KR0171426B1

KR0171426B1 - 13-(치환 티오) 아세톡시밀베마이신 유도체, 그의 제조방법 및 농화학적 용도

Info

Publication number: KR0171426B1
Application number: KR1019920024697A
Authority: KR
Inventors: 도시아끼 야나이; 소지 스가이; 히데오 다께시바; 준조 도비쓰까; 가즈오 사또; 신지 요꼬이; 신야 니이미; 아끼오 사이또
Original assignee: 가와무라 요시부미; 상꾜 가부시끼가이샤
Priority date: 1991-12-18
Filing date: 1992-12-17
Publication date: 1999-02-01
Also published as: UA44886C2; JPH05255343A; MX9207464A; ZA929882B; DK0549273T3; CN1039645C; AU658037B2; AU3031292A; ES2114551T3; HK1007658A1; HU9204023D0; EP0549273B1; EG19869A; IL104171A0; DE69224508T2; RU2086552C1; KR930012786A; LV12132A; NZ245533A; IL104171A

Abstract

하기 식(I)의 화합물 및 그 염은 농원예학적 구충제, 살비제 및 살충제로 유용하다.

[상기 식중, R¹은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고 ; R²은 알킬, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬메틸, 아릴, 복소환 또는 복소환 - 치환 티오이며 ; R³은 수소, 메틸 또는 에틸이거나 ; 또는 R²및 R³은 함께 -(CH₂)n (식중, n 은 3,4 또는 5 이다) 이고 ; A 은 방향족 복소환이다.]

Description

13 - (치환 티오) 아세톡시밀베마이신 유도체, 그의 제조방법 및 농화학적 용도

본 발명은 13 - 위치에 복소환 치환 메르캅토아세톡시기의 존재하에 특징화되는, 밀베마이신 으로 공지된 화합물의 일련의 신규 유도체에 관한 것이다.

또한 본 발명은 이들 유도체의 제조방법 및 농원예용으로 이들 화합물을 사용하는 신규방법 및 조성물을 제공한다.

16 - 원 마크롤리드 고리를 기초로 한 구조를 갖는 수종의 공지 화합물이 있으며, 이들 화합물은 각종 미생물의 발효에 의해 수득되거나 이런 자연 발효물의 화학적 유도에 의해 반합성적으로 수득되고, 살비제, 살충제 및 구충제 활성을 나타낸다. 밀베마이신 및 아버멕틴은 이런 유형의 공지 화합물의 두 예이지만, 기타 각종 화합물도 존재하며 다른 이름 또는 코드번호로 당분야에 확인되어 있다.

이들 각종 마크롤리드 화합물의 이름은 일반적으로 각 부류의 천연종을 생성하는 미생물의 이름 또는 코드번호에서 취해지며 이들 이름은 동일한 부류의 화학적 유도체를 포함하는 것으로 확장되어 이들 화합물에 대해 표준화된 체계적인 명명법은 없었다.

혼란을 피하기 위해 본 명세서에서는 표준화된 명명체계를 사용하며, 이것은 IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry : Organic Chemistry Division, Commission on Nomenclature of Organic Chemistry) 에 의해 추천된 바와같이 유기 화합물의 유도체를 명명하는 규정규칙을 따르며 하기식(Ⅱ)의 밀베마이신 으로 정의된 가정적 화합물에 주로 기초한 것이다.

[식중 R^a및 R^b는 모두 수소원자이다]

의문을 피하기 위해 식 (Ⅱ) 에서는 또한 종래기술 및 본 발명의 화합물에 가장 관계가 있는 위치에 적용된 마크롤리드 고리 시스템의 위치의 번호매김을 나타낸다.

천연 밀베마이신은 구충제, 살비제 및 살충제 활성을 갖는 것으로 공지된 일련의 마크롤리드 화합물이다.

밀베마이신 D 는 미국 특허 제 4,346,171 호에 개시되어 화합물 B-41D로 칭해지며, 밀베마이신 A₃및 A₄는 미국 특허 제 3,950,360 호에 개시되어 있다.

이들 화합물은 식중 13 위치의 R⁹가 수소원자이고 25 위치의 R^b가 메틸, 에틸 또는 이소프로필기인 상기 식 (Ⅱ) 로 표시될 수 있으며, 각각 밀베마이신 A₃, 밀베마이신 A₄, 및 밀베마이신 D 로 지정된다.

13 위치에 수소원자를 가지며 25 위치에서 sec - 부틸기로 치환된 밀베마이신 유사체는 미국 특허 제 4,173,571 호에 개시되어 13 - 데옥시 - 22, 23 - 디히드로 아버멕틴 B_1a아글리콘 으로 공지되어 있다.

또한, 원래의 밀베마이신 및 아버멕틴의 각종 유도체가 제조되어 그 활성이 조사되었다.

예를들면, 5 - 에스테르화 밀베마이신류가 미국 특허 제 4,201,861 호, 제 4,206,205 호, 제 4,173,571 호, 제 4,171,314 호, 제 4,203,976 호, 제 4,289,760 호, 제 4,457,920 호, 제 4,579,864 호 및 제 4,547,491 호, 유럽 특허 공고 제 8184 호, 제 102,721 호, 제 115,930 호, 제 180,539 호 및 제 184,989 호 및 일본국 특허출원 공개 제 57-120589 호 및 제 59-16894 호에 개시되었다.

13 - 히드록시 - 5 - 케토밀베마이신 유도체는 미국 특허 제 4,423,209 호에 개시되었다.

밀베마이신 5 - 옥심 유도체는 미국 특허 제 4,547,520 호 및 유럽 특허 공고 제 203,832 호에 개시되었다.

13 위치에 에스테르 결합을 갖는 밀베마이신은 본 발명에 특별히 관련되어 있으며, 상기 식 (Ⅱ) 의 화합물에서 13 - 히드록시기가 에스테르화된 다수의 화합물은 일본국 특허 출원 공개 제 61 - 180787 호에 개시되어 있으며 알칸산 같은 각종 카르복실산의 에스테르를 나타낸다.

그러나, 이들 종래 화합물의 13 위치의 카르복실산 부분은 어떤 복소환에도 포함되지 않는다.

13 위치에 에스테르 결합을 갖는 기타 밀베마이신 유도체는 일본국 특허 출원 공개 제 1 - 104078 호에 개시되어 있으며, 이것은 본 발명의 화합물에 가장 근접한 종래 기술인 것으로 생각된다

이 서류에는 카르복실산 부분이 카르복실산기의 α - 위치에 알킬기 등의 측쇄를 갖는 화합물이 개시되어 있다.

상기한 각종 부류의 밀베마이신계 마크롤리드 화합물은 모두 항생제, 구충제, 체외기생충 구충제, 살비제 또는 기타 살충제 같은 하나 이상의 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다.

그러나, 아직도 한 부류 이상의 농원에 해충에 대한 활성이 향상된 약제가 계속 요구되고 있다.

이제 이러한 밀베마이신계 유도체의 활성은 마크롤리드 고리 시스템의 치환기, 특히 13 위치의 치환기의 조합을 적절히 선택함으로써 향상될 수 있다는 것이 발견되었다.

특히, 화합물의 활성은 이하 특정된 바와같이 13 위치의 고특이성 에스테르기를 적절히 선택함으로써 향상될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

일반적으로 본 발명의 화합물은 종래 화합물보다 더 우수한 살충활성을 가지며 본 발명의 다수의 화합물이 실질적으로 더 우수한 활성을 갖는다.

즉, 본 발명의 목적은 활성이 향상된 마크롤리드 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 하나의 목적은 이런 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 하나의 목적은 이런 화합물을 사용하는 살충제 조성물 및 살충법을 제공하는 것이다.

이들 목적에 따라 본 발명은 하기 식 (Ⅰ) 의 화합물 및 그 염을 제공한다.

[상기 식중 R¹은 메틸, 에틸 또는 이소프로필기이고, R²은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ; 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기가 탄소수 6 ∼ 10 의 탄소고리형 아릴기 1개 이상에 의해 치환되며 아릴기가 비치환되었거나 메틸 및 에틸기로 구성된 군에서 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환된 아르알킬기 ; 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬기 ; 시클로알킬부분이 탄소수 3 ∼ 6을 갖는 시클로알킬메틸기 ; 비치환되었거나 메틸기, 에틸기, 탄소수 1 또는 2의 할로알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 할로겐원자 및 아미노기로 구성된 군에서 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환된 고리탄소원자수 6 ∼ 10의 탄소고리형 아릴기 ; 1 또는 2개 산소원자를 함유하는 5 - 또는 6 - 원지환족 고리가 벤젠고리와 축합된 복소환기 ; 또는 식 R⁴-S- (식중 R4 는 2개 질소원자를 함유하는 6 - 원 방향족 복소환기이다) 의 기이며 ; R³은 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이거나 ; 또는 R²및 R³은 함께 식 -(CH₂)n (식중, n 은 3, 4 또는 5 의 정수이다) 의 기이고 ; A 은 비치환되었거나 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기, 메톡시기, 에톡시기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 선택된 지환기 1개 이상에 의해 치환된 2 또는 3개 질소원자를 함유하는 6 - 원 방향족 복소환기이다.]

또한 본 발명은 식 (Ⅰ) 의 화합물 및 그 염으로 구성된 군에서 선택된 구충제, 살비제 및 살충제 화합물을 농원예학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 구충제, 살비제 및 살충제 조성물을 제공한다.

또한 본 발명의 화합물은 식 (Ⅰ) 의 화합물 및 그 염으로 구성된 군에서 선택된 활성 화합물을 식물에 또는 식물의 일부 또는 생식물질 (예 : 종자) 에 또는 상기 식물 또는 식물의 일부 또는 생식물질을 포함하는 지역에 살포함을 특징으로 하는 진드기, 기생충 및 곤충으로 구성된 군에서 선택된 기생동식물에 의한 해로부터 식물을 보호하는방법을 제공한다.

본 발명의 화합물에서 R²은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기로 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t - 펜틸, 2 - 메틸부틸, 1 - 메틸부틸, 1 - 에틸프로필, 4 - 메틸펜틸, 3 - 메틸펜틸, 2 - 메틸펜틸, 1 - 메틸펜틸, 3,3 - 디메틸부틸, 2,2 - 디메틸부틸, 1,1 - 디메틸부틸, 1,2 - 디메틸부틸, 1,3 - 디메틸부틸, 2,3 - 디메틸부틸, 2 - 에틸부틸, 헥실 및 이소헥실기가 포함된다.

이들 중 바람직한 것은 탄소수 3 ∼ 5 의 알킬기이고, 보다 바람직한 것은 이소프로필 및 1 - 메틸부틸기이며, 가장 바람직한 것은 이소프로필기이다.

R²가 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬기일 경우, 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 포함되며, 이들 중 바람직한 것은 탄소수 5 또는 6 의 시클로알킬기이고 가장 바람직한 것은 시클로헥실기이다.

R²가 시클로알킬메틸기일 경우, 이것은 시클로알킬 부분에 3 ∼ 6 개 탄소원자를 가지므로 총 4 ∼ 7 개 탄소원자를 갖는다.

이런 기의 예로는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸기가 포함되며, 이들 중 바람직한 것은 시클로알킬 부분에 5 또는 6개 탄소원자를 갖는 시클로알킬메틸기이고 가장 바람직한 것은 시클로헥실메틸기이다.

R²가 아릴기인 경우, 이것은 비치환되었거나 메틸기, 에틸기, 탄소수 1 또는 2 의 할로알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 할로겐원자 및 아미노기로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 개 이상에 의해 치환된 고리탄소원자수 6 ∼ 10 의 탄소고리형 방향족기이다.

이들 치환기의 수는 치환가능한 위치의 수 및 입체장애에 의해 강제될 수 있는 것 이외는 특별히 제한되지 않는다.

그러나, 통상 치환기는 1 ∼ 5 개인 것이 바람직하고 보다 바람직하게는 1 ∼ 3 개이며 가장 바람직하게는 1 또는 2 개다.

이들 치환기의 예로는 탄소수 1 또는 2 의 알킬기, 즉 메틸 및 에틸기, 바람직하게는 메틸기 ; 바람직하게는 1 ∼ 5, 보다 바람직하게는 1 ∼ 3 개의 할로겐원자를 갖는 탄소수 1 또는 2 의 할로알킬기, 예컨대 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로에틸, 트리브로모메틸, 2 - 플루오로에틸, 2,2,2 - 트리플루오로에틸, 2,2,2 - 트리클로로에틸 및 2,2,2 - 트리브로모에틸기, 이들 중 바람직하게는 탄소수 1 또는 2 의 플루오로알킬기, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸기 ; 탄소수 1 또는 2 의 알콕시기, 즉 메톡시 및 에톡시기, 바람직하게는 메톡시기 ; 및 할로겐원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 브롬 또는 불소원자, 보다 바람직하게는 불소원자가 포함된다.

