dimethylani1 in, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, 1,5-dia-5 zabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN) eller 1,8-diazabicyklo[5.4.0]un-decen-7 (DBU).
Mængden af dette syrehalogenid er sædvanligvis fra 1 til 10 ækvivalenter, og sædvanligvis anvendes fra 2 til 5 ækvivalen-j0 ter af basen.
Opløsningsmidlet, reaktionstemperaturen og reaktionstiden, der benyttes til denne reaktion, svarer til opløsningsmidlet, reaktionstemperaturen og reaktionstiden, når der anvendes en carboxylsyre.
15
Efter reaktionens afslutning kan målforbindelsen med formlen (III) isoleres fra reaktionsblandingen ved hjælp af konventionelle midler, og om ønsket renses den yderligere ved hjælp af konventionelle midler, såsom søjlekromatografi.
20
Udgangsmaterialet med formlen (IV) kan afledes af en af milbe-mycinerne eller en miIbemycinanalog af naturlig oprindelse ved hjælp af metoder, der kendes per se, såsom de metoder, der er beskrevet i de forskellige kendte litteratursteder, som tid-25 ligere er nævnt i denne beskrivelse. Naturlige milbemyciner fremstilles som blandinger af forskellige forbindelser, der produceres med forskellige hastigheder. Hver fraktion kan underkastes reaktion efter isolation deraf eller i form af blandinger af de individuelle produkter. Forbindelsen med formlen 3q (IV) kan derfor være enten en enkelt forbindelse eller en blanding deraf, som kan resultere i dannelse af forbindelsen (I) enten som en enkelt forbindelse eller som en blanding.
Forbindelserne med formlen (I), hvori Y betegner gruppen -OR^, og R2 betegner gruppen A-(W)n-C(R6R7)-, kan fremstilles ud fra de tilsvarende 13-hydroxy-5-ketomilbemyciner med formlen (II) ved hjælp af de fremgangsmåder, der er vist i reaktionsskema nr. 2, hvori R1, R6, R7, X, A, W og n har 22 DK 170046 B1 de allerede definerede betydninger, og R4a har samme betydning som R4 bortset fra hydrogen.
REAKTIONSSKEMA NR. 2 5
H R6 H
CH3 A^CH3 I ?h3 ,.^VCH3 Y^T nAr1 17 Τ^Ι ''Ο''^1
ι° I I J υ κ fr I
Η. JT “Π. ojf 1 οηΤ trln a _ jl oh] is “"Y'CHj 0_^Yvch3 III] 0 »W 0 tring 20 R6 1 1(6 *1 I C«3 XjH I «3 X,CH3 HWlfC-COO T WW)-C-COO T ,
i7 jl TX° r1 !7 X XT0 R
CHq|i ChP]i 25 1 0-,0 trin 0 L 0-,0
jqhT JohT
° T^CH3 0 T^j
30 (lie) orU (lib) 0H
Af udgangsforbindelserne (II) kan de, hvori R1 er methyl-, ethyl, isopropyl- eller sec-butylgruppen, fremstilles ved 35 hjælp af de metoder, der er omhandlet i US-patentskrift nr. 4423209 eller i japansk patent Kokai nr. 61-103884.
23 DK 170046 B1
Trin A i reaktionsskema nr. 2 omfatter omsætning af en forbindelse med formlen (II) med en carboxylsyre med formlen (VI): R6 A-(W)n-C-C00H (VI) R7 (hvori R6, R7, W, n og A er som ovenfor defineret) eller et reaktivt derivat deraf til opnåelse af 13-esterforbindelsen 5 med formlen (Ila).
Trin A består i en esterifikationsreaktion mellem hydroxy-gruppen i 13-stillingen i forbindelse (II) og carboxylsyren (VI), og den kan derfor foretages ved hjælp af en hvilken som helst konventionel metode, der er kendt per se.
Det reaktive derivat af carboxylsyren (VI) indbefatter f.eks.
10 syrehalogenider (såsom syrechloridet, syrebromidet eller syre-jodidet), syreanhydrider, blandede syreanhydrider, aktive estere (såsom p-nitrobenzylester) og aktive amider, der normalt kan anvendes til esterifikationsreaktioner.
Når en carboxylsyre med formlen (VI) anvendes som sådan, an-15 vendes der fortrinsvis et dehydratiserende middel, såsom dicy-klohexylcarbodiimid (DCC), ]>-toluensulfonsyre eller svovlsyre, mere foretrukket DCC. Når DCC anvendes, benyttes der fortrinsvis en katalytisk mængde pyridin, 4-pyrrolidinopyridin e.l. Mængden af DCC er normalt fra 1-5 ækvivalenter, fortrinsvis 20 fra 1,5 til 4 ækvivalenter.
Reaktionen gennemføres normalt i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis natur ikke er afgørende, forudsat at det ikke har nogen uheldig virkning på reaktionen. Egnede opløsningsmidler indbefatter f.eks. hydrocarboner, såsom hexan, petroleums-25 ether, benzen, toluen, xylen, chloroform, methylenchlorid eller o-chlorbenzen, ethere, såsom diethylether, tetrahydro- 24 DK 170046 B1 furan, dioxan eller ethylenglycol-dimethylæter, og estere, såsom methylacetat eller ethylacetat. Normalt udføres reaktionen ved en temperatur i intervallet fra 0°C til 100oC, fortrinsvis fra 20°C til 50°C, i et tidsrum fra 30 minutter til 3 5 timer.
Når et syrehalogenid af carboxylsyren (VI) anvendes, udføres reaktionen fortrinsvis i nærværelse af en base.
Egnede baser indbefatter f.eks. triethylamin, N,N-dimethylani-lin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]-nonen-5 (DBN) og l,8-diazabicyklo[5.4.0]-undecen-7 (DBU).
10
Normalt er mængden af syrehalogenidet af carboxylsyren (VI) fra 1 til 10 ækvivalenter, og mængden af basen er fra 2 til 8 ækvivalenter.
Naturen af benyttede opløsningsmidler, reaktionstemperaturen og reaktionstiden svarer til de der anvendes, når en carboxyl-15 syre som sådan anvendes.
Trin B består i reduktion af carbonylgruppen i 5-stillingen i forbindelsen (Ila) til hydroxygruppen, og dette kan gennemføres ved hjælp af enhver reduktionsmetode, der er kendt per se (se japansk patentansøgning nr. 60-210748). Det er imidlertid nødvendigt ikke at beskadige nogen del af molekylet bortset 20 fra 5-stillingen, og derfor er det ønskeligt, at reduktionen udføres med anionisk hydrogen. Reagenser, der kan frigøre an-ionisk hydrogen, indbefatter f.eks. natriumborhydrid og dibo-ran, hvoraf natriumborhydrid er det mest foretrukne. Mængden af reduktionsmiddel er normalt fra 1 til 5 ækvivalenter, for- 25 trinsvis fra 1 til 2 ækvivalenter.
Reaktionen udføres normalt i nærværelse af et opløsningsmiddel, hvis natur ikke er afgørende, forudsat at det ikke har 25 DK 170046 B1 nogen uheldig virkning på reaktionen. Eksempler på egnede opløsningsmidler indbefatter f.eks. methanol, ethanol, die-thylether, tetrahydrofuran og benzen.
Reaktionen gennemføres normalt ved en temperatur i intervallet fra -10°c til 50°C, fortrinsvis fra 0°C til 20°C i et tidsrum g fra 30 minutter til 3 timer.
Trin C består i omsætning af en forbindelse med formlen (Ilb) med en carboxylsyre eller kulsyreester eller et reaktivt derivat deraf til opnåelse af et 5-esterderivat med formlen (XIc) .
10 Denne reaktion er en esterifikations-reaktion mellem hydroxy-gruppen i 5-stillingen i forbindelsen (Ilb) og en syre, og den kan derfor gennemføres ved hjælp af enhver esterifikations-reaktion, der er kendt per se, ligesom i trin A.
Naturen af det reaktive derivat af syren, det dehydratiserende 15 middel, opløsningsmidlet, reaktionstemperaturen, reaktionstiden og basen kan alle være det samme som i trin A.
Efter afslutning af reaktionen i hvert trin kan den ønskede forbindelse med formlerne (Ila), (Ilb) og (Ile) udvindes fra reaktionsblandingen ved hjælp af velkendte midler og renses om 20 nødvendigt yderligere ved hjælp af sådan konventionel teknik, såsom søjlekromatografi.
Forbindelserne med formlen (II), der anvendes som udgangsmaterialer, er miIbemycinforbindelser eller miIbemycinanaloge, som er fermenteringsprodukter eller kan opnås fra de naturlige 25 produkter ved hjælp af kendte metoder, såsom de metoder, der er nævnt i de tidligere i denne beskrivelse anførte kendte 26 DK 170046 B1 litteratursteder. Milbemycinerne fremstilles normalt som blandinger af flere forbindelser, idet de forskellige forbindelser produceres med forskellige hastigheder. Hver forbindelse kan isoleres og derefter udsættes for reaktionerne. Al-5 ternativt kan blandinger af forbindelserne udsættes for reaktionerne.
Forbindelsen med formlen (II) kan således enten være en enkelt forbindelse eller en blanding af forbindelser, og forbindelsen med formlen (I) kan derfor være enten en enkelt forbindelse 10 eller en blanding af forbindelser.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har en kraftig acaricid virkning mod f.eks. voksne, fuldt udviklede individer samt æg af Tetranychus, Panonychus (f.eks. Panonychusulmi og Panony-chus citri), Aculopa pelekassi og rustmider, der er parasi-15 tiske overfor frugttræer, grøntsager og blomster. De er også aktive overfor Ixodidae, Dermanyssidae og Sarcoptidae, som er parasitiske overfor dyr. Endvidere er de aktive overfor exopa-rasitter, såsom Oestrus, Lucilia, Hypoderma, Gautrophilus, lus og lopper, der er parasitiske overfor dyr og fugle, især kvæg 20 og fjerkræ, husinsekter, såsom kakerlakker og stuefluer, og forskellige skadelige insekter på landbrugs- og havebrugsarealer, såsom bladlus og larve-Lepidoptera. De er også effektive overfor Meloidogyne i jord, Bursaphelenchus og Rhizoglyphys.
De er også effektive overfor insekter tilhørende ordenerne 25 Coleoptera, Homoptera, Heteroptera, Diptera, Thysanoptera, Orthoptera, Anoplura, Siphonaptera, Mallophage, Thysanura, Isoptera, Psocoptera og Hymenoptera.
27 DK 170046 B1
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan ligeledes anvendes til bekæmpelse af andre plantebeskadigende insekter, især insekter, der skader blade ved at spise dem. Forbindelserne kan benyttes til at beskytte såvel prydplanter som produktive plan-5 ter, især bomuld (f.eks. mod Spodoptera littoralis og Helio-this virescens), samt grøntsagsafgrøder (f.eks. mod Leptino-tarsa decemlineata og Myzus persicae) og risafgrøder (f.eks. mod Chilo suppressalis og Laodelphax).
Virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen er udpræget både systemisk og ved kontakt. Forbindelserne er følgelig meget effektive overfor sugende insekter, især sugende insekter tilhørende ordenen Homoptera og mest udpræget familien Aphidi-dae (såsom Aphis fabae, Aphis craccivora og Myzus persicae), der er vanskelige at bekæmpe med kendte midler.
Følgelig kan forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes til 15 behandling af alle slags planter (samt frøene, hvoraf sådanne planter dyrkes, og omgivelserne, uanset om de tjener til vækst eller lagring, indeholdende sådanne planter) med henblik på beskyttelse af dem mod insekter, såsom de ovenfor eksemplificerede. Sådanne planter indbefatter kornarter (f.eks. majs 20 eller ris), grøntsager (f.eks. kartofler eller sojabønner), frugt og andre planter (f.eks. bomuld).
Når midlet ifølge opfindelsen er beregnet til landbrugsmæssig eller havébrugsmæssig anvendelse, er en række forskellige 25 former og præparater mulige. Hidlet kan f.eks. sammensættes som puddere, grove puddere, opløselige pulvere, mikrogranula-ter, fine mikrogranulater, befugtelige pulvere, fortyndede emulsioner, emulgerbare koncentrater, vandige eller olieagtige suspensioner, dispersioner eller opløsninger (der kan være 30 direkte til at sprøjte eller være beregnet til fortynding), aerosoler eller kapsler i f.eks. polymere materialer. Den benyttede bærer kan være naturlig eller syntetisk og organisk eller uorganisk. Den anvendes generelt med henblik på at hjæl- 28 DK 170046 B1 pe den aktive forbindelse til at nå substratet, der skal behandles, og for at gøre det lettere at lagre, transportere eller håndtere den aktive forbindelse. Faste, flydende og gasformige bærere kan anvendes og vælges blandt bærere, der er 5 velkendte til anvendelse i midler af denne type.
Sådanne præparater kan fremstilles ved hjalp af konventionelle midler, f.eks. ved intim blanding og/eller formaling af den aktive bestanddel eller de aktive bestanddele sammen med bæreren eller fortyndingsmidlet, f.eks. et opløsningsmiddel, en 10 fast barer eller evt. et overfladeaktivt middel.
Egnede opløsningsmidler indbefatter aromatiske hydrocarboner, fortrinsvis Cø til rektionerne fra jordoliedesti1lation, såsom xylenblandinger eller substituerede naphthalener, estere af phthalsyre, såsom dibutyl- eller dioctylphthalat, ali-^2 fatiske hydrocarboner, såsom cyklohexaner eller paraffinerne, alkoholer og glycoler eller estere deraf, såsom ethanol, ethy-lenglycol, ethylenglycol-monomethylether eller ethylenglycol-monoethylether, ketoner, såsom cyklohexanon, stærkt polære opløsningsmidler, såsom N-methyl-2-pyrrolidon, dimethylsulf-2q oxid eller Ν,Ν-dimethylformamid, evt. oxiderede vegetabilske olier, såsom epoxideret kokosnødolie eller sojabønneolie, og vand.
Faste bærere, der kan anvendes, f.eks. i puddere og disperger- bare pulvere, indbefatter naturlige uorganiske fyldstoffer, såsom calcit, tale, kaolin, montmori1lonit eller attapulgit.
25
Ned henblik på forbedring af midlets fysiske egenskaber er det også muligt at tilsætte højdispers kiselsyre eller højdisperse absorberende polymerer. Egnede granulerede adsorptive bærere kan være porøse (såsom pimpsten, formalet mursten, sepiolit eller bentonit) eller ikke-porøse (såsom calcit eller sand).
30 En række forskellige prægranulerede materialer, organiske eller uorganiske, kan også anvendes. Eksempler herpå indbefatter dolomit og formalede planterester.
Overfladeaktive midler, som kan anvendes, er velkendte og kan være ikke-ioniske, kationiske eller anioniske midler med gode 35 emulgerende, dispergerende og befugtende egenskaber. Blandinger af sådanne midler kan også anvendes.
DK 170046 Bl 29
Midlerne kan også indeholde stabilisatorer, antiskummemidler, viskositetsregulatorer, bindemidler eller klæbestoffer eller enhver kombination deraf tillige med gødningsstoffer eller andre aktive stoffer til opnåelse af særlige virkninger.
5
Pesticide midler vil generelt indeholde: fra 0,01 til 99%, mere foretrukket fra 0,1 til 95 vægt% af den aktive forbindelse, fra 1 til 99,99% af et fast eller flydende additiv og fra 0 til 25%, mere foretrukket fra 0,1 til 25% af et overfladeak-2Q tivt middel. Medens kommercielle produkter generelt sælges som koncentrerede midler, bliver de generelt fortyndet af den endelige bruger til en koncentration fra 0,001 til 0,0001 vægt% (fra 10 ti 1 1 ppm).
Opfindelsen illustreres yderligere af de følgende eksempler og fremstillinger.
Eksemplerne 1 til 128 illustrerer fremstillingen af forbindelser med formlen (I), hvori Y betegner gruppen »N-OR^, og R2 betegner gruppen R5-(0)n-.
20
Eksemplerne 129 til 163 illustrerer fremstillingen af forbindelser med formlen (I), hvori Y betegner gruppen -OR*, og R2 betegner gruppen A-(W)n-C(R6R7)-, men for kortheds skyld er symbolet Z blevet benyttet i stedet for A-(W)n-C(R6R7)- i 25 disse eksempler.
Fremstillingerne 1 til 4 illustrerer syntesen af udgangsmaterialer til anvendelse ved fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen.
30 Eksemplerne 164 til 168 illustrerer virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen over for forskellige skadedyr.
