CN111194316A - 农药的和杀寄生物的吡唑-异噁唑啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及农药的和杀寄生物的式(I)异噁唑啉及其盐：其中此处描述的变量R1，P，Y和Q如说明书中所定义。本发明也涉及包含式(I)异噁唑啉化合物的杀寄生物的和农药的组合物，其制备方法和其在动物中预防或治疗寄生物感染或侵袭的用途和作为农药的用途。

Description

农药的和杀寄生物的吡唑-异噁唑啉化合物
发明领域
本发明涉及新的和创造性的农药的和杀寄生物的式(I)异噁唑啉化合物：
Figure BDA0002436219230000011
其中R1、P、Y和Q如下文定义，和包含至少一种式(I)化合物和与之组合的药学上可接受的或农业上可接受的载体的组合物。本发明也涉及化合物和包含化合物的组合物用于在动物体内或体表治疗和预防寄生物感染或侵袭的用途以及用于防治作物、植物、植物繁殖材料和木制物品中的病虫害的用途。
与有关申请的交叉引用
本申请要求2017年8月14日提交的U.S.临时申请No.62/545,308的优先权益处，通过援引将其并入本文。
发明背景
动物比如哺乳动物和鸟类常常易受寄生物侵袭/感染。这些寄生物可以是外寄生物比如昆虫，和内寄生物比如线虫和其它蠕虫。驯养动物比如猫和狗常常受下述外寄生物中的一种或多种所侵染：
蚤(例如栉首蚤属(Ctenocephalides spp.)，比如猫栉首蚤(Ctenocephalidesfelis)等)；
蜱(例如扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)，硬蜱属(Ixodes spp.)，革蜱属(Dermacentor spp.)，花蜱属(Amblyomma spp.)，等)；
螨(例如蠕形螨属(Demodex spp.)，疥螨属(Sarcoptes spp.)，耳螨属(Otodectesspp.)，等)；
-虱(例如嚼虱属(Trichodectes spp.)，姬螯螨属(Cheyletiella spp.)，Linognathus spp.等)；
-蚊(伊蚊属(Aedes spp.)，库蚊属(Culex spp.)，按蚊属(Anopheles spp.)等)；和
-蝇(黑角蝇属(Haematobia spp.)，家蝇属(Musca spp.)，螫蝇属(Stomoxysspp.)，皮蝇属(Dermatobia spp.)，Cochliomyia spp.等)。
蚤是特别的问题，原因是它们不仅不利地影响动物的健康，还导致大量心理压力。此外，蚤也可以是将病原物比如狗绦虫(Dipylidium caninum)的传播至动物。
类似地，蜱也对动物的生理和心理学健康有害。然而，与蜱有关的最严重的问题是它们是动物中的病原物的媒介。可以由蜱传播的主要疾病包括包柔螺旋体病(由伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)引起的Lyme病)，巴贝西虫病(或者由巴贝虫属(Babesiaspp.)引起的梨浆虫病)和立克次体病(例如Rocky Mountain斑点热)。蜱也释放导致宿主炎症或麻痹的毒素。有时候，这些毒素对宿主是致命的。
类似地，家畜也易受寄生物侵袭。例如在某些地区，牛中流行的寄生物是扇头蜱属(Rhipicephalus)的蜱种类，特别是微小扇头蜱(牛蜱)，消色扇头蜱和具环扇头蜱种的那些。蜱比如微小扇头蜱(Rhipicephalus microplus)(原名微小牛蜱(Boophilusmicroplus))是难以防治的，原因是它们在放牧家畜的牧场产卵。该类蜱被认为是单个宿主类蜱，其未成熟和成虫阶段均在一只动物上度过，随后雌蜱充血并从宿主脱落以在环境中产卵。除了牛之外，微小扇头蜱(Rhipicephalus microplus)还可以侵染水牛、马、驴、山羊、绵羊、鹿、猪和狗。动物上的沉重蜱负担能够降低产量并损害皮毛，以及传播疾病比如巴贝西虫病("牛热病")和无形体病。
无脊椎动物病虫害还毁坏生长中的作物和已收获的作物，并且侵袭木质住所和商业建筑，导致食品供给和财产的大规模经济损失。虽然已知许多农药试剂，由于靶标病虫害发展出对所述试剂的抗性的能力，持续地需要抗击动物病虫害的新试剂。尤其是，病虫害比如昆虫和螨科难以被有效防治。然而，持续的目标是提供额外的农药化合物，其至少在某些方面提供相对已知化合物的优势。
各种专利公开已描述具有农药特性的异噁唑啉化合物。最近，含异噁唑和异噁唑啉的化合物已经展示有效地对抗危害动物的寄生物。例如，US 7,964,204(属于DuPont，通过援引将其全部并入本文)公开根据下式(I)的异噁唑啉化合物，其对外寄生物和/或内寄生物有活性。
Figure BDA0002436219230000031
此外，公开的专利申请nos.US 2010/0254960 A1，WO 2007/070606 A2，WO 2007/123855 A2，WO 2010/003923 A1，US 7,951,828&US 7,662,972，US 2010/0137372 A1，US2010/0179194 A2，US 2011/0086886 A2，US 2011/0059988 A1，US 2010/0179195 A1和WO2007/075459 A2和U.S.Patent Nos.7,951,828和7,662,972描述了各种其它的杀寄生物的异噁唑啉化合物。描述各种其它杀寄生物异噁唑啉化合物和包含其的配制剂的其它公开专利申请包括WO 2007/079162 A1，WO 2008/154528 A1，WO 2009/002809 A2，WO 2011/149749 A1，WO 2014/439475 A1，US 8,466,115，WO 2012/120399，WO 2014/039484，WO2014/189837，(Zoetis)和WO2012/120135A1(Novartis)。WO 2012/089623描述包含四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)的局部异噁唑啉配制剂。WO 2013/039948 A1提供局部兽医学组合物，包含至少一种异噁唑啉活性剂；和WO 2013/119442 A1提供口服兽医学组合物比如软咀嚼剂，其包含至少一种异噁唑啉活性剂。
尽管这些公开中的某些描述了具有农药和杀寄生物特性的含有取代的异噁唑啉环的化合物，在先公开中均未描述本发明式(I)化合物，其具有杀寄生物的和农药活性，特别是用于防治动物体内或体表的内寄生物或外寄生物。
前述文献和其中或在其申请过程期间引用的全部文献(“申请所引文献”)和申请所引文献引用的或参考的全部文献，和本文引用的或参考的全部文献(“本文所引文献”)，和本文所引文献引用的或参考的全部文献，以及本文或通过援引并入本文的任意文献中提及的任意产品的任意生产商的指南、说明书、产品说明书和产品说明页，在此处通过援引并入本文并且可以用于本发明的实施中。
本申请中引用或指定任意文献并非承认该文献是本发明的现有技术。
发明概要
本发明提供新的和创造性的如下所示的式(I)异噁唑啉化合物，其针对危害动物的寄生物和针对损害作物、植物、植物繁殖材料和木制材料的病虫害有生物学活性。相应地，本申请提供杀寄生物和农药组合物，其包含与药学上可接受的载体或农业上可接受的载体组合的异噁唑啉化合物。本发明也提供用于在动物中治疗或预防寄生物感染或侵染以及用于防治危害植物、植物繁殖材料和木制物品的病虫害的方法，其包括向所述动物或向所述植物、植物繁殖材料、受感染植物生长的土壤、或木制物品给予有效量的本发明化合物，农药有效量的式(I)化合物。
本发明的第一目的是提供杀寄生物的和农药用的新的和创造性的式(I)异噁唑啉化合物：
Figure BDA0002436219230000041
其中R1，P，Y和Q如下文定义。
此外，本发明提供用于处理或预防动物中的寄生物感染和侵袭的抗寄生物组合物，包含杀寄生物有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和与之组合的药学上可接受的载体。组合物可以配制用于口服、皮下、肠胃外、舌下、颊部和局部给药，包括涂抹和泼浇给药。
本发明的又一目的是提供用于抗击对植物、植物繁殖材料或木制物品有害的病虫害的农药组合物，包含至少一种式(I)化合物或其农业上或药学上可接受的盐，和与之组合的农药有效的载体。
本发明的又一目的是提供用于抗击病虫害和寄生物的兽医学和农业组合物，包含至少一种式(I)化合物或其农业上或药学上可接受的盐，和与之组合的一种或多种其它活性剂和兽医上或农业上可接受的载体或稀释剂。
本发明的又一目的是提供包含至少一种式(I)化合物或其农业上可接受的盐的植物繁殖材料(例如种子)，和已用至少一种式(I)化合物或其农业上可接受的盐或者包含该化合物或其盐的组合物处理的植物繁殖材料。
本发明的又一目的是提供治疗和预防动物体内或体表的寄生物感染或侵袭的方法，其包括用杀寄生物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗感染的动物。
本发明的又一目的是提供用于在作物、植物、植物繁殖材料或木制物品上抗击病虫害的方法，其包括用农药有效量的式(I)化合物或其农业上可接受的盐处理感染的植物、或感染的植物生长的土壤，或木制物品。
本发明的又一目的是提供用于在处所(不包括动物)抗击或防治病虫害的方法，包括向所述处所给予农药或杀寄生物有效量的式(I)化合物或其药学上或农业上可接受的盐。
本发明的又一目的是提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在处理或预防动物体内或体表的寄生物感染或侵染中的用途。本发明的又一目的是式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于处理或预防动物体内或体表的寄生物侵染或感染。
本发明的又一目的是提供制备式(I)异噁唑啉化合物的方法。
本发明不意在与本发明范围内涵盖任意在先公开的化合物、产品、制备产品的过程或使用产品的方法，其符合USPTO(35U.S.C.112，第一段)或EPO(EPC第83条)的书面描述和实施要求，从而申请人保留权利并于本文公开对任意在先描述产品、制备产品的方法或使用产品的方法的具体放弃。因此，本发明意图是不明确地涵盖现有技术明确公开或现有技术破坏其新颖性的化合物、产品、制备产品或化合物的方法或者使用产品或化合物的方法，所述现有技术包括但不限于本文提及的任意现有技术；并且申请人明确地保留在任意权利要求中引入对任意在先公开的化合物、产品、制备产品的方法或使用产品的方法的具体放弃的权利。特别是，本发明的化合物并不期望涵盖本领域中已在先公开的异噁唑啉化合物。
应注意，在本公开且特别在权利要求和/或各段落中，术语比如“包含”，“包括”，“含有”等可以具有美国专利法赋予其的含义；例如，它们可以表示“包括”，“含有”，“包含”等；而术语比如“基本上由……组成”和“基本上由……构成”具有美国专利法赋予其的含义，例如，它们允许包含并未明确说明的元素，但是排除现有技术中存在的或影响本发明的基础或新特征的元素。
这些和其它实施方式由下述详述部分公开或阐明并被其涵盖。
发明详述
新的和创造性的本发明式(I)异噁唑啉化合物对病虫害有活性，包括危害动物的寄生物和损害植物、植物繁殖材料和含木材料或木制材料的病虫害。相应地，本发明化合物用于在动物中预防和治疗寄生物侵染/感染以及用于防治和根除损害植物，植物繁殖材料和木制材料的病虫害。
本发明提供新的和创造性的异噁唑啉化合物和包含所述化合物的组合物。另外，本发明提供预防和/或治疗动物中的寄生物侵染或感染的方法，和化合物用于治疗动物中的寄生物侵染或感染的用途，或化合物在制备用于治疗动物中的寄生物侵染或感染的药物中的用途。
在一种实施方式中，本发明提供新的和创造性的异噁唑啉化合物，其有效对抗危害动物的外寄生物。从而，本文描述的化合物可以用来在动物体内或体表治疗和预防寄生物侵袭。
在又一实施方式中，本发明提供化合物用于防治和根除导致植物、植物繁殖材料和木制物品损害的病虫害的用途。在又一实施方式中，本发明提供异噁唑啉化合物在处所防治环境病虫害的用途。
本发明的第一目的是提供杀寄生物的和农药用的新的和创造性的式(I)异噁唑啉化合物：
Figure BDA0002436219230000071
其中：
星号(*)表示四价中心；
P是任选经取代的吡唑环；
R1是烷基，卤代烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，各自任选用独立选自R6的一个或多个取代基取代；
Y是任选经取代的亚苯基，亚萘基，亚茚满基，5-或6-元亚杂芳基，8-12-元亚杂双环基或8-12-元亚杂三环基，各自任选被一个或多个R7独立取代；
Q是X-NR5R6，-NR5R6，X-R6，OH，NH2，烷氧基，卤代烷氧基，烷基氨基，卤代烷基氨基，二烷基氨基，二卤代烷基氨基，硫醇，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，-SF5，-C(＝S)-NH2，或任选经取代的5-或6-元碳环基，杂环基，杂芳基环或基团T1或T2：
Figure BDA0002436219230000072
其中W是O或S；
X是(CH2)n，CH(CH3)，CH(CN)，C(＝O)或C(＝S)；
R5是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，烷基羰基或烷氧羰基；
R6是H，OR10，NR11R12或Q1；或烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，各自任选用一个或多个独立选自R7的取代基取代；或
R5和R6与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自烷基，卤素，-CN，-NO2和烷氧基的1至4个取代基取代；
各R7独立地是卤素；烷基，环烷基，烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基，卤代烷基氨基，二烷基氨基，二卤代烷基氨基，环烷基氨基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基羰基，卤代烷氧羰基，卤代烷基氨基羰基，二卤代烷基氨基羰基，羟基，-SF5，-C(＝S)NH2，-NH2，-CN或-NO2；或Q2；
各R8独立地是卤素，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧羰基，-SF5，-C(＝S)NH2，-CN或-NO2；
各R9独立地是卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，-SF5，-C(＝S)NH2，-CN，-NO2，苯基或吡啶基；
R10是H；或烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，各自任选用一个或多个卤素取代；
R11是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，烷基羰基或烷氧羰基；
R12是H；Q3；或烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，各自任选用独立选自R7的一个或多个取代基取代；或者
R11和R12与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自烷基，卤素，-CN，-NO2和烷氧基的1至4个取代基取代；
Q1是苯基环，5-或6-元杂环，或8-，9-或10-元稠合的任选含有选自多至1个O、多至1个S和多至3个N的1至3个杂原子的双环环系，各环或环系任选用独立选自R8的一个或多个取代基取代；
Q2独立地是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9的一个或多个取代基取代；
Q3是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9的一个或多个取代基取代；和
n是0，1或2。
在某些实施方式中，任选经取代的吡唑环P是如下所示的P1，P2，P3或P4：
Figure BDA0002436219230000091
其中#表示连接点，R2和R3独立地是H，卤素，烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，卤代烷基氨基，二卤代烷基氨基，烷基羰基，卤代烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，SF5，-CN，-NO2或-C(S)NH2，其中各烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基任选被一个或多个R7独立取代；
R4是H，烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，芳基烷基，杂芳基烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷基羰基，卤代烷基羰基，烷氧羰基，卤代烷氧羰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，芳基，杂芳基，芳基烷基或杂芳基烷基，其各自任选被一个或多个R7取代。
在又一实施方式中，P是P1，P2，P3或P4，其中#表示连接点，R2和R3独立地是H，卤素，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-卤代烯基，C2-C6-炔基，C2-C6-卤代炔基，C3-C8-环烷基，C3-C8-卤代环烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷硫基，C1-C6-烷基亚磺酰基，C1-C6-卤代烷基亚磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，C1-C6-卤代烷基磺酰基，氨基，C1-C6-烷基氨基，二-C1-C6-烷基氨基，C1-C6-卤代烷基氨基，二-C1-C6-卤代烷基氨基，C1-C6-烷基羰基，C1-C6-卤代烷基羰基，C1-C6-烷氧羰基，氨基羰基，C1-C6-烷基氨基羰基，二-C1-C6-烷基氨基羰基，芳基，杂芳基，芳基-C1-C6-烷基，杂芳基-C1-C6-烷基，SF5，-CN，-NO2或-C(S)NH2，其中各C1-C6-烷基，C3-C8-环烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，芳基或杂芳基任选被一个或多个R7独立取代；
R4是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-卤代烯基，C2-C6-炔基，C2-C6-卤代炔基，芳基-C1-C6-烷基，杂芳基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基羰基，C1-C6-卤代烷基羰基，C1-C6-烷氧羰基，C1-C6-卤代烷氧羰基，C1-C6-烷基亚磺酰基，C1-C6-卤代烷基亚磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，C1-C6-卤代烷基磺酰基，芳基，杂芳基，芳基-C1-C6-烷基或杂芳基-C1-C6-烷基，其各自任选被一个或多个R7取代。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y选自Y-1、Y-2、Y-3其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6独立地是N或C-R15和其中最多3个Z基团是氮，Y-4、Y-5其中Z是N或C-R15，Y-6或Y-7；其中R13、R14和R15独立地是H，卤素，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3卤代烷氧基，C1-C3烷硫基，C1-C3卤代烷硫基，C1-C3烷基亚磺酰基，C1-C3卤代烷基亚磺酰基，C1-C3烷基磺酰基，C1-C3卤代烷基磺酰基，-CN，-NO2或-SF5：
Figure BDA0002436219230000111
在包含式(I)异噁唑啉化合物的一种本发明实施方式中，基团Q是X-NR5R6。在又一实施方式中，Q是X-NR5R6，其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选由R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选由下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基羰基，卤代烷氧羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选由下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。
在又一实施方式中，Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C6环烷基。在又一实施方式中，Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
在又一实施方式中，Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是烷基羰基，卤代烷基羰基。在又一实施方式中，Q是-C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，Q是-C(O)NHCH2CH2CF3。在又一实施方式中，Q是-C(O)NHCF3。在又一实施方式中，Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在又一实施方式中，Q是-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是烷基羰基，卤代烷基羰基。在又一实施方式中，Q是-NHC(O)CH2CF3。在又一实施方式中，Q是-NHC(O)CH2CH2CF3。在又一实施方式中，Q是-NHC(O)CF3。在又一实施方式中，Q是-NHC(O)CH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，Q是-NHC(O)CH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在又一实施方式中，Q是X-R6。在又一实施方式中，Q是X-R6其中R6是被R7取代的烷基。在又一实施方式中，Q是X-R6其中R6是被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Q是X-R6其中R6是被S(O)nC1-C3烷基取代的C1-C2烷基，其中n是0、1或2。在又一实施方式中，Q是-CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在一种实施方式中，R1是C1-C3卤代烷基。在又一实施方式中，R1是CFCl2。在又一实施方式中R1是CF2Cl。在又一实施方式中，R1是CFBr2。在又一实施方式中，R1是CF2Br。在特别优选的实施方式中，R1是CF3。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-1。在又一实施方式中，Y是Y-1其中R13是H。在又一实施方式中，Y是Y-1其中R13是烷基。在又一实施方式中，Y是Y-1其中R13是卤素，在又一实施方式中，Y是Y-1其中R13是C1-C3烷基。在又一实施方式中，Y是Y-1其中R13是甲基。在又一实施方式中，Y是Y-1其中R13是氯。在又一实施方式中，Y是Y-1其中R13是氟。在又一实施方式中，Y是Y-1其中R13是溴。在又一实施方式中，Y是Y-1其中R13是氰基。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-2。在又一实施方式中，Y是Y-2其中R13是H。在又一实施方式中，Y是Y-2其中R13是烷基。在又一实施方式中，Y是Y-2其中R13是卤素，在又一实施方式中，Y是Y-2其中R13是C1-C3烷基。在又一实施方式中，Y是Y-2其中R13是甲基。在又一实施方式中，Y是Y-2其中R13是氯。在又一实施方式中，Y是Y-2其中R13是氟。在又一实施方式中，Y是Y-2其中R13是溴。在又一实施方式中，Y是Y-2其中R13是氰基。
在又一实施方式中，Y是Y-3。在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6独立地是C-R15。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1是N和Z2至Z6各自独立地是C-R15。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z2是N和Z1和Z3至Z6各自独立地是C-R15。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z3是N和Z1、Z2、Z4、Z5和Z6各自独立地是C-R15。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4是N和Z1、Z2、Z3、Z5和Z6各自独立地是C-R15。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5是N和Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自独立地是C-R15。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z6是N和Z1至Z5各自独立地是C-R15。
在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1和Z2是N和Z3至Z6独立地是C-R15。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4和Z5是N和Z1、Z2、Z3和Z6独立地是C-R15。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5和Z6是N和Z1至Z4独立地是C-R15。在又一实施方式中，Z3和Z4是N和Z1、Z2、Z5和Z6独立地是C-R15。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部是C-H。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1和Z2是N和Z3至Z6是C-H。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4和Z5是N和Z1、Z2、Z3和Z6是C-H。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5和Z6是N和Z1至Z4是C-H。在又一实施方式中，Z3和Z4是N和Z1、Z2、Z5和Z6是C-H。
在式(I)化合物的又一实施方式中，Y是Y-4。在又一实施方式中，Y是Y-4和Q是基团-CH2S(O)2CH3。
在又一实施方式中，Y是Y-5。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是C-R15。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是C-H。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是N。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-6。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是H。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是烷基。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是卤素，在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是C1-C3烷基。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是甲基。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是氯。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是氟。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是溴。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是氰基。
在一种实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14均是H。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14均是C1-C3烷基。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14独立地是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14独立地是H，甲基或乙基。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14均是甲基。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-1和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是H和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是C1-C3烷基和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是卤素和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是甲基或乙基和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1和R13是氯或氟和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1和R13是氰基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-2和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是H和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是C1-C3烷基和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是卤素和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是甲基或乙基和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2和R13是氯或氟和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2和R13是氰基。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部独立地是C-R15，和R1是CF3。在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6独立地是C-R15和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1是N和Z2至Z6各自独立地是C-R15，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z2是N和Z1和Z3至Z6各自独立地是C-R15，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z3是N和Z1、Z2、Z4、Z5和Z6各自独立地是C-R15，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4是N和Z1、Z2、Z3、Z5和Z6各自独立地是C-R15，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5是N和Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自独立地是C-R15，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z6是N和Z1至Z5各自独立地是C-R15，和R1是CF3。
在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1和Z2是N和Z3至Z6独立地是C-R15，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4和Z5是N和Z1、Z2、Z3和Z6独立地是C-R15，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5和Z6是N和Z1至Z4独立地是C-R15，和R1是CF3。在又一实施方式中，Z3和Z4是N和Z1、Z2、Z5和Z6独立地是C-R15，和R1是CF3。在又一实施方式中，Z3和Z6是N和Z1、Z2、Z4和Z5独立地是C-R15，和R1是CF3。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部是C-H，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1和Z2是N和Z3至Z6是C-H，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4和Z5是N和Z1、Z2、Z3和Z6是C-H，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5和Z6是N和Z1至Z4是C-H，和R1是CF3。在又一实施方式中，Z3和Z4是N和Z1、Z2、Z5和Z6是C-H，和R1是CF3。在又一实施方式中，Z3和Z6是N和Z1、Z2、Z4和Z5是C-H，和R1是CF3。