R²로 표시되는 아릴기는 6 ∼ 10, 바람직하게는 6 또는 10개의 고리탄소원자를 가질 수 있으며, 그 예로는 페닐, 1 - 나프틸 및 2 - 나프틸기, 바람직하게는 페닐기가 포함된다.

이들 아릴기에 대한 치환기의 수는 바람직하게는 0, 1 또는 2, 가장 바람직하게는 0 이다.

페닐기의 경우, 치환기의 수가 1 이면 치환위치는 바람직하게는 2 - 또는 4 - 위치, 보다 바람직하게는 2 - 위치이고 ; 치환기의 수가 2 이면 바람직하게는 2 - 및 4 - 위치, 또는 2 - 및 6 - 위치, 보다 바람직하게는 2 - 및 6 - 위치이다.

R²가 아르알킬기일 경우, 알킬기는 1 또는 2 개, 바람직하게는 1 개의 아릴기로 치환된 탄소원자 1 ∼ 3 개, 바람직하게는 1 또는 2 개를 가지며 아릴기는 상기 정의 예시된 바와같다.

아르알킬기의 총 탄소수는 7 ∼ 12 인 것이 바람직하다

아르알킬기의 아릴 부분은 비치환되었거나 메틸 및 에틸기로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 개 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개로 치환될 수 있다.

비치환된 기의 예로는 벤질, α - 메틸벤질, 페네틸, 1 - 나프틸메틸, 2 - 나프틸메틸 및 2 - (1 - 나프틸) 에틸기가 포함되며 이들 중 바람직한 것은 벤질기이다.

R²가 1 또는 2 개 산소원자를 함유하는 5 - 또는 6 - 원 지환족 고리 (나머지 고리원자는 탄소원자이다) 가 벤젠고리와 축합된 복소환기일 경우, 이것은 1 - 디히드로벤조피란 - 5-일, 1 - 디히드로벤조피란 - 2 - 일, 1 - 디히드로벤조푸란 - 6-일, 1 - 디히드로벤조푸란 - 2 - 일, 1,3 - 벤조디옥솔란 -5 - 일, 1,4 - 벤조디옥산 - 6 - 일 또는 1,3 - 벤조디옥산 - 6 - 일기일 수있으며, 이들 중 바람직한 것은 2 개 산소원자를 함유하는 5 - 또는 6 - 원지환족 고리가 벤젠고리와 축합된 복소환기이다.

이들 중 가장 바람직한 것은 1,3 - 벤조디옥솔란 - 5 - 일, 1,4 - 벤조디옥산 - 6-일 및 1,3 - 벤조디옥산 - 6 - 일기이다.

R²가 식 R⁴-S- (식중, R⁴은 2개 질소원자를 함유하며 나머지 고리원자는 탄소원자인 6 - 원 방향족 복소환기이다) 의 기일 경우, 그 예로는 3 - 피리다지닐, 4 - 피리다지닐, 2 - 피리미디닐, 4 - 피리미디닐, 5 - 피리미디닐, 2 - 피라지닐 및 3 - 피라지닐기가 포함되며, 이들 중 바람직한 것은 2 - 피리미디닐, 4 - 피리미디닐 및 5 - 피리미디닐기이고 보다 바람직한 것은 2 - 피리미디닐기이다.

식 (Ⅰ) 의 화합물에서 A 가 2 또는 3 개 질소원자를 함유하며 나머지 고리원자가 탄소원자인 6 - 원 방향족 복소환기일 경우, 이것은 비치환되었거나 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기, 탄소수 1 또는 2 의 알콕시기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 개 이상에 의해 치환될 수 있다.

이런 치환기의 예로는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸 및 t - 부틸기, 이들 중 바람직하게는 탄소수 1 또는 2 의 알킬기, 보다 바람직하게는 메틸기 ; 탄소수 1 또는 2 의 알콕시기, 즉 메톡시 또는 에톡시기, 바람직하게는 메톡시기 ; 및 할로겐원자, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자, 바람직하게는 불소 또는 염소원자, 보다 바람직하게는 염소원자가 포함된다.

방향족 복소환기는 6 개 고리원자를 가지며 이 중 2 또는 3 개는 질소원자이고, 그 나머지는 탄소원자이며, 비치환된 기의 예로는 3 - 피리다지닐, 4 - 피리다지닐, 2 - 피리다지닐, 4 - 피리미디닐, 5 - 피리미디닐, 2 - 피라지닐, 3 - 피라지닐, 2 - (1,3,5 -) 트리아지닐, 3 - (1,2,4 -) 트리아지닐, 5 - (1,2,4 -) 트리아지닐 및 6 - (1,2,4 -) 트리아지닐기가 포함되고, 이들 중 바람직한 것은 2 개 질소원자를 함유하는 6 - 원 방향족 복소환기이며 보다 바람직한 것은 피리미디닐기이고 가장 바람직한 것은 2 - 피리미디닐기이다.

치환기의 수는 치환가능한 위치의 수 및 입체장애에 의해 강제될 수 있는 것 이외는 특별히 제한되지 않는다.

그러나, 통상 복소환기가 치환되는 경우 1 ∼ 3 개 치환기가 바람직하고, 0, 1 또는 2 개 치환기가 보다 바람직하며, 0 또는 1 개가 보다 더 바람직하고, 가장 바람직한 것은 비치환된 것이다.

본 발명의 화합물은 분자내에 수개의 부제탄소원자를 함유할 수 있으므로 광학이성체를 형성할 수 있다.

이들은 모두 여기서는 단일 분자식으로 표시되지만 본 발명은 분리된 이성체 및 그 라세미체를 포함하여 혼합물의 양 개체를 포함한다.

입체특이성 합성법을 이용하거나 광학 활성 화합물을 출발물질로 사용할 경우 각 이성체는 직접 제조할 수 있으며, 이성체의 혼합물이 제조된다면 각 이성체는 통상의 분리기술에 의해 수득될 수 있다.

특히, 본 발명의 화합물은 밀베마이신 골격의 13 - 위치의 입체화학에 있어서 α - 또는 β - 배열로 존재할 수 있다.

이런 이성체 및 그 혼합물은 모두 본 발명의 일부를 형성하지만 바람직한 배열은 β - 배열이다.

본 발명의 화합물의 바람직한 군은 식중

(A) R²은 탄소수 2 ∼ 5 의 알킬기 ; 아릴부분이 탄소수 6 ∼ 10 을 갖는 아릴메틸기 ; 탄소수 5 또는 6 의 시클로알킬기 ; 시클로알킬 부분이 탄소수 5 또는 6 을 갖는 시클로알킬메틸기 ; 비치환되었거나 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 불소원자, 염소원자 및 아미노기로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 또는 2 개로 치환된 페닐기 또는 2 - 나프틸기 ; 1 또는 2 개 산소원자를 함유하는 5 - 또는 6 - 원 지환족기와 축합된 벤젠고리 ; 또는 2 개 질소원자를 함유하는 6 - 원 방향족 복소환기이고 ;

(B) R³은 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며 ;

(C) (A) 또는 (B) 대신에, R²및 R³가 함께 형성한 식 -(CH₂)n- 기가 트리메틸렌기이고 ;

(D) A 은 비치환되었거나 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 개 이상에 의해 치환된 2 또

는 3 개 질소원자를 함유하는 6 - 원 방향족 복소환기인 식 (Ⅰ) 의 화합물이다.

특히, 상기 군의 화합물 중 바람직한 것은 식중 R²은 상기 (A) 에서 정의된 바와같고, R³은 상기 (B) 에서 정의된 바와같거나, R²및 R³은 함께 상기 (C) 에서 정의된 바와 같고, A 은 상기 (D) 에서 정의된 바와같은 화합물이다.

본 발명의 화합물의 보다 바람직한 군은 식중

(E) R¹은 메틸 또는 에틸기이고 ;

(F) R²은 탄소수 3 ∼ 5 의 알킬기 ; 1 - 메틸벤질기 ; 비치환되었거나 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 불소원자, 염소원자 및 아미노기로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 또는 2 개에 의해 치환된 페닐기 ; 2 - 나프틸기 ; 1,3 - 벤조디옥솔란 - 5 - 일기 ; 또는 1,4 - 벤조디옥산 - 6 - 일기이며 ;

(G) R³은 수소원자이고 ;

(H) A 은 각각 비치환되었거나 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 또는 2 개에 의해 치환된 3 - 피리다지닐기, 2 - 피리다지닐기, 4 - 피리미디닐기, 2 - 피라지닐기 또는 1,3,5 - 트리아진 - 2 - 일기인 식 (Ⅰ) 의 화합물이다.

특히, 상기 군의 화합물 중 바람직한 것은 식중 R¹은 상기 (E) 에서 정의된 바와같고, R²은 상기 (F) 에서 정의된 바와 같으며, R³은 상기 (G) 에서 정의된 바와같고, A 은 상기 (H) 에서 정의된 바와 같고, A은 상기 (H)에서 정의된 바와 같은 화합물이다.

본 발명의 화합물의 보다 바람직한 군은 식중 (I) R²은 비치환되었거나 페닐기의 2-위치 및/또는 6-위치가 메틸기, 트리플루오로메틸기, 불소원자 및 염소원자로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 또는 2개에 의해 치환된 페닐기 또는 이소프로필기이고;

(J) A은 2-피리미디닐기인

식(I)의 화합물이다.

특히, 상기 군의 화합물중 바람직한 것은 식중 R¹은 상기 (E)에서 정의된 바와같고, R²은 상기 (I)에서 정의된 바와 같으며, R³은 상기 (G)에서 정의된 바와같고, A은 상기 (J)에서 정의된 바와 같은 화합물이며, 상기 화합물 (A) ∼ (J) 의 모든 군에 있어서 13 - 위치의 탄소원자는 β - 배열에 있다.

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 식중 R²가 이소프로필 또는 페닐기인 화합물 (K) 이며, 특히 바람직한 것은 식중 R¹은 상기 상기 (E) 에서 정의된 바와같고, R²은 상기 (K) 에서 정의된 바와 같으며, R³은 상기 (G) 에서 정의된 바와같고, A 은 상기 (J) 에서 정의된 바와같은 화합물이고 특별하게는 13 - 위치의 탄소원자가 β - 배열에 있는 것이다.

1 개 이상의 염기성 질소원자를 함유하는 본 발명의 화합물 (예컨대, 식중 R²가 식 R⁴- S - (식중, R⁴은 2 개 질소원자를 함유하는 6 - 원 방향족 복소환기이다) 의 기인 화합물) 은 산 부가염을 형성할 수 있다.

이런 산 부가염의 예로는 무기산, 특히 할로겐화수소산 (예. 플루오르화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 또는 염산), 질산, 탄산, 황산 또는 인산과의 염 ; 저급 알킬술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 에탄술폰산과의 염 ; 아릴술폰산, 예컨대 벤젠술폰산 또는 p - 톨루엔술폰산과의 염 ; 유기 카르복실산, 예컨대 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 말산, 숙신산, 벤조산, 만델산, 아스코르브산, 락트산, 글루콘산 또는 시트르산과의 염 ; 및 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산과의 염이 포함된다.

본 화합물의 구체예는 식중 R¹, R²및 A 가 하기 표 1 에 정의되는 바와같은 식 (Ⅰ) 의 화합물이다.

각 화합물의 번호는 접두어 K, L, M 또는 N 을 가지며 이것은 R³의 정의를 표시한다.

즉, 접두어가 K 인 화합물에서 R³은 수소원자이고 ; 접두어가 L 인 화합물에서 R³은 메틸기이며 ; 접두어가 M 인 화합물에서 R³은 에틸기이고 ; 접두어가 N 인 화합물에서 R²및 R³은 함께 식 -(CH₂)n 의 기를 나타내며, 이 경우에 이 기의 구체예는 R²난에 표시된다.

또한, 광학 이성체가 R²난에 언급된 경우 각 화합물은 R²및 R³가 결합된 탄소원자로 인해 광학 이성체로 존재할 수 있으며, 절대 배열이 수립된 화합물에 대해서는 R 또는 S 가 또한 표시된다.