Eksemplerne 1 til 94 illustrerer fremstillingen af forbindelser med formlen (la) ud fra udgangsmaterialer med formlen (III) ved hjælp af reaktionen i trin A i det ovenfor nævnte reaktionsskema nr. 1.
EKSEMPEL 1 30 DK 170046 B1 13-p-Fluorphenoxvacetoxy-5-keto-25-ethyl miIbemyci n-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 5
Ri = ethyl, R5 = p-f1uorphenoxymethy1, n = 0).
En opløsning af 121 mg 13-p-f1uorphenoxyacetoxy-5-keto-25-ethylmiIbemycin i en blanding af 4 ml methanol og 4 ml dioxan blev dråbevis sat til 3 ml af en vandig opløsning indeholdende 59 mg hydroxylamin-hydrochlorid, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 8 timer. Efter reaktionens afslutning blev blandingen udhældt i vand og ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetat-ekstrakterne blev vasket med mættet 15 vandig natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og derpå inddampet. Resten underkastedes søjlekromatografi over silicagel til opnåelse af 76 mg af målproduktet (udbytte·. 61,8%).
Massespektrum (m/z): 709(M+), 675.
20
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3,97 (IH, singlet, OH i 7-sti11 i ngen), 4,67 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 25 5,06 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J « 10,6 Hz).
Ved at følge proceduren ifølge eks. 1 opnåedes forbindelserne ifølge de følgende eksempler 2-94 med de viste karakteristika.
EKSEMPEL 2 30 13-Ethoxvcarbonvloxv-5-keto-25-i sopropylmi1bemvcin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: f R1 = isopropyl, R5 = ethyl, n = 1).
35
Massespektrum (m/z): 657(M+), 639.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 31 DK 170046 B1 3.94 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 4,46 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4,49 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 11,7 Hz).
5 EKSEMPEL 3 13-Acetoxy-5-keto-25-isopropyl miIbemvcin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 10 R1 = isopropyl, R$ = methyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 618(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, COCI3) δ ppm: 25 3,92 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 4,66 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4.95 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,8 Hz).
EKSEMPEL 4 2 0 13-p-Chlorbenzovloxv-5-keto-25-ethylmi1bemvci n-5-oxi m (Forbindelse med formlen (la), hvori: r1 = ethyl, R5 = p-chlorphenyl, n = 0).
25 Massespektrum (m/z): 709(M+), 675.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) 6 ppm: 3,97 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 4,70 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 3 0 5,20 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 5 13-p-t-Butvlbenzoyloxv-5-keto-25-ethvlmiIbemvci n-5-oxim 35 (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl, R5 = p-t-butylphenyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 731(M+), 713, 553.
32 DK 170046 B1
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3.98 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 5 4,69 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 5,19 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 6 10 13-o-Tri f1uormethvlbenzovloxv-5-keto-25-ethylmilbemycin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: r1 = ethyl, r5 = o-trifluormethylphenyl, n = 0).
15 Massespektrum (m/z): 743(M+), 725, 709.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) θ ppm: 3.98 (IH, singlet, OH i 7-sti liingen), 4.68 (IH, singlet, H i 6-sti11 i ngen), 20 5,23 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,3 Hz).
EKSEMPEL 7 13-(2-Furovloxy)-5-keto-25-ethvlmiIbemycin-5-oxim) 25 (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl, r5 = 2-furyl, n * 0).
Massespektrum (m/z): 665(M+), 647, 631.
30 Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3,96 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 4.68 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 5,17 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
35 EKSEMPEL 8 33 DK 170046 B1 13-Benzvloxvcarbonv1oxv-5-keto-25-ethylim‘ 1bemyci n-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 5 R1 = ethyl, r5 = benzyl, n = 1).
Massespektrum (m/z): 705(M+), 553.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 10 3.96 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 4.67 (IH, singlet, H i 6-stillingen), 4,76 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,3 Hz).
15 EKSEMPEL 9 13-Methoxvcarbonvloxy-5-keto-25-ethylmilbemvcin- og -25-me-thylmilbemvcin-5-oxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 8:2) 20 (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl eller methyl, R5 = methyl, n = 1).
Massespektrum (m/z): 629(M+).
25
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3.97 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 4.67 (IH, singlet, H i 6-stillingen), 4,7- 4,85 (3H, multiplet, CHj i 27-stillingen, H i 30 13-sti11 ingen).
EKSEMPEL 10 13-(2,2,2-Trichlorethoxvcarbono1oxv)-5-keto-25-ethvlmilbe-35 mvcin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl, R5 = 2,2,2-trichlorethy1, n = 1).
Massespektrum (m/z): 745(M+), 727.
34 DK 170046 B1
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, 00013) 6 ppm: 3,97 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 5 4.67 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4,80 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,3 Hz).
EKSEMPEL 11 10 13-(2-Butenovloxy)-5-keto-2S-ethvlmilbemvcin- og -25-methvl milbemvcin-5-oxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,6:1) (Forbindelse med formlen (la), hvori: 15
Ri = ethyl eller methyl, R$ = propenyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 639(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 20 3,95 (IH, singlet, OH i 7-sti1 lingen), 4.67 (IH, singlet, H i 6-stiΠingen), 5,01 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 12 25 13-C2-(2,2-Dichlorvinyl)-3,3-di methyl cykl opropvi-carbonylo-xy]-5-keto-25-ethvlmilbemvcin- og -25-methylmilbemvcin-5-oxim 30 (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,6:1) (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri s ethyl eller methyl, R5 = 2-(2,2-dichlorvinyl)-3,3-di-methylcyklopropyl, n = 0).
35
Massespektrum (m/z): 761(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 35 DK 170046 B1 3.97 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 4,67 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 5,40 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 11 Hz).
5 EKSEMPEL 13 13-Phenvlacetoxv-5-keto-25-methvlmilbemvcin-5-oxiro (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,8:1) 1Q (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl eller methyl , R5 = benzyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 689(M+), 655.
15 Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,95 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 4,66 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4,93 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
20 EKSEMPEL 14 13-[2-Hydroxy-3-(t-butyldimethylsiloxv)propoxv-carbonvloxvl- 5-keto-25-ethv1miIbemycin- og -25-methvlmilbemvcin-5-oxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 3,4:1) 25 (Forbindelse med formlen (la), hvori
Ri = ethyl eller methyl, R5 = 2-hydroxy-3-(t-butyldimethyl-siloxy)propyl, n = 1).
30
Massespektrum (m/z): 803(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3.97 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 35 4,67 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4,74 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 9,7 Hz).
EKSEMPEL 15 36 DK 170046 B1 13-(2,2-Di methyl-1,3-dioxo1anylmethoxycarbony1oxy)-5-keto-25-ethvlmilbemycin- og -25-methvlmilbemvcin-5-oxim 5 (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,3:1) (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl eller methyl, R5 = 2,2-dimethyl-l,3-dioxolanyl-10 methyl, n = 1).
Massespektrum (m/z): 729 og 715(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 15 3,97 (IH, singlet, OH i 7-sti11 i ngen), 4,69 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4,65 - 4,85 (3H, multiplet, CH2 i 27-stillingen, H i 13-sti1 lingen).
EKSEMPEL 16 20 13-(2,3-D i hvdroxypropoxvcarbonvloxv)-5-keto-25-ethyl-miIbemvcin- og -25-methvlmilbemvcin-5-oxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,3:1) 25 (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl eller methyl, R5 = 2,3-dihydroxypropyl, n = 1).
Massespektrum (m/z): 689 og 675(M+).
30
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,96 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 4,67 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4,74 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J » 10,3 Hz).
35 EKSEMPEL 17 5 37 DK 170046 B1 13-(3-Chlorpropionvloxv)-5-keto-25-ethvlmilbemvcin- og -25-methvlmilbemvcin-5-oxim {Blanding af to forbindelser i forholdet 2,7:1) (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl eller methyl, R5 = 2-chlorethyl, n = 0).
10
Massespektrum (m/z): 662(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) 6 ppm: 3,96 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 1C 4,67 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 1 o 5,00 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 18 13-(2-Methoxvethoxvcarbonvloxv)-5-keto-25-ethvlmiIbemvci n-20 5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl, R5 = 2-methoxyethy1, n = l).
25 Massespektrum (m/z): 673(M+), 655, 640.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,95 (IH, singlet, OH i 7-stillingen), 4,67 (IH, singlet, H i 6-sti11 i ngen), 3 Λ 4,75 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 19 13-Pivaloyloxv-5-keto-25-ethvlmi1bemycin-5-oxim 35 (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl, R5 = t-butyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 655(M+), 637, 621.
38 DK 170046 B1
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,97 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 5 4.66 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4,91 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,2 Hz).
EKSEMPEL 20 10 13-Trichloracetoxv--5-keto-25-ethylmilbemvci n-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl, R5 = trichlormethyl, n = 0).
15 Massespektrum (m/z): 715(M+), 697.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 3.96 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 4,68 (IH, singlet, H i 6-sti11 i ngen), 20 4,99 (IH, doublet, H i 13-stiΠi ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 21 13-Jodacetoxv-5-keto-25-ethylmilbemvcin-5-oxim 25 (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl, R5 = jodmethyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 739(M+), 721.
30 Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3.97 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 4.66 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4,94 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,8 Hz).
35 EKSEMPEL 22 39 DK 170046 B1 13-Formvloxv-5-keto-25-ethylmi 1 bemyci n-5-oxi m (Forbindelse med formlen (la), hvori: 5
Ri = ethyl, R5 = hydrogen, n = 0).
Massespektrum (m/z): 599(M+), 585, 581.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 10 3,97 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 ingen), 4.68 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 5,05 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
15 EKSEMPEL 23 13-p-Brombenzovloxv-5-keto-25-ethvlmiIbemyci n-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 2ø Ri = ethyl, R5 = p-brompheny1, n = 0).
Massespektrum (m/z): 753(M+, med Br79), 735, 719.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 25 3,98 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 4.69 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 5,19 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,4 Hz).
EKSEMPEL 24 30 13-Cvklobutvlcarbonvloxv-5-keto-25-ethvlmilbemvcin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl, R5 = cyklobutyl, n = 0).
35 Massespektrum (m/z): 653(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDClø) δ ppm: 40 DK 170046 B1 3,95 (IH, singlet, OH i 7-sti11 i ngen), 4.67 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4,94 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,6 Hz).
5 EKSEMPEL 25 13-o-Chlorobenzoyloxv-5-keto-25-ethv1milbemvcin- og -25-me-thvlmiIbemvci n-5-oxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,3:1) 10 (Forbindelse med formlen (la), hvori: R* = ethyl eller methyl, R$ = o-chlorphenyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 709(M+).
15
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3.97 (IH, singlet, OH i 7-sti11 i ngen), 4.67 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 5.23 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
20 EKSEMPEL 26 13-(2,4-Dichlorbenzovloxv)-5-keto-25-ethvlmilbemycin- og -25-methvlmilbemvcin-5-oxim 25 (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,3:1) (Forbindelse med formlen (la), hvori: r1 s ethyl eller methyl, R5 = 2,4-dichlorphenyl, n = 0).
30
Massespektrum (m/z): 743(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3.98 (IH, singlet, OH i 7-sti11 i ngen), 35 4,66 (IH, singlet, H i 6-stillingen), 5.23 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 27 5 41 DK 170046 B1 13-m-Fluorbenzovloxv-5-keto-25-ethylmilbemvcin- og -25-me-thvlmilbemvcin-S-oxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,3:1) (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl eller methyl, R5 * m-f1uorphenyl, n = 0).
1 o
Massespektrum (m/z): 693(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3,71 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 15 4,69 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 5,21 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 28 13-m-Trif1uormethyl benzoyloxv-5-keto-25-ethvlmilbemycin- og 2 0 -25-methyl milbemvcin-5-oxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,3:1) (Forbindelse med formlen (la), hvori: 25 r1 s ethyl eller methyl, R5 = m-trif1uormethylphenyl, n = 0) Massespektrum (m/z): 743(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 30 4,00 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 4,69 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 5,24 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,3 Hz).
EKSEMPEL 29 35 13-(2,5-0ichlor-6-methoxvbenzovloxy)-5-keto-25-ethvlmilbemv-cin- og -25-methvlmilbemvcin-5-oxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,3:1) 42 DK 170046 B1 (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri * ethyl eller methyl, R5 = 2,5-dichlor-6-methoxyphenyl, n = 0).
5 Massespektrum (m/z): 773(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3,90 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 10 4,69 (IH, singlet, OH i 6-sti 11 i ngen), 5,20 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 30 13-Cvklohexvlcarbonvloxv-5-keto-25-ethy1milbemycin- og -25-15 methyl milbemvci n-5-oxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,3:1) (Forbindelse med formlen (la), hvori: 20 r1 s ethyl eller methyl, R5 = cyklohexyl, n= 0).
Massespektrum (m/z): 681(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 25 3,90 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 4,68 (IH, singlet, H i 6-sti11 i ngen), 4,93 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 30 30 13-(2-Phenvlpropionvloxv)-5-keto-25-ethvlmilbemvcin- og -25-methvlmilbemvcin-5-oxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,3:1) 35 (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl eller methyl, R5 * a-methylbenzyl, n = 0). Massespektrum (m/z): 703(M+).
43 DK 170046 B1
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13} δ ppm*.
3,98 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 4,66 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 5 4,89 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 32 13-o-Brombenzovloxv-5-keto-25-ethylmiIbemyci n-5-oxim 1Q (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl, = o-brompheny1, n = 0).
Massespektrum (m/z): 753(M+» med Br79).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 15 3,71 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 4.68 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4.94 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,6 Hz).
20 EKSEMPEL 33 13-(2,2-0ichlorpropionyloxv)-5-keto-25-ethylmiIbemvcin- og -25-methvlmilbemvcin-5-oxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,3:1) 25 (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl eller methyl, R5 = 1,1-dichlorethyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 695(M+).
30
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 3.95 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 ingen), 4.68 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4.95 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J * 10,3 Hz).
35 EKSEMPEL 34 44 DK 170046 B1 13-Cvklopropylcarbonvloxv-5-ketO"25-ethvlmilbemvcin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 5 R1 = ethyl, R5 » cyklopropyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 639(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 10 3,90 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 ingen), 4,57 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4,98 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,6 Hz).
15 EKSEMPEL 35 13-(1-Methyl cyklohexvlcarbonyloxv)-5-keto-25-ethvlmilbemv-cin- og -25-methylmi1bemvcin-5-oxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,3:1) 20 (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 * ethyl eller methyl, R5 = l-methylcyklohexyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 695(M+).
25
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3,97 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 4,67 (IH, singlet, H i 6-sti11 i ngen), 4,94 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
30 EKSEMPEL 36 13-0ctanoyloxv-5-keto-25-ethvlmilbemvcin- og -25-methvlmi1-bemvcin-5-oxim 35 (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,3:1) (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl eller methyl, R5 = heptyl, n = 0).
45 DK 170046 B1
Massespektrum (m/z): 697(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 5 3,96 (IH, singlet, OH i 7-sti1 lingen), 4.68 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4.95 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,2 Hz).
10 EKSEMPEL 37 13-Palmitovloxy-5-keto-25-ethvlmiIbemycin- og -25-methylmi1 -bemyci n-5-oxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,3:1) 15 (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl eller methyl, Rs * pentadecyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 809(M+).
20
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) 6 ppm: 3.95 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 4.68 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4.96 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,3 Hz).
25 EKSEMPEL 38 13-Isonicotinvloxv-5-keto-25-ethylmilbemycin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 30 R1 = ethyl, r5 = 4-pyridyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 676(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3 5 4,01 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 4,70 (IH, singlet, H i 6-sti11 i ngen), 5,22 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 39 5 46 DK 170046 B1 13-m-Toluovl-5-keto-25-ethvlmiIbemvcin- oa -25-methylmilbe-mvcin-5-oxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,3:1) (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl eller methyl, R® = m-tolyl, n = 0).
10 Massespektrum (m/z): 689(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,99 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 4,69 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 5.21 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, 0 = 10,3 Hz).
EKSEMPEL 40 13-Pentafluorbenzovloxy-5-keto-25-ethvlmiIbemvcin- og -25-20 methyl milbemvcin-5-oxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,3:1) (Forbindelse med formlen (la), hvori: 25 Ri = ethyl eller methyl, R5 = pentafluorphenyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 765(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 30 3,97 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 4,68 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 5.21 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J * 10,6 Hz).