在本发明的又一实施方式中，Y是Y-4和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-4；Q是R6，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-4，Q是R6和R6是被R7取代的烷基。在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-4，Q是R6和R6是被-S(O)nC1-C3烷基取代的C1-C2烷基，其中n是0、1或2。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-4；Q是-CH2S(O)2CH3；和R1是CF3。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-R15和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是C-H，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是N，和R1是CF3。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-6其中R13是烷基，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是H，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是卤素，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是C1-C3烷基，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是甲基，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是氯或氟，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是氰基，和R1是CF3。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-7其中R13和R14均是H，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14均是C1-C3烷基，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14独立地是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14独立地是H、甲基或乙基，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14均是甲基，和R1是CF3。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-1，P是P1和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1，其中R13是H；P是P1；和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是C1-C3烷基，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是卤素，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是甲基或乙基，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1和R13是氯或氟，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是氰基，P是P1，和R1是CF3。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-1，P是P2和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1，其中R13是H；P是P2；和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是C1-C3烷基，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是卤素，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是甲基或乙基，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1和R13是氯或氟，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1和R13是氰基，P是P2，和R1是CF3。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-1，P是P3和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1，其中R13是H；P是P3；和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是C1-C3烷基，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是卤素，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是甲基或乙基，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1和R13是氯或氟，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1和R13是氰基，P是P3，和R1是CF3。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-1，P是P4和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1，其中R13是H；P是P4；和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是C1-C3烷基，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是卤素，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是甲基或乙基，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1和R13是氯或氟，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1和R13是氰基，P是P4，和R1是CF3。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-2，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是H，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是C1-C3烷基，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是卤素，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是甲基或乙基，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2和R13是氯或氟，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是氰基，P是P1，和R1是CF3。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-2，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是H，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是C1-C3烷基，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是卤素，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是甲基或乙基，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2和R13是氯或氟，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是氰基，P是P2，和R1是CF3。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-2，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是H，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是C1-C3烷基，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是卤素，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是甲基或乙基，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2和R13是氯或氟，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是氰基，P是P3，和R1是CF3。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-2，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是H，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是C1-C3烷基，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是卤素，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是甲基或乙基，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2和R13是氯或氟，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是氰基，P是P4，和R1是CF3。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部是C-H，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1是N和Z2至Z6各自是C-H，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z2是N和Z1和Z3至Z6各自是C-H，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z3是N和Z1、Z2、Z4、Z5和Z6各自是C-H，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4是N和Z1、Z2、Z3、Z5和Z6各自是C-H，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5是N和Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自是C-H，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z6是N和Z1至Z5各自是C-H，P是P1，和R1是CF3。
在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1和Z2是N和Z3至Z6是C-H，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4和Z5是N和Z1、Z2、Z3和Z6是C-H，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5和Z6是N和Z1至Z4是C-H，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Z3和Z4是N和Z1、Z2、Z5和Z6是C-H，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Z3和Z6是N和Z1、Z2、Z4和Z5是C-H，P是P1，和R1是CF3。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部是C-H，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1是N和Z2至Z6各自是C-H，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z2是N和Z1和Z3至Z6各自是C-H，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z3是N和Z1，Z2、Z4、Z5和Z6各自是C-H，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4是N和Z1、Z2、Z3、Z5和Z6各自是C-H，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5是N和Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自是C-H，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z6是N和Z1至Z5各自是C-H，P是P2，和R1是CF3。
在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1和Z2是N和Z3至Z6是C-H，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4和Z5是N和Z1、Z2、Z3和Z6是C-H，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5和Z6是N和Z1至Z4是C-H，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Z3和Z4是N和Z1、Z2、Z5和Z6是C-H，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Z3和Z6是N和Z1、Z2、Z4和Z5是C-H，P是P2，和R1是CF3。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部是C-H，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1是N和Z2至Z6各自是C-H，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z2是N和Z1和Z3至Z6各自是C-H，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z3是N和Z1、Z2、Z4、Z5和Z6各自是C-H，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4是N和Z1、Z2、Z3、Z5和Z6各自是C-H，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5是N和Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自是C-H，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z6是N和Z1至Z5各自是C-H，P是P3，和R1是CF3。
在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1和Z2是N和Z3至Z6是C-H，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4和Z5是N和Z1、Z2、Z3和Z6是C-H，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5和Z6是N和Z1至Z4是C-H，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Z3和Z4是N和Z1、Z2、Z5和Z6是C-H，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Z3和Z6是N和Z1、Z2、Z4和Z5是C-H，P是P3，和R1是CF3。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部是C-H，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1是N和Z2至Z6各自是C-H，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z2是N和Z1和Z3至Z6各自是C-H，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z3是N和Z1、Z2、Z4、Z5和Z6各自是C-H，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4是N和Z1、Z2、Z3、Z5和Z6各自是C-H，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5是N和Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自是C-H，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z6是N和Z1至Z5各自是C-H，P是P4，和R1是CF3。
在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1和Z2是N和Z3至Z6是C-H，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4和Z5是N和Z1、Z2、Z3和Z6是C-H，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5和Z6是N和Z1至Z4是C-H，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Z3和Z4是N和Z1、Z2、Z5和Z6是C-H，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Z3和Z6是N和Z1、Z2、Z4和Z5是C-H，P是P4，和R1是CF3。
在本发明的又一实施方式中，Y是Y-4，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-4，P是P1，Q是R6，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-4，P是P1，Q是-CH2S(O)2CH3；和R1是CF3。
在本发明的又一实施方式中，Y是Y-4，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-4，P是P2，Q是R6，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-4，P是P2，Q是-CH2S(O)2CH3；和R1是CF3。
在本发明的又一实施方式中，Y是Y-4，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-4，P是P3，Q是R6，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-4，P是P3，Q是-CH2S(O)2CH3；和R1是CF3。
在本发明的又一实施方式中，Y是Y-4，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-4，P是P4，Q是R6，和R1是CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-4，P是P4，Q是CH2S(O)2CH3；和R1是CF3。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-R15，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是C-H，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是N，P是P1，和R1是CF3。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-R15，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是C-H，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是N，P是P2，和R1是CF3。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-R15，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是C-H，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是N，P是P3，和R1是CF3。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-R15，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是C-H，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是N，P是P4，和R1是CF3。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-6其中R13是烷基，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是H，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是卤素，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是C1-C3烷基，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是甲基，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是氯或氟，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是氰基，P是P1，和R1是CF3。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-6其中R13是烷基，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是H，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是卤素，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是C1-C3烷基，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是甲基，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是氯或氟，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是氰基，P是P2，和R1是CF3。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-6其中R13是烷基，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是H，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是卤素，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是C1-C3烷基，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是甲基，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是氯或氟，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是氰基，P是P3，和R1是CF3。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-6其中R13是烷基，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是H，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是卤素，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是C1-C3烷基，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是甲基，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是氯或氟，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是氰基，P是P4，和R1是CF3。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-7其中R13和R14均是H，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14独立地是H或C1-C3烷基，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14独立地是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14独立地是H，甲基或乙基，P是P1，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14均是甲基，P是P1，和R1是CF3。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-7其中R13和R14均是H，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14独立地是H或C1-C3烷基，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14独立地是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14独立地是H，甲基或乙基，P是P2，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14均是甲基，P是P2，和R1是CF3。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-7其中R13和R14均是H，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14独立地是H或C1-C3烷基，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14独立地是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14独立地是H、甲基或乙基，P是P3，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14均是甲基，P是P3，和R1是CF3。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-7其中R13和R14均是H，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14独立地是H或C1-C3烷基，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14独立地是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14独立地是H、甲基或乙基，P是P4，和R1是CF3。在又一实施方式中，Y是Y-7其中R13和R14均是甲基，P是P4，和R1是CF3。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-1，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是H，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是C1-C3烷基，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是卤素，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是甲基或乙基，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1和R13是氯或氟，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1和R13是氰基，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-2，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是H，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是C1-C3烷基，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是卤素，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是甲基或乙基，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2和R13是氯或氟，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2和R13是氰基，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。
在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1是N和Z2至Z6各自独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z2是N和Z1和Z3至Z6各自独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z3是N和Z1、Z2、Z4、Z5和Z6各自独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4是N和Z1、Z2、Z3、Z5和Z6各自独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5是N和Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z6是N和Z1至Z5各自独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。
在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1和Z2是N和Z3至Z6独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4和Z5是N和Z1、Z2、Z3和Z6独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5和Z6是N和Z1至Z4独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Z3和Z4是N和Z1、Z2、Z5和Z6独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Z3和Z6是N和Z1、Z2、Z4和Z5独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。
在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1是N和Z2至Z6各自独立地是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z2是N和Z1和Z3至Z6各自独立地是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z3是N和Z1、Z2、Z4、Z5和Z6各自独立地是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4是N和Z1、Z2、Z3、Z5和Z6各自独立地是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5是N和Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自独立地是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z6是N和Z1至Z5各自独立地是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。