광학 이성체의 존재가 확인되었으나 절대 배열은 수립되지 않은 경우에 이성체는 A 및 B 로 명시된다.

상기 화합물 중 바람직한 것은 화합물 번호 K-1,K-2, K-3, K-4,K-5, K-6, K-7,K-8, K-9, K-10, K-11, K-12, K-13, K-14, K-15, K-16, K-17, K-18, K-19, K-20, K-21, K-22, K-23, K-24, K-25, K-26, K-27, K-28, K-32, K-33, K-34, K-38, K-39, K-40, K-42, K-43, K-44, K-45, K-46, K-47, K-48, K-49, K-50, K-51, K-52, K-53, K-54, K-56, K-57, K-59, K-60, K-61, K-62, K-63, K-64, K-66, K-67,K-68, K-69, K-70, K-71, K-72, K-73, K-74, K-75, K-76, K-77, K-78, K-79, K-80, K-81, K-82, K-83, K-85, K-88, K-90 및 K-93 이고, 보다 바람직한 것은 화합물 번호 : K-3, K-4, K-6, K-7, K-8, K-9, K-11, K-13, K-14, K-16, K-21, K-22, K-25, K-28, K-40, K-42, K-43, K-44, K-47, K-51, K-59, K-61, K-62, K-64, K-66, K-67, K-68, K-69, K-74, K-77, K-78, K-79, M-80, N-81, K-84 및 K-88 이다.

보다 더 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물 번호 및 그의 염이다.

K-3. 13 - [3 - 메틸 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A;

K-8. 13 - [2 - 페닐 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A;

K-40. 13 - [3 - 메틸 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A;

K-42. 13 - [2 - 페닐 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A;

K-67. 13 - [(2S) - 2 - 페닐 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A;

K-68. 13 - [(2R) - 2 - 페닐 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A;

K-78. 13 - [(2S) - 3 - 메틸 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A;

K-78. 13-[(2S)-3-메틸-2-(2-피리미디닐티오)부티릴옥시]밀베마이신 A;

본 발명의 화합물은 이런 유형의 화합물의 제조방법으로 그 자체로 공지된 각종 방법에 의해 제조될 수 있다.

예를들면, 일반적으로 하기 식 (Ⅵ) 의 화합물을 환원시켜 하기 식 (Ia) 의 화합물을 수득하고, 식중 R가 니트로 - 치환 페닐기일 경우에는 식 (Ia) 의 화합물을 환원시켜 식중 R가 아미노 - 치환 페닐기인 식 (Ⅰ) 의 화합물을 수득하고, 임의로 생성 화합물을 염화함으로써 제조될 수 있다.

[상기 식중, R¹, R³및 A 은 상기 정의와 동일하고 ; R^2a은 아미노 - 치환 페닐기가 니트로 - 치환 페닐기에 의해 대체되는 것 이외는 R²로 표시되는 기 또는 원자를 나타낸다.]

보다 상세하게는 본 발명의 화합물은 하기 반응도식 A 로 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.

[상기 도식중, R¹, R^2a, R³및 A 은 상기 정의와 동일하고 ; X 은 할로겐원자 (예. 염소 또는 브롬원자) 또는 술포닐옥시기 (예. 메탄술포닐옥시기) 이다]

상기 반응도식에 사용되는 출발물질 중 식 (Ⅲ) 의 화합물은 일본국 특허출원 공개 제 61 - 103884 호에 기재된 방법으로, 즉 상응 밀베마이신의 5 - 위치의 히드록시기를 옥소기로 전환한 후 13 - 위치의 메틸렌기를 히드록실화하여 제조될 수 있다.

상기 반응동식의 공정 A에서 식 (Ⅲ) 의 화합물은 하기 식 (Ⅳ) 의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 반응되어 식 (Ⅴ) 의 13 - 에스테르 화합물을 제조한다.

[상기 식중, R^2a,R³및 X 은 상기 정의와 동일하다.]

공정 A 은 식 (Ⅲ) 의 화합물의 13 - 위치의 히드록시기와 식 (Ⅳ) 의 카르복실산 사이의 에스테르화 반응의 통상의 형태로 이루어지므로, 식 (Ⅳ) 의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 사용하여 그 자체로 공지인 에스테르화법으로 수행될 수 있다.

카르복실산의 반응성 유도체의 예로는 산 할라이드 (예. 산 클로라이드, 산 브로마이드 및 산 요오다이드), 산 무수물, 혼합 산 무수물, 활성 에스테르 (예. p - 니트로벤질에스테르), 반응성 아미드 및 에스테르화 반응에 상용되는 기타 화합물이 포함된다.

식(Ⅳ) 의 카르복실산 그 자체가 사용될 경우, 반응은 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 2 - 클로로 - 1 - 메틸피리디늄 요오다이드, p - 톨루엔술폰산 또는 황산 같은 탈수제 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.

식 (Ⅳ) 의 카르복실산의 산 할라이드가 사용될 경우, 반응은 염기 존재 하에 수행되는 것이 바람직하다.

염기의 종류는 시약 분자의 어느 부분에도 부작용을 주지는다면 특별히 제한되지 않고, 바람직한 염기의 예로는 트리에틸아민, N,N - 디메틸아닐린, 피리딘, 4 - 디메틸아미노피리딘, 1,5 - 디아자비시클로 [4,3,0] 논 - 5 - 엔 (DBN) 및 1,8 - 디아자비시클로 [5,4,0] 운데스 - 7 - 엔 (DBU) 같은 유기 염기 ; 및 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 및 수산화나트륨 같은 무기염기가 포함된다.

식 (Ⅳ) 의 카르복실산의 산 할라이드의 사용량은 특별히 중요하지 않으며 통상 식 (Ⅲ) 의 화합물 1 당량당 1 ∼ 10 당량이고, 염기의 사용량은 통상 2 ∼ 8 당량이다.

반응은 통상 용매 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.

용매의 종류는 반응 또는 시약에 부작용을 주지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬수 있다면 특별히 제한되지 않는다.

적당한 용매의 예로는 헥산, 석유, 에테르, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소류 ; 클로로포름, 염화메틸렌 및 o - 클로로벤젠 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 같은 에테르류 ; 및 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트 같은 에스테르류가 포함된다.

반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니다.

통상 0 ∼ 100℃, 보다 바람직하게는 20 ∼ 50℃ 에서 반응을 수행하는 것이 편리하다.

반응시간 역시 각종 인자, 특히 반응온도 및 시약 및 용매의 종류에 좌우되어 크게 다를 수 있다.

그러나, 상기와 같은 바람직한 조건하에 반응이 수행된다면 통상 30분 ∼ 3시간이면 충분하다.

기타 반응성 유도체를 포함하는 반응은 에스테르화 반응에 대해 당분야에 공지된 바와같이 통상 유사조건 또는 다른 조건하에 수행된다.

반응도식 A 의 공정 B 에서, 식 (Ⅴ) 의 화합물의 13 - 위치의 에스테르 부분의 α - 위치에서 X (예. 염소원자, 브롬원자 또는 메탄술포닐옥시기) 로 표시되는 기 또는 원자는 식 (Ⅴ) 의 화합물을 염기 존재하에 식 A-SH (식중, A 은 상기 정의와 동일하다) 의 티올 화합물과 반응시킴으로써 식 A-S- 의 기로 대체된다.

염기의 종류는 시약 분자의 어느 부분에도 부작용을 주지 않는다면 특별히 제한되지 않고, 이 공정에 사용될 수 있는 바람직한 염기의 예로는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디에틸이소프로필아민, 피리딘, 1,4 - 디아자비시클로 [2,2,0] 옥탄 및 1,8 - 디아자비시클로 [5,4,0] 운데스 - 7 - 엔 (DBU) 같은 유기 3 차 아민 ; 수소화나트륨 및 수소화칼슘 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수소화물을 포함한 금속 수소화물 ; 나트륨 및 리튬 같은 알칼리 금속 ; 부틸리튬 같은 알킬 - 알칼리 금속 ; 리튬 디이소프로필아미드 및 리튬 비스 (트리메틸실릴) 아미드 같은 알칼리 금속 아미드 ; 소듐 메톡시드 및 포타슘 t - 부톡시드 같은 알칼리 금속 알콕시드 ; 및 수소화나트륨, 수산화갈륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산수소나트륨 같은 기타 무기염기, 특히 알칼리 금속 탄산염 및 탄산수소염이 포함된다.

염기의 사용량은 특별히 중요하지 않으며 식 (Ⅴ) 의 화합물 1 당량당 통상 1 ∼ 20 당량, 보다 바람직하게는 1 ∼ 5 당량이다.

반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니며, 염기 종류 및 식 (Ⅴ) 의 화합물 및 티올 화합물의 반응성에 따라 크게 다를 수 있다.

통상 -70 ∼ 90℃, 보다 바람직하게는 0 ∼ 50℃ 에서 반응을 수행하는 것이 편리하다.

그러나, 상기와 같은 바람직한 조건하에 반응이 수행된다면 통상 15분 ∼ 24 시간이면 충분하다.

반응은 통상 용매 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.

용매의 종류는 반응 또는 시약에 부작용을 주지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해 시킬 수 있다면 특별히 제한되지 않는다.

적당한 예로는 헥산, 석유 에테르, 벤젠 및 톨루엔 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소류 ; 클로로포름 및 염화메틸렌 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란 같은 에테르류 ; 디메틸포름아미드 같은 아미드류 ; 디메틸 술폭시드 같은 술폭시드류 ; 아세토니트릴 같은 니트릴류 ; 및 이들 용매의 2 종 이상의 혼합물이 포함된다.

반응도식 A 의 공정 C 에서 , 식 (Ⅵ) 의 화합물의 5 - 위치의 카르보닐기는 식 (Ⅵ) 의 화합물을 환원제와 반응시킴으로써 히드록시기로 환원되어 식 (Ia) 의 화합물이 수득된다.

환원제의 종류는 카르보닐기를 환원시킬 수 있고 식 (Ⅵ) 의 화합물의 기타 관능기에 영향을 주지 않는다면 특별히 제한되지 않는다.

이런 환원제의 예로는 수소 음이온을 통해 기능하는 환원제, 즉 수소화붕소나트륨 또는 디보란, 바람직하게는 수소화붕소나트륨이 포함된다.

반응은 통상 용매 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.

용매의 종류는 반응 또는 시약에 부작용을 주지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있다면 특별히 제한되지 않는다.

사용된 환원제가 수소화붕소나트륨일 경우 특히 바람직한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 같은 저급 알코올이 포함된다.

통상 0 ∼ 50℃ 에서 반응을 수행하는 것이 편리하다.

그러나, 상기와 같은 바람직한 조건하에 반응이 수행된다면 통상 5 분 ∼ 2 시간이면 충분하다.

반응도식 A 의 공정 D 에서 , 식중 R^2b가 아미노기로 치환된 페닐기인 식 (Ib) 의 화합물은 식중 R^2a가 니트로기로 치환된 페닐기인 식 (Ia) 의 화합물의 니트로기를 환원시킴으로써 제조될 수 있다.

니트로기의 환원은 상법으로 수행할 수 있다.

이런 환원반응의 한 예는 기체상 수소의 존재하에 귀금속 촉매를 사용하는 촉매 환원이다.

이 반응에 사용될 수 있는 바람직한 촉매의 예로는 팔라듐 / 탄소, 팔라듐 / 황산바륨, 산화백금 등이 포함된다.

반응은 통상 용매 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.

적당한 용매의 예로는 메탄올 또는 에탄올 같은 알코올류 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르류 ; 및 에틸아세테이트 같은 에스테르류가 포함된다.

통상 10 ∼ 80℃ 에서 반응을 수행하는 것이 편리하다.

그러나, 상기와 같은 바람직한 조건하에 반응이 수행된다면 통상 10 분 ∼ 5 시간이면 충분하다.

환원반응의 바람직한 또 하나의 예는 아세트산 존재하에 아연가루를 사용하는 환원이다.

이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니다.

통상 0℃ 내지 실온 부근에서 반응을 수행하는 것이 편리하다.

그러나, 상기와 같은 바람직한 조건하에 반응이 수행된다면 통상 30 분 ∼ 12 시간이면 충분하다.

반응도식 A 에 나타낸 반응에 대한 대안으로서 식 (Ⅴ) 의 화합물은 하기 반응도식 B 에 나타낸 방법으로 제조될 수도 있다.

[상기 도식에서, R¹, R^2a,R³및 A 는 상기 정의한 바와 같다.]