EKSEMPEL 41 13-(3-Adamantvlcarbonvloxv)-5-keto-25-ethvlmilbemvcin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 35 47 DK 170046 B1
Ri = ethyl, R5 = 3-adamantyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 733(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) 6 ppm: 5 3,95 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 4.67 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4,92 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,6 Hz).
10 EKSEMPEL 42 13-[3,5-Bis(tri fluormethvl)benzovloxy]-5-keto-25-ethvlmilbe-mvcin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 15 R1 = ethyl, R5 = 3,5-bis(trifluormethyl)phenyl, n = 0). Massespektrum (m/z): 811(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 20 3.97 (IH, singlet, OH i 7-stillingen), 4,69 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 5,26 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 43 25 13-(2-Thenovloxv)-5-keto-25-ethvlmilbemvcin- og -25-methvl-milbemvcin-5-oxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 1,2:1) 30 (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl eller methyl, R5 * 2-thienyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 681(M+).
35
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3.97 (IH, singlet, OH i 7-stillingen), 4.68 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 5,14 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 44 5 48 DK 170046 B1 13-(2,6-Difluorbenzoyloxy)-5-keto-25-ethvlmi1bemycin- og -25-methvlmilbemvcin-5-oxim * (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,6:1) (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl eller methyl, = 2,6-difluorphenyl, n = 0).
10 Massespektrum (m/z): 711(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDClø) δ ppm: 3,98 (IH, singlet, OH i 7-sti liingen), 15 4,68 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 5,21 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 45 13-Chlorpivalovloxy-5-keto-25-ethvlmiIbemvcin- og -25-methvl-20 milbemvcin-5-oxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,3:1) (Forbindelse med formlen (la), hvori: 25 Ri = ethyl eller methyl, R5 = 1,l-dimethyl-2-chlorethyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 689(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCla) δ ppm: 30 3,96 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 4,67 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4,95 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
35 5 EKSEMPEL 46 49 DK 170046 B1 13-(1-Methvlcyklopropylcarbonyloxv)-5-keto-25-ethvlmilbemy-cin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl, R5 = 1-methylcyklopropyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 653(M+).
10
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 3,96 (IH, singlet, OH i 7-stiΠi ngen), 4,67 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4.95 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
15 EKSEMPEL 47 13-(a,tt-0imethvlbenzovloxv-5-keto-25-ethvlmilbemvcin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 20 R1 = ethyl, R5 * α,α-dimethylbenzyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 717(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 25 3.96 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 4,65 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4,87 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,3 Hz).
EKSEMPEL 48 30 13-o-Acetoxvbenzovloxv-5-keto-25-ethvlmilbemvci n-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl, R5 = o-acetoxyphenyl, n = 0).
35
Massespektrum (m/z): 699(M+-34).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, COCI3) δ ppm: 50 DK 170046 B1 3,80 (IH, bred singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 4,68 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 5,18 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
5 EKSEMPEL 49 13-Methoxvcarbonyl acetoxv-5-keto-25-ethvlmi 1 bemyci n-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 1Q Ri = ethyl, R5 = methoxycarbony1 methyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 671(M+), 653, 629.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3.96 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 5,02 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,7 Hz).
EKSEMPEL 50 13-t-Butoxvcarbonvlacetoxy-5-keto-25-ethylmilbemvcin-5-oxim 20 (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl, R$ = t-butoxycarbonylmethyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 713(M+), 695, 679.
25
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDClø) δ ppm: 3.96 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 5,00 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz).
30 EKSEMPEL 51 13-(3-Fluor-2,2-dimethylpropionvloxv)-5-keto-25-ethvlmilbe-mvci n-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl, R5 = 2-f1uor-1,1-dimethylethyl, n = 0). Massespektrum (m/z): 658, 640, 538, 520.
35
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 51 DK 170046 B1 4,67 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4,95 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,3 Hz).
5 EKSEMPEL 52 13-p-(Trif1uormethvl)benzovloxv-5-keto-25-ethvlmilbemvci n- 5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl, R5 = p-(trifluormethyl)phenyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 743(M+), 725, 709, 553.
15 Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 4,69 (IH, singlet, H i 6-sti 11 ingen), 5,23 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 53 20 13-(3,3,3-Trifluorpropi onyloxv)-5-keto-25-ethylmi 1bemvci n- 5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 25 Ri = ethyl, R5 = 2,2,2-trifluorethyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 681(M+), 663, 647.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 30 4,67 (IH, singlet, H i 6-stillingen), 5,02 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 54 13-p-Ni trobenzovloxv-5-keto-25-ethvlmi 1bemvci n-5-oxim 35 (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl, R5 = p-nitrophenyl, n = 0).
52 DK 170046 B1
Massespektrum (m/z): 720(M+), 702, 589, 553, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: « 4,69 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 5 5,23 (IH, dublet, H i 13-stil1 ingen, J = 10,9 Hz).
EKSEMPEL 55 13-o-Phenoxvbenzovloxv-5-keto-25-ethylmilbemvcin-5-oxim 10 (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl, r5 = o-phenoxypheny1, n = 0).
Massespektrum (m/z): 767(M+), 733, 707, 553, 519.
15
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4,68 (IH, singlet, H i 6-sti11 i ngen), 5,14 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,3 Hz).
20 EKSEMPEL 56 13-(2,6-Dimethyl benzoyloxy)-5-keto-25-ethylmilbemycin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 25 R1 = ethyl, r5 = 2,6-xylyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 703(M+), 685, 669, 645, 553, 536.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 30 4,68 (IH, singlet, H i 6-stillingen), 5,26 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,3 Hz).
EKSEMPEL 57 13-(2,4,6-Trimethvlbenzovloxv)-5-keto-25-ethvlmilbemvcin-5-35 oxirn (Forbindelse med formlen (la), hvori: 53 DK 170046 B1 R1 = ethyl, R5 = mesityl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 717(M+), 699, 683, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 5 4.68 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 5,25 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,7 Hz).
EKSEMPEL 58 10 13-m-Phenoxvbenzovloxv-5-keto-25-ethvlmi 1bemvcin-5-οχτ m (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 * ethyl, R5 = m-phenoxyphenyl, n = 0).
15 Massespektrum (m/z): 767(M+), 749, 733, 553, 535, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) 6 ppm: 4.68 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 2q 5,18 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 59 13-(2,5,7,8-Tetramethvl-6-methoxv-2-chromanvlcarbonvioxv)- 5-keto-25-ethvlmilbemycin--5-oxim 25 (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl, R5 = 2,5,7,8-tetramethy1-6-methoxy-2-chromany1, n * 0).
3Ό Massespektrum (m/z): 817(M+), 799, 783, 589, 571.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4,65 - 4,85 (5H, multiplet).
35 EKSEMPEL 60 54 DK 170046 B1 13-(9-Fluorenylcarbony1oxy)-5-keto-25-ethyl milbemvci n-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 5 R1 = ethyl, R5 = 9-fluorenyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 763(M+), 745.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 10 4,67 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4,80 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,4 Hz).
EKSEMPEL 61 15 13-(2,3-Di hvdro-3-oxopyrido-Γ2,1-cl-l,2,4-triazo1-2-vi-carbonyl oxy)-5-keto-25-ethyl mi lbemvcin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 20 Ri = ethyl, R5 = 2,3-dihydro-3-oxopyrido-[2,1-c]-1,2,4-triazol-2-yl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 688(M+-44), 676, 571, 553, 537, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 25 4,70 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 5,16 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 62 30 13-(9-Xanthenvlcarbonyloxy)-5-keto-25-ethylmilbemvci n-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 * ethyl, R5 = 9-xanthenyl, n = 0).
35 Massespektrum (m/z): 779(M+), 761, 745, 701, 553, 535, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 55 DK 170046 B1 4,64 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4,76 (IH, dublet, H i 13-stiΠingen, J = 10,3 Hz).
EKSEMPEL 63 g 13-(3-Chlor-2-benzothenovloxv)-5-keto-25-ethvlmilbemyci n-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl, R5 = 3-chlor-2-benzothienyl, n = 0).
Massespektrum (m/z); 765{M+), 749, 731, 553, 535, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 4.69 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 5,22 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 64 13-(2,6-Dichlorisonicotinovloxy)-5-keto-25-ethvlmilbemvcin-20 5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl, R5 = 2,6-dichlor-4-pyridyl, n = 0).
25 Massespektrum (m/z): 744(M+), 726, 710, 553, 535, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 4.69 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 5,21 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J * 10,6 Hz).
30 EKSEMPEL 65 13-(3-Methyl-l-oxa-3-cvklobutvlcarbonyloxv)-5-keto-25-ethvl-milbemyci n-5-oxim 3 5 (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl, R5 = 3-methyl-l-oxa-3-cyklobutyl, n = 0).
56 DK 170046 B1
Massespektrum (m/z): 669(M+), 651, 635.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) 6 ppm: 4.67 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 5 5,00 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 66 13-{2-Ethvlthi onicoti novloxy)-5-keto-25-ethvlmiIbemvcin-5-10 52021 (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl, R5 = 2-ethylthio-3-pyridyl, n = 0).
15 Massespektrum (m/z): 736(M+), 720, 702, 553, 535, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 4,69 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 5,22 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz).
20 EKSEMPEL 67 13-(3-Phenvlpropionvloxy)-5-keto-2 5-ethvlmiIbemvci n-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 25 R1 * ethyl, R5 = phenethyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 703(M+), 685, 645, 553, 536, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 30 4.68 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4,96 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,4 Hz).
EKSEMPEL 68 35 13-Cyklohexvlacetoxv-5-keto-25-ethvlmiIbemvci n-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl, R5 = cyklohexylmethyl, n = 0).
57 DK 170046 B1
Massespektrum (m/z): 811(M+), 793, 777, 603, 552, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, GDC 13) δ ppm: 5 4.67 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4,96 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 70 1 o 13-{2-[p-(5-trif1uormethvl-2-pyridyloxvlphenoxvl-propionvi-oxv}-5-keto-25-ethvlmi 1bemvci n-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 15 R1 = ethyl, R5 * l-[p-(5-trifluormethyl-2-pyridyloxy) phenoxyjethyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 880(M+), 537, 368, 327.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 20 4.67 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4,98 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 71 25 13-(2-p-Ni trophenylpropi onyloxy)-5-keto-25-ethylmiIbemyci n- 5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl, R& = α-methyl-p-nitrobenzy1, n = O).
30
Massespektrum (m/z): 748(M+), 730, 714, 553, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4,66 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 3 5 4.92 (0,5H, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz), 4.93 (0,5H, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 72 58 DK 170046 B1 13-(2-o-Fluorphenylpropionyloxy)-5-keto-25-ethyl-mi 1bemyci n- 5-oxiin 5 (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl, R^ = α-methyl-o-f 1uorbenzyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 721{M+), 703, 687.
10
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDClø) δ ppm: 4,67 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4,95 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,7 Hz).
EKSEMPEL 73 1 o - 13-(g-Cvklohexvlbenzyl carbony1oxv)-5-keto-25-ethvlmi 1bemycin- 5-oxitn (Forbindelse med formlen (la), hvori: 20 R1 = ethyl, R5 = α-cyklohexylbenzyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 771(M+), 755, 737, 553, 535, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 25 4,66 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4,90 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 74 30 13-(1-Phenvlcvklopentylcarbonyloxv)-5-keto-25-ethylmilbemy- ci n-S-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl, R5 = 1-phenylcyklopentyl, n = 0).
35
Massespektrum (m/z): 743(M+), 725, 709, 553, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 59 DK 170046 B1 4.65 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen ) , 4,80 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,3 Hz).
EKSEMPEL 75 5 13-Γ2-(Phenvlthio)propionvloxv1-5-keto-25-ethyl milbemvci n- 5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 10 Ri * ethyl, R5 = 1-(phenylthio)ethyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 735(M+), 717, 701, 553, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 15 4,67 (IH, singlet, H i 6-sti 11 ingen), 4,94 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,5 Hz).
EKSEMPEL 76 13-(3-Methyl-2-phenvlval ervioxv)-5-keto-25-ethvlmilbemvci n-20 5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: R* = ethyl, R5 = a-sec-butylbenzyl, n = 0).
25 Massespektrum (m/z): 745(M+), 727, 711, 530, 515.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) 6 ppm: 4.66 (IH, singlet, H i 6-sti11 i ngen), 4,87 (0,5H, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz), 30 4,90 (0,5H, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 77 13-(1-Phenv1 cykl opropvi carbonyloxv)-5-keto-25-ethvlmiIbemv-35 cin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl, R5 = 1-phenylcyklopropyl, n = 0).
60 DK 170046 B1
Massespektrum (m/z): 715(M+), 697, 681, 553, 535, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4.65 (IH, singlet, H i 6-sti1lingen), 5 4,87 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J * 10,6 Hz).
EKSEMPEL 78 13-(2-o-Tolvloropionvloxy)-5-keto-25-ethvlmi1bemycin-5-oxim 10 (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl, R5 = α-methyl-o-methylbenzyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 702(M+), 684, 670, 538, 520.
15
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4.65 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4,90 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
20 EKSEMPEL 79 13-r2-(S)-Phenvlpropionvloxvl-5-keto-25-ethvlmilbemvcin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 25 R1 = ethyl, R5 = (S)-α-methylbenzyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 703(M+), 685, 670, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 30 4.65 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4,89 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 80 35 13-Γ2-(R)-Phenvlpropionvloxy!-5-keto-25-ethvlmiIbemvci n-5- oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 61 DK 170046 B1 R1 = ethyl, R5 = (R)-a-methylbenzyl, n = 0). '
Massespektrum (m/z): 703{M+), 685, 669, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 5 4.66 (IH, singlet, H i 6-stiΠingen), 4.90 (IH, dublet, H i 13-sti Ilingen, 0 * 10,3 Hz).
EKSEMPEL 81 10 13-(2-p-Chlorphenvl-2-methvlpropionvloxv)-5-keto-25-ethylmi1-bemvci n-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 15 R1 = ethyl, R5 = α,α-dimethyl-p-chlorbenzyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 751(M+), 717, 553, 535, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 20 4,66 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4,88 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,7 Hz).
EKSEMPEL 82 13-(2-p-Chlorphenylpropionvloxv)-5-keto-25-ethvlmilbemvcin-25 5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl, R5 = α-methyl-p-chlorbenzyl, n = 0).
30 Massespektrum (m/z): 737(M+), 719, 703, 553, 535, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) 6 ppm: 4.66 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4.90 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz).
35 EKSEMPEL 83 62 DK 170046 B1 13-Γ2-ο-(Trifluormethyl) phenyl propionyloxy1-5-keto-25-ethvl-milbemvcin-5-oxim 5 (Forbindelse med formlen (la), hvori: r1 = ethyl, R5 = α-methy1-o-trif1uormethylbenzyl, n = 0). Massespektrum (m/z): 771(M+), 753, 737.
10
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCl3> δ ppm: 4.65 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4,88 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
15 EKSEMPEL 84 13-(2-o-Chlorphenvlpropionvloxv)-5-keto-25-ethylmiIbemycin- 5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 20 R1 = ethyl, R5 = a-methyl-o-chlorbenzyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 737, 719, 703, 553.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 25 4.66 (IH, singlet, H i 6-sti11 i ngen), 4,92 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 85 30 13-(2-Methoxv-2-phenvlacetoxv)-5-keto-25-ethylmiIbemvci n-5- oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = ethyl, R5 = α-methoxybenzyl, n = 0).
35
Massespektrum (m/z): 719(M+), 701, 685, 553.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, COCI3) δ ppm: 63 DK 170046 B1 4.65 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4,94 (0,6H, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,3 Hz), 4,96 (0,4H, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,3 Hz).
5 EKSEMPEL 86 13-(2,2-Diphenyl propionvioxv)-5-keto-25-ethyl mi 1bemycin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 10
Ri * ethyl, R5 = a-methylbenzhydryl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 779(M+), 761, 745.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 15 4.65 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4,98 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 87 20 13-(2-Methyl-2-phenylbutyryloxy)-5-keto-25-ethvlmi1bemycin- 5-oxi m (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl, R5 = a-ethyl-a-methylbenzyl, n = 0).
