HU217303B - Új 13-(szubsztituált tio)-acetoxi-milbemicin-származékok, eljárás előállításukra és ilyen vegyületeket tartalmazó inszekticid készítmények - Google Patents

Abstract

A találmány szerinti új, inszekticid hatású 13-(szűbsztitűált tiő)-acetőxi- milbemicin-származékők (I) általánős képletében R1 jelentésemetil-, etil- vagy izőprőpilcsőpőrt; R2 jelentése – alkilcsőpőrt, –fenil-alkil-csőpőrt, – ciklőalkilcsőpőrt, – a ciklőalkilrészbenciklőalkil-metil-csőpőrt, – fenil- vagy naftilcsőpőrt, amelyek adőttesetben egy vagy kettő halőgénatőmmal, vagy egy aminő-, metil-, etil-,metőxi-, etőxi-, vagy halőgén-alkil- csőpőrttal helyettesítettek, –őlyan heterőciklűsős csőpőrt, amelynél egy 5 vagy 6 tagú, nem arőmásheterőciklűsős gyűrű benzőlgyűrűvel kőndenzált, vagy – pirimidinil-tiő-csőpőrt; R3 jelentése hidrőgénatőm vagy metil-, vagy etilcsőpőrt;vagy R2 és R3 együtt –(CH2)n– általánős képletű csőpőrtőt alkőt, ésebben n értéke 3, 4 vagy 5; és A jelentése 2 vagy 3 nitrőgénatőmőttartalmazó, 6 tagú, arőmás heterőciklűsős csőpőrt, amely adőtt esetbenszűbsztitűálva van legalább egy vagy kettő alkil-, metőxi-, vagyetőxicsőpőrttal, vagy halőgénatőmmal. ŕ

Description

A találmány új 13-(szubsztituált tio)-acetoxi-milbemicin-származékokra, ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó inszekticid készítményekre vonatkozik. Közelebbről a találmány olyan új milbemicinszármazékokra vonatkozik, amelyekre az jellemző, hogy a 13-helyzetben heterociklusos csoporttal szubsztituált merkapto-acetoxi-csoport kapcsolódik. Ezek a vegyületek felhasználhatók a mezőgazdaságban és a kertgazdálkodásban.

Számos olyan vegyületcsoport ismeretes, amelyek 16 tagú makrolid gyűrűn alapulnak, és amelyek előállíthatók különböző mikroorganizmusok fermentálásával vagy pedig félszintetikusan ilyen, fermentálás útján kapott természetes anyagok kémiai átalakítása útján. Ezek az ismert vegyületek akaricid, inszekticid, antelmintikus (féregirtó) és antiparazitikus hatásúak. Az ilyen ismert vegyületcsoportok közül példaképpen megemlíthetjük a milbemicineket és az avermektineket, de számos más hasonló vegyületcsoport ismeretes, amelyeket a szakirodalomban különböző nevek vagy kódszámok alatt említenek. Az ilyen különböző makrolid vegyületek nevét rendszerint azoknak a mikroorganizmusoknak a nevéből vagy kódszámából vezetik le, amelyek az adott vegyületcsoportba tartozó, a természetben előforduló vegyületek előállítására képesek. A későbbiekben ezeket a neveket kiterjesztették az ugyanazokba a vegyületcsoportokba tartozó, de kémiai átalakítás útján előállított vegyületekre is. Ennek eredményeképpen általában az ilyen típusú vegyületekre nincs standardizált szisztematikus nómenklatúra.

Az egyértelműség kedvéért a következőkben olyan standardizált nómenklatúrarendszert fogunk alkalmazni, amelynek általános szabályai az International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), Organic Chemistry Division, Commision on Nomenclature of Organic Chemistry által a szerves vegyületek megnevezésére javasolt általános szabályokkal konformok, és amely nómenklatúrarendszer elsősorban azon a hipotetikus szülővegyületen alapul, amelyet milbemicinnek nevezünk, és a II képlettel - a képletben R^a és R^b jelentése egyaránt hidrogénatom - azonosítunk.

Az egyértelműség kedvéért továbbá a II képletben feltüntettük a makrolid gyűrűrendszer azon helyzeteinek a számát, amelyek a leginkább fontosak a találmány szerinti vegyületek, illetve a technika állása szerint ismert vegyületek szempontjából.

A természetes úton előállítható milbemicinek olyan makrolid vegyületek, amelyeknek ismert az antelmintikus, akaricid és inszekticid hatása. A milbemicin D megnevezésű vegyületet a 4,346,171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették „Compound B-41D” név alatt, míg a milbemicin A₃ és A₄ elnevezésű vegyületeket a 3,950,360 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írták le. AII általános képletre vonatkoztatva ezek olyan vegyületek, amelyeknél a 13-helyzetű R^a jelentése hidrogénatom, és a 25-helyzetű R^b jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy izopropilcsoport, és így a vegyületek neve milbemicin A₃, milbemicin A₄, illetve milbemicin D. A 13-helyzetben hidrogénatomot és a 25-helyzetben szek-butil-csoportot hordozó milbemicinanalógot a 4,173,571 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írják le, ott a „13-deoxy-22,23-dihydroavermectin B_la aglycone” név alatt említve.

A későbbiekben a milbemicineknek és az avermektineknek a legkülönbözőbb származékait állították elő, illetve vizsgálták ezeknek a származékoknak a hatását. így például az 5-helyzetben észterezett milbemicinszármazékokat ismertetnek a 4,201,861, 4,206,205,4,173,571, 4,171,314,4,203,976,4,289,760, 4,457,920, 4,579,864 és 4,547,491 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a 8184, 102,721, 115,930, 180,539 és 184,989 számú európai közrebocsátási iratokban, illetve az 57-120589 és 59-16894 számú japán közrebocsátási iratokban (Kokai).

A 4,423,209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 13-hidroxi-5-oxo-milbemicinszármazékokat ismertetnek. A 4,547,520 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 203,832 számú európai közrebocsátási iratban milbemicin-5-oxim-származékokat írnak le.

A jelen találmány szempontjából különösen relevánsak a 13-helyzetben észterkötést tartalmazó milbemicinszármazékok. A 61-180787 számú japán közrebocsátási iratban (Kokai) olyan II általános képletű vegyületeket ismertetnek, amelyeknél a 13-helyzetű hidroxilcsoport észterezett, és ezek az észterek különböző karbonsavak, például alkánkarbonsavak észterei. Ezeknél az ismert vegyületeknél azonban a 13-helyzetben kapcsolódó, karbonsavból leszármaztatható csoport soha nem foglal magában heterociklusos gyűrűt. A Hei

1-104078 számú japán közrebocsátási iratban (Kokai) olyan, a 13-helyzetben észterkötést tartalmazó milbemicinszármazékokat ismertetnek, amelyek a találmány szerinti vegyületekhez leginkább közelállóknak tekinthetők. Ezeknél a vegyületeknél a karbonsavból leszármaztatható csoport oldalláncot, például egy alkilcsoportot tartalmaz az a-helyzetben.

A fentiekben említett, milbemicinnel rokon makrolid vegyületek különböző csoportjaival kapcsolatban egy vagy több aktivitást írnak le, éspedig antibiotikus, antelmintikus, ektoparazitális, akaricid vagy más peszticid hatást. Mindazonáltal folyamatosan fennáll az igény olyan javított aktivitású hatóanyagokra, amelyek képesek a mezőgazdaságban és a kertgazdálkodásban kártevők ellen hatni.

Felismertük, hogy a milbemicinnel rokon vegyületek aktivitása fokozható, ha a makrolid gyűrűrendszer szubsztituenseinek kombinációját megfeleően választjuk meg, különösen a 13-helyzetben lévő szubsztituenst. Közelebbről felismertük, hogy ezeknek a vegyületeknek az aktivitása igen nagy mértékben javítható, ha a 13helyzetben a következőkben pontosan meghatározott, igen specifikus észtercsoportok vannak jelen. Általában elmondható, hogy a találmány szerinti vegyületeknek jobb inszekticid hatása van, mint a technika állása szerint ismert vegyületeknek, sőt egyes találmány szerinti vegyületeknek lényegesen jobb az aktivitásuk. A fentiek alapján a találmány egyrészt olyan, megnövelt aktivitású

HU 217 303 Β makrolid vegyületekre vonatkozik, amelyek az I általános képlettel jellemezhetők. Az I általános képletben R¹ jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport;

R² jelentése

- 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

- fenil-( 1 - 3 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport,

- 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport,

- a cikloalkilrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-metil-csoport,

- fenil- vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy kettő halogénatommal vagy egy amino-, metil-, etil-, metoxi-, etoxi- vagy halogénül vagy 2 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoporttal helyettesítettek,

- olyan heterociklusos csoport, amelynél egy 5vagy 6 tagú, 1 vagy 2 oxigénatomot tartalmazó, nem aromás heterociklusos gyűrű benzolgyűrűvel kondenzált, vagy

- pirimidinil-tio-csoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport; vagy

R² és R³ együtt -(CH₂)_n- általános képletű csoportot alkot, és ebben n értéke 3,4 vagy 5; és

A jelentése 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó, 6 tagú aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy kettő 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil-, metoxi- vagy etoxicsoporttal vagy halogénatommal.

A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az

I általános képletű vegyületek sóit is.

A találmány továbbá olyan inszekticid készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként 0,01-95 tömeg% mennyiségben valamely I általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazzák a hasonló típusú készítmények előállításához szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

Visszatérve az I általános képlet helyettesítőire, ha

R² jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú csoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, 2-metil-butil-, 1-metil-butil-, 1 -etil-propil-, 4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 1-metilpentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexil- vagy izohexilcsoport lehet. Ezek közül előnyösnek tartjuk a 3-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, különösen előnyösnek az izopropil- és az 1-metil-butil-csoportot, de a leginkább előnyösnek az izopropilcsoportot.

Ha R² jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, akkor az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot. Előnyösnek tartjuk az 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportokat, különösen előnyösnek a ciklohexilcsoportot.

Ha R² jelentése cikloalkil-metil-csoport, akkor ez cikloalkilrészében 3-6 szénatomot és így összesen 4-7 szénatomot tartalmaz. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a ciklopropil-metil-, ciklobutilmetil-, ciklopentil-metil- és a ciklohexil-metil-csoportot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a cikloalkilrészben 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-metil-csoportokat, különösen előnyösnek a ciklohexil-metil-csoportot.

Ha R² jelentése halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, akkor szubsztituensként az 1 vagy 2 szénatomot és előnyösen 1 -5, különösen előnyösen 1-3 halogénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoportokat, például a fluor-metil-, klór-metil-, bróm-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, triklór-metil-, tribrómmetil-, 2-fluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2,2,2-triklór-etilés a 2,2,2-tribróm-etil-csoportot említhetjük, amelyek közül előnyösnek tartjuk az 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó fluor-alkil-csoportokat, különösen előnyösnek a trifluormetil-csoportot.

R² jelentésében a fenil-, 1-naftil- és a 2-naftilcsoport közül előnyös a fenilcsoport. Az ilyen árucsoportokon a szubsztituensek száma előnyösen 0, vagy 2, különösen előnyösen 0. A fenilcsoport esetében ha a szubsztituensek száma 1, akkor ez előnyösen a 2- vagy 4-helyzetben, különösen előnyösen a 2-helyzetben kapcsolódik; ha viszont a szubsztituensek száma 2, akkor ezek előnyösen a 2- és 4- vagy a 2- és 6-helyzetekben, különösen előnyösen a 2- és 6-helyzetekben kapcsolódnak.

Ha R² jelentése fenil-alkil-csoport, akkor ennek alkilrésze 1-3, előnyösen 1 vagy 2 szénatomot tartalmaz. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzil- és a fenetilcsoportot, amelyek közül a benzilcsoportot tartjuk előnyösnek.

Ha R² jelentése olyan heterociklusos csoport, amely 5 vagy 6 tagú, 1 vagy 2 oxigénatomot tartalmazó, nem aromás heterociklusos gyűrű (a többi gyűrűbeli atom szénatom) és benzolgyűrű kondenzációja útján kapott heterociklusos csoport, akkor az ilyen csoportra megemlíthetjük például a dihidrobenzopirán-5-il-, dihidrobenzopirán-2-il-, dihidrobenzofurán-6-il-, dihidrobenzofürán-2-ϋ-, l,3-benzodioxolán-5-il-, 1,4benzodioxán-6-il- vagy az 1,3-benzodioxán-6-il-csoportot, amelyek közül előnyösnek tartjuk azokat a heterociklusos csoportokat, amelyeknél 2 oxigénatomot tartalmazó, 5 vagy 6 tagú aliciklusos gyűrű van kondenzálva benzolgyűrűvel. Az ilyen csoportok közül a leginkább előnyös az l,3-benzodioxolán-5-il-, 1,4benzodioxán-6-il- vagy az l,3-benzodioxán-6-il-csoport.

Ha az I általános képletű vegyületeknél A jelentése vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó, 6 tagú, aromás heterociklusos csoport (a többi gyűrűbeli atom szénatom), akkor ez a csoport helyettesítetlen vagy egy vagy kettő szubsztituenssel, éspedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített lehet. Az ilyen szubsztituensekre a következő példákat említhetjük:

- 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és a tercbutil-csoport, amelyek közül előnyösnek tartjuk az

HU 217 303 Β vagy 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, különösen előnyösnek a metilcsoportot;

- 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok, azaz a metoxi- és etoxiesoport, előnyösen a metoxicsoport; és

- halogénatomok, például a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen a fluor- vagy klóratom, különösen előnyösen a klóratom.

Az aromás heterociklusos csoport 6 gyűrűbeli atomot tartalmaz, ezek közül 2 vagy 3 nitrogénatom és a többi szénatom. Az ilyen helyettesítetlen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a 3-piridazinil-, 4piridazinil-, 2-pirimidinil-, 4-pirimidinil-, 5-pirimidinil-,

2- pirazinil-, 3-pirazinil-, l,3,5-triazin-2-il-, 1,2,4-triazin3- il-, 1,2,4-triazin-5-il- és az l,2,4-triazin-6-il-csoportot, amelyek közül előnyösnek tartjuk a 2 nitrogénatomot tartalmazó, 6 tagú, aromás heterociklusos csoportokat, különösen előnyösnek a pirimidinilcsoportokat és a leginkább előnyösnek a 2-pirimidinilcsoportot.

A találmány szerinti vegyületek molekulájukban számos aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, így optikai izomerek formájában lehetnek. Bár mindezeket a vegyületeket egyetlen összegképlettel jellemezzük, szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi köre kiteljed mind az egyes, elkülönített izomerekre, mind ezek elegyeire, beleértve a racemátokat is. Ha sztereospecifíkus szintézismódszereket alkalmazunk vagy kiindulási anyagként optikailag aktív vegyületeket használunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatok. Ha viszont izomerek elegyét állítjuk elő, akkor az egyes izomereket elkülöníthetjük szokásos módszerekkel. Közelebbről a találmány szerinti vegyületek a milbemicinváz 13-helyzetében jelentkező sztereokémia vonatkozásában a- vagy β-konfígurációjúak lehetnek. Bár a találmány részét alkotják mindezek az izomerek, illetve elegyeik, az előnyös konfiguráció a β-konfiguráció.

A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportjait alkotják a következő I általános képletű vegyületek:

(A) R² jelentése

- 2-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

- benzilcsoport,

- 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport,

- a cikloalkilrészben 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-metil-csoport,

- olyan fenil- vagy 2-naftilcsoport, amely helyettesítetlen vagy 1 vagy 2 fluor- vagy klóratomot vagy 1 metil-, trifluor-metil-, metoxi- vagy aminocsoportot hordoz, vagy

- 5- vagy 6 tagú, 1 vagy 2 oxigénatomot tartalmazó, nem aromás heterociklusos csoporttal kondenzált benzolgyűrű.

(B) R³ jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport.

(C) A fenti (A) vagy (B) pontban foglaltak helyett R² és

R³ együtt -(CH₂)_n- általános képletű csoportként trimetiléncsoportot alkot.

(D) „A” 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó, 6 tagú, aromás heterociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy kettő szubsztituenssel, éspedig metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített.

A fentiekben említett vegyületcsoportok közül előnyösnek tartjuk azokat, amelyeknél R² jelentése a fenti (A) pontban megadott, R³ jelentése a fenti (B) pontban megadott vagy R² és R³ együttes jelentése a fenti (C) pontban megadott, továbbá „A” jelentése a fenti (D) pontban megadott.