상기 반응도식의 출발물질인 일반식 (Ⅶ) 의 15 - 히드록시밀베마이신은 일본국 특허출원 공개 제 60 - 158191 호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

상기 반응도식의 공정 E 는 일반식 (Ⅶ) 의 화합물을 촉매로 작용하는 산의 존재하에 일반식 (Ⅳ) 의 카르복실산과 반응시킴으로써 수행된다.

촉매로 사용되는 산의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 무기산 및 유기산을 포함하여 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 산을 여기서도 똑같이 사용할 수 있는데, 예를들면 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 메탄술폰산, p - 톨루엔술폰산, p - 니트로벤젠술폰산 또는 벤젠술폰산이고, 이중 바람직한 것은 황산, 트리플루오로메탄술폰산, 메탄술폰산 또는 p - 니트로벤젠술폰산이다.

산의 사용량은 일반적으로 촉매량이며, 따라서 일반식 (Ⅶ) 의 화합물 1 당량당 1 당량 이하를 사용하면 충분하다.

하지만, 그 양은 사용되는 산의 반응성에 따라 크게 달라질 수 있으며 보통 촉매량 내지 5 당량의 양을 사용할 수 있다.

또한, 분말상 무기 화합물을 반응계에 첨가하면, 반응이 때로는 가속화 되므로, 이도 또한 바람직할 수 있다.

사용될 수 있는 적절한 무기 화합물의 예에는 트리플루오로메탄술폰산 구리, 요오드화 제 1 구리, 요오드화 아연, 요오드화 코발트 및 요오드화 니켈이 포함되며, 이 중 바람직한 것은 트리플루오로메탄술폰산 구리 또는 요오드화 제 1 구리와 같은 구리 염을 사용하는 것이며, 가장 바람직한 것은 트리플루오로메탄술폰산 구리 또는 요오드화 제 1 구리이다.

반응은 보통 용매의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다.

반응 또는 사용되는 시약에 역효과가 없고 시약을 일정정도 이상 용해시킬 수 있기만 하면, 사용되는 용매의 종류에는 특별한 제한이 없으며 ; 일반식 (Ⅳ) 의 카르복실산 자체도 사용되어 용매로 작용할 수 있다.

그외 적절한 용매의 예에는 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 염화 메틸렌, 1,2 - 디클로로에탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류; 염화 메틸렌, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류 ; 에틸 아세테이트 및 프로필 아세테이트와 같은 에스테르류 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 ; 및 아세토니트릴과 같은 니트릴류가 포함된다.

반응은 넓은 범위의 온도에서 일어나며 정확한 반응온도는 반응에 중요하지 않다.

일반적으로 -10℃ ∼ 100℃, 더 바람직하게는 0℃ ∼ 50℃ 의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.

반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요인들, 주로 반응온도 및 사용된 시약 및 용매의 성질에 따라 광범위하게 변화할 수 있다.

하지만, 상기 개괄한 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면, 5 분 ∼ 6 시간, 더 바람직하게는 10 분 ∼ 2 시간이면 대개 충분할 것이다.

또는, 일반식 (Ⅵ) 의 화합물은 하기 반응도식 C 에 나타낸 방법에 의해 제조할 수도 있다.

반응도식 C 의 공정 F 는 일반식 (Ⅶ) 의 화합물을 촉매로 작용하는 산의 존재하에 일반식 (Ⅷ) 의 카르복실산과 반응시킴으로써 수행된다.

[식중, R^2a,R³및 A 는 상기 정의한 바와 같다.]

촉매로 사용되는 산의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 무기산 및 유기산을 포함하여 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 산을 여기서도 똑같이 사용할 수 있는데, 예를들면 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, 메탄술폰산, p - 톨루엔술폰산, p - 니트로벤젠술폰산 또는 벤젠술폰산이고, 이중 바람직한 것은 황산, 트리플루오로메탄술폰산, 메탄수론산 또는 p - 니트로벤젠술폰산이다.

산의 사용량은 일반적으로 촉매량이며, 따라서 일반식(Ⅶ) 의 화합물 1 당량당 1 당량 이하를 사용하면 충분하다.

이 반응은 반응계에 분말상 무기 화합물을 가함으로써 가속화될 수 있으며, 따라서 이는 때로는 바람직할 수 있다.

그러한 무기 화합물의 예에는 ; 트리플루오로메탄술폰산 구리, 요오드화 제 1 구리, 요오드화 아연, 요오드화 코발트 또는 요오드화 니켈과 같은 금속염 ; 셀리트 (상품명) ; 실리카겔 ; 알루미나 등이 포함되며 ; 이 중 바람직한 것은 트리플루오로메탄술폰산 구리 또는 요오드화 제 1 구리와 같은 구리 염이고, 가장 바람직한 것은 트리플루오로메탄술폰산 구리 또는 요오드화 제 1 구리이다.

반응은 보통 용매의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다.

반응 또는 사용되는 시약에 역효과가 없고 시약을 일정 정도 이상 용해시킬수 있기만 하면, 사용되는 용매의 종류에는 특별한 제한이 없으며 ; 특정 조건하에서는 일반식 (Ⅳ) 의 카르복실산 자체가 이 반응의 용매로 작용할 수 있다.

그 외 적절한 용매의 예에는 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류 ; 에틸 아세테이트 및 프로필 아세테이트와 같은 에스테르류 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테르류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 ; 및 아세토니트릴과 같은 니트릴류가 포함된다.

반응에 요구되는 시간은 또한 많은 요인들, 주로 반응온도 및 사용된 용매의 성질에 따라 광범위하게 변화할 수 있다.

하지만, 상기 개괄한 바람직한 조건하에서 반응을 수행한다면 5 분 ∼ 6 시간, 더 바람직하게는 10 분 ∼ 2 시간이면 대개 충분할 것이다.

반응완료후, 일반식 (Ⅴ), (Ⅵ), (Ia) 및 (Ib) 의 목적하는 화합물을 통상적인 방법에 의해 반응 혼합물로부터 회수할 수 있다.

상기와 같이 수득된 생성물은, 필요에 따라, 각종 크로마토그래피기법, 주로 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 더 정제될 수 있다.

일반식 (Ⅲ) 또는 (Ⅶ) 의 화합물 합성에 출발물질로 사용될 수 있는 밀베마이신 및 유사 천연 생성물은 일반적으로 각종 비율의 관련 화합물의 혼합물로서 수득되며, 각종 분획으로 분리한 후 반응시키거나 상기 반응에서 천연 혼합물 또는 인공 생산된 혼합물의 혼합물로서 사용할 수 있다.

따라서, 상기 반응의 각 단계에서 사용된 화합물은 단일 화합물 또는 화합물의 혼합물일 수 있다.

따라서, 일반식 (Ⅰ) 의 화합물은 단일 화합물 또는 화합물의 혼합물로 제조될 수 있으며, 화합물의 혼합물로 제조될 경우, 그대로 사용되거나 또는 사용전에 각각의 혼합물로 분리될 수 있다.

본 발명의 화합물들은 과수, 채소 및 화훼류에 기생하는 응애과 및 혹응애과에 속하는 붉은 거미의 성체 및 알에 대한 강력한 살비 활성을 갖는다.

이들은 또한 동물에 기생하는 익소디다에 (Ixodidae), 더마니시다에 (Dermanyssidae) 및 사콥티다에 (Sarcoptidae) 등의 진드기에 대해서도 살비 활성을 갖는다.

또한 이들은 공지의 살비제로는 방제하기 어렵고 최근에 많은 문제를 일으킨 내성 진드기에 대해서 활성을 갖는다.

본 발명의 화합물들은 또한 강력한 살충활성을 가지며 따라서 살충제로 사용될 수 있다.

본 발명의 활성 화합물은 해충에 대해 정확한 예방효과를 나타내지만 식물독성은 없으며 따라서 이 화합물에 의해 농경작물이 결코 손상되지 않는다. 본 발명의 화합물들은 식물들을 흡입 또는 먹음으로써 식물을 손상시키는 해충, 식물에 기생하는 해충, 저장시 물질을 손상시키는 해충, 위생상 문제가 되는 해충 등을 포함한 각종 해충을 박멸시키는데 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물에 민감한 해충의 예에는 하기 목의 해충이 포함된다 :

딱정 벌레목, 예를들어 칼로소부러커스 치넨시스 (Callosobruchus chinensis), 시토필러스 제마이스 (Sitophilus zeamais), 트리볼륨 카스타늄 (Tribolium castaneum), 에피라크나 비지티옥토마커라타 (Epilachna vigitioctomaculata), 아그리오테스 푸쉬콜리스 (Agriotes fuscicollis), 아노말라 러포커프레아 (Anomala rufocuprea), 렙티노타르사 데셈키네아타 (Leptinotarsa decemkineata), 디아브로티카 (Diabrotica), spp., 모노카머스 알터너터스 (Monochamus alternatus), 리소롭트러스 오리조필러스 (Lissorhoptrus oryzophilus) 및 릭터스 브러뉴스 (Lyctus bruneus) ; 나비목, 예를들어 리만트리아 디스파르(Lymantria dispar), 말라코소마 뉴스트리아 (Malacosoma neustria), 피에리스 라파에 (Pieris rapae), 스포도프테라 리투라 (Spodoptera litura), 마메스트라 브라시카에 (Mamestra brassicae), 칠로 서프레살리스 (Chilo suppressalis), 피라우스타 너비라리스 (Pyrausta nubilalis), 에페스티아 카우텔라 (Ephestia cautella), 아독소폐스 오라나 (Adoxophyes orana), 카르포캅사 포모넬라 (Carpocapsa pomonella), 아그로티스 푸코사 (Agrotis fucosa), 갈레리아 멜로넬라 (Galleria Mellonella), 플루텔라 밀로스텔라 (Pluella mylostella) 및 피록니스티스 시트렐라 (Phyllscnistis citrella) ; 노린재목, 예를들어 네포테틱스 신티셉스 (Nephotettix cincticeps), 니라파바타 러겐스 (Nilaparvata lugens), 슈도코커스 콤스톡키 (Pseudococcus comstocki), 우나스피스 야노넨시스 (Unaspis yanonensis), 미저스 페르시카에 (Myzus persicae), 아피스 포미 (Aphis pomi), 아피스 고시피 (Aphis gossypii), 로파로시펌 슈도브라시카스 (Rhopalosiphum pesudobrassicas), 스테파니티스 나시 (Stephanitis nashi), 나자라 (Nazara) spp., 시멕스 렉터라리우스 (Cimex lectularius), 트리아루로데스 바포라리오럼 (Trialeurodes vaporariorum) 및 실라 (Psylla) spp. ; 메뚜기목, 예를들어 브라텔라 게르마니카 (Blatella germanica), 페리플라네타 아메리카나 (Periplaneta americana), 그릴로탈파 아프리카나 (Gryllotalpa africans) 및 로커스타 미그라토리아 미그라토리오데스 (Locusta migratoria migratoriodes) ; 흰개미목, 예를들어 더코터메스 스페라터스 (Deucotermes speratus) 및 콥토터메스 포르모사누스 (Coptotermes formosanus) ; 파리목, 예를들어 머스카 도메스티카 (Musca domestica), 애데스 애집더 (Aedes aegypti), 히레미아 플라투라 (Hylemia platura), 컬렉스 피피엔스 (Culex pipiens), 아노페러스 슬넨시스 (Anopheles slnensis) 및 컬렉스 트리태니오린커스 (Culex tritaeniorhynchus).

또한, 수의학 의료분야에서는 본 발명의 화합물이 예를들어 곤충 및 벌레와 같은 각종 동물 기생충 (체내 및 체외 기생충 모두) 에 대해 효과적이다.

해로운 동물 기생충의 예에는 가스트로피러스 (Gastrophilus) spp., 스토목시스 (Stomoxys) spp., 트리코덱테스 (Trichodectes) spp., 로드뉴스 (Rhodnius) spp., 테노세파리데스 카니스 (Tenocophalides canis) 등이 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한 농경학적으로 중요한 동물들을 감염시키는 각종 선충에 대해서도 효과적이다.