25
Massespektrum (m/z): 731(M+), 713, 589, 553, 535, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4.65 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), * fi 4,88 (0,5H, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,6 Hz), 4,90 (0,5H, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 88 35 13-(2-p-Fluorphenyl-2-methylprop ionvioxy)-5-keto-25-ethyl mi 1 - bemyci n-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 64 DK 170046 B1 R1 = ethyl, R5 = α,α-dimethyl-p-fluorbenzyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 735(M+), 717, 701, 553, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 5 4.65 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4,87 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 89 13-r2-Methv1-2-(p-chlorphenoxy)propiony1oxy]-5-keto-25-ethyl-milbemvcin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 15 R1 = ethyl, R5 = l-methyl-l-(p-chlorphenoxy)-ethyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 767(M+), 733, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 20 4,66 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 5,01 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, j = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 90 13-Di phenylacetoxv-5-keto-2 5-ethylmilbemycin-5-oxim 25 (Forbindelse med formlen (la), hvori:
Ri = ethyl, R5 s benzhydryl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 765(M+), 747, 731.
30
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4.66 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4,99 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz).
35 EKSEMPEL 91 65 DK 170046 B1 13-(2-Phenvlbutvryloxv)-5-keto-25-ethvlmilbemvcin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 5
Ri = ethyl, R® = a-ethylbenzyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 717(M+), 699, 683, 553, 536, 519.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 10 4.66 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4.90 (0,2H, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz), 4.91 (0,8H, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 92 15 13-Γ2-(2-Pvridon-l-vl)propionv1oxv1-5-keto-25-ethvlmilbemv-cin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: Z° Ri = ethyl, R5 = l-(2-pyridon-l-yl)ethyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 720(M+), 702, 553, 520.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4.67 (IH, singlet, H i 6-stillingen), 4,95 (0,5H, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,5 Hz), 4,97 (Q,5H, dublet, H i 13-sti11 ingen, J * 10,5 Hz).
EKSEMPEL 93 30 13-(2,6-0 ifluorbenzovloxv)-5-keto-23-hvdroxv-2 5-(1,3-dime-thvl-l-butenvl)mi1bemvcin-5-oxim (Forbindelse med formlen (la), hvori: 35 r1 = 1,3-dimethyl-1-butenyl, R5 = 2,6-difluorphenyl, X = -OH, n = 0).
Massespektrum (m/z): 780(M+ D» 762, 746, 744.
66 DK 170046 B1
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC^} 6 ppm: 4,67 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 5,21 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,5 Hz).
5 EKSEMPEL 94 13-(2-Phenvlpropionyloxv)-5-keto-23-hvdroxv-25-(1,3-dimethyl- 1-butenyl)milbemycin-5-oxim ^g (Forbindelse med formlen (la), hvori: R1 = 1,3-dimethyl-l-butenyl, R5 = α-methylbenzyl, X = -OH, n = 0).
Massespektrum (m/z): 773(M+), 755, 739, 331.
15
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 4,65 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 4,89 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,5 Hz).
20 Eksemplerne 96 til 97 illustrerer fremstillingen af forbindelser med formlen (Ib) ud fra udgangsmaterialer med formlen (III) ved hjælp af omsætningen i trin B i ovennævnte reaktionsskema.
25 EKSEMPEL 95 13-Benzvloxvcarbonvloxv-5-keto-25-ethvlmilbemvcin- og -25-me-thyl mi 1bemvcin-5-0-carboxvmethvloxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,5:1) 30 (Forbindelse med formlen (Ib), hvori: R1 = ethyl eller methyl, R5 * benzyl, R3 = carboxymethyl, n = 1).
35 Ved at følge proceduren ifølge eksempel 1 og omsætte 180 mg af en blanding af 13-benzy1oxycarbony1oxy-5-keto-25-ethy1 mi 1be-mycin og -25-methylmiIbemycin (i forholdet 2,3:1) med 340 mg O-carboxymethylhydroxylamin-hydrochlorid opnåedes 198 mg af målproduktet (udbytte*. 99%).
Massespektrum (m/z): 671(M+-92), 627.
67 DK 170046 B1
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCl3> δ ppm: 3,70 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 5 4,70 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4,72 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
Forbindelserne ifølge eksemplerne 96 og 97 blev fremstillet ud fra de tilsvarende hydroxylamin-hydrochlorider under anvendel-10 se af proceduren ifølge eksempel 95.
EKSEMPEL 96 13-p-Trifluormethylbenzovloxv-5-keto-25-ethylmiIbemycin- og -25-methylmilbemvcin-5-0-benzvloxim 15 (Blanding af to forbindelser i forholdet 3:1) (Forbindelse med formlen (Ib), hvori: R1 = ethyl eller methyl, R5 = p-trif1uormethylphenyl, 20 , R"3 = benzyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 833(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCl3) δ ppm: 25 3,89 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 4,61 (IH, singlet, H i 6-sti11 i ngen), 5,22 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 97 30 13-p-Trifluormethvlbenzovloxv-5-keto-25-ethvlmiIbemvcin- og -25-methvlmilbemvcin-5-0-methvloxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,6:1) 35 (Forbindelse med formlen (Ib), hvori:
Ri = ethyl eller methyl, R5 = p-trif1uormethylphenyl, R3 = methyl, n = 0).
DK 170046 B1
Massespektrum (m/z): 758(M+), 743.
68
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,94 (IH, singlet, OH i 7-stiΠingen), 5 4,57 (IH, singlet, H i 6-sti11 i ngen), 5,22 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
Eksemplerne 96 til 128 illustrerer fremstillingen af forbiø delser med formlen (Ib) ud fra udgangsmaterialer med formlen 10 (la) ved hjælp af omsætningen i trin C i reaktionsskema nr.
EKSEMPEL 98 13-EthoxvcarhnnYinxv-5-keto-25-ethvlmilbemycin-5-0-piva1ov- loxim 15 (Forbindelse med formlen (Ib), hvori:
Ri = ethyl, R5 = ethyl, R3 = pivaloyl, n = 1).
Til en opløsning af 129 mg 13-ethoxycarbonyloxy-5-keto-25- 2^ ethylmi1bemycin-5-oxim i 5 ml benzen sattes 22 pi pivaloyi« chlorid og 31 μΐ triethylamin under isafkøling, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer. Efter reaktionens afslutning udhældtes blandingen i vand og blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne vaskedes med en 25 mættet opløsning af natriumchlorid, tørredes over vandfrit natriumsulfat og inddampedes. Resten underkastedes søjlekromatografi over silicagel til opnåelse af 113 mg af målproduktet (udbytte: 77,4%).
30 Massespektrum (m/z): 727(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,98 (IH, singlet, OH i 7-sti11 i ngen), 4,57 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 35 4,75 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
Forbindelserne ifølge eksemplerne 99 til 127 blev fremstillet ud fra de tilsvarende syrehalogenider ved hjælp af proceduren ifølge eksempel 98.
DK 170046 B1 EKSEMPEL 99 5 69 13-p-FIuorphenoxvacetoxv-5-keto-25-ethylmilbemycin-5-0-pi va-lovloxim (Forbindelse med formlen (Ib), hvori:
Ri = ethyl, R5 = p-f1uorphenoxymethy1, R3 = pivaloyl, n = 0). Massespektrum (m/z): 745(M+-62), 689.
10
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3.99 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 4.57 (IH, singlet, H i 6-sti 11 ingen), 5,05 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,3 Hz).
15 EKSEMPEL 100 13-p-t-Butyl benzoyloxv-5-keto-25-ethylmi lbetnycin-5-0-(N,N-di methyl carbamoyl)oxim 20 (Forbindelse med formlen (Ib), hvori:
Ri = ethyl, R5 = p-t-butylphenyl, R3 = N,N-dimethyl-carbamoyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 697(M+-106).
25
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDClø) 6 ppm: 3.99 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 4.58 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen), 30 5,20 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 101 13-o-Tri f1 uormethyl benzoyloxy-5-keto-25-ethyl mi 1bemvci n-5-0-(N,N-di methyl carbamoyl)oxim 35 (Forbindelse med formlen (Ib), hvori: R1 = ethyl, R5 = o-trif1uormethylphenyl, R3 = Ν,Ν-dimethylcarbamoyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 753(M+-61), 709.
70 DK 170046 B1
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,99 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 5 4,58 (IH, singlet, H i 6-stiΠi ngen), 5,24 (IH, dublet, H i 13-stillingen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 102 10 13-(2-Furovloxv)-5-keto-25-ethvlmiIbemvci n-5-0-(N,N-di methyl - carbamoyl)oxim (Forbindelse med formlen (Ib), hvori: R1 = ethyl, R5 = 2-furyl, R3 = Ν,Ν-dimethylcarbamoyl, n = 0). 15
Massespektrum (m/z): 675(M+-61), 649, 631.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3.96 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 20 4,58 (IH, singlet, H i 6-stilli ngen), 5,17 (IH, dublet, H i 13-stillingen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 103 13-Benzvloxvcarbonyloxv-5-keto-2S-ethvlmilbemycin-5-0- 25 (N,N-di methylcarbamoyl)oxim (Forbindelse med formlen (Ib), hvori:
Ri = ethyl, R5 = benzyl, R3 = Ν,Ν-dimethylcarbamoyl, n = 1).
30
Massespektrum (m/z): 688(M+-88).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3.96 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 35 4,56 (IH, singlet, H i 6-sti11 i ngen), 4,76 (IH, dublet, H i 13-stillingen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 104 5 71 DK 170046 B1 13-Methoxycarbonvioxy-5-keto-25-ethyl mi 1bernvci n-5-0-(Ν,Ν-dimethvlcarbamovl)oxim (Forbindelse med formlen (Ib), hvori:
Ri = ethyl, R5 = methyl, R3 = N,N-dimethylcarbamoyl, n = 1). Massespektrum (m/z): 700(M+).
10
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,95 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 4,57 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4,72 (IH, dublet, H i 13-sti 11 ingen, J = 11 Hz).
15 EKSEMPEL 105 13-(2,2,2-Trichlorethoxvcarbonvloxv)-5-keto-25-ethv1milbemv-cin-5-0-(N,N-di methyl carbamoyl)oxim 20 (Forbindelse med formlen (Ib), hvori: r1 = ethyl, R5 = 2,2,2-trichlorethyl, R3 * N,N-dimethyl-carbamoyl, n = 1).
Massespektrum (m/z): 815(M+).
25
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,97 (IH, singlet, OH i 7-sti11 i ngen), 4,59 (IH, singlet, H i 6-stillingen), 30 4,81 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,3 Hz).
EKSEMPEL 106 13-(2,2-Dimethvl-l,3-dioxolanvlmethoxvcarbonvloxv)-5-keto-25-ethvlmiIbemvcin- og -25-methvlmi1bernvcin-5-0-(N.N-di methyl -35 carbamoyl)oxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2:1) 72 DK 170046 B1 (Forbindelse »ed formlen (Ib), hvori: R1 = ethyl eller methyl, R5 2,2-dimethyl-l,3-dioxolanyl-methyl, R3 = Ν,Ν-dimethylcarbamoyl, n = 1).
5 Massespektrum (m/z): 734(M+ — 66).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, ΟϋΟΙβ) δ ppm: 3,96 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), ^0 4,57 (IH, singlet, H i 6-sti11 i ngen), 4,74 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 12,8 Hz).
EKSEMPEL 107 13-(3-Ch1orpropi onvloxv)-5-keto-25-ethvlmi 1bemyci n-5-0-tosyl-15 oxim (Forbindelse med formlen (Ib), hvori: R* = ethyl, R5 = 2-chlorethyl, R3 = tosyl, n = 0).
20 Massespektrum (m/z): 644(M+-155).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3.84 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 4.51 (IH, singlet, H i 6-sti11 i ngen), 25 5,00 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J * 10,6 Hz).
EKSEMPEL 108 13-(3-Chlorpropionvloxv)-5-keto-25-methvlmiIbemycin-5-O-tosvi- oxim 30 - (Forbindelse med formlen (Ib), hvori:
Ri = methyl, R5 = 2-chlorethyl, R3 « tosyl, n = 0).
35 Massespektrum (m/z): 630(M+-155).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3.84 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 4.51 (IH, singlet, H i 6-sti11 i ngen), 73 DK 170046 B1 5,00 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 109 13-(2-Methoxvethoxvcarbonvloxv)-5-keto-25-ethvlmilbemvcin-5- 5 0-(N, N-di methyl carbamoyl )οχιιη (Forbindelse med formlen (Ib), hvori: R1 = ethyl, R5 = 2-methoxyethyl, R3 = Ν,Ν-dimethylcarbamoyl, 10 n =
Massespektrum (m/z): 744(M+), 640.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3.96 (IH, singlet, OH i 7-sti11 i ngen), 4,57 (IH, singlet, H i 6-sti11 i ngen), 4,75 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 110 2 0 13-f2-(2.2-Dichlorvinvl)-3,3-di methyl cykl opropvi carbonyloxy]- 5-keto-25-ethvlmiIbemvcin- og -25-methvlmi1bemycin-5-O-pro-pionvloxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,6:1) 2 5 (Forbindelse med formlen (Ib), hvori: R1 = ethyl eller methyl, R5 = 2-(2,2-dichlorviny1)- 3,3-dimethylcyklopropyl, R3 = propionyl, n = 0).
30 Massespektrum (m/z): 745(M+-72).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3.96 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 4,60 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 35 5,43 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 111 5 74 DK 170046 B1 13-Trich1oracetoxv-5-keto-25-ethvlmi 1bemvci n-5-0-propionvi -oxim (Forbindelse med formlen (Ib), hvori:
Ri = ethyl, R5 = trichlormethyl, R3 = propionyl, n = 0). Massespektrum (m/z): 771(M+).
10
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3.96 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen), 4,61 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 4,99 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
15 EKSEMPEL 112 13-Ethoxvcarbonvloxv-5-keto-25-ethvlmilbemvcin- og -25-methyl-milbemycin-5-0-acetyloxim 20 (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,8:1) (Forbindelse med formlen (Ib), hvori:
Ri = ethyl eller methyl, R5 = ethyl, R3 = acetyl, n = 1).
25 Massespektrum (m/z): 685(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCls) 6 ppm: 3.96 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen), 4,60 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen), 30 4,75 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, 0 = 11 Hz).
EKSEMPEL 113 13-Ethoxycarbonyloxv-5-keto-2S-ethvlmilbemvcin- og -25-methyl-milbemyci n-5-0-palmi tov!oxim 35 (Blanding af to forbindelser i forholdet 3,3:1) (Forbindelse med formlen (Ib), hvori:
Ri = ethyl eller methyl, R5 = ethyl, R3 = palmitoyl, n = 1).
Massespektrum (m/z): 610(M+-271).
75 DK 170046 B1
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 5 3.95 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen); 4.59 (IH, singlet, H i 6-sti11ingen)a, 4,70 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz.
10 EKSEMPEL 114 13-(2,2,2-trichlorethoxvcarbonyloxv)-5-keto-25-ethylmilbemy-cin-5-0-propionvloxim (Forbindelse med formlen (Ib), hvori: 15
Ri = ethyl, R5 = 2,2,2,-trichlorethyl, R3 = propionyl, n = 1). Massespektrum (m/z): 801{M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, C0C13) δ ppm: 20 3.96 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 ingen); 4.60 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen); 4.81 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,3 Hz).
EKSEMPEL 115 25 13-(2,2,2-trichlorethoxvcarbonyloxv)-5-keto-25-ethylmilbemv-cyn-5-0-(N,N-di methvlcabamoyl)oxim (Forbindelse med formlen (Ib), hvor: 30 1 c
Ri = ethyl, R5 = 2,2,2-trichlorethyl, R3 = Ν,Ν-dimethylcarbamoyl, n = 1).
Massespektrum (m/z): 815(M+).
35 Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCL3) δ ppm: 3.97 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen); 4,59 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen); 4.81 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,8 Hz).
EKSEMPEL 116 5 76 DK 170046 B1 13.(2,2,2-trichlorethoxycarbonvloxv)-5-keto-25-ethv1milbemv-cin-5-0-acetvloxim (Forbindelse med formlen (Ib), hvori: R1 = ethyl, R5 = 2,2,2-trichlorethyl, R3 = acetyl, n = 1). Massespektrum (m/z): 787(M+).
10
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,96 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen); 4.60 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen); 4,82 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,7 Hz).
15 EKSEMPEL 117 13-p-Brombenzovloxv-5-keto-25-ethvlmi1bemvci n-5-0-octanovloxim (Forbindelse med formlen (Ib), hvori: 20
Ri = ethyl, R5 = p-bromphenyl, R3 = octanoyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 719(M+-161, med Br79).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, C0cl3) 6 ppm: 25 3,6 (IH, bred singlet, OH i 7-sti11 ingen); 4.61 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen); 5,19 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J * 10,4 Hz).