在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1和Z2是N和Z3至Z6是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4和Z5是N和Z1、Z2、Z3和Z6是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5和Z6是N和Z1至Z4是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Z3和Z4是N和Z1、Z2、Z5和Z6是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。在又一实施方式中，Z3和Z6是N和Z1、Z2、Z4和Z5是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-R15，和R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C1-C6烷基。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C1-C6烷基。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是N，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C1-C6烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-R15，和R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是N，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-6其中R13是H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C1-C6烷基。在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-6其中R13是烷基，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C1-C6烷基。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是卤素，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C1-C6烷基。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是C1-C3烷基，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C1-C6烷基。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是甲基或乙基，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C1-C6烷基。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是氯或氟，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C1-C6烷基。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-6其中R13是H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-6其中R13是烷基，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是卤素，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是C1-C3烷基，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是甲基或乙基，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是氯或氟，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-7其中R13和R14均是H，R1是CF3，和Q是OH或C1-C3烷氧基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-1，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是H，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是C1-C3烷基，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是卤素，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是甲基或乙基，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1和R13是氯或氟，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-2，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是H，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是C1-C3烷基，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是卤素，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是甲基或乙基，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2和R13是氯或氟，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1和Z2是N和Z3至Z6独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4和Z5是N和Z1、Z2、Z3和Z6独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5和Z6是N和Z1至Z4独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，Z3和Z4是N和Z1、Z2、Z5和Z6独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1和Z2是N和Z3至Z6是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4和Z5是N和Z1、Z2、Z3和Z6是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5和Z6是N和Z1至Z4是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，Z3和Z4是N和Z1、Z2、Z5和Z6是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-R15，和R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是CH，和R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是N，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-6其中R13是H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-6其中R13是烷基，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是卤素，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是C1-C3烷基，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是甲基，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。在又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是氯或氟，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H和R6是任选被下述取代的C1-C3烷基：卤素，烷硫基，卤代烷硫基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基氨基羰基或二卤代烷基氨基羰基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-1，R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是H，甲基，乙基，氯或氟；P是P1其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是H，甲基，乙基，氯或氟，P是P2其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是H，甲基，乙基，氯或氟，P是P3其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是H，甲基，乙基，氯或氟，P是P4其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是H，甲基，乙基，氯或氟，P是P1其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是H，甲基，乙基，氯或氟，P是P2其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是H，甲基，乙基，氯或氟，P是P3其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是H，甲基，乙基，氯或氟，P是P4其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-2，R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是H，P是P1其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是C1-C3烷基，P是P1其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是卤素，P是P1其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是H，P是P2其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是C1-C3烷基，P是P2其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是卤素，P是P2其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是H，P是P3其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是C1-C3烷基，P是P3其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是卤素，P是P3其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是H，P是P4其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是C1-C3烷基，P是P4其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是卤素，P是P4其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是甲基或乙基，P是P1其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是甲基或乙基，P是P2其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是甲基或乙基，P是P3其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是甲基或乙基，P是P4其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2和R13是氯或氟，P是P1其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2和R13是氯或氟，P是P2其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2和R13是氯或氟，P是P3其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2和R13是氯或氟，P是P4其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是H，甲基，乙基，氯或氟，P是P1其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是H，甲基，乙基，氯或氟，P是P2其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是H，甲基，乙基，氯或氟，P是P3其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是H，甲基，乙基，氯或氟，P是P4其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部独立地是C-R15，P是P1其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部独立地是C-R15，P是P2其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部独立地是C-R15，P是P3其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部独立地是C-R15，P是P4其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部是C-H，P是P1其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部是C-H，P是P2其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部是C-H，P是P3其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部是C-H，P是P4其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在式(I)化合物的又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部是C-H，P是P1其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在式(I)化合物的又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部是C-H，P是P2其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在式(I)化合物的又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部是C-H，P是P3其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在式(I)化合物的又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部是C-H，P是P4其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1是N和Z2至Z6各自独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z2是N和Z1和Z3至Z6各自独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z3是N和Z1、Z2、Z4、Z5和Z6各自独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4是N和Z1、Z2、Z3、Z5和Z6各自独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5是N和Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z6是N和Z1至Z5各自独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1和Z2是N和Z3至Z6独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1和Z2是N和Z3至Z6是C-H，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z3和Z4是N和Z1、Z2、Z5和Z6独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z3和Z4是N和Z1、Z2、Z5和Z6是C-H，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4和Z5是N和Z1、Z2、Z3和Z6独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4和Z5是N和Z1、Z2、Z3和Z6是C-H，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5和Z6是N和Z1、Z2、Z3和Z4独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5和Z6是N和Z1、Z2、Z3和Z4是C-H，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-R15，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-H，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是N，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-H，P是P1其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-H，P是P2其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-H，P是P3其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-H，P是P4其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-H或N，P是P1其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-H或N，P是P2其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-H或N，P是P3其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-H或N，P是P4其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-6其中R13是H，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-6其中R13是C1-C3烷基，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-6其中R13是甲基，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-6其中R13是卤素，R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在式(I)化合物的又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是H或甲基，P是P1其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在式(I)化合物的又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是H或甲基，P是P2其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在式(I)化合物的又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是H或甲基，P是P3其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在式(I)化合物的又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是H或甲基，P是P4其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3。
在式(I)化合物的又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是H或甲基，P是P1其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在式(I)化合物的又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是H或甲基，P是P2其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在式(I)化合物的又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是H或甲基，P是P3其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在式(I)化合物的又一实施方式中，Y是Y-6其中R13是H或甲基，P是P4其中R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基和R4是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；R1是CF3，和Q是-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-1，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是H，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是C1-C3烷基，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是卤素，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是甲基或乙基，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1和R13是氯或氟，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-2，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是H，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是C1-C3烷基，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是卤素，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是甲基或乙基，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2和R13是氯或氟，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6独立地是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在式(I)化合物的又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。
在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1是N和Z2至Z6各自是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z2是N和Z1和Z3至Z6各自是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z3是N和Z1、Z2、Z4、Z5和Z6各自是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4是N和Z1、Z2、Z3、Z5和Z6各自是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5是N和Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z6是N和Z1至Z5各自是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。
在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1和Z2是N和Z3至Z6是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4和Z5是N和Z1、Z2、Z3和Z6是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5和Z6是N和Z1至Z4是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，Z3和Z4是N和Z1、Z2、Z5和Z6是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是CH，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是N，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-1，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是H，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是C1-C3烷基，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是卤素，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1其中R13是甲基或乙基，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-1和R13是氯或氟，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-2，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是H，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是C1-C3烷基，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是卤素，R1是CF3和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2其中R13是甲基或乙基，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，本发明提供化合物，其中Y是Y-2和R13是氯或氟，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
在式(I)化合物的一种实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在式(I)化合物的又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1至Z6全部是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1是N和Z2至Z6各自是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z2是N和Z1和Z3至Z6各自是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z3是N和Z1、Z2、Z4、Z5和Z6各自是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4是N和Z1、Z2、Z3、Z5和Z6各自是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5是N和Z1、Z2、Z3、Z4和Z6各自是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z6是N和Z1至Z5各自是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z1和Z2是N和Z3至Z6是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z4和Z5是N和Z1、Z2、Z3和Z6是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，Y是Y-3其中Z5和Z6是N和Z1至Z4是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，Z3和Z4是N和Z1、Z2、Z5和Z6是C-H，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是C-R15，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-5其中Z是CH，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。在又一实施方式中，Y是Y-5其中Z是N，R1是CF3，和Q是X-NR5R6其中R5是H或C1-C3烷基和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
P是P1；
Y是Y-2；
R13是H，C1-C3烷基或卤素；
R1是CF3；
R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C1-C3卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C3烷氧基，C1-C3卤代烷氧基，芳基，杂芳基，杂环基或-CN，其中各C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，芳基，杂芳基或杂环基任选被一个或多个R7取代；
R4是H，C1-C6烷基，芳基-C1-C6-烷基或C1-C6烷基羰基；和
Q是X-NR5R6其中R5是氢和R6是任选由R7取代的烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
P是P2；
Y是Y-2；
R13是H，C1-C3烷基或卤素；
R1是CF3；
R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C1-C3卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C3烷氧基，C1-C3卤代烷氧基，芳基，杂芳基，杂环基或-CN，其中各C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，芳基，杂芳基或杂环基任选被一个或多个R7取代；
R4是H，C1-C6烷基，芳基-C1-C6-烷基或C1-C6烷基羰基；和
Q是X-NR5R6其中R5是氢和R6是任选由R7取代的烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
P是P3；
Y是Y-2；
R13是H，C1-C3烷基或卤素；
R1是CF3；
R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C1-C3卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C3烷氧基，C1-C3卤代烷氧基，芳基，杂芳基，杂环基或-CN，其中各C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，芳基，杂芳基或杂环基任选被一个或多个R7取代；
R4是H，C1-C6烷基，芳基-C1-C6-烷基或C1-C6烷基羰基；和
Q是X-NR5R6其中R5是氢和R6是任选由R7取代的烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
P是P4；
Y是Y-2；
R13是H，C1-C3烷基或卤素；
R1是CF3；
R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C1-C3卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C3烷氧基，C1-C3卤代烷氧基，芳基，杂芳基，杂环基或-CN，其中各C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，芳基，杂芳基或杂环基任选被一个或多个R7取代；
R4是H，C1-C6烷基，芳基-C1-C6-烷基或C1-C6烷基羰基；和
Q是X-NR5R6其中R5是氢和R6是任选由R7取代的烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
P是P1；
Y是Y-2；
R13是CH3；
R1是CF3；
R2和R3独立地是H，卤素，任选被一个或多个R7取代的C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R4是H，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，苄基或C1-C3烷基羰基；和
Q是X-NR5R6其中R5是氢和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
P是P2；
Y是Y-2；
R13是CH3；
R1是CF3；
R2和R3独立地是H，卤素，任选被一个或多个R7取代的C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R4是H，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，苄基或C1-C3烷基羰基；和
Q是X-NR5R6其中R5是氢和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
P是P3；
Y是Y-2；
R13是CH3；
R1是CF3；
R2和R3独立地是H，卤素，任选被一个或多个R7取代的C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R4是H，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，苄基或C1-C3烷基羰基；和
Q是X-NR5R6其中R5是氢和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
P是P4；
Y是Y-2；
R13是CH3；
R1是CF3；
R2和R3独立地是H，卤素，任选被一个或多个R7取代的C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
R4是H，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，苄基或C1-C3烷基羰基；和
Q是X-NR5R6其中R5是氢和R6是任选被R7取代的C1-C3烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
Y是Y-3；
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5和Z6各自是C-H，C-C1-C3烷基或C-卤素；
R1是CF3；
R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C1-C3卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C3烷氧基，C1-C3卤代烷氧基，芳基，杂芳基，杂环基或-CN，其中各C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，芳基，杂芳基或杂环基任选被一个或多个R7取代；
R4是H，C1-C6烷基，芳基-C1-C6-烷基或C1-C6烷基羰基；和
Q是X-NR5R6其中R5是氢和R6是任选由R7取代的烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
Y是Y-3；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自是C-H；
R1是CF3；
R2和R3独立地是H，卤素，任选被一个或多个R7取代的C1-C3烷基或C3-C8环烷基；