Még inkább előnyösek a találmány szerinti vegyületek közül azok, amelyek I általános képletében (E) R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport;

(F) R² jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport, adott esetben 1 vagy 2 fluorvagy klóratommal vagy 1 metil-, trifluor-metil-, metoxi- vagy aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport, 2-naftilcsoport, l,3-benzodioxolán-5-ilcsoport vagy 1,4-benzodioxán-6-il-csoport;

(G) R³ jelentése hidrogénatom; és (H) A jelentése 3-piridazinil-, 2-piridazinil-, 4-pirimidinil-, 2-pirazinil- vagy l,3,5-triazin-2-il-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1 vagy 2 metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített lehet.

Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyeknél R¹ jelentése a fenti (E) pontban megadott, R² jelentése a fenti (F) pontban megadott, R³ jelentése a fenti (G) pontban megadott és „A” jelentése a fenti (H) pontban megadott.

Még inkább előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek I általános képletében (I) R² jelentése izopropilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben 1 vagy 2 fluor- vagy klóratommal vagy 1 metil- és trifluor-metil-csoporttal helyettesített a fenilgyűrű 2- és/vagy 6-helyzetében; és (J) A jelentése 2-pirimidinilcsoport.

A fentiekben ismertetett vegyületcsoportok közül különösen előnyösnek tartjuk azokat, amelyeknél R¹ jelentése a fenti (E) pontban megadott, R² jelentése a fenti (I) pontban megadott, R³ jelentése a fenti (G) pontban megadott és „A” jelentése a fenti (J) pontban megadott, illetve a fenti (A)-(J) pontok szerinti vegyületcsoportok mindegyikénél a 13-helyzetű szénatom β-konflgurációjú.

A leginkább előnyösek azok a (K) pontba tartozó találmány szerinti vegyületek, amelyeknél R² jelentése izopropil- vagy fenilcsoport, és még inkább előnyösek azok, amelyeknél R¹ jelentése a fenti (E) pontban megadott, R² jelentése a fenti (K) pontban megadott, R³ jelentése a fenti (G) pontban megadott és ,,A” jelentése a fenti (J) pontban megadott, és ezek közül is azok, amelyeknél a 13-helyzetű szénatom β-konflgurációjú.

Savaddíciós sókat képezhetnek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek egy vagy több bázikus nitrogénatomot tartalmaznak, például azok a találmány szerinti vegyületek, amelyeknél R² jelentése pirimidinil-tio-csoport. Az ilyen savaddíciós sókra példaképpen megemlíthetünk ásványi savakkal, különösen hidrogénhalogenidekkel (így például hidrogén-fluoriddal, hidro4

HU 217 303 Β gén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy hidrogén-kloriddal), továbbá salétromsavval, szénsavval, kénsavval vagy foszforsavval képzett sókat; (rövid szénláncú)alkilszulfonsavakkal, például metánszulfonsavval, trifluor-metánszulfonsavval vagy etánszulfonsavval képzett sókat; arilszulfonsavakkal, például benzolszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsawal képzett sókat; szerves karbonsavakkal, például ecetsavval, fumársawal, borkősavval, oxálsavval, maleinsawal, almasavval, borostyánkősavval, benzoesawal, mandulasavval, aszkorbinsawal, tejsavval, glükonsawal vagy citromsavval képzett sókat; és aminosavakkal, például glutaminsavval vagy aszparaginsawal képzett sókat.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületekre specifikus példaként megemlíthetjük azokat, amelyenknél R¹, R² és A jelentése a következő 1. táblázatban megadott. Mindegyik vegyület száma előtt egy betű, azaz K, L, M vagy N betű van megadva, és ez a betű jelzi R³ definícióját. így azoknál a vegyületeknél, amelyeknél a K betű van megadva, R³ jelentése hidrogénatom; az L betűvel jelzett vegyületeknél R³ jelentése metilcsoport; az M betűvel jelölt vegyü5 leteknél R³ jelentése etilcsoport, illetve az N betűvel jelölt vegyületeknél R³ és R² együtt -(CH₂)_n- általános képletű csoportot alkot, és ebben az esetben ez a csoport meg van határozva abban az oszlopban, amely megadja R² jelentését. Ha az R² jelzésű oszlopban utalás található optikai izomerre, akkor ez azt jelenti, hogy az adott vegyület optikai izomerek formájában lehet azon szénatomra tekintettel, amelyhez R² és R³ kapcsolódik. Ha egy ilyen vegyületnél az abszolút konfigurációt megállapítottuk, akkor ezt R vagy S betűvel jelezzük. Ha az optikai izomerek jelenléte igazolást nyert, de az abszolút konfigurációt nem sikerült meghatározni, akkor az izomereket az A és B betűkkel jelöljük.

1. táblázat

A vegyület száma	R1	R2	A
K I.	etil	etil	2-pírimidinil
K-2.	etil	propil	2-pirimidinil
K-3.	etil	izopropil	2-pirimidiniI
K-4.	etil	butil	2-pirimidinil
K-5.	etil	szek-butil	2-pirimidinil
K-6.	etil	ciklopentil	2-pirimidinil
K-7.	etil	ciklohexil	2-pirimidinil
K-8.	etil	fenil	2-pinmidmil
K-9.	etil	2-tolil	2-pirimidinil
K-10.	etil	4-kIór-fenil	2-pirimidinil
K-ll.	etil	2-klór-fenil	2-pirimidinil
K-12.	etil	4-amino-fenil	2-pirimidinil
K-13.	etil	2-fluor-fenil	2-pirimidinil
K-14.	etil	2-(trifluor-metil)-fenil	2-pirimidinil
K-15.	etil	2,6-difluor-fenil	2-pirimidinil
K-16.	etil	izopropil	4-metil-2-pirimidinil
K-17.	etil	fenil	4-metil-2-pirimidinil
K-18.	etil	4-klór-fenil	4-metil-2-pinmidmil
K-19.	etil	2-klór-fenil	4-metil-2-pirimidinil
K-20.	etil	2-fluor-fenil	4-metil-2-pirimidinil
K-21.	etil	izopropil	5-metil-2-pirimidinil
K-22.	etil	fenil	5-metil-2-pirimidinil
K-23.	etil	2-tolil	5-metil-2-pirimidinil
K-24.	etil	4-klór-fenil	5-metil-2-pinmidiml
K-25.	etil	2-klór-fenil	5-metil-2-pinmidiml
K-26.	etil	2-fluor-fenil	5-metil-2-pirimidinil
K-27.	etil	izopropil	4,6-dimetil-2-pirimidinil
K-28.	etil	fenil	4,6-dimetil-2-pirimidinil
K-29.	etil	2-tolil	4,6-dimetiI-2-pinmidinil
K-30.	etil	4-klór-fenil	4,6-dimetil-2-pirimidinil

HU 217 303 Β

1. táblázat (folytatás)

A vegyület száma	R1	R2	A
K-31.	etil	2-klór-fenil	4,6-dimetil-2-pinmidiml
K-32.	etil	2-fluor-fenil	4,6-dimetil-2-pirimidinil
K-33.	etil	izopropil	5-klór-2-pirimidinil
K-34.	etil	fenil	5-klór-2-pirimidinil
K-35.	etil	4-klór-fenil	5-klór-2-pirimidinil
K-36.	etil	2-klór-fenil	5-klór-2-pirimidinil
K-37.	etil	izopropil	4-pirimidiml
K-38.	etil	fenil	4-pirimidinil
K-39.	etil	izopropil	2-pirazinil
K-40.	metil	izopropil	2-pirimidinil
K-41.	metil	ciklopentil	2-pirímidinil
K-42.	metil	fenil	2-pirimidinil
K-43.	izopropil	izopropil	2-pirimidinil
K-44.	etil	ciklopentil	5-metil-2-pirimidinil
K-45.	etil	ciklopentil	5-klór-2-pirimidinil
K-46.	etil	ciklopentil	4,6-dimetil-2-pirimidinil
K-47.	etil	ciklopentil	4-metil-2-pirimidinil
K-48.	etil	ciklohexil	2-pirimidinil
K-49.	etil	ciklohexil	4-metil-2-pirimidinil
K-50.	etil	2,6-difluor-fenil	5-klór-2-pirimidmil
K-51.	etil	2,6-difluor-fenil	5-metil-2-pirimidinil
K-52.	etil	2,6-difluor-fenil	4-metil-2-pirimidinil
K-53.	etil	2,6-difluor-fenil	4,6-dimetil-2-pirimidinil
K-54.	etil	ciklohexil	5-metil-2-pirimidinil
K-55.	etil	ciklohexil	5-klór-2-pirimidinil
K-56.	etil	ciklohexil	2-pirazinil
K-57.	etil	fenil	2-pirazinil
K-58.	etil	ciklopentil	2-pirazinil
K-59.	etil	ciklopentil-metil	2-pirimidinil
K-60.	etil	ciklohexil-metil	2-pirímidinil
K-61.	etil	1-metil-butil	2-pirimidinil
K-62.	etil	fenil	3-piridazinil
K-63.	etil	izopropil	3-piridazinil
K-64.	etil	1,3-benzodioxolán-5-il	2-pinmidiml
K-65.	etil	2-naftil	2-pinmidiml
K-66.	etil	fenil	4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il
K-67.	etil	fenil (optikai izomer, S)	2-pirimidinil
K-68.	etil	fenil (optikai izomer, R)	2-pirimidinil
K-69.	etil	1,4-benzodioxán-6-il	2-pirimidinil
K-70.	etil	fenil	6-metoxi-3 -piridazinil
K-71.	etil	izopropil	6-metoxi-3 -piridazinil
K-72.	etil	fenil	6-klór-3-piridazinil
K-73.	etil	izopropil	6-klór-3-piridazinil
K-74.	etil	fenil	6-metil-3-piridazinil
K-75.	etil	izopropil	6-metil-3-piridazinil

HU 217 303 Β

1. táblázat (folytatás)

A vegyület száma	R>	R2	A
L-76.	etil	metil	2-pirimidinil
K-77.	etil	izopropil (optikai izomer, R)	2-pirimidinil
K-78.	etil	izopropil (optikai izomer, S)	2-pirimidinil
N-79.	etil	-(CH2)4-	2-pirimidinil
M-80.	etil	etil	2-pirimidinil
N-81.	etil	-(CH2)3-	2-pirimidinil
K-82.	etil	2-klór-fenil (optikai izomer, A)	3-piridazinil
K-83.	etil	2-klór-fenil (optikai izomer, B)	3-piridazinil
K-84.	etil	2-klór-fenil	6-metil-3-piridazinil
N-85.	etil	-(CH2)5-	2-pirimidinil
K-86.	etil	fenil	3,6-dimetil-2-pirazinil
K-87.	etil	fenil	5-etil-2-pirimidinil
K-88.	etil	fenil	5-bróm-2-pirimidinil
K-89.	etil	4-metoxi-fenil	2-pirimidinil
K-90.	etil	a-metil-benzil	2-pirimidmil
K-91.	etil	2-metoxi-fenil	2-pirimidinil
K-92.	etil	fenil	6-metil-1,2,4-triazin-6-il
K-93.	etil	fenil	5-metil-l,2,4-triazin-6-il
K-94.	etil	2-pirimidinil-tio	2-pirimidiml

A fenti 1. táblázatban felsorolt vegyületek közül a következő vegyületeket tartjuk előnyösnek: K-l., K-2., K-3., K-4., K-5., K-6., K-7., K-8., K-9., K-10., K-ll., K-12., K-13., K-14., K-15., K-16., K-17., K-18., K-19., K-20., K-21., K-22., K-23., K-24., K-25., K-26., K-27., K-28., K-32., K-33., K-34., K-38., K-39., K-40., K-42., K-43., K-44., K-45., K-46., K-47., K-48., K-49., K-50., K-51., K-52., K-53., K-54., K-56., K-57., K-59., K-60., K-61., K-62., K-63., K-64., K-66., K-67., K-68., K-78., N-79., M-80., N-81., K-82., K-83., N-85., K-88., K-90. és K-93. Különösen előnyösek a következő vegyületek: K-3., K-4., K-6., K-7., K-8., K-9., K-ll., K-13., K-14., K-16., K-21., K-22., K-25., K-28., K-40., K-42., K-43., K-44., K-47., K-51., K-59., K-61., K-62., K-64., K-66., K-67., K-68., K-69., K-74., K-77., K-78., N-79., M-80., N-81., K-84. és K-88.

A leginkább előnyösek a következő vegyületek, illetve sóik:

K-3.: 13-[3-metil-2-(2-pirimidinil-tio)-butiril-oxi]milbemicin A₄;

K-8.: 13-[2-fenil-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₄;

K-40.: 13-[3-metil-2-(2-pirimidinil-tio)-butiriloxi]-mílbemicin A₃;

K-42.: 13-[2-fenil-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₃;

K-67.: 13-[(2S)-2-fenil-2-(2-pirimidinil-tio)acetoxij-milbemicin A₄;

K-68.: 13-[(2R)-2-fenil-2-(2-pirimidinil-tio)acetoxij-milbemicin A₄;

K-77.: 13-[(2R)-3-metil-2-(2-pirimidinil-tio)30 butiril-oxi]-milbemicin A₄;

K-78.: 13-[(2S)-3-metil-2-(2-pirimidinil-tio)butiril-oxi]-milbemicin A₄.

A találmány szerinti vegyületek az ilyen típusú vegyületek előállítására jól ismert módszerekkel állítha35 tők elő. Általában úgy járunk el, hogy valamely VI általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R³ és A jelentése a korábban megadott, míg R^2a jelentése megegyezik R² jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy bármely amino-szubsztituált fenilcsoportot nitro40 szubsztituált fenilc söpört helyettesít - redukálunk, ezután adott esetben - ha R^2a jelentése nitro-szubsztituált fenilcsoport - egy így kapott la általános képletű vegyületet R² helyén amino-szubsztituált fenilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületté redukálunk, vé45 gül kívánt esetben sót képzünk.

Közelebbről a találmány szerinti vegyületek előállíthatok az A) reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban R¹, R^2a, R³ és A jelentése a korábban megadott, míg X jelentése kilépőcsoport, pél50 dául halogénatom (igy például klór- vagy brómatom) vagy egy szulfonil-oxi-csoport (így például metánszulfonil-oxi-csoport).

Az A) reakcióvázlat értelmében felhasználásra kerülő kiindulási anyagok közül a III általános képletű vegyületek előállíthatok a Sho 61-103884 számú japán közrebocsátási iratban (Kokai) ismertetett módon, vagyis úgy, hogy egy megfelelő milbemicinszármazék 5-helyzetű hidroxilcsoportját oxocsoporttá alakítjuk, és ezután a 13-helyzetű metiléncsoportot hidroxi60 lezzük.

HU 217 303 Β

Az A) reakcióvázlat A. lépése értelmében valamely III általános képletű vegyületet valamely IV általános képletű karbonsavval - a képletben R^2a, R³ és X jelentése a korábban megadott - vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával reagáltatunk, egy V általános képletű 13-észterszármazékot kapva.

Az A. lépés lényege a III általános képletű vegyület 13-helyzetében lévő hidroxilcsoport és a IV általános képletű karbonsav közötti hagyományos észterezési reakció, és így ez a lépés végrehajtható a szakirodalomból az észterezésre ismert módszerek bármelyikével egy IV általános képletű karbonsav vagy ennek valamelyik reakcióképes származéka felhasználásával. A reakcióképes származékokra példaképpen megemlíthetünk savhalogenideket (így például savkloridot, savbromidot és savjodidokat), savanhidrideket, vegyes savanhidrideket, reakcióképes észtereket (így például a p-nitrobenzil-észtert), reakcióképes amidokat és bármely más, az észterezési reakciókhoz szokásosan használt vegyületet.

Ha valamely TV általános képletű vegyületet önmagában használunk, akkor a reagáltatást előnyösen egy dehidratálószer, így például diciklohexil-karbodiimid (DCC) , 2-klór-l-metil-piridínium-jodid, p-toluolszulfonsav vagy kénsav jelenlétében hajtjuk végre.

Ha valamely IV általános képletű karbonsav savhalogenidjét használjuk, akkor a reagáltatást előnyösen egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyületek molekulájának bármelyik részére. Az előnyösen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves bázisokat, így például a trietil-amint, Ν,Ν-dimetil-anilint, piridint, 4-(dimetilaminoj-piridint, l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént (DBN) és az l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU), valamint szervetlen bázisokat, így például a nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot vagy a nátrium-hidroxidot.

A IV általános képletű karbonsavak savhalogenidjeinek felhasznált mennyisége nem lényeges, általában azonban 1 mólekvivalens III általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-10 mólekvivalensnyi mennyiséget használunk, és ugyanakkor 2-9 mólekvivalens bázis jelenlétében hajtjuk végre a reakciót.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például a hexánt, petrolétert, benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például a kloroformot, metilén-kloridot vagy oklór-benzolt; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy etilénglikol-dimetil-étert; és észtereket, így például a metil-acetátot vagy etil-acetátot.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C, előnyösebben 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 3 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A más reakcióképes származékokkal végzett reagáltatásokat általában hasonló körülmények között hajthatjuk végre, vagy pedig olyan körülmények között, amelyek az észterezési reakció szakirodalmából jól ismertek.