EKSEMPEL 118 30 13-Pivalovl-5-keto-25-ethvlmi 1bemvci n-5-Q-diethoxvthiophospho-ryloxim (Forbindelse med formlen (Ib), hvori: 3 5 R1 b ethyl, R5 = t-butyl, R3 = diethoxythiophosphoryl, n = 0). Massespektrum (m/z): 649(M+-158), 621.
77 DK 170046 B1
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCl3> δ ppm: 3,85 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen); 4,70 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen); 5 4,91 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J * 10,6 Hz).
EKSEMPEL 119 13-o-Tri f1uormethylbenzoyloxv-5-keto-25-ethylmi 1bemyci n-5-0-pentaacetvlqluconvloxim 10 (Forbindelse med formlen (Ib), hvori:
Ri = ethyl, R5 = o-trif1uormethylphenyl, R3 = pentaacety1 g1u-conyl, n = 0).
15 Massespektrum (m/z): 727(M+-404).
Kernemagnetisk resononansspektrum (270 MHz, CDClø) δ ppm: 3,93 (IH, singlet, OH i 7-sti11 i ngen); 4,54 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen); 20 5,42 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,6 hz).
EKSEMPEL 120 13-r2-(2,2-0ichlorvinvl)-3,3-dimethvlcvklopropylcarbonvloxvl-25 5-keto-25-ethvlmilbemycin- og -25-methvlmilbemycin-5-0-(N,N-d i methyl carbamoyl )oxint (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,6:1) (Forbindelse med formlen (Ib), hvori: 30
Ri = ethyl eller methyl, R5 = 2-(2,2,-dichlorvinyl)- 3,3-dimethylcyklopropyl, R3 = Ν,Ν-dimethylcarbamoyl, n = 0).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 2,99 (6H, singlet, N(CH3)2)f 3,98 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen); 4,57 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen); 35 78 DK 170046 B1 4,72 (2H, singlet, CHj2) i 27-sti 11 i ngen); 4,96 (0,5H, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,3 Hz); 5.00 (0,5H, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,3 Hz).
_ EKSEMPEL 121 5 13-Jodacetoxv-5-keto-25-ethvlmi Ibemvcin- og -25-methvlmiIbemv-ci n-5-0-propionvloxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,3:1) 10 (Forbindelse »ed formlen (Ib), hvori:
Ri = ethyl eller methyl, R5 = jodmethyl, r3 — propionyl, n = 0).
15 Massespektrum (m/z): 295(M+), 781, 703.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,68 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen); 4,60 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen); 20 4,91 (0,5H, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,5 Hz); 5.01 (0,5H, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,5 Hz).
EKSEMPEL 122 25 13-Acetoxvacetoxv-5-keto-25-ethvlmiIbemvcin- og -25-methvlmi1-bemvcin-5-0-propionvloxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,3:1) (Forbindelse med formlen (Ib), hvori: 30 R1 = ethyl eller methyl, r5 = acetoxymethyl, r3 = propionyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 727(M+), 637.
35 Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3,94 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen); 5,03 (IH, dublet, H i 13-stiΠingen, J = 10,3 Hz).
EKSEMPEL 123 5 79 DK 170046 B1 13-Propionvloxvacetoxv-5-keto-2S-ethv1miIbemvcin- og -25-meth-vlmi Ibemvci n-5-0-propionvioxim (Blanding af to forbindelser i forholdet 2,3:1) (Forbindelse med formlen (Ib), hvori:
Ri s ethyl eller methyl, r5 = propionyloxymethyl, 10 R3 = propionyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 741(M+), 703.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 3,95 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen); 5,02 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 124 13-Pivalovloxv-5-keto-25-ethvlmiIbemvci n-5-0-pentaacetv1giuco-20 nyloxim (Forbindelse med formlen (Ib), hvori:
Ri = ethyl, R5 = t-butyl, R3 = pentacetylgluconyl, n = 0).
25 Massespektrum (m/z): 1044(M++1), 943, 941, 655, 639, 637.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 4,53 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen); 4,83 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
30 EKSEMPEL 125 13-(2-Phenvlpropionvloxvl-5-keto-25-ethvlmiIbemvcin-5-0-piva-lovloxim 3 5 (Forbindelse med formlen (Ib), hvori:
Ri = ethyl, R5 = a-methylbenzyl, R3 = pivaloyl, n = 0).
80 DK 170046 B1
Massespektrum (m/z): 801(M+), 536, 279.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4,55 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen); 5 4,88 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J » 10,5 Hz).
EKSEMPEL 126 13-(2,6-D i f1uorbenzoyloxv)-5-keto-25-ethvlmiIbemvci n-5-0-piva-10 lovloxim (Forbindelse med formlen (Ib), hvori: R1 = ethyl, R5 = 2,6-dif1uorphenyl, R3 = pivaloyl, n = 0).
15 Massespektrum (m/z): 795(M+), 694, 676, 535.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4,58 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen); 5,22 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,5 Hz).
20 EKSEMPEL 127 13-(2-Furoyloxy)-5-keto-25-ethvlmiIbemvcin-5-0-pentaacetvlg1u-conyloxim 25 (Forbindelse med formlen (Ib), hvori: R1 = ethyl, R5 = 2-furyl, R3 = pentaacetylgluconyl, n = 0).
Massespektrum (m/z): 648(M+-405), 646, 631, 535, 519.
30 Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 4,54 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen); 5,18 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,6 Hz).
35 5 EKSEMPEL 128 81 DK 170046 B1 13-Piva1ov1oxV“5-keto-25-ethvlmilbemvcin-5-0-(N-methvlcarba-moyl)oxim (Forbindelse med formlen (Ib), hvori:
Ri = ethyl, R$ - t-butyl, r3 = N-methylcarbamoyl, n = 0).
Til en opløsning af 131 mg 13-pivaloyloxy-5-keto-25-ethylmil-bemycin-5-oxim i 5 ml tetrahydrofuran sattes 1 ml methylisocy-anat, og man lod blandingen henstå i 8 timer. Efter reaktionens afslutning blev opløsningsmidlet destilleret af, og resten blev underkastet søjlekromatografi over silicagel til opnåelse af 118 mg af målproduktet (udbytte: 83,1%).
15
Massespektrum (m/z): 655(M+-57), 637, 553.
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDC13) δ ppm: 3.90 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen); 2Q 4,67 (IH, singlet, H i 6-sti 11 i ngen); 4.91 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
Eksemplerne 129 til 157 illustrerer fremstillingen af forbindelser med formlen (Ilb) ud fra udgangsmaterialer med formlen (Ila) ved hjælp af omsætningen ifølge trin B i reaktionsskema 25 ' .
nr. 2 ovenfor.
EKSEMPEL 129 13-(2-methvl-2-phenylpropionvloxv)-25-ethvlmilbemycin 3 0 (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori: R1 = ethyl, Z = α,α-dimethylbenzyl, Y = -OH).
3,5 mg natriumborhydrid blev under isafkøling sat til en op-35 løsning af 123 mg 13-(2-methyl-2-phenylpropionyloxy)-5-keto-25-ethylmilbemycin i 5 ml methanol, hvorpå blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter. Ved afslutningen af dette tidsrum blev reaktionsblandingen udhældt i vand og ekstraheret 82 DK 170046 B1 med ethylacetat. Ekstrakten vaskedes på sin side med vand og en måttet vandig opløsning af natriumchlorid, tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes ved inddampning. Resten ren- ' sedes ved søjlekromatografi gennem silicagel til opnåelse af 5 85 mg (udbytte: 69%) af titelforbindelsen.
Massespektrum (m/z): 704(M+), 686, 646, 576, 540, 522.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 10 3,94 (IH, doublet, H i 6-sti 11 i ngen, J = 6,6 Hz); 4,07 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen); 4.28 (IH, dublet af dublet, H i 5-stillingen, J = 6,6, 6,6 Hz); 4,65 (2H, multiplet, H i 27-sti 11 i ngen); 15 4,86 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz); 7.28 (5H, multiplet).
Ved at følge proceduren ifølge eksempel 129 fremstilledes forbindelserne ifølge eksemplerne 130 til 157, der har de viste 20 karakteristika.
EKSEMPEL 130 13-(2-phenylpropionvloxy)-25-ethvlmiIbemycin 25 (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori:
Ri * ethyl, z = a-methylbenzyl, Y = -OH).
Massespektrum (m/z): 690(M+), 632, 562.
3Q Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 3,947 og 3,952 (IH, dublet, H i 6-stillingen, J = 6,2 Hz); 4,05 og 4,08 (IH, singlet, OH i 7-sti11 i ngen); 4,89 (IH, singlet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
35 EKSEMPEL 131 83 DK 170046 B1 13-(2-phenvlbutvrvloxv)-25-ethvlmilbemvcin (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori: 5 r1 s ethyl, Z = a-ethylbenzyl, Y = -OH).
Massespektrum (m/z): 704(M+), 686.
Kernemagnetisk resonansspektruk (CDC13) 6 ppm: 10 3,95 (IH, dublet, H i 6-stillingen, J = 6,2 Hz); 4,05 og 4,08 (IH, singlet, OH i 7-sti11 i ngen); 4,89 og 4,90 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz) 15 EKSEMPEL 132 13-(3-methvl-2-phenylvalervloxv)-25-ethvlmilbemvcin (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori: 20 = ethyl, Z = a-sec-butylbenzyl, Y = -OH).
Massespektrum (m/z): 732(M+), 714, 604, 540, 522, 504,
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm: 25 3,95 (IH, dublet, H i 6-stillingen, J = 6,1 Hz); 4,09 (IH, multiplet, OH i 7-sti11 ingen); 4,86 og 4,89 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J * 10,5 EKSEMPEL 133 30 13-Benzhvdrvlcarbonyloxv-25-ethvlmiIbemvcin (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori:
Ri = ethyl, Z = benzhydryl, Y = -OH).
35 Massespektrum (m/z): 752(M+), 734, 716.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 84 DK 170046 B1 3,95 (IH, dublet, H i 6-sti11 ingen, J = 6,1 Hz); 4.07 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen); 4,98 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 9,2 Hz).
5 EKSEMPEL 134 13-(2-methvl-2-pheny1butvryloxv)-25-ethvlmi1bemvci n (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori: R1 = ethyl, Z = a-ethyl-a-methylbenzyl, Y = -OH).
Massespektrum (m/z): 718(M+), 700.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 15 3,94 (IH, dublet, H i 6-sti11 i ngen, J = 6,2 Hz); 4.08 (IH, bred singlet, OH i 7-sti11 ingen); 4,87 og 4,90 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 135 20 13-(2,2-di phenyl prop ionyloxv)-25-ethvlmi1bemvcin (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori: R1 = ethyl, Z = a-methylbenxhydryl, Y = -OH).
25 Massespektrum (m/z): 766(M+), 748, 730.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm: 4,28 (IH, dublet, H i 5-stillingen, J = 5,9 Hz); 4,61 (IH, dublet, H i 27-sti11 i ngen, J = 15,2 Hz); 30 4,68 (IH, dublet, H i 27-sti 11 i ngen, J = 15,2 Hz); 4,97 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz); 5,25 - 5,48 (4H, multiplet, H i 3-, 11-, 15- og 19-stillin-gen); 5,70 - 5,82 (2H, multiplet, H i 9- og 10-sti11 i ngen).
35 13-(2-o-chlorphenylpropionyloxy)-25-ethyl mi 1bemyci n EKSEMPEL 136 85 DK 170046 B1 (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori: 5 R1 = ethyl, Z = a-methyl-o-chlorbenzy1, Y = -OH).
Massespektrum (m/z): 724(M+), 706.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) 6 ppm: 10 3,95 (IH, dublet, H i 6-sti11 ingen, J = 6,2 Hz); 4,08 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen); 4,92 og 4,94 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,3 Hz).
15 EKSEMPEL 137 13-r2-o-(-trifluormethyl)phenvlpropionyloxy1-25-ethvlmilbemv-ci n (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori: 20 R1 = ethyl, Z = a-methyl-o-(trifluormethyl)-benzyl, Y = -OH). Massespektrum (m/z): 758(M+), 740, 722.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 25 4,31 (IH, bred singlet, H i 5-sti 11 i ngen); 4,67 (2H, bred singlet, 2H i 27-sti11 ingen); 4,88 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz); 5,25 - 5,41 (4H, multiplet, H i 3-, 11-, 15- og 19-stillin- 30 9en); 5,70 - 5,86 (2H, multiplet, H i 9- og 10-sti11 ingen).
EKSEMPEL 138 13-(2-p-nitrophenylpropionyloxy)-25-ethvlmiIbemycin 35 (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori:
Rl - ethyl, Z = a-methyl-p-nitrobenzyl, Y = -OH).
86 DK 170046 B1
Massespektrum (m/z): 735(M+), 607, 589, 522.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 3.95 (IH, dublet, H i 6-stillingen, J = 6,1 Hz); 5 4,07 (IH, singlet, OH i 7-sti11 i ngen); 4,91 og 4,92 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,3 Hz).
EKSEMPEL 139 10 13-(2-methvl-2-p-chlorphenvlprop i onvioxv)-2 5-ethyl milbemvcin (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori:
Ri = ethyl, Z = α,α-dimethyl-p-chlorbenzyl, Y = -OH).
15 Massespektrum (m/z): 738(M+), 610, 576.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) 6 ppm: 3.95 (IH, dublet, H i 6-stillingen, J * 6,2 Hz); 4.07 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen); 20 5,01 (IH, dublet, H i 13-stillingen, J 10,3 Hz).
EKSEMPEL 140 13-(2-methv1-2-p-fluorphenylpropi onyloxv)-25-ethvlmi 1bemvci n 25 (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori:
Ri = ethyl, Z = α,α-dimethyl-p-fluorbenzyl, Y = -OH). Massespektrum (m/z): 722(M+), 704, 686.
30 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 3.95 (IH, dublet, H i 6-stillingen, J * 6,2 Hz); 4.07 (IH, bred singlet, OH i 7-sti 11 i ngen); 4,86 (IH, dublet, H i 13-stillingen, J = 10,3 Hz).
35 13-(α-methoxvbenzvlcarbonyloxv)-25-ethvlmiIbemvcin EKSEMPEL 141 87 DK 170046 B1 (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori: 5 R1 = ethyl, Z = a-methoxybenzyl, Y = -OH).
Massespektrum (m/z): 706(M+), 688.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm: 10 3.94 og 3,95 (IH, dublet, H i 6-sti 11 i ngen, J « 6,2 Hz); 4,10 (IH, bred singlet, OH i 7-sti11 ingen); 4.94 og 4,95 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
15 EKSEMPEL 142 13-[2-methvl-2-(p-chlorphenoxv)propionvloxvl-25-ethvlmilbemy-ci n (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori: 20 r1 s ethyl, Z = l-methyl-l-(p-chlorphenoxy)ethyl, Y = -OH).
Massespektrum (m/z): 754(M+), 736, 718.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 25 3.95 (IH, dublet, H i 6-sti 11 i ngen, J = 6,2 Hz); 4,07 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen); 5,01 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,3 Hz).
EKSEMPEL 143 30 13-(2-fp-(phenoxv)phenoxv1 propionvioxv)-25-ethvlmiIbemvci n (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori:
Ri = ethyl, Z = 1-[-(phenoxy)phenoxy]ethyl, Y = -OH).
Massespektrum (m/z): 798(M+), 780, 762, 670, 540, 522, 504. Kernmagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 35 DK 170046 Bl 88 3,96 (IH, dublet, H i 6-stillingen, J = 6,2 Hz); 4,06 (IH, singlet, OH i 7-stillingen); 4.95 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,3 Hz).
5 EKSEMPEL 144 13-(2-[p-(5-trifluormethyl-2-pyridvloxv)phenoxy]-propionylo-xy)-25-ethvlmilbemycin (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori: 10
Ri = ethyl, Z = 1—[p—(5—trilfuormethyl-2-pyridyloxy)phenoxy]-ethyl, Y = -OH).
Massespektrum (m/z): 867(M+), 849, 831, 813, 540, 522, 504.
15 Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 3.96 (IH, dublet, H i 6-stillingen, J = 6,2 Hz); 4,10 (IH, bred singlet, OH i 7-sti 11 i ngen); 4,98 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,3 Hz).
20 EKSEMPEL 145 13-(2-o-f1uorphenvlpropionyloxy)-25-ethvlmi1bemvci n (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori: 25 i R1 = ethyl, Z = a-methyl-o-fluorbenzyl, Y = -OH).
Massespektrum (m/z): 708(M+), 694, 690, 580, 540, 523.