R4是H，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，苄基或C1-C3烷基羰基；和
Q是X-NR5R6其中R5是氢和R6是任选由R7取代的烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
Y是Y-5；
Z是CH或N；
R1是CF3；
R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C1-C3卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C3烷氧基，C1-C3卤代烷氧基，芳基，杂芳基，杂环基或-CN，其中各C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，芳基，杂芳基或杂环基任选被一个或多个R7取代；
R4是H，C1-C6烷基，芳基-C1-C6-烷基或C1-C6烷基羰基；和
Q是X-NR5R6其中R5是氢和R6是任选由R7取代的烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
Y是Y-6；
R13是H或C1-C3烷基；
R1是CF3；
R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C1-C3卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C3烷氧基，C1-C3卤代烷氧基，芳基，杂芳基，杂环基或-CN，其中各C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，芳基，杂芳基或杂环基任选被一个或多个R7取代；
R4是H，C1-C6烷基，芳基-C1-C6-烷基或C1-C6烷基羰基；和
Q是X-NR5R6其中R5是氢和R6是任选由R7取代的烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
Y是Y-2；
R13是CH3；
R1是CF3；
R2和R3独立地是H，氯，氟，甲基，乙基，n-丙基，异丙基或CF3；
R4是H，甲基，乙基或乙酰基；和
Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3或-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
Y是Y-3；
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自是C-H；
R1是CF3；
R2和R3独立地是H，氯，氟，甲基，乙基，n-丙基，异丙基或CF3；
R4是H，甲基，乙基或乙酰基；和
Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3或-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
Y是Y-5；
Z是CH或N；
R1是CF3；
R2和R3独立地是H，氯，氟，甲基，乙基，n-丙基，异丙基或CF3；
R4是H，甲基，乙基或乙酰基；和
Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3或-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中：
Y是Y-6；
R13是H或C1-C3烷基；
R1是CF3；
R2和R3独立地是H，氯，氟，甲基，乙基，n-丙基，异丙基或CF3；
R4是H，甲基，乙基或乙酰基；和
Q是-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3或-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3其中n是0、1或2。
在一些实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其中Y是Y-1，Y-2，Y-3，Y-4，Y-5，Y-6或Y-7；R1是CF3；R2和R3独立地是H，卤素，C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C1-C3卤代烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C3烷氧基，C1-C3卤代烷氧基，芳基，杂芳基，杂环基或-CN，其中各C1-C3烷基，C3-C8环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，芳基，杂芳基或杂环基任选被一个或多个R7取代；R4是H，C1-C3烷基，苄基或C1-C3烷基羰基；和Q是X-NR5R6其中X是(C＝O)或(C＝S)，R5是H或C1-C3烷基和R6如下表1中所定义：
表1：
Figure BDA0002436219230000551
Figure BDA0002436219230000561
立体异构体和多晶型形式
本领域技术人员应认识到本发明化合物可以作为光学活性和外消旋形式存在和分离。具有一个或多个手性中心(包括硫原子处)的化合物可以作为单个对映体或非对映体存在或者作为对映体和/或非对映体的混合物存在。例如，本领域熟知的是亚砜化合物可以是光学活性的且可以作为单个对映体或外消旋混合物存在。此外，本发明化合物可以包括一个或多个手性中心，其引起理论数目的光学活性异构体。在本发明化合物包括n个手性中心的情况下，该化合物可以包含多至2n个旋光异构体。本发明涵盖各化合物的特定对映体或非对映体以及本发明化合物的不同对映体和/或非对映体的混合物，其具有本文描述的有用特性。光学活性形式能够这样制备：例如，通过选择性结晶技术、通过自光学活性前体合成、通过手性合成、通过用手性固定相色谱分离或者通过酶促拆分来拆分外消旋形式。
本发明化合物还可以以不同的固体形式存在比如不同的晶型或无定形固体形式。本发明涵盖本发明化合物的不同的晶型以及无定形形式。
此外，本发明化合物可以作为水合物或溶剂化物存在，其中在晶型中一定化学计量量的水或溶剂与分子相结合。式(I)化合物的水合物和溶剂化物也是本发明的主题。
式(I)化合物能够作为立体异构体存在，原因是分子中存在手性中心。单独的立体异构体被本文描述的结构式涵盖。各种立体异构体包括对映体，非对映体和阻转异构体。本领域技术人员应理解，一种立体异构体相对其它对映体可以是活性更高的和/或可以展示有益特性。此外，本领域技术人员知晓如何分离，富集，和/或选择性地制备本文描述的异噁唑啉化合物的立体异构体。本文描述的式(I)异噁唑啉化合物含有五元异噁唑啉环中的手性季碳原子(星号(*)显示)；因此，化合物含有至少两种可能立体异构体。例如其中P是P1的式(I)化合物，季碳导致的两种可能立体异构体显示为式(R)-I和(S)-I：
Figure BDA0002436219230000571
Figure BDA0002436219230000581
上述式(S)-I化合物在手性碳原子具有(S)构型和式(R)-I化合物具有(R)构型。
本文描绘的分子结构遵循描述立体化学的标准法则。为了指出立体构型，超出绘图平面且朝向观察者的键通过实心楔形线表示，其中楔形线的宽端连接至超出绘图平面朝向观察者的原子。在绘图平面以下且远离观察者的键通过虚线楔形线表示，其中楔形线的宽端连接至远离观察者的原子。等宽线指出键，其方向相对实心或虚线楔形线显示的键相反或中性；等宽线也描述分子中的键或分子部分，其中并不期望指定特定立体构型。
于是在又一实施方式中，本发明提供农药的和抗寄生物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其是一种对映体富集的。
在一种实施方式中，本发明提供农药的和抗寄生物的对映体富集的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或包含该化合物的组合物，其显示显著体外和体内活性和有利的毒性特征(优对映体)。在本发明的一种实施方式中，式(I)化合物的生物学上活性更高的对映体据信是上述式(S)-I化合物，其在手性碳原子具有(S)-构型。
在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐和包含该化合物的组合物，其是一种对映体富集，与其它对映体的重量：重量比是至少1.5:1。在又一实施方式中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐是一种对映体富集的，重量：重量比是至少2:1，至少5:1或至少10:1。
在又一实施方式中，本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐本质上是纯对映体。
在一种实施方式中，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其是实质上对映体富集的。术语"实质上富集的"意指其中重量：重量比是至少约1.5:1或更高，有利于希望对映体。在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其是实质上(S)-对映体富集的。在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其是实质上(R)-对映体富集的。
在本发明的又一实施方式中，提供(S)-对映体富集的式(I)化合物，其(S)与(R)重量：重量比是至少约2:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供(S)-对映体富集的式(I)化合物，其(S)与(R)重量：重量比是至少约5:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供(S)-对映体富集的式(I)化合物，其(S)与(R)重量:重量比是至少约10:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供式(I)化合物，其本质上是纯的(S)-对映体。
在一种实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-1和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约2:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-1和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约5:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-1和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约10:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-1和P是P1至P4中任一种，其是实质上纯的(S)-对映体。
在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-2和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约2:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-2和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约5:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-2和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约10:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-2和P是P1至P4中任一种，其是实质上纯的(S)-对映体。
在一种实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-3和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约2:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-3和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约5:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-3和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约10:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-3和P是P1至P4中任一种，其是实质上纯的(S)-对映体。
在一种实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-4和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约2:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-4和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约5:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-4和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约10:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-4和P是P1至P4中任一种，其是实质上纯的(S)-对映体。
在一种实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-5和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约2:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-5和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约5:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-5和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约10:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-5和P是P1至P4中任一种，其是实质上纯的(S)-对映体。
在一种实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-6和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约2:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-6和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约5:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-6和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约10:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-6和P是P1至P4中任一种，其是实质上纯的(S)-对映体。
在一种实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-7和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约2:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-7和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约5:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-7和P是P1至P4中任一种，其是(S)-对映体富集的，(S)与(R)的重量:重量比是至少约10:1或更高。在又一实施方式中，本发明提供上文描述的式(I)化合物，其中Y是Y-7和P是P1至P4中任一种，其是实质上纯的(S)-对映体。
在对映体富集的情况下，一种对映体以比其它对映体更高的量存在，和富集程度可以通过对映体过量("ee")来定义，其定义为(2x-l)·100％，其中x是混合物中主要对映体的摩尔级分(例如20％的ee相应于60:40的对映体比率)。在某些实施方式中，本发明组合物包含具有至少50％对映体过量的化合物。在其它实施方式中，本发明组合物包含化合物，其具有至少75％对映体过量，至少90％对映体过量，或至少94％对映体过量的更具活性的异构体。特别重要的是更具活性的异构体(优对映体)的对映体纯的实施方式。
本发明化合物能够作为一个或多个构象异构体存在，原因是围绕键合至芳基或杂芳基环的酰胺键的受限旋转(例如式(I)中键合至萘基的酰胺X-NR5R6，其中X是C(＝O))。本发明包含构象异构体的混合物。此外，本发明包括一种构象异构体相对其它构象异构体富集的化合物。
应认识到除式(I)化合物异噁唑啉环中的手性碳原子外，某些化合物还可以包括一个或多个取代基中的其它手性中心。从而，这些化合物将具有更大数量的可能立体异构体(例如非对映体)。全部可能立体异构体都涵盖在本发明的扩展释放可注射组合物中。
在各种实施方式中，本发明提供下表2的式(I)化合物。所描述的化合物可以是外消旋混合物，(S)-对映体富集的或(R)-对映体富集的。
表2
Figure BDA0002436219230000621
Figure BDA0002436219230000631
Figure BDA0002436219230000641
Figure BDA0002436219230000651
Figure BDA0002436219230000661
Figure BDA0002436219230000671
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盐
除中性式(I)化合物外，化合物的盐形式也对动物病虫害有活性。术语"兽医上可接受的盐"和"农业上可接受的盐"在说明书通篇中描述兽医学和农业应用给药可接受的且在给药时提供活性化合物的化合物的任意盐。
在化合物充分碱性或酸性以形成稳定非毒性酸或碱盐的情况下，所述化合物可以是兽医上或农业上可接受的盐形式。兽医上或农业上可接受的盐包括衍生自兽医上或农业上可接受的无机碱和酸或者有机碱和酸的那些。适宜的盐包括包含碱金属比如锂、钠或钾，碱土金属比如钙、镁和钡的那些。还适宜的是包含过渡金属包括但不限于锰、铜、锌和铁的盐。此外，本发明涵盖包含铵阳离子(NH4 +)以及取代铵阳离子的盐，其中氢原子中的一个或多个用烷基或芳基替换。
特别适宜的是衍生自无机酸包括但不限于卤化氢酸(HCl，HBr，HF，HI)，硫酸，硝酸，磷酸，等的盐。适宜的无机盐也包括，但不限于，碳酸氢盐和碳酸盐。在某些实施方式中，兽医上和农业上可接受的盐的实例与有机酸形成的有机酸加成盐，包括但不限于，马来酸盐，二马来酸盐，富马酸盐，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，丙二酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸，抗坏血酸盐，α-酮戊二酸盐，和α-甘油磷酸盐。当然，可以使用其它可接受的有机酸。
化合物的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐还能够这样制备：将化合物上充分酸性的残基与碱金属或碱土金属氢氧化物反应。
兽医上和农业上可接受的盐可以用本领域熟知的标准程序获得，例如通过将充分碱性的化合物比如胺与化合物中存在的适宜酸官能团反应，或者通过将适宜的酸与本发明化合物上适宜碱性官能团反应。
定义
对于本申请的意图，除非说明书中另有说明，下述术语具有下文所述的定义：
(1)烷基是指直链和支化的碳链烃基团。在烷基的一种实施方式中，碳原子数是1-20个碳原子，在烷基的其它实施方式中，碳原子数是1-12，1-10或1-8个碳原子。在烷基的又一实施方式中，碳原子数是1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子。取决于烷基部分在分子上的位置，碳数的其它范围也是预期的；
C1-C10烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1,1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，庚基，辛基，2-乙基己基，壬基和癸基和它们的异构体。C1-C4-烷基意指例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。
环状烷基可以称为"环烷基"且包括具有3至10个碳原子的具有单个或多个稠环的那些。在其它实施方式中，环烷基可以具有环中的3至8个碳原子或3至6个碳原子。环烷基的非限制性实例包括金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。
本文描述的烷基和环烷基可以是未经取代的或用选自下述的一个或多个部分取代：烷基，卤代，卤代烷基，羟基，羧基，酰基，酰氧基，氨基，烷基-或二烷基氨基，酰胺基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，叠氮基，巯基，亚氨基，磺酸，硫酸酯，磺酰基，硫基，亚磺酰基，氨磺酰基，酯，膦酰，氧膦基，磷酰基，膦，硫代酸酯，硫醚，酰卤，酸酐，肟，肼，氨基甲酸酯，膦酸，磷酸酯，膦酸酯，或任意不抑制本发明化合物生物学活性的其它可能官能团，可以是未保护的或视需要保护的，它们是本领域技术人员已知的，例如Greene,等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Fourth Edition,2007的教导，通过援引并入本文。
(2)烯基是指直链和支化的碳链，其具有至少一个碳-碳双键。在烯基的一种实施方式中，双键数是1-3，在烯基的又一实施方式中，双键数是1。在烯基的一种实施方式中，碳原子数是2-20，在烯基的其它实施方式中，碳原子数是2-12，2-10，2-8或2-6。在烯基的又一实施方式中，碳原子数是2-4。取决于烯基部分在分子上的位置，也预期碳-碳双键和碳数的其它范围。
“C2-C10-烯基”基团可以在链中包括多于一个双键。实例包括，但不限于，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基-乙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1,1-二甲基-2-丙烯基，1,2-二甲基-1-丙烯基，1,2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-1-戊烯基，2-甲基-1-戊烯基，3-甲基-1-戊烯基，4-甲基-1-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1,1-二甲基-2-丁烯基，1,1-二甲基-3-丁烯基，1,2-二甲基-1-丁烯基，1,2-二甲基-2-丁烯基，1,2-二甲基-3-丁烯基，1,3-二甲基-1-丁烯基，1,3-二甲基-2-丁烯基，1,3-二甲基-3-丁烯基，2,2-二甲基-3-丁烯基，2,3-二甲基-1-丁烯基，2,3-二甲基-2-丁烯基，2,3-二甲基-3-丁烯基，3,3-二甲基-1-丁烯基，3,3-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-1-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1,1,2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
(3)炔基是指直链和支化的碳链，其具有至少一个碳-碳三键。在炔基的一种实施方式中，三键数是1-3；在炔基的又一实施方式中，三键数是1。在炔基的一种实施方式中，碳原子数是2-20，在炔基的其它实施方式中，碳原子数是2-12，2-10，2-8或2-6。在炔基的又一实施方式中，碳原子数是2-4。取决于烯基部分在分子上的位置，也预期碳-碳双键和碳数的其它范围；
例如，术语”C2-C10-炔基”如本文所用是指具有2至10个碳原子且含有至少一个三键的直链或支化的不饱和烃基团，比如乙炔基，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基，正-丁-1-炔-1-基，正-丁-1-炔-3-基，正-丁-1-炔-4-基，正-丁-2-炔-1-基，正-戊-1-炔-1-基，正-戊-1-炔-3-基，正-戊-1-炔-4-基，正-戊-1-炔-5-基，正-戊-2-炔-1-基，正-戊-2-炔-4-基，正-戊-2-炔-5-基，3-甲基丁-1-炔-3-基，3-甲基丁-1-炔-4-基，正-己-1-炔-1-基，正-己-1-炔-3-基，正-己-1-炔-4-基，正-己-1-炔-5-基，正-己-1-炔-6-基，正-己-2-炔-1-基，正-己-2-炔-4-基，正-己-2-炔-5-基，正-己-2-炔-6-基，正-己-3-炔-1-基，正-己-3-炔-2-基，3-甲基戊-1-炔-1-基，3-甲基戊-1-炔-3-基，3-甲基戊-1-炔-4-基，3-甲基戊-1-炔-5-基，4-甲基戊-1-炔-1-基，4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。
(4)芳基是指具有单环或多个稠环的C6-C14芳族碳环结构。在某些实施方式中，芳族环可以稠合至非芳族环，只要至核心结构的连接点是经过芳族环。芳基包括，但不限于，苯基，联苯，和萘基。在某些实施方式中，芳基包括四氢萘基和茚满基。芳基可以是未经取代的或被选自下述的一个或多个部分取代：卤素，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基，卤代环烷基，卤代环烯基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，卤代烷氧基，卤代烯氧基，卤代炔氧基，环烷氧基，环烯基氧基，卤代环烷氧基，卤代环烯基氧基，烷硫基，卤代烷硫基，芳硫基，环烷硫基，卤代环烷硫基，烷基亚磺酰基，烯基亚磺酰基，炔基-亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，卤代烯基亚磺酰基，卤代炔基亚磺酰基，烷基磺酰基，烯基磺酰基，炔基磺酰基，卤代烷基-磺酰基，卤代烯基磺酰基，卤代炔基磺酰基，烷基羰基，卤代烷基羰基，烷基氨基，烯基氨基，炔基氨基，二(烷基)氨基，二(烯基)-氨基，二(炔基)氨基，或SF5。在芳基的一种实施方式中，所述部分是苯基，萘基，四氢萘基，苯基环丙基和茚满基；在芳基的又一实施方式中，所述部分是苯基。
(5)烷氧基是指-O-烷基，其中烷基如(1)中所定义；
(6)烷氧羰基是指-C(＝O)-O-烷基，其中烷氧基如(5)中所定义；
(7)环作为前缀(例如环烷基，环烯基，环炔基)是指饱和的或不饱和的在环中具有三至八个碳原子的环状环结构，其范围期望区别并不同于上述芳基定义。在环的一种实施方式中，环大小的范围是4-7个碳原子；在环的又一实施方式中，环大小的范围是3-4。取决于环部分在分子上的位置，碳数的其它范围也是预期的；
(8)卤素意指原子氟，氯，溴和碘。“卤代”命名(例如术语卤代烷基中的指称)是指单取代至全卤代取代的全部取代度(例如，对于甲基则是指氯甲基(-CH2Cl)，二氯甲基(-CHCl2)，三氯甲基(-CCl3))；
(9)杂环，杂环或杂环是指完全饱和的或不饱和的环状基团，例如4至7元单环，7至11元双环，或10至15元三环环系，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的各环可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中所述氮和硫杂原子可以任选是氧化的而氮杂原子可以任选是季铵化的。杂环基团可以在环或环系的任意杂原子或碳原子处连接。
(10)杂芳基是指1至15个碳原子，优选1至10个碳原子的一价芳族基团，其具有一个或多个环中的氧、氮和硫杂原子，优选1至4杂原子，或1至3杂原子。氮和硫杂原子可以任选被氧化。所述杂芳基能够具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环，条件是连接点经由杂芳基环原子。优选的杂芳基包括吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，呋喃基，噻吩基，呋喃基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，吡唑基，苯并呋喃基，和苯并噻吩基。杂芳基环可以是未经取代的或被对上述芳基所描述的一个或多个部分取代。
示范性单环杂环或杂芳基也包括但不限于吡咯烷基，氧杂环丁烷基，吡唑啉基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑啉基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑烷基，四氢呋喃基，噻吩基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂
Figure BDA0002436219230000731
基，氮杂
Figure BDA0002436219230000732
基，4-哌啶酮基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫杂吗啉基，硫杂吗啉基砜，硫杂吗啉基亚砜，1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基，三唑基等。
示范性双环杂环基包括但不限于吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基，奎宁环基，四氢异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，吲嗪基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，苯并吡喃基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基(比如呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)，二氢异吲哚基，二氢喹唑啉基(比如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)，四氢喹啉基等。
示范性三环杂环基团包括，但不限于，咔唑基，苯并吲哚基，菲咯啉基，吖啶基，菲啶基，呫吨基等。
除非另外特别指出或通过上下文明显可见，"活性剂"或"活性成分"或"治疗剂"如本说明书中所用，意指本发明的异噁唑啉化合物。
术语"处所"期望意指寄生物生长或可以生长的生境，繁殖地，区域、物质或环境。术语"处所"不包括动物体。
化合物的合成
式(I)异噁唑啉化合物可以通过本文描述的方法或通过调整这些方法或制备具有不同取代形式的化合物的本领域已知方法进行制备。例如，式(I)化合物和制备该化合物过程中所用的中间体可以提供如下过程制备，其修改自描述于US 7964204，US 8410153，US8217180，US 8 546613，US 7662972，US 8466115，US 8383659，US 8853186，US 8618126，US2014/0371464，US 2015/0291612和WO 2014/090918的那些，通过援引将其全部并入本文。
相应地，下文方案1至3描述合成一些本发明式(I)化合物的一些实施方式。方案1描述式(I)化合物的代表性制备，其中P是P1和Y是Y-2，其起始自可商购原料2-1A和已知中间体2-1H。该化合物用与描述于US7662972的方法类似的过程制备，例外是用含吡唑的中间体2-1D而不是三氟乙烯基取代的苯基来形成异噁唑啉环(参见例如US 7662972)。本领域技术人员将认识到通过修饰原料2-1A和化合物2-1H的取代模式可以制备备择化合物。
方案1
Figure BDA0002436219230000741
下文方案2描述用中间体2-2A合成式(I)化合物，其中Y是Y-3其中Z1至Z6各自是C-H，和P是P1，如US 7964204中的描述进行，例外是将其与中间体2-2A而不是携带三氟甲基乙烯基的取代苯基反应。
方案2：
Figure BDA0002436219230000751
下文方案3显示用中间体2-3F制备式(I)化合物，其中Y是Y-4，如US 8466115的描述进行，例外是将其与中间体2-1D而不是携带三氟甲基乙烯基取代基的取代苯基反应。
方案3
Figure BDA0002436219230000761
本领域技术人员将认识到根据方案1-3描述的过程通过使用备择原料和中间体可以制备备择的本发明化合物。
兽医学组合物
本发明的又一方面是形成杀寄生物组合物，其包含本发明的异噁唑啉化合物。本发明组合物还能够呈包括但不限于口服配制剂，可注射配制剂，和局部、皮肤或皮下配制剂的各种形式。配制剂期望给予至动物，其包括但不限于哺乳动物、鸟类和鱼类。哺乳动物的实例包括但不限于人类，牛，绵羊，山羊，美洲驼，羊驼，猪，马，驴，狗，猫和其它牲畜或家养哺乳动物。鸟类的实例包括火鸡，鸡，鸵鸟和其它牲畜或家养鸟类。
本发明组合物可以呈适于口服用途的形式，例如作为饵剂(参见例如美国专利号4,564,631，通过援引并入本文)，膳食补充剂，含锭，糖锭，咀嚼剂，片剂，硬或软胶囊，乳液，含水或含油悬浮液，水溶液或油溶液，口服汤剂，可分散粉剂或颗粒剂，预混物、糖浆剂或酏剂，肠衣配制剂或糊剂。期望用于口服用途的组合物可以根据本领域用于制备药物组合物已知的任意方法来制备并且所述组合物可以含有选自甜味剂，苦味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂的一种或多种试剂以提供药学上美观和好吃的制剂。
片剂可以含有活性成分，其与无毒的药学上可接受的适于制备片剂的赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如，玉米淀粉，或藻酸；结合试剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石，所述片剂可以是未经包覆的或它们可以通过已知技术包覆以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供在更长时间段内的持续作用。例如，可以使用延时物质比如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们还可以通过美国专利号4,256,108；4,166,452；和4,265,874(通过援引并入本文)中描述的技术进行包覆以形成用于受控释放的渗透性治疗片剂。
口服用途的配制剂可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合。胶囊还可以是软明胶胶囊，其中活性成分与水或可与水混合的溶剂比如丙二醇、聚丙二醇(PEGs)和乙醇，或油介质例如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。
本发明组合物还可以是水包油或油包水乳液形式。油相可以是植物油，例如，橄榄油或花生油，或矿物质油，例如，液状石蜡或这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然磷脂，例如，大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述乳液还可以含有甜味剂，苦味剂，矫味剂，和/或防腐剂。