Az A) reakcióvázlat B. lépésében az V általános képletű vegyület 13-helyzetében lévő észterrész ahelyzetében lévő, X szimbólummal jelölt csoportot vagy atomot (X jelenthet például klór- vagy brómatomot vagy metánszulfoníl-oxi-csoportot) helyettesítjük egy A-S- általános képletű csoporttal (ebben a képletben A jelentése a korábban megadott) úgy, hogy valamely V általános képletű vegyületet valamely A-SH általános képletű tiolvegyülettel reagáltatunk egy bázis jelenlétében.

Az e célra alkalmazható bázis jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagok molekulájának bármely részére. Az előnyösen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves tercier aminokat, így például a trietil-amint, tributil-amint, dietilizopropil-amint, piridint, l,4-diaza-biciklo[2.2.0]oktánt és az l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU); fémhidrideket, különösen alkálifém- és alkáliföldfémhidrideket, így például a nátrium-hidridet és kalciumhidridet; alkálifémeket, így például a nátriumot vagy lítiumot; alkil-alkálifém-vegyületeket, így például a butil-Iítiumot; alkálifémamidokat, így például a lítiumdiizopropilamidot vagy lítium-bisz(trimetil-szilil)amidot; alkálifém-alkoholátokat, így például a nátriummetilátot vagy kálium-(terc-butilát)-ot; és más szervetlen bázisokat, különösen alkálifém-karbonátokat és -hidrogén-karbonátokat, így például a nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot.

A felhasznált bázis mennyisége nem különösebben lényeges, és 1 mólekvivalens V általános képletű vegyületre vonatkoztatva rendszerint 1-20 mólekvivalens, előnyösebben 1-5 mólekvivalens bázist hasznosítunk.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában a felhasznált bázis, továbbá az V általános képletű vegyület és a tiolvegyület reakcióképességétől függően a reakció-hőmérséklet -70 °C és 90 °C, előnyösebben 0 °C és 50 °C között változhat. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban az

HU 217 303 Β említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 15 perc és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például a hexánt, petrolétert, benzolt vagy toluolt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például a kloroformot vagy metilén-kloridot; étereket, így például a dietil-étert vagy tetrahidrofuránt; amidokat, így például a dimetilformamidot; szulfoxidokat, így például a dimetilszulfoxidot; nihileket, így például az acetonitrilt; és 2 vagy több ilyen oldószer elegyeit.

Az A) reakcióvázlat C. lépésében a VI általános képletű vegyületek 5-helyzetű karbonilcsoportját hidroxilcsoporttá redukáljuk úgy, hogy a megfelelő VI általános képletű vegyületet egy redukálószerrel reagáltatjuk, egy la általános képletű vegyületet kapva.

Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az képes a karbonilcsoport redukálására, továbbá a VI általános képletű vegyületek többi funkciós csoportjára nem hat. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a hidrogénion útján ható redukálószereket, így például a nátrium-bór-hidridet vagy a diboránt, előnyösen a nátrium-bór-hidridet.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. Ha redukálószerként nátrium-bór-hidridet használunk, akkor az előnyösen alkalmazható oldószerekre példaképpen rövid szénláncú alkoholokat, így például a metanolt, etanolt vagy propanolt említhetjük.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 2 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Az A) reakcióvázlat D. lépésében R^2b helyén aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot hordozó Ib általános képletű vegyületek állíthatók elő egy megfelelő, R^2a helyén nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot hordozó la általános képletű vegyület nitrocsoportjának redukálása útján. A nitrocsoport redukálását hagyományos módon hajthatjuk végre.

így például végrehajthatjuk a redukálást katalitikus redukálással, nemesfém katalizátor jelenlétében gáz alakú hidrogénnel. Az előnyösen alkalmazható katalizátorokra példaképpen megemlíthetjük a szénhordozós palládiumkatalizátort, bárium-szulfát hordozóra felvitt palládiumkatalizátort és a platina-oxidot.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt vagy etanolt; étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt; és észtereket, így például az etil-acetátot.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 10 °C és 80 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Az előnyösen alkalmazható redukálási reakciókra egy további példaként említhetjük a cinkporral ecetsav jelenlétében végrehajtott redukálást.

Ezt a reagáltatást is széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Az A) reakcióvázlatban bemutatott reagáltatássorozat alternatívájaként az V általános képletű vegyületek előállíthatok a B) reakcióvázlatban bemutatott eljárással is. Ebben a reakcióvázlatban R¹, R^2a, R³ és A jelentése a korábban megadott.

A B) reakcióvázlat értelmében kiindulási anyagként használt VII általános képletű 15-hidroxi-milbemicinszármazékok előállíthatok a Sho 60-158191 számú japán közrebocsátási iratban (Kokai) ismertetett eljárással.

A B) reakcióvázlat E. lépésében valamely VII általános képletű vegyületet valamely IV általános képletű karbonsavval reagáltatunk egy olyan sav jelenlétében, amely katalizátorként szolgál.

A katalizátorként felhasznált sav jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt savak bármelyike azonos eredménnyel hasznosítható. Az ilyen savak közé tartoznak szervetlen és szerves savak, így például a hidrogénklorid, kénsav, trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav, trifluormetánszulfonsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, p-nitro-benzolszulfonsav vagy a benzolszulfonsav, amelyek közül előnyösnek tartjuk a kénsavat, trifluor9

HU 217 303 Β metánszulfonsavat, metánszulfonsavat vagy a p-nitrobenzolszulfonsavat.

Az alkalmazott sav mennyisége általában katalitikus mennyiség, így elegendőnek bizonyul 1 mólekvivalens VII általános képletű vegyületre vonatkoztatva legfeljebb 1 mólekvivalens sav alkalmazása. Ez a mennyiség azonban széles tartományban változhat az alkalmazott sav reakcióképességétől függően, így szokásosan használhatunk katalitikus mennyiség és 5 mólekvivalens közötti mennyiségeket.

Ha a reakciórendszerhez egy por alakú szervetlen vegyületet adunk, akkor egyes esetekben a reakció felgyorsulhat, és ilyenkor ez az adagolás előnyös. Az e célra célszerűen alkalmazható szervetlen vegyületekre példaképpen megemlíthetjük a réz-trifluor-metánszulfonátot, réz(I)-jodidot, cink-jodidot, kobalt-jodidot vagy a nikkel-jodidot, amelyek közül előnyösnek tartjuk egy rézsó, például a réz-trifluor-metánszulfonát vagy a réz(I)-jodid használatát.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen egy oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. Oldószerként használhatjuk akár magát a IV általános képletű karbonsavat is. A más, célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt vagy kloroformot; észtereket, így például az etil-acetátot vagy propil-acetátot; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; amidokat, így például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot; és nitrileket, például az acetonitrilt.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és 100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, akiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 6 óra, előnyösen 10 perc és 2 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

Alternatív módon a VI általános képletű vegyületek előállíthatok a C) reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban a helyettesítők jelentése a korábban megadott.

A C) reakcióvázlat F. lépése értelmében valamely VII általános képletű vegyületet valamely VIII általános képletű karbonsavval - a képletben R^2a, R³ és A jelentése a korábban megadott - reagáltatunk egy olyan sav jelenlétében, amely katalizátorként szolgál.

A katalizátorként alkalmazott sav jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt savak bármelyike azonos eredménnyel hasznosítható. így használhatunk szervetlen és szerves savakat, így például a hidrogén-kloridot, kénsavat, trifluor-ecetsavat, triklór-ecetsavat, trifluormetánszulfonsavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, p-nitro-benzolszulfonsavat vagy a benzolszulfonsavat, amelyek közül előnyösnek tartjuk a kénsavat, trifluor-metánszulfonsavat, metánszulfonsavat vagy a p-nitro-benzolszulfonsavat.

Az alkalmazott sav mennyisége rendszerint katalitikus mennyiség, azaz 1 mól VII általános képletű vegyületre vonatkoztatva legfeljebb 1 mólnyi. Ez a mennyiség azonban széles tartományban változhat az alkalmazott sav reakcióképességétől függően, így katalitikus mennyiség és 5 mólekvivalens közötti mennyiség szokásosan alkalmazható.

Ez a reagáltatás is felgyorsítható a reakciórendszerhez egy por alakú szervetlen anyagot adva, így az ilyen adagolás néha előnyösnek bizonyul. Az e célra alkalmazható szervetlen vegyületekre példaképpen megemlíthetünk fémsókat, így például a réz-trifluormetánszulfonátot, réz(I)-jodidot, cink-jodidot, kobaltjodidot vagy nikkel-jodidot; a Celite márkanevű anyagot; szilikagélt; alumínium-oxidot és ezzel rokon vegyületeket. Ezek közül előnyösnek tartjuk a rézsók, így például a réz-trifluor-metánszulfonát és a réz(I)-jodid használatát.

A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószerjellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási vegyületekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. Bizonyos körülmények között akár maga a VIII általános képletű karbonsav is szolgálhat oldószerként ebben a reakcióban. A más, célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt vagy kloroformot; észtereket, így például az etil-acetátot vagy propil-acetátot; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; amidokat, így például a dimetil-formamidot, dimetilacetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, így például a dimetil-szulfoxidot; és nitrileket, így például az acetonitrilt.

A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, a kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban az említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 6 óra, előnyösebben 10 perc és 2 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.

A reagáltatás befejezése után az előállítani kívánt V, VI, la és Ib általános képletű vegyületeket a reak10

HU 217 303 Β cióelegyből hagyományos módszerekkel különíthetjük el. Az így kapott terméket kívánt esetben további tisztításnak vethetjük alá hagyományos módszerekkel, így különböző kromatográfiás technikákkal, különösen oszlopkromatografálással.

A III vagy VII általános képletű vegyületek szintéziséhez kiindulási anyagként használt milbemicineket és az ezekkel analóg természetes vegyületeket általában előállíthatjuk rokonvegyületek különböző arányú elegyeiként, majd reakcióba vihetjük ezeket a vegyületeket azt követően, hogy különböző frakciókra szeparáltuk ezeket, vagy pedig felhasználhatjuk a fenti reakciókban elegyek formájában, akár természetes úton nyert elegyként, akár mesterséges úton előállított elegyként. így a fentiekben ismertetett reakcióvázlatok mindegyik lépésében a felhasznált vegyület lehet egyetlen vegyület vagy több vegyület elegye. Ezért az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egyetlen vegyület vagy több vegyület elegyének formájában, és az utóbbi esetben a kapott termékelegyet felhasználhatjuk elegy formájában vagy pedig felhasználás előtt az egyes vegyületekre szeparálhatjuk.

A találmány szerinti vegyületeknek erős inszekticid hatása van, így felhasználhatók inszekticid készítmények hatóanyagaiként. A találmány szerinti hatóanyagok kiváló preventív hatásúak rovarokkal szemben, de nincs fitotoxicitásuk, így a mezőgazdasági haszonnövényeket soha nem károsítják. A találmány szerinti vegyületek tehát felhasználhatók a legkülönbözőbb rovarféleségekkel szemben, beleértve azokat a rovarokat, amelyek a haszonnövényzetet úgy károsítják, hogy kiszívják a nedvességet vagy megeszik a haszonnövényt. A találmány szerinti vegyületek ugyanakkor hasznosíthatók olyan rovarokkal szemben, amelyek parazita módon viselkednek üzletekben vagy egészségügyi szempontból tekintendők parazitáknak.

A találmány szerinti vegyületekre érzékeny rovarfélékre példaképpen a következő rendbe tartozó rovarokat említhetjük: Coleoptera, így például a Callosobruchus chinensis, Sitophilus zeamais, Tribolium castaneum, Epilachna vigitioctomaculata, Agriotes fuscicollis, Anomala rufocuprea, Leptinotarsa decemkineata, Diabrotica spp., Monochamus alternatus, Lissorhoptrus oryzophilus és Lyctus bruneus; Lepidoptera, például a Lymantria dispar, Malacosoma neustria, Pieris rapae, Spodoptera litura, Mamestra brassicae, Chilo suppressalis, Pyrausta nubilalis, Ephistia cautella, Adoxophyes orana, Carpocapsa pomonella, Agrotis fücosa, Galleria mellonella, Plutella mylostella és Phyllocnistis citrella; Hemiptera, például a Nephotettix cincticeps, Nilaparvata lugens, Pseudococcus comstocki, Unaspis yanonensis, Myzus persicae, Aphis pomi, Aphis gossypii, Rhopalosiphum pseudobrassicas, Stephanitis nashi, Nazara spp., Cimex lectularius, Trialeurodes vaporariorum és Psylla spp.; Orthoptera, például a Blatella germanica, Periplaneta americana, Gryllotalpa africana és Locusta migratoria migratoriodes; Isoptera, például a Deucotermes speratus és Coptotermes formosanus; és Diptera, például a Musca domestica, Aedes aegypti, Hylemia platura, Culex pipiens, Anopheles slnensis és Culex tritaeniorhynchus.

A találmány szerinti vegyületek beadhatók orálisan cseppfolyós ital formájában. Az ital lehet oldat, szuszpenzió vagy diszperzió, amely a hatóanyagból és megfelelő, nemtoxikus oldószerből vagy vízből, továbbá egy szuszpendálószerből, például bentonitból, illetve nedvesítőszerből vagy egyéb más segédanyagból készül. Az ital általában tartalmaz habzásgátlót is. A hatóanyag az ilyen italban 0,01 és 0,5 tömeg%, előnyösen 0,01 és 0,1 tömeg% közötti mennyiségekben van jelen.

A találmány szerinti készítmények beadhatók orálisan szilárd halmazállapotú készítmények, előnyösen olyan dózisegységek formájában, amelyek a kívánt mennyiségű hatóanyagot kapszula, pirula vagy tabletta formájában tartalmazzák. Ezek a készítmények úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot egyenletesen összekeverjük megfelelő porított hígítóanyagokkal, töltőanyagokkal, szétesést elősegítő anyagokkal és/vagy kötőanyagokkal, így például keményítővel, laktózzal, talkummal, magnézium-sztearáttal és növényi gyantával. A készítmény tömege és összetétele széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a kezelendő állat jellegétől, a fertőzés mértékétől, a parazita jellegétől és a kezelendő állat testtömegétől függően.

A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók állati takarmányok adalékanyagaként, mely esetben egyenletesen eloszlatjuk ezeket az anyagokat a tápban vagy utólag juttatjuk ki a tápanyagra vagy pelletek formájában hasznosítjuk ezeket a vegyületeket. A takarmányban a hatóanyag mennyisége előnyösen 0,0001 tömeg% és 0,02 tömeg% között változik a kívánt antelmintikus aktivitás biztosítása céljából.

Ha feloldjuk vagy diszpergáljuk folyékony hordozóanyagban, a találmány szerinti vegyületek beadhatók parenterálisan állatoknak a proventriculumba vagy az izomzatba való injektálás útján, vagy pedig szubkután injekció formájában. Parenterális beadás céljából a hatóanyagot előnyösen egy alkalmas növényi olajjal, így például földimogyoróolajjal vagy gyapotmagolajjal keverjük össze. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyisége általában 0,05 tömeg% és 50 tömeg% közötti.

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók topikálisan is egy alkalmas hordozóanyaggal, így például dimetil-szulfoxiddal vagy egy szénhidrogén típusú oldószerrel összekeverve. Az ilyen készítményeket közvetlenül kijuttathatjuk az állat testére permetezéssel vagy bemártással.

A hatóanyag dózisa széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a kezelendő állat jellegétől, továbbá a parazita infekció jellegétől és mértékétől függően. Általában azonban orális beadás esetén éljük el a legjobb eredményeket 0,01 mg és 100 mg, előnyösebben 0,5 mg és 50 mg közötti dózisokban, 1 testtömegkilogrammra vonatkoztatva. A beadandó vegyületet alkalmazhatjuk egyetlen alkalommal vagy viszonylag rövid időn belül, például 1-5 napon belül több alkalommal.