Kernemagnetisk resonansspektrum (C0C13) 5 ppm: 30 3,95 (IH, dublet, H i 6-stillingen, J = 6,1 Hz); 4,29 (IH, dublet, H i 5-stillingen, J = 6,1 Hz); 4,91 og 4,93 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,5 Hz).
EKSEMPEL 146 13-(1-phenyl cyklohexvlcarbonyloxv)-25-ethvlmi1bemvci n (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori: 35 89 DK 170046 B1
Ri = ethyl, Z = α-cyklohexylbenzyl, Y = -OH).
Massespektrum (m/z): 758(M+), 740, 630, 540, 522.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm: 5 3.95 (IH, dublet, H i 6-sti 11 i ngen, J = 6,4 Hz); 4,08 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen); 4,86 og 4,89 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
10 EKSEMPEL 147 13-(1-phenvlcvklopentylcarbonyloxv)-25-ethyl mi 1bemycin (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori: 15 R* = ethyl, z = 1-phenylcyklopenty1, Y = -OH).
Massespektrum (m/z): 730(M+), 712, 602, 540, 522.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 20 3,94 (IH, dublet, H i 6-sti 11 i ngen, J = 6,2 Hz); 4,07 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen); 4,80 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10, 6 Hz).
EKSEMPEL 148 2 5 13-[2-(phenvlthi o)propionvloxvl-25-ethvlmiIbemycin (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori:
Ri * ethyl, Z = 1-(phenylthio)ethyl, Y = -OH).
30 Massespektrum (m/z): 722(M+), 704, 594, 540, 522. Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) 6 ppm: 3.96 (IH, dublet, H i 6-sti 11 ingen, J * 6,5 Hz); 4,04 (IH, bred singlet, OH i 7-sti11 ingen); 4,93 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,5 Hz).
35 13-(1-phenvlcykl opropylcarbonyloxv)-25-ethvlmilbemvc i n EKSEMPEL 149 90 DK 170046 B1 « (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori: 5 r1 s ethyl, z = 1-phenylcyklopropyl, Y = -OH).
Massespektrum (m/z): 702(M+), 684, 574, 540, 522, 504.
Kernmagnetisk resonansspektrum (0001¾) δ ppm: 10 3,95 (IH, dublet, H i 6-sti 11 i ngen, J = 6,2 Hz); 4,02 (IH, singlet, OH 7-sti11 i ngen); 4,87 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz).
15 EKSEMPEL 150 13-(2-o-tolvipropionvloxy)-25-ethylmibemycin (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori: 20 r1 = ethyl, Z = a-methyl-o-methylbenzyl, U = -OH).
Massespektrum (m/z): 704(M+), 690, 686, 646, 604, 576, 540, 522.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 25 4,23 (IH, multiplet, H i 5-sti11 ingen); 4,66 (2H, bred singlet, 2H i 27-stillingen); 4,89 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz); 5,25 - 5,42 (4H, multiplet, H i 3-, 11-, 15- og 19-stillin- 30 9en)' 5,7 - 5,8 (2H, multiplet, H i 9- og 10-sti11 i ngen).
EKSEMPEL 151 13-Γ2-(S)-phenylpropionvloxy]-25-ethvlmibemvcin 35 (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori:
Ri = ethyl, Z = (S)-a-methylbenzyl, Y = -OH).
91 DK 170046 B1
Massespektrum (m/z): 690(M+), 672, 632, 562, 540, 522. Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 3.94 (IH, dublet, H i 6-sti 11 i ngen, J = 6,0 Hz); 5 4,04 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen) ,* 4,88 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,5 Hz).
EKSEMPEL 152 10 13-[2-(R)-phenvlpropionvloxvl-25-ethvlmibemvcin (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori:
Ri = ethy, Z = (R)-α-methylbenzyl, Y = -OH).
15 Massespektrum (m/z): 690(M+), 672, 632, 562, 540, 522. Kernemagnetisk resonansspektrum (C0C13) 6 ppm: 3.95 (IH, dublet, H i 6-sti 11 i ngen, J = 6,0 Hz); 4,08 (IH, bred singlet, OH i 7-sti11 ingen); 20 4,89 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,3 Hz).
EKSEMPEL 153 13-(2-p-aminophenylpropionvloxv)-25-ethvlmilbemvcin 25 (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori*.
Ri = ethyl, Z = a-methyl-p-aminophenyl, Y = -OH).
En opløsning af 131,8 mg 13-(2-methyl-2-p-nitrophenylpropio- ny1oxy)-25-ethy1 mi 1bemycin i 8 ml methanol blev under omrøring 30 hydrogeneret i 6 timer ved stuetemperatur i nærværelse af 3 mg 5% palladium-på-trækul. Ved afslutningen af dette tidsrum blev reaktionsblandingen filtreret, og filtratet inddampedes under formindsket tryk. Resten blev renset ved søjlekromatografi gennem silicagel til opnåelse af 65,0 mg (udbytte: 51,4%) af 35 titelforbindelsen.
Massespektrum (m/z): 705(M+), 687, 671, 540, 522, 504.
92 DK 170046 B1
Kernemagnet i sk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 3,98 (IH, dublet, H i 56-sti11 ingen, J = 6,1 Hz); 4,05 (IH, singlet, OH i 7-stillingen); g 4,30 (IH, dublet, H i 6-sti11 i ngen, J = 6,1 Hz); 4,65 - 4,8 (2H, multiplet, 2H i 27-sti11 ingen); 5,16 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J * 10,4 Hz); 5.3 - 5,5 (4H, multiplet); 5,8 - 5,95 (2H, multiplet); 10 6,66 (2H, dublet, J = 8,5 Hz); 7,85 (2H, dublet, J = 8,5 Hz).
EKSEMPEL 154 13-[2-(2-pvridon-l-vl)prop i onvioxvl-25-ethylmi1bemvcin 15 (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori: R1 = ethyl, Z = 1-(2-pyridon-l-yl)ethyl, Y = -OH).
Massespektrum (m/z): 707(M+), 689, 540, 522, 504, 460, 442, 20 412, 394.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm: 3.96 (IH, dublet, H i 6-stillingen, J = 6,0 Hz); 4.04 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen); 25 4.96 og 4,98 (IH, dublet, H i 6-stillingen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 155 13-[2-(2-piperidon-l-yl)propionyloxvl-25-ethvlmibemvcin 30 (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori: R1 - ethyl, Z = 1-(2-piperidon-l-y1)ethyl, Y = -OH).
Massespektrum (m/z): 540(M+-171), 522, 504, 412, 394, 195, 35 167, 154.
Kernemagnetisk resonansspektrum (COCI3) 6 ppm: 3,71 (IH, singlet, OH i 7-sti11 i ngen); 3.97 (IH, dublet, H i 6-stillingen, J = 6,1 Hz); 93 DK 170046 B1 3.93 og 4,96 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,5 Hz).
EKSEMPEL 156 13-[-2-(2-pyridv1)propionvloxv1-25-ethvlmilbemvcin.
5 (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori: R1 = ethyl, Z = 1-(2-piridyl)ethyl, Y = -OH).
Massespektrum (m/z): 591(M+), 673, 540, 522, 504.
10
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm: 3,70 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 ingen); 3,92 (IH, dublet, H i 6-stillingen, J = 6,5 Hz); 4,12 og 4,28 (IH, triplet, H i 5-stillingen, J * 6,5 Hz); 4,62 - 4,73 (2H, multiplet, 2H i 27-sti 11 i ngen).
EKSEMPEL 157 13-(2-phenvlpropionyloxy)-23-hydroxy-25-(1,3-dimethyl-1-bute-2 0 nyl)mi1bemvci n (Forbindelse med formlen (Ilb), hvori: R1 = 1,3-dimethy1-1-butenyl, Z = a-methylbenzyl, X = -OH, Y = -OH).
25
Massespektrum (m/z): 760(M+), 742, 725, 710, 331.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 3.94 (IH, dublet, H i 6-stillingen, J = 6,4 Hz); 30 4,28 (IH, triplet, H i 5-stillingen, J = 6,4 Hz); 4,65 (2H, bred singlet, 2H i 27-sti 11 i ngen); 4,88 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,5 Hz).
Eksemplerne 158 til 163 illustrerer fremstillingen af forbin-35 delser med formlen (11o) ud fra udgangsmaterialer med formlen (Ilb) ved hjælp af omsætningen i trin C i ovenstående reaktionsskema nr. 2.
EKSEMPEL 158 94 DK 170046 B1 13 - (2-methvl-2-phenvlpropionvloxv)-5-0-propionvl-25-ethylmi 1 -bemvci n 5 (Forbindelse med formlen (Ile), hvori: R1 = ethyl, Z = α,α-dimethylbenzyl, Y = propionyloxy).
51 μΐ propionylchlorid og 38 μΐ pyridin blev under isafkøling 1Q sat til en opløsning af 91 mg 13-(2-methyl-2-phenylpropionyl-oxy)-25-ethylmi1bemycin i methylenchlorid, og blandingen om-rørtes derpå ved stuetemperatur i 3 timer. Ved afslutningen af dette tidsrum blev reaktionsblandingen udhældt i vand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakten blev på sin side vasket med vand og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret ved inddampning. Resten rensedes ved søjlekromatografi gennem silicagel til opnåelse af 75 mg (udbytte: 76%) af titelforbindelsen.
Massespektrum (m/z): 760(M+), 686, 596, 540, 522, 504.
20
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) θ ppm: 3,99 (IH, bred singlet. Oh i 7-sti11 ingen); 4.04 (IH, dublet, H i 6-stillingen, J = 5,9 Hz); 25 4,53 (IH, dublet, H i 27-sti11 ingen, J = 14,3 Hz); 4,62 (IH, dublet, H i 27-sti11 i ngen, J = 14,3 Hz); 4,87 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,3 Hz); 5,25 - 5,45 (3H, multiplet); 5.5 - 5,6 (2H, multiplet); 30 5,65 - 5,8 (4H, multiplet); 7,2"- 7,4 (5H, multiplet).
EKSEMPEL 159 5-0-(3-carboxypropi onyl)-13-(2-methvl-2-phenvlpropionyloxy)-35 25-ethvlmi 1bemvcin (Forbindelse med formeln (11c), hvori: 95 DK 170046 B1 R1 = ethyl, Z = α.α-dimethylbenzyl, Y = 3-carboxypropionyloxy).
Ved at følge proceduren ifølge eksempel 158, men ved anvendelig se af 76 mg 13-(2-methyl-2-phenylpropionyloxy)-25-ethylmilbe-mycin og 100 mg ravsyreanhydrid, opnåedes 51 mg (udbytte*. 70%) af titelforbindelsen.
Massespektrum (m/z): 804(M+), 704, 686, 668.
10 Kernmagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm: 4.03 (IH, dublet, H i 6-stillingen, J = 5,9 Hz); 4,53 (IH, dublet, H i 27-sti 11 i ngen, J = 14,2 Hz); 4,62 (IH, dublet, H i 27-sti 11 i ngen, J = 14,2 Hz); 15 4,87 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,3 Hz); 5,35 - 5,5 (3H, multiplet); 5,5 - 5,6 (2H, multiplet); 5,65 - 5,8 (2H, multiplet); 7.3 (5H, multiplet).
20
Forbindelserne ifølge eksemplerne 10 og 162 blev også fremstillet ved at følge proceduren ifølge eksempel 158.
EKSEMPEL 160 25 13-(2-o-chlorphenvlpropionvloxv)-5-0-chloracetyl-25-ethylmi1- bemyci n (Forbindelse med formlen (Ile), hvori:
Ri = ethyl, z = a-methyl-o-chlorbenzyl, Y = chloracetoxy.
30
Massespektrum (m/z): 800(M+), 782, 616, 522.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) 6 ppm: 4,57 (IH, dublet, H i 27-sti11 i ngen, J = 15,1 Hz); 35 4,62 (IH, dublet, H i 27-sti 11 i ngen, J = 15,1 Hz); 4,92 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,6 Hz); 5,27 - 5,41 (3H, multipliet, H i 11-, 15- og 19-sti 11 i ngen); 5,56 (IH, multiplet, H i 3-sti11 ingen); 5,72 -5,82 (2H, multiplet, H i 7- og 10-sti 11 i ngen).
EKSEMPEL 161 96 DK 170046 B1 13-(2-o-ch1 orphenyl propiony1oxy)-5-0-ethoxvcarbonvi-25-ethyl-milbemyci n 5 (Forbindelse med formlen (Ile), hvori? R1 = ethyl, Z * a-methyl-o-chlorbenzyl, Y = ethoxycarbonyl- oxy).
10 Massespektrum (m/z): 796(M+-18), 738, 688, 612, 522, 504.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 4,06 (IH, bred singlet, OH i 7-sti11 ingen); 4,10 (IH, dublet, H i 6-sti11 ingen, J = 6,2 Hz); 15 4,90 og 4,91 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,6 Hz).
EKSEMPEL 162 13-(2-methyl-2-phenylpropi onvioxy)-5-0-chloracetyl-25-ethvl-milbemycin 20 (Forbindelse med formlen (Ile), hvori: R1 = ethyl, Z = α,α-dimethylbenzyl, Y = chloracetoxy).
Massespektrum (m/z): 780(M+, 616, 597, 522.
25
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 4,03 (IH, singlet, OH i 7-sti11 i ngen); 4,08 (IH, dublet, H i 6-stillingen, J = 6,5 Hz); 30 4,87 (IH, dublet, H i 13-stillingen, J = 10,5 Hz).
EKSEMPEL 163 13-(2-methyl-2-phenvi propionvioxy)-5-0-acetoxvacetvl-25-eth-thylmilbemycin 35 (Forbindelse med formlen (Ile), hvori:
Ri = ethyl, Z = α,α-dimethylbenzyl, Y = acetoxyacetoxy).
97 DK 170046 B1 123 mg natriumjodid blev sat til en opløsning af 129 mg 13-(2-methy1-2-phenylpropi onylocy)-5-0-chloracety1-25-ethylmilbemy-cin i methylenchlorid, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer. Ved afslutningen af dette tidsrum udhældtes 5 reaktionsblandingen i vand og ekstraheredes derpå med ethyla-cetat. Ekstrakten blev på sin side vasket med vand og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til råt 13-(2-methyl-2-phenylpropionyl-oxy)-5-0-jodacetyl-25-ethylmilbemycin.
10
Dette rå produkt blev opløst i 15 ml N,N-dimethylacetamid, 135 mg natriumacetat blev tilsat, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer. Ved afslutningen af dette tidsrum udhældtes reaktionsblandingen i vand og blev ekstraheret med jg ethylacetat. Ekstrakten blev på sin side vasket med vand og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid og derpå inddampet. Resten blev renset ved hjælp af præparativ tyndtlagtkromato-grafi (Merch Art 5717, 20 x 20 cm, tykkelse 2 mm), og der fremkaldtes med en 1:1 blanding efter volumen af hexan og 20 ethylacetat til opnåelse af 93,8 mg (udbytte: 70,6%) af titelforbindelsen .
Massespektrum (m/z): 804(M+), 640, 622, 540, 522, 504.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3) δ ppm: 25 4,03 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen); 4.05 (IH, dublet, H i 6-sti 11 i ngen, J = 6,1 Hz); 4.5 - 4,7 (4H, multiplet); 4,87 (IH, dublet, H i 13-sti 11 i ngen, J = 10,4 Hz); 3Q 5,25 - 5,4 (2H, multiplet); 5.5 - 5,6 (2H, multiplet); 5,7 - 5,8 (2H, multiplet); 7,2 - 7,35 (5H, multiplet).
Fremstillingerne 1 til 4 illustrerer syntesen af udgangsmate- 3 5 rialer til anvendelse ved fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen ved hjælp af de ovenfor beskrevne reaktioner.
98 DK 170046 B1
Fremstilling 1 13-p-f1uorphenoxvacetoxv-5-keto-25-ethv1miIbemvcin (Forbindelse med formlen (III), hvori: 5 Ri = ethyl, R2 = p-f1uorphenoxymethyl, n = 0).
23 mg 1,3-dicyklohexylcarbodiimid, 62 mg 13-hydroxy-5-keto-25-ethylmilbemycin og et spor eller en antydning af 4-pyrrolidi-nopyridin blev successivt til sat en opløsning af 17 mg p-flu-10 orphenoxyeddikesyre i 15 ml methylenchlorid, og den resulterende blanding blev derpå omrørt i 30 minutter ved stuetemperatur. Efter reaktionens afslutning blev blandingen filtreret, og filtratet blev udhældt i vand efterfulgt af ekstraktion med ethylacetat. Ethyl acetatekstrakterne blev vasket med mættet 15 vandig natriumchloridopløsning og tørret over magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdest i 11eredes fra ekstrakten, og resten underkastedes søjlekromatografi over silicagel til opnåelse af 44 mg af den ønskede forbindelse.