在配制剂的一种实施方式中，本发明组合物是微乳剂形式。微乳剂良好地适于用作液体载体媒介物。微乳剂一般是包含水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂的四元系统。它们是半透明的和各向同性的液体。
微乳剂构成如下：水相在油相中的微滴的稳定分散液，或相反地油相在水相中的微滴的稳定分散液。这些微滴的尺寸小于200nm(而对乳液为1000至100000nm)。界面膜由表面活性(SA)和共表面活性(Co-SA)分子交替构成，其通过降低界面张力使得微乳剂自发形成。
在油相的一种实施方式中，油相能够形成自矿物或植物油，形成自不饱和的多糖基化甘油酯或形成自甘油三酯，或另选地形成自所述化合物的混合物。在油相的一种实施方式中，油相包含甘油三酯；在油相的又一实施方式中，甘油三酯是中链甘油三酯，例如C8-C10辛酸/癸酸甘油三酯。在又一实施方式中，油相将占的％v/v范围选自约2至约15％；约7至约10％；和约8至约9％v/v微乳剂。
水相包括，例如水或乙二醇衍生物，比如丙二醇，乙二醇醚，聚乙二醇或甘油。在乙二醇衍生物的一种实施方式中，乙二醇选自丙二醇，二甘醇单乙醚，双丙二醇单乙醚及其混合物。一般地，水相在微乳剂中将占的比例为约1至约4％v/v。
用于微乳剂的表面活性剂包括二甘醇单乙醚，二丙二醇单甲醚，聚乙二醇化的C8-C10甘油酯或聚甘油-6二油酸酯。除了这些表面活性剂之外，共表面活性剂还包括短链醇比如乙醇和丙醇。
对于上文讨论的三种组分，即水相、表面活性剂和共表面活性剂来说某些化合物是共同的。然而，从业者的技术水平足以良好地将不同化合物用于相同配制剂的各组分。在表面活性剂/助表面活性剂的量的一种实施方式中，助表面活性剂与表面活性剂的比率是约1/7至约1/2。在助表面活性剂的量的又一实施方式中，微乳剂中存在约25至约75％v/v的表面活性剂和约10至约55％v/v的助表面活性剂。
含油悬浮液可以这样配制：将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或于矿物质油比如液状石蜡中。含油悬浮液可以含有增稠剂，例如，蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂比如蔗糖，糖精或阿司帕坦，苦味剂，和矫味剂以提供好吃的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂比如维生素C或其它已知防腐剂得以保藏。
含水悬浮液可以含有活性物质，其与适于制备含水悬浮液的赋形剂混合。所述赋形剂是助悬剂，例如羧甲纤维素钠，甲基纤维素，羟基-丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯基吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯乙酯，或对-羟基苯甲酸酯正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂和/或苦味剂，比如上文描述的那些。
适于通过加水制备含水悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂提供与分散或润湿剂，助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散或润湿剂和助悬剂诸如上文已经提及的那些。还可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂，苦味剂，矫味剂和着色剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖进行配制。所述配制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
在本发明的又一实施方式中，所述组合物能够是糊剂形式。糊剂形式实施方式的实例包括但不限于美国专利号6,787,342和7,001,889(将其各自通过援引并入本文)中描述的那些。除了本发明异噁唑啉化合物之外，糊剂还能够含有煅制二氧化硅；粘度调节剂；载体；任选地，吸收剂；和任选地，着色剂，稳定剂，表面活性剂，或防腐剂。
制备糊剂配制剂的过程包含下述步骤：
(a)通过混合将异噁唑啉化合物溶解或分散入载体中；
(b)将煅制二氧化硅加入含有溶解的异噁唑啉化合物的载体并混合直至二氧化硅分散于载体中；
(c)使得(b)中形成的中间体沉降足以允许在步骤(b)期间包埋的空气逸出的时间；并且
(d)在搅拌下将粘度调节剂加入至中间体以产生均匀的糊剂。
上述步骤是示例性，并非意在限制。例如，步骤(a)可以是最终步骤。
在配制剂的一种实施方式中，所述配制剂是糊剂，其含有异噁唑啉化合物、蒸气沉积二氧化硅、粘度调节剂、吸收剂、着色剂；和亲水载体，其是三乙酸甘油酯、甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯。
糊剂还可以包括但不限于粘度调节剂，包括PEG 200，PEG 300，PEG 400，PEG 600，一乙醇胺，三乙醇胺，甘油，丙二醇，聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇一油酸酯(聚山梨酸酯80或吐温80)，和泊洛沙姆(例如，普流罗尼克L 81)；吸收剂包括碳酸镁、碳酸钙、淀粉和纤维素及其衍生物；以及着色剂，选自二氧化钛、氧化铁和FD&C蓝#1铝色淀。
组合物可以是无菌的可注射含水或含油悬浮液或者可注射溶液形式。该悬浮液可以根据已知技术用上文提及的那些适宜的分散或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的经肠胃外-可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如是1,3-丁二醇中的溶液。在可使用的可接受的媒介物和溶剂中尤其提及水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。还可以使用共溶剂比如乙醇，丙二醇，环亚甲基甘油醚或聚乙二醇。可以使用防腐剂，比如苯酚或苯甲醇。
此外，通常将无菌的非挥发油用作溶剂或悬浮介质。出于该意图，可以使用任意温和非挥发油，包括合成的一-或甘油二酯。此外，脂肪酸比如油酸可用于制备可注射剂。
局部、皮肤和皮下配制剂能够包括乳液，霜剂，软膏剂，凝胶，糊剂，粉末，香波，泼浇剂配制剂，涂抹剂溶液和悬浮液，滴剂和喷雾剂。将本发明化合物或在其各活性剂包括至少一种本发明化合物的组合物以涂抹剂或泼浇剂组合物形式局部施用，能够允许本发明化合物通过皮肤吸收以实现全身性水平，通过皮脂腺或在皮肤表面分布，实现整个被毛上的各水平。在化合物经过皮脂腺分布的情况下，它们可以充当储库，而此时可以具有长期持续效果(多至数月)。涂抹剂配制剂一般施用于局部区域，这是指动物体表相对小的面积而不是动物体表的大部分。在局部区域的一种实施方式中，该局部是肩部之间。在又一实施方式中，局部区域是条带，例如从动物头部至尾部的条带。
泼浇配制剂描述于美国专利号6,010,710，通过援引并入本文。在某些实施方式中，泼浇剂配制剂可以是油性的，并且一般包含稀释剂或媒介物，如果活性成分不可溶于稀释剂中，则还包括其溶剂(例如有机溶剂)。在其它实施方式中，泼浇剂配制剂可以是非油性的，包括醇类配制剂。
能够用于本发明中的有机溶剂包括但不限于：乙酰基柠檬酸三丁酯，脂肪酸酯比如二甲基酯，丙酮，乙腈，苄醇，丁基二甘醇，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二丙二醇正丁基醚，乙醇，异丙醇，甲醇，乙二醇一乙基醚，乙二醇一甲基醚，一甲基乙酰胺，二丙二醇一甲基醚，液体聚氧化乙二醇，丙二醇，2-吡咯烷酮包括N-甲基吡咯烷酮，二甘醇一乙基醚，丙二醇一甲基醚，丙二醇一乙基醚，乙二醇，己二酸二异丁酯，己二酸二异丙酯(也称为CERAPHYL230)，三乙酸甘油酯，乙酸丁酯，乙酸辛酯，碳酸亚丙酯，碳酸亚丁基酯，二甲亚砜，有机酰胺包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，和邻苯二甲酸二乙酯，或者这些溶剂中至少两种的混合物。
在本发明的一种实施方式中，配制剂的药学上或兽医上可接受的载体包含C1-C10醇或其酯(包括乙酸酯比如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)，C10-C18饱和的脂肪酸或其酯，C10-C18单不饱和的脂肪酸或其酯，脂族二酸的单酯或二酯，甘油单酯(例如甘油单酯)，甘油二酯(例如甘油二酯)，甘油三酯(例如甘油三酯比如三乙酸甘油酯)，二醇，二醇醚，二醇酯或碳酸二醇酯，各种等级的聚乙二醇(PEGs)或其一醚、二醚、单酯或二酯(例如二甘醇一乙基醚)，或者其混合物。
作为媒介物或稀释剂，可以提及植物油比如但不限于大豆油，花生油，蓖麻油，玉米油，棉花油，橄榄油，葡萄籽油，向日葵油，椰子油等；矿物质油比如但不限于，矿脂，石蜡，有机硅等；脂族或环状烃或另选地例如中链(比如C8至C12)甘油三酯。
在本发明的又一实施方式中，可以加入软化剂和/或铺展和/或成膜剂。在一种实施方式中，软化剂和/或铺展和/或成膜剂选自下述的那些试剂：
(a)聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，聚乙二醇，苄醇，2-吡咯烷酮包括但不限于N-甲基吡咯烷酮，甘露醇，甘油，山梨糖醇，聚氧基亚乙基化的去水山梨糖醇酯；卵磷脂，羧甲基纤维素钠，硅油，聚二有机硅氧烷油(比如聚二甲基硅氧烷(PDMS)油)，例如含有硅烷醇官能的那些，或45V2油，
(b)阴离子表面活性剂比如碱性硬脂酸盐，硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙，硬脂酸三乙醇胺盐；松香酸钠；硫酸烷基酯的盐(例如硫酸月桂基酯的钠盐和硫酸鲸蜡基酯的钠盐)；十二烷基苯磺酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠；脂肪酸(例如衍生自椰子油的那些)，
(c)阳离子表面活性剂比如水可溶的式N+R'R"R"'R"",Y-季铵盐，其中残基R是任选羟基化的烃残基而Y-是强酸的阴离子比如卤化物、硫酸和磺酸阴离子；十六烷基三甲基溴化铵属于可以使用的阳离子表面活性剂，
(d)式N+HR'R"R'"胺盐，其中残基R是任选羟基化的烃残基；十八烷基胺盐酸盐属于可以使用的阳离子表面活性剂，
(e)非离子表面活性剂比如去水山梨糖醇酯，其是任选地聚氧基亚乙基化的(例如聚山梨酯80)，聚氧基亚乙基化的烷基醚；聚氧基丙基化的脂肪醇比如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧基亚乙基化的衍生物，聚甘油酯，聚氧基亚乙基化的脂肪醇，聚氧基亚乙基化的脂肪酸，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，
(f)两性表面活性剂比如甜菜碱的取代的月桂基化合物；或
(g)这些试剂中至少两种的混合物。
溶剂与异噁唑啉化合物浓度及其在该溶剂中的溶解度成比例地使用。应努力实现尽可能小的体积。用媒介物将差异补足至100％。
在软化剂的量的一种实施方式中，软化剂以0.1至50％和0.25至5％体积的比例使用。
在本发明的又一实施方式中，组合物可以是区域化局部施用的即用溶液，包括涂抹剂配制剂，如U.S.专利号6,395,765的描述，通过援引并入本文。除了异噁唑啉化合物之外，溶液还可以含有结晶抑制剂、有机溶剂和有机共溶剂。
在结晶抑制剂的量的一种实施方式中，结晶抑制剂可以在组合物中以约1至约30％(w/v)的比例存在。在其它实施方式中，结晶抑制剂可以以约1至约20％(w/v)和约5至约15％的比例存在。可接受的抑制剂是在施用配制剂时加入配制剂中抑制晶体形成的那些。在某些实施方式中，配制剂可以包括充当结晶抑制剂的除本文所列那些的化合物。在这些实施方式中，结晶抑制剂的适用性可以通过试验来确定，其中于20℃将在液体载体中包含10％(w/v)异噁唑啉化合物和10％抑制剂的0.3ml溶液沉积在载玻片上，让其放置24小时。然后肉眼观察载玻片。可接受的抑制剂是其加入几乎不提供(例如小于十片晶体)或不提供晶体的那些。
在一种实施方式中，有机溶剂具有约2至约35，约10至约35或约20至约30的介电常数。在其它实施方式中，溶剂具有约2和约20，或约2和约10的介电常数。该有机溶剂在总组合物中的含量补足组合物的100％。
如上文所讨论，溶剂可以包含溶剂的混合物，包括有机溶剂和有机共溶剂的混合物。在一种实施方式中，有机共溶剂具有小于约300℃或小于约250℃的沸点。在其它实施方式中，共溶剂具有低于约200℃或低于约130℃的沸点。在本发明的又一实施方式中，有机共溶剂具有低于约100℃或低于约80℃的沸点。在其它实施方式中，有机共溶剂具有选自约2至约40，约10至约40或一般约20至约30的范围的介电常数。在本发明某些实施方式中，该共溶剂可以以约1/15至约1/2的有机共溶剂/有机溶剂重量/重量(W/W)比存在于组合物。在某些实施方式中，共溶剂是挥发性以便充当干燥引发剂，并且可与水和/或与有机溶剂混合。
配制剂还能够包含期望抑制空气氧化的抗氧化剂，该试剂的存在比例选自由约0.005至约1％(w/v)和约0.01至约0.05％组成的范围。
可用于本发明的结晶抑制剂包括但不限于：
(a)聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，各种等级的聚乙二醇，苄醇，2-吡咯烷酮包括但不限于N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，甘露醇，甘油，山梨糖醇或去水山梨糖醇的聚氧基亚乙基化的酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；如本文描述的能够抑制结晶形成的溶剂；丙烯酸衍生物，比如丙烯酸类和甲基丙烯酸类或衍生自丙烯酸单体的其它聚合物，等；
(b)阴离子表面活性剂，比如碱性硬脂酸盐(例如硬脂酸钠、钾或铵)；硬脂酸钙或硬脂酸三乙醇胺盐；松香酸钠；硫酸烷基酯的盐，其包括但不限于硫酸月桂基酯的钠盐和硫酸鲸蜡基酯的钠盐；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺基琥珀酸钠；或脂肪酸(例如椰子油)；
(c)阳离子表面活性剂，比如水可溶的式N+R'R”R'"R""Y-季铵盐，其中R残基是相同或不同的任选羟基化的烃残基而Y-是强酸的阴离子，比如卤化物，硫酸和磺酸阴离子；十六烷基三甲基溴化铵是可以使用的阳离子表面活性剂之一；
(d)式N+HR'R”R'"胺盐，其中R残基是相同或不同的任选羟基化的烃残基；十八烷基胺盐酸盐是可以使用的阳离子表面活性剂之一；
(e)非离子表面活性剂，比如去水山梨糖醇的任选聚氧基亚乙基化的酯，例如聚山梨酯80，或聚氧基亚乙基化的烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧基亚乙基化的衍生物，聚甘油酯，聚氧基亚乙基化的脂肪醇，聚氧基亚乙基化的脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；
(f)两性表面活性剂，比如甜菜碱的取代的月桂基化合物；或者
(g)上述(a)-(f)所列的化合物中至少两种的混合物。
在结晶抑制剂的一种实施方式中，将使用结晶抑制剂配对。上述配对包括，例如高分子类型成膜剂和表面活性剂的组合。这些试剂将选自上文作为结晶抑制剂提及的化合物。
在成膜剂的一种实施方式中，所述试剂是高分子类型，其包括但不限于各种等级的聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，和乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
在表面活性剂的一种实施方式中，所述试剂包括但不限于由非离子表面活性剂构成的那些；在表面活性剂的又一实施方式中，所述试剂是去水山梨糖醇的聚氧基亚乙基化的酯，而在表面活性剂的又一实施方式中，所述试剂包括各种等级的聚山梨醇，例如聚山梨酯80。
在本发明的又一实施方式中，成膜剂和表面活性剂能够在别处提及的结晶抑制剂总量的限制范围内以相似或相同量加入。
在抗氧化剂的一种实施方式中，所述试剂本领域中常规的那些并且包括但不限于丁羟茴醚，丁羟甲苯，维生素C，焦亚硫酸钠，棓酸丙酯，硫代硫酸钠或者它们中不超过两种的混合物。
上文讨论的非活性配制剂组分是本领域技术人员熟知的并且可以商购或通过已知技术获得。这些浓缩组合物一般通过简单混合如前文所定义的组分来制备；有利地，起始点是将活性物质混入主要溶剂中，然后加入其它成分。
所施用的局部配制剂的体积不受限制，只要给予的物质的量显得是安全和有效。一般地，施用的体积取决于动物的体型和体重，以及活性剂的浓度，寄生物侵染的程度和给药类型。在某些实施方式中，施用的体积可以是约0.3至约5ml或约0.3ml至约1ml的量级。在体积的一种实施方式中，所述体积对猫为约0.5ml量级，而对狗为约0.3至约3ml量级，取决于动物重量。在其它实施方式中，施用的体积可以是约5ml至约10ml，约5ml至约15ml，约10ml至约20ml，或约20ml至约30ml，取决于处理的动物的体型和配制剂中活性剂的浓度，以及其它次要因素。
在本发明的又一实施方式中，在将溶液施用至哺乳动物或鸟类的情况下，施用根据本发明的涂抹配制剂还能够提供长期持续的和广谱的效力。涂抹配制剂提供将浓缩溶液、悬浮液、微乳剂或乳液局部给药用于间歇施用至动物上的位点，一般在两肩之间(涂抹剂类型溶液)。
对于涂抹剂配制剂，载体可以是液体载体媒介物，如U.S.专利号6,426,333(通过援引并入本文)的描述。在一种实施方式中，涂抹剂配制剂包含溶剂和共溶剂，其中所述溶剂可以是丙酮，乙腈，苄醇，丁基二甘醇，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二丙二醇正丁基醚，丙二醇一甲基醚，丙二醇一乙基醚，己二酸二异丁酯，己二酸二异丙酯(也称为CERAPHYL230)，三乙酸甘油酯，乙酸丁酯，乙酸辛酯，碳酸亚丙酯，碳酸亚丁酯，二甲亚砜，有机酰胺包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，乙醇，异丙醇，甲醇，乙二醇一乙基醚，乙二醇一甲基醚，一甲基乙酰胺，二丙二醇一甲基醚，液体聚氧化乙二醇，丙二醇，2-吡咯烷酮包括N-甲基吡咯烷酮，二甘醇一乙基醚，乙二醇，邻苯二甲酸二乙酯，脂肪酸酯比如二乙酯或己二酸二异丁酯，和这些溶剂中至少两种的混合物。在又一实施方式中，涂抹剂配制剂包括共溶剂，其是绝对乙醇、异丙醇或甲醇，或其混合物。在又一实施方式中，组合物包括作为共溶剂的苄醇。
在本发明的一种实施方式中，配制剂的药学上或兽医上可接受的载体包含C1-C10醇或其酯(包括乙酸酯比如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)，C10-C18饱和的脂肪酸或其酯，C10-C18单不饱和的脂肪酸或其酯，脂族二酸的单酯或二酯，甘油单酯(例如甘油单酯)，甘油二酯(例如甘油二酯)，甘油三酯(例如甘油三酯比如三乙酸甘油酯)，二醇，二醇醚，二醇酯或碳酸二醇酯，各种等级的聚乙二醇(PEGs)或其一醚、二醚、单酯或二酯(例如二甘醇一乙基醚)，或者其混合物。
液体载体媒介物能够任选含有结晶抑制剂，包括阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，非离子表面活性剂，胺盐，两性表面活性剂或聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，2-吡咯烷酮包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲亚砜，聚乙二醇，苄醇，甘露醇，甘油，山梨糖醇，聚氧基亚乙基化的去水山梨糖醇酯；卵磷脂，羧甲基纤维素钠，如本文所定义的能够抑制晶体形成的溶剂，和丙烯酸衍生物比如丙烯酸类或甲基丙烯酸类以及衍生自丙烯酸单体的其它聚合物，或者这些结晶抑制剂的混合物。
涂抹配制剂可以通过将活性成分溶于药学上或兽医学可接受的媒介物来制备。另选地，涂抹配制剂能够通过将活性成分包囊来制备从而将治疗剂的残余物遗留在动物表面。取决于待治疗的宿主动物的种类，感染的严重性和类型和宿主的体重，这些配制剂将随组合中的治疗剂重量而变化。
各剂型可以含有约0.5mg至约5g的活性剂。在剂型的一种实施方式中，剂量是约1mg至约500mg活性剂。更一般地，剂量是约1mg至约25mg，1mg至约50mg，10mg至约100mg，或20mg至约200mg。在其它实施方式中，剂量是约50mg至约300mg，50mg至约400mg，50mg至约500mg，50mg至约600mg，50mg至约800mg，或100mg至约1000mg。
在本发明的一种实施方式中，活性剂在配制剂中存在的浓度为约0.05至约50％重量/体积。在其它实施方式中，活性剂可以在配制剂中以约0.1％至约30％，约0.5％至约20％(w/v)或约1％至约10％(w/v)的浓度存在。在本发明的又一实施方式中，活性剂在配制剂中存在的浓度为约0.1至2％重量/体积。在本发明的又一实施方式中，活性剂在配制剂中存在的浓度为约0.25至约1.5％重量/体积。在本发明的又一实施方式中，活性剂在配制剂中存在的浓度为约1％重量/体积。
在本发明的特别有利的实施方式中，本发明化合物的施用剂量是约0.01mg/kg至约100mg/kg动物体重。在又一实施方式中，剂量是约0.1mg/kg至约100mg/kg动物体重。在其它实施方式中，本发明化合物的剂量是约0.5mg/kg至约70mg/kg，约0.5mg/kg至约50mg/kg或约0.5mg/kg至约30mg/kg。在其它优选实施方式中，剂量是0.5mg/kg至约30mg/kg，0.5mg/kg至约20mg/kg或0.5mg/kg至约10mg/kg。更一般地，某些实施方式中，活性化合物的剂量是约0.01mg/kg至5mg/kg，0.1mg/kg至约5mg/kg，约0.1mg/kg至约3mg/kg，或约0.1mg/kg至1.5mg/kg。在本发明的其它实施方式中，剂量可以低至0.1mg/kg(0.02mg/ml)，约0.2mg/kg(0.04mg/ml)，约0.3mg/kg(0.06mg/ml)，约0.4mg/kg(0.08mg/ml)，约0.5mg/kg(0.1mg/ml)，约0.6mg/kg(0.12mg/ml)，约0.7mg/kg(0.14mg/ml)，约0.8mg/kg(0.16mg/ml)，约0.9mg/kg(0.18mg/ml)，约1.0mg/kg(0.2mg/ml)。
农业组合物
式(I)化合物或其农业上可接受的盐能够以各种方式配制，取决于主要的生物学和/或理化参数。可能的适宜配制剂的实例是：可湿性粉剂(WP)，水可溶性粉剂(SP)，水可溶性浓缩物，乳油(EC)，乳液(EW)比如水包油和油包水乳液，喷雾溶液，浓悬浮剂(SC)，油基或水基分散液，可与油混合的溶液，微囊悬浮剂(CS)，粉剂(DP)，拌种产品，撒施和土壤施用的颗粒剂，微粒形式的颗粒剂(GR)，喷雾颗粒剂，包衣颗粒剂和吸附颗粒剂，水可分散性粒剂(WG)，水可溶性颗粒剂(SG)，ULV配制剂，微胶囊和蜡。
式(I)化合物的固态形式能够通过本领域已知方法制备，例如Byrn等人.,"Solid-State Chemistry of Drugs",2nd Edition,SSCI Inc.,(1999)；Glusker等人.,"CrystalStructure Analysis-A Primer",2nd Edition,Oxford University Press,(1985)。
所述配制剂能够以本身已知的方式制备，例如通过将活性化合物与下述混合：至少一种溶剂或稀释剂，乳化剂，分散剂和/或粘合剂或固定剂，防水剂和任选地干燥剂，UV稳定剂，着色剂，颜料和其它处理辅剂中的一种或多种。
这些单独的配制剂类型是原则上已知的并描述于例如：Winnacker-Küchler,"Chemische Technologie"[Chemical Technology],Volume 7,C.Hauser Verlag,Munich,4th Edition 1986；Wade van Valkenburg,"Pesticide Formulations",Marcel Dekker,N.Y.,1973；K.Martens,"Spray Drying Handbook",3rd Ed.1979,G.Goodwin Ltd.London。
必需的配制辅剂比如惰性物质，表面活性剂，溶剂和其它添加剂也是已知的并描述于例如：Watkins,"Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers",2ndEd.,Darland Books,Caldwell N.J.；H。v.Olphen,"Introduction to Clay ColloidChemistry",2nd Ed.,J.Wiley&Sons,N.Y.；C.Marsden,"Solvents Guide",2nd Ed.,Interscience,N.Y.1963；McCutcheon's"Detergents and Emulsifiers Annual",MCPubl.Corp.,Ridgewood N.J.；Sisley and Wood,"Encyclopedia of Surface ActiveAgents",Chem.Publ.Co.Inc.,N.Y.1964；
Figure BDA0002436219230000891
Figure BDA0002436219230000892
[Surface-active ethylene oxideadducts],Wiss.Verlagsgesell.,Stuttgart 1976；Winnacker-Küchler,"ChemischeTechnologie"[Chemical Technology],Volume 7,C.Hauser Verlag,Munich,4thEd.1986。
可湿性粉剂是可均匀分散于水中的制剂，而除式(I)化合物之外其还包含离子和/或非离子表面活性剂(湿润剂、分散剂)，例如，聚氧基乙基化的烷基酚类，聚氧基乙基化的脂肪醇，聚氧基乙基化的脂肪胺，脂肪醇聚乙二醇醚硫酸酯，烷烃磺酸盐或烷基苯磺酸盐，木质素磺酸钠，2,2'-二萘基甲烷-6,6'-二磺酸钠，二丁基萘磺酸钠或者油酰基甲基牛磺酸钠，以及稀释剂或惰性物质。为了制备可湿性粉剂，将式(I)化合物例如在常规设备比如锤式研磨机、鼓风研磨机和喷气研磨机中细磨并同时或此后与配制辅剂混合。
乳油这样制备：例如，将式(I)化合物溶于有机溶剂，例如丁醇，环已酮，二甲基甲酰胺，二甲苯或者较高沸点的芳族化合物或烃或这些的混合物，并加入一种或多种离子和/或非离子表面活性剂(乳化剂)。可以使用的乳化剂是例如：烷基芳基磺酸钙盐，比如十二烷基苯磺酸钙或非离子型乳化剂，比如脂肪酸聚乙二醇酯，烷基芳基聚乙二醇醚，脂肪醇聚乙二醇醚，环氧丙烷/环氧乙烷缩合物，烷基聚醚，去水山梨糖醇酯比如山梨坦脂肪酸酯，或者聚氧乙烯去水山梨糖醇酯比如聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯。
粉剂这样获得：将活性物质与细分的固体物质例如滑石或天然粘土，比如白陶土，斑脱土或叶蜡石，或硅藻土，一起研磨。
浓悬浮剂可以是水基或油基的。它们能够这样制备：例如通过可商购球磨机湿磨，如果适当则加入表面活性剂，如上文例如在其它配制剂类型的情况中已提及它们。
乳液，例如水包油乳液(EW)，能够这样制备：例如借助搅拌器、胶体研磨机和/或静止混合器用含水有机溶剂，和如果适当，如上文例如在其它配制剂类型的情况中已提及的表面活性剂来制备。
颗粒剂能够这样制备：将式(I)化合物喷雾至吸附性粒化惰性物质或者通过粘合剂例如聚乙烯醇、聚丙烯酸钠或另选地矿物质油将活性物质浓缩物施用至载体比如细砂、高岭土的表面或粒化惰性物质的表面。适宜的活性物质还能够以制备肥料颗粒剂的常规方式造粒，如果希望与肥料混合。
水可分散性粒剂通常通过常规过程比如喷雾-干燥，流化床造粒，圆盘式造粒，在高速搅拌器中混合和不含固体惰性物质地挤出来制备。对于制备圆盘式、流化床、挤出机和喷雾颗粒剂，参见例如"Spray-Drying Handbook"3rd ed.1979,G.Goodwin Ltd.,London；J.E.Browning,"Agglomeration",Chemical and Engineering 1967,pages 147et seq.；"Perry's Chemical Engineer's Handbook",5th Ed.,McGraw-Hill,New York 1973,p.8-57中的过程。通常，农业化学的制剂包含选自约0.1至约99％重量和约0.1至约95％重量范围的式(I)化合物。
式(I)化合物在可湿性粉剂中的浓度是例如约10至约90％重量，至100％重量的其余部分由常规配制剂组分构成。在乳油的情况下，式(I)化合物的浓度可以选自约1％至约90％和约5％至约80％重量。粉剂形式的配制剂通常包含选自约1％至约30％重量的式(I)化合物和约5％至约20％重量的式(I)化合物。对于喷雾溶液包含选自约0.05％至约80％重量的式(I)化合物和约2％至约50％重量的式(I)化合物。在水可分散性粒剂的情况下，式(I)化合物的含量部分取决于式(I)化合物呈液体还是固体形式以及使用何种造粒辅剂、填料等。水可分散性粒剂，例如包含选自约1至约95％和约10％至约80％重量的范围。
此外，所述式(I)化合物的配制剂包含，如果适当，粘合剂，湿润剂，分散剂，乳化剂，穿透剂，防腐剂，防冻剂，溶剂，填料，载体，着色剂，消泡剂，蒸发抑制剂，pH调节剂和粘度调节剂，其在各情况下是常规的。
下述是农业组合物的实例：
1.用于用水稀释的产品。为种子处理目的，这种产品可以稀释地或未稀释地施用至种子。
A)水可溶性浓缩物
将10份重量的活性化合物溶于90份重量的水或水-可溶性溶剂。作为替代，加入润湿剂或其它辅剂。所述活性化合物在用水稀释时溶解，这样获得含10％(w/w)活性化合物的配制剂。
B)可分散液剂(DC)
将20份重量的活性化合物溶于70份重量的环己酮，加入10份重量的分散剂，例如聚乙烯吡咯烷酮。用水稀释提供分散液，这样获得含20％(w/w)活性化合物的配制剂。
C)乳油(EC)
将15份重量的活性化合物溶于7份重量的二甲苯，加入十二烷基苯磺酸钙和蓖麻油乙氧基化物(在各情况下为5份重量)。用水稀释提供乳液，这样获得含15％(w/w)活性化合物的配制剂。
D)乳液
将25份重量的活性化合物溶于35份重量的二甲苯，加入十二烷基苯磺酸钙和蓖麻油乙氧基化物(在各情况下5份重量)。借助乳化机(例如Ultraturrax)将此混合物引入30份重量的水并制成均质乳液。用水稀释提供乳液，这样获得含25％(w/w)活性化合物的配制剂。
E)悬浮液
在搅动的球磨机中，碎化20份重量的活性化合物，加入10份重量的分散剂、润湿剂和70份重量的水或有机溶剂，提供细分的活性化合物悬浮液。用水稀释提供活性化合物的稳定悬浮液，这样获得含20％(w/w)活性化合物的配制剂。
F)水可分散性粒剂和水可溶性颗粒剂(WG，SG)
细磨50份重量的活性化合物，加入50份重量的分散剂和润湿剂，并且借助技术设备(例如挤出，喷雾塔，流化床)制成水-可分散性或水-可溶性颗粒剂。用水稀释提供活性化合物的稳定分散液或溶液，这样获得含50％(w/w)活性化合物的配制剂。
G)水可分散粉剂和水可溶性粉剂
在转子-定子磨中研磨75份重量的活性化合物，加入25份重量的分散剂、润湿剂和硅胶。用水稀释提供活性化合物的稳定分散液或溶液，这样获得含75％(w/w)活性化合物的配制剂。
H)凝胶-配制剂(GF)
在搅动的球磨机中，碎化20份重量的活性化合物，加入10份重量的分散剂，1份重量的胶凝剂润湿剂和70份重量的水或有机溶剂，提供细分的活性化合物悬浮液。用水稀释提供活性化合物的稳定悬浮液，这样获得含20％(w/w)活性化合物的配制剂。
2.用于叶面施用的未稀释地施用的产品。为种子处理目的，这种产品可以稀释地或未稀释地施用至种子。
I)粉剂
细磨5份重量的活性化合物并与95份重量细分的高岭土密切混合。这提供具有5％(w/w)活性化合物的耐久产品。
J)颗粒剂
细磨0.5份重量的活性化合物并与95.5份重量的载体联合，这样获得含0.5％(w/w)活性化合物的配制剂。当前的方法是挤出，喷雾干燥或流化床。这提供用于叶面的未稀释地施用的颗粒剂。
K)ULV溶液(UL)
将10份重量的活性化合物溶于90份重量的有机溶剂，例如二甲苯。这提供具有10％(w/w)活性化合物的产品，未稀释地将其施用用于叶面用途。
处理方法
在本发明的又一方面，提供在动物中预防或治疗寄生物侵染/感染的方法，包括向动物给予至少一种式(I)化合物，任选与药学上可接受的载体一起。本发明化合物具有对外寄生物(例如蚤和蜱)的长期持续效力和在某些实施方式中，在与适当杀内寄生物剂组合的情况下，还可以对危害动物的内寄生物有活性。
在本发明的一种实施方式中，提供处理或预防家畜中的寄生物侵染或感染的方法，其包括向动物给予包含有效量的本发明的至少一种异噁唑啉活性剂。本发明方法和组合物对其有效的外源寄生物包括但不限于蚤，蜱，螨，蚊，蝇和虱。在包括对内寄生物有活性的一种或多种额外的活性剂的组合物的某些实施方式中，本发明的组合物和方法还可以有效地对抗内寄生物，包括但不限于动物和人消化道中的绦虫、线虫(nematodes)、钩虫和线虫(roundworms)。
在治疗对抗外寄生物的一个实施方式中，所述外寄生物是一种或多种昆虫或蛛形动物，包括下述属的那些，栉首蚤属(Ctenocephalides)，扇头蜱属(Rhipicephalus)，革蜱属(Dermacentor)，硬蜱属(Ixodes)，牛蜱属(Boophilus)，Ambylomma，血蜱属(Haemaphysalis)，璃眼蜱属(Hyalomma)，疥螨属(Sarcoptes)，瘙螨属(Psoroptes)，耳螨属(Otodectes)，痒螨属(Chorioptes)，皮蝇属(Hypoderma)，畜虱属(Damalinia)，长颚虱属(Linognathus)，血虱属(Haematopinus)，管虱属(Solenopotes)，嚼虱属(Trichodectes)，和猫羽虱属(Felicola)。
在治疗对抗外寄生物的又一实施方式中，所述外寄生物来自下述属：栉首蚤属(Ctenocephalides)，扇头蜱属(Rhipicephalus)，革蜱属(Dermacentor)，硬蜱属(Ixodes)和/或牛蜱属(Boophilus)。治疗的外寄生物包括但不限于蚤，蜱，螨，蚊，蝇，虱，丽蝇及其组合。特定的实例包括但不限于猫和狗蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)，栉首蚤属(Ctenocephalides sp.)等)，蜱(扇头蜱属(Rhipicephalus sp.)，硬蜱属(Ixodes sp.)，革蜱属(Dermacentor sp.)，Amblyomma sp.等)，和螨(蠕形螨属(Demodex sp.)，疥螨属(Sarcoptes sp.)，耳螨属(Otodectes sp.)等)，虱(嚼虱属(Trichodectes sp.)，姬螯螨属(Cheyletiella sp.)，Linognathus sp.，等)，蚊(伊蚊属(Aedes sp.)，库蚊属(Culexsp.)，按蚊属(Anopheles sp.)，等)和蝇(Haematobia sp.包括Haematobia irritans，家蝇属(Musca sp.)，螫蝇属(Stomoxys sp.)包括Stomoxys calcitrans，Dematobia sp.，锥蝇属(Cochliomyia sp.)，等)。
外寄生物的额外实例包括但不限于牛蜱属(Boophilus)，特别是微小牛蜱、消色牛蜱和具环牛蜱种的那些；蝇蛆病比如人肤蝇(Dermatobia hominis)(在巴西称为Berne)和Cochliomyia hominivorax(绿蝇)；绵羊蝇蛆病比如丝光绿蝇(Lucilia sericata)，铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚，新西兰和南非称为绿蝇蛆症)。双翅蝇，亦即成虫是寄生物的那些，比如西方角蝇(Haematobia irritans)和厩蝇(Stomoxys calcitrans)；虱比如绵羊颚虱(Linognathus vituli)等；和螨比如Sarcoptes scabiei和绵羊瘙螨(Psoroptesovis)。上述列表并非穷举而在本领域熟知其它外寄生物对动物和人类有害。这些包括，例如迁移的双翅目幼虫。