특히 돼지, 양, 염소, 소, 말, 개, 고양이 또는 닭과 같은 가축, 가금 및 애완동물에 기생하며 본 발명의 화합물이 유효한 선충류 속의 대표적 예로는 해몬커스 (Haemonchus), 트리코스트론길러스 (Trichostrongylus), 오스터타기아 (Ostertagia), 네마토디러스 (Nematodirus), 코오페리아 (Cooperia), 아스카리스 (Ascaris), 부노스토멈 (Bunostomum), 외소파고스토멈 (Oesophagostomum), 챠베르티아 (Chabertia), 트리커리스 (Trichuris), 스토론길러스 (Storongylus), 트리코네마 (Trichonema), 딕티오컬러스 (Dictyocaulus), 카필라리아 (Capillaria), 헤테라키스 (Heterakis), 톡소카라 (Toxocara), 아스카리디아 (Ascardia), 옥시우리스 (Oxyuris), 안실로스토마 (Ancylostoma), 운시나리아 (Uncinaria), 톡사스카리스 (Toxascaris) 및 파라스카리스 (Parascaris) 가 포함된다.

네마토디러스, 코오페리아 및 외소파고스토멈 속의 특정 기생충 종은 장을 공격하는 반면, 해몬커스 및 오스터타기아 속의 특정 종은 위를 공격하고, 딕티오컬러스 속에 속하는 기생충은 폐에서 발견된다.

필라리다에 (Filariidae) 및 세타리다에 (Setariidae) 과에 속하는 기생충은 예를들면 심장, 혈관, 피하조직 및 임파관과 같은 내부 조직 및 기관에서 발견된다.

본 발명의 화합물은 상기 기생충 모두에 대해 유효하다.

본 발명의 화합물은 또한 안시로스토마 (Ancylostoma), 네카토르(Necator), 아스카리스 (Ascaris), 스트론길로이데스 (Strongyloides), 트리키넬라 (Trichinella), 카필라리아 (Capillaria), 트리커리스 (Trichuris) 및 엔테로비우스 (Enterobius) 속의 기생충과 같은 기타 기생충에 대해서도 효과적이다.

본 발명의 화합물은 또한 필라리다에과의 우에호레리아 (Wuchereria), 브러기아 (Brugia), 온쵸코에아 (Onchocoea) 및 로아 (Loa) 속 (혈액, 조직 및 소화기관 이외의 기관에서 발견되며 의학적으로 중요하다), 드라컨커리다에 (Dracunculidae) 과 드라컨커러스 (Dracunculus) 속의 기생충 및 특히 외장관에 감염되는 스트론길로이데스 및 트리키넬 (Trichinell) 속의 내장 기생충에 대해서도 효과적이다.

본 발명의 화합물은 동물의 구충제로서 사용할 경우, 액체 드링크제의 형태로 경구투여될 수 있다.

상기 드링크제는 벤토나이트 같은 현탁제, 수화제 또는 기타 부형제와의 혼합물로 적절한 무독성 용매 또는 물 중의 활성 화합물의 용액, 현탁액 또는 분산액을 함유할 수 있다.

드링크제는 또한 일반적으로 소포제를 함유할 수 있다.

활성화합물은 대개 드링크제에 0.01 ∼ 0.5 중량 % 의 양으로, 더 바람직하게는 0.01 ∼ 0.1 중량 % 의 양으로 존재한다.

조성물은 무수 고체의 형태로, 바람직하게는 바람직한 유효 화합물의 양을 함유하는 캡슐, 환제 또는 정제와 같은 단위 투약 형태로 경구투여될 수 있다.

이들 조성물은 활성 화합물을 예를들어 전분, 락토오스, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 식물성 고무와 같은 적당히 분쇄된 희석제, 충진제, 붕해제 및 / 또는 결합제와 균일하게 혼합함으로써 제조할 수 있다.

제제의 중량 및 함량은 치료되는 동물의 종류, 감염정도, 기생충의 종류 및 치료되는 동물의 체중에 따라 광범위하게 변화할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 동물 사료의 첨가제로서도 투여될 수 있으며, 이 경우 사료에 균일하게 분산될 수 있으며 사료위에 뿌리거나 펠렛의 형태로 사용될 수 있다. 사료 중의 활성 화합물 함량은 목적하는 구충 효과를 달성하기 위해서는 0.0001 ∼ 0.02 % 가 바람직하다.

본 발명의 화합물은 액체 부형제에 용해 또는 분산되었을 경우 전실, 근육 또는 기관에 주사하거나 또는 피하주사함으로써 동물에 비경구적으로 투여될 수 있다.

비경구투여를 위해서는 활성 화합물을 땅콩기름 또는 면실유와 같은 적절한 식물성 기름과 혼합하는 것이 바람직하다.

제제내 활성 화합물의 함량은 보통 0.05 ∼ 50 중량 % 이다.

본 발명의 화합물은 또한 디메틸술폭시드 또는 탄화수소용매와 같은 적절한 담체와 혼합하여 국소적으로 투여될 수 있다.

상기 제제는 분무 또는 침지에 의해 동물의 외양에 직접 사용된다.

활성 화합물의 투여량은 처리되는 동물의 종류 및 기생충 종류 및 기생충 감염 정도에 따라 변화할 수 있다.

하지만, 경구투여시 최상의 결과는 투여량이 체중 1㎏ 당 약 0.01 ∼ 100㎎, 더 바람직하게는 0.5 ∼ 50㎎ 일 경우에 수득된다.

화합물은 1 회 또는 1 ∼ 5 일과 같이 비교적 짧은 기간동안 분할 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물을 농업 또는 원예 용도로 사용하고자 할 경우 각종 형태 및 제제가 가능하다.

예를들면, 분진, 조분진, 가용성 분말, 미립제, 초미립제, 수화성 분말, 희석 유제, 유화성 농축물, 수성 또는 유성 현탁액 또는 수성 또는 유성액 (직접 분무할 수도 있고 희석용으로 사용될 수도 있다), 에어로졸 또는 중합체 물질 중의 캡슐로 제제화될 수 있다.

사용되는 담체는 천연 또는 합성의 유기 또는 무기일 수 있으며, 보통, 처리하려는 기질에 활성 화합물이 도달하도록 보조하고 활성 화합물을 저장, 수송 또는 취급하기 쉽게 하도록 하기 위해 사용된다.

이러한 종류의 조성물에 사용되는 것으로는 당분야에 공지된 담체로 부터 고체, 액체 및 기체상 담체를 선택할 수 있다.

상기 제제들은 종래의 방법, 즉 활성성분을 담체 또는 희석제 (용매), 또는 임의로 계면 활성제와 완전히 혼합 및 / 또는 분쇄함으로써 제조할 수 있다.

적절한 용매의 예에는 : 방향족 탄화수소류, 특히 크실렌 혼합물 또는 치환 나프탈렌과 같은 석유 증류로부터의 C₈∼C₁₂분획 ; 디부틸 또는 디옥틸 프탈레이트와 같은 프탈산의 에스테르류 ; 시클로헥산 또는 파라핀과 같은 지방족 또는 지환족 탄화수소류 ; 에탄올, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 같은 알코올류 ; 그의 글리콜류 또는 에테르류 ; 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; N - 메틸 - 2 - 피롤리돈, 디메틸술폭시드 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 ; 임의로 에폭시화 야자유 또는 대두유와 같은 에폭시화 식물성 기름 ; 및 물이 포함된다.

예를들어, 분진 및 분산성 분말에 사용될 수 있는 담체의 예에는 : 칼사이트, 활석, 카올린, 몬모릴나이트 또는 애터펄자이트와 같은 천연 무기 충진제가 포함된다.

조성물의 물성을 향상시키기 위해, 고도로 분산된 규산 또는 고도로 분산된 흡수제 중합체를 첨가하는 것도 가능하다.

적절한 과립화 흡착 담체의 예에는 부석, 벽돌류, 세피올라이트 및 벤토나이트와 같은 다공성 물질 ; 칼사이트 및 모래와 같은 비다공성 물질이 포함된다.

광범위한 종류의 유기 및 무기 예비과립화 물질을 사용할 수 있으며 ; 그 예에는 돌로마이트 및 분쇄된 식물 잔류물이 포함된다.

계면 활성제로는 통상적으로 사용되는 유화성, 분산성 및 수화성이 양호한 양이온, 음이온 및 비이온성 화합물을 사용할 수 있다.

이러한 보조제는 단독으로 또는 혼합물로 사용될 수도 있다.

조성물은 또한 안정화제, 소포제, 점도 조절제, 결합제 및 접착제 또는 그의 배합물로 구성된 군으로부터 선택된 한 종류 이상의 첨가제 뿐만 아니라 특수 효과를 달성하기 위해서 비료 및 기타 활성물질을 함유할 수도 있다.

살충제 및 살비제 조성물은 일반적으로 활성 화합물 0.01 ∼ 99 %, 더 바람직하게는 0.1 ∼ 95 % ; 고체 또는 액체 첨가제 1 ∼ 99.99 % ; 및 계면 활성제 0 ∼ 25 %, 더 바람직하게는 0.1 ∼ 25 % 을 함유한다.

시판품이 일반적으로 농축 조성물로서 판매될 경우, 대개 최종 사용자에 의해 0.001 ∼ 0.0001 중량 % (10 ∼ 1ppm) 의 농도로 희석된다.

상기에서, % 는 중량 % 이다.

본 발명의 화합물은 예를들어 살충제, 유독성 사료, 살균제, 살비제, 살선충제, 살진균제, 식물성장 조절제 또는 제초제와 같은 기타 활성 화합물과의 혼합물로 제제화되거나 사용될 수 있다.

상기 살충제의 예에는 : 유기인 약품, 카르바메이트 약품, 카르복실레이트 약품, 염소화 탄화수소 약품 및 미생물에 의해 생성된 살충물질이 포함된다.

본 발명의 화합물은 또한 상승제와의 혼합물로 제제화되거나 사용될 수 있다.

상기 약품의 제제 및 목적하는 사용 형태는 상업적으로 유용할 것이 요구된다.

상승제는 그 활성과는 상관없이 그 자체가 활성 화합물의 효과를 강화할 수 있는 화합물이다.

본 발명은 본 발명의 특정 화합물의 제조방법 및 본 발명의 화합물을 함유하는 농화학제의 제조방법을 설명하는 하기 비제한적 실시예로 더 설명된다.

이들 실시예에서 공정 은 상기 반응도식의 공정에 연관되는 것이다.

본 발명의 화합물도 상기 표1 에서 지정된 번호로 명시된다.

[실시예 1]

[공정 A]

13 - (2 - 브로모 - 2 - 페닐아세톡시) - 5 - 케토밀베마이신 A₄

[(Ⅴ) : R¹= 에틸, R^2a= 페닐, R³= 수소, X = 브롬]

피리딘 0.75ml (9.3 밀리몰) 을 디클로로에탄 2 ml 중의 13 - 히드록시 - 5 - 케토밀베마이신 A₄3.5 ㎎ (6.3 밀리몰) 의 용액에 가한 후, 혼합물에 2 - 브로모 - 2 - 페닐아세틸 클로라이드 2.93 g (12.6 밀리몰) 을 가한다.

생성 혼합물을 실온에서 12 시간 교반한다.

이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다.

추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 용매를 유거한다.

생성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 헥산 및 에틸 아세테이트의 3:1 부피 혼합물] 로 정제하여 표제 화합물 2.41 g (수율 51.0 %) 을 수득한다.

[ㄴ]

[공정 B]

13 - [3 - 메틸 - 2 - (5 - 메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 부티릴옥시] - 5 - 케토밀베마이신 A₄

[(Ⅵ) : R¹= 에틸, R^2a= 이소프로필, R³= 수소, A = 5 - 메틸 - 2 - 피리미디닐]

탄산수소나트륨 7.3 ㎎ (0.087 밀리몰) 을 물 0.3 ml 및 N,N - 디메틸포름아미드 0.3 ml 의 혼합물 중의 5 - 메틸피리미딘 - 2 - 티올 33 ㎎ (0.26 밀리몰) 의 용액에 가하고, 생성 혼합물을 80℃ 에서 40 분간 교반한다.

이어서, 혼합물을 냉각한 후 13 - (2 - 브로모 - 3 - 메틸부티릴옥시) - 5 - 케토밀베마이신 A₄(실시예5 에 기재되는 바와 같이 제조됨) 50 ㎎ (0.07 밀리몰) 을 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 용매를 유거한다.

생성 잔류물을 계단식 구배용출법을 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 헥산 및 에틸아세테이트의 3:1 ∼ 1:1 부피 혼합물]ㄴ하여 표제 화합물 84 ㎎ (수율 79 %) 을 수득한다.

[실시예 3]

[공정 C]

13 - [3 - 메틸- 2 - (5 - 메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A₄(화합물 번호 K-21)

[(Ia) : R¹= 에틸, R^2a= 이소프로필, R³= 수소, A = 5 - 메틸 - 2 - 피리미디닐]

수소화붕소나트륨 8.4 ㎎ (0.22 밀리몰) 을 메탄올 4 ml 중의 13 - [3 - 메틸 - 2 - (5 - 메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 부티릴옥시] - 5 - 케토밀베마이신 A₄(실시예 2 와 같이 제조됨) 84 ㎎ (0.11 밀리몰) 의 용액에 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 30 분간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물에 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다.

추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 용매를 유거한다.

생성 잔류물을 계단식 구배용출법을 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 헥산 및 에틸 아세테이트의 7:3 ∼ 1:1 부피 혼합물] 로 정제하여 표제 화합물 69 ㎎ (수율 82 %) 을 수득한다.

[실시예 4]

[공정 D]

13 - [2 - (4 - 아미노페닐) - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A4 (화합물 번호 K-12)

[(Ib) : R¹= 에틸, R^2b= 4 - 아미노페닐, R³= 수소, A = 2 - 피리미디닐]

아연가루 18.5 ㎎ 을 아세트산 90 % w/v 수용액 1 ml 중의 13 - [2 - (4 - 니트로페닐) - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄(실시예 1 ∼ 3 과 같이 제조됨) 25 ㎎ (0.03 밀리몰) 의 용액에 빙냉하에 가하고, 생성 혼합물을 10 시간 교반한다.

이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 불용물을 여거한다.

여액을 물과 혼합하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다.

생성 잔류물을 계단식 구배용출법을 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 헥산 및 에틸 아세테이트의 1:3 부피 혼합물 내지 100 % 헥산 ] 로 정제하여 표제 화합물 14 ㎎ (수율 58 %) 을 수득한다.

질량 스펙트럼 (m/z) : 760 (M+-41), 731, 690, 651

[실시예 5]

[공정 E]

13 - (2 - 브로모 - 3 - 메틸부티릴옥시) - 5 - 케토밀베마이신 A₄

[(Ⅴ) : R¹= 에틸, R^2a= 이소프로필, R³= 수소, X = 브롬]

트리플루오로메탄술폰산 3 방울을 염화메틸렌 6.3 ml 중의 15 - 히드록시 - 5 - 케토밀베마이신 A₄315 ㎎ (0.666 밀리몰) 및 2 - 브로모 - 3 - 메틸 부티르산 510 ㎎ (2.82 밀리몰) 의 용액에 실온에서 아르곤 기류하에 가하고, 생성 혼합물을 1 시간 교반한다.

추출물을 4 % w/v 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 용매를 유거한다.

생성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 헥산 및 에틸 아세테이트의 7:3 부피 혼합물] 로 정제하여 표제 화합물 288 ㎎ (수율 71 %) 을 수득한다.

[실시예 6]

[공정 F]

13[1 - (2 - 피리미디닐티오) 시클로펜탄카르복시] - 5 - 케토밀베마이신 A₄

[(Ⅵ) : R¹= 에틸, R^2a+ R³= -(CH₂)₄-, A = 2 - 피리미디닐]

15 - 히드록시 - 5 - 케토밀베마이신 A₄100㎎ (0.179 밀리몰) 및 1 - (2 - 피리미디닐티오) 시클로펜탄카르복실산 200 ㎎ (0.895 밀리몰) 을 함유하는 염화메틸렌 용액 10 ml 에 요오드화 제 1 구리 68.1 ㎎ (0.358 밀리몰) 및 이어서 트리플루오로메탄술폰산 79.1 ㎕ (0.895 밀리몰) 을 실온에서 아르곤 기류하에 가한다.

생성 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한다.

추출물을 4 % w/v 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 용매를유거한다.

생성 잔류물을 구배용출법을 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 헥산 및 에틸 아세테이트 10:1 ∼ 1:1 부피 혼합물] 로 정제하여 표제 화합물 94.5 ㎎ (수율 69.1 %) 을 수득한다.

[실시예 7]

[공정 E]

13 - [(2S) - 2 - 메탄술포닐옥시 - 2 - 페닐아세톡시) - 5 - 케토밀베마이신 A₄

[(Ⅴ) : R¹= 에틸, R^2a= (S) - 페닐, R³= 수소, X = 메탄술포닐옥시]

15 - 히드록시 - 5 - 케노밀베마이신 A₄300 ㎎ (0.54 밀리몰) 및 (2S) - 2 - 메탄술포닐옥시 - 2 - 페닐아세트산 503 ㎎ (2.18 밀리몰) 을 함유하는 염화메틸렌 용액 6.0 ml 에 트리플루오로메탄술폰산 3 방울을 실온에서 아르곤 기류하에 가한다.

생성 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한다.

생성 잔류물을 구배용출법을 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 헥산 및 에틸 아세테이트의 7:3 ∼ 1:1 부피 혼합물] 로 정제하여 표제화합물 200 ㎎ (수율 48 %) 을 수득한다.

[실시예 8]

[공정 B]

13 - [(2R) - 2 - 페닐 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] - 5 - 케토밀베마이신 A₄

[(Ⅵ) : R¹= 에틸, R^2a=(R) - 페닐, R³= 수소, A = 2 - 피리미디닐]

피리미딘 - 2 - 티올 17.5 ㎎ (0.16 밀리몰) 을 함유하는 N,N - 디메틸포름아미드 0.3 ml 및 물 0.3 ml 의 혼합물에 탄산수소나트륨 6.6 ㎎ (0.078 밀리몰) 을 가한다.

혼합물을 실온에서 10 분간 교반한 후, 반응 혼합물에 13 - [(2S) - 2 - 메탄술포닐옥시 - 2 - 페닐아세톡시) - 5 - 케토밀베마이신 A4 (실시예 7 와 같이 제조됨) 30 ㎎ (0.039 밀리몰) 을 함유하는 N,N - 디메틸포름아미드 0.3 ml 을 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한다.

추출물을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 용매를 유거한다.

생성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 헥산 및 에틸아세테이트의 7:3 부피 혼합물] 로 정제하여 표제 화합물 13.2 ㎎ (수율 43 %) 을 수득한다.

[실시예 9]

[공정 C]

13 - [(2R) - 2 - 페닐 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄(화합물 번호 K-68)

[(Ia) : R¹= 에틸, R^2a= (R) - 페닐, R³= 수소, A = 2 - 피리미디닐]

수소화붕소나트륨 1.3 ㎎ (0.034 밀리몰) 을 13 - [(2R) - 2 - 페닐 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] - 5 - 케토밀베마이신 A₄(실시예 8 과 같이 제조됨) 13 ㎎ (0.017 밀리몰) 을 함유하는 메탄올 용액 1 ml 에 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다.

추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 용매를 유거한다.

생성 잔류물을 계단식 구배용출법을 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [용출액 ; 헥산 및 에틸 아세테이트의 7:3 ∼ 1:1 부피 혼합물] 로 정제하여 표제 화합물 7.2 ㎎ (수율 54 %) 을 수득한다.

[실시예10 ∼ 99]

상기 실시예와 유사한 방법으로 실시예 10 ∼ 99 의 화합물을 합성한다.

본 발명의 방법에 사용된 공정을 보다 상세히 설명하기 위해 사용된 공정 및 각 공정의 수율 (%) 을 각 화합물 번호에 명시한다.

별표 * 는 수득된 생성물을 더 정제하지 않고 후속반응에 사용한 것을 나타내므로 그 수율은 그 공정에서 측정되지 않았다.

[실시예 10]

13 - [2 - (2 - 피리미디닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-1 : 공정E (*) - 공정B (61 %) - 공정C (71 %)

[실시예 11]

13 - [2 - (2 - 피리미디닐티오) 펜타노일] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-2 : 공정E (*) - 공정B (96 %) - 공정C (49 %)]

[실시예 12]

13 - [3 - 메틸 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-3 : 공정E (*) - 공정B (50 %) - 공정C (86 %)]

[실시예 13]

13 - [2 - (2 - 피리미디닐티오) 헥사노일옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-4 : 공정E (86 %) - 공정B (100 %) - 공정C (81 %)]

[실시예 14]

13 - [3 - 메틸 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 펜타노일옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-5 : 공정E (88 %) - 공정B (49 %) - 공정C (82 %)]

[실시예 15]

13 - [2 - 시클로펜틸 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-6 : 공정E (*) - 공정B (63 %) - 공정C (65 %)]

[실시예 16]

13 - [2 - 시클로헥실 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-7 : 공정E (*) - 공정B (97 %) - 공정C (43 %)]

[실시예17]

13 - [2 - 페닐 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-8 : 공정A (51 %) - 공정B (70 %) - 공정C (60 %)]

[실시예 18]

13 - [2 - (2 - 메틸) 페닐] - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-9 : 공정A (51 %) - 공정B (49 %) - 공정C (59 %)]

[실시예 19]

13 - [2 - (4 - 클로로페닐) - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-10 : 공정E (65 %) - 공정B (66 %) - 공정C (81 %)]

[실시예 20]

13 - [2 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-11 : 공정A (72 %) - 공정B (49 %) - 공정C (62 %)]

[실시예 21]

13 - [2 - (2 - 플루오로페닐) - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-13 : 공정A (77 %) - 공정B (60 %) - 공정C (68 %)]

[실시예 22]

13 - [2 - (2 - 피리미디닐티오) - 2 - (2 - 트리플루오로메틸페닐) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-14 : 공정E (*) - 공정B (75 %) - 공정C (72 %)]

[실시예 23]

13 - [2 - (2,6 - 디플루오로페닐) - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-15 : 공정E (*) - 공정B (94 %) - 공정C (80 %)]

[실시예 24]

13 - [3 - 메틸 - 2 - (4 - 메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-16 : 공정E (71 %) - 공정B (38 %) - 공정C (79 %)]

[실시예 25]

13 - [2 - (4 - 메틸 - 2 - 피리미디닐티오) - 2 - 페닐아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-17 : 공정E (72 %) - 공정B (76 %) - 공정C (68 %)]

[실시예 26]

13 - [2 - (4 - 클로로페닐) - 2 - (4 - 메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-18 : 공정E (61 %) - 공정B (78 %) - 공정C (65 %)]

[실시예 27]

13 - [2 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (4 - 메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-19 : 공정A (70 %) - 공정B (55 %) - 공정C (88 %)]

[실시예 28]

13 - [2 - (2 - 플루오로페닐) - 2 - (4 - 메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-20 : 공정A (88 %) - 공정B (59 %) - 공정C (60 %)]

[실시예 29]

13 - [2 - (5 - 메틸 - 2 - 피리미디닐티오) - 2 - 페닐아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-22 : 공정E (72 %) - 공정B (78 %) - 공정C (84 %)]

[실시예 30]

13 - [2 - (2 - 메틸페닐) - 2 - (5 - 메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-23 : 공정A (*) - 공정B (*) - 공정C (12 %)]

[실시예 31]

13 - [2 - (4 - 클로로페닐) - 2 - (5 - 메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-24 : 공정E (61 %) - 공정B (45 %) - 공정C (69 %)]

[실시예 32]

13 - [2 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (5 - 메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-25 : 공정A (70 %) - 공정B (77 %) - 공정C (79 %)]

[실시예 33]

13 - [2 - (2 - 플루오로페닐) - 2 - (5 - 메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-26 : 공정A (88 %) - 공정B (47 %) - 공정C (37 %)]

[실시예 34]

13 - [2 - (4,6 - 디메틸 - 2 - 피리미디닐티오) - 3 - 메틸부티릴옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-27 : 공정E (71 %) - 공정B (*) - 공정C (44 %)]

[실시예 35]

13 - [2 - (4,6 - 디메틸 - 2 - 피리미디닐티오) - 2 - 페닐아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-28 : 공정E (72 %) - 공정B (78 %) - 공정C (85 %)]

[실시예 36]

13 - [2 - (4,6 - 디메틸 - 2 - 피리미디닐티오) - 2 - (2 - 메틸페닐) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-29 : 공정E (*) - 공정B (*) - 공정C (8 %)]

[실시예 37]

13 - [2 - (4 - 클로로페닐) - 2 - (4,6 - 디메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-30 : 공정E (61 %) - 공정B (60 %) - 공정C (58 %)]

[실시예 38]

13 - [2 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (4,6 - 디메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-31 : 공정A (70 %) - 공정B (71 %) - 공정C (80 %)]

[실시예 39]

13 - [2 - (4,6 - 디메틸 - 2 - 피리미디닐티오) - 2 - (2 - 플루오로페닐) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-32 : 공정A (88 %) - 공정B (58 %) - 공정C (77 %)]

[실시예 40]

13 - [2 - (5 - 클로로 - 2 - 피리미디닐티오) - 3 - 메틸부티릴옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-33 : 공정E (71 %) - 공정B (63 %) - 공정C (42 %)]

[실시예 41]

13 - [2 - (5 - 클로로 - 2 - 피리미디닐티오) - 2 - 페닐아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-34 : 공정E (72 %) - 공정B (79 %) - 공정C (69 %)]

[실시예 42]

13 - [2 - (4 - 클로로페닐) - (5 - 클로로 - 2 - 피리미디닐티오) - 2 - 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-35 : 공정E (61 %) - 공정B (52 %) - 공정C (50 %)]

[실시예 43]

13 - [2 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (5 - 클로로 - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-36 : 공정A (70 %) - 공정B (73 %) - 공정C (64 %)]

[실시예 44]

13 - [3 - 메틸 - 2 - (4 - 피리미디닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-37 : 공정E (71 %) - 공정B (38 %) - 공정C (62 %)]

[실시예 45]

13 - [2 - 페닐 - 2 - (4 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-38 : 공정A (31 %) - 공정B (*) - 공정C (58 %)]

[실시예 46]

13 - [3 - 메틸 - 2 - (2 - 피라지닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-39 : 공정E (71 %) - 공정B (46 %) - 공정C (43 %)]

[실시예 47]

13 - [3 - 메틸 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A₃

[화합물 번호 K-40 : 공정E (91 %) - 공정B (34 %) - 공정C (76 %)]

[실시예 48]

13 - [2 - 페닐 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₃

[화합물 번호 K-42 : 공정E (87 %) - 공정B (59 %) - 공정C (90 %)]

[실시예 49]

13 - [2 - 페닐 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 D

[화합물 번호 K-43 : 공정E (44 %) - 공정B (*) - 공정C (19 %)]

[실시예 50]

13 - [2 - 시클로펜틸 - 2 - (5 - 메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-44 : 공정E (68 %) - 공정B (71 %) - 공정C (75 %)]

[실시예 51]

13 - [2 - (5 - 클로로 - 2 - 피리미디닐티오) - 2 - 시클로펜틸아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-45 : 공정E (68 %) - 공정B (67 %) - 공정C (64 %)]

[실시예 52]

13 - [2 - 시클로펜틸 - 2 - (4,6 - 디메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-46 : 공정E (68 %) - 공정B (50 %) - 공정C (40 %)]

[실시예 53]

13 - [2 - 시클로펜틸 - 2 - (4 - 메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-47 : 공정E (68 %) - 공정B (47 %) - 공정C (74 %)]

[실시예 54]

[화합물 번호 K-48 : 공정E (86 %) - 공정B (37 %) - 공정C (36 %)]

[실시예 55]

13 - [2 - 시클로헥실 - 2 - (4 - 메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-49 : 공정E (86 %) - 공정B (29 %) - 공정C (21 %)]

[실시예 56]

13 - [2 - (5 - 클로로 - 2 - 피리미디닐티오) - 2 - (2,6 - 디플루오로페닐) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-50 : 공정E (40 %) - 공정B (40 %) - 공정C (16 %)]

[실시예 57]

13 - [2 - (2,6 - 디플루오로페닐) - 2 - (5 - 메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-51 : 공정E (*) - 공정B (25 %) - 공정C (25 %)]

[실시예 58]

13 - [2 - (2,6 - 디플루오로페닐) - 2 - (4 - 메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-52 : 공정E (37 %) - 공정B (74 %) - 공정C (24 %)]

[실시예 59]

13 - [2 - (2,6 - 디플루오로페닐) - 2 - (4,6 - 디메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-53 : 공정E (43 %) - 공정B (44 %) - 공정C (19 %)]

[실시예 60]

13 - [2 - 시클로헥실 - 2 - (5 - 메틸 - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-54 : 공정E (86 %) - 공정B (37 %) - 공정C (47 %)]

[실시예 61]

13 - [2 - (5 - 클로로 - 2 - 피리미디닐티오) - 2 - 시클로헥실아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-55 : 공정E (86 %) - 공정B (50 %) - 공정C (32 %)]

[실시예 62]

13 - [2 - 시클로헥실 - 2 - (2 - 피라지닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-56 : 공정E (86 %) - 공정B (50 %) - 공정C (16 %)]

[실시예 63]

13 - [2 - 페닐 - 2 - (2 - 피라지닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-57 : 공정E (68 %) - 공정B (89 %) - 공정C (96 %)]

[실시예 64]

[화합물 번호 K-58 : 공정E (68 %) - 공정B (68 %) - 공정C (84 %)]

[실시예 65]

13 - [3 - 시클로펜틸 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 프로피오닐옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-59 : 공정E (*) - 공정B (55 %) - 공정C (58 %)]

[실시예 66]

13 - [3 - 시클로헥실 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 프로피오닐옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-60 : 공정E (*) - 공정B (*) - 공정C (47 %)]

[실시예 67]

13 - [3 - 메틸 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 헥사노일] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-61 : 공정E (58 %) - 공정B (58 %) - 공정C (84 %)]

[실시예 68]

13 - [2 - 페닐 - 2 - (3 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-62 : 공정E (72 %) - 공정B (66 %) - 공정C (51 %)]

[실시예 69]

13 - [3 - 메틸 - 2 - (3 - 피리다지닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-63 : 공정E (*) - 공정B (18 %) - 공정C (52 %)]

[실시예 70]

13 - [2 - (1,3 - 벤조디옥솔란 - 5 - 일) - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-64 : 공정F (*) - 공정C (7 %)]

[실시예 71]

13 - [2 - (2 - 나프틸) - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-65 : 공정E (*) - 공정B (60 %) - 공정C (83 %)]

[실시예 72]

13 - [2 - (4,6 - 디메톡시 - 1,3,5 - 트리아진 - 2 - 일) - 2 - 페닐아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-66 : 공정E (68 %) - 공정B (*) - 공정C (27 %)]

[실시예 73]

13 - [(2S) - 2 - 페닐 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-67 : 공정E (50 %) - 공정B (70 %) - 공정C (61 %)]

[실시예 74]

13 - [2 - (1,4 - 벤조디옥산 - 6 - 일) - 2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-69 : 공정F (34 %) - 공정C (41 %)]

[실시예 75]

13 - [2 - (6 - 메톡시 - 3 - 피리다지닐티오) - 2 - 페닐아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-70 : 공정E (72 %) - 공정B (*) - 공정C (22 %)]

[실시예 76]

13 - [2 - (6 - 메톡시 - 3 - 피리다지닐티오) - 3 - 메틸부티릴옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-71 : 공정E (58 %) - 공정B (*) - 공정C (2 %)]

[실시예 77]

13 - [2 - (6 - 클로로 - 3 - 피리다지닐티오) - 2 - 페닐아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-72 : 공정E (86 %) - 공정B (54 %) - 공정C (57 %)]

[실시예 78]

13 - [2 - (6 - 클로로 - 3 - 피리다지닐티오) - 3 - 메틸부티릴옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-73 : 공정E (58 %) - 공정B (*) - 공정C (24 %)]

[실시예 79]

13 - [2 - (6 - 메틸 - 3 - 피리다지닐티오) - 2 - 페닐아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-74 : 공정E (86 %) - 공정B (*) - 공정C (28 %)]

[실시예 80]

13 - [3 - 메틸 - 2 - (6 - 메틸 - 3 - 피리다지닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-75 : 공정E (58 %) - 공정B (*) - 공정C (2 %)]

[실시예 81]

13 - [2 - 메틸 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 프로피오닐옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 L-76 : 공정E (72 %) - 공정B (11 %) - 공정C (36 %)]

[실시예 82]

13 - [(2R) - 3 - 메틸 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-77 : 공정E (66 %) - 공정B (39 %) - 공정C (62 %)]

[실시예 83]

13 - [(2S) - 3 - 메틸 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-78 : 공정E (52 %) - 공정B (50 %) - 공정C (91 %)]

[실시예 84]

13 - [1 - (2 - 피리미디닐티오) 시클로펜탄카르보닐옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 N-79 : 공정F (69 %) - 공정C (51 %)]

[실시예 85]

13 - [2 - 에틸 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 M-80 : 공정F (49 %) - 공정C (53 %)]

[실시예 86]

13 - [1 - (2 - 피리미디닐티오) 시클로부탄카르보닐옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 N-81 : 공정F (24 %) - 공정C (45 %)]

[실시예 87]

13 - [2 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (3 - 피리다지닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-82 : 공정E (72 %) - 공정B (*) - 공정C (5.2 %)]

[실시예 88]

[화합물 번호 K-83 : 공정E (72 %) - 공정B (*) - 공정C (4 %)]

[실시예 89]

13 - [2 - (2 - 클로로페닐) - 2 - (6 - 메틸 - 3 - 피리다지닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-84 : 공정E (72 %) - 공정B (*) - 공정C (6 %)]

[실시예 90]

13 - [2 - (2 - 피리미디닐티오) 시클로헥산카르보닐옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 N-85 : 공정F (7 %) - 공정C (50 %)]

[실시예 91]

13 - [2 - (3,6 - 디메틸 - 2 - 피리다지닐티오) - 2 - 페닐아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-86 : 공정E (57 %) - 공정B (100 %) - 공정C (67 %)]

[실시예 92]

13 - [2 - (5 - 에틸 - 2 - 피리미디닐티오) - 2 - 페닐아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-87 : 공정E (68 %) - 공정B (51 %) - 공정C (57 %)]

[실시예 93]

13 - [2 - (5 - 브로모 - 2 - 피리미디닐티오) - 2 - 페닐아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-88 : 공정E (35 %) - 공정B (69 %) - 공정C (45 %)]

[실시예 94]

13 - [2 - (4 - 메톡시페닐) - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-89 : 공정F (*) - 공정C (13.5 %)]

[실시예 95]

13 - [3 - 페닐 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-90 : 공정F (*) - 공정C (9.0 %)]

[실시예 96]

13 - [2 - (2 - 메톡시페닐) - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-91 : 공정F (*) - 공정C (11.0 %)]

[실시예 97]

13 - [2 - (6 - 메틸 - 1,2,4 - 트리아진 - 5 - 일티오) - 2 - 페닐아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-92 : 공정F (70 %) - 공정C (60 %)]

[실시예 98]

13 - [2 - (5 - 메틸 - 1,2,4 - 트리아진 - 6 - 일티오) - 2 - 페닐아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-93 : 공정F (*) - 공정C (50 %)]

[실시예 99]

13 - [2,2 - 비스 (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄

[화합물 번호 K-94 : 공정E (38 %) - 공정B (41 %) - 공정C (43 %)]

[농화학제]

본 발명의 화합물을 농업용 또는 원예용으로 사용하고자 할 경우에는 각종 형태 및 제제가 가능하며 이들은 하기 실시예에서 예시된다.

이들 실시예에서 % 는 모두 중량 기준이며 본 발명의 화합물은 상기 표 1에서 지정된 번호로 명시된다.

[실시예 100]

[수화성 분말]

화합물 번호 K-10 10 %, 소듐 도데실벤젠술포네이트 2.5 %, 소듐 리그닌술포네이트 2.5 % 및 규조토 85 % 를 함유하는 혼합물을 충분히 혼합하고 분쇄하여 수화성 분말을 제조한다.

[실시예 101]

[유화성 농축물]

화합물 번호 K-3 5 %, 소르폴 SM100 (Toho Chemical Inc. 의 유화제의 상품명) 10 % 및 크실렌 85 % 의 혼합물을 충분히 혼합하여 유화성 농축물을 제조한다.

[실시예 102]

[과립]

화합물 번호 K-17 3 %, 화이트 카본 1 %, 소듐 리그닌술포네이트 5 % 및 점토 91 % 을 함유하는 혼합물을 충분히 혼합하고 분쇄한다.

생성 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 반죽하여 과립화한 후 건조시켜 과립을 제조한다.

[실시예 103]

[유화성 농축물]

화합물 번호 K-6 5 %, 시클로헥사논 45 %, 폴리옥시에틸렌 노닐페닐 에테르 11 %, 칼슘 도데실벤젠술포네이트 4 % 및 메틸나프탈렌 35 % 을 함유하는 혼합물을 균질 용해시켜 유화성 농축물을 제조한다.

[실시예 104]

[유화성 농축물]

화합물 번호 K-8 5 %, 소르폴 SM100 (Toho Chemical Inc. 의 유화제의 상품명) 10 % 및 크실렌 85 % 을 함유하는 혼합물을 충분히 혼합하여 유화성 농축물을 제조한다.