2q Massespektrum (m/z): 708(M+).
Kernemagnetisk resonansspektrum (270 MHz, CDCl3) 6 ppm: 3,86 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen)? 4,01 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen); 25 5,06 (IH, dublet, H i 13-sti11 i ngen, J = 10,3 Hz).
Fremstilling 2 5-keto-23-hvdroxv-25(l,3-dimethvl-1-butenvl)miIbemvcin.
30 0,64 g aktiveret mangandioxid blevsat til en opløsning af 61,2 mg 23-hydroxy-25-(l,3-dimethyl-l-butnylJmilbemycin i 5 ml acetone, og den resulterende blanding omrørtes kraftigt i 30 minutter. Blandingen blev derpå filtreret over "Cel ite"-fi 1ter-hjælpemiddel, og filtratet inddampedes til opnåelse af 59,3 mg 35 af den rå, ønskede forbindelse.
Massespektrum (m/z): 610, 592, 574.
99 DK 170046 B1
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDC13) δ ppm: 3,78 (IH, singlet, OH i 7-sti 11 i ngen); 3.84 (IH, singlet, H i 6-sti11 ingen).
5
Fremstilling 3 13,23-dihvdroxv-5-keto-25-(1,3-dimethyl-1-butenvl)miIbemvcin
Det ifølge fremstilling 2 ovenfor opnåede rå 5-keto-23-hydro-xy-25-(1,3-dimethyl-l-butynyl)miIbemycin opløstes i 3 ml myresyre, hvorpå 13 mg seliniumdioxid blev sat til opløsninge, og den resulterende blanding omrørtes i 1% time ved stuetemperatur. Blandingen filtreredes derpå over “Celite"-fiIterhjælpe-middel, og filtratet udhældtes i vand og ekstraheredes deref-ter med ethylacetat. Ekstrakten blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Resten opøstes i en blanding af 2 ml methanol, 3 ml dioxan og 1 ml 2N saltsyre. Opløsningen blev holdt under omrøring natten over ved stuetemperatur, udhældtes derpå i vand og ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrakten 20 blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Resten blev reneset ved hjælp af præperativ tyndtlagskromatografi (Merck, Art 5715, 20 x 20 cm, 2 mm tyk) og fremkladtes med en 1:1 blanding efter volumen af hexan og ethylacetat til opnåelse af 13,2 mg af den ønskede forbindelse (udbytte: 21,7%).
25
Massespektrum (m/z): 626(M+-36), 608, 590, 349, 331, 259, 242, 179.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDCI3 + D2O) 6 ppm: 30 3,73 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 9,7 Hz); 3,75 (IH, dublet, H i 25-sti11 ingen, J = 10,5 Hz); 3.84 (IH, singlet, H i 6-sti11 i ngen).
Fremstilling 4 35 13-(2-methvl-2-phenvlpropionvloxv)-5-keto-25-ethvlmiIbemvcin 1,6 g 2-methyl-2-phenylpropionylchlorid og 0,73 ml pyridin blev i rækkefølge sat til en opløsning af 557 mg 13-hydroxy- 100 DK 170046 B1 5-keto-25-ethylmilbemycin i 20 ml chloroform, og blandingen blev derpå omrørt ved 60°C i 3 timer. Ved afslutningen af dette tidsrum blev reaktionsblandingen udhældt i vand og ekstra-heret med ethylacetat. Ekstrakten vaskedes i rækkefølge med en 5 vandig opløsning af natriumbicarbonat, vand og en mættet vandig opløsning af natriumchlorid, tørredes over magnesiumsulfat og koncentreredes ved inddampning. Resten blev renset ved søjlekromatografi gennem silicagel til opnåelse af 353 mg (udbytte: 50%) af titelforbindelsen.
10
Massespektrum (m/z): 702(M+), 684, 538, 520.
Kernemagnetisk resonansspektrum (CDClø) 6 ppm: 3,84 (IH, singlet, H i 6-sti11 i ngen); 15 4,01 (IH, singlet, OH i 7-sti11 ingen); 4,80 (2H, mulitplet, H i 27-sti 11 ingen); 4,87 (IH, dublet, H i 13-sti11 ingen, J = 10,3 Hz); 5.3 - 5,5 (3H, multiplet, H i 11-, 15 og 19-sti11 ingen); 5,7 - 5,9 (2H, multiplet, H i 9- og 10-sti11 ingen); 20 6,53 (IH, multiplet, H i 3-sti11 ingen); 7.3 (5H, multiplet).
EKSEMPEL 164
Akaricid virkning over for Tetranychus urticae 25
De primære blade hos foderplanter af arten Vigna sinensis Savi blev inficeret med mider (Tetranychus urticae), der er følsomme over for organisk phosphat. En dag efter infektionen blev de inficerede planter under anvendelse af en Mizuho rotations-30 sprøjte besprøjtet med 7 ml af en forsøgsopløsning indeholdende forsøgsforbindelsen i en koncentration på 3 ppm i en mængde på 3,5 mg af forsøgsopløsningen pr. 1 cm2 blad. Planterne blev bedømt efter 3 dage ved undersøgelse af voksne mider under et dobbeltmikroskop til bestemmelse af levende og døde individer. . 35 To planter blev benyttet for hver koncentration og hver forsøgsforbindelse. Planterne blev under forsøget opbevaret i rum i drivhuse ved 25eC. Resultaterne fremgår af den følgende tabel .
101 DK 170046 B1
Forbindelse ifølge Dødelig- Forbindelse ifølge Dødeligeksempel nr. hed (%) eksempel nr. hed (%) 2 99 80 100 10 93 82 100 5 11 97 83 100 12 100 84 93 13 94 86 98 17 93 87 100 18 100 88 97 10 19 97 89 97 41 · 93 90 100 44 92 91 100 62 100 98 94 66 96 101 91 15 68 90 102 97 71 100 103 100 72 100 100 94 73 100 105 100 74 100 106 96 20 76 100 109 100 78 100 110 100 79 95 112 92 114 100 115 100 25 116 98
Kontrol forbi ndel se 1 40
Kontrolforbindelse 2 3
Kontrolforbindelse 3 12 2Φ Kontrolforbindelse 4 45
Kontrolforbindelserne var som følger: 1. 25-ethylmiIbemycin (milbemycin A4).
2. 5-keto-25-ethylmilbemycin-5-oxim.
35 3. 5-keto-25-ethylmilbemycin-5-0-dimethylcarbamoyloxim.
4. 5-keto-ethylmilbemycin-5-0-pivaloyloxim.
Som det tydeligt kan ses ud fra ovenstående resultater har forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse en langt 102 DK 170046 B1 kraftigere akaricid virkning end virkningen af kontrolforbindelse nr. 1 (dvs. det naturligt producerede milbemycin A4) og også i forhold til de andre milberaycinderivater, som er usub- ^ * stitueret i 13-stillingen, og som benyttes som kontrolforbin-5 delser 2, 3 og 4.
EKSEMPEL 165
Akaricid virkning over for Tetranvchus urticae 10 Procedurerne ifølge eksempel 164 blev gentaget med et anderledes sæt af forsøgsforbindelser, med den undtagelse, at koncentrationen af forbindelsen i prøveopløsningen var 0,3 ppm. De opnåede resultater er vist i den følgende tabel.
15 Forbindelse ifølge Dødelig- Forbindelse ifølge Dødeligeksempel nr. hed (%) eksempel nr. hed (%) 129 100 137 70 130 95 139 70 131 95 140 85 2o 132 1°° 141 100 133 95 142 100 134 100 145 95 135 70 158 80 136 100 25
Kontrol forbindelse 1 20
Kontrolforbindelse 5 45
Kontrolforbindelse 6 45
Kontrolforbindelse 7 30 30 Kontrolforbindelserne var som følger: 1. 25-ethylmilbemycin (milbemycin A4) 5. 13-benzoyloxy-25-ethylmilbemycin. * 6. 13-pivaloyloxy-25-ethymilbemycin. " 35 13-phenylacetoxy-25-ethylmilbemycin.
Disse resultater viser tydeligt den udtalt overlegne akarici-de virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen sammenlignet 103 DK 170046 B1 med kontrolforbindelse nr. 1 (dvs. det naturligt producerede milbemycin A4) og også sammenlignet med de 13-substituerede derivater, der blev benyttet som kontrolforbindelserne 5, 6 og 7.
5 EKSEMPEL 166
Akaricid virkning mod Boophilus microplus
Grupper på 10 forspiste hunblodmider af arten Boophilus micro-10 plus blev immobi1iseret på polyvinychloridplader ved hjælp af dobbeltsidet klæbebånd. Forsøgsforbindelserne blev administreret til hver gruppe i varierende doser gående fra 0,0005 pg til 5 μg, der var opløst i 2 eller 1 μΐ opløsningsmiddel, med henblik på bestemmelse af deres IRgø-værdi - dvs. koncentra-15 tionen af forsøgsforbindelse, som ville resultere i 90% inhi-bering af formering ved deling, 3 dage efter behandling.
Forbindelserne ifølge eksemplerne 2, 3, 6, 7, 9, 10, 11, 18 og 19 viste sig at udvise en IRgg-værdi på 0,5 pg/gruppe.
20 EKSEMPEL 167
Virkning mod Oermanvssvs qallinae
Forbindelser ifølge opfindelsen blev afprøvet for virkning mod 25 mider af arten Dermanyssus gallinae. Grupper bestående af 100-200 mider i forskellige vækststadier blev overført til reagensglas indeholdende 2-3 ml af en opløsning af forsøgsforbindelsen i en koncentration på 100 ppm. Reagensglassene blev tilproppet med bomuldsvat og rystet i 10 minutter, hvorpå op-30 løsningen blev suget ud gennem bomuldsvattet, og man lod reagensglassene med de behandlede mider henstå i 3 dage ved stuetemperatur .
Forbindelserne ifølge eksemplerne 6-13, 15, 17-20, 22-25, 27, 31-36, 38, 39, 43-47, 51-53, 56, 57, 64, 65, 67, 68, 74, 75, 3 5 77-79, 81, 82, 84, 87-89, 91, 98, 102-106, 109-119, 124, 127, 129-131, 134-137, 140-142, 146-151, 158 og 159 blev testet på denne måde, og hver forbindelse frembragte 100% dødelighed i forsøgsgrupperne.

Claims (11)

1. Milbemycinderivater med £ormlen I T CH3I1 k v° 111 M i '-V-t«! Y DK 170046 B1 hvori Y betegner gruppen =N-OR3 eller gruppen -OR4, hvori R3 betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med mindst én carboxygrup-pe; en phenyl-C1_4-alkylgruppe, en C2_galkanoylgruppe eller en 5 C^.^di-alkylcarbamoylgruppe; og R4 betegner et hydrogenatom, en lavere alkanoylgruppe, der eventuelt er substitueret med et halogenatom eller en carboxylgruppe, eller en lavere alkoxy-carbonylgruppe; R betegner en C-^^alkylgruppe; 2 c 10. betegner gruppen R -(0)n- (når Y betegner nævnte gruppe =N-0R3) eller gruppen A-(W)n-C(R®R7)- (når Y betegner nævnte gruppe -OR4), hvori n = 0 eller 1, og, når R2 betegner gruppen R5-(0)n-, hvori n = 0, betegner R3 et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 6 car-15 bonatomer eller en C^.galkylgruppe, der er substitueret med mindst én substituent valgt blandt: C3 _ gcykloalkylgrupper, halogenatomer, phenylgrupper; phenyl-grupper, der er substitueret med et eller flere halogenatomer, C1_4alkylgrupper, C3_gcykloalkylgrupper, C-j^halogenalkyl-20 grupper eller nitrogrupper; og phenyloxygrupper, der er substitueret med et halogenatom; eller R^ betegner en furylgruppe, en 2,2-dichlorvinyl-3,3-dimethylcyklopropylgruppe, en adamantylgruppe, en xanthenyl-gruppe, en 2-ethylthio-3-pyridylgruppe eller en 1-phenylcyklo-25 pentylgruppe; og, når R2 betegner gruppen R5-(0)n-, og n = 1, R3 betegner en C^_^alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med mindst én substituent valgt blandt: DK 170046 B1 C 2 _ ^alkoxygrupper, halogenatomer og di - C^_ _ 4 - alkyl - dioxolany 1 -grupper, i % R^ betegner en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, en alk-oxygruppe med 1 til 4 carbonatomer eller en phenylgruppe,
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 20 R^ betegner gruppen R®-(0)n- som defineret i krav 1, og Y be- tegner gruppen =N-OR som defineret 1 krav 1.
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R1 betegner en methyl-, ethyl-, isopropyl- eller sec-butylgruppe.
4. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at o 7 * R^ betegner gruppen A-(W)n-C(R R ) - som defineret i krav 1, og at Y betegner gruppen -OR4 som defineret i krav 1. DK 170046 B1
5. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet ved/ at R4 betegner et hydrogenatom.
5 R7 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, eller R og R' betegner sammen med det carbonatom, hvortil de er knyttet, en cykloalkylidengruppe med 3 til 6 ringcarbon-a tomer; 10. betegner en methylengruppe eller et oxygen- eller svovlatom; og A betegner en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med mindst én substituent valgt blandt alkyl-, alkoxy- og alkyl-thiogrupper, der hver har 1 til 4 carbonatomer, halogenatomer, 15 trifluormethylgrupper, nitrogrupper og phenoxygrupper; og salte og simple estere af nævnte forbindelser med formlen 1. idet nævnte estere kan dannes, når Y indeholder en carb-oxygruppe.
6. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R5 betegner en alkyl- eller halogenalkylgruppe med 1 til 6 5 carbonatomer.
7. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R5 betegner en t-butyl- eller fluor-t-butylgruppe.
8. Forbindelser ifølge krav 4, kendetegnet ved, at R° betegner en methyl-, ethyl- eller phenylgruppe, at R belt) tegner hydrogen eller en methylgruppe, og at gruppen A-(W)n- betegner en phenyl- eller halogenphenylgruppe.
9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt: 13-pivaloyloxy-5-keto-25-ethylmilbemycin-5-oxim, 15 13- (2,2-dimethyl-l,3-dioxolanyl)methoxycarbonyloxy-5-keto-25- ethylmilbemycin-5-oxim, 13-o-trifluormethylbenzoyloxy-5-keto-25-ethylmilbemycin-5- oxim, 13-(2-furoyloxy)-5-keto-25-ethylmilbymycin-5-oxim, 20 13-(3-fluor-2,2-dimethylpropionyloxy)-5-keto-25-ethylmil- bemycin-5-oxim, 13-(2,6-difluorbenzoyloxy)-5-keto-25-ethylmilbemycin-5-oxim, 13- (2-phenylpropionyloxy) -5-keto-25-ethylmilbemycin-5-oxim, 13-(2-phenylbutyryloxy)-5-keto-25-ethylmilbemycin-5-oxim, DK 170046 B1 13- (2-phenylpropionyloxy) -25-ethylmilbemycin, ί 13-(2-phenylbutyryloxy)-25-ethylmilbemycin, 13-(2-methyl-2-phenylpropionyloxy)-25-ethylmilbemycin, 13-(2-methyl-2-phenylbutyryloxy)-25-ethylmilbemycin, og 5 13-(2-o-chlorphenylpropionyloxy)-25-ethylmilbemycin.
10. Anthelmintisk, akaricidt og insekticidt middel, kendetegnet ved, at det omfatter en effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 i blanding med en farmaceutisk, landbrugsmæssigt, veterinært eller havebrugsmæssigt acceptabel 10 bærer eller fortyndingsmiddel.
