UA44886C2 - Похідні 13-(заміщеного тіо)ацетоксимілбеміцину, спосіб їх одержання, інсектицидна композиція і спосіб захисту рослин - Google Patents

Abstract

Похідні 13-(заміщеного тіо)ацетоксимілбеміцину, інсектицидна композиція, що містить в собі похідну мілбеміцину в якості активного інгредієнту, спосіб захисту рослин від пошкоджень комахами шляхом обробки рослин похідною мілбеміцину, спосіб отримання похідних 13-(заміщеного тіо)ацетоксимілбеміцину шляхом відновлення нітропохідних в амінопохідні.

Description

Опис винаходу

Изобретение относится к ряду новьїх производньїх соединений, известньїх как "милбемицинь!", которье 2 характеризуются наличием гетероциклической замешенной меркаптоацетокси группьі в 13-положении.

Изобретение представляет также новье способь! и композиции, основаннье на использований зтих соединений, для сельскохозяйственного и садоводческого использования, а также процессь! их получения.

Существует несколько классов известньїх соединений со структурой, в основе которой находится 16-ч-ленное макролидное кольцо, которне (соединения) получают с помощью ферментации различньїх микроорганизмов, 70 или они получаются полусинтетическим путем с помощью химической дериватизации таких природньх продуктов ферментации, и которье проявляют акарицидную, инсектицидную, противогельминтную и антипаразитическую активность. Милбемициньй и авермектиньь являются примерами двух таких классов известньїх соединений, но существуют также различнье другие соединения и идентифицируются они в данной области техники различньми найменованиями или кодовьіми номерами. Названия зтих различньїх макролидньх 19 соединений обьчно берутся исходя из названий или кодовьїх номеров микроорганизмов, которье продуцируют встречающиеся в природе представители каждого класса, и зти названия затем бьіли распространень! на химические производнье одного и того же класса, в результате чего не бьло дано стандартизованной систематической номенклатурь! для таких соединений.

Во избежание каких-либо недоразумений здесь будет использоваться стандартизированная система 20 номенклатурь!, которой следуют в соответствии с обьічньми правилами названия производньїх органических соединений, рекомендованная Международньм союзом чистой и прикладной химии (ІШРАС), Отделом органической химии, Комиссией по номенклатуре органической химии, и которая основана прежде всего на гипотетическом первоначальном (исходном) соединении, назьіваемом здесь "милбемицин" и представленном формулой (І): сч 25 23 се о

СН. й З в: (в 1 ах ще о 30 со

Ще Фо

З | чІ 7 Ал (ІІ) їй он « 40 - с Н

З

2» ТЕ где 2 и В? оба представляют атомь! водорода. їз 15 В формуле (ІЇ) показаньі таюже номера положений системь! макролидного кольца, которье применень! по отношению к тем положениям, которне найболее релевантньі соединениям изобретения и соединениям

Її известного уровня техники. со Получаемье природньм путем милбемициньі! представляют ряд макролидньїх соединений, которье, как известно, проявляют противогельминтную, акарицидную и инсектицидную активность. Милбемицин О бьл (ее) 50 описан в патенте США Мо4346171, где он упоминался как "Соединение В-410", а милбемицинь! Аз и Ауд бьли

Ф описаньі в патенте США Мо3950360. Зти соединения могут бьіть представленьії приведенной вьіше формулой (І), в которой КЗ в положений 13 представляєт атом водорода, а ЕК? в положений 25 представляєт метальную группу, зтильную группу или изопропильную группу, причем зти соединения обозначаются как милбемицин А з, милбемицин Ауд и милбемицин О соответственно. Аналог милбемицина, имеющий атом водорода в положений 13 и замещенньй в положений 25 втор-бутильной группой описан в патенте США Мо4173571, где он известен как

ГФ) "13-дезокси-22, 23-дигидроавермектин Ва агликон".

Ге Впоследствии бьіли полученьі различнье производнье первоначальньсх милбемицинов и авермектинов и исследованьї их активности. Например, 5-сложнозтерифицированнье милбемицинь! бьіли описань! в патентах во США 4201861, 4206205, 4173571, 4171314, 4203976, 4289760, 4457920, 4579864 и 4547491, в европейских патентньїх публикациях Мо8184, 102721, 115930,-1480539 и 184989 и в японских патентньїх заявках Кокай (т.е. вьіложенньїх на всеобщее обозрение) Мо57-120589 и 59-16894.

Производнье 13-гидрокси-5--кетомилбемицина описаньі в патенте США Мо4423209. Производнье 5-оксима милбемицина бьіли описаньї в патенте США Мо4547520 и в европейской публикации Мо203832. в5 Милбемицинь, имеющие сложнозфирную связь в 13-положении, являются особенно близкими к изобретению, а ряд соединений, в которьїх 13-гидрокси группа в соединениях приведенной вьіше формульі (ІЇ)

сложнозтерифицирована, описан в японской патентной заявке Кокай Мо5поб1-180787, которая раскрьівает сложнье зфирь широкого разнообразия карбоновьїх кислот, таких как алкановье кислоть. Однако карбоновокислотньй фрагмент в 13-положениий зтих )известньїх соединений не включает каких-либо Гетероциклических колец. Другие производньіе милбемицина, имеющие сложнозфирную связь в 13-положении, описаньі в японской патентной заявке Кокай МоНеі1-104078, которая, по нашему мнению, является найболее близким известньім источником для соединений изобретения. В данном документе раскриіваются соединения, в которьїх фрагмент карбоновой кислотьії имеет боковую цепь, такую как алкильная группа, в о-положений карбоновокислотной группь. 70 Различнье классьі! родственньїх милбемицину макролидньїх соегдинений, на которье дается ссьілка вьіше, все описаньї как обладающие одним или более типов активности в качестве антибиотических, антигельминтньх, зктопаразитицидньїх, акарицидньїх или других пестицидньїх агентов. Однако существует все еще постоянная потребность в предоставлении таких агентов, обладающих улучшенной активностью по отношению к одному или более классам сельскохозяйственньїхх и садовьїх вредителей.

Теперь бьло обнаружено, что активность таких родственньїх милбемицину производньїх может бьть улучшена с помощью соответствующего подбора сочетания заместителей в макролидной кольцевой системе, особенно заместителей в 13-положении. В частности, бьіло найдено, что активность зтих соединений может бьть улучшена при соответствующем подборе некоторьїх вьісокоспецифичньїх сложнозфирньх групп в 13-положении, как описано ниже. В общем, соединения изобретения обладают тенденцией проявлять лучшую 2о пестицидную активность, чем известнье соединения, и многие из соединений проявляют весьма значительно более лучшую активность.

Соответственно обьектом изобретения является предоставление таких макролидньїх соединений, имеющих улучшенную активность. Еще одной целью изобретения является предоставление способов получения таких соединений. Еще одной целью изобретения является предоставление пестицидньїх композиций и способов с использования таких соединений.

В соответствий с указанньмми целями изобретение представляет соединения формуль! (1): о

В СН

І СН з

А-5-С-СО0 й о Ф аз х со

Єр со не З

З | ох о « (1) он « - с « з о Н

Н їх где:

В" представляет метальную, зтильную или изопрсшильную группу; шк В2 представляет:

Го) алкильную группу, имеющую от 1 до б атомов углерода; фенилалкильную группу, в которой алкильная 5ор группа, имеющая от 1 до З атомов углерода, замещена по крайней мере одной фенильной группой, причем бо указанная фенильная группа является незамещенной или замещена по крайней мере одним заместителем,

Ф вьібранньїм из группьї, состоящей из метальной и зтильной групп; циклоалкильную группу, имеющую от З до 6 атомов углерода; циклоалкилметильную группу, в которой циклоалкильная часть имеет от З до б атомов углерода; карбоциклическую арильную группу, которая имеет от б до 10 кольцевьїх атомов углерода и которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, вьібранньм из группь, іФ) состоящей из метальньїх групп, зтильньїх групп, галоидалкильньїх групп, имеющих 1 или 2 атома углерода, ко метокси групп, зтокси групп, атомов галогена и амино групп; гетероциклическую группу, в которой 5-или б--ленное алициклическое кольцо, содержащее 2 атома бо кислорода, сконденсировано с бензольнь!м кольцом; или группу формуль! 7 -5-, в которой Б" представляеєет б-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 2 атома азота;

ВЗ представляет атом водорода, метильную группу или зтильную группу; или

В2 вместе с ЕЗ представляет группу формульі - (СНо) п -, где п представляет целое число 3,4 или 5; и бо А представляет б--ленную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 2 или З атома азота, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, вьібранньїм из группь,

состоящей из алкильньїх групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, метоксигрупп, зтокси групп и атомов галогена.

Изобретение далее представляет инсектицидную композицию, включающую инсектицидное соединение в бмеси с приемлемьм в сельском хозяйстве и садоводстве носителем или разбавителем, в которой указанное соединение вьібрано из группьії, состоящей из соединений формуль! (1).

Изобретение представляєет также способ защитьі растений от повреждений паразитами, вьібранньїх из группьї, состоящей из насекомьїх, которьій включаєт применение активного соединения к растениям или частям их или к воспроизводительному началу (например, к семенам) указанньїх растений, или к локусу, включающему /о указаннье растения или части растений или воспроизводительное начало указанньїх растений, согласно которому активное соединение вьібираєтся из группьі, состоящей из соединений формульі (1).

В соединениях изобретения, когда Б 2 представляєт алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, она может бьїіть группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и примерь их включают метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 75 Ммзопентил, нео-пентил, трет-пентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-зтилпропил, 4-метилпентил,

З-ментидпентил, 2-ментилпентил, 1-метилпентил, З3,3З-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-зтилбутил, гексил и изогексильную группьі. Из них предпочтительньі алкильнье группьї, имеющие от З до 5 атомов углерода, более предпочтительнь изопропильную и 1-мтеийл-бутильную группьї, и найболее предпочтительньії изопропильную группу.

Когда ВК? представляєт циклоалкильную группу, она имеет от З до 6 атомов углерода, и примерь! таких групп включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группьі, из которьх предпочтительньї циклоалкильньюе группьї, имеющие 5 или б атомов углерода, и найболее предпочтительна циклогексильная группа.

Когда КК? представляєт циклоалкилметильную группу, она имеєт от З до б атомов углерода в се циклоалкильном фрагменте, т.е. она имеет в общем от 4 до 7 атомов углерода. Примерь! таких групп включают о циклопропилметильную, циклобутилметильную, циклопентилметильную и циклогексилметильную группь, из которьїх предпочтительньі циклоалкилметильньсе группьії, имеющие 5 или 6 атомов углерода в циклоалкильной части, и более предпочтительна циклогексилметильная группа.

Когда В? представляєт арильную группу, она представляєт собой карбоциклическую группу; имеющую от 6 ісе) до 10 кольцевьх атомов углерода, и зта группа является незамещенной или замещена по крайней мере одним со заместителем, вьібранньїм из группьї, состоящей из метальньх групп, зтильньїх групп, галоидалкильньх групп, имеющих 1 или 2 атома углерода, метокси групп, зтокси групп, атомов галогена и аминогрупп. В отношений со числа зтих заместителей нет каких-либо особьїх ограничений, за исключением тех, которне могут налагаться «Е числом положений заместителей и, возможно, стерическими или пространственньми сдерживающими 32 моментами. Однако обьічно предпочитается от 1 до 5 заместителей, причем число от 1 до З является более « предпочтительнь!м, а 1 или 2 - наиболее предпочтительньіїм. Примерь! таких заместителей включают: алкильнье группьії, имеющие 1 или 2 атома углерода, т.е. метильную и зтильную группьії, предпочтительно метильную группу; « галоидалкильнье группьі, имеющие 1 или 2 атома углерода, и предпочтительно от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до З атомов галогена, такие, как фторметил, хлорметил, бромметил, дифторметил, в) с трифторметил, трихлорметил, трибромметил, 2-фторзтил, 2,2,2-трифторотил, 2,2,2-трихлоротил.и "» 2,2,2-трибромзтильную группьї, из которьїх предпочтительньї фторалкильнье группьї, имеющие 1 или 2 атома " углерода, и более предпочтительна трифторметильная группа; алкокси группьї, имеющие 1 или 2 атома углерода, т.е. метокси и зтокси группьі, предпочтительно метокси группа; и ве атомь! галогена, которьїми могут бьіть атомь! фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно атомь! брома ї5» и фтора, и более предпочтительно атом фтора.

Арильнье группьії, представленнье радикалом 2, могут иметь от б до 10, предпочтительно б или 10, бо кольцевьїх атомов углерода, и примерьї включают фенильную, 1-нафтильную и 2-нафтильную группь, о 20 предпочтительно фенильную группу. Число заместителей у зтих арильньїх групп составляет предпочтительно 0,1 или 2, и более предпочтительно 0. В случае фенильной группьії, если число заместителей составляет 1, щи заместитель предпочтительно находится в 2- или 4-положении, более предпочтительно во 2-положении; с другой стороньії, если число заместителей составляет 2, они предпочтительно находятся в 2- и 4-, или 2- и б-положениях; более предпочтительно в 2- и б-положениях.

Когда В? представляєт фенилалкильную группу, ею являєтся алкильная группа, имеющая от 1 до 3,

ГФ) предпочтительно 1 или 2, атома углерода, замещенная одной или двумя, предпочтительно одной фенильной 7 группой. Фенилалкильная группа в целом имеет предпочтительно от 7 до 12 атомов углерода. Фенильная часть данной фенилалкильной группь! может бьіть незамещенной, или она может бьіть замещенной по крайней мере одним и предпочтительно 1 или 2 заместителями, вьібранньїми из группьї, состоящей из метальной и зтильной бо групп. Примерь незамещенньх групп включают бензил, о-метилбензил, фензтил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил и 2-(1-нафтил)-зтильную группу, из которьїх предпочтительна бензильная группа.

Когда К? представляєт гетероциклическую группу, в которой 5- или б--ленноеє алициклическоеє кольцо, содержащее 2 атома кислорода (причем остальньми кольцевьми атомами являются атомь! углерода), б5 Сконденсировано с бензольньм кольцом, ею может бьіть, например, 1,3-бензодиоксолан-5-ил, 1,4-бензодиоксан-б6-ил или 1,3-бензодиоксан-б-ил, из которьїх предпочтительнь! те гетероциклические группь!, в которьїх 5- или б-членное алициклическое кольцо, содержащее 2 атома кислорода сконденсировано с бензольньмм кольцом. Наийболее предпочтительной из зтих групп является 1,3-безнзо-диоксолан-5-ильная, 1,4-бензодиоксан-б-ильная и 1,3-бензодиоксан-б-ильная группа.

Когда БК? представляєт группу формульй В 7 - 5 -, Б" представляет б-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 2 атома азота (остальньми кольцевьіми атомами являются атомь! углерода), и примерь таких групп включают З-пиридазинильную, 4-пиридазинильную, 2-пиримидинильную, 4-пиримидинильную, 5-пиримидинильную, 2-пиразинильную и З-пиразинильную группь), из которьх предпочтительньі 2-пиримидинильная, 4-пиримидинильная и Б-пиримидинильная группьі, и более 70 предпочтительна - 2-пиримидильная группа.

Когда А в соединениий формуль! (І) представляет б--ленную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 2 или З атома азота (остальньмми кольцевьіми атомами являются атомь! углерода), данная группа может бьть незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, вьібранном из группь, состоящей из алкильньїх групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкокси групп, имеющих 1 или 2 атома 75 углерода и атомов галогена. Примерь! таких заместителей включают: алкильньсе группьї, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, которье могут бьіть алкильньми группами с прямой или разветвленной цепью, такими как метильная, зтильная, пропильная, изопропильная, бу-тильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группьії, из которьїх предпочтительньі алкильнье группьї, имеющие 1 или 2 атома углерода, более предпочтительна метильная группа; алкокси группьії, имеющие 1 или 2 атома углерода, т.е. метокси или зтокси группьї, предпочтительно метокси группа; и атомь! галогена, например, атомь! фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно атомь! фтора или хлора, и более предпочтительно атом хлора.

Ароматическая гетероциклическая группа имеет б атомов в кольце, из которьїх 2 или З являются атомами с азота, а остальнье - атомами углерода, и примерь незамещенньх групп включают З-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил, З-пиразинил, 2-(1,3,5)-триазинил, о 3-(1,2,4)-триазинил, 5-(1,2,4)триазинил и 6-(1,2,4)триазинильную группу, из которьїх предпочтительнь! б--леннье ароматические гетероциклические группьі, содержащие 2 атома азота, более предпочтительна пиримидинильная группа, и найболее предпочтительна 2-пиримидинильная группа. Ге)

Нет каких-либо особьїх ограничений в отношений числа заместителей, за исключением таких, которье могут налагаться числом замещаемьх положений и, возможно, стерическими сдерживающими факторами. Однако со когда гетероциклическая группа является замещенной, предпочитаются от 1 до З заместителей, причем более с предпочтительно присутствие 0,1 или 2 заместителей, и еще более предпочтительно О или 1 заместителя; найболее предпочтительно, однако, когда группа является незамещенной. З

Соединения изобретения могут содержать несколько асимметричньїх атомов углерода в их молекулах, и «І могут таким образом образовьвать оптические изомерь!. Хотя все зти соединения представлень! здесь единой молекулярной формулой, изобретение включает как индивидуальньсе, изолированньсе изомерьї, так и их смеси, включая их рацемать. Когда применяются приемь! стереоспецифического синтеза или когда в качестве « исходньїх материалов применяются оптически активнье соединения, могут бьіть полученьі непосредственно индивидуальньсе изомерь; с другой сторонь, если получаєтся смесь изомеров, индивидуальнье изомерь могут й) с получаться с помощью обьчньх приемов разделения. В частности, соединения изобретения могут й существовать в альфа- или бета-конфигурации относительно стереохимии 13-положения скелета милбемицина. "» Хоть все такие изомерь и смеси их образуют часть изобретения, предпочтительной является бета-конфигурация.

Предпочтительньїми классами соединений изобретения являются соединения формульі (І), в которой: т» (а) 2? представляет: їз алкильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода; фенилметильную группу; (ее) циклоалкильную группу, имеющую 5 или б атомов углерода; со 50 циклоалкилметильную группу, в которой циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода; фенильную группу или 2-нафтильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1 или 2 4) заместителями, вьібранньми из группьі, состоящей из метильньїх групп, трифторметильньїх групп, метокси групп, атомов фтора, атомов хлора и аминогрупп; бензольное кольцо, сконденсированное с 5- или б--ленной алициклической группой, содержащей 2 атома

Ккислорода. о (Б) ЕЗ представляеєт атом водорода, метильную группу или зтильную группу. (с) вместо (А) или (В) группа формуль -(СНо)п-которая образуется радикалом КЕ 2? вместе с КЗ, представляєт о триметиленовую группу. (а) А представляет б--ленную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 2 или З атома азота, 60 которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, вьібранньм из группь, состоящей из метильньїх групп, зтильньїх, метокси, зтокси групп и атомов галогена.

В частности, из приведенньїх вьіше классов соединений предпочтительнь! соединения, в которьїх Б? имеет значения, определеннье в разделе (а) вьіше, ВЗ имеет значения, определенньсе в (б), или 22 и ВЗ вместе имеют значения, определенньє в разделе (с), а А имеет значения, определенньєе вьіше в (а). 65 Более предпочтительньми классами соединений изобретения являются те соединения формуль! (І), в которой: (є) Е! представляєт метальную или зтильную группу. (9 22 представляет: алкильную группу, имеющую от З до 5 атомов углерода; 1-метилбензильную группу; фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, вьібранньми из группьї, состоящей из метильньїхх групп, трифторметильньх, метокси групп, атомов фтора, атомов хлора и амино групп; 2-нафтильную группу; 1,3-бензодиоксолан-5-ильную группу; или 1,4-бензодиоксан-б-ильную группу. (9) Е? представляет атом водорода. (п) А представляет З-пиридазинильную группу, 2-пиридазинильную, 4-пиримидинильную, 2-пиразинильную или 1,3,5-триазин-2-ильную группу, каждая из которьїх является незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, вьібранньіїми из группьі, состоящей из метильньх групп, зтильньїхх групп, метокси групп, зтокси групп и атомов галогена.

Из указанньїх вьіше классов соединений особенно предпочтительньі те соединения, в которьїх БК имеет 75 значения, определенньє вьіше в (є), К? имеет значения, определеннье в (Її), КЗ имеет значения, указаннье в (9), и А имеет значения, указанньсе вьіше в (Й).

Еще более предпочтительньми классами соединений изобретения являются соединения формульї! (І), в которой: () 22 - изопропильная группа или фенильная группа, которая является незамещенной или замещена 1 или 2 заместителями, вьібранньми из группьі, состоящей из метильньїх групп, трифторметильньїх групп, атомов фтора и атомов хлора в 2-положений и/или б-положениий фенильной группь. (Ї) А представляет 2-пиримидинильную группу.

В частности, из указанньїх вьіше классов соединений предпочтительньі соединения, в которьіх Б! имеет сч об Значения, определеннье вьіше в разделе (е), 22 - такой, как определен в (ї), БУ - такой, как определен в (9), и А имеет значения, определенньєв в (|), и из всех классов соединений (а) - (і), приведенньїх вьіше, соединения, (8) в которьїх атом углерода в 13-положений находится в бета-конфигурации.

Найболее предпочтительньми соединениями являются (К) соединения, в которьіх Б 002 представляєт изопропильную или фенильную группу, и особенно те, в которьїх В! имеет значения, определеннье в (г), 52 - «0 как определен в (9), и А имеет значения, определеннье вьіше в разделе (|), и особенно те, в которьїх атом углерода в 13-положений находится в бета-конфигурации. со

Специфическими примерами соєдинений являются те соеєдинения формуль (І), в которих В! Б? и А имеют 00 значения, указаннье в табл.1. Номер каждого соединения имеет приставку К, Ї, М или М, которая указьіваєт « определение группьі КЗ. Так, в тех соединениях, в которьїх приставкой является К, Б З представляеєт атом водорода; в тех соединениях, в которьїх указана приставка І, КЗ представляєет метальную группу; в тех З соединениях, в которьїх приставкой является М, В З представляет зтильную группу; и в соединениях, в которьхх стоит приставка М, БК? вместе с КЗ представляет группу формуль! -(СН 5)0-, и в данном случає конкретнье примерь! данной группь! показань! в колонке ВК. «

В дополнение к сказанному "оптический изомер" указьіваєтся в колонке 2 л Когда в колонке в2 даєтся 8 с указание на "оптический изомер", соответствующее соединение может существовать в виде оптических а изомеров вследствие атома углерода, к которому присоединень В? и ВЗ; для любого соединения, для которого ,» устанавливаєтся абсолютная конфигурация, также указьваются К или 5. Когда присутствие оптических изомеров подтверждалось, но абсолютная конфигурация не бьіла установлена, изомерьі обозначаются как"А" и 450 "В". ї Из указанньїх в табл.1 соединений предпочитаются следующие: К-1, К2, КЗ, К4, КБ, К-6, К-7, К-8, К-9, К-10, їз К-11, К-12, К-13, К-14, К-15, К16, К-17, К-18, К-19, К-20, К-21, К-22, К-23, К-24, К-25, К-26, К-27, К-28,

К-32, К-33, К-34, К-38, К-39, К-40, К-42, К-43, К-44, К-45, К-46, К-47, К-48, К-49, К-50, К-51, К-52, К-53, (ее) К-54, К-56, К-57, К-59, К-60, К-61, К-62, К-63, К-64, К-6б, К-67, К-68, К-69, К-70, К-71, К-72, К-73, К-74, бо 50 К-75, К-76, К-77, К-78, М-79, М-80, М-81, К-82, К-83, К-85, К-88, К-90 и К-93, и более предпочтительньми являются следующие: К-З, К-4, К-б, К-7, К-8, К-9, К-11, К-13, К-14, К-16, К-21, К-22, К-25, К-28, К-40, К-42, 4) К-43, К-44, К-47, К-51, К-59, К-61, К-62, К-64, К-66, К-67, К-68, К-69, К-74, К-77, К-78, К-79, М-80, ІМ-81, К-84, и К-88.

Еще более предпочтительньми индивидуальнь!ми являются соединения:

К-3. 13-(3-Метил-2-(2-пиримидинилтисо)бутирилокси|милбемицин А;;

К-8. 13-(2-Фенил-2--2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин Ах; о К-40. 13-(З-Метил-2--2-пиримидинилтио)бутирилокси|милбемицин Аз;

К-42. 13-(2-Фенил-2-(2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин Аз; іме) К-67. 13-(25)-2-Фенил-2-(2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин Ах;

К-68. 13-(2К)-2-Фенил-2--2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин Ах; 60 К-77. 13-(2К)-3-Метил-2--2-пиримидинилтио)бутирилокси|милбемицин А,;;

К-78. 13-(25)-3-Метил-2- (2-пиримидинилтио) бутирилокси |милбемицин Ал, и их соли.

Соединения изобретения могут бьіть полученьі! с помощью множества различньїх способов, которне сами по себе известньї для получения соединений данного типа. Например, в общем, они могут бьіть получень! с помощью восстановления соединения формульї! (МІ) б5 в сн

СН З

А-5-0-С00 З о

Із м

ВЕ 1 ч

З

70 | ох б

З

(где В", ВЗ и А имеют значения, определеннье вьіше, и К 22 представляет любую из групп или атомов, представленньх радикалом Б, за исключением того, что любая амино-замешенная фенильная группа заменена нитро-замещенной фенильной группой), с получением соединения формульі (Іа) 2

В СН см ий | ся З

А-5-С-С00 З о щі

Це Х

К 1 (Се)

Не (ее)

З

Ї ох о со (Іа) З | он -

З - "» (где В, юа, ВЗ и А имеют значения, определеннье вьіше), и когда вга представляет нитро-замещенную п фенильную группу, с помощью восстановления соединения формуль! (Іа) с получением соединения формуль! 15 (І), в которой 22 представляет амино-замещенную фенильную группу.

Более подробно соединения изобретения могут бьіть получень, как показано с помощью реакционной схемь! щ» -

А, приведенной в конце описания. ї В приведенньїх вьіше формулах В, юа, ВЗ и А имеют значения, определеннье вьіше, и Х представляет о атом галогена (например, атом хлора или брома) или сульфонилокси группу (например, метансульфонилокси 5ор Группу). со Соединение формульїі (ІІ), которне находятся среди исходньїх материалов для использования по данной

Ф реакционной схеме, могут бьіть полученьі с помощью процедурьї, описанной в японской патентной заявке Кокай

Мо5поб1-103884, а именно, с помощью превращения гидроксигруппьі в 5-положении соответствующего милбемицина в оксо группу, а затем путем гидроксилирования метиленовой группь! в 13-положении.

На стадий А данной схемь! реакции соегдинение формульї (ІІІ) подвергается взаимодействию с карбоновой кислотой формуль! (ІМ) или с ее реакционноспособньім производньім, давая 13-сложнозфирное соединение (Ф) формуль У.

Ге х - свЗ (283 СООН (ІМ) (в которой 72, ЕЗ и Х имеют значения, определенньсе вьіше). во Стадия А состоит из реакции сложной зтерификации обьчного типа гидрокси группой в 13-положений соединения формульї (ІІЇ) и карбоновой кислотой формульї! (ІМ), и, следовательно, она может осуществляться с помощью хорошо известньїх самих по себе способов сложной зтерификации с использованием карбоновой кислотой формуль (ІМ) или ее реакционноспособного производного. Примерь! реакционноспособньх производньїх карбоновой кислотьї включают: галоидангидридьі кислот (такие, как хлорангидридь! кислот, 65 бромангидридь! кислот и иодангидридь! кислот), ангидридь! кислот, смешаннье ангидридь! кислот, активнье сложнье зфирь (такие, как п-нитробензиловьій зфир), реакионноспособнье амидь и любимье другие соединения, обьічно используемье для реакций сложной зтерификации.

Когда используется сама карбоновая кислота формуль (ІМ), реакция предпочтительно осуществляется в присутствий дегиратирующего агента, такого, как дициклогексилкарбодииймид (ДСО), /2-хлор-1-метилпиридинийодид, п-толуолсульфокислота или серная кислота.

Когда используется галоидангидрид карбоновой кислотьі формуль! (ІМ), реакция предпочтительно осуществляется в присутствиий основания. В отношений природь! применяемого основания нет никаких особьх ограничений при условийи, что оно не оказьівает пагубного воздействия на любую часть молекул реагентов, и примерь! предпочтительньїх оснований включают: органические основания, такие как тризтиламин, 70 М,М-диметиланилин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, 1,5-диазабицикло (4.3.0) нон-5-енюо вм и 1,8-диазабицикло-(5.4.0)ундец-7-ен(ВИ); и неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат калия и гидроокись натрия.

Мспользуемое количество галоидангидрида карбоновой кислоть! формуль! (ІМ) не является особенно критическим, и обьічно оно находится в интервале от 1 до 10 зквивалентов на зквивалент соединения формуль! 7/5 І), а количество используемого основания обьічно лежит в пределах от 2 до 8 зквивалентов.

Реакция обьчно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет никаких особьх ограничений в отношений природьі применяемого растворителя, при условии, что он не оказьівает вредного влияния на реакцию или реагенть, участвующие в реакции, и при условий, что он может растворять реагент по крайней мере до некоторой степени. Примерь! подходящих растворителей включают: углеводородь, которье Могут бьіть алифатическими или ароматическими, такими как, гексан, петролейньій зфир, бензол, толуол и ксилол; галоидированньсе углеводородь, такие как хлороформ, метиленхлорид и о-хлорбензол; простье зфирь, такие как дизтиловьйй зфир, тетрагидрофуран, диоксан и зтиленгликоль-диметиловьій зфир; и сложнье зфирьї, такие как метилацетат.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакций не имеет с г особого значения для изобретения. Обьічно считается удобньім осуществлять реакцию при температуре от 0 до 1007С, более предпочтительно от 2 до 50"С. Время, необходимое для реакции, также может широко (8) варьировать в зависимости от многих факторов, а именно от температурь! реакции и характера реагентов и применяемьїх растворителей. Однако при условии, что реакция проводится в предпочтительньїх условиях, охарактеризованньмх вьіше, обьічно достаточньїм является период от ЗОмин до Зч. «о зо Реакции, в которьїх участвуют другие реакционноспособнье производнье, осуществляются обьічно в аналогичньїх условиях или в других условиях, как зто известно в технике для реакций сложной зтерификации. со

На стадии В схемь! реакций А группа или атом, представленньй Х (Х может бьїіть, например, атомом хлора, со брома или метансульфонилокси группой) в альфа-положении сложнозфирного фрагмента в 13-положенийи в соединений формуль (М) замещается группой формуль! А-5-(в которой А имеет значения, определеннье вьіше) «

Зз5 б помощью реакции соединения формули (М) с тиольньім согдинение формульі А - Н в присутствии основания. «Е

Нет никаких особьїх ограничений в отношений природь! применяемого основания при условии, что оно не оказьивает вредного влияния на любую часть молекул реагентов, и примерь! предпочтительньїх оснований, которье могут использоваться на данной стадии, включают: органические третичнье аминьї, такие, как тризтиламин, трибутиламин, дизтилизопропиламин, пиридин, 1,4-диазабицикло(2.2.0)октан и « 1,8-диазабицикло((5.4.0)ундец-7-ен(0ВІ)); гидридьі металлов, включающиеє гидридь ощелочньх металлов и пт») с щелочно-земельньїх металлов, такие как гидрид натрия и гидрид кальция; щелочнье металль, такие как натрий и литий; алкильнье соединения щелочньїх металлов, такие как бутилитий; амидь! щелочньїх металлов, такие ;» как диизопропиламид лития и бис(триметилсилил)амид лития; алкоголятьї щелочньїх металлов, такие как метилат натрия и трет-бутилат калия; и другие неорганические основания, особенно карбонать! щелочньх Металлов и бикарбонать! щелочньїх металлов, такие как гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия, ї5» карбонат калия и бикарбонат натрия.

Используемое количество основания не является особенно существенньм, и обьічно оно составляет от 1 до ве 20 зквивалентов, более предпочтительно 1 - 5 зквивалентов, на зквивалент соединения формульі (М). о Реакция может протекать в широком интервале температур; точная температура реакции не является Критической для изобретения, и она может широко варьировать в зависимости от природь! основания) и со реакционноспособности соединения формуль! (М) и тиольного соединения, которве используются. Обьічно

Ф считается удобньмм осуществлять реакцию при температуре от - 70 до 90"С, более предпочтительно от 0 до 50"С. Время, требуемое для реакции, может также широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно от температурьї реакции и природьї применяемьх реагентов и растворителя. Однако если реакция ов проводится в предпочтительньх условиях, охарактеризованньх вьіше, обьічно достаточньім является период от 15мин до 24ч. (Ф, Реакция обьічно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. В отношений применяемого ка растворителя нет особьїх ограничений при условии, что он не оказьівает отрицательного влияния на реакцию или на реагентьї, участвующие в реакции, и может растворять реагенть! по крайней мере до некоторой степени. 60 Примерь подходящих растворителей включают: углеводородь, которье могут бьїть алифатическими или ароматическими, такие как гексан, петролейньй зфир, бензол и толуол; галоидированнье углеводородь, особенно галоидированнье алифатические углеводородьі, такие как хлороформ и метиленхлорид; простье зфирьі, такие как дизтиловьій зфир и тетрагидрофуран, амидьі, такие как диметилформамид; сульфоксидьі, такие как диметилсульфоксид; нитриль, такие как ацетонитрил; и смеси любьх двух или более указанньїх вьіше 65 растворителей.

На стадиий С реакционной схемь А карбонильная группа в Б5-положении соединения формуль! (МІ)

восстанавливаєтся в гидрокси группу с помощью реакции соединения формуль (МІ) с восстанавливающим агентом, давая соегдинение формуль (Іа).

Нет никаких особьїх ограничений в отношений природьі! используемого восстанавливающего агента, при

Условий, что он способен восстанавливать карбонильную группу и при условиий, что при зтом не затрагиваются другие функциональнье группьі соединения формуль! (МІ). Примерь таких восстанавливающих агентов включают: восстанавливающие агенть, которье действуют с помощью водородного аниона, такие как боргидрид натрия или диборан, предпочтительно, боргидрид натрия.

Реакция обьічно и предпочтительно проводится в присутствий растворителя. Нет каких-либо особьх 7/0 ограничений в отношений природь! применяемого растворителя при условии, что он не влияет отрицательно на ход реакции и может растворить реагентьь по крайней мере до некоторой степени. Когда используемьм восстанавливающим агентом является боргидрид натрия, примерь конкретньїх предпочтительньх растворителей включают низшие спирть, такие как метанол, зтанол и пропанол.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является 7/5 Критической для изобретения. Обьічно удобно осуществлять реакцию при температуре порядка от 0 до 5070.

Время, требуемое для реакции, может также широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно, от температурьі реакциий и от природьі применяемьїх реагентов и растворителей. Однако при условийи, что реакция проводится в предпочтительньїх условиях, оговоренньїх вьіше, обьічно достаточньім является период от Бмин до 2ч.

На стадии О схемь реакции А соєдинение формуль (15), в которой 22? представляет фенильную группу, замещенную амино группой, может получаться с помощью восстановления нитро группь! соединения формуль! (1а), в которой 222 представляєет фенильную группу, замещенную нитро группой. Восстановление нитро группь! может осуществляться с помощью обьічньїх средств.

Одним из примеров такой реакции восстановления является каталитическое восстановление с с использованием благородного металлического катализатора в присутствии газообразного водорода. Примерь о предпочтительньїх катализаторов, которье могут использоваться в данной реакции, включают палладий на угле, палладий на сульфате бария, окись платинь и аналогичньєе.

Реакция обьчно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет никаких особьх ограничений относительно природьії применяемого растворителя при условии, что он не оказьівает (Се) отрицательного воздействия на реакцию или на участвующие в ней реагенть), и что он может растворять реагенть! по крайней мере до некоторой степени. Примерь! подходящих растворителей включают: спирть, такие со как метанол или зтанол; простье зфирь, такие как тетрагидрофуран или диоксан; и сложньюе зфирьі, такие как с зтилацетат.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакция не является ч существенной для изобретения. Обьічно удобно осуществлять реакцию при температуре от 10 до 80"С. Время, «І требуемое для реакции, может варьировать также в широких пределах, в зависимости от многих факторов, а именно, от температурь! реакции и характера применяемьїх реагентов и растворителя. Однако если реакция проводится в предпочтительньїх условиях, описанньїх вьіше, обьічно достаточньім является период от 10мин до «

Бч.

Как еще один пример предпочтительной реакции восстановления восстановление может проводиться с - с помощью порошка цинка в присутствийи уксусной кислоть. а Данная реакция может происходить в широком интервале температур, но точная температура реакции не ,» является существенной для изобретения. Обьічно удобно осуществлять реакцию при температуре от 0"С до примерно комнатной температурь. Время, необходимое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно, температурьі реакциий и характера применяемьх реагентов и т. растворителя. Однако если реакция проводится в предпочтительньїх условиях, описанньїх вьіше, обьічно 1» достаточньїм является период от ЗОмин до 12ч.

В качестве альтернативь! реакциям, показанньмм на реакционной схеме А, соединения формуль! (М) могут (ее) также получаться с помощью процедурьі, обобщенной в реакционной схеме В, приведенной в конце описания. о 20 В приведенньїх вьіше формулах в, да, ВЗ й А имеют значения, определеннье вьіше.

Производное 15-гидроксимибемицина формуль! (МІ), которое является исходньім материалом для данной 4» схемь! реакций, может получаться с помощью способа, описанного в японской патентной заявке Кокай

ЗНобоО-158191, содержание которого включено в данное описание для сведения.

Стадия Е данной реакционной схемь! может осуществляться с помощью подвержения формульї (МІЇ) реакции с карбоновой кислотой формульї (ІМ) в присутствий кислоть, которая служит в качестве катализатора. о Нет каких-либо особьїх ограничений в отношений природь! кислотьії, применяемой в качестве катализатора и здесь в равной степени может использоваться любая кислота, обьічно применяемая в реакциях данного типа, ко включая как неорганические кислотьі, так и органические кислотьії, например ссоляную, серную, трифторуксусную, трихлоруксусную кислот, трифторметансульфокислоту, метансульфокислоту, бо п-толуолсульфокислоту, п-нитробензолсульфоновую или бензолсульфоновую кислоть), из /которьх предпочтительнь серная кислота, трифторметансульфокислота, метансульфо-кислота или п-нитробензолсульфокислота.

Применяемое количество кислотьі является обьічно каталитическим количеством, и, следовательно, достаточно использовать 1 зквивалент или менее на зквивалент соединения формуль! (МІ). Однако данное б5 количество может варьировать в значительной степени в зависимости от реакционноспособности применяемой кислоть, и обьічно могут использоваться количества от каталитического количества до 5 зквивалентов.

Кроме того, если в реакционную систему добавляется порошок неорганического соединения, реакция иногда ускоряется, и, таким образом, зтот прием также может бьть предпочтительньм. Примерь! подходящих неорганических соединений, которве могут использоваться, если необходимо, включает трифторметансульфонат меди, йодид меди (1), йодид цинка, йодид кобальта и йодид никеля, из которьх предпочтительно использовать соль меди, такую как трифторметансульфонат меди или иодид меди (1).

Реакция обьчно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет никаких особьх ограничений в отношений природь! применяемого растворителя при условийи, что он не оказьівает вредного воздействия на реакцию и участвующие в ней реагентьї и может растворять реагенть! по крайней мере до /о некоторой степени; чтобь! служить в качестве растворителя, может использоваться даже сама карбоновая кислота формуль (ІМ). Примерь! других подходящих растворителей включают: ароматические углеводородьї, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированнье углеводородьї, особенно галоидированнье алифатические углеводородь, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорзотан и хлороформ; сложнье зфирьї, такие как зтилацетат и пропилацетат; простьіе зфирьї, такие как дизтиловьій зфир, татрегидрофуран, диоксан и диметоксизтан; амидь, /5 таюже как диметилформамид, диметилацетамид и гексаметилфосфорньй отриамид; такие как диметилсульфоксид; и нитриль, такие как ацетонитрил.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температура реакции не является критической для изобретения. Обьічно удобно осуществлять реакцию при температуре от - 10 до 100"7С, более предпочтительно от 0 до 50"С. Время, требуемое для реакции, также может широко варьировать в зависимости от многих факторов, а именно, от температурь! реакции и от природь! применяемьїхх реагентов и растворителя.

Однако при условии проведения реакции в предпочтительньхх условиях, описанньїх вьіше, обьічно достаточнь!м является период от 5мин до 6бч, более предпочтительно от 10мин до 2ч.

Альтернативно соединение формуль! (МІ) может получаться с помощью процесса, показанного в реакционной схеме С, приведенной в конце описания. с

Стадия реакционной схемьі С осуществляєтся с помощью подвержения соединения формуль! (МІЇ) взаймодействию с карбоновой кислотой формуль! (МІ) в присутствии кислоть!, которая служит в качестве і) катализатора:

А - 5 - СВЗ (В28)3 СООН (в которой 28, ВЗ й А имеют значения, описанньє вьіше). (Се)

Нет каких-либо особьїх ограничений в отношений кислоть!, применяемой в качестве катализатора, и любая кислота, оббічно используемая в реакциях данного типа, в равной степени может применяться в данном со процессе, включая как неорганические кислотьі, так и органические кислотьї, например, соляную, серную, с трифторуксусную, трихлоруксусную кислоту, трифторметансульфоновую, метансульфоновую, п-толуолсульфоновую, п-нитробензолсульфоновую или бензодсульфоновую кислоть, из /которьх ч предпочтительнь серная кислота, трифторметансульфокислота, метансульфокислота или «І п-нитробензолсульфокислота.

Количество применяемой кислотьі обьічно является каталитическим, и, следовательно, достаточно применять 1 зквивалент или менее на зквивалент соединения формульї (МІЇ). Однако данное количество может « варьировать в значительньїх пределах, в зависимости от реакционноспособности применяемой кислоть, и обьічно могут использоваться количества в пределах от каталитического количества до 5 зквивалентов. - с Данная реакция может ускоряться добавлением порошкообразного неорганического соединения к а реакционной системе, и зтот прием, следовательно, иногда предпочитается. Примерь! таких неорганических ,» соединений включают: соли металлов, такие как трифторметансульфонат меди, иодид меди, йодистьй цинк, йодистьій кобальт или йодистьїй никель; целит (торговая марка); силикагель; глинозем или окись алюминия и аналогичнье; из них мьї предпочитаем соли меди, такие как трифторметансульфонат меди и йодид меди; и т. найболее предпочтительно трифторметансульфонат меди или йодид меди. їз Реакция обьчно и предпочтительно проводится в присутствии растворителя. Нет никаких особьх ограничений в отношений характера применяемого растворителя, при условии, что он не оказьівает вредного (ее) воздействия на реакцию и участвующие в ней реагенть!, и может растворять реагентьі, по крайней мере, в со 50 некоторой степени. При некоторьхх обстоятельствах в качестве растворителя для данной реакции может служить сама карбоновая кислота формуль! (МІ). Примерь! других подходящих растворителей включают: 4) ароматические углеводородьі, такие как бензол, толуол и ксилол; галоидированнье углеводородь!, особенно галоидированнье алифатические углеводородь, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорзтан и хлороформ; сложнье зфирь, такие как зтилацетат и пропилацетат; простье зфирь, такие как дизтиловьій зфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксизтан; амидь, такие как диметилформамид, диметилацетамид и гексаметилфосфорньій триамид; сульфоксидь, такие как диметилсульфоксид; и онитриль), такие как о ацетонитрил. іме) Реакция может протекать в широком интервале температур, но точная температура реакции не является критической для изобретения. Обьічно удобно осуществлять реакцию при температуре от -10 до 100"С, более 60 предпочтительно от 0 до 507С.

Время, необходимое для реакции, также может варьировать в зависимости от многих факторов, а именно, от температурьі реакции и от характера применяемьх реагентов и растворителя. Однако, если реакция проводится в предпочтительньїхх условиях, описанньїх вьіше, обьічно достаточньім будет период от 5мин до бч, более предпочтительно от 10мин до 2ч. 65 После завершения реакции желаемье соединения формул (М), (МІ), (іа) и (ІБ) могут вьіделяться из реакционной смеси с помощью обьчньх средств. Продукт, полученньй таким образом, может, если необходимо, дополнительно очищаться с помощью таких приемов, как различнье приемь! хроматографии, а именно, хроматография на колонке.

Милбемициньі и аналогичнье природнье продуктьі, которье могут использоваться в качестве исходньх материалов для синтеза соединений формульї (ІІІ) или (МІ), обгічно получаются в виде смесей с различньіми соотношениями соответствующих соединений, и они могут вводиться в реакции после того, как они разделяются на различнье фракции, или они могут использоваться в вьішеуказанньїх реакциях в виде смесей, будь то природная смесь или искусственно полученная смесь. Следовательно, соединение, используемое на каждой стадии указанньїх вьіше реакций, может бьть или в виде одного соединения, или в виде смеси 7/0 соединений. Соответственно соединение формульї (І) может получаться в виде единственного соединения или в виде смеси соединений, и, если они получаются в виде смеси соединений, они могут использоваться такими, как они есть, или могут разделяться перед использованием на индивидуальнье соединения.

Соединения изобретения обладают сильной инсектицидной активностью, и, следовательно, они могут использоваться в качестве инсектицидов. Активнье соединения изобретения проявляют явньій защитньй 7/5 Ззффект против вредньх насекомьх, но при зтом они не обнаруживают фитотоксичности, и позтому сельскохозяйственнье растения никогда не повреждаются зтими соединениями. Соединения изобретения могут использоваться для уничтожения разнообразньїх вредньїх насекомьїх, включая вредньїх насекомьх, которье повреждают растения путем вьісасьівания или поедания их, вредньїх насекомьїх, паразитирующих на растениях, вредньїх насекомьїх, которье повреждают материаль), находящиеся на хранений, бьітовьїх насекомьх и го аналогичньх.

Примерьї вредньїх насекомьїх, которье восприимчивь Кк соединениям изобретения, включают насекомьмх отрядов: СоіІеоріега, например, Саовзортспивз спіпепзіз, Зйорпйивз 2еаїпаіїв, Тгіройут савіапешт, Еріасппа мідкосіотасціайа, Адгіоїев ТизсісоПйв, Апотаа гиїосиргеа, І ерііпоїагза десеткКіпеайа, Оіргоїїса згрр.,

Мопоспативз айегпайив, І івзогпорігиз огулорпйив и Гусіив ргипецйв; І ерідоріега, например, І утапігіа аїізраг, сч Маїасозота пеизіга, Ріегів гарає, Зродорієега ІШига, Матевзіга ргазвісає, Спо зирргевзаїїв, Ругайвіа пибііаійв, Ерпезіа сашейПйа, Адопорпцез о2апа, Сагросарза ротопейа, Аадгоїїз Тисоза, Саїеліа теїопег|а, (8)

Рішеїйа птуозіейа и Рпуїопівіїв сіїгеМйа, Нептіріега, например, Мерпоїейціх сіпсіісерз, Мііарамайа Ішюдепв,

Резепдососсив сотвіосКкі, Опазріз уапопепзіз, Мулив регвісае, Арпіз роті, Арпіз довзвурії, КПпораіовірпит рзейдоргазвісаз, Зіерпапійз пазпі, Магага зрр., Сітех Іеоїшіагіив, Тгіаіецгодез марогагогит и Рвеуйа врр.; «о зо Одіпоріега, например, ВіаїеМйа одегтапіса, Регіріапеїа атегісапа, СгуПоїаі|ра айісапа и Госивіа тідгафюгіа, тідгаюгіодев; Ізоріега, например, ЮОейсоїептевз зрегайив и Соріоїелта Топтозапив; и Оіріега, например, Мизса со дотезіїса, Аедез аедурії, Нуіїетіа ріаїга, Сшцех ріріепз, Апорпеїез 5іпепвзіз и Сшех іг(аепіогпупспив. со

Композиция изобретения, предназначенная для сельскохозяйственного использования или для использования в садоводстве, возможна в виде множества форм и готовьіх форм препаратов. Например, она - з5 Может формироваться в виде дустов, грубьїх дустов, растворимьх порошков, микрогранул, тонкодисперсньх «г микрогранул, смачиваемьх порошков, разбавленньх змульсий, змульгируемьх концентратов, водньїх или масляньїх суспензий или водньїх или масляньїх растворов (которье могут непосредственно распьіляться или могут использоваться с разбавлением), азрозолей или капсул в полимерньїх веществах. Используемьй носитель может бьть природньм или синтетическим и органическим или неорганическим, и он обьічно « 70 применяется для того, чтобь! способствовать достижению активньім соединением обрабатьваемого субстрата, в с и для упрощения хранения, транспортировки или обращения с активньмм соединением. Твердье, жидкие и газообразнье носители могут вьібираться из носителей, хорошо известньїх в технике для использования с ;» композициями данного типа.

Такие готове формь препаратов могут получаться с помощью обьічньх приемов, например, путем тЩщательного смешения и/или измельчения активного ингредиента(ов) с носителем или разбавителем ї5» (растворителем) или необязательно поверхностно-активньм агентом.

Примерьї подходящих растворителей включают: ароматические углеводородь), в частности, (8 - 12) С о фракции от перегонки нефти, такие как ксилольнье смеси или замещеннье нафталиньі; сложнье зфирь! о фталевой кислоть, такие как дибутил- или диоктил-фталат; алифатические или алициклические углеводородь, такие как циклогенсан или парафинь!; спирть!, такие как зтанол, зтиленгликоль, зтиленгликольмонометиловьй со зфир или монозтиловьій зфир зтиленгликоля; гликоли или их простье зфирьї; кетоньї, такие как циклогексанон;

Ф полярнье растворители, такие как М-метил-2-пирролидон, диметилсульфоксид или диметилформамид; необязательно зпоксидированнье растительнье масла, такие как зпоксидированное кокосовое масло или соевое масло; и вода. 5Б Примерь! носителей, которье могут использоваться, например, в дустах и диспергируемьїх порошках, включают: природнье минеральнье наполнители, такие как кальцит, тальк, каолин, монтмориллонит или (Ф, аттапульгит. Для улучшения физических свойств композиции можно также добавлять вьісоко диспергированную ка кремневую кислоту или вьісоко диспернированнье абсорбентовье полимерь. Пример подходящих гранулированньїх адсорбтивньїх носителей включает: пористье вещества, такие как пемза, кирпичная крошка, бо бепиолит, бентонит; и непористье вещества, такие как кальцит и песок. Может использоваться широкое разнообразие предварительно гранулированньїх материалов, органических или неорганических, примерь которьїх включают доломит и измельченнье растительнье остатки.

В качестве поверхностно-активньїх агентов могут использоваться катионнье, анионнье и неионнье соединения, имеющие хорошие змульгирующие, диспергирующие и смачивающие свойства, которье обьічно 65 применяются. Может таюже использоваться один такой агент или их смеси.

Композиции могут также содержать одну или более добавок из группьі, состоящей из стабилизаторов,

пеногасителей, регуляторов вязкости, связующих и адгезивов или любого их сочетания, а также удобрений и других активньх агентов, для достижения особьїх зффектов.

Инсектициднье композиции обьчно содержат от 0,01 до 9995, более предпочтительно от 0,1 до 9595 активного соединения; от 1 до 99,9995 твердой или жидкой добавки; и от 0 до 2595, более предпочтительно от 0,1 до 2595 поверхностно-активного агента. Когда промьшленно вьіпускаемье продукть! обьічно являются твердьми, в виде концентрированньїх композиций, они обьічно разбавляются конечньім пользователем их до концентраций от 0,001 до 0,000195 по весу (от 10 до 1 части на миллион),

В приведенном вьіше описаний проценть дань по весу. 70 Соединения изобретения могут формироваться в виде смеси или использоваться в сочетании с другими активньіми соединениями, например, инсенктицидами, ядовитьмми кормовьіми приманками, бактерицидами, акарицидами, нематоцидами, фунгицидами, регуляторами роста растений или гербицидами. Примерь указанньїх инсектицидов включают: органические фосфорнье химические соединения, карбаматнье химикать, карбоксилатнье химикатьї, хлорированнье углеводороднье химикатьі и инсектициднье вещества, 7/5 продуцируемье микроорганизмами.

Соединения изобретения могут также формироваться в смеси с синергистами или использоваться в сочетании с синергистами. Требуется, чтобь! препаратьі таких химических веществ и форма предлагаемого использования бьіли промьішленно полезньіми. Синергистом является, независимо от активности, соединение, способное усиливать зффект активньїх соединений.

Соединения в дальнейшем иллюстрируются следующими неограничивающими примерами, которье иллюстрируют получение некоторьїх соединений изобретения и получение некоторьх агрохимических препаративньїх форм, содержащих соединения изобретения. В зтих примерах "стадии" относятся к стадиям предшествующей реакционной схемьі. Соединения изобретения идентифицируются номерами, присвоенньіми им в табл.1. с

Пример 1 (стадия А). 13-(2-бром-фени-лацетокси)-5-кетомилбемицин А» | (М): К1 - зтил, 22 - фенил, ВЗ - о водород, Х - бромі 0,75мл (9,Зммоля) пиридина добавлялось к раствору З3,5мт (б,3ммоля) 13-гидрокси-5-кетомилбемицина А 4. в 2мл дихлорзтана и затем к смеси добавлялось 2,93г (12,бммоля) 2-бром-2-фенилацетилхлорида.

Получающаяся в результате смесь затем перемешивалась при комнатной температуре в течение 12ч. По Ге) окончаниий данного периода времени реакционная смесь вливалась в воду и зкстрагировалась зтилацетатом.

Зкстракт промьівался насьіщенньїм водньім раствором хлористого натрия и сушился над безводньім сульфатом со натрия, после чего растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлениий. Получающийся в с результате остаток затем очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель, с использованием

З 11 по обьему смеси гексана и зтилацетата в качестве злюента, давая 2,41г (вьіїход 51,095) целевого З Ссоединения. Спектр ЯМР (СОСІ 3, 200МГЦц бмлн. дол.: 6,54 (1Н, широкий синглет); 5,72 - 5,90 (2Н, «Її мультиплет); 4,96 (1ІН, дублет, У - 10,4Гц); 3,85 (ІН, синглет); 3,49 - 3,68 (2Н, мильтиплет); 3,04 (1Н, триплет, .) - 8,8ГЦ).

Пример 2 (стадия В). 13-І(З-метил-2-(5-метил-2-пиримидинилтио)бутирилокси|-5-кетомилбемицин Ал « (му: 8", ва - изопропил, ВЗ - водород, А - 5-метил-2-пиримидинилі 7,3м((0,087ммоля) бикарбоната натрия добавлялось к раствору ЗЗмг (0,2бммоля) 5-метилпиримидин-2-тисола - с в смеси 0,Змл водь и 0,Змл М,М-диметилформамида, и получающаяся в результате смесь перемешивалась при и 80"С в течение 40мин. После зтого смеси давалась возможность охладиться и затем добавлялось 5О0мМг -» (0,07ммоля) 13-(2-бром-3-метилбутирилокси)-5-кетомил-бемицина А у (полученного, как описано в примере 5), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 2ч. В конце данного периода времени реакционная смесь вливалась в воду и зкстрагировалась зтилацетатом. Зкстракт промьівался насьіщщенньм ї водньмм раствором хлористого натрия и сушился над безводньім сульфатом магния-. Растворитель затем їх удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель, с использованием ступенчатого метода градиентного (ее) злюирования смесью гексана и зтилацетата, варьеирующей от З : 1 до 1: 1 по обьему в качестве злюента, давая со 50 Вамг (вніход 79965) целевого соединения.

Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГЦц) бмлн. дол.; 6,54 (1Н, мультиплет); 5,74 - 5,91 (2Н, мультиплет); 4,97 и 4,96 4; (вместе 1Н, каждьй дублет, У - 10,6Гц); 4,75 (2Н, широкий синглет); 4,10 (ІН, широкий синглет); 3,50 - 3,68 (2Н, мультиплеті).

Пример З (стадия С). 13-(ІЗ-метил-2-(5-метил-2-пиримидинилтио)бутиролокси|милбемицин А ; (соединение

К-21) (Іа): В! - зтил, Ва - изопропил, КЗ - водород, А - 5метил-2-пиримидинил)

ГФ) 8,4мг (0,22ммоля) боргидрида натрия добавлялось Кк раствору 84мг (0,11ммоля) 13-ІЗ-метил-2-(5-метил-2-пиримидинилтио)-бутирилокси|-5-кетомилбемицина А) (полученного, как описано в о примере 2) в 4мл метанола, и получающаяся в результате смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ЗОмин. В конце данного периода времени реакционная смесь вливалась в воду и зкстрагировалась 60 зтилацетатом. Зкстракт промьшвался насьщщенньм водньм раствором хлористого натрия и сушился над безводньім сульфатом магния. Растворитель затем удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении.

Получающийся в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель, с использованием ступенчатого метода градиентного злюирования смесью гексана и зтилацетата, вареирующей от 7: З до 1: 1 по обьему в качестве злемента, давая бОмг (вьіход 8295) целевого соединения. бо Масо-спектр (м/27) : 766 (М), 540, 522, 504, 412. Спектр (СОСІз, 200МГЦ) 5млн. дол.: 4.97 и 4.96 (вместе 1Н,

каждьй дублет, /) - 10.6Гц); 4.68 (2Н, широкий синглет); 4.29 (1Н, дублет, У - 6.Гц); 3.95 (1Н, дублет, У - 6.0ГцЦ).

Пример 4 (стадия 0). 13-(2-(4-аминофелин)-2--2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин А у; (соединение

К-123І1(): 8 - зтил, 25 - аминофелил, ВЗ, А - 2-пиримидинилі 18,5мМг порошка цинка добавлялось Кк раствору 25Мг (0,0Зммоля) 13-(2-«(4-нитрофенил)-2--2-пиримидинилтио)ацетоксиїмилбемицина А; (полученного таким же образом, как описано в примерах 1 - 3) в їмл 9095-ного (вес/обьем) водного раствора уксусной кислотьі, с одновременньм охлаждением льдом, и получающаяся в результате смесь перемешивалась в течение 10ч. В конце данного периода времени реакционная смесь оразбавлялась зтилацитатом, и нерастворимье материаль! 70 отфильтровьівались. Фильтрат смешивался с водой, и смесь зкстрагировалась зтилацетатом. Зкстракт промьівался насьіщенньім водньім раствором хлористого натрия и сушился над безводньім сульфатом натрия; растворитель затем удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель, с использованием ступенчатого метода градиентного злюирования смесями гексана и зтилацетата, варьирующими от 1 : З до 10095 гексана в 75 качестве злюента, давая 14мг (вніход 5895) целевого соединения.

Масс-спектр (м/2): 760 (М - 41), 731, 690, 651. Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГц) млн. дол.: 5,78 - 5,86 (2Н, мультиплет); 5.22 - 5.38 (4Н, мультиплет); 4.95 и 4.93 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 10.0Гц); 4.29 (1Н, дублет, .) - 5.2); 3.95 (1Н, дуплет, .) - 6.4Гц).

Пример 5 (стадия Е). 13-(2-бром-З-метилбутирилокси)-5-кетомилбемицин А 4 | (У): Б/ - озтил, ВА - изопропил, ві: водород, Х - бром)

З капли трифторметансульфоновой кислотьії при комнатной температуре и в струе аргона добавлялось к раствору З15мг (0,66бммоля) 15-гидрокси-5-кетомилбемицина А» и 510Омг (2,83ммоля) 2-бром-3-метилмаслянной кислоть! в б,Змл метиленхлорида, и получающаяся в результате смесь перемешивалась в течение 1ч. В конце данного периода времени, реакционная смесь вьіливалась в воду и смесь зкстрагировалась зтилацетатом. с

Зкстракт промьвался 496-ньім (вес/обьем) водньім раствором бикарбоната натрия и насьшщенньм водньм ге) раствором хлористого натрия в указанном порядке, после чего сушился над безводньмм сульфатом магния; растворитель затем удалялся при помощи перегонки при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищался с помощью хроматографии на колонке через силикагель с использованием 7 : З по обьему смеси гексана и зтилацетата в качестве злюента, давая 288мг (вьіход 7195) целевого соединения. Спектр ЯМР ее, (СОСІз, 27ОМГЦ) бмлн. дол.: 5.80 - 5.93 (2Н, мультиплет); 5.32 - 5.49 (4М, мультиплет); 4.98 и 4.97 (вместе оз 1Н, каждьй дуплет; У - 10.5Гц); 4.72 и 4.78 (2Н, АВ - квартет, У - 14.9ГЦ); 4.03 и 4.00 (вместе 1Н, каждьй дуплет, .) - 8.0 «); 3.86 (1Н, синглет); 3,51 - 3.66 (2Н, мультиплет). со

Пример 6 (стадия РЕ). 13-(11-(2-пирими-динолтисо)циклопентанкарбокси|-5-кетомилбемицин А 4 | (МІ): В - 00 зв ЗЛ, га З - - (СНО) -, А - 2-пиримидинилі « 68,1мг (0,358ммоля) йодистой меди (2) с последующим добавлением 79, мкл (0,895ммоля) трифторметансульфоновой кислоть!, добавлялось при комнатной температуре и в струе газообразного азота к 1О0мл метиленхлоридного раствора, содержащего 100мг (0,179ммоля) 15-гидрокси-5-кетомилбемици-на А у и 200мг (0,895ммоля) 1--2-пиримидинилтио)пиримидинилтио)циклопентанкарбоновой кислотьі. Смесь затем « 70 перемешивалась в течение 14 при комнатной температуре. В конце данного периода времени, реакционньй /7у с раствор вливался в воду и зкстрагировался зтилацетатом. Зкстракт промьівался 495-ньім (вес/обьем) водньм раствором бикарбоната натрия и насьіщенньм водньім раствором хлористого натрия, в указанном порядке. :з» Получающаяся в результате смесь над безводньім сульфатом магния, и растворитель удалялся при помощи перегонки при пониженном давлений. Остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке с Мспользованием метода градиентного злюирования смесями гексана и зтилацетата, варьеирующими от 10:11 до їх 1:11 по обьему в качестве злюента, с получением 94,5мг (вьіход 69,195) целевого соединения. Масс-спектр (м/7): 762 (М), 538, 520. Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГЦ) 5млн. дол.: 8.60 (2Н, дублет, У - 5.1Гц); 6.92 (1Н, триплет,/ шк - 1Гу); 6.54 (1Н, триплет, .) - 1,9ГЦ); 5.70 - 5.90 (2Н, мультиплет); 5.26 - 5.46 (ЗН, мультиплет); 4.93 (1Н, о дуплет, У - 10,6Гц); 3,83 (1Н, синглет). со 50 Пример 7 (стадия Е). 13-((25)-2-метансульфонилокси-2-фенилацетокси|-5-кетонил-бемецин А 4 | (ХВО - зтил, Ва - (8) - фенил, КЗ - водород, Х - метансульфонилокси)

І) З капли трифторметансульфоновой кислотьії добавлялось при комнатной температуре и в струе газообразного азота ок бОмл метиленхлоридного раствора, содержащего ЗООмг (0,54ммоля) 15-гидрокси-5-кетомил-бемицина А); и 50Змг (2,28ммоля) (25)-метансульфонилокси-2-фенилуксусной кислоть. Смесь затем перемешивалась в течение 24 при комнатной температуре. В конце данного периода времени о реакционньій раствор вливался в воду и зкстрагировался зтилацетатом. Зкстракт промьвался 4905-нь/мМ (вес/обьем) водньіїм раствором бикарбоната натрия и затем насьіщенньїм водньім раствором хлористого натрия, де после чего он сушился над безводньім сульфатом магния, и растворитель удалялся с помощью перегонки поийи пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищался с помощью хроматографии на 60 силикагельной колонке с использованием ступенчатого метода градиентного злюирования смесями гексана и зтилацетата, вареирующими от 7 : З до 1 : 1 по обьему в качестве злюента, с получением 200мг (вніход 48905) целевого соединения.

Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГцЦ) бмлн. дол.: 6.53 (1Н, мультиплет); 5.70 - 5.92 (ЗН, мультиплет); 4.95 (1Н, дублет, У -10.6Гц); 3.99 (1Н, синглет); 3.84 (1Н, синглет). бо Пример 8 (стадия В). 13-(2К)-фенил-2-(2-пиридинилтио)ацетокси|-5-кетомилбемицин А, | (МІ): ВК! - зтил, В7а

- (г-фенил, ВЗ - водород, А - 2-пиримидинилі б,бмг (0,078ммоля) бикарбоната натрия добавлялось к смеси 0,Змл водьі и 0,Змл М,М-диметилформамида, содержащей 17,5мг (0,1бммоля) пиримидин-2-тиола. Смесь затем перемешивали в течение 1Омин при

Комнатной температуре, после чего к реакционной смеси добавлялось 0,Змл М,М-диметилформамидного раствора, содержащего ЗОмг (0,039ммоля) 13-(25)-2-метансульфонилокси-2-фенилацетокси|-5-кетомилбемицина А, ( полученного, как описано в примере 7), и смесь перемешивалась в течение 14 при комнатной температуре. В конце данного периода времени реакционньій раствор вливался в воду и зкстрагировался зтилацетатом. Зкстракт промьівался водой и затем 70 насьшщенньім водньім раствором хлористого натрия. Затем он сушился над безводньім сульфатом магния, и растворитель удалялся с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке, с использованием 7 : З по обьему смеси гексана и зтилацетата в качестве злюента, с излучением 13,2мг (вьіход 43965) целевого соединения.

Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГцЦ) бмлн. дол.: 6.53 (1Н, мультиплет); 5.71 - 5.90 (1Н, мультиплет); 5.54 (1Н, 75 синглет); 4.96 (1Н, дублет, у - 10.6Гц); 4.04 (1Н, синглет);3,85 (1Н, синглет).

Пример 9 (стадия С). 13-(2К)-2-фенил-2-2--2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин А (соединение К-68).

Ї (а): В - зтил, 828 - (Б)-фенил, КЗ - водород, А - 2-пиримидинилі 1,3мг (0,034ммоля) боргидрида натрия добавлялось к імл раствора метанола, содержащего 1З3мг (0,017ммоля) 13-(2К)-2-фенил(2-пиримидинилтио)ацетокси|-5-кентомилбемицина А у (полученного, как описано в примере 8), и смесь перемешивалась в течение ЗОмин при комнатной температуре. В конце данного периода времени реакционньй раствор вливался в воду и зкстрагировался зтилацетатом. Зкстракт промьівался водой и затем насьщенньм водньм раствором хлористого натрия. Затем он сушился над безводньм сульфатом магния, и растворитель удался с помощью перегонки при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищался с помощью хроматографии на силикагельной колонке с использованием ступенчатого метода С градиентного злюирования смесями гексана и зтилацетата, варьеирующими от 7: З до 1 : 1 по обьему в качестве (5) злюента, с получением 7,2мг (вьіход 5495) целевого соединения. Масс-спектр (м/2): 786 (М), 658, 540, 522, 504. Спектр (СОСІз, 200МГЦ) бмлн. дол.: 5,74 - 5,85 (2Н, мультиплет); 5,53 (1Н, синглет); 5,25 - 5,41 (4Н, мультиплет); 4,96 (1Н, дублет, У - 10,5Гц); 4,08 (ІН, широкий синглет); 3,95 (1Н, дублет, у) - 6,2Гц).

Примерьі 10 - 99. ікс,

Следующий способ, по которому бьіли синтезировань! соединения примеров 10 - 99, аналогичен тому, как оз описано в вьішеуказанньїх примерах.

Для того чтобьї проиллюстрировать более подробно способь! применяемье в процессе изобретения, - со используемье стадиий и вьход (в9б) на каждой стадии указьмвается после каждого номера соединения. «г

Звездочка обозначает, что полученньій продукт использовался в последующих реакциях без дальнейшей очистки, и, таким образом, вьїход не оценивается в данной стадии. -

Пример 10. 13-(2-(2-пиримидинилтио|бутирилоксиїмилбемицин А ((соединение К-1: стадия Е (х) - стадия

В (6190) - стадия С (7190))

Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГцЦ) бмлн. дол.: 5,72 - 5,90 (2Н, мультиплет); 5,28 - 5,48 (4Н, мультиплет); 4,95 « и 5,00 (вместе 1Н, каждьй дублет, у - 10,5Гц); 4,06 (1Н, синглет); 3,97 (1Н, дублет, У - 5,8Гц). З

Пример 11. 13-(2--2-пиримидинилтио)пентаноил|Імилбемицин Ау Ісоединение К-2: стадия Е (х) - стадия В с (9695) - стадия С (4990) "з Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГц) бмлн. дол. 5,72 - 5,90 (2Н, мультиплет); 5,29 - 5,44 (4Н, мультиплет); 4,94 " - 4,99 (вместе 1Н, каждьй дублет, У - 10,2Гц); 4,06 (1Н, синглет); 3,97 (1Н, дублет, у) - 5,9Гц).

Пример 12. 13-(З-метил-2--2-пиримидинилтио)бутирилоксимилбемицин А; І(соединение К-3: стадия Е (х) - ч 79 стадия В (5095) - стадия С (8695))

Масс-спектр (т/г): 558 (М - 194), 540, 522. ї Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГцЦ) бмлн. дол.: 5,72 - 5,90 (2Н, мультиплет); 5,28 - 5,46 (4Н, мультиплет); 4,96 о - 5,01 (вместе 1Н, каждьй дублет, У - 10,8Гц); 4,07 (1Н, синглет); 3,98 (1Н, дублет, у) - 5,9Гц). 50 Пример 13. 13-(2--2-пиримидинилтио)гексаноилокси)умилбемицин А; |соединение К-4: стадия Е (8695) - со стадия В (10090) - стадия С (81905)) Масс-спектр (т/з2): 766 (М), 637, 540, 522.

Ф Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГцЦ) бмлн. дол.: 5,79 - 5,88 (2Н, мультиплет); 5,26 - 5,43 (4Н, мультиплет); 4,98 и 4,93, (вместе 1Н, каждьй дублет, У - 10,5Гц); 4,29 (1Н, дублет, у - 6,4Гц); 3,96 (1Н, дублет, У - 6,5Гц).

Пример 14. 13-(З-метил-2--2-пиримидинилтио)пентаноилоксиїмилбемицин А); |соединение К-5: стадия Е (88905) - стадия В (4990) - стадия С (8290)| Масс-спектр (т/2): 766 (М, 540, 522, 488.

Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГцЦ) бмлн. дол.: 5,72 - 5,89 (2Н, мультиплет); 5,26 - 5,46 (4Н, мультиплет); 4,99 о - 4,96 (вместе 1Н, каждьй дублет, У - 10,5Гц); 4,29 (1Н, дублет, у) - 6,0Гц); 3,96 (1Н, дублет, У - 6,4Гц). іме) Пример 15. 13-(2-циклопентил-2-(2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин А) |соединение К-6: стадия Е (х) - стадия В (6390) - стадия С (6595)| Масс-спектр (т/2): 778 (М), 760, 540, 522. 60 Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГцЦ) бмлн. дол.: 5,71 - 5,89 (2Н, мультиплет); 5,23 - 5,48 (4Н, мультиплет); 5,00 - 4,95 (вместе 1Н, каждьй дублет, У - 10,5Гц); 4,08 (1Н, синглет); 3,97 (1Н, дублет, у) - 5,8Гц).

Пример 16. 13-(2-циклогексил-2--2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин А) |соединение К-7: стадия Е (х) - стадия В (9790) - стадия С (4395)| Масс-спектр (т/л2): 792 (М), 734, 698, 540.

Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГц) бмлн. дол.: 5,70 - 5,99 (2Н, мультиплет); 5,20 - 5,44 (4Н, мультиплет); 4,92 бо и 4,99 (вместе 1Н, каждьй дублет, / - 10,7Гц); 4,19 (1Н, синглет); 3,95 (1Н, дублет, у - 5,8Гц).

Пример 17. 13-(2-фенил-2-(-2-пиримидинилтио)ацетоксимилбемицин Ад |соединение К-8: стадия А (5190) - стадия В (7090) - стадия С (6090)| Масс-спектр (т/з2): 559 (М" 2227), 541, 523.

Спектр ЯМР (СОСІз, 270МГцЦ) бмлн. дол.: 5,72 - 5,85 (2Н, мультиплет); 5,24 - 5,45 (4Н, мультиплет); 4,96 и 4,92 (вместе 1ІН, каждьй дублет, 2 - 10,5Гц); 4,08 и 4,05 (вместе 1Н, каждьй синглет); 3,23 - 3,29 (1Н, мультиплет).

Пример 18. 13-(2-(2-метилфенил)-2-(2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин А) Ісоединение К-9: стадия А (5190) - стадия В (4990) - стадия С (59965)| Масс-спектр (т/): 800 (М'к), 652, 540.

Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГцЦ) бмлн. дол.: 5.68 - 5,84 (2Н, мультиплет); 5.23 - 5,48 (4Н, мультиплет); 4.92 70 и 4.98 (вместе 1Н, каждьй дублет, ) - 10.7Гц); 4.08 - (1Н, дублет, У - 4.8Гц); 3.96 (1Н, дублет, у) - 5.8Гц).

Пример 19. 13-(2-(4-хлорфенил)-2--2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин А) |соединение К-10: стадия Е (6590) - стадия В (6690) - стадия С (8195)| Масо-спектр (т/2): 820 (М), 710, 674.

Спектр (СОСІз, 200МГЦ) бмлн. дол.: 5.82 - 5.77 (2Н, мультиплет); 5.41 - 5.29 (4Н, мультиплет); 4.95 и 4.94 (вместе 1Н, каждьй дублет, / - 10.7Гц); 3.96 (1Н, дублет, У - 5,9Гц); 3.75 - 3.45 (1Н, мультиплет).

Пример 20. 13-(2-(2-хлорфинил)2-2-(2-пиримидинилтисо)ацетокси|милбемицин А») Ісоединение К-11: стадия А (7290) - стадия В (4990) - стадия С (62905)| Масо-спектр (т/2): 711 (М - 109), 652, 572, 588.

Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГцЦ) бмлн. дол.: 6.06 - 6.16 (1Н, мультиплет); 5.71 - 5.86 (2Н, мультиплет); 5.20 - 5.43 (ЗН, мультиплет); 4.97 и 4.94 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 8,5); 4.28 (ІН, дублет, У - 5.2Гц); 3.55 (1Н, мультиплет); 3.25 (1Н, мультиплет); 3.03 (1Н, мультиплет).

Пример 21. 13-(2-(2-фторфенил)-2-(-2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин А) |соединение К-13: стадия А (7790) - стадия В (6О09б) - стадия С (68960))

Масо-спектр (м/27): 804 (М"), 766. Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГц) млн. дол.: 5.93 (ІН, дублет, у - 5.5Гц); 5.77 - 5.40 (ЗН, мультиплет); 4.97 и 4.92 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 10.3Гц); 4.08 и 4.07 (вместе 1Н, сч каждьй синглет); 3.95 (1ІН, синглет, у) - 6.2Гц); 3.43 - 3.70 (1Н, мультиплет); 3.24 - 3.27 (1Н, мультиплет); 2.95 - 3.10 (ІН, мультиплет). (о)

Пример 22. 13-(2-(2-пиримидинилтио)-2-(2-трифторметиофенил)ацетоксиїмилбемицин А/ |соединение К-14: стадия Е (х) - стадия В (7595) - стадия С (7295))| Масс-спектр (т/2): 854 (М 7), 744, 726, 540. Спектр ЯМР (СОСІ», 200МГЦ) бмлн. дол.: 5.72 - 5.83 (2Н, мультиплет); 5.21 - 5.42 (4Н, мультиплет); 4.89 и 4.93 (вместе, ІН, «о зо каждьй дублет, 6 - 10.2Гц); 4.08 (1Н, дублет, .) - 4.3Гу);

Пример 23. 13-(2-(2,6-дифторфенил)-2-(2-пиримидинилтисо)ацетоксиїмилбемицин А; (соединение К-15: со стадия Е (х) - стадия В (9495) - стадия С (8095))| Масс-спектр (т/2): 822 (М 7), 724, 688, 583. Спектр ЯМР (СОСІз, 00 200МГЦ) бмлн. дол.: 5.68 - 5.82 (2Н, мультиплет); 5.27 - 5.46 (4Н, мультиплет); 4.92 и 4.99 (вместе 1Н, « каждьй дублет, /) - 14.1Гц); 4.07 (1Н, синглет); 3.95 (1Н, дублет, .) - 5.8Гц).

Пример 24. 13-ІЗ-метил-2-(4-метил-2-пиримидинилтио)бутирилоксиїмилбемицин А Ісоединение К-16: /Ф стадия Е (7195) - стадия В (3895) - стадия С (7990)| Масс-спектр (т/2): 766 (М), 736, 706, 540, 522. Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГЦц) бмлн. дол.: 4.97 (1Н, дублет, У - 10,4Гц); 4.68 (2Н, широкий синглет); 4.29 (1Н, дублет, .) - 5.6Гц); 4.06 (ІН, широкий синглет); 3.95 (1Н, дублет, .) - 5.6ГЦ); «

Пример 25. 13-(2-(4-метил-2-пиримидинилтио)-2-фенилацетокси|милбемицин Ау Ісоединение К-17: стадия Е З 70 (72906) - стадия В (7695) - стадия С (68905) Масс-спектр (м/2): 800 (М 7), 782, 764. Спектр ЯМР. (СОСІ», с 20О0МГцЦ) 5млн. дол.: 4.95 и 4.94 (вместе 1Н, каждьй дублет, У - 10.5Гц); 4.05 и 4.04 (вместе 1Н, каждьй :з» синглет); 3.95 (ІН, дублет, У - 6.2Гц); 3.65 - 3.47 (1Н, мультиплет); 3.28 - 3.21 (1Н, мультиплет); 3.10 - 2.97 (1Н, мультиплет). 15 Пример 26. 13-(2-(4-хлорфенил)-2-(4-метил-2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин А) |соединение К-18: ї5» стадия Е (6195) - стадия В (7895) - стадия С (6595)| Масс-спектр (м/2): 834 (М 7), 674, 628. Спектр ЯМР (СОСІ», 200МГЦ) бмлн. дол.: 5.81 - 5.77 (2Н, мультиплет); 5.39 - 5.28 (4Н, мультиплет); 4.95 и 4.93 (вместе 1Н, те каждьй дублет, У - 10.6Гц); 4.28 (1Н, дублет, у - 5.9Гц); 4.10 - 4.00 (1Н, широкий); 3.95 (1Н, дублет, / - 6.2Гц).

Го) Пример 27. 13-(2-(2-хлорфенил)-2-(4-метил-2-пиримидинилтио)ацетокси |Милбемицин А; |соединение К-19: со 50 стадия А (70905) - стадия В (5595) - стадия С (88905))| Масс-спектр (м/72): 834 (М 7"), 816, 798. Спектр ЯМР (СОСІ», 200МГЦ) бмлн. доль: 4.96 (ІН, дублет, У - 10.3Гц); 3.95 (ІН, дублет, 9 - 6.2Гц); 3.68 - 3.43 (1Н, 4) мультиплет); 3.28 - 3.21 (1Н, мультиплет); 3.11 - 2.95 (1Н, мультиплет).

Пример 28. 13-(2-(2-фторфенил)2-(4-метил-2-пиримидинилтио)ацетоксиїмилбемицин А; |соединение К-20: стадия А (8895) - стадия В (5995) - стадия С (6090)| Масс-спектр (м/2): 540 (М - 278), 505, 412, 279. Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГцЦ) бмлн. дол.: 4,95 (ІН, дублет, У - 10,3Гц); 4.60 - 4.70 (2Н, мультиплет); 4.27 (ІН, дублет, у

ГФ! - 4.6Гц); 4.00 - 4.10 (ІН, широкий синглет); 3.95 (ІН, дублет, 9 - 6.2Гц); 3.35 - 3.65 (ІН, мультиплет); 3.20 - 3.30 (ІН, мультиплет); 2.95 - 3.10 (ІН, мультиплет). о Пример 29. 13-(2-(5-метил-2-пиримидинилтио)-2-фенилацетокси|милбемицин Ау Ісоединение К-22: стадия Е (72906) - стадия В (7890) - стадия С (8495)| Масс-спектр (м/2): 801 (М "7 ж 1), 783, 765. Спектр ЯМР (СОСІ», бо 200МГц) бмлн. дол.: 4.94 и 4.92 (вместе ІН, каждьй дублет, 2 - 10.5Гц); 4.09 и 4.05 (вместе ІН, каждьй синглет); 3.95 (ІН, дублет, 9 - 6.2ГЦ); 3.63 - 3.43 (ІН, мультиплет); 3.29 - 3.21 (ІН, мультиплет); 3.11 - 2.95 (ІН, мультиплет).

Пример 30. 13-(2--2-метилфенил)-2-(5-метил-2-пиримидинилтио)ацетоксиїмилбемицин Ад Ісоединение К-23: ве стадия А (х) - станция В (х) - стадия С (1290) Масс-спектрометр (м/2): 814 (М 7). Спектр ЯМР (СОСІ», 200МГЦ) бмлн. дол.: 4.95 (ІН, дублет, ) - 10.5ГцЦ); 4.10 (ІН, синглет); 3.96 (ІН, дублет, .) - 6.2Гц); 3.70 -

3.45 (ІН, мультиплет); 3.28 - 3.21 (ІН, мультиплет); 3.10 - 2.97 (ІН, мультиплет).

Пример 31. 13-(2-(4-хлорфенил)-2-(5-метил-2-пиримидинилтио)ацетоксиїмилбемицин А; |соединение -К-24: стадия Е (6195) - стадия В (4595) - стадия С (6995)| Масс-спектр (м/2): 834 (М 7), 816, 540. Спектр ЯМР (СОСІ», ?О0ОМГЦ) бмлн. дол.: 5.82 - 5.77 (2Н, мультиплет); 5.39 - 5.28 (4Н, мультиплет); 4.94 и 4.92 (вместе ІН, каждьй дублет, у - 10.6Гц); 4.29 (ІН, дублет, у - 5.2Гц); 3.95 (ІН, дублет, .) - 6.2Гц).

Пример 32. 13-(2-(2-хлорфенил)-2-(5-метил-2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин А; |соединение К-25: стадия А (70965) - стадия В (7795) - стадия С (7996)| Масс-спектр (т/2): 834 (М 7"), 540. Спектр ЯМР (СОСІ», 200МГц) млн. дол.: 4.96 - 4.92 (вместе ІН, каждьй дублет, ) - 10.5Гц); 4.29 (ІН, дублет, 9У - 5.1Гц); 3.95 70 (ІН, дублет, У - 6.2Гц); 3.63 - 3.48 (ІН, мультиплет); 3.28 - 3,21 (ІН, мультиплет); 3.10 - 2.97 (ІН, мультиплет).

Пример 33. 13-(2-(2-фторфенил)-2-(5-метил-2-пиримидинилтио)ацетоксиїмилбемицин А; |соединение К-26: стадия А (8895) - стадия В (4795) - стадия С (3795)| Масс-спектр (м/2): 818 (М 7), 800, 704. Спектр ЯМР (СОСІ», 20ОМГЦц) млн..дол.: 4.98 и 4,91 (вместе ІН, каждьй дублет, у) - 5.8Гц); 4.65 - 4.70 (2Н, мультиплет); 4.28 (ІН, дублет, у ї- 4.5Гц); 3.90 - 4.10 (ІН, широкий синглет); 3.95 (ІН, дублет, 9 - 5.1Гц); 3.44 - 3.68 (ІН, 75 мультиплет); 3.20 - 3.30 (ІН, мультиплет); 2.90 - 3.10 (ІН, мультиплет).

Пример 34. 13-(2-(4,6-диметил-2-пиримидинилтио)-3-метилбутирилоксиїмилбемицин А; |соединение К-27: стадия Е (71965) - стадия В (х) - стадия С (4495)| Масс-спектр (м/2): 780 (М "7, 762, 744, 700. Спектр ЯМР (СОСІ», 200МГЦ) бмлн. дол.: 5.71 - 5.89 (2Н, мультиплет); 5.27 - 5.44 (4Н, мультиплет); 4.99 и 4.95 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 10.5Гц); 4.29 (1Н, дублет, 9 - 5.8Гц); 4.08 (ІН, широкий синглет); 4.03 (1Н, широкий синглет); 3.96 (1Н, дублет, / - 5.8Гц).

Пример 35. 13-(2-(4,6-диметил-2-пиримидинилтио)-2-фенилацетокси)милбемицин А; (соединение К-28: стадия Е (7290) - стадия В (7890) - стадия С (8590)| Масс-спектр (м/2): 814 (М 7"), 676. Спектр ЯМР (СОСІ», 20ОМГцЦ) дмлн. дол.: 4.90 и 4.85 (вместе 1ТН, каждьй дублет, У - 10.5Гц); 3.95 (ІН, широкий синглет); 3.88 (1Н, дублет, у - 6.2Гц); 3.63 - 3.40 (1Н, мультиплет); 3.20 - 3.23 (1Н, мультиплет); 3.00 - 2.90 (1Н, мультиплет). сч

Пример 36. 13-(2-(4.6-диметил-2-пиримидинилтио)-2-(2-метилфенил)ацетоксиїмилбемицин А); (|соединение (о)

К-29: стадия Е (х) - стадия В (х) - стадия С (890)) Масс-спектр (м/27): 828 (М 7), 810, 540. Спектр ЯМР (СОСІ», 20ОМГцЦ) бмлн. дол.: 4,99 и 4.92 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 10.6Гц); 4.03 (ІН, широкий синглет); 3.94 (1Н, дублет, у - 6.2Гц); 3.63 - 3.47 (1Н, мультиплет); 3.28 - 3.22 (1Н, мультиплет); 3.10 - 2.97 (1Н, мультиплет). Ге)

Пример 37. 13-(2-(4-хлорфенил)-2-(4,6-диметил-2-пиридинилтио)ацетоксимилбемицин Ау |соединение К-30: стадия Е (6195) - стадия В (6095) - стадия С (5895)| Масс-спектр (м/2): 848 (М 7"), 804, 582. Спектр ЯМР (СОСІ», со 20О0МГЦц) млн. дол.: 5.81 - 5.76 (2Н, мультиплет); 5.43 - 5.28 (4Н, мультиплет); 4.98 и 4.92 (вместе ІН, каждьй с дублет, .) - 10.7Гц); 4.29 (1Н, дублет, У - 6,0Гц); 4.04 (ІН, широкий синглет); 3.95 (1Н, дублет, у - 6.9Гц).

Пример 38. 13-(2-(2-хлорфенил)-2-(4,6-диметил-2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин А, (|соединение т

К-31: стадия А (7095) - стадия В (7195) - стадия С (8095)| Масс-спектр (м/2): 83О(М 7 - 18), 810. Спектр ЯМР «Ж (СОС, 20О0МГЦц) бмлн.дол.: 4,97 и 4,93 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 10,6Гц); 4,07 (ІХ, широкий синглет); 4,03 (ІН, широкий синглет); 3,95 (1Н, дублет, 9 - 6,2ГЦ); 3,63 - 3,49 (ІХ, мультиплет); 3,27 - 3,22 (1Н, мультиплет); 3,09 - 2,95 (1Н, мультиплет). «

Пример 39. 13-(2-(4,6-диметил-2-пиримидинилтио)-2-(2-фторфенил)ацетокси|їмилбемицин А); (соединение

К-32: стадия А (8896) - стадия В (5895) - стадия С (77965)| Масс-спектр (т/з): 706 (7 - 126), 670, 626. Спектр ЯМР не) с (СОСІз, 200МГцЦ) бмлн. дол.: 4,97 и 4,94 (вместе 1Н, каждьй дублет, У - 10,5Гц); 4,50 - 4,70 (2Н, широкий

Із» синглет); 4,28 (ІН, широкий дублет, у) - 5,6Гц); 4,05 (ІН, широкий синглет); 3,94 (ІН, дублет, у) - 6,2Гц); 3,45 - 3,65 (1Н, мультиплет); 3,20 - 3,30 (1Н, мультиплет); 2,95 - 3,10 (1Н, мультиплет).

Пример 40. 13-2-(5-хлор-2-пиримидинилтио)-3-метилбуририлоксимилбемицин А; |соединение К-33: стадия ї» 15 Е (7190) - стадия В (6395) - стадия С (4295)| Масс-спектр (т/л): 786 (М, 768, 750, 720, 540. Спектр ЯМР (СОСІ», 20ОМГц) дмлн. дол.: 4,97 и 4,96 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 10,5Гц); 4,68 (2Н, широкий синглет); 4,29 т» (ІН, дублет, У - 6,1 - Гц); 3,95 (ІН, дублет, У - 61Гц); 348 - 3,66 (1Н, мультиплет); 3,26 (1Н, со мультиплет); 3,02 (1Н, триплет, .) - 8,8).

Пример 41. 13(2-(5-хлор-2-гшримидинилтио)-2-фенилацетоксищмилбелицин Ауд Ісоединение К-34: стадия Е со (7295) - стадия В (7995) - стадия С (6995)|) Масс-спектр (т/2): 820 (М 7), 802, 692. Спектр ЯМР (СОСІ»,

Ф 20ОМГцЦ) бмлн. дол.: 4,94 и 4,92 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 10,6Гц); 4,10 (ІН, широкий синглет); 4,04 (ІН, широкий синглет); 3,96 (1Н, дублет, 9 - 6,2Гуц); 3,64 - 347 (1Н, мультиплет); 3,20 - 3,12 (1Н, мультиплет); 3,10 - 2,97 (1Н, мультиплет).

Пример 42. 13-(2-(4-хлорфенил)-(5-хлор-2-пиримидинилтио)-2-ацетоксиїмилбемицин А); |соединение К-35: стадия Е(6195) - стадия В (52905) - стадия С (5090))| Масо-спектр (т/2): 709 (М "7 - 145), 600, 540. Спектр ЯМР і) (СОС, 200МГЦ) бмлн. дол.: 5,83 - 5,77 (2Н, мультиплет); 5,44 - 5,26 (АН, мультиплет); 4,94 и 4,93 (вместе їмо) 1Н, каждьй дублет, .) - 10,0Гц); 4,68 (25Н, синглет; 4,29 (1Н дублет, у) - 6,3Гц); 3,95 (1Н, дублет, У - 6,6Гц).

Пример 43. 13-(2-(2-хлорфенил)-2-(5хлор-2-пиримидинилтио)ацетоксиїмилбемицин А; (соединение К-36: 60 стадия А (7096) - стадия В (7395) - стадия С (64965))| Масс-спектр (т/2(: 854 (М "), 836, 710. Спектр ЯМР (СОС, 20ОМГцЦ) бмлн. дол.: 4,96 и 1,93 (вместе 1Н, каждьй дублет, У - 10,6); 4,05 (ІН, широкий синглет); 3,96 1Н, дублет, .) - 6,2Гц); 3,60 - 3,47 (1Н, мультиплет); 3,28 - 3,21 (1Н, мультиплет); 3,10 - 3,00 (1Н, мультиплет).

Пример 44. 13-(З-метил-2--(4-пиримидинилтио)бутирилокси|милбемицин А) І(соединение К-37: стадия Е (7190) - стадия В (3895) - стадия С (6295)| Масс-спектр (т/2): 752 (М 7), 723, 540. Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГЦц) 5млн. бо дол.: 4,98 и 4,97 (вместе 1Н, каждьй дублет, У - 10,5Гц); 4,69 (2Н, широкий синглет); 4,28 (1Н, дублет, у -

6,2Гц); 4,05 (ІН, широкий синглет); 3,96 (1Н, дублет, у) - 6,2Гц); 3,48 - 3,68 (1Н, мультиплет).

Пример 45. 13-(2-фенил-2-(4-пиримидинилтио)ацетоксиїмилбемицин Ауд |соединение К-38: стадия А (31965) - стадия В (х) - стадия С (5895)| Масо-спектр (т/2): 786 (М 7), 768, 750, 692. Спектр ЯМР (СОСІ», 200МГЦц) 5млн. дол.: 5,75 - 5,84 (2Н, мультиплет); 5,24 - 5,45 (4Н, мультиплет); 4,92 и 4,98 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 10,2Гц); 3,95 и 3,97 (вместе 1Н, каждьй дублет, . - 6,4Гц).

Пример 46. 13-(З-метил-2-(2-пиразинилтио)бутирилокси|милбемицин Ауй Ісоединение К-39: стадия Е (7190) - стадия В (4695) - стадия С (4395)| Масс-спектр (т/2): 752 (М 7), 540, 504, 460. Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГЦ) бмлн. дол.: 5,70 - 5,80 (2Н, мультиплет); 5,25 - 5,45 (4Н, мультиплет); 4,96 и 4,97 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 70 10,5ГЦц); 4,68 (2Н, широкий синглет); 4,29 (ІН, дублет, 9 - 5,3Гц); 4,05 (ІН, широкий синглет); 3,95 (1Н, дублет, .) - 6,2Гц); 3,45 - 3,65 (1Н, мультиплет); 3,20 - 3,30 (1Н, мультиплет); 3,03 (1Н, триплет, У - 9,5Гц).

Пример 47. 13-(З-метил-2-(-2-пиримиди-нилтио)бутирилоксиїмилбемицин А; |соединение К-40: стадия Е (9190) - стадия В (3490) - стадия С (7695)| Масс-спектр (т/7): 739 (М я 1), 526, 508, 398. Спектр ЯМР (СОСІ з, 200МГЦ) Змлн.дол.: 5,75 - 5,82 (2Н, мультиплет); 5,30 - 5,38 (2Н, мультиплет); 4,98 и 4,96 (вместе 1Н, 75 каждьй дублет, ) - 10,5 -Гц); 4,28 (1Н, триплет, У - 6,5Гц); 4,06 (1Н, дублет, .) - 1,6Гц); 3,90 (1Н, дублет,

У - 6,5ГЦ).

Пример 48. 13-(2-фенил-2--пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин Аз І|соединение К-42: стадия Е (8790) - стадия В (5995) - стадия С (9090) Масс-спектр (пт/727) : 733 (М ж 1), 726, 712, 526. Спектр ЯМР (СОСІ у, 27ОМГЦ) бмлн. дол.: 5.73 - 5.80 (2Н, мультиплет); 5.24 - 5.41 (4Н, мультиплет); 4.95 и 4.92 (вместе 1Н, каждьй дублет, у - 10.5Гц); 4.28 (1Н, триплет, У - 6.4Гц); 3.95 и 3.94 (вместе 1Н, каждьй дублет, / - 6.4Гц).

Пример 49. 13-(2-фенил-2(2-пиримиди-нилтио)ацетокси|милбемицин А; І|соединение К-43: стадия Е(4496) - стадия В (х) - стадия С (1995)| Масс-спектр (т/з2): 800 (М 7), 756, 554, 516. Спектр ЯМР (СОСІз, 270МГЦ) бмлн. дол.: 5.77 - 5.80 (2Н, мультиплет); 5.28 - 5.39 (4Н, мультиплет); 4.95 и 4.93 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - сч 10.5Гц); 4.29 (ІН, широкий синглет); 4/06 (1Н, дублет, У - 4.4Гц); 3.97 (дублет, у) - 6.5ГЦ) и 3.95 (дублет, У - 6.0Гу), вместе 1Н. (о)

Пример 50. 13-(2-циклопентил-2-(5-метил-2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин А); Ісоединение К-44: стадия Е (6895) - стадия В (7195) - стадия С (7590)| Масс-спектр (т/2): 792 (М 7), 756, 630, 540, 504. Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГцЦ) бмлн. дол.: 5.77 - 5.84 (2Н, мультиплет); 5.28 - 5.40 (4Н, мультиплет); 4.97 4.94 (вместе со

Н, каждьй дублет, У - 10.5Гу); 4.29 (1Н, дублет, .) - 6.0Гцу); 3.96 (1Н, дублет, . - 6.0Гц).

Пример 51. 13-(2-5-хлор-2-пиримидинилтио)-2-дциклопентилацетокси|їмилбемицин А; (соединение К-45: со стадия Е (6895) - стадия В (6795) - стадия С (6496)| Масс-спектр (т/2):722 (М 7 - 40), 730, 681, 631, 520, 502... ФО

Спектр ЯМР (СОСІЗ, 200МГцЦ) бмлн.дол.: 5.80 - 5.85 (2Н, мультиплет); 5.33 - 5.40 (4Н, мультиплет); 4.97 и 4.95 (вместе 1Н, каждьй дублет, /) - 10.5); 4.69 (1Н, широкий синглет); 3.96 (1Н, дублет, У - 6.2Гц). т

Пример 52. 13-(2-циклопентил-2-(4,6-диметил-2-пиримидинилтио)ацетокси|ї-милбемицин А (|соединение «Ж

К-46: стадия Е (6895) - стадия В (50905) - стадия С (4090))| Масс-спектр (т/2):782 (М 7 - 24), 752, 552, 516. Спектр

ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ) бмлн.дол.: 5.77 - 5.82 (2Н, мультиплет); 5.30 - 5.40 (4Н, мультиплет); 4.95 (1Н, дублет, .) - 10.3Гц); 4.68 (1Н, синглет);. 3.96 (1Н, дублет, У - 6.2Гц). «

Пример 53. 13-(2-циклопентил-2-(4-метил-2-пиримидинилтио)ацетоксимилбемицин А; (соединение К-47: стадия Е (6896) - стадия В (4796) - стадия С (74965))| Масс-спектр (т/2):791 (М 7), 756, 724, 504, 486. Спектр ЯМР но) с (СОСІз, 200МГЦ) бмлн.дол.: 5.78 - 5.83 (2Н, мультиплет); 5.30 - 5 - 40 (4Н, мультиплет); 4.96 и 4.95 (вместе

Із» 1Н, каждьй дублет, .) - 10,5Гц); 4.69 (1Н, широкий синглет); 3.96 (1Н, дублет, у - 6.2Гц).

Пример 54. 13-(2-циклогексил-2--2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин А; Ісоединение К-48: стадия Е (8695) - стадия В (3790) - стадия С (3690)| Массо-спектр (т/2):820 (М 7), 504, 413, 315. Спектр ЯМР (СОСІ», 1» 15 200МГЦ) бмлн. дол.: 6.66 (1Н, синглет); 5.78 - 5.83 (2Н, мультиплет); 5.29 - 5.39 (4Н, мультиплет); 4.97 и 4.94 (вместе 1Н, каждьй дублет, /) - 10: 4Гц); 4.30 (1Н, дублет, У - 6/0Гц); 3.63 (1Н, дублет, у - 6.0Гц). т. Пример 55. 13-(2-циклогексил-2-(4-метил-2-пиримидинилтио)ацетоксиїмилбемицин А; (|соединение К-49: о стадия Е (8695) - стадия В (2995) - стадия С (2195)| Масс-спектр (т/з2): 806 (М 7), 540, 412. Спектр ЯМР (СОСІ», 5о 200МГЦ) бмлн. дол. 8.29 (1Н, дублет, . - 5.3Гц); 6.80 (ІН, дублет, У - 5.1Гщ); 5.79 - 5.84 (2Н, со мультиплет); 5.28 - 5.39 (4Н, мультиплет); 4.96 (1Н, дублет, У - 10.5Гц); 4.29 (ІН, дублет, 9 - 6,0Гц); 3.96

Ф (1Н, дублет, . - 6.0Гц).

Пример 56. 13-(2-(5-хлор-2-пиримидинилтио)-2-(2,6-дифторфенил)ацетоксиїмилбемицин А; (|соединение

К-БО: стадия Е (4095) - стадия В (4095) - стадия С (1695)| Масс-спектр (т/2): 724 (М "7 - 132), 540, 504, 279.

Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГцЦ) бмлн.дол.: 5.73 - 5.79 (2Н, мультиплет); 5.26 - 5.39 (4Н, "мультиплет); 4.98 и о 4.93 (вместе 1Н, каждьй дублет, 9) - 11.0Гц); 4.28 (1Н, мультиплет); 4.07 (1Н, синглет); 3.95 (1Н, дублет, у) - 6.2Гу). іме) Пример 57. 13-(2-(2,6-дифторфенил)-2-(5-метил-2-- пиримидинилтио)ацетоксиїмилбемицин А); (соединение

К-51: стадия Е (Х) - стадия В (2596) - стадия С (2595)| Масс-спектр (т/2): 605 (М 7 - 231), 540, 412, 301. Спектр 60 ЯМР (СОСІЗ, 200МГЦ) бмлн.дол.: 5.73 - 5.78 (2Н, мультиплет); 5.27 - 5.38 (4Н, мультиплет); 4.93 и 4.98 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 12,4Гц); 4.25 - 4.31 (1Н, мультиплет); 4.07 (1Н, синглет); 3.95 (1Н, дублет, - 6.2Гц).

Пример 58. 13-(2--2,6-дифторфенил)-2--(4-метил-2-пиримидинилтио)ацетоксиїмилбемицин А); (соединение

К-52: стадия Е (3795) - стадия В (7495) - стадия С (2495)| Масс-спектр (т/2): 724 (М 7 - 112), 522, 307, 279. 62 Спектр ЯМР (СОСІЗ, 200МГц) 5млн.дол.: 5.74 - 5.78 (2Н, мультиплет); 5.29 - 5.38 (4Н, мультиплет); 4.94 ий

4.99 (вместе 1Н, каждьй дублет, У - 11.4Гц); 4.56 (2Н, синглет); 3.95 (1Н, дублет, У - 6.02Гц).

Пример 59. 13-(2-(2,6-дифторфенил)-2-(4,6-диметил-2-пиримидинилтио)ацетоксимилбемицин АХ

Ісоеєдинение К-53: стадия Е (4395) - стадия В (4495) - стадия С (19905)) Масо-спектр (т/2):540 (М 7 - 310), 522, 311, 293. Спектр ЯМР (СОСІх, 200МГЦ) бмлн. дол.: 5.75 - 5.79 (2Н, мультиплет); 5.29 - 5.45 (АН, мультиплет); 4.94 и 5.00 (вместе1Н, каждьй дублет, .) - 10,4Гц); 4.66 (2Н, синглет); 3.95 (1Н, дублет, у - 6.3ГЦ).

Пример 60. 13-(2-циклогексил-2--Зметил-2-пиримидинилтио)ацетоксимилбемицид А; Ц(соединение К-54: стадия Е (8695) - стадия В (3795) - стадия С (4795)| Масс-спектр (т/2):806 (М 7), 540, 504, 440. Спектр ЯМР (СОСІЗ, 27ОМГц) млн. дол.: 8.30 (2Н, синглет): 5.77 - 5.88 (2Н, мультиплет), 5.32 - 5.40 (4Н, мультиплет), 70 4.96 и 4.95 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 10.5Гц), 4.30 (1Н, У - 6,0Гц), 3.96 (1Н, дублет, .) - 6.0Гц).

Пример 61. 13-(2-(5-хлор-2-пиримиди-нилтио)-2-циклогексилацетокси|їмилбемицин А; (соединение К-55: стадия Е (86905) - стадия В (5095) - стадия С (3295)| Масо-спектр (т/727: 826 (М 7"), 540, 504, 412. Спектр ЯМР (СОСІ5, 27ОМГу) бмлн.дол.: 8.41 (2Н, мультиплет), 5.35 - 5.39 (4Н, мультиплет), 4.97 (1Н, дублет, У - 10.5), 4.30 (1Н, дублет, .) - 6,4Гц), 3.97 (1Н, дублет, у) - 6.4Гц). т Пример 62. 13-(2-циклогексил-2-(2-пиразинилтио)ацетокси|милбемицин А) |соединение К-56: стадия Е (86905) стадия В (5095) - стадия С (1695)| Масо-спектр (т/2):792 (М 7), 756, 504. Спектр ЯМР (ОСІз, 270МГЦ) 5млн.дол.: 5.76 - 5.87 (2Н, мультиплет), 5.29 - 5.39 (4Н, мультиплет), 4.95 (1Н, дублет, 9 - 10.5Гц), 4.29 (1Н, дублет,

У - 6.АГЦ), 3.95 (1Н, дублет, У - 6.4).

Пример 63. 13-(2-фенил-2-(2-пиразинилтио)ацетоксиїмилбемицин А) Ісоединение К-57: стадия Е (6890) - стадия В (8996) -стадия С (9695)| Масс-спектр (т/2): 786 (М, 540,. 504. Спектр ЯМР (СОСІ»з, 200МГц) бмлн.дол.: 5.77 - 5.81 (2Н, мультиплет), 5.30 - 5.38 (4Н, мультиплет), 4.94 и 4.29 (вместе 1Н, каждьй дублет, /) - 10.6Гц), 4.67 (1Н, синглет), 3.95 (1Н, дублет, У - 6.2Гц).

Пример 64. 13-(2-фенил-2-(2-пиразинилтио)ацетоксиїмилбемицин А) Ісоединение К-58: стадия Е (6890) - Га стадия В (6895) - стадия С (8490) Спектр ЯМР (СОСІ з, 200МГц) бмлн.дол.: 5.79 - 5.84 (2Н, мультиплет), 5.30 - 5.39 (4Н, мультиплет), 4.96 и 4.94 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 10.6Гуц), 4.29 (1Н, дублет, у) - 6.З3Гуц), 3.96 і) (1Н, дублет, ./ - 6.ЗГц).

Пример 65. 13-(З-дциклопентил-2--2-пиримидинилтио)пропионилокси|милбемицин А; (|соединение /К-59: стадия Е (7) - стадия В (5596) - стадия С (5895)| Масс-спектр (т/2): 792 (М 7), 758, 541, 504, 412. Спектр ЯМР. (ФО (СОСІз, 200МГЦ) бмлн.дол.: 5.78 - 5.83 (2Н, мультиплет); 5.28 - 5.42 (4Н, мультиплет), 4.94 и 4.97 (вместе со 1Н, каждьй дублет, .) - 10.6Гу), 4.27 (1Н, мультиплет), 4.07 (1Н, дублет, ) - 1.6Гц), 3.96 (1Н, дублет, У - 6.2Гц).

Пример 66. 13-(3-циклогексил-2--2-пиримидинилтио)пропионилокси|милбемицин А) |соединение К-6О:стадия г)

Е (З - стадия В (7) - стадия С (4795)) Масс-спектр (т/2):806 (М 7), 678, 540, 522, 460, 412. Спектр ЯМР (СОСІ», «г 200МГцЦ) бмлн.дол.: 5.79 - 5.98 (2Н, мультиплет), 5.29 - 5.48 (4Н, мультиплет), 4.94 (дублет, У - 10.6Гц) и 4.98 (дублет, / - 10.5ГЦ), вместе 1Н, 4/06 (ІН, широкий синглет), 3.96 (1Н, дублет, у - 6.2Гц). в

Пример 67. 13-(З-метил-2-(2-пиримидинилтио)гексаноил|Імилбемицин А; |соединение К-61: стадия Е (58965) - стадия В (5895) - стадия С (84905)|) Массо-спектр (т/2):780(М 7"), 540, 412, 249, 223. Спектр ЯМР (СОСІ», 200МГЦ) бмлн. дол.: 5,77 - 5,84 (2Н, мультиплет); 5,28 - 543 (4Н, мультиплет), 4,97 и 4,99 (вместе 1Н, « 20 каждьй дублет, .) - 10,3Гц), 4,26 - 4033 (1Н, мультиплет), 4,05 - 4,08 (ІН, широкий синглет), 3,96 (1Н, -в дублет, У - 6,0Гц). с Пример 68. 13-(2-фенил-2-(З-пиримидинилтио)ацетоксимилбемицин А Ісоединение К-62: стадия Е (7290) - з стадия В (6690)-стадия С (5190) Масс-спектр (т/2):786 (М У), 672, 540, 522. Спектр ЯМР (СОСІ», 7ОМГЦц) бмлн.дол.: 5,77 - 5,83 (2Н, мультиплет), 5,28 - 5,38 (4Н, мультиплет), 4,95 и 4,87 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 10,5гц), 4,09 (1Н, синглет), 3,95 и 3,94 (вместе 1Н, каждьй дублет, ) - 6,04Гц). «г» Пример 69. 13-І(З-метил-2-(3-пиридазинилтио)буторилоксиїмилбемицин А; |соединение К-63: стадия Е (7) ї» стадия В (1895) - стадия С (5295)). Масс-спектр (т/2): 752 (М 7), 706, 540, 412. Спектр ЯМР (СОСІ», 27ОМГЦц) бмлн.дол.: 5,76 - 5,82 (2Н мультиплет); 5,30 - 5,39 (4Н, мультиплет), 4,89 и 4,87 (вместе 1Н, каждьй со дублет, .) - 6,85Гц), 4,09 (1Н, синглет), 3,96 (1Н, дублет, У - 6,0Гц). оо 20 Пример 70. 13-(2-(1,3-бензодиоксолан-5-ил)-2--(пиримидитнилтио)ацетоксиїмилбемицин А; (|соединение

К-64: стадия (7) - стадия С (795)| Масс-спектр (т/2):830 (М 7), 652, 592, 540. Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГЦц) 5млн. ши дол.: 5,74 - 5,83 (2Н, мультиплет); 5,28 - 5,41 (4Н, мультиплет) 4,94 и 4,96 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 10,5Гц), 4,08 (ІН, широкий синглет), 3,96 (1Н, дублет У - 6,2Гц).

Пример 71. 13-(2-(2-(2-нафтил)-2--2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин А; І(соединение К-65: стадия Е (3 - стадия (6095) - стадия (8395)). Масс-спектр (т/2): 536 (М "), 800, 540, 412, 279. Спектр ЯМР (СОСІ»,

ГФ) 20ОМГцЦ) 5млн.дол.: 4,98 и 5,00 (вместеїН, каждьій дублет, 9 - 10,4Гц), 4,25 - 4,23 (1Н, мультиплет); 4,04 и

ГІ 4,05 (вместе 1Н, каждьй синглет), 3,94 и 3,96 (вместе 1Н, дублет у) - 6,2ГЦ).

Пример 72. 13-(2-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-2-фенилацетоксиїмилбемицин А); |соединение К-66: бо стадия Е (6895) - стадия В С) - стадия С (2770)| Масс-спектр (т/2):847(М 7, 811, 753, 676, 638, 596, 540, 504.

Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГцЦ), бмлн.дол.: 5,76 - 5,82 (2Н, мультиплет); 5,30 - 5,39 (4Н, мультиплет), 4,95 и 4,94 (вместе 1Н, каждьй дублет, У - 10,5Гц), 4,29 (1Н, триплет, / - 7,1Гц).

Пример 73. 13-(25)-2-фенил-2-(2-пиримидинилтио)ацетоксиїмилбемицин А; |соединение К-67: стадия Е (5095) - стадия В (7095)- стадия В (6195). Масс-спектр (т/2):786(М 7), 658, 540, 522, 504. Спектр ЯМР (СОСІ», 65 27ОМгуц) бмлн. дол.: 4,95 (1Н, дублет, 9) - 10,5Гц), 4,28 (ІН, дублет, у) - 6,3Гц), 4,05 (ІН, широкий синглет); 3,95 (1Н, дублет, .) - 6,3Гц).

Пример 74. 13-(2-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-2-пиримидинилтио)ацетоксиїмилбемицин А); (|соединение К-69: стадия (3495) - стадия С (4190) Масс-спектр (т/27):844 (М ", 810, 606, 540, 412. Спектр ЯМР (СОСІ», 200Мгуц) бмлн.дол.: 5,73 - 5,82 (2Н, мультиплет); 5,25 - 5,42 (4Н, мультиплет); 4,93 и 4,95 (вместе 1Н, каждьй дублет, У - 10,5Гц), 4,07 (1Н, синглет), 3,96 (1Н, дублет, у - 6,2Гц).

Пример 75. 13-(2-(б-метокси-З-пиридазинилтио)-2-фенилацетокси|милбемицин Ад Ісоединение К-70: стадия

Е (72965) - стадия В (7) - стадия С (2295)| Масс-спектр (т/2): 816 (М "7, 702, 654, 60. Спектр ЯМР (СОСІ», 7ОМГЦц) бмлн.дол.: 5,77 - 5,89 (2Н, мультиплет), 5,28 - 5,38 (4Н, мультиплет), 4,93 и 4,89 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 10,5), 3,95 3,94 (вместе 1Н, дублет, .) - 6,4Гц). 70 Пример 76. 13-(2-(б-метокси-3-пиридазинилтио)-3-метилбутирилоксиїмилбемицин А; (соединение К-71: стадия Е (5896) - стадия В (7) - стадия С (295) Масо-спектр (т/727): 782 (М 7), 540, 412. Спектр ЯМР (СОСІ», 27ОМГЦ) бмлн. дол.: 5,76 - 5,83 (2Н, мультиплет); 5,34 - 5,39 (4Н, мультиплет), 4,97 и 4,94 (вместе 1Н, каждьй дублет, /) - 10,1Гц); 4,29 (1Н, дублет, У - 5,2Гцу), 4,96 (1Н, дублет, У - 6,4Гц). /5 Пример 77. 13-(2-(б-хлор-3-пиридазинилтио)-2-фенилацетокси|милбемицин Ауд |соединение К-72: стадия Е (8696) - стадия В (5496)- стадия С (57905) Масс-спектр (т/2):540 (М - 280), 522, 504. Масс-спектр (т/2) : 820 (М'- 63), 706, 672, 640. Спектр ЯМР (СОСІз, 27ОМГуц) бмлн.дол.: 5,76 - 5,79 (2Н, мультиплет), 5,28 - 5,38 (4Н, мультиплет); 4,92 и 4,89 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 10,5Гц), 4,28 (ІН, широкий синглет), 4,07 (1Н, синглет), 3,95 и 3,94 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 6,5ГЦ).

Пример 78. 13-(2-(6-хлор-3-пиридазинилтио)-3-метилбутирилоксимилбемицин Ал Ісоединение К-73. стадия

Е (5895) - стадия В (7) - стадия С (2496)| Масо-спектр (т/2): 786 (М 7), 540, 522, 412. Спектр ЯМР (СОСІ», 27ОМГЦ) бмлн. дол.: 5,76 - 5,87 (2Н, мультиплет), 5,30 - 5,39 (4Н, мультиплет), 4,96 - 4,93 (вместе 1Н, каждьй дублет, /) - 10,5Гц), 4,29 (1Н, триплет, У - 6,4Гцу), 4,07 (1Н, синглет), 3,96 (1Н, дублет, / - 6,4).

Пример 79. 13-(2-(6-метил-З-пиридазинилтио)-2-фенилацетокси|-милбемицин А; (соединение К-74;стадия Е СІ (8695) - стадия В (7) - стадия С (2895)|) Масс-спектр (т/2): 768 (М 7 - 32), 666, 522. Спектр ЯМР (СОСІ», о 27ОМГЦ) Змлн.дол.: 5,75 - 5,79 (2Н, мультиплет), 5,28 - 5,39 (4Н, мультиплет), 4,94 и 4,88 (вместе 1Н, каждьй дублет, ) - 10,5ГцЦ), 4,27 (1Н, триплет, У - 6,5Гц), 4,05 (ІН, широкий синглет), 3,95 и 3,94 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 6,5ГЦ).

Пример 80. 13-(З-метил-2-(б-метил-З-пиридазинилтио)бутирилокси|милбемицин А) |соединение К-75: стадия ісе)

ЗЕ (5895) - стадия В (7) - стадия С (295) Масс-спектр (т/2): 766 (М 7"), 540, 412. Спектр ЯМР (СОСІ», ее) 27ОМГцЦ) бмлн.дол.: 5,78 - 5,82 (2Н, мультиплет), 5,30 - 5,3 (4Н, мультиплет), 4,98 (дублет, У - 10,3ГЦ) и 4,90 (дублет, .) - 9,3Гц), вместе 1Н, 4,06 (1Н, синглет), 3,96 (1Н, дублет, У - 6,0Гц). со

Пример 81. 13-(2-Метил-2-(-2-пиримидинилтио)пропионилоксиїмилбемицин Ад |соединение 1-76: стадия Е «І (7295) - стадия В (1195) - стадия С (3695)) Масс-спектр (т/2): 739 (М 7), 704, 626, 540. Спектр ЯМР (СОСІ», «т 27ОМГЦц) бмлн.дол.: 4,94 (ІН, Б о еб у) - 10,5Гц), 4,29 (1Н, дублет, у) - 6,0Гц), 4,02 (ІН, широкий синглет), 3,95 (1Н, дублет, .) - 6,0Гц).

Пример 82. 13-(2К-3-метил-2--2-пиримидинилтио)бутирилоксимилбемицин А; |соединение К-77: стадия Е (6690) - стадия В (3990) - стадия С (6290)| Масс-спектр (т/л2): 752 (М 7), 640, 558, 540, 522. Спектр ЯМР (СОСІ», « 20 27ОМГц) бмлн.дол.: 4,99 (1ІН, дублет, ) - 10,5Гц), 4,40 (ІН, дублет, У - З,4АГЦ), 4,29 (1Н, триплет, у - шщ с 6,ОГц), 4,06 (1Н, синглет), 3,96 (1Н, дублет, У - 6,0Гц). ц Пример 83. 13-(2К)-3-метил-2--2-пиримидинилтио)бутирилокси|милбемицин А) Ісоегдинение К-78: стадия Е ,» (5290) - стадия В (5090) - стадия С (9190))| Масс-спектр (т/2): 752 (М 7), 716, 540, 522, 504. Спектр ЯМР (СОСІ», 27ОМГцЦ) бмлн. дол.: 4,96 (1Н, дублет, ) - 10,5ГЦ), 4,43 (ІН, дублет, ) - 6,5Гц), 4,29 (1Н, дублет, у) - 5,8Гц), 4,03 (ІН, широкий синглет), 3,96 (1Н, дублет, У - 5,8Гц). - Пример 84. 13-11--2-пиримидинилтио)циклопентанкарбонилокси|милбемицин Ад |соединение М-79: стадия ГЕ їз (6995) - стадия С (5196)| Масс-спектр (т/72): 656 (М - 110), 638, 540, 522. Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГЦц) млн. дол.: 4,95 и 4,98 вместе 1Н, каждьй дублет, у) - 10,5Гц), 4,29 (1Н, дублет, 9 - 6,0Гц), 4,03 (ІН, широкий со сигнлет), 3,96 (1Н, дублет, / - 6,0Гц). о 20 Пример 85. 13-(2-зтил-2--2-пиримидинилтио)бутирилокси|мильбемицин А,й |соединение М-80: стадия Е (49905)

Ф - стадия С (532/) Масс-спектр (т/2): 656 (М - 110), 638, 540, 522. Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГу) 5млн. дол.: 4,95 и 4,98 (вместе 1Н, каждьй дублет, у) - 10,5Гц), 4,29 (1Н, дублет, 9 - 3,0Гц), 4,03 (ІН, широкий синглет), 3,96 (1Н, дублет, . - 6,0Гц).

Пример 86. 13-(1--2-пиримидинилтио)циклобутанкарбонилокси|милбемицин Ауд |соединение М-81: стадия Е (2496) - стадия (4595) Масс-спектр (т/2): 751 (М), 540, 522, 504. Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГцЦ) 5млн.дол.: 4,94 (Ф; (1Н, дублет, У - 10,7Гу), 4,28 (1Н, дублет, У - 6,0Гц), 4,04 (1Н, широкий синглет), 3,95 (1Н, дублет, У - 6,0Гц). ка Пример 87. 13-(2-(2-хлорфенил)-2-(З3-пиримидазинилтио)ацетокси|милбемицин Ад |соединение К-82: стадия

Е (75) - стадия В (7) - стадия С (5,2965)|) Масс-спектр (т/2): 766 (М "7 - 44), 726, 522. Спектр ЯМР (СОСІ», 60 27ОМГЦц) бмлн. дол.: 5,76 - 5,79 (мультиплет), 5,26 - 5,39 (4Н, мультиплет), 4,89 (ІН, дублет, У - 10,5Гц), 4,27 (12Н, широкий синглет), 3,94 (1Н, дублет, у - 6,04Гц).

Пример 88. 13-(2-(2-хлорфенил)-2-(З-пиридазинилтио)ацетокси|милбемицин Аз Ісоединение К-83: стадия Е (7295) - стадия В (7) - стадия С (4965)|) Масс-спектр (т/2): 770 (М "7 50), 724, 706, 540. Спектр ЯМР (СОСІ», 27ОМГцЦ) 5млн. дол.: 5,72 5,80 (2Н, мультиплет), 5,30 - 5,38 (4Н, мультиплет), 4,98 (1Н, дублет, у) - 10,5Гц), бо 1,28 (1Н, широкий синглет), 4,01 (1Н, синглет), 3,95 (1Н, дублет, У - 6,5Гц).

Пример 89. 13-(2-(2-хлорфенил)-2(6б-метил-З-пиридазинилто)-ацетоксиїмилбемицин А; (соединение К-84: стадия Е (75905) - стадия В (7) - стадия С (695)| Масс-спектр (т/л2): 796 (М 7 - 38), 755, 540, 522. Спектр ЯМР (СОС, 27ОМГЦ) дмлн.дол.: 5,71 - 5,80 (2Н, мультиплет), 5,25 - 5,38 (4Н, мультиплет), 4,97 - 4,90 (вместе 1Н, каждьй дублет, 0 - 10,5Гц), 4,28 (ІН, широкий синглет), 4,07 (ІН, широкий синглет), 3,95 и 3,94 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 6,4Гц).

Пример 90. 13-(/1--2-пиримидинилтио)циклогексанкарбонилокси|милбемицин А); |соединение М-85: стадия Е (790) - стадия С (5095))| Масс-спектр (т/2) : 778 (М), 666, 540, 522, 412. Спектр ЯМР (СОСІ», 270МГЦ) бмлн. дол.: 5,73 - 5,87 (2Н, мультиплет), 5,22 - 5,41 (Н, мультиплет), 4,94 (1Н, дублет, ) - 10,7Гу), 3,95 (1Н, дублет, / - 6,3).

Пример 91. 13-(2-(3,6-диметил-2-пиридазинилтио)-2-фенил-ацетоксиїмилбемицин А; Ц(соединение К-86: стадия Е (5795) - стадия В (10095) - стадия С (6790))| Масс-спектр (т/2): 814 (М 7), 779, 676, 540, 412. Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГЦ) бмлн. дол.: 5,74 - 5,79 (2Н, мультиплет), 5,24 - 5,37 (4Н, мультиплет), 4,90 и 4,99 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 10,4Гц), 4,09 (1Н, синглет), 3,92 и 3,93 (вместе 1Н, каждьй дублет, у - 6,1Гц).

Пример 92. 13-(2-(5-зтил-2-пиримидинилтио)-2-фенилацетокси|милбемицин А; І(соединение К-87: стадия Е їз (6895) - стадия В (51905) - стадия С (5795)| Масс-спектр (т/2): 774 (М "7 - 40), 692, 646, 564, 540, 522, 504.

Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГцЦ) бмлн. дол.: 5,76 - 5,80 (2Н, мультиплет), 5,20 - 5,44 (4Н, мультиплет); 4,98 и 4,97 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 10,5Гц), 4,68 (1ІН, дублет, 9 - 6,2Гц), 4,29 (1Н, триплет, У - 7,0Гц), 3,97 (1Н, дублет, .) - 6,2).

Пример 93. 13-(2-(5-бром-2-пиримидинилтио)-2-фенилацетокси|милбемицин А; |соединение К-88: стадия Е (35906) - стадия В (6895) - стадия С (4595)| Масс-спектр (т/2): 864 (М 7), 736, 615, 540, 522, 504. Спектр ЯМР (СОС, 200МГЦ) бмлн. дол.: 5,72 - 5,80 (2Н, мультиплет), 5,23 - 5,38 (АН, мультиплет), 4,94 и 4,92 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 10,6Гц), 4,08 (1Н, дублет, / - 7,0Гц), 3,95 (1Н, дублет, У - 5,9Гц).

Пример 94. 13-(2-(4-метоксифенил)-2--2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин Ау |соединение К-89: стадия с 250. Е ()- стадия С (13,595)) Масо-спектр (т/з2): 816 (М), 706, 652, 576, 540, 522. Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГЦ) бмлн. о дол.: 5,71 - 5,90 (2Н, мультиплет); 5,21 - 5,48 (4Н, мультиплет); 4,94 и 4,93 (вместе 1Н, каждьй дублет, .) - 10,5Гц), 4,29 (ІН, широкий синглет), 3,95 (1Н, дублет, у - 6,2Гц).

Пример 95. 13-ІЗ-фенил-2--2-пиримидинилтио)бутирилоксиїмилбемицин А; |соединение К-90: стадия (") - стадия С (9,096))| Массо-спектр (т/2): 814 (М), 776, 686, 563, 540, 412. Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГцЦ) 5млн. дол.: ісе) 568 - 5,84 (2Н, мультиплет), 5,16 - 5,5 (4Н, мультиплет), 4,28 (ІН, мультиплет), 4,04 (1Н, широкий со синглет), 3,95 (1Н, дублет, у - 6,2Гц).

Пример 96. 13-(2-(2-метоксифенил)-2--2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин А) |соединение К-91: стадия со

Е (У - стадия С (11,095))| Масс-спектр (т/2): 816 (М), 786, 540, 522, 412. Спектр ЯМР (СОСІ»з, 200МГц) 5млн. «Її дол.: 5,69 - 5,84 (2Н, мультиплет), 5,19 - 5,43 (4Н, мультиплет); 4,94 и. 4,98 (вместе 1Н, каждьй дублет, /) - 10,4Гу), 4,28 (ІН, широкий синглет), 4,06 (1Н, синглет), 3,95 (1Н, дублет, .) - 6,2 Гц). З

Пример 97. 13-(2-(б-метил-1,2,4-триазин-5-илтио)-2-фенилацетоксиїмилбемицин Ад |соединение К-92: стадия Е (7095) - стадия С (6095) Масс-спектр (т/2): 801 (М 7) 676, 540. Спектр ЯМР (СОСІз, 27ОМГц), каждьй дублет, .) - 10,5Гц), 4,29 (1Н, дублет, У - 6,0Гцу), 3,59 и 3,96 (вместе 1Н, каждьй дублет, / - 6,0Гц). « 20 Пример 98.13-(2-(5-метил-1,2,4-триазин-б-илтио)-2-фенилацетокси|милбемицин А») Ісоединение К-93: стадия -в с (З - стадия С (5095)| Масс-спектр (т/2): 801 (М), 676, 617, 540, 522. Спектр ЯМР (СОСІ», 27ОМГЦ) бмлн.дол.: . 4,96 и 4,87 (вместе 1Н, каждьй дублет, У - 10,4Гц), 4,29 (ІН, дублет, У - 6,0Гц), 3,95 и 3,96 (вместе 1Н, ит каждьй дублет, / - 6,0Гц).

Пример 99. 13-(2,2-бис(2-пиримидинилтио)ацетоксиїмилбемицин А); |соединение К-94: стадия Е (3890) - стадия В (4195) - стадия С (4396)| Масс-спектр (т/2): 598 (М - 222), 540, 522. Спектр ЯМР (СОСІз, 200МГЦц) бмлн. г» дол.: 5,73 - 5,82 (2Н, мультиплет), 5,27 - 5,39 (4Н, мультиплет), 4,98 (1Н, дублет, 9 - 10,5Гц), 4,26 - 4,33 їз (1Н, мультиплеті), 4,05 (1Н, синглет), 3,96 (1Н, дублет, У - 6,2Гц).

Агрохимические готовьіе формь! препаратов ее) Когда соединения данного изобретения предназначаются для сельскохозяйственньїх и садоводческих целей со 50 применения, возможно большое разнообразие форм и готовьїх форм препаратов или препаративньїх форм, и ниже представлень! их примерь!. В зтих примерах все проценть! вніражень! по весу, а соединения изобретения 42) идентифицируются по номерам, присвоенньїм им в табл.1.

Пример 100. Смачиваемье порошки.

Смесь, включающая 1095 соединения К-10, 2,595 додецидбензолсульфоната натрия, 2,595 лигнинсульфоната натрия и 8595 диатомовой земли, тщательно смешивалась и пульверизовалась, давая смачиваемьй порошок.

Пример 101. Змульгируемьсе концентрать!. о Смесь, включающая 595 соединения К-3, 10906 сорпола 5М100 (торговая марка змульгирующего агента, Того іме) Кемикал ЙИнк.) и 8595 ксилола, тщательно смешивалась, давая змульгируемьй концентрат.

Пример 102. Грануль!. 60 Смесь, включающая 395 соединения К-17, 195 белой сажи, 595 лигнинсульфоната натрия и 9195 глинь,, тщательно перемешивалась и пульверизовалась. К получающейся смеси добавлялась вода, смесь перемешивалась, гранулировалась и сушилась, давая грануль..

Пример 103. Змульгируемьсе концентрать!.

Смесь, включающая 595 соединения К-б, 4595 циклогексанона, 1195 полиоксизтилен-нонилфенилового 65 зфира, 495 додепилбензол-сульфоната кальция и 3595 метилнафталина гомогенно, растворялась, давая змульгируемьїй концентрат.

Пример 104. Змульгируемьсе концентрать!.

Смесь, включающая 5905 соединения К-8, 1095 сорпола ЗМ100 (торговая марка змульгирующего агента, Тохо

Кемикал ЙИнк.) и 8595 ксилола, тщательно смешивалась, давая змульгируемьй концентрат.

Пример 105. Смачиваемье порошки.

Смесь, включающая 1095 соединения К-22, 595 лигнинсульфоната натрия, 395 лаурилсульфата калия, 590 вьісокодиспергированной кремниевой кислотьі и 7795 каолина, тщательно смешивалась и пульверизовалась, давая смачиваемьй порошок.

Пример 106. Змульгируемьсе концентрать!. 76 Смесь, включающая 595 соединения К-13, 3956 октил-фенол-полизтилен-гликолевого зфира (4 - 5 молей окиси зтилена), 3906 додецилбензолсульфоната, 495, касторового масла полигликолевого зфира (36 молей окиси зтилена), 3595 циклогексанона и 5095 ксилола, гомогенно растворялась, давая змульгируемьй концентрат.

Пример 107. Дусть.

Смесь, включающая 5906 соединения К-31 и 9595 талька, тщательно смешивалась и пульверизировалась, /5 давая дуст.

Пример 108. Змульгируемьсе концентрать!.

Смесь, включающая 195 соединения К-3, 2095 паракола, КР5 (змульгирующий агент, Ниппон Нюказай Ко.

Лтд.) и 79965 ксилола, тщательно смешивалась, давая змульгируемьй концентрат.

Биологическая активность.

Активность соединений изобретения далее иллюстрируется с помощью следующих биологических испьітаний. В табл.2, З и 4 все из соединений (СО, (С2) и (С3), которне используются в качестве контрольньх, для целей сравнения раскрьваются в японской патентной заявке Кокай Неї 1-1404078 и имеют формульї, показаннье ниже. Соединения (С4), (С5) и (Сб) все включеньі в обьем японской заявки Кокай Неї 1-104078, но конкретно не описьіваются в ней. Зти соединения бьіли впервье синтезированьь нами и имеют формульїі, с об показанньсе на схеме Д, представленной в конце описания.

Зксперимент 1. Инсектицидная активность против Рішегйа пуїозіеї а. і)

Змульгируемье концентратьї, полученнье, как описано а примере 108, и содержащие 1905 активного ингредиента, разбавлялись водой для доведения конечной концентрации до Ічаст./млн. Листья капусть погружались в получающиеся в результате смеси на 10с, а затем сушились на воздухе, после чего каждьй лист (й зо помещался в полизтиленовую чашку с диаметром см. В каждую чашку помещались личинки в количестве 1Ошт. в возрасте Здней, и чашка затем накрьшвалась крьішкой. Чашку оставляли стоять в термостате, со поддерживаемом при температуре 25"С, в течение З дней, после чего определялся процент смертности со (включая особей с симптомами различньхх нарушений). Каждое испьтание осуществлялось в двойном повторенийи параллельно. Результать! показань в табл.2, в которой соединения изобретения идентифицируются - з5 номерами, предписанньми им в табл.1. «г

Зксперимент 2. Инсектицидная активность против Зродоріега їшШга.

Змульгируемьсе концентрать!, приготовленньюе, как описано в примере 108 и содержащие 195 активного ингредиента, разбавлялись водой для доведения конечной концентрации до 10част./млн. 5г искусственного корма (Инсекта І), погружались в каждую из полученньїх смесей на 20с, и корм затем сушился на воздухе. «

Затем он помещался в полизтиленовую чашку с диаметром см. В каждую чашку помещалось 10 трехдневньх 7-3) с личинок Зродоріега йшга, и чашки накрьівались кришками. Чашки оставлялись стоять в термостате при 257 в

Й течение З дней, после чего определялся процент смертности (включая симптомь! нарушений). Каждое а испиітание осуществлялось дваждь! параллельно. Результать! показань! в табл.3.

Зксперимент 3. Инсектицидная активность против Адохорпуез огапа.

Змульгируемье концентратьї, полученнье, как описано в примере 108, и содержащие 1905 активного ї5» ингредиента, разбавлялись водой для доведения конечной концентрации до 10част./млн. 5г искусственного корма (Инсекта І), погружались в каждую из полученньїх смесей на 20мин, и корм затем сушился на воздухе. о Затем он помещался в полизтиленовье чашки, имеющие диаметр Зсм. В каждую чашку помещалось 10 о четьірехдневньхх личинок Адохорпуез огапа, и чашки накрьвались крьішкой. Чашки оставлялись стоять в 5о Термостате, поддерживаемом при 25"С, в течение 5 дней, после чего определялся процент смертности со (включая особей с симптомами нарушений). Каждое испьтание осуществлялось с двойньім повторением

Ф параллельно. Результать! показань! в табл.4.

Ф) іме) 60 б5

Схема А сн, Й Сн, но о т о ді ни ! о и он (г) о си, а ТЕП ю дів сн, сн, жу 7щао ги

ГІ о ді піс с й о

Ф зо о сч, со о (ге) сСталня з З « ва сн, св

Аве -о0о0 а «

І ва о я ші с не » бу ио ї» е о пе (ее) о бо 4) (Ф) ко 60 65

Схема А (продолжение)

СТАДНЯ С діа сн, СЯ,

А- -6-с0о0 :- а! до в) ВІ! те о 0 | он (2) о

Те о сн, г) 03 со « «

СтТАдия р « - - з М а їй СН, сн, 15 Аве с о

Сг» м Юю о ді (ее) ну о 50 | в) 0

Ф он (5) (Ф. з о СН бо ОМ б5

Схема В й сна сн, - о р он щі їде ів | о о он сло о сн, ц о о (Се) зо СТАДНЯ Е со (ее) «І « а й ст дичні « й х Є соо с 8) т - с Ю го) В! з ке в 45 о о їх | он (х) (ее) бо 20 4) о сн,

о о ко во 65

Схема С сн, СВ я й

В он о вс о і; он СУ) о СВ, (8 се о

СТАДПеО в о со (ее) ї « 5 вза СН, си, ій д-- ШИ : 5-е соо 5 о «

Ю 0 ВІ 2 с и | а о ї» | Он (У с» (ее) о 50

Ф о си, о

Ф) ко бо 65

Схема Д

Ф)

СН) СН, (7 соо о о7 со, 7 тс о, о о (Се) з о сн; їй он со «

Й С г сн, т 5 соо В; « ю б о СН, - с ніс 2» | о о | он (С2) с» с» (ее) со о сн, в он (Ф. ко бо б5

Схема Д (продолжение) си й м ! сн; сн,

Фі сОоо 5 о; 70 о; с.н, ніс

Ї о 4 т | он (С1) о сн, он сч о (Се) со (ее) «І «

СН, св, « со що) : с о СН, но не | о о

Сг» їх | он (С4) (ее) о 50 йй о СН он (Ф) ко бо б5

Схема Д (прододженне) св,

Хот сн

З "со о з

І (8) й Х осн ніс з о о он (С5) о сн, он сч о св,

М Ге сн, соо іо 7 о г) я 07 сн, со

Ех «ч | 9; о « он (Св) « - - о ї» си, он г» » со со

Ф зв о ю во бо К-17 зтил фенил 4-метил-2-пиримидинил о і 2 сч о

Ф з со со « з з « я з с

І» 4 м т со зо со

Ф о ю бо 65 дн 00000 опиртнидиния 2-хлорфенил (сп жий изомер А)

К-83 зтил 2-хлорфенил (оптический изомер В) З-пиримидазинил

Є ів ка лююв1ю сч о аю Ф з со со їй зв юю - « щ З с юку г» в? 2 со зо со

Ф зв т король о о ю бо яв

Кк-4 100 К-51 95 крокв

ПОН т НН НН) латок о 00ю0000ктюю ів 0000000 тюків 2 сч 2 110000 оюя в о (Се) зо со со юю їй зв - « о З с г» - ь м со со о 8 о т о вв

К-64 95 ч-85 100

З ЕТ ПО ПОЛ

Кв 000101010195 Контольї 60 т 0001010100 Контольз. о ж 0000000195) Контолья, 160

Claims (1)

1. Формула винаходу 15 1. Производнье 13-(замещенного тио)дацетоксимилбемицина общей формульі (І) А 2 СН СН где БК! представляеєт о Ж о в? о вк (9) нс о) о с о зі (Се) со (9) СН с он ; 0) - з5 Метальную, зтильную или изопропильную группу; «г В? представляєт С 4-Св6,алкил; фенилалкил, в котором алкил имеєт 1-3 атома углерода; С3-Су-циклоалкил, Су-Све-циклоалкилметал, карбоциклическую арильную группу, которая имеет 6-10 кольцевьх атомов углерода и является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, вьібранньім « из метильной, зтильной, галоген(С.-С»2)-алкильньїх, метокси- или зтоксигруппьі, атомов галогена и аминогрупп, гетероциклическую группу, в которой 5-или б-членноє алициклическое кольцо, содержащеє 2 атома кислорода, /-- с сконденсировано с бензольньм о кольцом, или группу Б7-5-, в которой Б? представляет б-членную "» ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 2 атома азота; КЗ представляєт атом водорода, " метильную или зтильную группу или К2 и 2? вместе представляют группу формуль -(СН 2)п-, В которой п - 3, 4 или 5; А представляет б--ленную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 2 или З атома азота, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, вьібранньм из е алкильньх групп, имеющих 1-4 атомов углерода, метоксигруппь, зтоксигруппь! и атомов галогена. т» 2. Соединение по п. 1, в котором БК? представляєт С 2-Св-алкильную группу, фенилметильную группу, со циклоалкильную группу, имеющую 5 или б атомов углерода, циклоалкилметильную группу, в которой циклоалкильная часть имеет 5 или 6 атомов углерода, фенильную или 2-нафтильную группу, которая является (ее) 50 незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, вьібранньми из метильной группьі, трифторметильной Ф группьї, метоксигруппьі, атомов фтора и хлора и аминогруппьії, или бензольное кольцо, сконденсированное с 5- или б--ленной алициклической группой, содержащей 2 атома кислорода.

   3. Соєдинение по п. 1, в котором К2 и ВЗ вместе представляют триметиленовую группу.

   4. Соединение по п. 1, в котором А представляет б--ленную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 2 или З атома азота, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним

   (Ф. заместителем, вьібранньім из метильной группь, зтильной группь, метокси-, зтоксигруппь! и атомов галогена. ка 5. Соединениє по п. 1, в котором БК? представляєт С 2-Св-алкильную группу, фенилметильную группу, СР-Суциклоалкильную группу, Св-Св-циклоалкилметильную группу, фенильную группу или 2-нафтильную бо группу, которая является незамещенной или замещенной одним или двумя заместителями, вьібранньми из метильной группьії, трифторметильной, метоксигруппьї, атомов фтора и хлора и аминогруппьі, или бензольное кольцо, сконденсированное с 5- или б-членной алициклической группой, содержащей 2 атома кислорода; ВЗ представляєт атом водорода, метильную или зтильную группу, ВЕ? и ЕЗ вместе представляют триметиленовую группу и А представляет б--ленную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 2 или З атома б5 азота, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, вьібранньі!м из метильной, зтильной групп, метокси-, зтоксигрупп и атомов галогена.

   6. Соединение по п. 1, в котором КЕ! представляет метильную или зтильную группу.

   7. Соєдинениє по п. 1, в котором Б? представляєт алкильную группу, имеющую 3-5 атомов углерода, 1-метилбензильную, фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, вьібранньми из метильной, трифторметильной группьї, метоксигруппьі, атомов фтора, хлора и аминогрупп, 2-нафтильную группу, 1,3-бензодиоксолан-5-ильную группу или 1,4-бензодиоксан-б-ильную группу.

   8. Соединение по п. 1, в котором 3 представляет атом водорода.

   9. Соединение по п. 1, в котором А представляет З-пиридазинильную, 2-пиридазинильную, 4-пиримидинильную, 2-пиразинильную группу или 1,3,5-триазин-2-ильную группу, каждая из которьїх является 70 незамещенной или замещенной одним или двумя заместителями, вьібранньіїми из метильной, зтильной группьї, метокси-, зтоксигрупп и атомов галогена.

   10. Соєдинениє по п. 1, в котором Б! представляєт метильную или зтильную группу, В 2 представляєт алкильную группу, имеющую 3-5 атомов углерода, 1-метилбензильную группу, фенильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, вьбранньми из метальной, 19 трифторметильной группьї, метоксигрупльї, атомов фтора и охлора и аминогрупп, 2-нафтильную, 1,3-бензодиоксолан-5--ильную или 1,4-бензодиоксан-б-ильную группу, 3 представляет атом водорода и А - З-пиридазинильная, 2-пиридазинильная, 4-пиримидинильная, 2-пиразинильная группа или 1,3,5-триазин-2-ильная группа, каждая из которьїх является незамещенной или замещенной одним или двумя заместителями, вьібранньіїми из метильной, зтильной группьї, метокси-, зтоксигрупп и атомов галогена.

   11. Соєдинение по п. 1, в котором ВК? представляет изопропильную или фенильную группу, которая является назамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, вьібранньіми из метильной, трифторметильной группь, метоксигруппь!ї, атомов фтора и хлора, во 2-ом и/или в 6-ом положений фенильной группь.

   12. Соединение по п. 1, в котором А представляет 2-пиримидинильную группу.

   13. Соєдинение по п. 1, в котором Б! представляєт метильную или зтильную группу, Б 2 представляет см изопропильную или фенильную группу, которая является незамещенной или замешенной 1 или 2 о заместителями, вьібранньіми из метильной, трифторметильной группьї, метоксигруппьі, атомов фтора и хлора, во 2-ом и/или в б-ом положении фенильной группьі, КЗ представляєт атом водорода и А представляєт 2-пиримидинильную группу. «о

   14. Соединение по п. 1, в котором ВК? представляет изопропильную или фенильную группу.

   15. Соєдинение по п. 1, в котором Б! представляєт метильную или зтильную группу, Б 2 представляет со изопропильную группу или фенильную группу, ВЗ представляет атом водорода и А представляеєт г) 2-пиримидинильную группу. «

   16. Соединение по п. 1, представляющее собой 13-ІЗ-метил-2-(-2-пиримидинилтисо)бутирилоксимилбемицин А; 13-(2-фенил-2-(-2-пиримидинилтио)ацетоксиЇІмилбемицин АЖ 13-ІЗ-метал-2-(-2-пиримидинилтио)бутирилокси|милбемицин А»з; 13-(2-фенил-2-(-2-пиримидинилтио)ацетокси|милбемицин Аз; 13-(25)-2-фенил-2-(2-пиримидинилтио)-ацетоксимилбемицин Ах; « 13-(К2кК)-2-фенил-2--2-пиримидинилтио)ацетокси|-милбемицин А,;

   40. 13-(2кК)-3-метил-2--2-пиримидинилтио)бутирилокси|милбемицин Ах; т с 13-К(25)-3-метил-2-(-2-пиримидинилтио)бутирилокси|милбемицин Ах. в 17. Инсектицидная композиция, включающая производное милбемицина в качестве активного ингредиента и ни целевье добавки, отличающаяся тем, что в качестве производного милбемицина она содержит соединение формульі (І) по любому из пп. 1 - 16 в зффективном количестве.

   18. Способ защить! растений от повреждений насекомьми путем обработки растений производньм ве милбемицина, отличающийся тем, что в качестве производного милбемицина используют соединение формуль! їз (І) по любому из пп. 1 -16 в зффективном количестве.

   19. Способ получения соединения по любому из пп.7 -146, отличающийся тем, что соединение общей со формуль (ІІ) о 50 42) Ф) іме) 60 б5

   1 З А 2а СН СН где КУ, КК" и А имеют о с о

   5 3 о в! 6) Ну 70 19) 6) нн о СН о ; (П)

   значения по п. 1; Б 72 представляет любую из групп, представленньх для Б 7, за исключением того, что аминозамещенная фенильная группа заменена нитрозамещенной фенильной группой, восстанавливают с получением соединения формульі (Іа)

   5 ві р2 З

   АК 2а сні СН в которой КК", КЗ, Ки А сч

   5 о с о о)

   ві о в! о Нз ї-о | со 9) 8) с Н « « 0; СНЗ « он о ; Са) що с имеют значения, определенньюе вьше, и, когда Б 22 представляєет нитрозамещенную фенильную группу, :з» восстанавливают соединение формуль! (Іа) с получением соєдинения формуль! (І), в которой 2 представляет аминозамещенную фенильную группу.

   їз Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М З, 15.03.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і

   - науки України. (ее) о 50 42)

   Ф) іме)

   60 б5