Ha a találmány szerinti készítmények a mezőgazdaságban vagy a kertgazdálkodásban kerülnek felhaszná11

HU 217 303 Β lásra, formájuk széles körben változhat. így például alkalmazhatunk porozószereket, durva porokat, oldható porokat, mikrogranulátumokat, finom mikrogranulátumokat, nedvesíthető porkészítményeket, híg emulziókat, emulgeálható koncentrátumokat, vizes vagy olajos szuszpenziókat vagy vizes vagy olajos oldatokat (amelyek közvetlenül permetezhetők vagy hígítás útján használhatók fel), aeroszolokat vagy polimer anyagokkal készült kapszulákat. A hordozóanyag lehet természetes vagy szintetikus és szerves vagy szervetlen, és általában azért kerül felhasználásra, hogy megkönnyítsük a hatóanyag kijuttatását a kezelendő szubsztrátumra, illetve egyszerűsítsük a hatóanyag tárolását, szállítását vagy kezelését. Felhasználhatunk szilárd, folyékony és gáz halmazállapotú hordozóanyagokat az adott típusú kompozíciótól függően, a technika állásából jól ismert módon megválasztva.

Az ilyen készítmények előállíthatok szokásos módszerekkel, például a hatóanyag vagy hatóanyagok hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal (oldószerrel) és adott esetben felületaktív anyaggal való összekeverése és/vagy összeőrlése útján.

A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, különösen a kőolajdesztillálásból származó, 8-12 szénatomos frakciókat, így például xilolelegyeket vagy szubsztituált naftalinszármazékokat; a ftálsav észtereit, így például a dibutil- vagy dioktil-ftalátot; alifás vagy aliciklusos szénhidrogéneket, így például ciklohexánt vagy paraffinokat; alkoholokat, így például az etanolt, etilénglikolt, etilénglikol-monometil-étert vagy etilénglikol-monoetil-étert; ketonokat, így például a ciklohexanont; poláris oldószereket, így például az N-metil2-pirrolidont, dimetil-szulfoxidot vagy dimetilformamidot; adott esetben epoxidált növényi olajokat, így például az epoxidált kókuszdióolajat vagy szójababolajat; és a vizet.

A porozószereknél és a diszpergálható poroknál felhasználható hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetünk természetes ásványi töltőanyagokat, így például a kalcitot, talkumot, kaolint, montmorillonitot vagy az attapulgitot. A készítmény fizikai tulajdonságainak javítása céljából lehetséges nagy diszperzitású kovasav vagy abszorbens polimerek adagolása. A célszerűen alkalmazható szemcsés adszorptív hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetünk pórusos anyagokat, például a horzsakövet, téglaőrleményt, szepiolitot és a bentonitot; és nem pórusos anyagokat, például a kalcitot és a homokot. Alkalmazhatunk különböző szerves vagy szervetlen eredetű előőrlött anyagokat, így például dolomitot és őrölt növényi maradékokat.

Felületaktív anyagként használhatunk kationos, anionos és nemionos vegyületeket, amelyeknek jó emulgeáló, diszpergáló és nedvesítő tulajdonságaik vannak. Alkalmazhatok egyetlen ilyen vegyületet vagy több ilyen vegyület elegyét.

A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak egy vagy több további adalékanyagot, így például stabilizátort, habzásgátlót, viszkozitásszabályozót, kötőanyagot és ragasztóanyagot vagy ezek bármely kombinációját, továbbá speciális effektusok biztosítása céljából műtrágyaféleségeket és más hatóanyagokat.

A találmány szerinti inszekticid készítmények általában 0,01 tömeg% és 95 tömeg%, előnyösebben 0,1 tömeg% és 95 tömeg% közötti mennyiségben hatóanyagot; 1-99,99% szilárd vagy folyékony hordozóanyagot és 0-25 tömeg%, előnyösebben 0,1-25 tömeg% felületaktív anyagot tartalmaznak. Ha a kereskedelmi forgalomba kerülő termékek rendszerint koncentrált készítmények, akkor felhasználás előtt hígításra kerülnek 0,001-0,0001 tömeg% (azaz 10-1 ppm) koncentrációig.

A találmány szerinti vegyületek készítménnyé alakíthatók más hatóanyagokkal, így például inszekticidekkel, mérgező tápokkal, bakteriocidekkel, akaricidekkel, nematocidokkal, fungicidekkel, növényi növekedést szabályozókkal vagy herbicidekkel együtt. Az e célra alkalmazható inszekticidekre példaképpen megemlíthetünk szerves foszfortartalmú vegyületeket, karbamátokat, karboxilátokat, klórozott szénhidrogéneket és mikroorganizmusok által termelt inszekticid hatású anygaokat.

A találmány szerinti vegyületek készítménnyé alakíthatók vagy kombináltan felhasználhatók jól ismert aktivátorokkal. Miként ez jól ismert, magának az aktivátornak önmagában nincs inszekticid hatása, ugyanakkor képes a hatóanyag hatékonyságát növelni.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A példák egy részében a találmány szerinti vegyületek előállítását mutatjuk be, míg további példákban a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó agrokémiai készítményeket ismertetünk. Az ezekben a példákban a „lépés” kifejezés alatt a korábbiakban említett reakcióvázlatokban említett lépéseket értjük. A találmány szerinti vegyületeket ugyanakkor a korábbi 1. táblázatban használt számokkal is azonosítjuk.

7. példa (A lépés)

13-(2-bróm-2-fenil-acetoxi)-5-oxo-milbemicin A₄ (V képletű vegyület: Ri=etil, R^2a=fenil, R³=hidrogén, X=bróm)

3,5 mg (6,3 mmol) 13-hidroxi-5-oxo-milbemicin A₄ 2 ml diklór-etánnal készült oldatához hozzáadunk 0,75 ml (9,3 mmol) piridint, majd 2,93 g (12,6 mmol) 2-bróm-2-fenil-acetil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,41 g (51,0%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

6,54 (1H, széles szingulett), 5,72-5,90 (2H, multiplett), 4,96 (1H, dublett, J=10,4 Hz), 3,85 (1H, szingulett), 3,49-3,68 (2H, multiplett), 3,04 (1H, triplett, J=8,8 Hz).

HU 217 303 Β

2. példa (B lépés)

13-[3-metil-2-(5-metil-2-pirimidinil-tio)-butiriloxi]-5-oxo-milbemicin A₄ (VI képletű vegyület: R^etil, R^2a=izopropil, R³=hidrogén, A=5-metil-2-pirimidinil) mg (0,26 mmol) 5-metil-pirimidin-2-tiol 0,3 ml víz és 0,3 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyével készült oldatához hozzáadunk 7,3 mg (0,087 mmol) nátriumhidrogén-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C-on 40 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd 50 mg (0,07 mmol), az 5. példában ismertetett módon előállítható 13-(2bróm-3-metil-butiril-oxi)-5-oxo-milbemicin A₄ vegyületet adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etilacetát 3:1 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 84 mg (79%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

6,54 (1H, multiplett), 5,74-5,91 (2H, multiplett),

4,97 és 4,96 (együtt 1H, mindegyik dublett,

J=10,6 Hz), 4,75 (2H, széles szingulett), 4,10 (1H, széles szingulett), 3,86 (1H, szingulett), 3,50-3,68 (2H, multiplett).

3. példa (C lépés)

13-[3-metil-2-(5-metil-2-pirimidinil-tio)-butiriloxi]-milbemicin A₄ (K-21. számú vegyület) (la képletű vegyület: R' = etil, R^2a=izopropil,

R³=hidrogén, A=5-metil-2-pirimidinil) mg (0,11 mmol), a 2. példában ismertetett módon előállítható 13-[3-metil-2-(5-metil-2-pirimidiniltio)-butiril-oxi]-5-oxo-milbemicin A₄ 4 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 8,4 mg (0,22 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 7:3 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 69 mg (82%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum (m/z): 766 (M⁺), 540, 522, 504,412. H-NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz) δ ppm: 4,97 és

4,96 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,6 Hz),

4,68 (2H, széles szingulett), 4,29 (1H, dublett,

J=6,0 Hz), 3,95 (1H, dublett, J=6,0 Hz).

4. példa (D lépés)

13-[2-(4-amino-fenil)-2-(2-pirimidinil-tio)acetoxij-milbemicin A₄ (K.-12. számú vegyület) (Ib képletű vegyület: R'=etil, R^2b=4-amino-fenil, R³=hidrogén, A=2-pirimidinil) mg (0,03 mmol), az 1-3. példákban ismertetett módszerhez hasonló módon előállítható 13-[2-(4-nitrofenil)-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]-milbemicin A₄ 1 ml 90 tömeg%-os vizes ecetsavval készült oldatához jeges hűtés közben 18,5 mg cinkport adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 10 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd az oldhatatlan anyagokat kiszűijük. A szűrletet vízzel elegyítjük, majd a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát olyan elegyeivel, amelyekben a térfogatarány 1:3 és 100%-os hexántartalom között változik. így 14 mg (58%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum (m/z): 706 (M+-41), 731, 690, 651. H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,78-5,86 (2H, multiplett), 5,22-5,38 (4H, multiplett), 4,95 és 4,93 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,0 Hz), 4,29 (1H, dublett, J=5,2 Hz), 3,95 (1H, dublett, J=6,4 Hz).

5. példa (E lépés)

13-(2-bróm-3-metil-butiril-oxi)-5-oxo-milbemicin A₄ (V képletű vegyület: R> = etil, R^2a=izopropil, R³=hidrogén, X=bróm)

Argongáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 315 mg (0,666 mmol) 15-hidroxi-5-oxo-milbemicin A₄ és 510 mg (2,82 mmol) 2-bróm-3-metil-vajsav 6,3 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 3 csepp trifluor-metánszulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. így 288 mg (71%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

5,80-5,93 (2H, multiplett), 5,32-5,49 (4H, multiplett), 4,98 és 4,97 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,5 Hz), 4,72 és 4,78 (2H, AB-kvartett, J = 14,9 Hz), 4,03 és 4,00 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=8,0 Hz), 3,86 (1H, szingulett), 3,51-3,66 (2H, multiplett).

6. példa (F lépés)

13- [ 1 -(2-pirimidinil-tio)-ciklopentán-karboxi]-5oxo-milbemicin A₄ [VI képletű vegyület: R^etil, R^2a+R³ = -(CH₂)₄-, A=2-pirimidinil]

HU 217 303 Β

Szobahőmérsékleten argongáz-atmoszférában 100 mg (0,179 mmol) 15-hidroxi-5-oxo-milbemicin A₄ és 200 mg (0,895 mmol) l-(2-pirimidinil-tio)-ciklopentánkarbonsav 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 68,1 mg (0,358 mmol) réz(I)-jodidot, és ezután 79,1 μΐ (0,895 mmol) trifluor-metánszulfonsavat. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 10:1 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 94,5 mg (69,1%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum (m/z): 762 (M⁺), 538, 520. •H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,60 (2H, dublett, J=5,l Hz), 6,92 (1H, triplett,

J=1 Hz), 6,54 (1H, triplett, J=l,9 Hz),

5,70-5,90 (2H, multiplett), 5,26-5,46 (3H, multiplett), 4,93 (1H, dublett, J=10,6 Hz), 3,83 (1H, szingulett).

7. példa (E lépés)

13-[(2S)-2-(metánszulfonil-oxi)-2-fenil-acetoxi]-5oxo-milbemicin A₄ [V képletű vegyület: R* = etil, R^2a=(S)-fenil, R³=hidrogén, X=metánszulfonil-oxi]

Szobahőmérsékleten argongáz-atmoszférában 300 mg (0,54 mmol) 15-hidroxi-5-oxo-milbemicin A₄ és 503 mg (2,18 mmol) (2S)-2-(metánszulfonil-oxi)-2fenil-ecetsav 6,0 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 3 csepp trifluor-metánszulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevetjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 4 vegyes%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 7:3 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 200 mg (48%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

6,53 (1H, multiplett), 5,70-5,92 (3H, multiplett),

4,95 (1H, dublett, J=10,6 Hz), 3,99 (1H, szingulett), 3,84 (1H, szingulett).

8. példa (B lépés)

- [(2R)-2-fenil-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]-5oxo-milbemicin A₄ [VI képletű vegyület: R^l = etil, R^2a=(R)-fenil, R³=hidrogén, A=2-pirimidinil]

0,3 ml víz és 0,3 ml N,N-dimetil-formamid 17,5 mg (0,16 mmol) pirimidin-2-tiolt tartalmazó elegyéhez hozzáadunk 56,6 mg (0,078 mmol) nátriumhidrogén-karbonátot, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 10 percen át keveqük, és ezután hozzáadjuk 30 mg (0,039 mmol), a 7. példában ismertetett módon előállítható 13-[(2S)-2-metánszulfoniloxi-2-fenil-acetoxi]-5-oxo-milbemicin A₄ 0,3 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva, így 13,2 mg (43%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

•H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

6.53 (1H, multiplett), 5,71-5,90 (2H, multiplett),

5.54 (1H, szingulett), 4,96 (1H, dublett,

J= 10,6 Hz), 4,04 (1H, szingulett), 3,85 (1H, szingulett).

9. példa (C lépés)

13-[(2R)-2-fenil-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₄ (K-68. számú vegyület) [la képletű vegyület: R! = etil, R^2a=(R)-fenil,

R³=hidrogén, A=2-pirimidinil] mg (0,017 mmol), a 8. példában ismertetett módon előállítható 13-[(2R)-2-fenil-2-(2-pirimidiniltio)-acetoxi]-5-oxo-milbemicin A₄ 1 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,3 mg (0,034 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveqük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 7:3 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 7,2 mg (54%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Tömegspektrum (m/z): 786 (M+), 658, 540, 522, 504. •H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,74-5,85 (2H, multiplett), 5,53 (1H, szingulett),

5,25-5,41 (4H, multiplett), 4,96 (1H, dublett,

J=10,5 Hz), 4,08 (1H, széles szingulett), 3,95 (1H, dublett, J=6,2 Hz).

10-99. példák

Az előző példákban ismertetett módszerekhez hasonló módon állíthatók elő a 10-99. példák szerinti vegyületek.

A találmány szerinti eljárás végrehajtása során alkalmazott módszerek pontosabb ismertetése céljából a következő példákban mindegyik vegyület számát követően megadjuk az alkalmazott lépéseket és az egyes lépésekben elért százalékos hozamokat. A zárójelben

HU 217 303 Β lévő csillag arra utal, hogy az adott lépésben kapott terméket további tisztítás nélkül felhasználtuk a következő lépésben, és így hozamát ebben az adott lépésben nem határoztuk meg.

10. példa

13-[2-(2-pirimidinil-tio)-butiril-oxi]-milbemicin A₄ [K-1. számú vegyület: E lépés (*) - B lépés (61%)

-C lépés (71%)]

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,72-5,90 (2H, multiplett), 5,28-5,48 (4H, multiplett), 4,95 és 5,00 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,06 (1H, szingulett), 3,97 (1H, dublett, J=5,8 Hz).

77. példa

13-[2-(2-pirimidinil-tio)-pentanoil]-milbemicin A₄ [K-2. számú vegyület: E lépés (*) - B lépés (96%)

- C lépés (49%)] ^lH-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,72-5,90 (2H, multiplett), 5,29-5,44 (4H, multiplett), 4,94 és 4,99 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,2 Hz), 4,06 (1H, szingulett), 3,97 (1H, dublett, J= 5,9 Hz).

72. példa

13-[3-metil-2-(2-pirimidinil-tio)-butiril-oxi]milbemicin A₄ [K-3. számú vegyület: E lépés (*) - B lépés (50%)

- C lépés (86%)]

Tömegspektrum (m/z): 558 (M+-194), 540, 522. 'H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5.72- 5,90 (2H, multiplett), 5,28-5,46 (4H, multiplett), 4,96 és 5,01 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,8 Hz), 4,07 (1H, szingulett), 3,98 (1H, dublett, J=5,9 Hz).

13. példa

13-[2-(2-pirimidinil-tio)-hexanoil-oxi]milbemicin A₄ [K-4. számú vegyület: E lépés (86%) - B lépés (100%) - C lépés (81%)]

Tömegspektrum (m/z): 766 (M⁺), 637, 540, 522. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,79-5,88 (2H, multiplett), 5,26-5,43 (4H, multiplett), 4,98 és 4,93 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,29 (1H, dublett, J=6,4 Hz), 3,96 (1H, dublett, J=6,5 Hz).

14. példa

13-[3-metil-2-(2-pirimidinil-tio)-pentanoil-oxi]milbemicin A₄ [K.-5. számú vegyület: E lépés (88%) - B lépés (49%) - C lépés (82%)]

Tömegspektrum (m/z): 766 (M⁺), 540, 522, 488. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5.72- 5,89 (2H, multiplett), 5,26-5,46 (4H, multiplett), 4,99 és 4,96 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,29 (1H, dublett, J=6,0 Hz), 3,96 (1H, dublett, J=6,4 Hz).

75. példa

13-[2-ciklopentil-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₄ [K-6. számú vegyület: E lépés (*) - B lépés (63%)

- C lépés (65%)]

Tömegspektrum (m/z): 778 (M+), 760, 540, 522. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5.71- 5,89 (2H, multiplett), 5,23-5,48 (4H, multiplett), 5,00 és 4,95 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,08 (1H, szingulett), 3,97 (1H, dublett, J=5,8 Hz).

76. példa

13-[2-ciklohexil-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₄ [K-7. számú vegyület: E lépés (*) - B lépés (97%)

- C lépés (43%)]

Tömegspektrum (m/z): 792 (M+), 734, 698, 540. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,70-5,99 (2H, multiplett), 5,20-5,44 (4H, multiplett), 4,92 és 4,99 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,7 Hz), 4,19 (1H, szingulett), 3,95 (1H, dublett, J= 5,8 Hz).

7. példa

13-[2-fenil-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]milbemícin A₄ [K-8. számú vegyület: A lépés (51%) - B lépés (70%) - C lépés (60%)]

Tömegspektrum (m/z): 559 (M+-277), 541, 523. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

5.72- 5,85 (2H, multiplett), 5,24-5,45 (4H, multiplett), 4,96 és 4,92 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,08 és 4,05 (együtt 1H, mindegyik szingulett), 4,23-3,29 (1H, multiplett).

18. példa

13-[2-(2-metil-fenil)-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₄ [K-9. számú vegyület: A lépés (51%) - B lépés (49%) - C lépés (59%)]

Tömegspektrum (m/z): 800 (M⁺), 652, 540. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,68-5,84 (2H, multiplett), 5,23-5,48 (4H, multiplett), 4,92 és 4,98 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,7 Hz), 4,08 (1H, dublett, J=4,8 Hz), 3,96 (1H, dublett, J=5,8 Hz).

19. példa

13-[2-(4-klór-fenil)-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₄ [K-10. számú vegyület: E lépés (65%) - B lépés (66%) - C lépés (81%)]

Tömegspektrum (m/z): 820 (M⁺), 710, 674. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,82-5,77 (2H, multiplett), 5,41-5,29 (4H, multiplett), 4,95 és 4,94 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,7 Hz), 3,96 (1H, dublett, J = 5,9 Hz),

3,75-3,45 (1H, multiplett).

HU 217 303 Β

20. példa

13-[2-(2-klór-fenil)-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₄ [K-ll. számú vegyület: A lépés (72%) - B lépés (49%) - C lépés (62%)]

Tömegspektrum (m/z): 711 (M+-109), 652,572, 558. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

6,06-6,16 (1H, multiplett), 5,71-5,86 (2H, multiplett), 5,20-5,43 (3H, multiplett), 4,97 és 4,94 (együtt 1H, mindegyik dublett, J = 8,5 Hz),

4,28 (1H, dublett, J=5,2 Hz), 3,55 (1H, multiplett), 3,25 (1H, multiplett), 3,03 (1H, multiplett).

21. példa

13-[2-(2-fluor-fenil)-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₄ [K-13. számú vegyület: A lépés (77%) - B lépés (60%) - C lépés (68%)]

Tömegspektrum (m/z): 804 (M⁺), 766. H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,93 (1H, dublett, J=5,5 Hz), 5,77-5,82 (2H, multiplett), 5,28-5,40 (3H, multiplett), 4,97 és 4,92 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,3 Hz), 4,08 és 4,07 (együtt 1H, mindegyik szingulett), 3,95 (1H, dublett, J=6,2 Hz), 3,43-3,70 (1H, multiplett), 3,24-3,27 (1H, multiplett), 2,95-3,10 (1H, multiplett).

22. példa

13-[2-(2-pirimidinil-tio)-2-(2-/trifluor-metil/-fenil)acetoxi]-milbemicin A₄ [K-14. számú vegyület: E lépés (*) - B lépés (75%) - C lépés (72%)]

Tömegspektrum (m/z): 854 (M+), 744, 726, 540. iH-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,72-5,83 (2H, multiplett), 5,21-5,42 (4H, multiplett), 4,89 és 4,93 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,2 Hz), 4,08 (1H, dublett, J=4,3 Hz).

23. példa

13-[2-(2,6-difluor-fenil)-2-(2-pirimidinil-tio)acetoxi]-milbemicin A₄ [K-15. számú vegyület: E lépés (*) - B lépés (94%) - C lépés (80%)]

Tömegspektrum (m/z): 822 (M⁺), 724, 688, 583. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,68-5,82 (2H, multiplett), 5,27-5,46 (4H, multiplett), 4,92 és 4,99 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 14,1 Hz), 4,07 (1H, szingulett), 3,95 (1H, dublett, J= 5,8 Hz).

24. példa

13-[3-metil-2-(4-metil-2-pirimidinil-tio)-butiriloxi]-milbemicin A₄ [K.-16. számú vegyület: E lépés (71%) - B lépés (38%) - C lépés (79%)]

Tömegspektrum (m/z): 766 (M^T), 736, 706, 540, 522. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

4,97 (1H, dublett, J= 10,4 Hz), 4,68 (2H, széles szingulett), 4,29 (1H, dublett, J=5,6 Hz), 4,06 (1H, széles szingulett), 3,95 (1H, dublett, J=5,6 Hz).

25. példa

13-[2-(4-metil-2-pirimidinil-tio)-2-fenil-acetoxi]milbemicin A₄ [K-17. számú vegyület: E lépés (72%) - B lépés (76%) - C lépés (68%)]

Tömegspektrum (m/z): 800 (M+), 782, 764. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz) δ ppm: 4,95 és

4.94 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz),

4,05 és 4,04 (együtt 1H, mindegyik szingulett),

3.95 (1H, dublett, J=6,2 Hz), 3,65-3,47 (1H, multiplett), 3,28-3,21 (1H, multiplett), 3,10-2,97 (1H, multiplett).

26. példa

13-[2-(4-klór-fenil)-2-(4-metil-2-pirimidinil-tio)acetoxi]-milbemicin A₄ [K-18. számú vegyület: E lépés (61%) - B lépés (78%) - C lépés (65%)]

Tömegspektrum (m/z): 834 (M⁺), 674, 628. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,81-5,77 (2H, multiplett), 5,39-5,28 (4H, multiplett), 4,95 és 4,93 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,6 Hz), 4,28 (1H, dublett, J=5,9 Hz), 4,10-4,00 (1H, széles), 3,95 (1H, dublett, J=6,2 Hz).

27. példa

13-[2-(2-klór-fenil)-2-(4-metil-2-pirimidinil-tio)acetoxij-milbemicin A₄ [K-19. számú vegyület: A lépés (70%) - B lépés (55%) - C lépés (88%)]

Tömegspektrum (m/z): 834 (M⁺), 816, 798. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

4.96 (1H, dublett, J= 10,3 Hz), 3,95 (1H, dublett,

J=6,2 Hz), 3,68-3,43 (1H, multiplett), 3,28-3,21 (1H, multiplett), 3,11-2,95 (1H, multiplett).

28. példa

13-[2-(2-fluor-fenil)-2-(4-metil-2-pirimidinil-tio)acetoxij-milbemicin A₄ [K-20. számú vegyület: A lépés (88%) - B lépés (59%) - C lépés (60%)]

Tömegspektrum (m/z): 540 (M+-278), 505,412, 279. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

4,95 (1H, dublett, J= 10,3 Hz), 4,60-4,70 (2H, multiplett), 4,27 (1H, dublett, J=4,6 Hz), 4,00-4,10 (1H, széles szingulett), 3,95 (1H, dublett, J=6,2 Hz), 3,35-3,65 (1H, multiplett, 3,20-3,30 (1H, multiplett), 2,95-3,10 (1H, multiplett).

29. példa

13-[2-(5-metil-2-pirimidinil-tio)-2-fenil-acetoxi]milbemicin A₄ [K-22. számú vegyület: E lépés (72%) - B lépés (78%) - C lépés (84%)]

Tömegspektrum (m/z): 801 (M⁺+l), 783, 765. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz) δ ppm: 4,94 és

4,92 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,09 és

4,05 (együtt 1H, mindegyik szingulett), 3,95 (1H, dublett, J=6,2 Hz), 3,63-3,43 (1H, multiplett), 3,29-3,21 (1H, multiplett), 3,11-2,95 (1H, multiplett).

HU 217 303 Β

30. példa

13-[2-(2-metil-fenil)-2-(5-metil-2-pirimidinil-tio)acetoxi]-milbemicin A₄ [K-23. számú vegyület: A lépés (*) - B lépés (*)

- C lépés (12%)]

Tömegspektrum (m/z): 814 (M+).

'H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm: 4,95 (1H, dublett, J= 10,5 Hz), 4,10 (1H, szingulett), 3,96 (1H, dublett, J=6,2 Hz), 3,70-3,45 (1H, multiplett), 3,28-3,21 (1H, multiplett), 3,10-2,98 (1H, multiplett).

31. példa

13-[2-(4-klór-fenil)-2-(5-metil-2-pirimidinil-tio)acetoxi]-milbemicin A₄ [K-24. számú vegyület: E lépés (61%) - B lépés (45%) - C lépés (69%)]

Tömegspektrum (m/z): 834 (M+), 816, 540. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,82-5,77 (2H, multiplett), 5,39-5,28 (4H, multiplett), 4,94 és 4,92 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,6 Hz), 4,29 (1H, dublett, J=5,2 Hz), 3,95 (1H, dublett, J=6,2 Hz).

32. példa

13- [2-(2-klór-fenil)-2-(5-metil-2-pirimidinil-tio)acetoxi]-milbemicin A₄ [K-25. számú vegyület: A lépés (70%) - B lépés (77%) - C lépés (79%)]

Tömegspektrum (m/z): 834 (M+), 540.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz) δ ppm: 4,96 és

4,92 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz),

4,29 (1H, dublett, J=5,l Hz), 3,95 (1H, dublett, J=6,2 Hz), 3,63-3,48 (1H, multiplett), 3,28-3,21 (1H, multiplett), 3,10-2,97 (1H, multiplett).

33. példa

13-[2-(2-fluor-fenil)-2-(5-metil-2-pirimidinil-tio)acetoxi]-milbemicin A₄ [K-26. számú vegyület: A lépés (88%) - B lépés (47%) - C lépés (37%)]

Tömegspektrum (m/z): 818 (M⁺), 800, 704. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz) δ ppm: 4,99 és

4,91 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=5,8 Hz), 4,65-4,70 (2H, multiplett), 4,28 (1H, dublett, J=4,5 Hz), 3,90-4,10 (1H, széles szingulett), 3,95 (1H, dublett, J=5,l Hz), 3,44-3,68 (1H, multiplett), 3,20-3,30 (1H, multiplett), 2,90-3,10 (1H, multiplett).

34. példa

13-[2-(4,6-dimetil-2-pirimidinil-tio)-3-metilbutiril-oxi]-milbemicin A₄ [K -27. számú vegyület: E lépés (71%) - B lépés (*) - C lépés (44%)]

Tömegspektrum (m/z): 780 (M+), 762, 744, 700. Ή-NMR-spektrum (CDCi₃, 200 MHz) δ ppm:

5,71-5,89 (2H, multiplett), 5,27-5,44 (4H, multiplett), 4,99 és 4,95 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,29 (1H, dublett, J=5,8 Hz), 4,08 (1H, széles szingulett), 4,03 (1H, széles szingulett),

3,96 (1H, dublett, J=5,8 Hz).

35. példa

13-[2-(4,6-dimetil-2-pirimidinil-tio)-2-fenilacetoxi]-milbemicin A₄ [K-28. számú vegyület: E lépés (72%) - B lépés (78%) - C lépés (85%)]

Tömegspektrum (m/z): 814 (M⁺), 676. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm: 4,90 és

4,85 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,5 Hz),

3,95 (1H, széles szingulett), 3,88 (1H, dublett,

J=6,2 Hz), 3,63-3,40 (1H, multiplett), 3,20-3,23 (1H, multiplett), 3,00-2,90 (1H, multiplett).

36. példa

13-[2-(4,6-dimetil-2-pirimidinil-tio)-2-(2-metilfenil)-acetoxi]-milbemicin A₄ [K-29. számú vegyület: E lépés (*) - B lépés (*) C lépés (8%)]

Tömegspektrum (m/z): 828 (M+), 810, 540. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz) δ ppm: 4,99 és

4.92 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,6 Hz),

4,03 (1H, széles szingulett), 3,94 (1H, dublett,

J=6,2 Hz), 3,63-3,47 (1H, multiplett), 3,28-3,22 (1H, multiplett), 3,10-2,97 (1H, multiplett).

7. példa

13-[2-(4-klór-fenil)-2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniltio)-acetoxi]-milbemicin A₄ [K-30. számú vegyület: E lépés (61%) - B lépés (60%) - C lépés (58%)]

Tömegspektrum (m/z): 848 (M+), 804, 582. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,81-5,76 (2H, multiplett), 5,43-5,28 (4H, multiplett), 4,98 és 4,92 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,7 Hz), 4,29 (1H, dublett, J = 6,0 Hz), 4,04 (1H, széles szingulett), 3,95 (1H, dublett, J=6,9 Hz).

38. példa

13- [2-(2-klór-fenil)-2-(4,6-dimetil-2-pirimidiniltio)-acetoxi]-milbemicin A₄ [K-31. számú vegyület: A lépés (70%) - B lépés (71%) - C lépés (80%)]

Tömegspektrum (m/z): 830 (M⁺-18), 810. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz) δ ppm: 4,97 és

4.93 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,6 Hz),

4,07 (1H, széles szingulett), 4,03 (1H, széles szingulett), 3,95 (1H, dublett, J=6,2 Hz), 3,63-3,49 (1H, multiplett), 3,27-3,22 (1H, multiplett), 3,09-2,95 (1H, multiplett).

39. példa

13-[2-(4,6-dimetil-2-pirimidinil-tio)-2-(2-fluorfenil)-acetoxi]-milbemicin A₄ [K-32. számú vegyület: A lépés (88%) - B lépés (58%) - C lépés (77%)]

Tömegspektrum (m/z): 706 (M+-126), 670, 626. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm: 4,97 és

4.94 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,5 Hz),

4,50-4,70 (2H, széles szingulett), 4,28 (1H, széles dublett, J=5,6 Hz), 4,05 (1H, széles szingulett),

HU 217 303 Β

3,94 (1H, dublett, J=6,2 Hz), 3,45-3,65 (1H, multiplett), 3,20-3,30 (1H, multiplett), 2,95-3,10 (1H, multiplett).

40. példa

13- [2-(5 -klór-2-pirimidinil-tio)-4-metil-butiriloxi]-milbemicin A₄ [K -33. számú vegyület: E lépés (71%) - B lépés (63%) - C lépés (42%)]

Tömegspektrum (m/z): 786 (M⁺), 768, 750, 720, 540. ‘H-NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz) δ ppm: 4,97 és

4,96 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz),

4,68 (2H, széles szingulett), 4,29 (1H, dublett,

J=6,l Hz), 3,95 (1H, dublett, J = 6,l Hz),

3,48-3,66 (1H, multiplett), 3,26 (1H, multiplett),

3,02 (1H, triplett, J=8,8 Hz).

41. példa

13-[2-(5-klór-2-pirimidinil-tio)-2-fenil-acetoxi]milbemicin A₄ [K-34. számú vegyület: E lépés (72%) - B lépés (79%) - C lépés (69%)]

Tömegspektrum (m/z): 820 (M⁺), 802, 692. ‘H-NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz) δ ppm: 4,94 és

4.92 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,6 Hz),

4,10 (1H, széles szingulett), 4,04 (1H, széles szingulett), 3,96 (1H, dublett, J = 6,2 Hz), 3,64-3,47 (1H, multiplett), 3,20-3,12 (1H, multiplett), 3,10-2,97 (1H, multiplett).

42. példa

13-[2-(4-klór-fenil)-(5-klór-2-pirimidinil-tio)-2acetoxi]-milbemicin A₄ [K-35. számú vegyület: E lépés (61%) - B lépés (52%) - C lépés (50%)]

Tömegspektrum (m/z): 709 (M+-145), 600, 540. ‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,83-5,77 (2H, multiplett), 5,44-5,26 (4H, multiplett), 4,94 és 4,93 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,0 Hz), 4,68 (2H, szingulett), 4,29 (1H, dublett, J=6,3 Hz), 3,95 (1H, dublett, J=6,6 Hz).

43. példa

13-[2-(2-klór-fenil)-(5-klór-2-pirimidinil-tio)-2acetoxi]-milbemicin A₄ [K-36. számú vegyület: A lépés (70%) - B lépés (73%) - C lépés (64%)]

Tömegspektrum (m/z): 584 (M+), 836, 710. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm: 4,96 és

4.93 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,6 Hz),

4,05 (1H, széles szingulett), 3,96 (1H, dublett,

J=6,2 Hz), 3,60-3,47 (1H, multiplett), 3,28-3,21 (1H, multiplett), 3,10-3,00 (1H, multiplett).

44. példa

13-[3-metil-2-(4-pirimidinil-tio)-butiril-oxi]milbemicin A₄ [K -37. számú vegyület: E lépés (71%) - B lépés (38%) - C lépés (62%)]

Tömegspektrum (m/z): 752 (M+), 723, 540.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz) δ ppm: 4,98 és

4,97 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,5 Hz), 4,69 (2H, széles szingulett), 4,28 (1H, dublett, J=6,2 Hz), 4,05 (1H, széles szingulett), 3,96 (1H, dublett, J=6,2 Hz), 3,48-3,68 (1H, multiplett).

45. példa

13-[2-fenil-2-(4-pirimidinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₄ [K—38. számú vegyület: A lépés (31%) - B lépés (*) - C lépés (58%)]

Tömegspektrum (m/z): 786 (M+), 768, 750, 692. ‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5.75- 5,84 (2H, multiplett), 5,24-5,45 (4H, multiplett), 4,92 és 4,98 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,2 Hz), 3,95 és 3,97 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=6,4 Hz).

46. példa

13-[3-metil-2-(2-pirazinil-tio)-butiril-oxi]milbemicin A₄ [K-39. számú vegyület: E lépés (71%) - B lépés (46%) - C lépés (43%)]

Tömegspektrum (m/z): 752 (M⁺), 540, 504,460. H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,70-5,80 (2H, multiplett), 5,25-5,45 (4H, multiplett), 4,96 és 4,97 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,68 (2H, széles szingulett), 4,29 (1H, dublett, J=5,3 Hz), 4,05 (1H, széles szingulett),

3,95 (1H, dublett, J=6,2 Hz), 3,45-3,65 (1H, multiplett), 3,20-3,30 (1H, multiplett), 3,03 (1H, triplett, J=9,5 Hz).

47. példa

13-[3-metil-2-(2-pirimidinil-tio)-butiril-oxi]milbemicin A₃ [K-40. számú vegyület: E lépés (91%) - B lépés (34%) - C lépés (76%)]

Tömegspektrum (m/z): 739 (M+ + 1), 526, 508, 398. •H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

5.75- 5,82 (2H, multiplett), 5,30-5,38 (4H, multiplett), 4,98 és 4,96 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,5 Hz), 4,28 (1H, triplett, J=6,5 Hz), 4,06 (1H, dublett, J= 1,6 Hz), 3,90 (1H, dublett, J=6,5 Hz).

48. példa

13-[2-fenil-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₃ [K.-42. számú vegyület: E lépés (87%) - B lépés (59%) - C lépés (90%)]

Tömegspektrum (m/z): 773 (M+ + 1), 726, 712, 526. ‘H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

5,73-5,80 (2H, multiplett), 5,24-5,41 (4H, multiplett), 4,95 és 4,92 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,28 (1H, triplett, J=6,4 Hz), 3,95 és

3,94 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=6,4 Hz).

49. példa

13-[2-fenil-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]milbemicin D

HU 217 303 Β [K-43. számú vegyület: E lépés (44%) - B lépés (*) - C lépés (19%)]

Tömegspektrum (m/z): 800 (M⁺), 756, 554, 516. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

5.77- 5,80 (2H, multiplett), 5,28-5,38 (4H, multiplett), 4,95 és 4,93 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,29 (1H, széles szingulett), 4,06 (1H, dublett, J=4,4 Hz), 3,97 (dublett, J=6,5 Hz) és

3,95 (dublett, J=6,0 Hz), együtt 1H.

50. példa

13-[2-ciklopentil-2-(5-metil-2-pirimidinil-tio)acetoxi]-milbemicin A₄ [K-44. számú vegyület: E lépés (68%) - B lépés (71%) - C lépés (75%)]

Tömegspektrum (m/z): 792 (M+), 756, 630, 540, 504. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5.77- 5,84 (2H, multiplett), 5,28-5,40 (4H, multiplett),

4,97 és 4,94 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz),

4,29 (1H, dublett, J=6,0 Hz), 3,96 (1H, dublett).

51. példa

13-[2-(5-klór-2-pirimidinil-tio)-2-ciklopentilacetoxi]-milbemicin A₄ [K-45. számú vegyület: E lépés (68%) - B lépés (67%) - C lépés (64%)]

Tömegspektrum (m/z): 772 (M+-40), 730, 681, 631, 520, 502.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,80-5,85 (2H, multiplett), 5,33-5,40 (4H, multiplett), 4,97 és 4,95 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,69 (1H, széles szingulett), 3,96 (1H, dublett, J=6,2 Hz).

52. példa

13-[2-ciklopentil-2-(4,6-dimetil-2-pirimidinil-tio)acetoxi]-milbemicin A₄ [K-46. számú vegyület: E lépés (68%) - B lépés (50%) - C lépés (40%)]

Tömegspektrum (m/z): 782 (M+-24), 752, 552, 516. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5.77- 5,82 (2H, multiplett), 5,30-5,40 (4H, multiplett), 4,95 (1H, dublett, J=10,3 Hz), 4,68 (1H, szingulett), 3,96 (1H, dublett, J=6,2 Hz).

53. példa

13-[2-ciklopentil-2-(4-metil-2-pirimidinil-tio)acetoxi]-milbemicin A₄ [K.-47. számú vegyület: E lépés (68%) - B lépés (47%) - C lépés (74%)]

Tömegspektrum (m/z): 792 (M⁺), 756, 724, 504,486. 'H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5.78- 5,83 (2H, multiplett), 5,30-5,40 (4H, multiplett), 4,96 és 4,95 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,69 (1H, széles szingulett), 3,96 (1H, dublett, J=6,2 Hz).

54. példa

13-[2-ciklohexil-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₄ [K-48. számú vegyület: E lépés (86%) - B lépés (37%) - C lépés (36%)]

Tömegspektrum (m/z): 820 (M⁺), 504, 413, 315. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

6,66 (1H, szingulett), 5,78-5,83 (2H, multiplett),

5,29-5,39 (4H, multiplett), 4,97 és 4,94 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,4 Hz), 4,30 (1H, dublett, J=6,0 Hz), 3,96 (1H, dublett, J=6,0 Hz).

55. példa

13-[2-ciklohexil-2-(4-metil-2-pirimidinil-tio)acetoxi]-milbemicin A₄ [K-49. számú vegyület: E lépés (86%) - B lépés (29%) - C lépés (21%)]

Tömegspektrum (m/z): 806 (M⁺), 540,412. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm: 8,29 (1H, dublett, J=5,3 Hz), 6,80 (1H, dublett, J=5,l Hz),

5,79-5,84 (2H, multiplett), 5,28-5,39 (4H, multiplett), 4,96 (1H, dublett, J= 10,5 Hz), 4,29 (1H, dublett, J=6,0 Hz), 3,96 (1H, dublett, J=6,0 Hz).

56. példa

13-[2-(5-klór-2-pirimidinil-tio)-2-(2,6-difluorfenil)-acetoxi]-milbemicin A₄ [K-50. számú vegyület: E lépés (40%) - B lépés (40%) - C lépés (16%)]

Tömegspektrum (m/z): 724 (M+-132), 540, 504, 279. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5.73- 5,79 (2H, multiplett), 5,26-5,39 (4H, multiplett), 4,98 és 4,93 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 11,0 Hz), 4,28 (1H, multiplett), 4,07 (1H, szingulett), 3,95 (1H, dublett, J=6,2 Hz).

57. példa

13-[2-(2,6-difluor-fenil)-2-(5-metil-2-pirimidiniltio)-acetoxi]-milbemicin A₄ [K-51. számú vegyület: E lépés (*) - B lépés (25%) - C lépés (25%)]

Tömegspektrum (m/z): 605 (M+-231), 540, 412, 301. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5.73- 5,78 (2H, multiplett), 5,27-5,38 (4H, multiplett), 4,93 és 4,98 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 12,4 Hz), 4,25-4,31 (1H, multiplett), 4,07 (1H, szingulett), 3,95 (1H, dublett, J=6,2 Hz).

58. példa

13-[2-(2,6-difluor-fenil)-2-(4-metil-2-pirimidiniltio)-acetoxi]-milbemicin A₄ [K-52. számú vegyület: E lépés (37%) - B lépés (74%) - C lépés (24%)]

Tömegspektrum (m/z): 724 (M+-112), 522, 307, 279. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5.74- 5,78 (2H, multiplett), 5,29-5,38 (4H, multiplett), 4,94 és 4,99 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=11,4 Hz), 4,56 (2H, szingulett), 3,95 (1H, dublett, J=6,2 Hz).

59. példa

13-[2-(2,6-difluor-fenil)-2-(4,6-dimetil-2pirimidinil-tio)-acetoxi]-milbemicin A₄

HU 217 303 Β [K-53. számú vegyület: E lépés (43%) - B lépés (44%) - C lépés (19%)]

Tömegspektrum (m/z): 540 (M+-310), 522, 311, 293. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5.75- 5,79 (2H, multiplett), 5,29-5,45 (4H, multiplett), 4,94 és 5,00 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,4 Hz), 4,66 (2H, szingulett), 3,95 (1H, dublett, J= 6,3 Hz).

60. példa

13-[2-ciklohexil-2-(5-metil-2-pirimidinil-tio)acetoxi]-milbemicin A₄ [K-54. számú vegyület: E lépés (86%) - B lépés (37%) - C lépés (47%)]

Tömegspektrum (m/z): 806 (M+), 540, 504,440. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

8,30 (2H, szingulett), 5,77-5,88 (2H, multiplett),

5,32-5,40 (4H, multiplett), 4,96 és 4,95 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,30 (1H, dublett, J=6,0 Hz), 3,96 (1H, dublett, J=6,0 Hz).

61. példa

13-[2-(5-klór-2-pirimidinil-tio)-2-ciklohexilacetoxi]-milbemicin A₄ [K-55. számú vegyület: E lépés (86%) - B lépés (50%) - C lépés (32%)]

Tömegspektrum (m/z): 826 (M+), 540, 504, 412. 'H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm: 8,41 (2H, szingulett), 5,80-5,85 (2H, multiplett),

5,35-5,39 (4H, multiplett), 4,97 (1H, dublett,

J= 10,5 Hz), 4,30 (1H, dublett, J=6,4 Hz), 3,97 (1H, dublett, J=6,4 Hz).

62. példa

13-[2-ciklohexil-2-(2-pirazinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₄ [K.-56. számú vegyület: E lépés (86%) - B lépés (50%) - C lépés (16%)]

Tömegspektrum (m/z): 792 (M⁺), 756, 504. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

5.76- 5,87 (2H, multiplett), 5,29-5,39 (4H, multiplett), 4,95 (1H, dublett, J= 10,5 Hz), 4,29 (1H, dublett, J = 6,4 Hz), 3,95 (1H, dublett, J=6,4 Hz).

63. példa

13-[2-fenil-2-(2-pirazinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₄ [K-57. számú vegyület: E lépés (68%) - B lépés (89%) - C lépés (96%)]

Tömegspektrum (m/z): 786 (M+), 540, 504. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5.77- 5,81 (2H, multiplett), 5,30-5,38 (4H, multiplett), 4,94 és 4,29 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,6 Hz), 4,67 (1H, szingulett), 3,95 (1H, dublett, J=6,2 Hz).

64. példa

13-[2-fenil-2-(2-pirazinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₄ [K-58. számú vegyület: E lépés (68%) - B lépés (68%) - C lépés (84%)]

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,79-5,84 (2H, multiplett), 5,30-5,39 (4H, multiplett), 4,96 és 4,94 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,6 Hz), 4,29 (1H, dublett, J=6,3 Hz), 3,96 (1H, dublett, J=6,3 Hz).

65. példa

13-[3-ciklopentil-2-(2-pirimidinil-tio)-propioniloxi]-milbemicin A₄ [K-59. számú vegyület: E lépés (*) - B lépés (55%) - C lépés (58%)]

Tömegspektrum (m/z): 792 (M⁺), 758, 541, 504,412. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5.78- 5,83 (2H, multiplett), 5,28-5,42 (4H, multiplett), 4,94 és 4,97 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,6 Hz), 4,27 (1H, multiplett), 4,07 (1H, dublett, J= 1,26 Hz), 3,96 (1H, dublett, J=6,2 Hz).

66. példa

13-[3-ciklohexil-2-(2-pirimidinil-tio)-propioniloxi]-milbemicin A₄ [K.-60. számú vegyület: E lépés (*) - B lépés (*) C lépés (47%)]

Tömegspektrum (m/z): 806 (M+), 678, 540, 522, 460, 412.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5.79- 5,98 (2H, multiplett), 5,29-5,44 (4H, multiplett), 4,94 (dublett, J= 10,6 Hz) és 4,98 (dublett, J= 10,5 Hz), együtt 1H, 4,06 (1H, széles szingulett),

3,96 (1H, dublett, J=6,2 Hz).

67. példa

13-[3-metil-2-(2-pirimidinil-tio)-hexanoil]milbemicin A₄ [K-61. számú vegyület: E lépés (58%) - B lépés (58%) - C lépés (84%)]

Tömegspektrum (m/z): 780 (M⁺), 540, 412, 279, 223. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5.77- 5,84 (2H, multiplett), 5,28-5,43 (4H, multiplett), 4,97 és 4,99 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,3 Hz), 4,26-4,33 (1H, multiplett), 4,05-4,08 (1H, széles), 3,96 (1H, dublett, J=6,0 Hz).

68. példa

13-[2-fenil-2-(3-piridazinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₄ [K-62. számú vegyület: E lépés (72%) - B lépés (66%) - C lépés (51%)]

Tömegspektrum (m/z): 786 (M⁺), 672, 540, 522.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

5.77- 5,83 (2H, multiplett), 5,28-5,38 (4H, multiplett), 4,95 és 4,87 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,5 Hz), 4,09 (1H, szingulett), 3,95 és

3,94 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=6,04 Hz).

69. példa

13-[3-metil-2-(3-piridazinil-tio)-butiril-oxi]milbemicin A₄

HU 217 303 Β [K-63. számú vegyület: E lépés (*) - B lépés (18%) - C lépés (52%)]

Tömegspektrum (m/z): 752 (M⁺), 706, 540, 412. H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

5,76-5,82 (2H, multiplett), 5,30-5,39 (4H, multiplett), 4,89 és 4,87 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=6,85 Hz), 4,09 (1H, szingulett), 3,96 (1H, dublett, J= 6,0 Hz).

70. példa

13-[2-/(l,3-benzodioxolán-5-il)-2-pirimidinil-tio/acetoxi]-milbemicin A₄ [K-64. számú vegyület: F lépés (*) - C lépés (7%)] Tömegspektrum (m/z): 830 (M⁺), 652, 592, 540. H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,74-5,83 (2H, multiplett), 5,28-5,41 (4H, multiplett), 4,94 és 4,96 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,08 (1H, széles szingulett), 3,96 (1H, dublett, J=6,2 Hz).

71. példa

13-[2-(2-naftil)-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₄ [K.-65. számú vegyület: E lépés (*) - B lépés (60%) - C lépés (83%)]

Tömegspektrum (m/z): 836 (M⁺), 800, 540, 412, 279. H-NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz) δ ppm: 4,98 és

5,00 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,4 Hz),

4,25-4,23 (1H, multiplett), 4,04 és 4,05 (együtt 1H, mindegyik szingulett), 3,94 és 3,96 (együtt 1H, dublett, J=6,2 Hz).

72. példa

13-[2-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-2-fenilacetoxi]-milbemicin A₄ [K-66. számú vegyület: E lépés (68%) - B lépés (*) - C lépés (27%)]

Tömegspektrum (m/z): 847 (M⁺), 811, 753, 676, 638, 596, 540, 504.

H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,76-5,82 (2H, multiplett), 5,30-5,39 (4H, multiplett), 4,95 és 4,94 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,5 Hz), 4,29 (1H, triplett, J = 7,l Hz).

73. példa

13-[(2S)-2-fenil-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₄ [K-67. számú vegyület: E lépés (50%) - B lépés (70%) - C lépés (61%)]

Tömegspektrum (m/z): 786 (M⁺), 658, 540, 522, 504. H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

4,92 (1H, dublett, J=10,5 Hz), 4,28 (1H, dublett,

J=6,3 Hz), 4,05 (1H, széles szingulett), 3,95 (1H, dublett, J=6,3 Hz).