[실시예 105]

[수화성 분말]

화합물 번호 K-22 10 %, 소듐 리그닌술포네이트 5 %, 포타슘 라우릴술페이트 3 %, 고도로 분산된 규산 5 % 및 카올린 77 % 을 함유하는 혼합물을 충분히 혼합하고 분쇄하여 수화성 분말을 제조한다.

[실시예 106]

[유화성 농축물]

화합물 번호 K-13 5 %, 옥틸페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르 (산화에틸렌 4 ∼ 5 몰) 3 %, 소듐 도데실벤젠술포네이트 3 %, 피마자유 폴리글리콜 에테르 (산화 에틸렌 36 몰) 4 %, 시클로헥사논 35 % 및 크실렌 50 % 을 함유하는 혼합물을 균질 용해시켜 유화성 농축물을 제조한다.

[실시예 107]

[분진]

화합물 번호 K-31 5 % 및 활석 91 % 을 함유하는 혼합물을 충분히 혼합하고 분쇄하여 분진을 제조한다.

[실시예 108]

[유화성 농축물]

화합물 번호 K-3 1 %, 파라콜 KPS (Nippon Nyukazai Co., Ltd. 의 유화제) 20 % 및 크실렌 79 % 을 함유하는 혼합물을 충분히 혼합하여 유화성 농축물을 제조한다.

[생물학적 활성]

본 발명의 화합물의 활성을 하기 생물학적 분석에 의해 더 설명한다.

하기 표 2, 3 및 4 에서 비교 대조용의 화합물 (C1), (C2) 및 (C3) 은 전부 일본국 특허공개 제 104078/89 호에 개시되어 있으며 하기 식을 갖는다.

화합물 (C4), (C5) 및 (C6) 은 전부 일본국 특허공개 제 104078/89 호의 범주에 포함되지만 구체적으로 개시되어 있지는 않다.

이들 화합물은 본 발명자들에 의해 새롭게 합성된 것으로서 하기 식을 갖는 것이다.

[실험예 1]

[플루텔라 밀로스텔라 (Plutella mylostella) 에 대한 살충활성]

활성 성분 1 % 을 함유하며 실시예 108 와 같이 제조된 유화성 농축물을 물로 희석하여 최종 농도가 1 ppm 으로 되게 한다.

생성 혼합물에 양배추 잎을 10 초간 담근후 공기로 건조시킨 다음, 각 잎을 직경 8 ㎝ 의 폴리에틸렌 컵에 넣는다.

플루텔라 밀로스텔라의 생후 3 일된 유충 10마리를 각 컵에 넣은 후 마개를 한다.

컵을 3일간 25℃ 에서 유지된 항온조에 정치한 후 고통 증상을 포함한 폐사율을 측정한다.

각 시험을 복제물에 병행하여 수행한다.

결과를 표 2 에 나타내며, 표 2에서 본 발명의 화합물은 상기 표1에서 지정된 번호로 명시된다.

[실험예 2]

[스포도프테라 리투라 (Spodoptera litura) 에 대한 살충활성]

활성 성분 1 % 을 함유하며 실시예 108 와 같이 제조된 유화성 농축물을 물로 희석하여 최종 농도가 10 ppm 로 되게 한다.

각 생성 혼합물에 인공먹이 (Insecta L) 5 g 을 20 초간 담근 후 먹이를 공기로 건조시킨다.

이어서, 직경 8 ㎝ 의 폴리에틸렌 컵에 넣는다.

스포도프테라 리투라의 생후 3 일된 유충 10 마리를 각 컵에 넣은 후 마개를 한다.

컵을 3 일간 25℃ 에서 유지된 항온조에 정치한 후 고통 증상을 포함한 폐사율을 측정한다.

각 시험을 복제물에 병행하여 수행한다.

결과를 표 3에 나타낸다.

[실험예 3]

[아독소폐스 오라나 (Adoxophyes orana) 에 대한 살충활성]

활성 성분 1 % 을 함유하며 실시예 108 와 같이 제조된 유화성 농축물을 물로 희석하여 최종농도가 10 ppm 로 되게 한다.

이어서, 직경 8 ㎝ 폴리에틸렌 컵에 넣는다.

아독소폐스 오라나의 생후 4 일된 유충 10 마리를 각 컵에 넣은 후 마개를 한다.

컵을 5 일간 25℃ 에서 유지된 항온조에 정치한 후 고통 증상을 포함한 폐사율을 측정한다.

각 시험을 복제물에 병행하여 수행한다.

결과를 표 4 에 나타낸다.

Claims

하기 식 (Ⅰ) 의 화합물 및 그의 염,

[상기 식중, R¹은 메틸, 에틸 또는 이소프로필기이고 ; R²은 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기 ; 탄소수 1 ∼ 3 의 알킬기가 탄소수 6 ∼ 10 의 탄소고리형 아릴기 1 개 이상에 의해 치환되며 아릴기가 비치환되었거나 메틸 및 에틸기로 구성된 군에서 선택된 치환기 1개 이상에 의해 치환된 아르알킬기 ; 탄소수 3 ∼ 6 의 시클로알킬기 ; 시클로알킬 부분이 탄소수 3 ∼ 6 을 갖는 시클로알킬메틸기 ; 비치환되었거나 메틸기, 에틸기, 탄소수 1 또는 2 의 할로알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 할로겐원자 및 아미노기로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 개 이상에 의해 치환된 고리탄소원자수 6 ∼ 10 의 탄소고리형 아릴기 ; 1 또는 2 개 산소원자를 함유하는 5 - 또는 6 - 원 지환족 고리가 벤젠고리와 축합된 복소환기 ; 또는 식 R⁴- S - (식중, R⁴는 2 개 질소원자를 함유하는 6 - 원 방향족 복소환기이다) 의 기이며 ; R³은 수소원자, 메틸기 또는 ㄴ ; 또는 R²및 R³은 함께 식 -(CH₂)n (식중, n 은 3,4 또는 5 의 정수이다) 의 기이고; A 은 비치환되었거나 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기, 메톡시기, 에톡시기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 개 이상에 의해 치환된 2 또는 3 개 질소원자를 함유하는 6 - 원 방향족 복소환기이다.]
제1항에 있어서, R²가 탄소수 2 ∼ 5 의 알킬기 ; 아릴부분이 탄소수 6 ∼ 10 을 갖는 아릴메틸기 ; 탄소수 5 또는 6 의 시클로알킬기 ; 시클로알킬 부분이 탄소수 5 또는 6 을 갖는 시클로알킬메틸기 ; 비치환되었거나 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 불소원자, 염소원자 및 아미노기로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 또는 2 개로 치환된 페닐기 또는 2 - 나프틸기 ; 1 또는 2 개 산소원자를 함유하는 5 - 또는 6 - 원 지환족기와 축합된 벤젠고리 ; 또는 2 개 질소원자를 함유하는 6 - 원 방향족 복소환기인 화합물.
제1항에 있어서, R³가 수소원자, 메틸기 또는 에틸기인 화합물.
제1항에 있어서, R²및 R³가 함께 트리메틸렌기를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, A 가 비치환되었거나 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 개 이상에 의해 치환된 2 또는 3 개 질소원자를 함유하는 6 - 원 방향족 복소환기인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 탄소수 2 ∼ 5 의 알킬기 ; 아릴부분이 탄소수 6 ∼ 10 을 갖는 아릴메틸기 ; 탄소수 5 또는 6 의 시클로알킬기 ; 시클로알킬 부분이 탄소수 5 또는 6 을 갖는 시클로알킬메틸기 ; 비치환되었거나 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 불소원자, 염소원자 및 아미노기로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 또는 2 개로 치환된 페닐기 또는 2 - 나프틸기 ; 1 또는 2 개 산소원자를 함유하는 5 - 또는 6 - 원 지환족기와 축합된 벤젠고리 ; 또는 2 개 질소원자를 함유하는 6 - 원 방향족 복소환기이고 ; R³은 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이며 ; R²및 R³은 함께 트리메틸렌기를 나타내고 ; A 은 비치환되었거나 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 개 이상에 의해 치환된 2 또는 3 개 질소원자를 함유하는 6 - 원 방향족 복소환기인 화합물.
제1항에 있어서, R¹가 메틸 또는 에틸기인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 탄소수 3 ∼ 5 의 알킬기 ; 1 - 메틸벤질기 ; 비치환되었거나 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 불소원자, 염소원자 및 아미노기로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 또는 2 개에 의해 치환된 페닐기 ; 2 - 나프틸기 ; 1,3 - 벤조디옥솔란 - 5 - 일기 ; 또는 1,4 - 벤조디옥산 - 6 - 일기인 화합물.
제1항에 있어서, R³가 수소원자인 화합물.
제1항에 있어서, A 가 각각 비치환되었거나 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 또는 2 개에 의해 치환된 3 - 피리다지닐기, 2 - 피리다지닐기, 4 - 피리미디닐기, 2 - 피라지닐기 또는 1,3,5 - 트리아진 - 2 - 일기인 화합물.
제1항에 있어서, R¹은 메틸 또는 에틸기이고; R²은 탄소수 3 ∼ 5 의 알킬기 ; 1 - 메틸벤질기 ; 비치환되었거나 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 불소원자, 염소원자 및 아미노기로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 또는 2 개에 의해 치환된 페닐기 ; 2 - 나프틸기 ; 1,3 - 벤조디옥솔란 - 5 - 일기 ; 또는 1,4 - 벤조디옥산 - 6 - 일기이며 ; R³은 수소원자이고 ; A 은 각각 비치환되었거나 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 또는 2 개에 의해 치환된 3 - 피리다지닐기, 2 - 피리다지닐기, 4 - 피리미디닐기, 2 - 피라지닐기 또는 1,3,5 - 트리아진 - 2 - 일기인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 비치환되었거나 페닐기의 2 - 위치 및 / 또는 6 - 위치가 메틸기, 트리플루오로메틸기, 불소원자 및 염소원자로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 또는 2 개에 의해 치환된 페닐기또는 이소프로필기인 화합물.
제1항에 있어서, A가 2 - 피리미디닐기인 화합물.
제1항에 있어서, R¹은 메틸 또는 에틸기이고 ; R²은 비치환되었거나 페닐기의 2 - 위치 및 / 또는 6 - 위치가 메틸기, 트리플루오로메틸기, 불소원자 및 염소원자로 구성된 군에서 선택된 치환기 1 또는 2 개에 의해 치환된 페닐기 또는 이소프로필기이고 ; R³은 수소원자이며 ; A 은 2 - 피리미디닐기인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 이소프로필 또는 페닐기인 화합물.
제1항에 있어서, R¹은 메틸 또는 에틸기이고; R²은 이소프로필 또는 페닐기이며; R³은 수소원자이고; A은 2-피리미디닐기인 화합물.
제1항에 있어서, 13 - [3 - 메틸 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A₄; 13 - [2 - 페닐 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄; 13 - [3 - 메틸 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A₃; 13 - [3 - 페닐 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₃; 13 - [(2S) - 2 - 페닐 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄; 13 - [(2R) - 2 - 페닐 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 아세톡시] 밀베마이신 A₄; 13 - [(2R) - 3 - 메틸 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A₄; 13 - [(2S) - 3 - 메틸 - 2 - (2 - 피리미디닐티오) 부티릴옥시] 밀베마이신 A₄; 및 그의 염인 화합물.
제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는그 염인 구충제, 살비제 및 살충제 화합물을 농원예학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 구충제, 살비제 및 살충제 조성물.
제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염인 활성 화합물을 식물에 또는 식물의 일부 또는 생식물질에 또는 상기 식물 또는 식물의 일부 또는 생식물질을 포함하는 지역에 살포함을 특징으로 하는 진드기, 기생충 및 곤충에서 선택된 기생동식물에 의한 해로부터 식물을 보호하는 방법.
하기 식 (Ⅵ) 의 화합물을 환원시켜 하기 식 (Ia) 의 화합물을 수득하고, 식중 R^2a가 니트로 - 치환 페닐기인 경우 식 (Ia) 의 화합물을 환원시켜 식중 R²가 아미노 - 치환 페닐기인 식 (Ⅰ) 의 화합물을 수득한 후, 임의로 생성 화합물을 염화함을 특징으로 하는 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법.

[상기 식중, R¹, R³및 A 은 제1항에서 정의된 바와 동일하고 ; R^2a은 아미노 - 치환 페닐기가 니트로 - 치환 페닐기로 대체되는 것 이외는 R²로 표시되는 기 또는 원자를 나타낸다.]