11. Fremgangsmåde til beskyttelse af planter mod skade forvoldt af parasitter valgt blandt mider og insekter, kendetegnet ved, at man til nævnte planter eller til frø af nævnte planter eller til et sted med nævnte planter eller 15 frø tilfører en effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1. * *
DK149987A 1986-03-25 1987-03-24 Milbemycinderivater og midler indeholdende disse samt en fremgangsmåde til beskyttelse af planter mod parasitter DK170046B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6631586 1986-03-25
JP6631586 1986-03-25
JP13756886 1986-06-13
JP13756886 1986-06-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK149987D0 DK149987D0 (da) 1987-03-24
DK149987A DK149987A (da) 1987-09-26
DK170046B1 true DK170046B1 (da) 1995-05-08

Family

ID=26407512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK149987A DK170046B1 (da) 1986-03-25 1987-03-24 Milbemycinderivater og midler indeholdende disse samt en fremgangsmåde til beskyttelse af planter mod parasitter

Country Status (20)

Country Link
US (2) US4963582A (da)
EP (2) EP0246739B1 (da)
KR (1) KR940009790B1 (da)
CN (2) CN1022834C (da)
AR (1) AR243191A1 (da)
AT (1) ATE89560T1 (da)
AU (1) AU592858B2 (da)
BR (1) BR8701302A (da)
CA (1) CA1317935C (da)
DE (2) DE3785936T2 (da)
DK (1) DK170046B1 (da)
ES (2) ES2057027T3 (da)
FI (1) FI95707C (da)
GR (1) GR3001548T3 (da)
HU (1) HU198496B (da)
IE (1) IE61347B1 (da)
IL (1) IL81997A (da)
NZ (1) NZ219759A (da)
PT (1) PT84549B (da)
RU (2) RU2024527C1 (da)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0246739B1 (en) * 1986-03-25 1991-01-23 Sankyo Company Limited Macrolide compounds, their preparation and their use
EP0253378A3 (de) * 1986-07-18 1988-03-23 Ciba-Geigy Ag 13Beta-Alkyl-derivate von S541-Antibiotika zur Bekämpfung von Parasiten an Nutztieren und Pflanzen
GB8721371D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU613521B2 (en) * 1988-09-02 1991-08-01 Sankyo Company Limited 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and use
US5015630A (en) * 1989-01-19 1991-05-14 Merck & Co., Inc. 5-oxime avermectin derivatives
NZ233680A (en) * 1989-05-17 1995-02-24 Beecham Group Plc Avermectins and milbemycins and compositions thereof
JPH085894B2 (ja) * 1990-03-01 1996-01-24 三共株式会社 ミルベマイシンエーテル誘導体
DE4032147A1 (de) * 1990-10-10 1992-04-16 Bayer Ag Verwendung von substituierten 2-mercaptonicotinsaeurederivaten zur bekaempfung von endoparasiten, neue substituierte 2-mercaptonicotinsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5290804A (en) * 1991-05-01 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Anthelmintic milbemycin analogs of novel microorganisms
KR0171426B1 (ko) * 1991-12-18 1999-02-01 가와무라 요시부미 13-(치환 티오) 아세톡시밀베마이신 유도체, 그의 제조방법 및 농화학적 용도
US5345114A (en) * 1992-10-15 1994-09-06 Qiyuan Ma Superconductor logic and switching circuits
US5614470A (en) * 1994-04-01 1997-03-25 Sankyo Company, Limited 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and their use
CZ288178B6 (en) * 1995-09-29 2001-05-16 Sankyo Co Milbemycin-5-oxime derivatives substituted in position 13-, and their use
ATE249206T1 (de) * 1997-12-03 2003-09-15 Merck & Co Inc Langwirkende, injizierbare, formulierungen enthaltend rizinusöl
AT501406A1 (de) * 1997-12-23 2006-08-15 Syngenta Participations Ag Verfahren zur bekämpfung von mollusken
ES2359973T3 (es) 1998-03-19 2011-05-30 MERCK SHARP &amp; DOHME CORP. Composiciones poliméricas líquidas para la liberación controlada de sustancias bioactivas.
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
CN1247607C (zh) * 2000-04-27 2006-03-29 三共生命科技株式会社 13－取代的米尔螨素衍生物,它们的制备方法及其杀昆虫和其它有害动物的用途
HUP0401677A2 (hu) * 2001-10-25 2004-12-28 Sankyo Lifetech Company, Limited Parazitaellenes készítmény és alkalmazása
US20060205681A1 (en) * 2002-06-21 2006-09-14 Maryam Moaddeb Homogenous paste formulations
US7001889B2 (en) * 2002-06-21 2006-02-21 Merial Limited Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes
US20040077703A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-22 Soll Mark D. Nodulisporic acid derivative spot-on formulations for combating parasites
US7531186B2 (en) 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations
US20080027011A1 (en) * 2005-12-20 2008-01-31 Hassan Nached Homogeneous paste and gel formulations
EP1849363A1 (en) * 2006-03-09 2007-10-31 Cheminova A/S Synergistic combination of glutamate- and GABA-gated chloride agonist pesticide and at least one of Vitamin E or Niacin
NZ573758A (en) 2006-07-05 2012-01-12 Aventis Agriculture 1-Phenyl-3-cyano-pyrazole derivatives and pesticidal formulations containing them
KR100794258B1 (ko) * 2006-12-26 2008-01-11 삼성중공업 주식회사 조파저항 감소를 위한 선박의 트랜섬 선미구조
SI2639228T1 (sl) 2007-05-15 2017-03-31 Merial, Inc. Ariloazol-2-il cianoetilamino spojine, postopek njihove izdelave in postopek njihove uporabe
DK2222168T3 (da) 2007-11-26 2018-12-03 Merial Inc Opløsningsmiddelsystemer til pour-on formuleringer til bekæmpelse af parasitter
ES2584930T3 (es) 2007-12-21 2016-09-30 Merial Limited El uso de compuestos de 6-halógeno-(1,2,4)-triazolo-(1,5-a)-pirimidina para combatir plagas en y sobre animales
US20100022469A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-28 Majid Razzak Anthelminthic formulations
ME03409B (me) 2008-11-14 2020-01-20 Merial Inc ENANTIOMERNO OBOGAĆENA PARAZITICIDALNA JEDINJENJA ARILOAZOL-2-il CIJANOETILAMINO
US9173728B2 (en) 2008-11-19 2015-11-03 Merial Inc. Multi-cavity container having offset indentures for dispensing fluids
EP2364147A2 (en) 2008-11-19 2011-09-14 Merial Limited Compositions comprising 1-arylpyrazole alone or in combination with formamidine for the treatment of parasitic infection
ES2537424T3 (es) 2008-12-04 2015-06-08 Merial Limited Derivados de dímeros de avermectina y de milbemicina
NZ597929A (en) 2009-07-30 2013-09-27 Merial Ltd Insecticidal 4-amino-thieno[2,3-d]-pyrimidine compounds and methods of their use
CA2782902C (en) 2009-12-04 2017-10-17 Merial Limited Pesticidal bis-organosulfur compounds
EP2512467A1 (en) 2009-12-17 2012-10-24 Merial Limited Compositions comprising macrocyclic lactone compounds and spirodioxepinoindoles
WO2011075591A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Merial Limited Anti parasitic dihydroazole compounds and compositions comprising same
UA108641C2 (uk) 2010-04-02 2015-05-25 Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування
PT2568980E (pt) 2010-05-12 2016-03-15 Merial Inc Formulações parasiticidas injectáveis de levamisole e lactonas macrocíclicas
CA2818563C (en) 2010-11-16 2019-11-12 Merial Limited Monensin derivatives for the treatment and prevention of protozoal infections.
NZ612185A (en) 2010-12-07 2015-10-30 Merial Inc Topical combination formulations of macrocyclic lactones with synthetic pyrethroids
WO2013003168A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Merial Limited Novel insect-repellent coumarin derivatives, syntheses, and methods of use
US8946270B2 (en) 2011-06-27 2015-02-03 Merial Limited Amido-pyridyl ether compounds and compositions and their use against parasites
HUE052594T2 (hu) 2011-09-12 2021-05-28 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Izoxazolint tartalmazó parazita-ellenes készítmények, ezek elõállítása és alkalmazása
US20130079394A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Cnrs (Centre National Recherche Scientifique) Indirect modeling of new repellent molecules active against insects, acarids, and other arthropods
MX368738B (es) 2011-11-17 2019-10-14 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Composiciones que comprenden un aril pirazol y un imidazol sustituido, metodos y usos de las mismas.
PT2785719T (pt) 2011-12-02 2018-02-08 Merial Inc Formulações injetáveis de moxidectina de ação prolongada e novas formas cristalinas de moxidectina
PL232463B1 (pl) 2012-02-06 2019-06-28 Merial Inc Miękka, nadająca się do żucia kompozycja weterynaryjna do leczenia i/lub zapobiegania infekcji lub inwazji pasożytniczej u zwierzęcia oraz jej zastosowanie
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
UA115981C2 (uk) 2012-04-20 2018-01-25 Меріал, Інк. Паразитицидні композиції, що містять похідні бензимідазолу, способи їх одержання та застосування
NZ723198A (en) 2012-11-20 2018-11-30 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Anthelmintic compounds and compositions and methods of using thereof
PT2950795T (pt) 2013-01-31 2018-07-30 Merial Inc Método de tratamento e cura de leishmaniose utilizando fexinidazole
EP3063144B1 (en) 2013-11-01 2021-09-08 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds
NZ726251A (en) 2014-04-17 2017-11-24 Merial Inc Use of malononitrile compounds for protecting animals from parasites
AU2015264336B2 (en) 2014-05-19 2018-08-30 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic compounds
ES2895826T3 (es) 2014-06-19 2022-02-22 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Composiciones parasiticidas que comprenden derivados de indol, procedimientos y usos de las mismas
WO2016069983A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Merial, Inc. Parasiticidal composition comprising fipronil
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
NZ736374A (en) 2015-04-08 2024-02-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Extended release injectable formulations comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof
PT3298027T (pt) 2015-05-20 2022-01-26 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Compostos depsipéptidos antelmínticos
EP3303385A2 (en) 2015-05-27 2018-04-11 Merial, Inc. Compositions containing antimicrobial igy antibodies, for treatment and prevention of disorders and diseases caused by oral health compromising (ohc) microorganisms
UY37137A (es) 2016-02-24 2017-09-29 Merial Inc Compuestos antiparasitarios de isoxazolina, formulaciones inyectables de acción prolongada que los comprenden, métodos y usos de los mismos
WO2018039508A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
EP3525590A1 (en) 2016-10-14 2019-08-21 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Pesticidal and parasiticidal vinyl isoxazoline compounds
BR112019009977A2 (pt) 2016-11-16 2019-08-27 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc compostos depsipeptídicos anti-helmínticos
CN107082784B (zh) * 2017-04-10 2019-08-09 中国农业大学 一种用于检测莫西菌素的多克隆抗体及其制备方法和应用
UY37780A (es) 2017-06-26 2019-01-31 Merial Inc Composiciones de gránulos parasiticidas con doble principio activo, sus métodos y usos
WO2019036407A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Merial, Inc. PYRAZOLE-ISOXAZOLINE COMPOUNDS WITH PESTICIDE AND PARASITICIDE ACTIVITY
US11583545B2 (en) 2018-02-08 2023-02-21 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof
US20220048903A1 (en) 2018-07-09 2022-02-17 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelminthic Heterocyclic Compounds
WO2020112374A1 (en) 2018-11-20 2020-06-04 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
CN109851648A (zh) * 2019-01-11 2019-06-07 南开大学 一种大环内酯类衍生物的合成及应用
AU2020208145B2 (en) 2019-01-16 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Topical compositions comprising a neonicotinoid and a macrocyclic lactone, methods and uses thereof
BR112021016196A2 (pt) 2019-03-01 2021-10-05 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Composições injetáveis de clorsulon, métodos e usos das mesmas
CA3133100A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds
BR112022000982A2 (pt) 2019-07-22 2022-03-08 Intervet Int Bv Forma de dosagem veterinária mastigável macia
JP2023528822A (ja) 2020-05-29 2023-07-06 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド 駆虫性複素環式化合物
AU2021410052A1 (en) 2020-12-21 2023-08-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Parasiticidal collar comprising isoxazoline compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093629A (en) * 1977-04-11 1978-06-06 Merck & Co., Inc. Derivatives of antibiotic substance milbemycin and processes therefor
PH15982A (en) * 1977-10-03 1983-05-18 Merck & Co Inc Selective hydrogenation producta of c-076 compounds and derivatives thereof
US4201861A (en) * 1977-10-03 1980-05-06 Merck & Co., Inc. Acyl derivatives of C-076 compounds
NZ188459A (en) * 1977-10-03 1982-09-07 Merck & Co Inc Derivatives of c-076 compounds and pesticidal compositions
US4200581A (en) * 1978-08-04 1980-04-29 Merck & Co., Inc. Alkyl derivatives of C-076 compounds
US4423209A (en) * 1982-02-26 1983-12-27 Merck & Co., Inc. Processes for the interconversion of avermectin compounds
JPS59108785A (ja) * 1982-11-25 1984-06-23 Sankyo Co Ltd ミルベマイシン類の５−オキシム誘導体
US4579864A (en) * 1984-06-11 1986-04-01 Merck & Co., Inc. Avermectin and milbemycin 13-keto, 13-imino and 13-amino derivatives
IL76816A (en) * 1984-10-26 1989-03-31 Sankyo Co Process for preparing 13-hydroxy-5-ketomilbemycin
GB2168345B (en) * 1984-12-14 1988-05-25 Ciba Geigy Ag Pesticidal 13b-substituted milbemycin derivatives
JPS6289685A (ja) * 1985-05-31 1987-04-24 Sankyo Co Ltd １３−ハロゲンミルベマイシン誘導体
EP0246739B1 (en) * 1986-03-25 1991-01-23 Sankyo Company Limited Macrolide compounds, their preparation and their use
KR0171426B1 (ko) * 1991-12-18 1999-02-01 가와무라 요시부미 13-(치환 티오) 아세톡시밀베마이신 유도체, 그의 제조방법 및 농화학적 용도

Also Published As

Publication number Publication date
EP0246739A3 (en) 1988-03-16
ATE89560T1 (de) 1993-06-15
GR3001548T3 (en) 1992-11-23
BR8701302A (pt) 1987-12-22
CA1317935C (en) 1993-05-18
FI871294A0 (fi) 1987-03-24
NZ219759A (en) 1990-04-26
EP0246739B1 (en) 1991-01-23
DK149987A (da) 1987-09-26
ES2019932B3 (es) 1991-07-16
ES2057027T3 (es) 1994-10-16
DE3785936T2 (de) 1993-08-26
IE870760L (en) 1987-09-25
PT84549B (pt) 1989-11-10
IE61347B1 (en) 1994-11-02
HUT43846A (en) 1987-12-28
US5405867A (en) 1995-04-11
FI95707C (fi) 1996-03-11
AU7060787A (en) 1987-10-01
CN1028864C (zh) 1995-06-14
CN1071430A (zh) 1993-04-28
DK149987D0 (da) 1987-03-24
EP0342710A1 (en) 1989-11-23
KR940009790B1 (ko) 1994-10-17
AU592858B2 (en) 1990-01-25
IL81997A0 (en) 1987-10-20
CN1022834C (zh) 1993-11-24
FI95707B (fi) 1995-11-30
IL81997A (en) 1994-11-28
DE3785936D1 (de) 1993-06-24
PT84549A (pt) 1987-04-01
EP0342710B1 (en) 1993-05-19
RU2024527C1 (ru) 1994-12-15
RU2049785C1 (ru) 1995-12-10
HU198496B (en) 1989-10-30
FI871294A (fi) 1987-09-26
DE3767560D1 (de) 1991-02-28
CN87103559A (zh) 1988-01-27
US4963582A (en) 1990-10-16
KR870008891A (ko) 1987-10-21
EP0246739A2 (en) 1987-11-25
AR243191A1 (es) 1993-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170046B1 (da) Milbemycinderivater og midler indeholdende disse samt en fremgangsmåde til beskyttelse af planter mod parasitter
CA2037411C (en) Milbemycin ether derivatives
CA1339129C (en) 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and use
US4547520A (en) 5-Oxime derivatives of milbemycins and veterinary and agricultural use thereof
EP0281522B1 (de) Insektizide und Parasitizide
JP2006516584A (ja) アベルメクチンと殺菌作用を有する４”−または４’−位置で置換されたアベメクチン単糖誘導体
DK164912B (da) Milbemycin-5-carbonatderivater, og anthelmintiske, akaracide og insekticide midler med indhold heraf
US5346918A (en) Milbemycin ether derivatives, their preparation and their therapeutic and agrochemical uses
US5428034A (en) Milbemycin derivatives, their preparation and their use
FI97808B (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten milbemysiinin johdannaisten valmistamiseksi
IE930731L (en) Macrolide compounds, their preparation and their use
PH26231A (en) Macrolide compounds their preparation and their use

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK