KR960001480B1 - 농약으로서 유용한 13β-밀베마이신 유도체 - Google Patents

농약으로서 유용한 13β-밀베마이신 유도체 Download PDF

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시바-가이기 아게
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
농약으로서 유용한 13β-밀베마이신 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규한 하기 일반식(Ⅰ)의 13β-밀베마이신 유도체, 그의 제조방법과 해충 방재용으로서의 용도, 및 또한 1개 이상의 이들 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 해충 방재용 조성물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1은 수소 또는 실릴 또는 아실기이고, R2는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이며, 또 R은 수소, 비치환 직쇄 또는 측쇄 C1-C18알킬기, 탄소 원자수 3 내지 10개의 비치환 또는 치환된 지환족기, 비치환 또는 치환된 C2-C6알켈일기, 비치환 또는 치환된 C2-C6알킨일기, 비치환 또는 치환된 페닐기, 또는 비치환 또는 치환된 벤질기이다.
상기 언급한 R의 의미들 중에서, 다음의 기들이 바람직한 것으로 간주된다: 비치환 또는 할로rps화된 C1-C8알킬; 비치환되거나, 메틸기로서 1가 치환 또는 다가치환된 C3-C6시클로알킬; 아다만틸; 및 비치환되거나 할로겐화된 C2-C6알켄일 및 C2-C6알킨일.
알킬, 시클로알킬, 알켄일 및 알킨일기중의 적당한 치환체의 예로는, 1 내지 7개의 할로겐 원자 또는 1 내지 6개의 C1-C6알콕시기를 들 수 있고, 또 페닐 및 벤질기중의 적당한 치환체로는 할로겐 원자, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C4알킬티오, 페닐 또는 니트로로 구성된 군으로부터 선정한 1 내지 3개의 치환체를 들 수 있다. 벤질기는 고리상에서의 치환이 가능하며 또 이를테면 α-메틸벤질 및 α, α-디메틸벤질에서와 같이, 그 지방족 탄소 원자상에서 치환될 수도 있다. R은 또한 하기 언급하는 치환체들중 1개를 갖는 알킬기가 될 수 있다: 예를 들어 할로겐화 페녹시기, 특히 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페녹시기와 같은 치환되거나 비치환된 페녹시기; 메틸기로서 1가 치환 또는 다가 치환될 수 있는 C1-C4알킬디오기, C1-C4알킬카르보닐기, 또는 C3-C6시클로알킬기. 이미 본 명세서에서 전술한 치환체들 외에도, C1-C4알킬기가 카르보닐티오기에 직접 부착되어 있는 시클로알킬기중의 치환체로서 존재할 수 있다. 방향족 고리는 또한 치환체로서 할로게노 C1-C4알킬 및 아민을 함유할 수 있고, 이들 치환체는 동일하거나 상이할 수 있으며, 또는 치환체 1개만이 존재할 수 있고, 또한 페닐기는 2개의 산소 원자가 2개의 인접 고리 탄소 원자에 위치하도록 디플루오로메틸렌디옥시기에 의해 치환될 수 있다.
지시한 탄소 원자의 수에 따라, 치환체 또는 치환체의 일부로서의 알킬이란 용어는, 다음과 같은 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다 : 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 오틸, 노닐 또는 데실, 및 예를들어 이소프로필, 이소부틸, 3급 부틸 또는 이소펜틸과 같은 이성체, 할로게노 알킬은 예를 드러 CHCl2, CHF2, CH2Cl, CCl3, CF3, CH2F, CH2CH2Cl 또는 CHBr2와 같은 모노할로겐화 내지 피할로겐화된 알킬 치환체이다. 전체 명세서를 통해서, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 적당한 지환족기는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데칼린, 히드린단, 비시클로헵탄, 비시클로옥탄, 노르보르난, 보르난 또는 아다만틸과 같은 모노시클릭 내지 테트라시클릭기 이다. 이들 지환족기는 바람직하게는 비치환, 또는 메틸기로서 1가 치환 또는 다가치환된 기이다. 알켄일은 예를들어 비닐, 프로펜-1-일, 알릴, 부텐-1-일, 부텐-2-일 또는 부텐-3-일과 같은, 1개 이상의 C=C 이중결합으로 특징지어지는 지방족, 비고리 탄화수소 라디칼이다. 따라서, 할로게노할켄일은 모노할로겐화 또는 폴리할로겐화된 이같은 형태의 알켄일 라디칼이다. 알킨일은 1개 이상의 C≡C 삼중 결합으로 특징지어지는 직쇄 또는 측쇄 탄소사슬이다. 전형적인 대표적 예로는 에틴일, 프로핀-1-일, 프로파르길 또는 부틴-1-일을 들 수 있다. 알콕시알킬은 예를 들어 CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH〈CH3〉OCH3, CH2OC2H3, C〈CH3〉OCH3, CH2OC3H-i 또는 CH2CH2CH2OCH3와 같은, 산소 원자가 중간에 도입된 직쇄 또는 측쇄 알키리이다. 또한 이들 에테르기는 O를 S로 치환시킨다면 알킬티오알킬기의 대표적 예로서 언급될 수 있다.
치환된 페닐의 적당한 예로서는 2,4-디클로로페닐, 2,3,6-트리클로로페닐, p-브로모페닐, 2,4-크실릴, 3-니트로페닐, o-(트리플루오로메틸)페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 4-메틸-2-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, p-아미노페닐 또는 p-메틸티오페닐을 들 수 있다.
R의 예로는 다음을 언급할 수 있으나, 이들에 한정된 것은 아니다; 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 네오펜틸, 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸, 트리클로로-3급 부틸, 1,2,2,2-테트라클로로에틸, 1,3,3,3-테트라클로로프로필, 3-클로로프로필, 에텐일, 프로펜일, 프로핀일, 메톡시메틸, 이소프로폭시메틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 2,2-디메틸비닐, 1,2,2-트리클로로비닐, 1,3,3,3-테트라클로로프로필, 1,1-디클로로-2,2,2-트리플루오로에틸, 1,3-펜타디엔일, 에틸일, 1-프로핀일, 1-부틴일, 시클로프로필, 2,2-디메틸시클로프로필, 1-메틸시클로프로필, 2,2-디메틸-3-(2,2디클로로비틸)시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 페닐, 벤질, p-톨릴, p-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐 또는 2,4-디니트로페닐 또는 4-플루오로페녹시메틸.
R1이 수소인 일반식(Ⅰ) 화합물이 바람직하다. R1로서의 아실 및 실릴기는 일반적으로 보호기로서 이해되어야 한다. 적당한 아실기의 예로는 R5-C(O)-라디칼이 있으며, 식중 R5는 C1-C10알킬, C1-C10할로게노 알킬이거나, 또는 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3할로게노 알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로게노 알콕시, 시아노 및 니트로로 구성된 군의 치환체로서 치환되거나 또는 비치환된 페닐 및 벤질을 포함하는 군에 속하는 라디칼이며, R5는 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C6할로게노알킬이거나, 또는 할로겐, C1-C3알킬, CF3또는 니트로로 치환되거나 비치환된 페닐이다. 아세틸기가 특히 바람직하다 5-0-아세틸-13β-포르밀티오밀베마이신 A4는 아실 화합물의 예로서 언급될 수 있다. R1로서 적당한 실릴기는 R6, R7및 R8이 각각 상호 독립적으로 C1-C4알킬, 벤질 또는 페닐인-Si(R6)(R7)(R8)라디칼이며, 예를들어 트리메틸실릴기. 디페닐-3급 부틸실릴기. 비스-(이소프로필)메틸실릴기 또는 트리페닐실릴기 및 바람직하게는 3급 부틸디메틸실릴기가 있다.
본 발명은 일반식(Ⅰ) 화합물의 각개 부분 입체 이성체 및 이들 부분 입체 이성체의 혼합물 모두를 포함한다.
전체 명세서를 통해서, R2가 2급 부틸인 화합물은 비록 통상의 시스템에 따라 아베르멕틴 유도체로부터 유도되기도 하지만, 밀베마이신 유도체중에 포함되는 것으로 한다. 그러나, 아베르멕틴 아클리콘(13α-위치에 OH기를 가짐)은 미합중국 특허 명세서 제4,173,571호에 따라 밀베마이신 유도체로 전환될 수 있다.
천연산 밀베마이신(R1=H; R2=CH3, C2H5또는 이소-C3H7)에서, 13-위치는 하기 일반식에서 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물의 에스테르기 대신 수소 원자에 의해서만 차지될 수 있다.
Figure kpo00002
R2=CH3밀베마이신 A3(미합중국 특허 명세서 제3,950,360호)
R2=C2H5밀베마이신 A4(미합중국 특허 명세서 제3,950,360호)
R2=이소-C3H7밀베마이신 D(미합중국 특허 명세서 제4,346,171호)
R2=2급-C4H913-대옥시-22,23-디히드로-C-076-블라아클리콘(미합중국 특허 명세서 제4,173,571호, 영국 특허 명세서 제 1,573,955호 및 독일연방공화국 특허 공개 명세서 제2,717,040호)
한편, 아베르멕틴의 13-위치에는 산소에 의해 거대 분자에 부착되어 있는 α-L-올레안드로실-α-L-올레안드로스 라디칼이 α-배열로 있다. 이밖에도, 아베르멕틴은 23-OH기 또는 △22, 23이중결합에서 밀베마이신과 구조적으로 상이하고, 통상 R2=2급 C4H9치환체를 갖는다. C=C 이중결합과 인접하는 위치에 위치하는 13α-히드록시기를 갖는 상응하는 아베르멕틴 아글리콘은 아베르멕틴의 당 잔유물을 가수분해시키므로써 용이하게 수득된다. 상기 언급한 바와같이, 아베르멕틴 아클리콘은 밀베마이신 유도체로 전환될 수 있다. 본 발명의 밀베마이신 유도체에서, 22, 23결합은 포화되었으며, 13-위치의 치환체는 항상 β-배열이다.
일반식(Ⅰ)화합물의 하기 부족들은, 그 탁월한 기생충박멸 및 살충작용 때문에 특히 바람직하다.
그룹 Ia: R1이 수소이고, R2가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이며, R이 수소, 또는 1 내지 4개의 할로겐 원자 또는 1개의 C1-C4알콕시기에 의해 각각 치환되거나 또는 비치환된 C1-C6알킬, C2-C4알켄일, C2-C4알킨일, 또는 C3-C6시클로알킬이거나; 또는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 니트로에 의해 1개 내지 3개 치환되거나 비치환된 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 Ib: R1이 수소이고, R2가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이며, R이 수소, 또는 1 내지 4개의 염소 또는 불소 원자 또는 1개의 메톡시기로서 각각 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일, 또는 C3-C6시클로알킬이거나; 또는 염소, 불소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 니트로에 의해 치환되거나 비치환된 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 Ic: R1이 수소이고, R2가 메틸 또는 에틸이며, R이 수소, 또는 1 내지 4개의 염소 또는 불소 원자 또는 1개의 메톡시기에 의해 각각 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일, 또는 C3-C6시클로알킬이거나; 또는 염소, 불소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 니트로에 의해 치환되거나 비치환된 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 Id: R1이 수소이고, R2가 이소프로필 또는 2급 부틸이며, R이 수소, 또는 1 내지 4개의 염소 또는 불소 원자 또는 1개의 메톡시기로서 각각 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일, 또는 C3-C6시클로알킬이거나; 또는 염소, 불소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 니트로에 의해 치환되거나 비치환된 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 Ie: R1이 수소이고, R2가 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 2급 부틸이며, R이 수소, 또는 1 내지 3개의 염소 또는 불소 원자 또는 1개의 메톡시기로서 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일, 또는 C3-C6시클로알킬이거나; 또는 염소, 불소, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2알킬티오 또는 니트로에 의해 치환되거나 비치환된 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 If: R1이 수소이고, R2가 메틸 또는 에틸이며, R이 수소, 또는 1 내지 3개의 염소 또는 불소 원자 또는 1개의 메톡시기로서 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일, 또는 C3-C6시클로알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 Ig: R1이 수소이고, R2가 이소프로필 또는 2급 부틸이며, R이 수소, 또는 1 내지 3개의 염소 또는 불소 원자 또는 1개의 메톡시기로서 치환되거나 비치환된 C1-C4알킬, C2-C3알켄일, C2-C3알킨일, 또는 C3-C6시클로알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 Ih: R1이 수소이고, R2가 에틸 또는 이소프로필이며, R이 수소, 또는 C1-C4알콕시 또는 1 내지 3개 할로겐화시킨 페녹시에 의해 1가 치환되거나, 1 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 또는 비치환된 C1-C8알킬; C1-C4알킬 및 할로겐화된 C2-C4알켄일로 구성된 군의 치환체로서 1가 치환 또는 다가 치환되거나 비치환되고, 또한 고리 또는 고리 시스템내에 총 탄소원자 3 내지 10개를 갖는 모노시클릭 내지 테트라시클릭 지방족기; 1 내지 3의 할로겐화된 C2-C4알켄일, 또는 C3-C4알킨일, 또는 할로겐, C1-C4C 알킬 및 니트로로 구성된 군의 치환체에 의해 1가 내지 3가 치환된 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 Ii: R1이 수소이고, R2가 에틸 또는 이소프로필이며, R이 수소, 또는 염소 및 불소로 구성된 군의 치환체에 의해 1가 내지 3가 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬, 플루오로페녹시메틸, 또는 메틸기로서 치환되거나 비치환된 C3-C4시클로알킬; 아다만틸, 트리클로로비닐 또는 모노클로로페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 Ik: R1이 수소이고, R2가 메틸 또는 에틸이며, R이 C1-C7알킬, 또는 염소, 불소, 메톡시, 메틸티오, 티메틸시클로헥실 또는 아세틸에 의해 1가 치환된 C1-C4알킬; 트리플루오로메틸 또는 2개의 산소 원자가 2개의 인접 고리 탄소 원자에 위치하는 -O-CF2-O-기에 의해 1가 치환된 페닐; 염소 및 메틸로 구성된 군의 치환체에 의해 1가 내지 3가 치환된 페닐, 또는 아미노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C4알킬티오, 페닐 및 니트로로 구성된 군의 치환체 1 내지 3개에 의해각각 치환되거나 비치환된 α-메틸벤질 또는 α,α-디메틸벤질인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 Il: R1이 수소이고, R2가 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 에틸이며, R이 할로겐 또는 C1-C4알콕시에 의해 1가 치환되거나 비치환된 C1-C7알킬, 트리플루오로메틸 또는 2개의 산소 원자가 2개의 인접 고리 탄소 원자에 위치하는 -O-CF2-O-기에 의해 1가 치환된 페닐; 또는 α-메틸벤질 또는 α,α-디메틸벤질인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 Im: R1이 수소이고, R2가 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 에틸이며, R이 C1-C7알킬, 또는 염소, 불소 또는 메톡시에 의해 1가 치환된 C1-C4알킬, 트리플루오로메틸 또는 2개의 산소 원자가 2개의 인접 고리 탄소 원자에 위치하는 -O-CF2-O-기에 의해 1가 치환된 페닐; 또는 α-메틸벤질 또는 α,α-디메틸벤질인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
그룹 In: R1및 R2가 일반식(Ⅰ)에 대해 정의한 바와같고, 또한 R이 파라-위치가 이소부틸, 1-시클로헥센-1-일, 페닐 또는 벤조일에 의해 치환된 α-메틸벤질기이거나, 또는 R이 α-메틸-3-플루오로-4-페닐벤질기인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 5-히도록시 유도체의 예는 다음과 같다.
13β-포르밀티오밀베마이신 D
13β-아세틸티오밀베마이신 D
13β-피발오일티오밀베마이신 D
13β-포르밀티오밀베마이신 A3
13β-아세틸티오밀베마이신 A3
13β-피발오일티오밀베마이신 A3
13β-포르밀티오밀베마이신 A4
13β-아세틸티오밀베마이신 A4
13β-(2'-메톡시-2'-메틸프로피오닐티오)밀베마이신 D
13β-(2'-메톡시-2'-메틸프로피오닐티오)밀베마이신 A4
13β-트리클로로아세틸티오밀베마이신 A4
13β-(4'-클로로부탄오일티오)밀베마이신 A4
13β-트리클로로아크릴오일티오밀베마이신 A4
13β-시클로프로판카르보닐티오밀베마이신 A4
13β-시클로부탄카로보닐티오밀베마이신 A4
13β-헵탄오일티오밀베마이신 A4
13β-(3'-클로로-2',2'-디메틸프로피로닐티오)밀베마이신 A4
13β-(3'-클로로-2',2'-디메틸프로피로닐티오)밀베마이신 A3
13β-(1'-메틸시클로프로판카르보닐티오)밀베마이신 A4
13β-(1'-메틸시클로프로판카르보닐티오)밀베마이신 A3
13β-(1'-아다만탄카르보닐티오)밀베마이신 A4
13β-(2'-클로로-2'-메틸프로피오닐티오)밀베마이신 A4
13β-(2',2'-디클로로프로피오닐티오)밀베마이신 A4
13β-(2',2'-디메틸부탄오일티오)밀베마이신 A4
13β-(3',3'-디메틸부탄오일티오)밀베마이신 A4
13β-(2',2',3',3'-테트라메틸부탄오일티오)밀베마이신 A4
13β-(p-클로로벤조일티오)밀베마이신 A4
13β-(3',3',3'-트리플루오로프로피오닐티오)밀베마이신 A4
13β-클로로아세틸티오밀베마이신 A4
13β-(2'-클로로-3',3',3'-트리플루오로프로피오닐티오)밀베마이신 A4
13β-(3',3',3'-트리플루오로프로피오닐티오)밀베마이신 A4
13β-[0-(트리플루오로메틸)벤조일티오]밀베마이신 A4
13β-(α,α-디메틸벤조일티오)밀베마이신 A4
13β-(2-n-프로필-n-발레르오일티오)밀베마이신 A4
13β-[(2,3-디플루오로메틸렌디옥시)벤조일티오]밀베마이신 A4
그리고 특히,
13β-피발오일티오밀베마이신 A4
13β-(α-메틸벤질카르보닐티오)밀베마이신 A4및
13β-(메톡시아세틸티오)밀베마이신 A4
하기는 5-히드로실기에 보호기를 같는 바람직한 일반식(Ⅰ) 화합물의 예이다.
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-포르밀티오밀베마이신 D
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-아세틸티오밀베마이신 D
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-피발오일티오밀베마이신 D
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-포르밀티오밀베마이신 A3
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-아세틸티오밀베마이신 A3
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-피발오일티오밀베마이신 A3
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-포르밀티오밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-아세틸티오밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-피발오일티오밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(2'-메톡시-2'-메틸프로피오닐티오)밀베마이신 D
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(2'-메톡시-2'-메틸프로피오닐티오)밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-트리클로로아세틸티오밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(4'-클로로부탄오일티오)밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-트리클로로아크릴오일티오밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-시클로프로판카르보닐티오밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-시클로부탄카르보닐티오밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-헵탄오일티오밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(3'-클로로-2',2'-디메틸프로피오닐티오)밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(3'-클로로-2',2'-디메틸프로피오닐티오)밀베마이신 A3
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(1'-메틸시클로프로판카르보닐티오)밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(1'-메틸시클로프로판카르보닐티오)밀베마이신 A3
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(1-마다만탄카르보닐티오)밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(p-플루오로페녹시아세틸티오)밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(2'-클로로-2'-메틸프로피오닐티오)밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(2',2'-디클로로프로피오닐티오)밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(2',2'-디메틸부탄오일오일티오)밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(3',3'-디메틸부탄오일오일티오)밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(2',2',3',3'-테트라메틸부탄오일오일티오)-밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(p-클로로벤조일티오)-밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(3',3',3'-트리플루오로프로피오닐티오)-밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-클로로아세틸티오밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(2'-클로로-3',3',3'-트리플루오로프로피오닐티오밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(3',3',3'-트리플루오로프로피오닐티오)-밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(α-메틸벤질카르보닐티오)밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(메톡시아세틸티오)밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-[o-(트리플루오로메틸)벤조일티오]밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(α,α-디메틸벤조일티오)밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(2-n-프로필-n-발레르오일티오)밀베마이신 A4
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-[(2,3-디플루오로메틸렌디옥시)벤조일티오]밀베마이신 A4
특히 중요한 일반식(Ⅰ)의 화합믈은 R이 3급부틸이고 또 R1및 R2가 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 화합물이며, 또 이들중에서 특히 R1이 수소이고 또 R2가 메틸, 에틸 또는 이소프로필인 화합물이다.
본 발명은 또한 밀베마이신 또는 13-데옥시-22,23-디히드로아베르멕틴 아글리콘 유도체의 13-위치내에 β-아실티오기를 선택적으로 제공함으로써 기타 유도체의 제제로도 사용될 수 있는 고활성의 신규한 일반식(Ⅰ)의 기생충박멸제 및 살충제를 수득하는 방법에 관한 것이다.
RCOS-가 β-위치내에 있는 일반식(Ⅰ)의 티올에스테르의 제법에서 출발물질은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물이다:
Figure kpo00003
상기식에서, A는 하기식의 a, b 또는 c기중의 하나이고;
Figure kpo00004
상기식에서 R1및 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
R1이 보호기이고 R2가 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 13β-티올에스테르기를 제공하거나 또는 형성하는데 적당한 시약과 처리시킨다. 이후 유리5-히드록시화합물이 필요한 경우, 가수분해법으로 R1, 보호기를 분리할 수 있다.
본 명세서를 통하여 A가 a기인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 (Ⅱa)로 나타내고, b기를 함유하는 화합물을 (Ⅱb)로 나타내며 또 C기를 함유하는 화합물을(Ⅱc)로 나타낸다.
하기는 일반식(Ⅱa) 및 (Ⅱb)의 화합물에 13β-티올에스테르기를 제공하는 데 적당한 시약의 예이다:
a) 일반식(Ⅲ)의 티오카르복시산 또는
b) 일반식(Ⅳ)의 티오아미드
RCOSH (Ⅲ)
RCSN(알킬)2(Ⅳ)
상기식에서, 각 알킬 라디칼은 1 내지 4개 탄소 원자를 함유하며, 메틸이 바람직하다.
일반식(I)의 티올에스테르를 제조하는 다른 방법은 일반식(Ⅱc) 화합물을 c) 일반식(Ⅴ)의 산 할로겐화물 또는 d) 일반식(Ⅵ)의 산무수물과 반응시키는 것으로 구성되며, 티오카복시산 및 티오아미드는 일반식(Ⅱa) 및 (Ⅱb)의 화합물 모두에 적당하지만 바람직하게는 일반식(Ⅱb)의 화합물에 사용되는 반면, 산 할로겐화물 및 산무수물은 일반식(Ⅱc)의 화합물 경우에 사용된다.
RCOhal (Ⅴ)
(RCO)2O (Ⅵ)
상기식에서, hal은 할로겐이고, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
상기 나타낸 일반식(Ⅲ) 내지 (Ⅵ)내에서, R은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
R1이 보호기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 예를 들어 가수분해법과 같이 용이하게 보호기를 분리하는 것에 의해 고활성, 유리 5-히드록시 유도체(R1=H)로 전환될 수 있기 때문에, 또 그러므로 이들은 중간체 특성을 가지고 있다. 또한 이들 화합물의 생물학적 가치는 보호기에 의해 감소되지 않는다.
일반적으로, 이 방법은 반응에 대하여 불활성인 용매내 또는 반응에 관여하는 시약중의 하나내에서 진행하며, 단, 후자는 액체이어야 한다. 하기는 바람직한 용매의 예이다: 디알킬에테르(디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 3급부틸메틸에테르, 디메톡시에탄, 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 아니솔)과 같은 에테르 및 유사에테르 화합물; 클로로벤젠, 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 또는 테트라클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소; 또는 디메틸술포사이드와 같은 술포사이드; 및 또한 벤젠, 톨루엔, 크시렌, 석유 에테르, 리그로인 또는 시클로헥산과 같은 방향족 또는 지방족 탄화수소, 특별한 경우 보호기체(예를 들어 아르곤, 헬륨 또는 질소)분위기하 및/또는 절대용매내에서 반응을 진행시키는 것이 유리할 수 있다. 필요한 경우, 최종 생성물을 예를들어 세척, 분해, 추출, 재결정 또는 크로마토그래피법과 같은 통상적인 방법으로 정제할 수 있다.
일반식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)의 화합물을 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 티오카복시산 또는 티오아미드와의 반응은 오르토에스테르 존재하 및 다른 산의 촉매량 존재하에서 진행하는 것이 바람직하다. 이 목적으로 사용될 수 있는 적당한 산은 양성자산 또는 루이스 산이다.
이 형의 산의 예로는 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화 수소산, 과염소산과 같은 할로겐화수소산 및 황산과 같은 무기산; 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 옥살산, 포름산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산과 같은 유기산; 및 또한 BF3, A1C13또는 ZnC12와 같은 루이스산을 들수 있다. p-톨루엔 슬폰산(TsOH")로 표시됨) 및 황산이 특히 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 오르토에스테르는 하기 일반식(Ⅶ)의 구조를 갖는다.
R3C(OR4)3(Ⅶ)
상기식에서, R3가 수소 또는 C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸이고; 또 R4는 C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 티오카복시산 또는 티오아미드가 각각 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는데 사용되는 경우, 반응 온도는 일반적으로 0°내지 150℃, 바람직하게는 20°내지 130℃ 범위내이다.
일반식(Ⅱc)의 화합물 일반식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 산 할로겐화물 또는 산무수물과의 반응은 각각 일반적으로 상기 언급한 반응에 대하여 불활성인 용매내 및 -20℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 0° 내지 +70℃ 온도에서 진행된다. 부산물과 형성된 산을 제거하기 위하여 중화제 존재하에서 반응을 진행시키는 것이 유리하다.
적당한 중화제는 유기 염기로서, 예를 들어, 트리알킬 아민(트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필메틸아민 또는 트리프로필아민)과 같은 3급아민; 피리딘 및 피리딘 염기(4-디메틸아미노 피리딘 또는 4-피톨리딜아미노피리딘)를 들 수 있고, 피리딘이 바람직하다. 중화제는 보통 출발물질량에 대하여 동물량 이상으로 사용한다.
일반식(Ⅶ)의 오르토에스테르 및 촉매적으로 활성인 산 존재하에서, 일반식(Ⅱb)의 화합물을 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 티오카복시산 또는 티오아미드와 반응시키는 경우, 일반식(Ⅰ) 화합물외에 부산물로 일반식(Ⅷ)의 화합물도 또한 형성될 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, R1, R2및 R은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같음.
수득된 반응생성물은 예를들어 분별재결정 또는 크로마토그래피와 같은 통상적인 분리법으로 서로 분리될 수 있다. 크로마토그래피는 컬럼, 두꺼운 막 또는 얇은 막 크로마토그래피를 의미하며 또한, 바람직하게는 실리카겔과 같은 무기 지지체 또는 유기 교환 수지상에서의 고압 액체 크로마토그래피를 의미한다.
하기 기술한 방법에 의하여 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물을 수득하기 위해 필요한 일반식(Ⅱa)의 출발화합물은 일반식(Ⅱb)의 화합물을 크로메이트, 할로게노크로메이트 또는 디크로메이트 이온, 특히 피리디늄 디크로메이트[=(Pyr)2+Cr2O7] 또는 피리디늄 클로로크로메이트[=(Pyr)+ClCrO3]와 반응시키는 것에 의해 수득된다.
예를 들어 디메틸포름아미드(=DMF)와 같은 불활성, 무수용매, 바람직하게는 극성 용매를 사용한다. 이 반응은 -10℃ 내지 +60℃, 바람직하게는 +10℃ 내지 +40℃ 온도에서 진행한다
일반식(Ⅱb)의 화합물은 유럽특허 제147,852호에 기재되어 있다.
일반식(Ⅱc) 화합물의 제조는 일반식(Ⅱb)의 화합물을 하기 일반식(Ⅸ)의 할로게노티오노포르메이트와 반응시키고 또 이어 그 생성물을 환원시켜 실시할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서, R9는 C1-C10알킬, C1-C10할로게노알킬 또는 비치환 또는 할로겐, C1-C13알킬, C1-C3할로게노알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로게노알콕시, 시아노 및/또는 니트로에 의해 치환된 페닐 및 벤질기로부터 선정된 기이다.
일반식(Ⅱb)의 화합물과 일반식(Ⅸ)의 할로게노티오노포르메이트와의 반응은 통상 상기 언급한 반응에 불활성인 용매내 또는 일반식(Ⅸ)의 할로게노티오노포르메이트 자체내에서 진행한다. 이 반응은 축합제 존재하에서 진행시키는 것이 유리하다. 적당한 축합제로는 예를 들어 트리알킬아민(트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민등)과 같은 3급아민, 피리딘 및 피이딘 염기(4-디메틸아미노피리딘, 4-피롤리딜아미노피리딘등)과 같은 유기 및 무기염기이며, 피리딘이 바람직하다. 이 축합제는 통상 출발 물질량에 대하여 돌몰량 이상 사용한다. 본 반응에서, 반응온도는 대개 -50℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 +100℃이다. 이 반응에서 형성된 일반식(Ⅰ)의 티올 카보네이트(R=OR9)는 간단한 환원법, 예를 들어 빙초산중의 아연에 의하여 일반식(Ⅱc)의 13β-머캅토화합물로 전환될 수 있다. 이 환원반응은 이 반응에 대하여 불활성인 통상적인 유기용매내에서, 0℃ 및 50℃, 바람직하게는 20℃ 및 50℃ 온도에서 진행시키는 것이 유리하다.
R1이 수소가 아닌 (R1=OH 보호기) 일반식(Ⅰ), (Ⅱa), (Ⅱb) 및 (Ⅱc)의 모든 유도체는 이 5-OH기를 아실화 또는 실릴화시키는 것에 의해 제조된다. 아실기의 제공은 통상 상응하는 아실할라이드 또는 아실무수물에 의해 실행되며 또 아실기 제공은 처음 정의된 R5C(O)기를 제공하기 위해 바람직하게 사용된다. 실릴화에 있어서, 일반식 Y-Si(R6)(R7)(R8)의 실란(여기서, R6, R7, R8은 처음 기술한 라디칼중의 하나이고; 아실할라이드는 아시클로라이드 또는 아실브로마이드를 나타내며; 또 Y는 실릴 이탈기임.)을 사용하는 것이 유리하다. 실릴 이탈기 Y의 예는 브롬, 염소, 시아나이드, 아지드, 아세트아미드, 트리플루오로아세테이트 또는 트리플루오로메탄 술포네이트를 포함한다. 이 열거한 것에 제한되지 않고 전형적인 실릴이탈기를 이 분야 숙련자들은 숙지하고 있다.
5-0-아실화반응 및 5-0-실릴화반응은 무수매질, 바람직하게는 불활성 용매애 및 특히 바람직하게는 비양성자성 용매내에서 진행한다. 이 반응은 0°내지 +80℃, 바람직하게는 +10°내지 +40℃ 범위 온도내에서 진행하는 것이 유리하다. 유리 염기를 첨가하는 것이 바람직하다. 적당한 유기염기의 예로는 트리에틸아민과 같은 3급아민, 트리에틸렌디아민, 트리아졸; 및 바람직하게는 피리딘, 이미다졸 또는 1,8-디아자비시클로 [5,4,0]운덱-7엔(DBU)을 들 수 있다.
5-위치에 있는 실릴 및 아실 라디칼 R1의 제거는 예를 들어 알코올용액중의 아릴술폰산을 사용하는 선택적인 온화한 가수분해법(→R1=H)으로 실시하거나 또는 이 분야에서 숙련자들이 익숙한 기타 방법으로 실시할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 모든 부분단계로 기술된 방법은 본 발명의 목적을 구성한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 특히 동물 기생체의 외부기생체를 포함하여 동물 및 식물상의 해충 방제용으로 매우 탁월하다. 후자는 아카리나(Acarina) 목(目), 특히 이소디대(Ixodidae), 데르마니씨대(Dermanyssidae), 사르코프티대(Sarcoptidae) 및 프소로프티대(Psoroptidae)과(科)의 해충, 말로파가(Mallophaga), 시포나프테라(Siphonaptera) 및 아노플루라(Anoplura) 목(예를 들어 해모토피니대(Haemotopinidae)과의 해충; 및 디프테리아(Dipteria)목, 특히 무스시대(Muscidae), 칼리포리대(Calliphoridae), 왜스트리대(Oestridae), 타바니대(Tabanidae), 히포보시대(Hippoboscidae) 및 가스트로필리대(Gastrophilidae)과의 해충을 포함한다.)
일반식(Ⅰ) 화합물은 또한 위생해충, 특히 사르코파기대(Sarcophagidae), 아노필리대(Anophilidae) 및 쿨리시대(Culicidae)과를 포함하는 디프테라목; 오르토프테라(Orthoptera)목, 디티오프테라(Dictyoptera)목[예를 들어 블라티대(Blattidae)과]; 및 히메노프테라(Hymenoptera)목[예를들어 포르미시대(Formicidae)과]의 해충에 대하여도 사용할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 또한 식물기생체 진드기 및 해충의 경우에서도 지속되는 활성을 갖는다. 아카리나목의 거미 진드기의 경우, 이들 화합물을 테트라니치대(Tetranychidae)[테트라니쿠스종(Tetranychus) 및 파노니쿠스종(Panonychus)]의 알, 번데기 및 성충에 대해서 효과적이다.
이들 화합물은 호모프테라목의 흡입해충의 경우 특히, 아피디대(Aphididae), 델파시대(Delphacidae), 시카델리대(Cicadellidae), 프실리대(Psyllidae), 코씨대(Coccidae), 디아스피디대(Diaspididae) 및 에리오피디대(Eriophydidae)과의 해충(예를 들어 시트러스과일상의 녹진드기); 헤이프테라(Hemiptera), 헤테로프테라(Heteroptera) 및 티샤노프테라(Thysanoptera) 목; 및 레피도프테라(Lepidoptera), 콜레오프테라(Coleoptera), 디프테라(Diptera) 및 오르토프테라(Orthoptera)목의 초식해충의 경우에 있어서도 높은 활성을 가지고 있다.
이들 화합물은 또한 토양에 있는 해충에 대한 토양 살충제로도 적당하다.
그러므로 일반식(Ⅰ)의 화합물은 곡류, 목화, 벼, 옥수수, 콩, 감자, 채소, 과일, 담배, 홉, 시트러스, 아보카도 및 기타 작물상의 흡입 및 무는(biting) 해충의 모든 발달 단계에 대해 효과적이다.
일반식(Ⅰ) 화합물은 멜로이도긴(Meloidogyne), 헤테로데라(Heterodera), 프라틸렌쿠스(pratylenchus), 디틸렌쿠스(ditylenchus), 라도포루스(Radopholus), 리조글리푸스(Rhizoglyphus) 및 기타 종의 식물선충에 대해서도 또한 효과적이다.
이 화합물은 외부기생체 선충중에서도 예를 들어 양, 돼지, 염소, 소, 말, 당나귀, 개, 고양이, 기니아돼지 및 관상용 새와 같은 포유류 및 가금류에서 심각한 질병을 유발할 수 있는 헬민쓰스(helminths)에 대하여 또한 효과적이다. 하기는 그 대표적인 선충이다: 해목쿠스(Haemonchus), 트리코스트롱일루스(Trichostrongylus), 오스테르타기아(Ostertagia), 네마토디루스(Nematodirus), 코페리아(Cooperia), 아스카리스(Ascaris), 부노스토뭄(Bunostomum), 왜소파고스토뭄(Oesophagostomum), 차베르티아(Chabertia), 트리쿠리스(Trichuris), 스트롱일루스(strongylus), 트리코네마(Trichonema), 딕티오카우루스(Dictyocaulus), 카필라리아(Capillaria), 헤테라키스(Heterakis), 톡소카라(Toxocara), 아스카리디아(Ascaridia), 옥시우리스(Oxyuris), 안실로스토마(Ancylostoma), 운시나리아(Uncinaria), 톡사스카리스(Toxascaris) 및 파라스카리스(Parascaris). 일반식(Ⅰ) 화합물의 특히 유리한 점은 벤즈이미다졸에 기본한 활성물질에 대해 정항을 갖는 기생충에 대해 효과적이라는 것이다.
네마토디루스, 코페리아 및 왜소파고스토뭄의 특정 종은 숙주동물의 장을 침해하는 한편, 기타 해몬쿠스 및 오스테르타기아 종은 위장에 기생하고, 또 딕티오카우루스 종은 폐조직에 기생한다. 필라리이대(Filariidae) 및 세타리이대(Setariidae)과의 기생충은 장세포조직 및 예를들어 심장, 혈관, 림프관 및 피하조직과 같은 기관에서 발견된다. 특히 언급회어야 할 것이 개의 사상충, 티로필라리아 이미티스(Dirofilaria immitis)이다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이들 기생충에 대하여 매우 효과적이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 인간에게 병원체인 기생충방제용으로 또한 적당하며, 그중에서도 안실로스토마(Ancylostma), 네카토르(Necator), 아스카리스(Ascaris), 스트롱일로이데스(Strongyloides), 트리치넬라(Trichinella), 카필라리아, 트리쿠리스 및 엔테로비우스(Enterobius)는 소화관에서 발생하는 전형적인 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 혈관, 조직 및 다양한 기관에서 발생하는 필라리이대(Filariidae)과에 속하는 우케레리아(Wuchereria), 브루기아(Brugia), 온코세르카(Onchocerca) 및 로아(Loa)종의 기생충, 또한 위장관을 감염하는 드라쿤쿠루스(Dracunculus)와 스트롱일로이데스 및 트리키넬라종의 기생충에 대해서도 또한 효과적이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 바람직하게는 재형기술에서 통상적으로 사용되는 보조제와 함께 사용하고 공지된 방법으로 처리하여, 예를들어 유화농축액, 다른 처리없이 원자화 또는 희석될 수 있는 용액제, 희석유제, 수화제, 수용제, 분진 입제 및 또한 중합체 성분내의 캡슐화제를 수득한다. 원자화, 분무, 분진, 살포 또는 급수와 같은 투여 방법 및 약제의 상태는 의도한 목적 및 주위 환경에 맞게 선정한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 온혈동물의 경우에 0.01 내지 10㎎/체중 1㎏의 양으로 투여된다. 밀폐된 곡물 재배 경지상에는 헥트아르당 10g 내지 1000g의 양으로 이들이 투여된다. 또한 저장장소, 울타리내, 마굿간 또는 기타장소에 이들을 사용할 수 있다.
제형, 즉 일반식(Ⅰ)의 활성물질을 함유하는 약제, 제제 또는 조성물은 예를들어 활성물질을 예를들어 용매, 고체담체 및 경우에 따라, 계면-활성 화합물(계면활성제)과 같은 확산제와 충분히 혼합 및/또는 분쇄하는 것과 같은 공지된 방법으로 제조된다.
하기의 예는 용매로서 적합할 수 있다.
방향족 탄화수소, 바람직하게는 예를들어 혼합된 크실렌 또는 치환된 나프탈렌과 같은 C8내지 C12의 방향족 탄화수소; 예를들어 디부틸 또는 디옥틸 프탈레이트와 같은 프탈산 에스테르; 예를들어 시클로헥산 또는 파라핀과 같은 지방족 탄화수소; 예를들어 에탄올, 에틸렌클리콜 또는 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르와 같은 알코올 및 글리콜 및 또한 그의 에테르와 에스테르; 예를들어 시클로헥사노가 같은 케톤; 예를들어 N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드 또는 디메틸포름아미드와 같은 강한 극성용매; 및 예를들어 에폭시화 코코넛 오일 또는 간장콩오일과 같은 에폭시화식물성 오일; 또는 물.
예를들어 살포제 및 분산성 분말을 위해 사용되는 고체담체는, 대체로 천연지하 광물로서, 예를들어 방해석, 활석, 카올린, 몬모릴로나이트 또는 아타펄자이트등이다. 물리적 특성을 증진시키기 위해 고분산 실리카 또는 고분산 흡수성 중합체를 부가할 수 있다. 적합한 비흡착성 담체의 예가 방해석 또는 모래인 반면, 적합한 입자로된 흡착성의 과립형 담체는 다공형으로서 예를들어 부석, 부숴진 벽돌, 세피오라이트 또는 벤토나이트등이다. 추가로 예를들어 특히 돌로마이트 또는 분쇄된 식물 잔류분과 같은 무기성 또는 유기성의 선과립형 물질을 다수 사용할 수 있다.
재형화시킬 활성물질의 성질에 따라, 적합한 계면-활성화합물은 유화, 분산 및 습윤특성이 우수한 비이온성, 양이온성 및/또는 금속염 또는 임의 치환된 암모늄염의 형태이고 또 8 내지 22개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼(여기서, 알킬은 또한 아실 라디칼의 알킬 부위도 포함함)을 함유하며, 예를들어 리그닌술폰산, 도데실황산에스테르 또는 천연 지방산으로부터 제조되는 지방 알코올 황상염혼합물의 Na염 또는 Ca염이다. 이들 생성물은 또한 지방 알코올/에틸렌 올사이드 부가물의 황산에스테르염 및 술폰산 에스테르염을 포함한다. 술폰화 벤즈이미다졸 유도체는 바람직하게는 2개의 술폰산기 및 8 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 지방산 라디칼을 함유한다. 알킬아릴술포네이트의 예는 도데실벤젠술폰산, 디부틸나프탈렌술폰산 또는 나프탈렌 술폰산/포름알데히드 축합반응 생성물의 Na, Ca 또는 트리에탄올아민 염이다.
더욱이, 예를들어 p-노닐페놀/(4-14)에틸렌 옥사이드 부가물의 인산 에스테르 염 또는 인지질과 같은 상응하는 포스세이트가 또한 적합하다.
제형 기술분야에서 통상적인 계면활성제는, 특히, 하기 출판물에 기술되어 있다:
"1985 International McCutcheon's Emulsifiers and Detergents", The Namufacturing Confectioner Publishing Co., Glen Rock, New Jersey, USA.
농양 조성물은 보통 0.01 내지 95%, 특히 0.1 내지 80%의 일반식(Ⅰ)의 활성물질; 5내지 99.99%의 고체 또는 액체 첨가제; 및 0 내지 25%, 특히 0.1 내지 25%의 계면활성제를 함유한다.
상업용 제품으로서는 농충제제가 더욱 바람직한 반면, 최종 소비자는 보통 1 내지 10,000ppm의 활성물질을 함유하는 희석제제를 사용한다.
그러므로, 본 발명은 또한 통상적인 담체 및/또는 분산제에 추가하여, 활성물질로서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 1이상 함유하는 해충 방제용 조성물에 관한 것이다.
제제는 또한 그밖의 첨가제, 예를들어 안정제, 소포제, 점도조절제, 결합제, 농화제 및 비료 또는 특별한 효과를 얻기 위한 그밖의 활성물질을 함유할 수 있다.
[제조 실시예]
[1. 출발물질 및 중간체의 제조]
[실시예 A1: 5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-히드록시밀베마이신 D 및 13β-히드록시밀베마이신 D[일반식(Ⅱa)]의 제조]
디메틸포름아미드(DMF) 3㎖중의 5-0-3급부틸디메틸실릴-15-히드록시-△13.24-밀베마이신 D286㎎(0.41 밀리 몰) 및 피리디늄 디크로메이트 (PDC)209㎎ (0.56밀리 몰)로 구성된 용액을 실온에서 30분동안 교반한다. 이어서 1㎖의 이소프로판올을 부가하고 혼합물을 5분동안 더 교반한 다음 에테르50㎖로 희석시킨다. 또 10분후에 혼합물을 실리카겔을 통하여 여과하고 농축시킨다. 20g의 실리카겔을 통하여 크로마토그래피함으로써(1:2 에테르/헥산)조 생성물을 정제하여, 5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-히드록시밀베마이신 D 165㎎(57%)을 수득한다:
1H-NMR(300 ㎒; CDCl3; TMS);
1.59ppm (br.s) (C14CH3)
3.70ppm(d; J-10 ㎐)(C13H).
이렇게하여 수득한 화합물 105㎎(0.153밀리 몰)을 메탄올중의 p-톨루엔 술폰산 1% 용액 1㎖와 함께 실온에서 1시간동안 교반한다. 혼합물을 에테르 20㎖로 희석시키고, 실리카겔을 통하여 여과한 다음 농축시킨다. 약 10g의 실리카겔을 통하여 잔류분을 크로마토그래피함으로써 (1:4 아세톤/메틸렌 디클로라이드)13β-히드록시밀베마이신 D 73㎎(83%)을 수득한다.
1H-NMR(300 ㎒; CDCl3; TMS);
1.58ppm (br.s) (C14CH3)
3.71ppm(d; J-10 ㎐)(C13H).
[실시예 A2: 13β-머캅토밀베마이신 D 및 5-0-3급 부틸디메틸실릴-13β-머캅토밀베마이신 D의 제조]
a) 아르곤하, -10℃에서, 메틸렌디클로라이드 3㎖중의 5-0-3급부틸디메틸실릴-15-히드록시-△13,14-밀베마이신 D 209㎎(0.305 밀리 몰) 및 피리딘 0.012㎖(120㎎, 1.52밀리 몰)의 용액에 트리클로로에틸 클로로티오노포르메이트 0.1㎖(157㎎, 0.689 밀리 몰)를 교반하면서 적가한다. 실온에서 1신간동안 교반한 후, 혼합물을 NaHCO35% 수용액 및 디에틸에테르로 반응시킨다. 조 생성물을 크로마토그래피하여[20g의 실리카겔/용출제 1:4 에틸아세테이트/헥산] 어느정도 여전히 불순수한 5-0-3급부틸디메틸실리-13β트리클로로에톡시 카보닐티오밀베마이신D 282㎎을 수득한다.
디에틸에테르 0.5㎖내의 상기 조 생성물 227㎎의 용액중의 아연분말320㎎(4.9밀리몰)의 현택액, 90% 수성 아세트산 2㎖ 및 HCl(1M) 3방울을 아르곤하의 실온에서 16시간동안 교반한다. 혼합물을 디에틸에테르로 희석시키고, 실리카겔을 통하여 여과한 다음, MgSO4에 의해 건조시키고 농축시킨다. 조 생성물을 크로마토그래피[20g의 실리카겔/용출제 12:88 에틸 아세테이트/헥산]하여 5-0-3급 부틸디메틸실릴-13β-머캅토밀베마이신 D72mg(40%)을 수득한다.
b) 실온에서, 상기 정제한 생성물을 메탄올중의 p-톨루엔술폰산 1%용액 2㎖와 2시간동안 교반한다. NaHCO35% 수용액 및 디에틸에테르와 반응시킨 후, 조 생성물을 크로마토그래피한다[20g의 실리카겔/용출제 2:3 에틸아세테이트/헥산]. 이렇게하여 하기와 같은 분광학적 데이터를 갖는 13β-머캅토밀베마이신 D 54㎎(89%)을 수득한다.
1H-NMR(300 ㎒; CDCl3; TMS);
1.61ppm (s) (C14CH3)
1.87ppm (s) (C4CH3)
3.31ppm(dd; J=5.4 및 10.9)(C13H).
질량스펙트럼 m/e : 588(M+, C33H48O7S) 460, 309, 277, 209, 181.
[실시예 A3 5-0-3급 부틸디메틸실릴-13β-히드록시밀베마이신 A4의 제조]
디메틸포름아미드(DMF) 5㎖중의 5-0-3급부틸디메틸실릴-15-히드로시-△13,14-밀베마이신 A41.06g(1.59 밀리 몰) 및 피리디늄 디크로메이트 (PDC) 383㎎ (1.02밀리 몰)로 구성된 용액을 실온에서 30분동안 교반한다. 이어서 이소프로판올 1㎖를 부가하고 혼합물을 추가로 5분동안 교반한 다음 50㎖의 에테르로 희석시킨다. 다시 10분후에 혼합물을 실리카겔을 통하여 여과하고 농축시킨다. 20g의 실리카겔을 통하여 크로마토그래피함으로써(1:2 에테르/헥산)조생성물을 정제하여, 5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-히드록시밀베마이신 A4625㎎(59%)을 수득한다:
1H-NMR(300 ㎒; CDCl3; TMS);
0.98ppm (t; J=7㎐)(CH3CH2)
1.95ppm (br. s) (C14CH3)
3.69ppm (d; J=9㎐)(C13H)
[실시예 A4]: 5-0-3급 부틸디메틸실릴-13β-머캅토밀베마이신 A4의 제조
a) 아르곤하, -10℃에서, 메틸렌디클로라이드 3㎖중의 5-0-3급부틸 디메틸실릴-15-히드록시-△13,14-밀베마이신 A4100㎎(0.15밀리몰) 및 피리딘 0.060㎖(59㎎, 0.75밀리 몰)의 용액에 트리클로로에틸 클로로티오노포르메이트 0.13㎖(205㎎, 0.9 밀리 몰)를 교반하면서 적가한다. 실온에서 30분동안 교반한 후, 혼합물을 NaHCO35% 수용액 및 디에틸에테르와 반응시킨다. 조 생성물을 크로마토그래피하여[20g의 실리카겔/용출제 1:12 에틸아세테이트/헥산], 5-0-3급 부틸디메틸실리-13β-트리클로로에톡시카보닐티오밀베마이신 A440㎎을 수득한다:
1H-NMR(300 ㎒; CDCl3; TMS);
3.82ppm (d; J=10㎐) (C13H)
4.75ppm (d; J=14㎐) 및 4.86 (d; J=14㎐) (Cl3CCH3)
질량스펙트럼(FD) m/e : 862(M+, C41H61Cl3O9SSi).
b) 테트라히드로푸란 40㎖중의 5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-트리클로로에톡시카보닐티오밀베마이신 A42.9g(3.36밀리몰)의 용액을 아연 1.05g(16.1밀리몰) 및 포화된 수성 NH4Cl 20㎖와 5시간 동안 격렬하게 교반한다. 이 혼합물을 물 및 디에틸에테르와 반응시킨다. 조 생성물을 크로마토그래피하여 [실리카겔/용출제 1:9 에틸아세테이트/헥산], 5-0-3급 부틸디메틸실릴-13β-머캅토밀베마이신 A42.46g을 수득한다:
1H-NMR(300 ㎒; CDCl3; TMS):
3.29ppm(dd; J=10 및 5㎐)(C13H).
질량스펙트럼 m/e : 688(M+, C38H60O7SSi)
[실시예 A5: 5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-머캅토밀베마이신 A3의 제조]
5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-머캅토밀베마이신 A3는 실시예 A4와 유사하게 제조된다.
a) 5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-트리클로로에톡시카보닐티오밀베마이신 A3:
1H-NMR(300 ㎒; CDCl3; TMS):
3.84ppm(d; J=10㎐)(C13H)
4.76ppm(d; J=14㎐) 및 4.87(d; J=14㎐)(Cl3CCH2)
질량스펙트럼(FD) m/e : 848(M+, C40H59Cl3O9SSi)
b) 5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-머캅토밀베마이신 A3
1H-NMR(300 ㎒; CDCl3; TMS):
3.29ppm(dd; J=10 및 5㎐)(C13H).
질량스펙트럼 m/e : 674(M+, C37H59O7SSi)
[2. 최종 생성물의 제조]
[실시예 H1 : 13β-피발로일티오밀베마이신 A4의 제조]
톨루엔 4㎖중의 5-0-3급부틸디메틸실릴-15-히드록시-△13,14-밀베마이신 A4280㎎(0.416밀리 몰), 트리메틸오르토아세테이트 0.4㎖ 및 티오피발산 0.4㎖의 용액을 60℃에서 6시간동안 가열한다. 혼합물을 디에틸에테르 및 NaHCO35% 수용액과 반응시킨다. 실리카겔을 통하여 크로마토그래피함으로써 (1:6 에틸아세테이트/헥산) 5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-피발로일티오밀베마이신 A461㎎을 수득한다.
실온에서 이 물질을 HF 및 아세토니트릴의 40% 수용액 (5:95) 2㎖로 2시간동안 처리한다. 디에틸에테르중에서 NaHCO35% 수용액과 반응시키고 실리카겔을 통하여 크로마토크래피함으로써 (1:2 에틸아세테이트/헥산) 13β-피발로일티오밀베마이신 A421mg을 수득한다:
1H-NMR (250 MHz; CDCl3; TMS):
1.25ppm (s) [(CH3)3C]
3.97ppm (d) (J=10㎐) (C13H)
4.01ppm (d) (J=6㎐) (C6H)
[실시예 H2 : 13β-아세틸티오밀베마이신 A4의 제조]
13β-아세틸티오밀베마이신 A4는 실시예 H1과 유사하게 제조한다.
1H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
2.32ppm (s) (CH3COS)
3.96ppm (d, J=6㎐) (C6H)
4.03ppm (d, J=10㎐) (C13H)
[실시예 H3 : 5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(2-n-프로필-n-발레로일티오)-밀베마이신 A4및 13β-(2-n-프로필-n-발레로일티오)-밀베마이신 A4의 제조]
a) 아르곤하, 0℃에서, 무수 클로로포름 5㎖ 및 피리딘 2㎖중의 5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-머캅토밀베마이신 A4, 110㎎(0.154밀리 몰)의 용액에 반하면서 2-n-프로필-n-발레로일 클로라이드 0.2㎖를 부가한다. 실온에서 7시간동안 교반한 후, 혼합물을 빙냉의 묽은 수성 HCl, 묽은 NaHCO3수용액 및 디에틸에테르와 반응시킨다. 조 생성물을 크로마토그래피하여 [10g의 실리카겔/용출제 1:5 에틸아세티이트/헥산], 5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(2-n-프로필-n-발레로일티오)-밀베마이신 A4, 92㎎을 수득한다.
b) 이 정제된 생성물을 메탄올중의 p-톨루엔술폰산의 1% 용액 1㎖와 실온에서 3시간동안 교반한다. 혼합물을 NaHCO35% 수용액 및 디에틸에테르와 반응시키고, 조 생성물을 크로마토그래피한다. [10g의 실리카겔/용출제 1:3 에틸에세테이트/헥산]. 이렇게 하여, 하기와 같은 분광학적 데이터를 갖는 13β-(2-n-프로필-n-발레로일티오)-밀베마이신 A449㎎을 수득한다:
1H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3.95ppm (d, J=6㎐) (C6H)
3.97ppm (d, J=10㎐) (C13H)
MS(FD) m/e: 700(M+, C40H60O8S).
하기 실시예 H4 내지 H16에 기재된 화합물은 실시예 H3에 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
[실시예 H4 : 13β-아세틸티오밀베마이신 A4]
MS(FD) m/e: 616(M+, C34H48O8S).
[실시예 H5 : 13β-(2-트리플루오로메틸벤조일)-밀베마이신 A4]
1H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3.97ppm (d, J=6㎐) (C6H)
4.21ppm (d, J=10㎐) (C13H)
7.48-7.76ppm (m) (4 방향족 H)
MS(FD) m/e: 746(M+, C40H49O8SF3).
[실시예 H6 : 13β-[(R/S)-2-페닐프로피오닐티오-밀베마이신 A4: 부분입체 이성체의 혼합물]
1H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3.75 및 3.83ppm (2q, J=6㎐) (C'3H)
3.82 및 3.93ppm (2d, J=6㎐) (C6H)
3.81 및 3.94ppm (2d, J=10㎐) (C13H)
7.11-7.37ppm (m) (5 방향족 H)
[실시예 H7 : 13β-(2,2-디메틸부티릴티오)-밀베마이신 A4]
1H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3.91ppm (d, J=10㎐) (C13H)
3.95ppm (d, J=6㎐) (C6H)
MS(FD) m/e: 672(M+, C38H56O8S).
[실시예 H8 : 13β-(3-클로로-2,2-디메틸프로피오닐티오)-밀베마이신 A4]
1H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3.93ppm (d, J=10㎐) (C13H)
3.96ppm (d, J=6㎐) (C6H)
3.60ppm (AB 계 J=13㎐; A 분획 : 3.57ppm, B 분획 : 3.63ppm) (CH2Cl).
[실시예 H9 : 13β-(2-메틸-2-페닐프로피오닐티오)-밀베마이신 A4]
1H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3.89ppm (d, J=11㎐) (C13H)
3.93ppm (d, J=6㎐) (C6H)
7.19-7.37 (m) (5 방향족 H)
[실시예 H10 : 13β-(3-플루오로-2,2-디메틸프로피오닐티오)-밀베마이신 A4]
1H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3.94ppm (d, J=6㎐) (C6H)
3.98ppm (d, J=10㎐) (C13H)
4.37ppm (d, J=47㎐) (CH2F)
MS(FD) m/e: 676(M+, C37H53FO8S).
[실시예 H11 : 13β-메톡시아세틸티오밀베마이신 A4]
1H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3.94ppm (d, J=6㎐) (C6H)
4.03ppm (d, J=10㎐) (C13H)
3.45ppm (s)(CH3OCH2)
4.04ppm (s)(CH3OCH2)
MS(FD) m/e: 646(M+, C35H50O9S).
[실시예 H12 : 13β-[(S)-2-페닐프로피오닐티오]-밀베마이신 A4]
1H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3.83ppm (q, J=6㎐) (C'3H)
3.93ppm (d, J=6㎐) (C6H)
3.94ppm (d, J=10㎐) (C13H)
7.18-7.37ppm (m) (5 방향족 H)
[실시예 H13 : 13β-[(R)-2-페닐프로피오닐티오]-밀베마이신 A4]
1H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3.75ppm (q, J=6㎐) (C'3H)
3.81ppm (d, J=10㎐) (C13H)
3.82ppm (d, J=6㎐) (C6H)
7.11-7.26ppm (m) (5 방향족 H)
[실시예 H14 : 13β-(2,3-디플루오로메틸렌디옥시)-벤조일티오밀베마이신 A4]
1H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3.95ppm (d, J=6㎐) (C6H)
4.25ppm (d, J=10㎐) (C13H)
7.12ppm (dd, J=8 및 8㎐) (C'5H)
7.23ppm (dd, J=2 및 8㎐) (C'4H)
7.63ppm (dd, J=2 및 8㎐) (C'6H)
[실시예 H15 : 13β-클로로아세틸티오밀베마이신 A4]
1H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
3.94ppm (d, J=6㎐) (C6H)
4.02ppm (d, J=10㎐) (C13H)
4.03 및 4.16 (2s) (CH2Cl)
[실시예 H16 : 13β-피발로일티오밀베마이신 A3]
1H-NMR (300 MHz; CDCl3; TMS):
1.24ppm (s) [(CH3)3C]
3.97ppm (d, J=10㎐) (C13H)
4.03ppm (d, J=6㎐) (C6H)
하기 기술한 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 전술한 실시예의 화합물들과 마찬가지로, 또한 설명한 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
[표 1]
[R1인 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 전형적인 예]
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
하기 도표의 함량은 예시한 것이며, 어떤 제한을 의미하는 것은 아니다.
일반식(Ⅰ)의 활성물질의 제형의 예 (%=중량 백분율)
Figure kpo00012
활성 물질을 첨가제와 충분히 혼합하고, 이 혼합물을 적당한 밀(mill)위에서 완전히 분쇄한다. 이와같이 해서, 물로 희석하면 원하는 농도의 현탁액을 제공할 수 있는 습윤성 분말을 수득한다.
F2. 유화 농축액
표 1의 활성 물질 10%
옥틸페닐 폴리에틸렌 글리콜 에테르 3%
(4-5몰의 EO)
Ca 도데실벤젠술포네이트 3%
피마자유 폴리글리콜 에테르 4%
(36몰의 EO)
시클로헥사논고분산 실리카 30
혼합 크실렌 50%
이 농축액을 물로 희석하므로써 원하는 농도의 유제를 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
카오린 92%
활성물질을 담체와 혼합하고, 이 혼합물을 적당한 밀위에서 분쇄하므로써, 용이하게 사용할 수 있는 살포제를 수득한다.
F4. 압출 과립제
표 1의 활성 물질 10%
Na 리그닌술포네이트 2%
카르복시메틸셀룰로오스 2%
카올린 87%
활성물질을 첨가제와 혼합하고, 이 혼합물을 분쇄하고 물로 습윤시킨다. 이 혼합물을 압출시킨 후 기류중에서 건조시킨다.
F5. 정제, 펠릿
I. 표 1의 활성 물질 33.0%
메틸셀룰로오스 0.80%
고분산 실리카 0.80%
옥수수 전분 8.40%
메틸셀룰로오스를 교반하면서 물에 넣고, 팽윤하도록 방치한다. 이 팽윤된 물질내에 실리카를 교반하면서 넣어 균질 현탁액을 형성한다. 활성 물질과 옥수수 전분을 혼합한다. 이 혼합물에 수성 현탁액이 스며들어 가게 하고 반죽하여 페이스트를 형성한다. 체(메시 나비 12M)를 통해 이 조성물을 과립화한 후, 건조시킨다.
Ⅱ. 결정질 락토오스 22.50%
옥수수 전분 17.00%
미소결정질 셀룰로오스 16.50%
마그네슘 스테아레이트 1.00%
이 4개의 보조제 모두를 충분히 혼합한다: 상 Ⅰ 및 Ⅱ를 혼합하고 압축하여 정제 또는 펠릿을 수득한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 상응하는 약제를 소, 양, 염소, 고양이 및 개와 같은 가축 및 생산성 가축에 존재하는 내부기생 선충, 촌충 및 흡충의 방제용으로서 사용하는 경우, 이 제제용 화합물은 이들 동물에 단일 투여량으로서 투여되거나 반복 투여될 수 있으며, 이 단일 투여량은 동물의 종(species)에 따라, 체중 1㎏당 0.1 내지 10mg이 바람직하다. 경우에 따라서는, 지속적 투여에 의해 보다 우수한 효과를 얻을 수 있고, 또 경우에 따라서는 보다 낮은 총투여량으로 방제가능하다. 활성물질 또는 이를 함유하는 약제는 또한 먹이 및 음료에 첨가될 수 있다.
활성 물질의 조합물은 제조된 공급물에 0.005 내지 0.1중량% 농도로 존재하는 것이 바람직하다. 이들 약제는 동물들에게 액제, 유제, 현탁제, 분말제, 정제, 펠릿, 큰알약 또는 캡슐제 형태로 경구 투여될 수 있다. 액제 또는 유제의 물리적특성 및 독물학적특성이 허용하는 한에는, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이를 함유하는 약제들은 또한 예를들어 피하주사 또는 척추내주사로서 동물들에세 투여되거나 또는 붓기식으로 동물체내에 사용될 수 있다. 리크스톤(Lickstones; 염) 또는 당밀블럭(molasses blocks)을 사용이 활성 물질을 동물들에게 투여하는 것도 또한 가능하다.
[생물학적 실시예]
B1. 루실리아 세리카타(Lucilia sericata)의 Li유충에 대한 작용.
시험하고져 하는 활성물질의 수성현탁액 1㎖를 특수 유충배지 3㎖와 약 50℃에서 혼합시켜서 250ppm 또는 100ppm의 활성물질을 포함하는 균질물을 제조한다.
각개 시험관 시료내에 약 30마리의 루실리아 유충(L1)을 넣어준다. 4일후에 사망률을 측정한다. 250ppm에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 100% 작용을 나타내었다. 이들 작용은 또한 화합물 1.6, 2.6, 2.20, 2.34, 2.37 및 2.38을 소량 투여해서 수득할 수 있었으며 또 이들 화합무은 또한 루실리아 쿠프리나(Lucilia Cuprina)에 대해서도 최소한 동일 효과가 있었다.
B2. 부필루스 마이크로플러스(Boophilus microplus : Biarra Strain)에 대한 살비작용
접착 스트립을 PVC 쉬-트상에 수직으로 매달고, 혈액을 충분히 빨아마신 부필루스 마이크로플러스(Biarra Strain)의 암놈진드기 10마리가 이 스트립상에 등을 맞대고 1열로 매달려 있게 한다. 각개 진드기에 폴리에틸렌글리콜과 아세톤의 1:1 혼합물로 구성되고, 특정량의 활성물질 즉 진드기당 1, 0.5, 0.1 또는 0.01㎍이 용해된 액체 1㎕를 피하주사를 사용해서 주사한다.
대조용 진드기에는 활성성분 없이 상응하는 혼합물을 주사한다. 이들 동물을 산란이 이루어지고 또 대조용 동물의 알로부터 유충이 부화 될 때까지 약 28℃ 및 80% 상대습도 곤충관(Insectarium)에서 통상조건으로 보관한다.
시험물질의 활성은 30일후 10마리 암놈진드기중 9마리(=30%)가 부화할 수 없는 알을 낳게되는 할성물질의 투여량, 즉 IR90으로 측정된다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 IR90은 0.5㎍이었다.
B3. 선충(Haemonchus contortus and Trichostrongylus colubriformis)으로 감염된 양에 대한 시험.
현탁액으로 조제한 활성물질을 인위적으로 헤몬쿠스콘토르투스(Haemonchus contotus) 및 트리콘스트론길루스 콜루브리포르미스(Trichostrongylus colubriformis)로서 감염시킨 양의 척추내에 주사 또는 인후소식자(Probang)를 사용 투여하였다. 투여량당 1 내지 3마리의 동물을 사용하였다. 각개 양을 1회 투여량, 즉 0.5㎎/㎏체중으로 단지 1회 처리 하였다. 평가는 처리전 및 처리후 다른 양의 배설물에 배설된 벌레알수를 비교해서 행하였다.
동일한 시기에 동일한 방법으로 감염시켰으나, 활성물질로서 처리하지 않은 양을 대조용으로 사용하였다. 감염은 되었으나 활성성분으로 처리하지 않은 대조군과 비교할 때, 일반식(Ⅰ) 화합물중 1개로서 0.5㎎/㎏으로 처리한 양은 선충에 의한 침해를 나타내지 않았다. (배설물중의 벌레알이 완전 감소함). 투여량을 0.1 및 0.2㎎/㎏ 범위로 더 낮춰줌으로써 화합물 1.6, 1.10 및 2.27개에 대해 50% 이상 감소하고 또 화합물 1.14 및 2.34에 대해 90% 이상 감소하였다.
B4. 아에데스 아에집티(Aedes aegypti)에 대한 살유충작용.
각각 10ppm, 3.3ppm 및 1.6ppm 농도를 주기에 충분한 활성성분의 0.1% 아세톤 용액을 용기에 담겨진 150㎖ 물 표면에 피펫으로 뽑아 가해주었다. 아세톤이 증발된 후에, 이 용기에 3일령의 아에데스(Aedes)유충 약 30 내지 40마리를 넣어준다. 1.2 및 5일후 사망률을 체크하였다.
일반식(Ⅰ)의 화합물들은 이 실험에서 1.6ppm 농도로서 단지 1일후에 모든 유충을 완전히 파괴시키는 효과를 가졌다.
B5. 데르마니수스 갈리나에(Dermanyssus galliane)에 대한 살 진드기 작용.
시험용액(100, 10, 1 및 0.1ppm의 활성물질) 2내지 3㎖를 상부가 개방된 유리용기에 넣고 또 각종생육단계에 있는 진드기 약 200마리를 이 용기에 넣어준다. 이 유리용기를 코튼울(cotton-wool) 마개로 막고, 또 진드기가 완전히 젖을 때 까지 10분간 균일하게 진탕시킨다. 이 용기를 이어 과잉량의 시험용액이 코튼울에 흡수될 때까지 거꾸로 반전시킨다. 이 용기를 다시 원위치시키고 또 이 처리 진드기들을 실험실 조건하에서 3일간 관찰하여 시험물질의 효과를 평가하였으며, 이 효과평가의 준으로 사망률이 사용되었다.
일반식(Ⅰ)의 화합물들은 본 시험에서 우수한 작용을 나타내었다. 따라서 예를 들어 화합물 1.6, 2.6, 2.20, 2.27, 2.34, 2.37 및 2.38의 경우 100ppm에서 100% 작용을 나타내었다.

Claims (22)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물
    Figure kpo00014
    상기식에서, R1은 수소 또는 실릴 또는 아실기, R2는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸, 또 R는 수소, 비치환 또는 치환된 측쇄 C1-C18알킬기, 탄소원자수 3 내지 10개의 비치환 또는 치환된 지환족기, 비치환 또는 치환된 C2-C6알켄일기, 비치환 또는 치환된 C2-C6알킨일기, 비치환 또는 치환된 페닐기, 또는 비치환 또는 치환된 벤질기이다.
  2. 제1항에 있어서, R로서 표시되는 알킬, 시클로알킬, 알켄일 및 알킨일기가 1개 내지 7개의 할로겐원자 또는 1개 내지 6개 C1-C6알콕시기로서 치환되고 또 페닐기가 할로겐 원자, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1－C4알킬티오, 페닐 또는 니트로로서 구성된 군으로부터 선정한 1개 내지 3개의 치환체로서 치환되고, 또 R1및 R2가 제1항에서의 정의와 동일한 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급 부틸이고 또 R이 수소, 또는 1개 내지 4개의 할로겐원자 또는 C1-C4알콕시로서 각각 치환되거나 또는 비치환된 C1-C6알킬, C2-C4알켄일, C2-C4알킨일 또는 C3-C6시클로알킬이거나, 또는 R이 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오 또는 니트로에 의해 1개 내지 3개 치환되거나 또는 비치환된 페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소, R2가 메틸 또는 에틸, 또 R C1-C7알킬: 염소, 불소, 메톡시, 메틸티오, 디메틸시클로헥실 또는 아세틸에 의해 1치환된 C1-C4알킬; 트리플루오로메틸 또는 2개 산소원자가 2개의 인접 고리 탄소원자에 위치하는 -O-CF2-O-기에 의해 1가 치환된 페닐; 염소 및 메틸로 구성된 군에서 선정한 치환체로서 1치환 내지 3치환시킨 페닐; 또는 아미노, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C4알킬티오, 페닐 및 니트로로서 구성되는 군에서 선정한 1개 내지 3개 치환체로서 각각 치환되거나 또는 비치환된 α-메틸벤질 또는 α,α-디메틸벤질인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 수소, R2가 메틸 또는 에틸이고, 또는 R이 할로겐 또는 C1-C4알콕시로서 1치환되거나 또는 비치환된 C1-C7알킬; 트리풀루오로 메틸 또는 2개 산소원자가 2개의 인접 고리탄소 원자에 위치하는 -O-CF2-O-기에 의해 1가 치환된 페닐이거나; 또는 α-메틸벤질 또는 α,α-디메틸 벤질인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 수소, R2가 메틸 또는 에틸이고, 또 R이 C1-C7알킬; 염소, 불소 또는 메톡시에 의해 1치환된 C1-C4알킬, 트리플루오로메틸 또는 2개 산소원자가 2개의 인접고리탄소원자에 위치하 -O-CF2-O-기에 의해 1가 치환된 페닐; 또는 α-메틸벤질 또는 α,α-디메틸벤질인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 R6, R7및 R8이 각각 상호 독립적으로 C1-C4알킬, 벤질 또는 페닐인 -Si(R6)(R7)(R8)의 기이고 또 R 및 R2가 제1항에서의 정의와 동일한 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 트리메틸실릴, 디페닐-3급 부틸실릴, 비스-(이소프로필)-메틸실릴, 트리페닐실릴 및 3급 부틸디메틸실릴로 구성되는 군으로부터 선정한 기인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 R5가 C1-C10알킬; C1-C10할로게노알킬; 또는 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3할로게노알킬, C1-C3알콕시, C1-C3할로게노알콕시, 시아노 및 니트로로 구성된 군에서 선정한 치환체로서 치환되거나 또는 비치환된 페닐 및 벤질로부터의 기인 R5-C(O)-R기이고 또 R 및 R2가 제1항에서의 정의와 동일한 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 다음 화합물 군으로부터 선정한 화합물
    13β-포르밀티오밀베마이신 D
    13β-아세틸티오밀베마이신 D
    13β-피발오일티오밀베마이신 D
    13β-포르밀티오밀베마이신 A3
    13β-아세틸티오밀베마이신 A3
    13β-피발오일티오밀베마이신 A3
    13β-포르밀티오밀베마이신 A4
    13β-아세틸티오밀베마이신 A4
    13β-피발오일티오밀베마이신 A4
    13β-(2'-메톡시-2'-메틸프로피오닐티오)밀베마이신 D
    13β-(2'-메톡시-2'-메틸프로피오닐티오)밀베마이신 A4
    13β-트리클로로아세틸티오밀베마이신 A4
    13β-(4'-클로로부탄오일티오)밀베마이신 A4
    13β-트리클로로아크릴오일티오밀베마이신 A4
    13β-시클로프로판카르보닐티오밀베마이신 A4
    13β-시클로부탄카르보닐티오밀베마이신 A4
    13β-헵탄오일티오밀베마이신 A4
    13β-(3'-클로로-2',2'-디메틸프로피로닐티오)밀베마이신 A4
    13β-(3'-클로로-2',2'-디메틸프로피로닐티오)밀베마이신 A3
    13β-(1'-메틸시클로프로판카르보닐티오)밀베마이신 A4
    13β-(1'-메틸시클로프로판카르보닐티오)밀베마이신 A3
    13β-(1'-아다만탄카르보닐티오)밀베마이신 A4
    13β-(p-플루오로페녹시아세틸리오)밀베마이신 A4
    13β-(2'-클로로-2'-메틸프로피오닐티오)밀베마이신 A4
    13β-(2',2'-디클로로프로피오닐티오)밀베마이신 A4
    13β-(2',2'-디메틸부탄오일티오)밀베마이신 A4
    13β-(3',3'-디메틸부탄오일티오)밀베마이신 A4
    13β-(2',2',3',3'-테트라메틸부탄오일티오)밀베마이신 A4
    13β-(p-클로로벤조오일티오)밀베마이신 A4
    13β-(3',3',3'-트리플루오로프로피오닐티오)밀베마이신 A4
    13β-클로로아세틸티오밀베마이신 A4
    13β-(2'-클로로-3',3',3'-트리플루오로프로피오닐티오)밀베마이신 A4
    13β-(3',3',3'-트리플루오로프로피오닐티오)밀베마이신 A4
    13β-[O-(트리플루오로메틸)벤조일티오]밀베마이신 A4
    13β-(α,α-디메틸벤조일티오)밀베마이신 A4
    13β-(2-n-프로필-n-발레르오일티오)밀베마이신 A4
    13β-[(2,3-디프루오로메틸렌디옥시)벤조일티오]밀베마이신 A4
    13β-(α-메틸벤질카르보닐티오)밀베마이신 A4및
    13β-(메톡시아세틸티오)밀베마이신 A4
  11. 제1항에 있어서, 다음 화합물군으로부터 선정한 화합물.
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-포르밀티오밀베마이신 D
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-아세틸티오밀베마이신 D
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-피발오일티오밀베마이신 D
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-포르밀티오밀베마이신 A3
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-아세틸티오밀베마이신 A3
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-피발오일티오밀베마이신 A3
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-포르밀티오밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-아세틸티오밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-피발오일티오밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(2'-메톡시-2'-메틸프로피오닐티오)밀베마이신 D
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(2'-메톡시-2'-메틸프로피오닐티오)밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-트리클로로아세틸티오밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(4'-클로로부탄오일티오)밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-트리클로로아크릴오일티오밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-시클로프로판카르보닐티오밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-시클로부탄카르보닐티오밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-헵탄오일티오밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(3'-클로로-2',2'-디메틸프로피오닐티오)밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(3'-클로로-2',2'-디메틸프로피오닐티오)밀베마이신 A3
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(1'-메틸시클로프로판카르보닐티오)밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(1'-메틸시클로프로판카르보닐티오)밀베마이신 A3
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(1-마다만탄카르보닐티오)밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(p-플루오로페녹시아세틸티오)밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(2'-클로로-2'-메틸프로피오닐티오)밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(2',2'-디클로로프로피오닐티오)밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(2',2'-디메틸부탄오일오일티오)밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(3',3'-디메틸부탄오일오일티오)밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(2',2',3',3'-테트라메틸부탄오일오일티오)-밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(p-클로로벤조일티오)-밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(3',3',3'-트리플루오로프로피오닐티오)-밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-클로로아세틸티오밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(2'-클로로-3',3',3'-트리플루오로프로피오닐티오밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(3',3',3'-트리플루오로프로피오닐티오)-밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(α-메틸벤질카르보닐티오)밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(메톡시아세틸티오)밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-[o-(트리플루오로메틸)벤조일티오]밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(α,α-디메틸벤조일티오)밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-(2-n-프로필-n-발레르오일티오)밀베마이신 A4
    5-0-3급부틸디메틸실릴-13β-[(2,3-디플루오로메틸렌디옥시)벤조일티오]밀베마이신 A4
  12. 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 a) 다음 일반식(Ⅲ)의 티오카로복시산 또는 b) 다음 일반식(Ⅳ)의 티오아미드로 처리한 다음 유리 5-히드록시 화합물을 필요로하는 경우에는 R1-보호기를 제거해서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00015
    RCOSH (Ⅲ)
    RCSN(알킬)2 (Ⅳ)
    상기식에서 R1은 수소 또는 실릴 또는 아실기. R2는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급-부틸이고, 또 R는 수소, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C18, 3 내지 10개 탄소원자의 비치환 또는 치환된 지환족기: 비치환 또는 치환된 C2-C6알킬일기; 비치환 또는 치환된 C2-C6알킨일기; 비치환 또는 치환된 페닐기; 또는 비치환 또는 치환된 벤질기이고, A는 다음식(a) 13β-히드록시-△14,15또는 (b) △13,14-15-히드로시기이며
    Figure kpo00016
    상기식(Ⅱ)에서의 R1은 보호기이고, 또 일반식(Ⅳ)에서 알킬라디칼은 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하며, 바람직하게는 메틸임.
  13. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅴ)의 산할로겐화물 또는 다음 일반식(Ⅵ)의 산무수물과 반응시킨 다음 유리 5-히드록시 화합물을 필요로하는 경우에는 R1-보호기를 제거해서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00017
    상기식에서, R1은 수소 또는 실릴 또는 아실기, R2는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급-부틸이고, 또 R는 수소, 비치환 또는 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C18; 3 내지 10개 탄소원자의 비치환 또는 치환된 지환족기; 비치환 또는 치환된 C2-C6알켄일기; 비치환된 또는 치환된 C2-C6알켄일기; 비치환 또는 치환된 페닐기; 또는 치환된 벤질기이고, A는 다음식(c) 13β-머캅토-△14,15의 이며, 일반식(Ⅱ)에서의 R1은 보호기이고, 또 hal은 할로겐으로 바람직하게는 염소 또는 브롬임.
  14. 제12항에 있어서, 일반식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 티오카르복시산 또는 일반식(Ⅳ)의 카본티오아미드와의 반응이 다음 일반식(Ⅶ)의 오토에스테르 존재하 및 부가적으로 촉매 활성인 산 존재하의 0 내지 150℃ 범위 온도에서 진행되는 제조방법.
    R3C(OR4)3(Ⅶ)
    상기식에서 R3은 수소 또는 C1-C4알킬 또 R4는 C1-C4알킬이다.
  15. 제13항에 있어서, 일반식(Ⅱc)의 화합물과 일반식(Ⅴ)의 산염화물 또는 산브롬화물 또는 일반식(Ⅵ)의 산무수물과의 반응이 -20 내지 100℃ 온도에서 반응에 대해 비활성인 용매중에서 진행되는 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 염기가 중화제로서 사용되는 제조방법.
  17. 담체, 분산제 또는 운반 및 분산용 약제에 추가해서 활성물질로서 제1항에 따른 일반식(Ⅱ)의 화합물 1개 이상을 함유하는, 사람을 제외한 숙주동물에 기생하는 해충의 방제제.
  18. 사람을 제외한 숙주동물에 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 1종 이상을 살충 효과량만큼 가해주는 해충방제방법.
  19. 제18항에 있어서, 퇴치해야할 해충이 사람을 제외한 동물에 감염된 내부기생충 또는 체외기생충인 해충방제방법.
  20. 담체, 분산제 또는 운반 및 분산용 약제에 추가해서 활성물질로서 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 1개 이상을 함유하는, 식물에 기생하는 해충의 방제제.
  21. 숙주동물을 제외한 숙주식물 또는 기타 해충서식지에 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 1종 이상을 살충 효과량만큼 가해주는 해충방제방법.
  22. 제22항에 있어서, 퇴치해야할 해충이 식물에 손상을 입히는 기생충인 해충방제방법.
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