74. példa

13-[2-/( 1,4-benzodioxán-6-il)-2-pirimidinil-tio/acetoxi]-milbemicin A₄ [K-69. számú vegyület: F lépés (34%) - C lépés (41 %)]

Tömegspektrum (m/z): 844 (M-), 810, 606, 540, 412. H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,73-5,82 (2H, multiplett), 5,25-5,42 (4H, multiplett), 4,93 és 4,95 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,5 Hz), 4,07 (1H, szingulett), 3,96 (1H, dublett, J=6,2 Hz).

75. példa

13-[2-(6-metoxi-3-piridazinil-tio)-2-fenil-acetoxi]milbemicin A₄ [K-70. számú vegyület: E lépés (72%) - B lépés (*) - C lépés (22%)]

Tömegspektrum (m/z): 816 (M⁺), 702, 654, 620. H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

5,77-5,89 (2H, multiplett), 5,28-5,38 (4H, multiplett), 4,93 és 4,89 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,5 Hz), 3,95 és 3,94 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=6,4 Hz).

76. példa

13- [2-(6-metoxi-3 -piridazinil-tio)-3 -metil-butiriloxi]-milbemicin A₄ [K-71. számú vegyület: E lépés (58%) - B lépés (*) - C lépés (2%)]

Tömegspektrum (m/z): 782 (M⁺), 540,412. H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

5.76- 5,83 (2H, multiplett), 5,34-5,39 (4H, multiplett), 4,97 és 4,94 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,1 Hz), 4,29 (1H, dublett, J=5,2 Hz), 3,96 (1H, dublett, J=6,4 Hz).

77. példa

13-[2-(6-klór-3-piridazinil-tio)-2-fenil-acetoxi]milbemicin A₄ [K-72. számú vegyület: E lépés (86%) - B lépés (54%) - C lépés (57%)]

Tömegspektrum (m/z): 540 (M+-280), 522, 504. Tömegspektrum (m/z): 820 (M+-63), 706, 672, 640. H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) Ő ppm:

5.76- 5,79 (2H, multiplett), 5,28-5,38 (4H, multiplett), 4,92 és 4,89 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,28 (1H, széles szingulett), 4,07 (1H, szingulett), 3,95 és 3,94 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=6,5 Hz).

78. példa

13-[2-(6-klór-3-piridazinil-tio)-3-metil-butiriloxi]-milbemicin A₄ [K-73. számú vegyület: E lépés (58%) - B lépés (*) - C lépés (24%)]

Tömegspektrum (m/z): 786 (M+), 540, 522, 412. H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

5.76- 5,87 (2H, multiplett), 5,30-5,39 (4H, multiplett), 4,96 és 4,93 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,29 (1H, triplett, J=6,4 Hz), 4,07 (1H, szingulett), 3,96 (1H, dublett, J=6,4 Hz).

79. példa

13-[2-(6-metil-3-piridazinil-tio)-2-fenil-acetoxi]milbemicin A₄

HU 217 303 Β [K-74. számú vegyület: E lépés (86%) - B lépés (*) - C lépés (28%)]

Tömegspektrum (m/z): 768 (M+-32), 666, 522. ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

5,75-5,79 (2H, multiplett), 5,28-5,39 (4H, multiplett), 4,94 és 4,88 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,27 (1H, triplett, J=6,5 Hz), 4,05 (1H, széles szingulett), 3,95 és 3,94 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=6,5 Hz).

80. példa

13-[3-metil-2-(6-metil-3-piridazinil-tio)-butiriloxi]-milbemicin A₄ [K-75. számú vegyület: E lépés (58%) - B lépés (*) - C lépés (2%)]

Tömegspektrum (m/z): 766 (M+), 540,412. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

5,78-5,82 (2H, multiplett), 5,30-5,39 (4H, multiplett), 4,98 (dublett, J=10,3 Hz) és 4,90 (dublett, J=9,3 Hz), mindegyik 1H, 4,06 (1H, szingulett),

3.96 (1H, dublett, J=6,0 Hz).

81. példa

13-[2-metil-2-(2-pirimidinil-tio)-propionil-oxi]milbemicin A₄ [L-76. számú vegyület: E lépés (72%) - B lépés (11%)-C lépés (36%)]

Tömegspektrum (m/z): 739 (M⁺), 704, 626, 540. ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

4,94 (1H, dublett, J=10,5 Hz), 4,29 (1H, dublett, J=6,0 Hz), 4,02 (1H, széles szingulett), 3,95 (1H, dublett, J=6,0 Hz).

82. példa

13-[(2R)-3-metil-2-(2-pirimidinil-tio)-butiril-oxi]milbemicin A₄ [K-77. számú vegyület: E lépés (66%) - B lépés (39%) - C lépés (62%)]

Tömegspektrum (m/z): 752 (M⁺), 640, 558, 540, 522. ’H-NMR-spektrum (CDClj, 270 MHz) δ ppm:

4,99 (1H, dublett, J=10,5 Hz), 4,40 (1H, dublett, J=6,4 Hz), 4,29 (1H, triplett, J=6,0 Hz), 4,06 (1H, szingulett), 3,96 (1H, dublett, J=6,0 Hz).

83. példa

13-[(2S)-3-metil-2-(2-pirimidinil-tio)-butiril-oxi]milbemicin A₄ [K-78. számú vegyület: E lépés (52%) - B lépés (50%) - C lépés (91%)]

Tömegspektrum (m/z): 752 (M+), 716, 540, 522, 504. ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

4.96 (1H, dublett, J=10,5 Hz), 4,43 (1H, dublett, J=6,5 Hz), 4,29 (1H, dublett, J=5,8 Hz), 4,03 (1H, széles szingulett), 3,96 (1H, dublett, J=5,8 Hz).

84. példa

- [ 1 -(2-pirimidinil-tio)-ciklopentán-karboniloxi]-milbemicin A₄ [N-79. számú vegyület: F lépés (69%) - C lépés (51%)]

Tömegspektrum (m/z): 656 (M+-110), 638, 540, 522. ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

4,95 és 4,98 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,5 Hz), 4,29 (1H, dublett, J=6 Hz), 4,03 (1H, széles szingulett), 3,96 (1H, dublett, J=6,0 Hz).

85. példa

13-[2-etil-2-(2-pirimidinil-tio)-butiril-oxi]milbemicin A₄ [M-80. számú vegyület: F lépés (49%) - C lépés (53%)]

Tömegspektrum (m/z): 656 (M+-110), 638, 540, 522. ’H-NMR-spektrum (CDC1₃,200 MHz) δ ppm: 4,95 és

4,98 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz),

4,29 (1H, dublett, J=6 Hz), 4,03 (1H, széles szingulett), 3,96 (1H, dublett, J=6,0 Hz).

86. példa

13-[ 1 -(2-pirimidinil-tio)-ciklobután-karbonil-oxi]milbemicin A₄ [N-81. számú vegyület: F lépés (24%) - C lépés (45%)]

Tömegspektrum (m/z): 751 (M⁺), 540, 522, 504. ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

4,94 (1H, dublett, J=10,7 Hz), 4,28 (1H, dublett, J=6,0 Hz), 4,04 (1H, széles szingulett), 3,95 (1H, dublett, J=6,0 Hz).

87. példa

13-[2-(2-klór-fenil)-2-(3-piridazinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₄ [K-82. számú vegyület: E lépés (72%) - B lépés (*) - C lépés (5,2%)]

Tömegspektrum (m/z): 766 (M+-44), 726, 522. ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

5,76-5,79 (multiplett), 5,26-5,39 (4H, multiplett), 4,89 (1H dublett, J= 10,5 Hz), 4,27 (1H, széles szingulett), 3,94 (1H, dublett, J=6,04 Hz).

88. példa

13-[2-(2-klór-fenil)-2-(3-piridazinil-tio)-acetoxi]milbemicin A₄ [K-83. számú vegyület: E lépés (72%) - B lépés (*) - C lépés (4%)]

Tömegspektrum (m/z): 770 (M+-50), 724, 706, 540. ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

5,72-5,80 (2H, multiplett), 5,30-5,38 (4H, multiplett), 4,98 (1H, dublett, J= 10,5 Hz), 4,28 (1H, széles szingulett), 4,01 (1H, szingulett), 3,95 (1H, dublett, J=6,5 Hz).

89. példa

13-[2-(2-klór-fenil)-2-(6-metil-3-piridazinil-tio)acetoxi]-milbemicin A₄ [K-84. számú vegyület: E lépés (72%) - B lépés (*) - C lépés (64%)]

Tömegspektrum (m/z): 796 (M+-38), 755, 540, 522. ’H-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

5,71-5,80 (2H, multiplett), 5,25-5,38 (4H, multip22

HU 217 303 Β lett), 4,97 és 4,90 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,28 (1H, széles szingulett), 4,07 (1H, széles szingulett), 3,95 és 3,94 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=6,4 Hz).

90. példa

13-[l-(2-pirimidinil-tio)-ciklohexán-karbonil-oxi]milbemicin A₄ [N-85. számú vegyület: F lépés (7%) - C lépés (50%)]

Tömegspektrum (m/z): 778 (M⁺), 666, 540, 522,412. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

5.73- 5,87 (2H, multiplett), 5,22-5,41 (H, multiplett), 4,94 (1H, dublett, J=10,7 Hz), 3,95 (1H, dublett, J= 6,3 Hz).

91. példa

13-[2-(3,6-dimetil-2-piridazinil-tio)-2-fenilacetoxij-milbemicin A₄ [K-86. számú vegyület: E lépés (57%) - B lépés (100%) - C lépés (67%)]

Tömegspektrum (m/z): 814 (M⁺), 779, 676, 540,412. 'H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5.74- 5,79 (2H, multiplett), 5,24-5,37 (4H, multiplett), 4,90 és 4,99 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,4 Hz), 4,09 (1H, szingulett), 3,92 és

3,93 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=6,1 Hz).

92. példa

13-[2-(5-etil-2-pirimidinil-tio)-2-fenil-acetoxi]milbemicin A₄ [K.-87. számú vegyület: E lépés (68%) - B lépés (51%) - C lépés (57%)]

Tömegspektrum (m/z): 774 (M⁺-40), 692, 646, 564, 540, 522, 504.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,76-5,80 (2H, multiplett), 5,20-5,44 (4H, multiplett), 4,98 és 4,97 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,68 (1H, dublett, J=6,2 Hz),

4,29 (1H, triplett, J=7,0 Hz), 3,97 (1H, dublett, J=6,2 Hz).

93. példa

13-[2-(5-bróm-2-pirimidinil-tio)-2-fenil-acetoxi]milbemicin A₄ [K.-88. számú vegyület: E lépés (35%) - B lépés (69%) - C lépés (45%)]

Tömegspektrum (m/z): 864 (M⁺), 736, 615, 540, 522, 504.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,72-5,80 (2H, multiplett), 5,23-5,38 (4H, multiplett), 4,94 és 4,92 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,6 Hz), 4,08 (1H, dublett, J=7,0 Hz), 3,95 (1H, dublett, J=5,9 Hz).

94. példa

13-[2-(4-metoxi-fenil)-2-(2-pirimidinil-tio)acetoxi]-milbemicin A₄ [K-89. számú vegyület: F lépés (*) - C lépés (13,5%)]

Tömegspektrum (m/z): 816 (M+), 706,652,576,540,522. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,71-5,90 (2H, multiplett), 5,21-5,48 (4H, multiplett), 4,94 és 4,93 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,5 Hz), 4,29 (1H, széles szingulett), 3,95 (1H, dublett, J=6,2 Hz).

95. példa

13-[3-fenil-2-(2-pirimidinil-tio)-butiril-oxi]milbemicin A₄ [K-90. számú vegyület: F lépés (*) - C lépés (9,0%)]

Tömegspektrum (m/z): 814 (M⁺), 776, 686, 563, 540, 412.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5.68- 5,84 (2H, multiplett), 5,16-5,45 (4H, multiplett), 4,28 (1H, multiplett), 4,04 (1H, széles szingulett), 3,95 (1H, dublett, J=6,2 Hz).

96. példa

13-[2-(2-metoxi-fenil)-2-(2-pirimidinil-tio)acetoxi]-milbemicin A₄ [K-91. számú vegyület: F lépés (*) - C lépés (11,0%)]

Tömegspektrum (m/z): 816 (M⁺), 786, 540, 522,412. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5.69- 5,84 (2H, multiplett), 5,19-5,43 (4H, multiplett), 4,94 és 4,98 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,4 Hz), 4,28 (1H, széles szingulett), 4,06 (1H, szingulett), 3,95 (1H, dublett, J=6,2 Hz).

97. példa

13-[2-(6-metil-l,2,4-triazin-5-il-tio)-2-fenilacetoxi]-milbemicin A₄ [K-92. számú vegyület: F lépés (70%) - C lépés (60%)]

Tömegspektrum (m/z): 801 (M~), 676, 540. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm: 4,95 és

4.96 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=10,5 Hz),

4,29 (együtt 1H, dublett, J = 6,0 Hz), 3,95 és

3.96 (együtt 1H, mindegyik dublett, J=6,0 Hz).

98. példa

13-[2-(5-metil-l,2,4-triazin-6-il-tio)-2-fenilacetoxi]-milbemicin A₄ [K-93. számú vegyület: F lépés (*) - C lépés (50%)] Tömegspektrum (m/z): 801 (M⁺), 676, 617, 540, 522. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃,270 MHz) δ ppm: 4,96 és

4,87 (együtt 1H, mindegyik dublett, J= 10,4 Hz),

4,29 (1H, dublett, J=6,0 Hz), 3,95 és 3,96 (együtt

1H, mindegyik dublett, J=6,0 Hz).

99. példa

13-[2,2-bisz(2-pirimídínil-tio)-acetoxí]milbemicin A₄ [K-94. számú vegyület: E lépés (38%) - B lépés (41%) - C lépés (43%)]

Tömegspektrum (m/z): 598 (M+-222), 540, 522. Ή-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz) δ ppm:

5,73-5,82 (2H, multiplett), 5,27-5,39 (4H, multiplett),

HU 217 303 Β

4,98 (1H, dublett, J=10,5 Hz), 4,26-4,33 (1H, multiplett), 4,05 (1H, szingulett), 3,96 (1H, dublett, J=6,2Hz).

Ha a találmány szerinti vegyületeket a mezőgazdaságban vagy a kertgazdálkodásban kívánjuk hasznosítani, akkor - miként említettük - igen sokféle készítmény formájában hasznosíthatjuk ezeket a vegyületeket. A következőkben ilyen készítmények előállítását fogjuk ismertetni. A 100-108. példákban a megadott százalékos értékek tömegszázalékos értékek, míg a találmány szerinti vegyületeket a korábbi 1. táblázatban hozzájuk rendelt számokkal azonosítjuk.

100. példa

Nedvesíthető porkészítmény

10% K-10. vegyületet, 2,5% nátrium-dodecilbenzolszulfonátot, 2,5% nátrium-ligninszulfonátot és 85% diatómaföldet tartalmazó keveréket alaposan homogenizálunk és porítunk.

101. példa

Emulgeálható koncentrátum

5% K-3. vegyületet, 10% Sorpol SM100 márkanevű, a Toho Chemical Inc. japán cég által gyártott emulgeálószert és 85% xilolt tartalmazó keveréket alaposan homogenizálunk.

102. példa

Szemcsés készítmény

3% K-17. vegyületet, 1% fehér szenet, 5% nátrium-ligninszulfonátot és 91% agyagot tartalmazó keveréket alaposan homogenizálunk és porítunk. A kapott porkeverékhez vizet adunk, majd a vizes keveréket gyűljük, szemcsézzük és szárítjuk.

103. példa

Emulgeálható koncentrátum

5% K-6. vegyületet, 45% ciklohexanont, 11% poli(oxi-etilén)-nonil-fenil-étert, 4% kalcium-dodecilbenzolszulfonátot és 35% metil-naftalint tartalmazó keveréket alaposan homogenizálunk tökéletes oldódásig.

104. példa

Emulgeálható koncentrátum

5% K-8. vegyületet, 10% Sorpol SM100 márkanevű, a Toho Chemical Inc. japán cég által gyártott emulgeálószert és 85% xilolt tartalmazó keveréket alaposan homogenizálunk.

105. példa

Nedvesíthető porkészítmény

10% K-22. vegyületet, 5% nátrium-ligninszulfonátot, 3% kálium-lauril-szulfátot, 5% nagy diszperzitású kovasavat és 77% kaolint tartalmazó keveréket alaposan összekeverünk és porítunk.

106. példa

Emulgeálható koncentrátum

5% K-13. vegyületet, 3% oktil-fenol-polietilénglikol-étert (4-5 mól etilén-oxidot tartalmaz), 3% nátrium-dodecil-benzolszulfonátot, 4% törökvörösolajpoliglikol-étert (36 mól etilén-oxidot tartalmaz), 35% ciklohexanont és 50% xilolt tartalmazó keveréket alaposan homogenizálunk tökéletes oldódásig.

107. példa

Porozószer

5% K-31. vegyületet és 91% talkumot tartalmazó keveréket alaposan összekeverünk és porítunk.

108. példa

Emulgeálható koncentrátum

1% K-3. vegyületet, 20% Paracol KPS márkanevű, a Nippon Nyukazai Co. Ltd. japán cég által gyártott emulgeálószert és 79% xilolt alaposan összekeverünk.

A találmány szerinti vegyületek biológiai hatását a következőkben ismertetésre kerülő kísérleti példákban mutatjuk be. Az ugyancsak ismertetésre kerülő 2., 3. és

4. táblázatokban összehasonlító vegyületekként szereplő Cl, C2 és C3 képletű vegyületek előállítását a Hei 1-104078 számú japán közrebocsátási iratban (Kokai) ismertetik. Az ugyancsak összehasonlító vegyületként szereplő C4, C5 és C6 képletű vegyületek is az említett közrebocsátási irat oltalmi körébe tartoznak, azonban nem kerülnek konkrétan megemlítésre. Ezeket a vegyületeket mi állítottuk elő.

1. kísérleti példa

Plutella mylostella elleni inszekticid hatás

A 108. példában ismertetett módon előállított, 1 tömeg% hatóanyagot tartalmazó emulgeálható koncentrátumokat vízzel 1 ppm végső koncentrációra hígítunk. Az így kapott elegyekbe 10 másodpercre káposztaleveleket mártunk, majd a leveleket levegőn megszárítjuk, és ezután mindegyik levelet elhelyezünk 8 cm átmérőjű polietilén edényekben. Minden egyes edénybe 10-10 háromnapos Plutella mylostella-lárvát juttatunk, majd az edényeket lezáijuk. Ezután az edényeket három napon át 25 °C hőmérsékleten tartott termosztátban állni hagyjuk, ezt követően pedig a százalékos mortalitást (beleértve a distress szimptómáit) meghatározzuk. Mindegyik kísérletet kétszeres ismétlésben végzünk el. A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg. Ebben a táblázatban a találmány szerinti vegyületeket a korábbi 1. táblázatban hozzájuk rendelt számokkal azonosítjuk.

2. táblázat

A vegyület száma	Mortalitás, %	A vegyület száma	Mortalitás, %
K-3.	95	K-50.	100
K-4.	100	K-51.	100
K-6.	100	K-52.	100
K-7.	100	K-53.	100
K-8.	95	K-54.	90
K-9.	100	K-56.	100
K-10.	100	K-57.	100
K-ll.	100	K-59.	100
K-12.	100	K-60.	95

HU 217 303 Β

2. táblázat (folytatás)

A vegyület száma	Mortalitás, %	A vegyület száma	Mortalitás, %
K-13.	100	K-61.	95
K-14.	100	K-62.	100
K-15.	100	K-64.	100
K-16.	90	K-65.	100
K-17.	100	K-66.	100
K-18.	100	K-67.	100
K-19.	100	K-68.	100
K-20.	100	K-69.	100
K-21.	100	K-70.	100
K-22.	100	K-74.	95
K-23.	100	K-77.	100
K-24.	100	K-78.	95
K-25.	100	N-79.	95
K-26.	100	M-80.	95
K-28.	90	N-81.	95
K-29.	100	K-84.	100
K-30.	100	K-86.	100
K-31.	100	K-87.	100
K-32.	100	K-88.	95
K-34.	100	K-89.	100
K-35.	95	K-90.	95
K-36.	100	K-91.	100
K-38.	100	K-92.	100
K-39.	100	K-93.	100
K-40.	100	K94.	95
K-42.	100	(Cl)	50
K-43.	95	(C2)	20
K-44.	100	(C3)	0
K-45.	100	(C4)	50
K-46.	100	(C5)	30
K-47.	100	(C6)	10
K-48.	90
K-49.	100

3. táblázat

A vegyület száma	Mortalitás, %	A vegyület száma	Mortalitás, %
K-l.	100	K-64.	90
K-2.	100	K-66.	100
K-3.	100	K-67.	100
K-4.	100	K-68.	100
K-5.	90	K-69.	100
K-6.	100	K-70.	100
K-7.	100	K-71.	100
K-8.	100	K-72.	100
K 9.	95	K-73.	100
K-l 1.	100	K-74.	100
K-13.	100	K-75.	95
K-14.	100	L-76.	100
K-16.	95	K-77.	100
K-21.	100	K-78.	100
K-22.	100	N-79.	100
K-25.	100	M-80.	100
K-27.	90	N-81.	100
K-28.	100	K-82.	100
K-33.	90	K-83.	100
K-40.	100	K-84.	100
K-42.	100	N-85.	100
K-43.	100	K-88.	80
K-44.	85	K-90.	85
K-47.	95	K-93.	100
K-51.	95	(Cl)	55
K-59.	95	(C2)	10
K-60.	80	(C3)	10
K-61.	100	(C4)	60
K-62.	100	(C5)	20
K-63.	100	(C6)	5

2. kísérleti példa

Spodoptera litura elleni inszekticid hatás A 108. példában ismertetett módon előállítható, tömeg% hatóanyagot tartalmazó emulgeálható koncentrátumokat vízzel 10 ppm koncentrációra hígítunk. Az így kapott elegyekbe 20 másodpercre 5 g mesterséges tápanyagot (Insecta L márkanevű) mártunk, majd a tápanyagot levegőn megszárítjuk. Ezután a tápanyagot 8 cm átmérőjű polietilénedényekben helyezzük el, majd mindegyik edénybe 10-10 háromnapos Spodoptera litura-lárvát juttatunk, és az edényeket lezárjuk. Ezt követően az edényeket három napon át 25 °C-on tartott termosztátban állni hagyjuk, majd a százalékos mortalitást (beleértve a distress szimptómáit) meghatározzuk. Mindegyik kísérletet kétszeres ismétlésben végezzük. A kapott eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.

3. kísérleti példa

Adoxophyes orana elleni inszekticid hatás A 108. példában ismertetett módon előállítható, tömeg% hatóanyagot tartalmazó emulgeálható koncentrátumokat vízzel 10 ppm koncentrációra hígítunk. Az így kapott elegyekbe 20 másodpercre 5 g mesterséges tápanyagot (Insecta L márkanevű) mártunk, majd a tápanyagot levegőn megszárítjuk. Ezután a tápanyagot 8 cm átmérőjű polietilén edényekben helyezzük el, majd mindegyik edénybe 10-10 négynapos Adoxophyes orana-lárvát juttatunk, majd az edényeket lezárjuk. Ezután az edényeket 5 napon át 25 °C-on tartott termosztátban állni hagyjuk, majd a százalékos mortalitást (beleértve a distress szimptómáit) meghatározzuk. Mindegyik kísérletet kétszeres ismétlésben végezzük. A kapott eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg.

HU 217 303 Β

4. táblázat

A vegyület száma	Mortalitás, %	A vegyület száma	Mortalitás, %
K-l.	100	K-49.	100
K-2.	100	K-50.	100
K-3.	100	K-51.	100
K-4.	100	K-52.	100
K-5.	100	K-53.	100
K-6.	100	K-54.	100
K-7.	100	K-55.	100
K-8.	100	K-56.	100
K-9.	100	K-57.	100
K-IO.	100	K-58.	100
K-l l.	100	K-59.	100
K-12.	100	K-61.	100
K-13.	100	K-62.	100
K-14.	95	K-63.	100
K-l 5.	100	K-64.	95
K-l 6.	100	K-66.	100
K-17.	100	K-67.	100
K-18.	95	K-68.	95
K-19.	95	K-69.	95
K-20.	100	K-71.	100
K-21.	100	K-72.	95
K-22.	100	K-73.	95
K-23.	95	K-74.	100
K-24.	100	K-75.	100
K-25.	90	L-76.	100
K-26.	100	K-77.	100
K-27.	100	K-78.	100
K-28.	100	N-79.	100
K-32.	100	M-80.	100
K-33.	100	N-81.	100
K-34.	100	K-82.	100
K-37.	100	K-83.	100
K-38.	100	K-84.	100
K-39.	100	N-85.	100
K-40.	100	K-88.	95
K-42.	100
K-43.	100	(Cl)	60
K-44.	100	(C2)	10
K-45.	100	(C3)	0
K-46.	100	(C4)	60
K-47.	100	(C5)	10
K-48.	95	(C6)	20

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (19)

1. Uj 13-(szubsztituált tio)-acetoxi-milbemicinszármazékok és sóik - az (I) általános képletben

R¹ jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport;

R² jelentése

- 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

- fenil-( 1 - 3 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport,

- 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport,

- a cikloalkilrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-metil-csoport,

- fenil- vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy kettő halogénatommal, vagy egy amino-, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, vagy halogén-(l vagy 2 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoporttal helyettesítettek,

- olyan heterociklusos csoport, amelynél egy 5 vagy 6 tagú, 1 vagy 2 oxigénatomot tartalmazó, nem aromás heterociklusos gyűrű benzolgyűrűvel kondenzált, vagy

- pirimidinil-tio-csoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy metil-, vagy etilcsoport; vagy

R² és R³ együtt -(CH₂)_n- általános képletű csoportot alkot, és ebben n értéke 3,4 vagy 5; és

A jelentése 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó, 6 tagú aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy kettő 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil-, metoxi- vagy etoxicsoporttal, vagy halogénatommal.

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R² jelentése

- 2-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

- benzilcsoport,

- 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport,

- a cikloalkilrészben 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-metil-csoport,

- olyan fenil- vagy 2-naftilcsoport, amely helyettesítetlen vagy 1, vagy 2 fluor-, vagy klóratomot, vagy 1 metil-, trifluor-metil-, metoxi-, vagy aminocsoportot hordoz, vagy

- 5 vagy 6 tagú, 1 vagy 2 oxigénatomot tartalmazó, nem aromás, heterociklusos csoporttal kondenzált benzolgyűrű.

3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R³ jelentése hidrogénatom vagy metil-, vagy etilcsoport.

4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R² és R³ együtt trimetiléncsoportot alkot.

5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy „A” 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó, 6 tagú aromás heterociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy egy, vagy kettő szubsztituenssel, éspedig metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoporttal, vagy halogénatommal helyettesített.

6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy

R² jelentése

- 2-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

HU 217 303 Β

- benzilcsoport,

- 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport,

- a cikloalkilrészben 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-metil-csoport,

- olyan fenil- vagy 2-naftilcsoport, amely helyettesítetlen vagy 1, vagy 2 fluor-, vagy klóratomot, vagy 1 metil-, trifluor-metil-, metoxi-, vagy aminocsoportot hordoz, vagy

- 5 vagy 6 tagú, 1 vagy 2 oxigénatomot tartalmazó nem aromás, heterociklusos csoporttal kondenzált benzolgyűrű;

R³ jelentése hidrogénatom vagy metil-, vagy etilcsoport; vagy

R² és R³ együtt trimetiléncsoportot alkot; és „A” 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó, 6 tagú, aromás heterociklusos csoport, amely helyettesítetlen vagy egy, vagy kettő szubsztituenssel, éspedig metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoporttal, vagy halogénatommal helyettesített.

7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport.

8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R² jelentése 3-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport, adott esetben 1 vagy 2 fluor-, vagy klóratommal, vagy

1 metil-, trifluor-metil-, metoxi- és aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport, 2-naftilcsoport, 1,3-benzodioxolán-5-il-csoport, vagy 1,4-benzodioxán-6-il-csoport.

9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R³ jelentése hidrogénatom.

10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy A jelentése 3-piridazinil-, 2-piridazinil-, 4-pirimidinil-, 2-pirazinilvagy l,3,5-triazin-2-il-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1 vagy 2 metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoporttal, vagy halogénatommal helyettesített lehet.

11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport, R² jelentése 3-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport, adott esetben 1 vagy

2 fluor- vagy klóratommal, vagy 1 metil-, trifluor-metil-, metoxi- és aminocsoporttal helyettesített fenilcsoport, 2naftilcsoport, l,3-benzodioxolán-5-il-csoport vagy 1,4benzodioxán-6-il-csoport, R³ jelentése hidrogénatom és A jelentése 3-piridazinil-, 2-piridazinil-, 4-pirimidinil-, 2pirazinil- vagy l,3,5-triazin-2-il-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1 vagy 2 metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoporttal, vagy halogénatommal helyettesített lehet.

12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R² jelentése izopropilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben 1 vagy 2 fluor- vagy klóratommal, vagy 1 metil- és trifluor-metil-csoporttal helyettesített a fenilgyűrű 2- és/vagy 6-helyzetében.

13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy A jelentése 2-pirimidinilcsoport.

14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport, R² jelentése izopropilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben 1 vagy 2 fluor- vagy klóratommal, vagy 1 metil- és trifluormetil-csoporttal helyettesített a fenilgyűrű 2- és/vagy 6-helyzetében.

15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R² jelentése izopropil- vagy fenilcsoport.

16. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik, azzal jellemezve, hogy R¹ jelentése metil- vagy etilcsoport, R² jelentése izopropil- vagy fenilcsoport, R³ jelentése hidrogénatom és A jelentése 2-pirimidinilcsoport.

17. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képlet alá eső következő vegyületek és sóik:

13-[3-metil-2-(2-pirimidinil-tio)-butiril-oxi]-milbemicin A₄;

13-[2-fenil-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]-milbemicin A₄;

13-[3-metil-2-(2-pirimidinil-tio)-butiril-oxi]-milbemicin A₃;

13-[2-fenil-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]-milbemicin A₃;

13-[(2S)-2-fenil-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]-milbemicin A₄;

13-[(2R)-2-fenil-2-(2-pirimidinil-tio)-acetoxi]-milbemicin A₄;

13-[(2R)-3-metil-2-(2-pirimidinil-tio)-butiril-oxi]milbemicin A₄;

13-[(2S)-3-metil-2-(2-pirimidinil-tio)-butiril-oxi]milbemicin A₄.

18. Inszekticid készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 0,01-95 tömeg% mennyiségben valamely, az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet - a képletben

R¹ jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport;

R² jelentése

- 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

- fenil-( 1 - 3 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport,

- 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport,

- a cikloalkilrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-metil-csoport,

- fenil- vagy naftilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy kettő halogénatommal, vagy egy amino-, metil-, etil-, metoxi-, etoxi- vagy halogénül vagy 2 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoporttal helyettesítettek,

- olyan heterociklusos csoport, amelynél egy 5 vagy 6 tagú, 1 vagy 2 oxigénatomot tartalmazó, nem aromás heterociklusos gyűrű benzolgyűrűvel kondenzált, vagy

- pirimidinil-tio-csoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy metil-, vagy etilcsoport; vagy

R² és R³ együtt -(CH₂)_n- általános képletű csoportot alkot, és ebben n értéke 3,4 vagy 5; és

A jelentése 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó, 6 tagú aromás heterociklusos csoport, amely adott eset27

HU 217 303 Β ben szubsztituálva van egy vagy kettő 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil-, metoxi- vagy etoxicsoporttal, vagy halogénatommal vagy sóját tartalmazzák a mezőgazdaságban vagy a kertgazdálkodásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

19, Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - a képletben R¹ jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport;

R² jelentése

- 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,

- fenil-(l-3 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoport,

- 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport,

- a cikloalkilrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-metil-csoport,

- fenil- vagy nafitilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy kettő halogénatommal, vagy egy amino-, metil-, etil-, metoxi-, etoxi- vagy halogénül vagy 2 szénatomot tartalmazó)-alkil-csoporttal helyettesítettek,

- olyan heterociklusos csoport, amelynél egy 5 vagy 6 tagú, 1 vagy 2 oxigénatomot tartalmazó, nem aromás heterociklusos gyűrű benzolgyűrűvel kondenzált, vagy

- pirimidinil-tio-csoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy metil-, vagy etilcsoport; vagy

R² és R³ együtt -(CH₂)„- általános képletű csoportot alkot, és ebben n értéke 3,4 vagy 5; és

A jelentése 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó, 6 tagú aromás heterociklusos csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy kettő 1 -4 szénatomot tartalmazó alkil-, metoxi- vagy etoxicsoporttal vagy halogénatommal -, azzal jellemezve, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R>, R³ és A jelentése a tárgyi körben megadott, míg R^2a jelentése megegyezik R² jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy bármely aminoszubsztituált fenilcsoportot nitro-szubsztituált fenilcsoport helyettesít - redukálunk, ezután adott esetben - ha R^2a jelentése nitro-szubsztituált fenilcsoport - egy így kapott (la) általános képletű vegyületet R² helyén amino-szubsztituált fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté redukálunk, végül kívánt esetben sót képzünk.