在本发明的某些实施方式中，组合物还能够用来处理对抗内寄生物，尤其比如选自下述的那些蠕虫：裸头绦虫属(Anoplocephala)，钩口线虫属(Ancylostoma)，板口线虫属(Necator)，蛔虫属(Ascaris)，毛细线虫属(Capillaria)，古柏线虫属(Cooperia)，复孔属(Dipylidium)，恶丝虫属(Dirofilaria)，棘球属(Echinococcus)，蛲虫属(Enterobius)，吸虫属(Fasciola)，血矛线虫(Haemonchus)，结节线虫属(Oesophagostomum)，奥斯特线虫属(Ostertagia)，弓蛔虫属(Toxocara)，类圆线虫属(Strongyloides)，弓蛔线虫属(Toxascaris)，毛线虫属(Trichinella)，鞭虫属(Trichuris)，和毛圆线虫属(Trichostrongylus)。
在一种实施方式中，本发明提供处理和预防动物(野生或驯养)的寄生物感染和侵袭的方法，所述动物包括牲畜和伴侣动物比如猫、狗、马、包括鸡的鸟类、绵羊、山羊、猪、火鸡和牛，目的是为这些宿主除去所述动物一般遇到的寄生物。
在优选实施方式中，本发明提供用于处理或预防伴侣动物包括但不限于猫和狗中的寄生物感染和侵袭的方法。本发明方法特别有效地预防或处理蚤和蜱对猫和狗的寄生物侵袭。
在又一优选实施方式中，本发明的方法用于处理或预防牛或绵羊中的寄生物感染和侵袭。在处理牲畜动物比如牛或绵羊的情况下，各方法和组合物特别有效地对抗微小扇头蜱属(Rhipicephalus microplus)(微小牛蜱(Boophilus microplus))，西方角蝇(Haematobia irritans)(角蝇)，厩螫蝇(Stomoxys calcitrans)(厩蝇)，和绵羊蝇蛆病比如丝光绿蝇(Lucilia sericata)，铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非称为丽蝇攻击(blowfly strike))。
术语"处理"或"治疗"或"救治"意指将本发明异噁唑啉化合物施用或给药至患有寄生物侵染的动物，用于根除侵染正在处理的动物的寄生物或减少该寄生物的数目。应注意本发明的包含异噁唑啉化合物和药学上可接受的载体的组合物可以用来预防上述寄生物侵染。
本发明的化合物和组合物以杀寄生物有效量给予，所述有效量适宜以所希望的程度防治目标寄生物，如下所述。在本发明各方面中，本发明的化合物和组合物能够针对单独病虫害或其组合进行施用。
本发明的化合物和组合物可以连续地给予，用于处理或预防寄生物感染或侵袭。以此方式，有效量的本发明活性异噁唑啉化合物被递送至有需要的动物以防治靶标寄生物。"有效量"意指足以根除正在侵染动物的寄生物或降低其数量的本发明组合物的量。在一种实施方式中，根据本领域所用已知方法，有效量的活性剂对靶标寄生物实现至少70％的效力，与阴性对照比较(不处理动物或用安慰剂处理)。在其它实施方式中，有效量的活性剂实现对抗靶标病虫害的至少80％或至少90％的效力。优选，有效量的活性剂将对靶标病虫害实现至少95％的效力。在一些实施方式中，有效量的本发明化合物和组合物对靶标寄生物实现至少98％或100％的效力。
一般地，在1至5天的给定时间段，作为单剂量或以分开剂量提供的约0.001至约100mg每kg体重的剂量是令人满意的，但是当然会有更高或更低剂量范围的情况，其也属于本发明范围以内。本领域技术人员完全可以为特定的宿主和寄生物确定特别的给药方案。
在伴侣动物的一些实施方式中，给予的异噁唑啉活性剂的剂量是约0.1至约50mg每kg体重。在其它实施方式中，给予的式(I)化合物剂量是约0.1至约30mg/kg体重。更一般地，给予的异噁唑啉活性剂的剂量是约0.5至约20mg/kg或约0.5至约15mg/kg体重。优选，给予的异噁唑啉活性剂的剂量是约0.5至约10mg/kg，约0.5至约8mg/kg或约0.5至约5mg/kg体重。
在治疗和预防较小动物(例如猫和其它较小哺乳动物)中的寄生物侵袭和感染的某些实施方式中，给予的异噁唑啉活性剂的剂量是约0.5至约2mg/kg体重，优选约1mg/kg体重。在很长期持续处理和保护较小动物对抗寄生物的侵袭或感染的其它实施方式中，给予约2至约15mg/kg体重或优选约5至约15mg/kg体重的剂量。
在处理和保护狗防范寄生物侵袭和感染的某些实施方式中，给予约2至约15mg/kg体重的异噁唑啉活性剂的剂量。在其它实施方式中，给予约2至约8mg/kg或约2至约5mg/kg体重的剂量。
在处理牲畜动物比如牛或绵羊的其它实施方式中，给予的异噁唑啉活性剂的剂量可以是约1至约30mg/kg体重。更一般地，给予的剂量是约1至约20mg/kg或约1至约15mg/kg。优选，给予牲畜动物的异噁唑啉活性剂的剂量是约1至约10mg/kg体重。
可以提供较高的量，用于在动物体内或体表的大大延长的释放。在又一处理实施方式中，用于小体型的鸟类和其它动物的活性剂的量是大于约0.01mg/kg，在处理小体型鸟类和其它动物的又一实施方式中，所述量是约0.01和约20mg/kg动物体重。更一般地，用于小型动物和鸟类的异噁唑啉的剂量是约0.5至约15mg/kg，约0.5至约10mg/kg体重，或约0.5mg/kg至约5mg/kg体重。
在用于狗或猫的方法的一种实施方式中，包含本发明异噁唑啉化合物的组合物具有对蚤和/或蜱的至少约90.0％或更高的效力，持续约1个月或更长。在又一实施方式中，本发明组合物提供对蚤和/或蜱的至少95.0％或更高的效力，持续约30天或更长。
在又一实施方式中，本发明的化合物和组合物提供对猫和狗中的蚤和/或蜱的至少约80％的效力，持续2个月或更长。在又一实施方式中，化合物和组合物提供对猫和狗中的蚤和/或蜱的约90％的效力，持续约2个月或更长。在又一实施方式中，化合物和组合物提供约95％的效力持续约2个月或更长。在其它实施方式中，化合物和组合物提供对蚤和/或蜱的持续更长的效力，包括约3个月或更长。
在本发明的一种实施方式中，异噁唑啉化合物可以以局部组合物形式给予动物。局部组合物包括浸渍剂，香波，喷雾剂，涂抹剂，泼浇剂等。向动物施用局部组合物以防治本领域熟知的寄生物。
在一些实施方式中，异噁唑啉化合物可以在溶液中用本领域已知的任何手段给予，包括用涂布枪或计量烧瓶，移液管，注射器，轧辊，滴管，胶囊，箔材包装，小瓶，拧尖式容器，计量气雾剂或喷雾剂以及其它单剂量和多剂量容器。
在本发明的又一方面中，提供处理或预防动物中的寄生物侵染的试剂盒，其包含至少一种本发明的异噁唑啉活性剂和药学上可接受的载体和用于施用组合物的分配装置。分配装置可以是移液管，注射器，滚抹器，滴管，胶囊，箔材包，小瓶，拧尖式容器，计量气溶胶或喷雾剂和其它单剂量和多剂量容器，其包括药学上可接受的载体或稀释剂中的有效剂量的各活性剂。
在其它实施方式中，异噁唑啉化合物可以以本领域已知的胶囊、片剂、咀嚼片剂或软咀嚼组合物形式给予。
在本发明的又一实施方式中，本发明的化合物和组合物适于在处所防治病虫害。因此，本发明的额外实施方式是在处所防治病虫害的方法，包括向所述处所施用农药有效量的式(I)化合物或包含所述化合物的组合物。可以用本发明的化合物防治的病虫害包括昆虫比如德国小蠊(Blatella germanica)，烟芽夜蛾(Heliothis virescens)，马铃薯叶甲(Leptinotarsa decemlineata)，铺道蚁(Tetramorium caespitum)及其组合。
在又一实施方式中，本发明的化合物和组合物有效地用于保护作物、植物和木制物品免受病虫害侵袭。从而，本发明提供保护作物、植物、植物繁殖材料和木制物品免受危害这些物质的病虫害侵袭的方法，包括将本发明的化合物或包含所述化合物的组合物施用至作物、植物、植物繁殖材料和木制物品。
在其它实施方式中，本发明的化合物和组合物可以用来对抗植物寄生性线虫，包括例如瘿线虫属(Anguina spp.)，滑刃线虫属(Aphelenchoides spp.)，刺线虫属(Belonoaimus spp.)，伞滑刃线虫属(Bursaphelenchus spp.)，起绒草茎线虫(Ditylenchus dipsaci)，球异皮线虫属(Globodera spp.)，螺旋线虫属(Heliocotylenchus spp.)，异皮线虫属(Heterodera spp.)，长针线虫属(Longidorusspp.)，根结线虫属(Meloidogyne spp.)，短体线虫属(Pratylenchus spp.)，相似穿孔线虫(Radopholus similis)，盘旋线虫属(Rotylenchus spp.)，毛刺线虫属(Trichodorusspp.)，矮化线虫属(Tylenchorhynchus spp.)，小垫刃线虫属(Tylenchulus spp.)，半穿刺线虫(Tylenchulus semipenetrans)，剑线虫属(Xiphinema spp.)
此外，本发明的化合物和组合物还能够用来对抗各种病虫害，其包括但不限于下述病虫害：
(1)等足目(Isopoda)，例如潮虫(Oniscus asellus)，Armadillidium vulgare和鼠妇(Porcellio scaber)；
(2)倍足纲(Diplopoda)，例如Blaniulus guttulatus；
(3)唇足目(Chilopoda)，例如Geophilus carpophagus和蚰蜒属(Scutigeraspp.)；
(4)综合纲(Symphyla)，例如白松虫(Scutigerella immaculata)；
(5)缨尾目(Thysanura)，例如西洋衣鱼(Lepisma saccharina)；
(6)弹尾目(Collembola)，例如武装棘跳虫(Onychiurus armatus)；
(7)蜚蠊目(Blattaria)，例如东方蜚蠊(Blatta orientalis)，美洲大蠊(Periplaneta americana)，马德拉蜚蠊(Leucophaea maderae)和德国小蠊(Blattellagermanica)；
(8)膜翅目(Hymenoptera)，例如松叶蜂属(Diprion spp.)，实叶蜂属(Hoplocampaspp.)，毛蚁属(Lasius spp.)，小家蚁(Monomorium pharaonis)和胡蜂属(Vespa spp.)；
(9)蚤目(Siphonaptera)，例如印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis)和角叶蚤属(Ceratophyllus spp.)；
(10)虱目(Anoplura)(Phthiraptera)，例如，畜虱属(Damalinia spp.)，血虱属(Haematopinus spp.)，长颚虱属(Linognathus spp.)，人虱属(Pediculus spp.)，嚼虱属(Trichodectes spp.)；
(11)蛛形纲(Arachnida)，例如，粗脚粉螨(Acarus siro)，柑橘瘤瘿螨(Aceriasheldoni)，刺皮瘿螨属(Aculops spp.)，针刺瘿螨属(Aculus spp.)，花蜱属(Amblyommaspp.)，锐缘蜱属(Argas spp.)，牛蜱属(Boophilus spp.)，短须螨属(Brevipalpus spp.)，苜蓿苔螨(Bryobia praetiosa)，痒螨属(Chorioptes spp.)，鸡皮刺螨(Dermanyssusgallinae)，始叶螨属(Eotetranychus spp.)，梨上瘿螨(Epitrimerus pyri)，真叶螨属(Eutetranychus spp.)，瘿螨属(Eriophyes spp.)，半跗线螨属(Hemitarsonemus spp.)，璃眼蜱属(Hyalomma spp.)，硬蜱属(Ixodes spp.)，红斑蛛(Latrodectus mactans)，Metatetranychus spp.，小爪螨属(Oligonychus spp.)，钝缘蜱属(Ornithodoros spp.)，全爪螨属(Panonychus spp.)，柑橘皱叶刺瘿螨(Phyllocoptruta oleivora)，侧多食跗线螨(Polyphagotarsonemus latus)，瘙螨属(Psoroptes spp.)，扇头蜱属(Rhipicephalusspp.)，根嗜螨属(Rhizoglyphus spp.)，疥螨属(Sarcoptes spp.)，中东金蝎(Scorpiomaurus)，Stenotarsonemus spp.，跗线螨属(Tarsonemus spp.)，叶螨属(Tetranychusspp.)，番茄斜背瘤瘿螨(Vasates lycopersici)；
(12)Bivalva，例如，饰贝属(Dreissena spp.)；
(13)鞘翅目(Coleoptera)，例如，菜豆象(Acanthoscelides obtectus)，喙丽金龟属(Adoretus spp.)，蓝毛臀萤叶甲(Agelastica alni)，叩甲属(Agriotes spp.)，马铃薯鳃金龟(Amphimallon solstitialis)，家具窃蠹(Anobium punctatum)，星天牛属(Anoplophora spp.)，花象属(Anthonomus spp.)，圆皮蠹属(Anthrenus spp.)，阿鳃金龟属(Apogonia spp.)，隐食甲属(Atomaria spp.)，毛皮蠹属(Attagenus spp.)，Bruchidiusobtectus，豆象属(Bruchus spp.)，龟象属(Ceuthorhynchus spp.)，卑微楤象虫(Cleonusmendicus)，宽胸叩甲属(Conoderus spp.)，根颈象属(Cosmopolites spp.)，褐新西兰肋翅鳃角金龟(Costelytra zealandica)，象虫属(Curculio spp.)，杨干隐喙象(Cryptorhynchus lapathi)，皮蠹属(Dermestes spp.)，叶甲属(Diabrotica spp.)，食植瓢虫属(Epilachna spp.)，Faustinus cubae，裸蛛甲(Gibbium psylloides)，黑异爪蔗金龟(Heteronychus arator)，Hylamorpha elegans，北美家天牛(Hylotrupes bajulus)，紫苜蓿叶象(Hypera postica)，褐小蠹属(Hypothenemus spp.)，甘蔗大褐齿爪鳃金龟(Lachnosterna consanguinea)，马铃薯叶甲(Leptinotarsa decemlineata)，稻水象(Lissorhoptrus oryzophilus)，筒喙象属(Lixus spp.)，粉蠹属(Lyctus spp.)，菜花露尾甲属(Meligethes)aeneus，五月鳃金龟(Melolontha melolontha)，Migdolus spp.，墨天牛属(Monochamus spp.)，Naupactus xanthographus，黄蛛甲(Niptus hololeucus)，椰蛀犀金龟(Oryctes rhinoceros)，锯谷盗(Oryzaephilus surinamensis)，黑葡萄耳象(Otiorrhynchus sulcatus)，小青花金龟(Oxycetonia jucunda)，辣根猿叶甲(Phaedoncochleariae)，食叶鳃金龟属(Phyllophaga spp.)，日本弧丽金龟(Popillia japonica)，Premnotrypes spp.，蚤跳甲属(Psylliodes)chrysocephala，蛛甲属(Ptinus spp.)，暗色瓢虫(Rhizobius ventralis)，谷蠹(Rhizopertha dominica)，米象属(Sitophilus spp.)，尖隐喙象属(Sphenophorus spp.)，茎干象属(Sternechus spp.)，综合目(Symphyletesspp.)，黄粉甲(Tenebrio molitor)，拟谷盗属(Tribolium spp.)，斑皮蠹属(Trogodermaspp.)，籽象属(Tychius spp.)，脊虎天牛属(Xylotrechus spp.)，距步甲属(Zabrusspp.)；
(14)双翅目(Diptera)，例如，伊蚊属(Aedes spp.)，按蚊属(Anopheles spp.)，花园毛蚊(Bibio hortulanus)，丽蝇属(Calliphora erythrocephala)，地中海实蝇(Ceratitis capitata)，金蝇属(Chrysomyia spp.)，锥蝇属(Cochliomyia spp.)，噬人瘤蝇(Cordylobia anthropophaga)，库蚊属(Culex spp.)，黄蝇属(Cuterebra spp.)，油橄榄果实蝇(Dacus oleae)，人肤蝇(Dermatobia hominis)，果蝇属(Drosophila spp.)，厕蝇属(Fannia spp.)，胃蝇属(Gastrophilus spp.)，黑蝇属(Hylemyia spp.)，虱蝇属(Hyppobosca spp.)，皮蝇属(Hypoderma spp.)，斑潜蝇属(Liriomyza spp.)，绿蝇属(Lucilia spp.)，家蝇属(Musca spp.)，绿蝽属(Nezara spp.)，狂蝇属(Oestrus spp.)，瑞典麦秆蝇(Oscinella frit)，菠菜泉蝇(Pegomyia hyoscyami)，草种蝇属(Phorbia spp.)，螫蝇属(Stomoxys spp.)，虻属(Tabanus spp.)，Tannia spp.，欧洲大蚊(Tipulapaludosa)，污蝇属(Wohlfahrtia spp.)；
(15)腹足纲(Gastropoda)，例如，阿勇蛞蝓属(Arion spp.)，双脐螺属(Biomphalaria spp.)，泡螺属(Bulinus spp.)，灰蛞蝓属(Deroceras spp.)，土蜗属(Galba spp.)，椎实螺属(Lymnaea spp.)，钉螺属(Oncomelania spp.)，琥珀螺属(Succinea spp.)；
(16)蠕虫，例如十二指肠钩虫(Ancylostoma duodenale)，Ancylostomaceylanicum，Acylostoma braziliensis，钩口线虫属(Ancylostoma spp.)，蛔虫属(Ascaris)lubricoides，蛔虫属(Ascaris spp.)，马来布鲁线虫(Brugia malayi)，Brugiatimori，仰口线虫属(Bunostomum spp.)，夏伯特线虫属(Chabertia spp.)，支睾吸虫属(Clonorchis spp.)，古柏线虫属(Cooperia spp.)，双腔吸虫属(Dicrocoelium spp)，丝状网尾线虫(Dictyocaulus filaria)，心形裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)，Dracunculus medinensis，细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)，Echinococcusmultilocularis，蛲虫(Enterobius vermicularis)，Faciola spp.，血矛线虫(Haemonchusspp.)，异刺属(Heterakis spp.)，微小膜壳绦虫(Hymenolepis nana)，Hyostrongulusspp.，罗阿丝虫属(Loa)罗阿丝虫属(Loa)，细颈线虫属(Nematodirus spp.)，结节线虫属(Oesophagostomum spp.)，后睾吸虫属(Opisthorchis spp.)，盘尾丝虫(Onchocercavolvulus)，奥斯特线虫属(Ostertagia spp.)，并殖吸虫属(Paragonimus spp.)，Schistosomen spp.，Strongyloides fuelleborni，粪类圆线虫(Strongyloidesstercoralis)，Stronyloides spp.，牛带绦虫(Taenia saginata)，猪带绦虫(Taeniasolium)，旋毛形线虫(Trichinella spiralis)，Trichinella nativa，Trichinellabritovi，Trichinella nelsoni，Trichinella pseudopsiralis，Trichostrongulus spp.，鞭虫(Trichuris trichuria)，班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti)；
(17)半翅目(Heteroptera)，例如，南瓜缘蝽(Anasa tristis)，Antestiopsisspp.，土长蝽属(Blissus spp.)，俊盲蝽属(Calocoris spp.)，Campylomma livida，异背长蝽属(Cavelerius spp.)，臭虫属(Cimex spp.)，Creontiades dilutus，Dasynus piperis，Dichelops furcatus，胡椒网蝽(Diconocoris hewetti)，棉红蝽属(Dysdercus spp.)，美洲蝽属(Euschistus spp.)，扁盾蝽属(Eurygaster spp.)，Heliopeltis spp.，Horciasnobilellus，稻缘蝽属(Leptocorisa spp.)，Leptoglossus phyllopus，草盲蝽属(Lygusspp.)，Macropes excavatus，盲蝽科(Miridae)，绿蝽属(Nezara spp.)，Oebalus spp.，Pentomidae，方背皮蝽(Piesma quadrata)，壁蝽属(Piezodorus spp.)，棉跳盲蝽(Psallusseriatus)，Pseudacysta persea，红猎蝽属(Rhodnius spp.)，可可褐盲蝽(Sahlbergellasingularis)，Scotinophora spp.，梨冠网蝽(Stephanitis nashi)，Tibraca spp.，椎猎蝽属(Triatoma spp.)；
(18)同翅目(Homoptera)，例如，Acyrthosipon spp.，Aeneolamia spp.，Agonoscena spp.，粉虱属(Aleurodes spp.)，蔗裂粉虱(Aleurolobus barodensis)，粉虱属(Aleurothrixus spp.)，杧果叶蝉属(Amrasca spp.)，飞廉短尾蚜(Anuraphis cardui)，肾圆盾蚧属(Aonidiella spp.)，梨矮蚜(Aphanostigma piri)，蚜属(Aphis spp.)，葡萄叶蝉(Arboridia apicalis)，小圆盾蚧属(Aspidiella spp.)，圆盾蚧属(Aspidiotus spp.)，Atanus spp.，土豆沟无网蚜(Aulacorthum solani)，粉虱属(Bemisia spp.)，李短尾蚜(Brachycaudus helichrysii)，Brachycolus spp.，甘蓝蚜(Brevicoryne brassicae)，小褐稻虱(Calligypona marginata)，Carneocephala fulgida，甘蔗粉角蚜(Ceratovacunalanigera)，沫蝉科(Cercopidae)，蜡蚧属(Ceroplastes spp.)，草莓中瘤钉毛蚜(Chaetosiphon fragaefolii)，Chionaspis tegalensis，茶绿叶蝉(Chlorita onukii)，核桃黑斑蚜(Chromaphis juglandicola)，褐圆盾蚧属(Chrysomphalus ficus)，玉米叶蝉(Cicadulina mbila)，Coccomytilus halli，软蚧属(Coccus spp.)，茶藨隐瘤蚜(Cryptomyzus ribis)，Dalbulus spp.，粉虱属(Dialeurodes spp.)，桔木虱属(Diaphorina spp.)，白背盾蚧属(Diaspis spp.)，Doralis spp.，履绵蚧属(Drosichaspp.)，西圆尾蚜属(Dysaphis spp.)，灰粉蚧属(Dysmicoccus spp.)，绿小叶蝉属(Empoasca spp.)，绵蚜属(Eriosoma spp.)，斑叶蝉属(Erythroneura spp.)，Euscelisbilobatus，咖啡地粉蚧(Geococcus coffeae)，假桃病毒叶蝉(Homalodisca coagulata)，桃大尾蚜(Hyalopterus arundinis)，吹绵蚧属(Icerya spp.)，片角叶蝉属(Idiocerusspp.)，扁喙叶蝉属(Idioscopus spp.)，灰飞虱(Laodelphax striatellus)，球蚧属(Lecanium spp.)，蛎盾蚧属(Lepidosaphes spp.)，萝卜蚜(Lipaphis erysimi)，长管蚜属(Macrosiphum spp.)，Mahanarva fimbriolata，高梁蚜森林型(Melanaphis sacchari)，Metcalfiella spp.，麦无网蚜(Metopolophium dirhodum)，黑缘平翅斑蚜(Monelliacostalis)，Monelliopsis pecanis，瘤蚜属(Myzus spp.)，莴苣衲长管蚜(Nasonoviaribisnigri)，黑尾叶蝉属(Nephotettix spp.)，褐飞虱(Nilaparvata lugens)，Oncometopia spp.，Orthezia praelonga，杨梅缘粉虱(Parabemisia myricae)，薯个木虱属(Paratrioza spp.)，片盾蚧属(Parlatoria spp.)，瘿绵蚜属(Pemphigus spp.)，玉米花翅飞虱(Peregrinus maidis)，绵粉蚧属(Phenacoccus spp.)，杨平翅绵蚜(Phloeomyzuspasserinii)，忽布疣蚜(Phorodon humuli)，倭蚜属(Phylloxera spp.)，百合并盾蚧(Pinnaspis aspidistrae)，臀纹粉蚧属(Planococcus spp.)，梨形原绵蚧(Protopulvinaria pyriformis)，桑白盾蚧(Pseudaulacaspis pentagona)，粉蚧属(Pseudococcus spp.)，木虱属(Psylla spp.)，金小蜂属(Pteromalus spp.)，Pyrillaspp.，笠圆盾蚧属(Quadraspidiotus spp.)，Quesada gigas，平刺粉蚧属(Rastrococcusspp.)，缢管蚜属(Rhopalosiphum spp.)，黑盔蚧属(Saissetia spp.)，Scaphoidestitanus，麦二叉蚜(Schizaphis graminum)，苏铁刺圆盾蚧(Selenaspidus articulatus)，长唇基飞虱属(Sogata spp.)，白背飞虱(Sogatella furcifera)，稻飞虱属(Sogatodesspp.)，三角蝉(Stictocephala festina)，Tenalaphara malayensis，美国核桃黑蚜(Tinocallis caryaefoliae)，广胸沫蝉属(Tomaspis spp.)，声蚜属(Toxoptera spp.)，温室粉虱(Trialeurodes vaporariorum)，个木虱属(Trioza spp.)，小叶蝉属(Typhlocybaspp.)，尖盾蚧属(Unaspis spp.)，葡萄根瘤蚜(Viteus vitifolii.)；
(19)等翅目(Isoptera)，例如，散白蚁属(Reticulitermes spp.)，土白蚁属(Odontotermes spp.)；
(20)鳞翅目(Lepidoptera)，例如，桑剑纹夜蛾(Acronicta major)，烦夜蛾(Aedialeucomelas)，地夜蛾属(Agrotis spp.)，Alabama argillacea，干煞夜蛾属(Anticarsiaspp.)，甘蓝夜蛾(Barathra brassicae)，Bucculatrix thurberiella，松粉蝶尺蛾(Bupalus piniarius)，黄尾卷叶蛾(Cacoecia podana)，Capua reticulana，苹果小卷蛾(Carpocapsa pomonella)，果园秋尺蛾(Cheimatobia brumata)，禾草螟属(Chilo spp.)，云杉色卷蛾(Choristoneura fumiferana)，葡萄果蠹蛾(Clysia ambiguella)，Cnaphalocerus spp.，埃及钻夜蛾(Earias insulana)，地中海粉斑螟(Ephestiakuehniella)，黄毒蛾(Euproctis chrysorrhoea)，切夜蛾属(Euxoa spp.)，Feltia spp.，蜡螟(Galleria mellonella)，Helicoverpa spp.，实夜蛾属(Heliothis spp.)，褐织蛾(Hofmannophila pseudospretella)，茶长卷蛾(Homona magnanima)，苹果巢蛾(Hyponomeuta padella)，贪夜蛾属(Laphygma spp.)，细蛾属(Lithocolletis)blancardella，绿果冬夜蛾(Lithophane antennata)，Loxagrotis albicosta，毒蛾属(Lymantria spp.)，黄褐天幕毛虫(Malacosoma neustria)，甘蓝夜蛾(Mamestrabrassicae)，Mocis repanda，Mythimna separata，Oria spp.，水稻负泥虫(Oulemaoryzae)，小眼夜蛾(Panolis flammea)，棉红铃虫(Pectinophora gossypiella)，柑橘叶潜蛾(Phyllocnistis citrella)，粉蝶属(Pieris spp.)，小菜蛾(Plutella xylostella)，斜纹夜蛾属(Prodenia spp.)，伪碾夜蛾属(Pseudaletia spp.)，大豆尺夜蛾(Pseudoplusiaincludens)，玉米螟(Pyrausta nubilalis)，贪夜蛾属(Spodoptera spp.)，Thermesiagemmatalis，袋谷蛾(Tinea pellionella)，幕谷蛾(Tineola bisselliella)，栎绿卷蛾(Tortrix viridana)，粉夜蛾属(Trichoplusia spp.)；
(21)直翅目(Orthoptera)，例如，居屋艾蟋(Acheta domesticus)，东方蜚蠊(Blatta orientalis)，德国小蠊(Blattella germanica)，蝼蛄属(Gryllotalpa spp.)，马德拉蜚蠊(Leucophaea maderae)，飞蝗属(Locusta spp.)，黑蝗属(Melanoplus spp.)，美洲大蠊(Periplaneta americana)，沙漠蝗(Schistocerca gregaria)；
(22)缨翅目(Thysanoptera)，例如，稻蓟马(Baliothrips biformis)，Enneothrips flavens，花蓟马属(Frankliniella spp.)，实夜蛾属(Heliothrips spp.)，温室条蓟马(Hercinothrips femoralis)，卡蓟马属(Kakothrips spp.)，葡萄蓟马(Rhipiphorothrips cruentatus)，硬蓟马属(Scirtothrips spp.)，带蓟马属(Taeniothrips)cardamoni，蓟马属(Thrips spp.)；
(23)原生动物，例如，艾美球虫属(Eimeria spp.)。
活性剂组合
本发明异噁唑啉化合物或其盐能够原样使用或以其与其它活性物质组合的制剂(配制剂)形式使用。为了农业用途，本发明异噁唑啉化合物可以与例如杀昆虫剂、吸引剂、杀菌剂、杀螨剂、杀线虫剂、除草剂、杀真菌剂以及安全剂、肥料和/或生长调节剂组合使用，例如作为预混物/桶混物。
杀真菌剂的分类是本领域熟知的并且包括FRAC(杀真菌剂抗性作用委员会)的分类。可以任选与本发明异噁唑啉化合物混合的杀真菌剂包括，但不限于，甲基苯并咪唑氨基甲酸酯类，比如苯并咪唑和硫菌灵；二甲酰亚胺；脱甲基化抑制剂，比如咪唑、哌嗪、吡啶、嘧啶和三唑类；苯基酰胺，比如酰基丙氨酸、噁唑烷酮和丁内酯；胺，比如吗啉、哌啶和螺缩酮胺；硫醇代磷酸盐/酯；二硫杂环戊烷；甲酰胺；羟基-(2-氨基-)嘧啶；苯胺基-嘧啶类；N-苯基氨基甲酸酯类；醌外侧抑制剂；苯基吡咯；喹啉；芳烃；杂芳族；黑色素生物合成抑制剂-还原酶；黑色素生物合成抑制剂-脱水酶；羟基酰基苯胺(SBI III类)，比如环酰菌胺；SBI IV类，比如硫代氨基甲酸盐/酯和烯丙基胺；多抗霉素；苯脲；醌内侧抑制剂；苯甲酰胺；enopyranuronic acid抗生素；己糖吡喃羰基抗生素；葡萄糖吡喃糖基抗生素；葡萄糖吡喃糖基抗生素；氰基乙酰胺肟；氨基甲酸酯类；氧化磷酸化的解偶联剂；有机锡化合物；羧酸；杂芳族；膦酸盐/酯；邻氨羰基苯甲酸；苯并三嗪；苯磺酰胺；哒嗪酮；羧酸酰胺；四环素抗生素；硫代氨基甲酸盐/酯；苯并-噻二唑BTH；苯并异噻唑；噻二唑甲酰胺；噻唑甲酰胺；苯甲酰氨基肟；喹唑啉酮；二苯甲酮；酰基皮考啉；无机化合物，比如铜盐和硫磺；二硫代氨基甲酸盐/酯及其有关物质；邻苯二甲酰亚胺；氯腈；磺酰胺；胍；三嗪；醌。
可以任选与本发明异噁唑啉化合物混合的其它杀真菌剂还可以来自描述于U.S.专利号7,001,903和7,420,062的化合物类别，各自通过援引并入本文。
已知自文献且由HRAC(Herbicide Resistance Action Committee)分类并且可以与本发明的化合物相组合的除草剂是，例如：芳氧基苯氧基-丙酸酯；环己烷二酮；苯基吡唑啉；磺酰脲；咪唑啉酮，比如甲咪唑烟酸和咪唑乙烟酸；三唑并嘧啶；嘧啶基(硫代)苯甲酸；磺酰基氨基羰基-三唑啉酮；三嗪，比如莠去津；三嗪酮；三唑啉酮；尿嘧啶；哒嗪酮；苯基-氨基甲酸酯；脲；酰胺；腈；苯并噻二嗪酮；苯基-哒嗪；联吡啶鎓，比如百草枯；二苯基醚；苯基吡唑；N-苯基邻苯二甲酰亚胺；噻二唑；噻二唑；三唑啉酮；噁唑烷二酮；嘧啶二酮；哒嗪酮；吡啶甲酰胺；三酮；异噁唑；吡唑；三唑；异噁唑烷酮；脲，比如利谷隆；二苯基醚；甘氨酸，比如草甘膦；次膦酸，比如草铵膦；氨基甲酸酯；二硝基苯胺，比如二甲戊灵；氨基磷酸盐/酯；吡啶；苯甲酰胺；苯甲酸；氯乙酰胺；异丙甲草胺；乙酰胺；氧基乙酰胺；四唑啉酮；腈；苯甲酰胺；三唑并甲酰胺；喹啉羧酸；二硝基酚；硫代氨基甲酸盐/酯；二硫代磷酸盐/酯；苯并呋喃；氯-碳酸；苯氧基-羧酸，比如2,4-D；苯甲酸，比如麦草畏；吡啶羧酸，比如二氯吡啶酸，三氯吡氧乙酸，氯氟吡氧乙酸和氨氯吡啶酸；喹啉羧酸；邻氨羰基苯甲酸盐/酯缩氨脲；芳基氨基丙酸；芳基氨基丙酸；有机砷。
可以任选地混合的其它除草剂是描述于U.S.专利号7,432,226，7,012,041，和7,365,082的化合物，全部通过援引并入本文。
适当的除草安全剂包括但不限于解草嗪，解草酸(cloquintocet)，解草胺腈，环丙磺草胺(cyprosulfamide)，烯丙酰草胺，dicyclonon，增效磷，解草唑，解草啶，解草胺，氟草肟，解草噁唑，双苯噁唑酸，吡唑解草酸(mefenpyr)，mephenate，萘二甲酸酐和解草腈。
杀菌剂包括，但不限于，溴硝醇，双氯酚，三氯甲基吡啶，二甲基二硫代氨基甲酸镍，春雷霉素，辛噻酮，呋喃羧酸，土霉素，烯丙苯噻唑，链霉素，叶枯酞，硫酸铜和其它铜制剂。
杀昆虫剂/杀螨剂/杀线虫剂包括U.S.专利号7,420,062和7,001,903，U.S.专利公开2008/0234331中提及的那些化合物，各自通过援引并入本文，以及由IRAC(InsecticideResistance Action Committee)分类的化合物。杀昆虫剂/杀螨剂/杀线虫剂的实例包括，但不限于，氨基甲酸酯类；唑蚜威；有机磷酸酯类；环二烯有机氯；苯基吡唑；滴滴涕；甲氧滴滴涕；拟除虫菊酯；除虫菊素；新烟碱类；烟碱；杀虫磺；杀螟丹盐酸盐；沙蚕毒素类似物；多杀霉素类(spinosyns)；阿维菌素类(avermectins)和密比霉素类(milbemycins)；保幼激素类似物；苯氧威；苯氧威；烷基卤化物；氯化苦；硫酰氟；冰晶石；吡蚜酮；氟啶虫酰胺；四螨嗪；噻螨酮；乙螨唑；球形芽孢杆菌(Bacillus sphaericus)；丁醚脲；有机锡杀螨剂；炔螨特；三氯杀螨砜；虫螨腈；二硝酚；苯甲酰脲；噻嗪酮；灭蝇胺；二酰基肼类；印楝素；双甲脒；氟蚁腙；灭螨醌；嘧螨酯；METI杀螨剂；鱼藤酮；茚虫威；氰氟虫腙；特窗酸衍生物；磷化铝；氰化物；膦；联苯肼酯；氟乙酸盐/酯；P450-依赖性单加氧酶抑制剂；酯酶抑制剂；二酰胺类；苯螨特；灭螨猛；三氯杀螨醇；三氟甲吡醚；硼砂；吐酒石；烟熏剂，比如溴甲烷；ditera；甲壳素(clandosan)；sincocin。
兽医学组合物可以包括与额外的药学上或兽医上活性剂组合的一种或多种本发明异噁唑啉化合物。在某些实施方式中，额外活性剂可以是一种或多种杀螨剂、驱蠕虫剂、杀内外寄生物剂(endectocide)和杀昆虫剂。抗寄生剂能够包括杀外寄生和杀内寄生试剂。
可以包括在本发明组合物中的兽医学药剂是本领域熟知的(参见例如Plumb’Veterinary Drug Handbook,5th Edition,ed.Donald C.Plumb,Blackwell Publishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual,9th Edition,(January 2005))并且包括但不限于阿卡波糖，乙酰丙嗪马来酸酯，对乙酰氨基酚，乙酰唑胺，乙酰唑胺钠，乙酸，醋羟胺酸，乙酰半胱氨酸，阿维A，阿昔洛韦，阿苯达唑，沙丁胺醇硫酸酯，阿芬太尼，别嘌醇，阿普唑仑，烯丙孕素，金刚烷胺，阿米卡星硫酸盐，氨基己酸，氨戊酰胺氢硫酸盐，氨茶碱/茶碱，胺碘酮，阿米替林，苯磺酸氨氯地平，氯化铵，钼酸铵，阿莫西林，克拉维酸钾，两性霉素B脱氧胆酸盐，基于脂质的两性霉素B，氨苄西林，安普罗铵，抗酸剂(口服)，抗蛇毒血清，阿扑吗啡，安普霉素硫酸盐，维生素C，天冬酰胺酶，阿司匹林，阿替洛尔，阿替美唑，苯磺阿曲库铵，阿托品硫酸盐，金诺芬(aurnofin)，金硫葡糖，阿扎哌隆，硫唑嘌呤，阿奇霉素，巴氯芬，巴比妥酸盐，贝那普利，倍他米松，氯贝胆碱，比沙可啶，碱式水杨酸铋，博来霉素硫酸盐，十一烯酸勃地酮，溴化物，甲磺酸溴隐亭，budenoside，盐酸丁丙诺啡，盐酸丁螺环酮，白消安，酒石酸布托啡诺，卡麦角林，鲑鱼降钙素，骨化三醇，钙盐，卡托普利，卡茚西林钠，卡比马唑，卡铂，卡尼汀，卡洛芬，卡维地洛，头孢羟氨苄，头孢唑林钠，头孢克肟，clorsulon，头孢哌酮钠，头孢噻肟钠，头孢替坦二钠，头孢西丁钠，头孢泊肟酯，头孢他啶，头孢噻呋钠，头孢噻呋，头孢三嗪钠，头孢氨苄，头孢菌素，头孢匹林，炭(活性炭)，苯丁酸氮芥，氯霉素，氯氮
Figure BDA0002436219230001081
，氯氮
Figure BDA0002436219230001082
+/-克利溴铵，氯噻嗪，马来酸氯苯那敏，盐酸氯丙嗪，氯磺丙脲，金霉素，绒促性素(HCG)，铬，西咪替丁，环丙沙星，西沙必利，顺铂，柠檬酸盐，克拉霉素，氯马斯汀富马酸盐，克仑特罗，克林霉素，氯法齐明，盐酸氯米帕明，氯硝西泮，可乐定，氯前列醇钠，氯氮
Figure BDA0002436219230001083
二钾，clorsulon，氯唑西林，可待因磷酸盐，秋水仙碱，促皮质激素(ACTH)，替可克肽，环磷酰胺，环胞素，赛庚啶，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D/放线菌素D，达肝素钠，达那唑，丹曲林钠，氨苯砜，地考喹酯，去铁胺甲磺酸盐，地拉考昔，地洛瑞林乙酸盐，去氨加压素乙酸盐，去氧皮质酮特戊酸盐，地托咪定，地塞米松，右泛醇，右雷佐生，右旋糖酐，地西泮，二氮嗪(口服)，双氯非那胺，双氯芬酸钠，双氯西林，枸橼酸乙胺嗪，己烯雌酚(DES)，二氟沙星，地高辛，双氢速甾醇(DHT)，地尔硫
Figure BDA0002436219230001084
，茶苯海明，二巯丙醇/BAL，二甲亚砜，地诺前列素氨丁三醇，二苯基羟基胺，丙吡胺磷酸盐，盐酸多巴酚丁胺，多库酯/DSS，甲磺酸多拉司琼，多潘立酮，盐酸多巴胺，多拉克丁，盐酸多沙普仑，盐酸多塞平，盐酸多柔比星，多西环素，依地酸盐钙二钠，乙二胺四乙酸钙，依酚氯铵，依那普利/依那普利拉，依诺肝素钠，恩氟沙星，硫酸麻黄碱，肾上腺素，依泊汀/红细胞生成素，依立诺克丁，依西太尔，红霉素，盐酸艾司洛尔，环戊丙酸雌二醇，依他尼酸/依他尼酸钠，乙醇(乙醇)，依替膦酸钠，依托度酸，依托咪酯，安乐死剂w/戊巴比妥，法莫替丁，脂肪酸(必需/omega)，非尔氨酯，芬太尼，硫酸亚铁，非格司亭，非那雄胺，氟虫腈，氟苯尼考，氟康唑，氟胞嘧啶，氟氢可的松乙酸盐，氟马西尼，氟米松，氟尼辛葡甲胺，氟尿嘧啶(5-FU)，氟西汀，丙醋氟替卡松，氟伏沙明马来酸盐，甲吡唑(4-MP)，呋喃唑酮，呋塞米，加巴喷丁，吉西他滨HCL，庆大霉素硫酸盐，格列美脲，格列吡嗪，高血糖素，糖皮质类固醇试剂，氨基葡萄糖/软骨素硫酸盐，谷氨酰胺，格列本脲，甘油(口服)，格隆溴铵，戈那瑞林，灰黄霉素，愈创甘油醚，氟烷，谷他血红蛋白-200
Figure BDA0002436219230001091
肝素，羟乙基淀粉，透明质酸钠，肼苯哒嗪，氢氯噻嗪，氢可酮重酒石酸盐，氢化可的松，氢吗啡酮，羟基脲，羟嗪，异环磷酰胺，吡虫啉，咪多卡二丙酸盐，亚胺硫霉素-西司他丁钠，丙米嗪，氨力农乳酸盐，胰岛素，干扰素alfa-2a(人类重组)，碘化物(钠/钾)，吐根(糖浆)，碘泊酸钠，右旋糖酐铁，异氟烷，异丙肾上腺素，异维A酸，异克舒令，伊曲康唑，依维菌素，白陶土/果胶，氯胺酮，酮康唑，酮洛芬，酮咯酸氨丁三醇，乳果糖，亮丙立德，保松噻，左乙拉西坦，左甲状腺素钠，利多卡因，林可霉素，碘塞罗宁钠，赖诺普利，洛莫司汀(CCNU)，虱螨脲，赖氨酸，镁，甘露醇，马波沙星，氮芥，美克洛嗪，甲氯芬那酸，美托咪定，中链甘油三酯，醋酸甲羟孕酮，甲地孕酮乙酸盐，美拉索明，褪黑激素，美洛昔康，美法仑，麦啶，巯嘌呤，美罗培南，二甲双胍，美沙酮，醋甲唑胺，乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐，甲巯咪唑，甲硫氨酸，美索巴莫，美索比妥钠，甲氨蝶呤，甲氧氟烷，亚甲蓝，哌甲酯，甲泼尼龙，甲氧氯普胺，美托洛尔，metronidaxole，美西律，米勃酮，咪达唑仑，密比霉素肟，矿物质油，米诺环素，米索前列醇，米托坦，米托蒽醌，吗啡硫酸盐，莫昔克丁(moxidectin)，纳洛酮，癸酸诺龙，萘普生，麻醉药(鸦片)激动剂镇痛药，新霉素硫酸盐，新斯的明，烟酰胺，硝唑尼特，烯啶虫胺，呋喃妥因，硝酸甘油，硝普钠，尼扎替丁，新生霉素钠，制霉菌素，奥曲肽乙酸盐，奥沙拉秦钠，奥美拉唑，昂丹司琼，鸦片止泻药，奥比沙星，苯唑西林钠，奥沙西泮，奥昔布宁氯化物，羟吗啡酮，氧四环素，缩宫素，帕米膦酸二钠，pancreplipase，泮库溴铵，巴龙霉素硫酸盐，parozetine，青霉胺，青霉素类包括青霉素、青霉素V钾，喷他佐辛，戊巴比妥钠，木聚硫钠，己酮可可碱，培高利特甲磺酸酯，苯巴比妥，酚苄明，保泰松，去氧肾上腺素，苯基丙醇胺，苯妥英钠，信息素类，非经肠道磷酸，维生素K1/维生素K-1，匹莫苯，哌嗪，吡利霉素，吡罗昔康，聚硫酸化的糖胺聚糖，泊那珠利，氯化钾，氯解磷定，哌唑嗪，泼尼松龙/泼尼松，扑米酮，普鲁卡因胺，丙卡巴肼，丙氯拉嗪，溴丙胺太林，疮疱丙酸杆菌(propionibacterium acnes)注射剂，丙泊酚，普萘洛尔，硫酸鱼精蛋白，伪麻黄碱，欧车前亲水胶，溴吡斯的明，美吡拉敏马来酸盐，乙胺嘧啶，米帕林，奎尼丁，雷尼替丁，利福平，s-腺苷基-甲硫氨酸(SAMe)，盐水/高渗性泻药，司拉克丁(selamectin)，司来吉兰/l-得普尼林，舍曲林，司维拉姆，七氟烷，水飞蓟素/水飞蓟，碳酸氢钠，聚磺苯乙烯钠，葡萄糖酸锑钠，硫酸钠，硫代硫酸钠，垂体生长激素，索他洛尔，大观霉素，螺内酯，司坦唑醇，链激酶，链佐星，二巯丁二酸，琥珀酰氯化胆碱，硫糖铝，舒芬太尼柠檬酸盐，磺胺氯达嗪钠，磺胺嘧啶/trimethroprim，磺胺甲噁唑/甲氧苄啶，磺胺地索辛(sulfadimentoxine)，磺胺地索辛/奥美普林，柳氮磺吡啶，牛磺酸，替泊沙林，terbinafline，特布他林硫酸盐，睾酮，四环素，硫胂胺钠，维生素B1，硫鸟嘌呤，硫喷妥钠，thiotepa，促甲状腺素，硫姆林，替卡西林二钠，替来他明/唑拉西泮，tilmocsin，硫普罗宁，妥布霉素硫酸盐，妥卡尼，妥拉唑林，托芬那酸，托吡酯，曲马多，曲安奈德，曲恩汀，曲洛司坦，阿利马嗪酒石酸盐w/泼尼松龙，曲吡那敏，泰洛星，urdosiol，丙戊酸，钒，万古霉素，加压素，维库溴铵，维拉帕米，长春碱硫酸盐，长春新碱硫酸盐，维生素E/硒，杀鼠灵钠，赛拉嗪，育亨宾，扎鲁司特，齐多夫定(AZT)，乙酸锌/硫酸锌，唑尼沙胺及其混合物。
在本发明的一种实施方式中，本领域已知的芳基吡唑化合物比如苯基吡唑可以与本发明的异噁唑啉化合物相组合。所述芳基吡唑化合物的实例包括但不限于描述于U.S.专利号6,001,384；6,010,710；6,083,519；6,096,329；6,174,540；6,685,954和6,998,131的那些(全部通过援引并入本文，各自授予Merial,Ltd.,Duluth,GA)。特别优选的芳基吡唑化合物是氟虫腈。
在本发明的又一实施方式中，可将充当杀螨剂、驱虫剂和/或杀昆虫剂的一种或多种大环内酯与本发明异噁唑啉化合物组合。大环内酯包括但不限于，阿维菌素类(avermectins)，比如阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替待克丁，lepimectin，司拉克丁(selamectin)，ML-1,694,554和密比霉素类(milbemycins)，比如milbemectin，密比霉素D(milbemycin D)，密比霉素肟，莫昔克丁(moxidectin)和奈马克丁。还包括的是所述阿维菌素类和密比霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。
大环内酯化合物是本领域已知的并且能够容易地商购获得或通过本领域已知的合成技术获得。可参见广泛存在的技术和商业文献。对于阿维菌素类，依维菌素和阿维菌素，可以参见例如"Ivermectin and Abamectin",1989,by M.H.Fischer and H.Mrozik,William C.Campbell,published by Springer Verlag.或
Figure BDA0002436219230001111
等人(1981),"Avermectins Structure Determination",J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。对于多拉克丁，可以参见"Veterinary Parasitology",vol.49,No.1,1993年7月,5-15。对于密比霉素类，可以尤其参见Davies H.G.等人,1986,“Avermectins and Milbemycins”,Nat.Prod.Rep.,3,87-121,Mrozik H.等人,1983,Synthesis of Milbemycins fromAvermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336,美国专利号4,134,973和EP 0 677 054。
大环内酯是天然产物或其半合成的衍生物。阿维菌素类(avermectins)和密比霉素类(milbemycins)的结构是密切相关的，例如，都具有复杂的16-元大环内酯环。天然产品阿维菌素类(avermectins)公开于U.S.专利号4,310,519而22,23-二氢阿维菌素化合物公开于U.S.专利号4,199,569(均通过援引并入本文)。还尤其提及U.S.专利号4,468,390，5,824,653，EP 0 007 812 A1，U.K.专利说明书1 390 336，EP 0 002 916，和新西兰专利号237 086(都通过援引并入)。天然密比霉素类描述于U.S.专利号3,950,360(援引加入)以及"The Merck Index"12th ed.，S.Budavari，Ed.，Merck&Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)引用的各种参考文献中。拉替待克丁描述于“InternationalNonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)”，WHO DrugInformation，第17卷，第4期，263-286页，(2003)。这些类别化合物的半合成衍生物是本领域熟知的并描述于例如U.S.专利号5,077,308，4,859,657，4,963,582，4,855,317，4,871,719，4,874,749，4,427,663，4,310,519，4,199,569，5,055,596，4,973,711，4,978,677，4,920,148和EP 0 667 054(全部通过援引并入本文)。
在又一实施方式中，本发明异噁唑啉化合物可以与一类称为昆虫生长调节剂(IGRs)的化合物组合。属于该类的化合物是从业者熟知的并且涵盖宽范围的不同化学类别。这些化合物全都通过干扰昆虫病虫害的发育或生长起作用。昆虫生长调节剂描述于例如U.S.专利号3,748,356，3,818,047，4,225,598，4,798,837，4,751,225，EP 0 179 022或U.K.2 140 010以及U.S.专利号6,096,329和6,685,954(全部通过援引并入本文)。
在一种实施方式中IGR是模拟保幼激素的化合物。保幼激素模拟物的实例包括印楝素，苯虫醚，苯氧威，烯虫乙酯，烯虫炔酯，烯虫酯，吡丙醚，四氢印楝素和4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘-3-吡啶基甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮。
在又一实施方式中，IGR化合物是壳多糖合成抑制剂。壳多糖合成抑制剂包括抑太保，灭蝇胺，除虫脲，啶蜱脲，氟环脲，氟虫脲，氟铃脲，虱螨脲，虫酰肼，氟苯脲，杀铃脲，氟酰脲，1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯脲，1-(2,6-二氟-苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯脲和1-(2,6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯脲。
在本发明的又一实施方式中，杀成虫剂杀昆虫剂和杀螨剂还能够与本发明异噁唑啉化合物组合。这些包括除虫菊素(其包括瓜叶菊素I，瓜叶菊素Ⅱ，茉酮菊素I，茉酮菊素Ⅱ，除虫菊素I，除虫菊素Ⅱ及其混合物)和拟除虫菊酯(包括氯菊酯，氯氟氰菊酯，氯氰菊酯，溴氰菊酯，氰戊菊酯，氟氰戊菊酯)，和氨基甲酸酯类，其包括但不限于苯菌灵，氯苯虫威(carbanolate)，甲萘威，克百威，甲硫威，速灭威，蜱虱威，残杀威，涕灭威，丁酮威，杀线威，氰乙肟威(thiocarboxime)和久效威。
在某些实施方式中，本发明异噁唑啉化合物可以与一种或多种抗线虫剂组合，包括但不限于苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、有机磷酸酯化合物类别中的活性剂。在某些实施方式中，组合物中可以包括苯并咪唑，包括但不限于，噻菌灵，噻苯咪唑酯，丁苯咪酯，丙氧苯唑，甲苯咪唑，氟苯哒唑，硫苯唑，硫氧苯唑，丙硫多菌灵，环苯达唑，苯硫氨酯，硫菌灵及其o,o-二甲基类似物。
在其它实施方式中，本发明异噁唑啉化合物可以与咪唑并噻唑化合物组合，包括但不限于，驱虫净，保松噻和丁咪唑。在其它实施方式中，本发明异噁唑啉化合物可以与四氢嘧啶活性剂组合，包括但不限于，噻嘧啶，间酚嘧啶，和噻烯氢嘧啶。适宜的有机磷酸酯活性剂包括但不限于蝇毒磷，敌百虫，皮虫磷，萘肽磷和敌敌畏，庚烯磷，速灭磷，久效磷，TEPP，和杀虫畏。
在其它实施方式中，本发明异噁唑啉化合物可以与下述组合：作为中性化合物及其各种盐形式的抗线虫化合物吩噻嗪和哌嗪，乙胺嗪，酚类比如二碘硝基酚，含砷制剂比如硫乙胂氨酸，乙醇胺比如苄酚宁，氯苯磺酸噻苯氧铵，和甲氧乙吡啶；菁类染料包括氯化扑蛲灵，双羟萘酸扑蛲灵和碘二噻宁；异硫氰酸酯包括对双异硫氰基苯，苏拉明钠，酞己炔酯，和各种天然产品包括，但不限于，潮霉素B，α-茴蒿素和红藻氨酸。
在其它实施方式中，本发明异噁唑啉化合物可以与抗吸虫剂组合。适宜的抗吸虫剂包括，但不限于，米来西类比如米来西D和mirasan；吡喹酮，氯硝安定及其3-甲基衍生物，吡噻硫酮，胺甲硫蒽酮，羟胺硫蒽酮，羟氨喹，硝硫氰胺，硝噻哒唑，硝羟碘苄腈，本领域已知的各种双酚化合物包括毒菌酚，硫氯酚，硫氯酚亚砜和联硝氯酚；各种防霉胺(salicylanilide)化合物包括三溴柳苯胺，羟氯柳苯胺，氯碘酰胺，雷复沙奈(rafoxanide)，溴硫柳酰胺，溴氟硝柳胺和氯生太尔；三氯苯咪唑，双醋氨苯氧乙醚，clorsulon，海妥林和吐根碱。
也可以有利地与本发明异噁唑啉化合物组合的驱绦虫化合物包括但不限于，各种盐形式的槟榔碱，丁萘脒，杀螺胺，硝异硫氰二苯醚，巴龙霉素和巴龙霉素II。
在其它实施方式中，本发明异噁唑啉化合物可以与有效对抗节肢动物寄生物的其它活性剂组合。适宜的活性剂包括，但不限于，溴西克林，氯丹，滴滴涕，硫丹，林丹，甲氧滴滴涕，毒杀芬，溴硫磷，乙基溴硫磷，三硫磷，毒虫畏，毒死蜱，巴毒磷，畜蜱磷，二嗪磷，除线磷,，乐果，敌噁磷，乙硫磷，伐灭磷，杀螟硫磷，倍硫磷，磷吡酯(fospirate)，碘硫磷，马拉硫磷，二溴磷，伏杀硫磷，亚胺硫磷，辛硫磷，胺丙畏，皮蝇磷，stirofos，烯丙菊酯，氯氟氰菊酯，氯氰菊酯，溴氰菊酯，氰戊菊酯，氟氰戊菊酯，氯菊酯，苯醚菊酯，除虫菊素，苄呋菊酯，苯甲酸苄酯，二硫化碳，克罗米通，除虫脲，二苯胺，双硫仑，异冰片基氰硫基乙酸酯，烯虫酯，舒非仑，pirenonylbutoxide，鱼藤酮，乙酸三苯基锡，氢氧化三苯基锡，避蚊胺，避蚊酯，和化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氢-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)，2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氢-4,7-桥亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)，二丙基-2,5-吡啶二羧酸酯(MGK-326)和2-(辛硫基)乙醇(MGK-874)。
在又一实施方式中，本发明异噁唑啉化合物与拟除虫菊酯活性剂组合，包括但不限于氯菊酯，溴氰菊酯，氯氰菊酯，苯醚氰菊酯，醚菊酯，氰戊菊酯和氟氯氰菊酯。
能与本发明异噁唑啉化合物组合的又一抗寄生物剂可以是生物学上活性的肽或蛋白质包括但不限于缩肽，其通过刺激属于分泌素受体家族的突触前受体在神经肌肉接点起作用引起寄生物的麻痹和死亡。在一种实施方式中，所述缩肽是艾莫德斯(emodepside)(参见Willson等人,Parasitology,Jan.2003,126(Pt 1):79-86)。
在又一实施方式中，本发明异噁唑啉化合物可以与类新烟碱类型农药的活性剂组合。新烟碱类结合并抑制昆虫特异性的烟酸乙酰胆碱受体。在一种实施方式中，新烟碱类杀昆虫剂是吡虫啉。吡虫啉是熟知的新烟碱类活性剂并且是局部杀寄生物剂产品BayerAnimal Health销售的
Figure BDA0002436219230001151
和
Figure BDA0002436219230001152
中的关键活性成分。该类试剂描述于例如U.S.专利号4,742,060或EP 0892 060(通过援引并入本文)。
在又一实施方式中，新烟碱类活性剂是烯啶虫胺。烯啶虫胺是Novartis AnimalHealth销售的口服产品CAPSTARTM片剂中的活性成分。
在每日作为口服片剂提供的情况下，烯啶虫胺对成虫蚤有活性。烯啶虫胺通过干扰正常神经传播起作用并且导致昆虫死亡。烯啶虫胺具有对蚤很快速的起效。例如，CAPSTARTM片剂早在给药30分钟之后就对蚤开始起效，并且指示每天使用。
在某些实施方式中，能够与本发明异噁唑啉化合物组合的杀昆虫剂是缩氨脲比如氰氟虫腙。
在又一实施方式中，本发明异噁唑啉化合物可以有利地与本领域已知的又一异噁唑啉化合物相组合。这些活性剂描述于US 7,964,204，US 8,410,153，US 2011/0152312，US2010/0254960 A1，US2011/0159107，US2012/0309620，US2012/0030841，US2010/0069247，WO 2007/125984，WO 2012/086462，US 8,318,757，US 2011/0144349，US 8,053,452；US2010/0137612，US 2010/0254959，US 2011/152081，WO 2012/089623，WO 2012/089622，US8,119,671；US 7,947,715；WO 2102/120135，WO 2012/107533，WO 2011/157748，US 2011/0245274，US 2011/0245239，US 2012/0232026，US 2012/0077765，US 2012/0035122，US2011/0251247，WO 2011/154433，WO 2011/154434，US 2012/0238517，US 2011/0166193，WO2011/104088，WO 2011/104087，WO 2011/104089，US 2012/015946，US 2009/0143410，WO2007/123855 A2，US 2011/0118212，US7951828&US7662972，US 2010/0137372 A1，US2010/0179194 A2，US 2011/0086886 A2，US 2011/0059988 A1，US 2010/0179195 A1，US7,897,630，U.S.7,951,828和US 7,662,972，通过援引将其全部并入本文。
在本发明的又一实施方式中，能将结袍酸(nodulisporic acid)及其衍生物(一类已知杀螨剂，驱虫剂，抗寄生剂和杀昆虫剂)与本发明异噁唑啉化合物组合。这些化合物用来治疗或预防人类和动物中的感染且描述于例如U.S.专利号5,399,582，5,962,499，6,221,894和6,399,786，通过援引将其全部并入本文。
在又一实施方式中，可将氨基乙腈类(AAD)化合物的驱虫化合物比如monepantel(ZOLVIX)等与本发明异噁唑啉化合物组合。这些化合物描述于例如WO 2004/024704和U.S.专利号7,084,280(通过援引并入)；Sager等人,Veterinary Parasitology,2009,159,49-54；Kaminsky等人,Nature vol.452,13 3月2008,176-181。
本发明异噁唑啉化合物还可以与芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基化合物相组合，比如描述于Soll等人US专利号8,088,801的那些，通过援引将其并入本文，和这些化合物的硫代酰胺衍生物，描述于U.S.专利号7,964,621，也通过援引并入本文。
本发明异噁唑啉化合物还可以与副梅花状青霉酰胺(paraherquamide)化合物和这些化合物的衍生物相组合，包括derquantel(参见Ostlind等人,Research inVeterinary Science,1990,48,260-61；和Ostlind等人,Medical and VeterinaryEntomology,1997,11,407-408)。副梅花状青霉酰胺类化合物是已知类别的具有对抗某些寄生物的活性的化合物，其包括螺二氧杂环庚二烯并吲哚核心(参见Tet.Lett.1981,22,135；J.Antibiotics 1990,43,1380,和J.Antibiotics 1991,44,492)。此外，结构上有关的marcfortine类化合物，比如marcfortines A-C，也是已知的并且可以与本发明配制剂相组合(参见J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980,601和Tet.Lett.1981,22,1977)。副梅花状青霉酰胺衍生物的其他描述可以参见例如WO 91/09961，WO 92/22555，WO 97/03988，WO 01/076370，WO 09/004432，美国专利5,703,078和美国专利5,750,695，通过援引将其全部并入本文。
通常，组合物中包括的额外的活性剂的量是约0.1μg至约1000mg。更一般地，额外的活性剂可以以约10μg至约500mg，约1mg至约300mg，约10mg至约200mg或约10mg至约100mg的量包括。
在本发明的其它实施方式中，额外活性剂可以包括在组合物中以递送约5μg/kg至约50mg/kg动物体重的剂量。在其它实施方式中，额外的活性剂可以以足以递送约0.01mg/kg至约30mg/kg，约0.1mg/kg至约20mg/kg，或约0.1mg/kg至约10mg/kg动物体重的剂量的量存在。在其它实施方式中，额外活性剂可以以约5μg/kg至约200μg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg动物体重的剂量存在。在本发明的又一实施方式中，包括的额外活性剂的剂量是约0.5mg/kg至约50mg/kg。
实施例
缩写列表：
ACN 乙腈
A-Phos-Pd 钯G3-(4-(N,N-二甲基氨基)苯基)二-叔丁基膦
Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 DCM，[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
(1:1)
DCM 二氯甲烷
DIEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOH 乙醇
EtOAc或EA 乙酸乙酯
HATU 1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5b]吡
啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
间-CPBA 间-氯过氧苯甲酸
NaOAc 乙酸钠
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
PE 石油醚
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
制备实施例。示于上文表2的本发明化合物根据如下所示的制备实施例1-28制备。
制备实施例1：化合物2-1如方案4中所示制备。
方案4
Figure BDA0002436219230001181
1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑：向用惰性氮气氛冲洗和保持的500-mL圆底烧瓶加入2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(10mL)，A-Phos-Pd(0.9g)，碳酸钾(3g，21.71mmol，2.10当量)，二噁烷(200mL)，水(20mL)。此后在85℃搅拌滴加[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]取代硼酸(2g，10.31mmol，1.00当量)。所得溶液在85℃搅拌3小时。反应混合物用150mL水淬灭，然后用3x200mL乙酸乙酯萃取，合并有机层和减压浓缩。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:5)施用至硅胶柱。这获得1.4g(56％)1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑，是褐色油状物。MS(ESI，m/z)：245[M+H]+。
Figure BDA0002436219230001191
(Z)-4-溴-N-羟基-3-甲基苯-1-亚氨代甲酰氯：向25-mL圆底烧瓶加入(E)-N-[(4-溴-3-甲基苯基)甲亚基]羟胺(1g，4.67mmol，1.00当量)，NCS(600mg，4.49mmol，0.96当量)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。所得溶液在60℃搅拌1小时。反应混合物减压浓缩和残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:3)施加至硅胶柱上。这获得1g(86％)(Z)-4-溴-N-羟基-3-甲基苯-1-亚氨代甲酰氯，是褐色油状物。
Figure BDA0002436219230001192
3-(4-溴-3-甲基苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑：向50-mL圆底烧瓶加入1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑(800mg，3.28mmol，1.20当量)，(Z)-4-溴-N-羟基-3-甲基苯-1-亚氨代甲酰氯(1.0g，4.02mmol，1.00当量)，三乙胺(1g，9.88mmol，2.46当量)和二氯甲烷(20mL)。在室温下搅拌所得溶液3小时。滤出固体，减压浓缩滤液。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:5)施用至硅胶柱。这获得550mg(30％)3-(4-溴-3-甲基苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑，是褐色油状物。MS(ESI，m/z)：456[M+H]+。
Figure BDA0002436219230001201
2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸甲酯：向50-mL压力罐反应器加入3-(4-溴-3-甲基苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑(450mg，0.98mmol，1.00当量)，NaOAc(225mg，2.73mmol，3.00当量)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(81mg，0.10mmol，0.10当量)和甲醇(25mL)。该混合物用CO气氛(20atm)冲洗和保持。所得溶液在110℃搅拌过夜。滤出固体，滤液真空浓缩。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:5)施用至硅胶柱。这获得203mg(47％)2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸甲酯，是褐色固体。MS(ESI，m/z)：436[M+H]+。
Figure BDA0002436219230001202
2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸：向50-mL圆底烧瓶加入2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸甲酯(200mg，0.46mmol，1.00当量)，LiOH(100mg，4.18mmol，10.0当量)，甲醇(10mL)和水(10mL)。在45℃搅拌所得溶液1天。减压浓缩有机溶剂和用氯化氢(6mol/L)将溶液pH调节至4。所得溶液用3x50mL的乙酸乙酯萃取，合并有机层和在无水硫酸钠上干燥和减压浓缩。这获得200mg(粗制)2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸，是黄色固体。MS(ESI，m/z)：422[M+H]+。
Figure BDA0002436219230001211
2-[(2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺：向25-mL圆底烧瓶加入2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(37mg，0.24mmol，1.00当量)，2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸(100mg，0.24mmol，1.00当量)，HATU(185mg，0.49mmol，2.00当量)，DIEA(61mg，0.49mmol，2.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。所得溶液在室温下搅拌过夜。所得混合物减压浓缩，残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:3)施加至硅胶柱上。这获得57.3mg(43％)2-[(2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，是浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：560[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ：8.62-8.61(m，1H)，7.65-7.63(m，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.50-4.49(m，2H)，4.05(s，3H)，3.98-3.91(m，4H)，2.41(s，3H)。
制备实施例2：化合物2-6制备如下：如下所示将羧酸中间体2-1G与2,2,2-三氟乙基胺偶联。
Figure BDA0002436219230001212
2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺：向50-mL圆底烧瓶加入2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸(150mg，0.36mmol，1.00当量)，HATU(203mg，0.53mmol，1.50当量)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，2,2,2-三氟乙-1-胺(53mg，0.54mmol，1.50当量)和DIEA(138mg，1.07mmol，3.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。粗制溶液通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O和CH3CN(65％CH3CN增加至70％，6分钟内)；检测器，UV 254nm，220nm。这获得58.9mg(33％)2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酰胺，是米白色固体。(ES，m/z)：503[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ9.08(t，J＝5.4Hz，1H)，7.68-7.65(m，2H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.51-4.49(m，2H)，4.11-4.05(m，5H)，2.37(s，3H)。
制备实施例3：化合物2-9根据如下所示的方案5制备。
方案5
Figure BDA0002436219230001221
4-[(1Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]苯甲酸甲酯(5-2)：向100-mL圆底烧瓶加入4-[(1E)-(羟基亚氨基)甲基]苯甲酸甲酯(600mg，3.35mmol，1.00当量)，NCS(670mg，5.02mmol，1.50当量)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。在室温下搅拌所得溶液3小时。所得溶液直接用于后续步骤。MS(ESI，m/z)：214[M+H]+。
Figure BDA0002436219230001231
4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸酯(5-3)：向100-mL圆底烧瓶加入4-[(1Z)-氯(羟基亚氨基)甲基]苯甲酸甲酯(上述反应混合物)，1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑(500mg，2.05mmol，0.61当量)和TEA(0.9mL)。所得溶液在室温下搅拌2小时，滤出固体。真空浓缩滤液。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:5)施用至硅胶柱。这获得362mg(41％)4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸甲酯，是白色固体。MS(ESI，m/z)：422[M+H]+。
Figure BDA0002436219230001232
4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸(5-4)：向100-mL圆底烧瓶加入4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸甲酯(362mg，0.86mmol，1.00当量)，LiOH.H2O(180mg，4.30mmol，5.00当量)，甲醇(20mL)和水(20mL)。所得溶液在50℃搅拌3小时。减压除去有机溶剂。用氯化氢(6N)将溶液pH值调节至2，过滤收集固体。这获得301mg(86％)4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸，是白色固体。MS(ESI，m/z)：408[M+H]+。
Figure BDA0002436219230001241
2-[(4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(2-9)：向50-mL圆底烧瓶加入4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸(150mg，0.37mmol，1.00当量)，2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(86mg，0.55mmol，1.50当量)，HATU(210mg，0.55mmol，1.50当量)，DIEA(80mg，0.62mmol，1.50当量)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。粗制溶液通过Prep-HPLC用下述条件纯化(waters-2767)：柱，SunFire Prep C18，5um，19*150mm；流动相，水和CH3CN(30％CH3CN在25分钟内多至80％)；检测器，UV 254nm。这获得102mg(51％)2-[(4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，是白色固体。MS(ESI，m/z)：546[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ：8.97(t，J＝6.0Hz，1H)，8.64(t，J＝6.3Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(s，1H)，4.64-4.45(m，2H)，4.06(s，3H)，4.01-3.85(m，4H)。
制备实施例4：化合物2-21以与示于上文方案4的化合物2-1相似的方式制备，但是将如下所示的未甲基化的乙烯基吡唑中间体2-21B与化合物2-1C反应形成相应的未甲基化的吡唑-取代的异噁唑啉化合物2-21C，其以相同方式继续进行以获得化合物2-21。
Figure BDA0002436219230001242
Figure BDA0002436219230001251
3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑(6-2)：向用惰性氮气氛冲洗和保持的50-mL 3-颈圆底烧瓶(1atm)加入水(2mL)，1.4-二噁烷(10mL)，碳酸钾(1.32g，9.55mmol，2.50当量)，A-Phos-Pd(0.27g，0.10当量)和2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(3.98g，22.75mmol，6.00当量)。此后在85℃搅拌滴加5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1g，3.82mmol，1.00当量)的1.4-二噁烷(10mL)溶液。在85℃搅拌所得溶液2.5小时。所得溶液用100mL H2O稀释和用2x100mL乙酸乙酯萃取。合并有机层和在无水硫酸钠上干燥和减压浓缩。残余物施加在硅胶柱上和用乙酸乙酯/石油醚(0:100-1:9)洗脱。这获得540mg(61％)3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑，是黄色固体。
Figure BDA0002436219230001252
2-([2-甲基-4-[5-(三氟甲基)-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基]甲酰胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(2-21)：向用惰性氮气氛冲洗和保持的50-mL 3-颈圆底烧瓶(1atm)加入2-甲基-4-[5-(三氟甲基)-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸(80mg，0.20mmol，1.00当量)，二氯甲烷(10mL)和HATU(89mg，0.23mmol，1.20当量)，和所得溶液在室温下搅拌0.5小时。向其加入2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐(61.3mg，0.32mmol，2.00当量)的二氯甲烷(10mL)溶液，DIEA(101.1mg，0.78mmol，4.00当量)。在室温下搅拌所得溶液3小时。所得混合物用1x20mL的H2O洗涤。收集有机层，在无水硫酸钠上干燥和减压浓缩。粗制产品通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O和CH3CN(30％CH3CN增加至80％，10分钟内)；检测器，UV 254nm。这获得22.8mg(22％)2-([2-甲基-4-[5-(三氟甲基)-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基]甲酰胺基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，是白色固体。MS(ESI，m/z)：545[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.68-8.58(m，2H)，7.64-7.62(m，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，6.99(s，1H)，4.46(d，J＝18.1Hz，1H)，4.29(d，J＝18.3Hz，1H)，4.11-3.88(m，4H)，2.41(s，3H)。
制备实施例5：化合物2-4制备如下：将示于方案4的羧酸1-7与2-(甲硫基)乙-1-胺偶联。
Figure BDA0002436219230001261
2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-N-[2-(甲硫基)乙基]苯甲酰胺：向50-mL圆底烧瓶加入2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸(150mg，0.36mmol，1.00当量)，HATU(203mg，0.53mmol，1.50当量)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，2-(甲硫基)乙-1-胺(49mg，0.54mmol，1.50当量)和DIEA(138mg，1.07mmol，3.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。粗制溶液通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O和CH3CN(35％CH3CN增加至80％，15分钟内)；检测器，UV 254nm；220nm。这获得55.9mg(32％)2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-N-[2-(甲硫基)乙基]苯甲酰胺，是白色固体。(ES，m/z)：495[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.47(m，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.50-4.48(m，2H)，4.05(s，3H)，3.46-3.40(m，2H)，2.65(t，J＝6.9Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.10(s，3H)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.47(t，J＝6.0Hz，1H)，7.72-7.60(m，2H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.57-4.44(m，2H)，4.05(s，3H)，3.52-3.38(m，2H)，2.66(t，J＝7.0Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.11(s，3H)。
制备实施例6：化合物2-5制备如下：将羧酸1-7与2-甲磺酰基乙-1-胺偶联。
Figure BDA0002436219230001271
N-(2-甲磺酰基乙基)-2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酰胺：向50-mL圆底烧瓶加入2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸(150mg，0.36mmol，1.00当量)，HATU(203mg，0.53mmol，1.50当量)，N,N-二甲基甲酰胺(5g，68.41mmol，192.13当量)，2-甲磺酰基乙-1-胺(66mg，0.54mmol，1.50当量)和DIEA(138mg，1.07mmol，3.00当量)，和所得溶液在室温下搅拌2小时。粗制溶液通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O和CH3CN(30％CH3CN增加至80％，20分钟内)；检测器，UV 254nm；220nm。这获得67.7mg(36％)N-(2-甲磺酰基乙基)-2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酰胺，是白色固体。(ES，m/z)：527[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.67-8.57(m，1H)，7.72-7.60(m，2H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.56-4.43(m，2H)，4.05(s，3H)，3.73-3.61(m，2H)，3.39(t，J＝6.9Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.39(s，3H)。
制备实施例7：化合物2-28制备如下：将示于方案5的羧酸2-9D与环丙基胺偶联。
Figure BDA0002436219230001272
N-环丙基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酰胺：向50-mL圆底烧瓶加入4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸(150mg，0.37mmol，1.00当量)，环丙基胺(30mg，0.53mmol，1.50当量)，HATU(210mg，0.55mmol，1.50当量)，DIEA(80mg，0.62mmol，1.50当量)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。粗制溶液通过Prep-HPLC用下述条件纯化(waters-2767)：柱，SunFire Prep C18，5um，19*150mm；流动相，水和CH3CN(30％CH3CN在25分钟内多至80％)；检测器，UV 254nm。这获得75.7mg(46％)，是白色固体。MS(ESI，m/z)：447[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.58(d，J＝4.2Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(s，1H)，4.63-4.43(m，2H)，4.06(s，3H)，2.95-2.81(m，1H)，0.79-0.67(m，2H)，0.66-0.55(m，2H)。
制备实施例8：化合物2-7制备如下：将示于方案4的羧酸2-1G与环丙基胺偶联。
Figure BDA0002436219230001281
N-环丙基-2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酰胺：向25-mL圆底烧瓶加入环丙基胺(13.5mg，0.24mmol，1.00当量)，2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸(100mg，0.24mmol，1.00当量)，HATU(185mg，0.49mmol，2.00当量)，DIEA(61mg，0.47mmol，2.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，和所得溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用10mL EA稀释。所得混合物用2x20mL水和2x20mL盐水洗涤。有机相减压浓缩，残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:3)施加至硅胶柱上。这获得67.7mg(62％)N-环丙基-2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酰胺，是浅黄色固体。MS(ESI，m/z)：461[M+H]+；1H NMR(300MHz，氯仿-d，ppm)δ7.53-7.51(m，2H)，7.41(d，J＝8.5Hz，1H)，6.67(s，1H)，5.87(s，1H)，4.16(s，3H)，4.13(d，J＝16.9Hz，1H)，3.86(d，J＝17.5Hz，1H)，2.99-2.86(m，1H)，2.50(s，3H)，1.00-0.86(m，2H)，0.70-0.56(m，2H)。
制备实施例9：化合物2-25根据如下所示的方案6制备。
方案6
Figure BDA0002436219230001291
(E)-N-[(3-溴-4-氯苯基)甲亚基]羟胺：向250-mL圆底烧瓶加入3-溴-4-氯苯甲醛(10g，45.57mmol，1.00当量)，NH2OH*HCl(4.5g，59.24mmol，1.30当量)，CH3COONa(5.5g，63.80mmol，1.40当量)，C2H5OH(50mL)和水(50mL)，所得溶液在室温下搅拌24小时。减压除去有机溶剂，过滤收集沉淀的固体。这获得9g(84％)(E)-N-[(3-溴-4-氯苯基)甲亚基]羟胺，是白色固体。MS(ESI，m/z)：234[M+H]+。
Figure BDA0002436219230001301
3-溴-4-氯-N-羟基苯-1-亚氨代甲酰氯：向250-mL圆底烧瓶加入(E)-N-[(3-溴-4-氯苯基)甲亚基]羟胺(10.5g，44.78mmol，1.00当量)，NCS(8g，59.91mmol，1.20当量)和N,N-二甲基甲酰胺(80mL)。所得溶液在60℃搅拌1小时。反应混合物用150ml EA稀释，和用2x50mL水和1x50mL盐水洗涤。收集有机相，在无水硫酸钠上干燥和减压浓缩。粗制产品用己烷(50mL)洗涤。这获得8g(66％)3-溴-4-氯-N-羟基苯-1-亚氨代甲酰氯，是白色固体。MS(ESI，m/z)：268[M+H]+。
Figure BDA0002436219230001302
1-甲基-3-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑：向用惰性氮气氛冲洗和保持的500-mL 3-颈圆底烧瓶加入1-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(12g，43.47mmol，1.00当量)，2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(30.26g，172.97mmol，3.98当量)，Pd(PPh3)4(5.02g，4.34mmol，0.10当量)，碳酸钠(18.43g，173.88mmol，4.00当量)，二噁烷(220mL)和水(22mL)。所得溶液在80℃搅拌4小时，然后滤出固体。所得混合物减压浓缩，残余物随乙酸乙酯/石油醚(1/4)施加至硅胶柱上。这获得6g(57％)1-甲基-3-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑，是浅黄色油状物。
Figure BDA0002436219230001311
3-(3-溴-4-氯苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑：向100-mL圆底烧瓶加入1-甲基-3-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑(1g，4.10mmol，1.00当量)，(Z)-3-溴-4-氯-N-羟基苯-1-亚氨代甲酰氯(1.31g，4.87mmol，1.19当量)，二氯甲烷(60mL)和三乙胺(1.242g，12.27mmol，3.00当量)。所得溶液在室温下搅拌16小时。所得混合物减压浓缩，残余物随乙酸乙酯/石油醚(1/3)施加至硅胶柱上。这获得670mg(34％)3-(3-溴-4-氯苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑，是浅黄色油状物。
Figure BDA0002436219230001312
2-[(2-氯-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺：向50-mL压力罐反应器加入3-(3-溴-4-氯苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑(200mg，0.42mmol，1.00当量)，2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐(323mg，1.68mmol，4.00当量)，Pd(dppf)Cl2(93mg，0.13mmol，0.30当量)，CH3COONa(104mg，1.27mmol，3.02当量)和二噁烷(15mL)。向该混合物引入CO(5atm)和所得溶液在120℃搅拌4小时。滤出固体。真空浓缩滤液。粗制产品通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O和CH3CN(33％CH3CN增加至83％，30分钟内)；检测器，UV 254nm，220nm。这获得27mg(11.097％)2-[(2-氯-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，是白色固体。MS(ESI，m/z)：580[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：7.92(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.64(s，1H)，4.27(br，2H)，4.05-4.01(m，6H)，3.73(d，J＝17.2Hz，1H)。
制备实施例10：化合物2-14以与如方案6中所示的化合物2-25相似的方式制备，但是将化合物2-25C与化合物2-1D反应(参见方案4)以形成相应的异噁唑啉中间体，然后将其转化为甲基酯然后羧酸，如下文方案7中所示。
方案7
Figure BDA0002436219230001321
2-[(2-氯-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(三氟甲基)乙酰胺：向50-mL圆底烧瓶加入2-氯-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸(110mg，0.25mmol，1.00当量)，2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(47mg，0.30mmol，1.20当量)，HATU(142mg，0.37mmol，1.50当量)，DIEA(48mg，0.37mmol，1.50当量)，N,N-二甲基甲酰胺(7mL)。所得溶液在室温下搅拌过夜。粗制产品通过Prep-HPLC用下述条件纯化(waters-2767)：柱，SunFire Prep C18，5um，19*150mm；流动相，水和CH3CN(30％CH3CN在30分钟内多至85％)；检测器，UV 254nm。这获得68.6mg(49％)2-[(2-氯-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(三氟甲基)乙酰胺，是白色固体。MS(ESI，m/z)：580[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ：8.84(t，J＝5.7Hz，1H)，8.64(t，J＝6.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.59-4.45(m，2H)，4.05(s，3H)，4.00-3.91(m，4H)。
制备实施例11：化合物2-12以与如方案4中所示的化合物2-1相似的方式制备，但是用羟胺化合物2-12C来形成异噁唑啉化合物，其带有3-溴-4-甲基取代模式的苯基环，如方案8中所示。异噁唑啉化合物以与方案4相同的方式继续至相应的羧酸2-12F，将其与需要的胺偶联形成产品。
方案8
Figure BDA0002436219230001341
(E)-3-溴-4-甲基苯甲醛肟：向250-mL圆底烧瓶加入3-溴-4-甲基苯甲醛(10g，50.50mmol，1.00当量)，NH2OH.HCl(69.7g，1.01mol，20.0equiv)，EtOH(30mL)和水(30mL)。在0℃搅拌分批向其加入NaOAc(5.38g，65.66mmol，1.30当量)。所得溶液在室温下搅拌20小时，随后过滤收集固体。固体用3x30mL水洗涤和空气干燥。这获得7.0g(56％)(E)-3-溴-4-甲基苯甲醛肟，是米白色固体。
Figure BDA0002436219230001342
(Z)-3-溴-4-甲基-N-羟基苯-1-亚氨代甲酰氯：向250-mL圆底烧瓶加入(E)-3-溴-4-甲基苯甲醛肟(7.0g，32.9mmol，1.00当量)，NCS(6.56g，49.3mmol，1.50当量)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)。所得溶液在60℃搅拌1小时。反应混合物用10mL水稀释，然后用2x5mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤和减压浓缩。这获得4.22g(52％)(Z)-3-溴-4-甲基-N-羟基苯-1-亚氨代甲酰氯，是白色固体。
Figure BDA0002436219230001351
3-(3-溴-4-甲基苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑：向40-mL小瓶加入二氯甲烷(24mL)，(Z)-3-溴-N-羟基-4-甲基苯-1-亚氨代甲酰氯(1.2g，4.83mmol，1.00当量)和1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑(1.1g，4.51mmol，0.90当量)。此后在0℃加入TEA(0.98g，9.66mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得溶液3小时。滤出固体，减压浓缩滤液。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:5)施用至硅胶柱。这获得750mg(34％)3-(3-溴-4-甲基苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑，是黄色油状物。MS(ESI，m/z)：456[M+H]+。
Figure BDA0002436219230001352
2-甲基-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸甲酯：向用CO气氛(20atm)冲洗和保持的50-mL压力罐反应器(20atm)加入甲醇(6mL)，3-(3-溴-4-甲基苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑(270mg，0.59mmol，1.00当量)，NaOAc(146mg，1.77mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(48.5mg，0.06mmol，0.10当量)。所得溶液在90℃搅拌8小时。滤出固体，滤液真空浓缩。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:7)加至硅胶柱上。这获得190mg(74％)2-甲基-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸甲酯，是黄色固体。MS(ESI，m/z)：436[M+H]+。
Figure BDA0002436219230001361
2-甲基-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸：向50-mL圆底烧瓶加入2-甲基-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸甲酯(190mg，0.44mmol，1.00当量)，水(10mL)，甲醇(10mL)和LiOH(210mg，20.00当量)。所得溶液在50℃搅拌12小时。减压除去有机溶剂和用氯化氢(6mol/L)将所得溶液pH值调节至4。所得溶液用3x50mL的乙酸乙酯萃取，合并有机层和在无水硫酸钠上干燥和减压浓缩。这获得200mg(粗制)2-甲基-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸，是黄色固体。MS(ESI，m/z)：422[M+H]+。
Figure BDA0002436219230001362
2-[(2-甲基-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺：向40-mL小瓶加入N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，2-甲基-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸(175mg，0.42mmol，1.00当量)，2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(65mg，0.42mmol，1.00当量)和HATU(237mg，1.50当量)。此后在室温下加入DIEA(80mg，1.50当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜。粗制产品通过Prep-HPLC用下述条件纯化(waters-2767)：柱，SunFire Prep C18，5um，19*150mm；流动相，水和CH3CN(35％CH3CN在25分钟内多至65％)；检测器，UV 254nm。这获得71.3mg(31％)2-[(2-甲基-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，是白色固体。MS(ESI，m/z)：560[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.64(t，J＝6.0Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.47(s，2H)，4.05(s，3H)，4.02-3.90(m，4H)，2.42(s，3H)。
制备实施例12：化合物2-22以与如方案5中所示的化合物2-9相似的方式制备，但是用乙烯基吡唑化合物2-25E(参见方案6)而不是乙烯基吡唑化合物2-1D来形成异噁唑啉环。水解甲基酯形成相应的羧酸2-22A，将其与如下所示的胺偶联形成产品。
Figure BDA0002436219230001371
2-[(4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺：向50-mL圆底烧瓶加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸(150mg，0.37mmol，1.00当量)，2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(120mg，0.77mmol，2.09当量)，HATU(400mg，1.05mmol，2.86当量)和DIEA(200mg，1.55mmol，4.20当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。粗制产品通过快速-Prep-HPLC纯化，使用下述条件(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O：CH3CN＝100:0增加至H2O：CH3CN＝40:60，在20分钟内；检测器，UV 254nm。这获得84.3mg(42％)2-[(4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，是白色固体。MS(ESI，m/z)：545[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77-7.84(m，3H)，7.27-7.17(brs，1H)，6.96(brs，1H)，4.26-4.25(m，2H)，4.06-3.95(m，6H)，3.79-3.70(m，1H)。
制备实施例13：化合物2-23制备如下：如下所示将羧酸2-22A与环丙基胺偶联。
Figure BDA0002436219230001381
N-环丙基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酰胺：向50-mL圆底烧瓶加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸(150mg，0.37mmol，1.00当量)，HATU(400mg，1.05mmol，2.86当量)，DIEA(250mg，1.93mmol，5.25当量)和环丙胺(70mg，1.23mmol，3.33当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。浓缩减压所得混合物，粗制产品通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O：CH3CN＝100:0增加至H2O：CH3CN＝40:60，在20分钟内；检测器，UV 254nm。这获得51.9mg(32％)N-环丙基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酰胺，是白色固体。MS(ESI，m/z)：476[M+H]+；1H NMR(300MHz，氯仿-d，ppm)δ7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.79-7.71(m，3H)，6.26(brs，1H)，4.03(d，J＝17.7Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.76(d，J＝17.6Hz，1H)，3.04-2.87(m，1H)，1.01-0.86(m，2H)，0.77-0.63(m，2H)。
制备实施例14：化合物2-13制备如下：将羧酸2-12F(参见方案8)与环丙基胺偶联。
Figure BDA0002436219230001382
N-环丙基-2-甲基-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酰胺：向40-mL小瓶加入N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，2-甲基-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸(175mg，0.42mmol，1.00当量)，环丙胺(24mg，0.42mmol，1.00当量)和HATU(237mg，0.63mmol，1.50当量)。在室温下向其滴加DIEA(80mg，0.63mmol，1.50当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜。粗制产品通过Flash-Prep-HPLC用下述条件纯化(CombiFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，CH3CN:H2O＝35:65在25分钟内增加至CH3CN:H2O＝65:35；检测器，UV 220nm。这获得87.6mg(46％)N-环丙基-2-甲基-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酰胺，是白色固体。MS(ESI，m/z)：461[M+H]+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.40(d，J＝4.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(s，1H)，4.47(s，2H)，4.05(s，3H)，2.87-2.80(m，1H)，2.37(s，3H)，0.74-0.68(m，2H)，0.56-0.51(m，2H)。
制备实施例15：化合物2-29通过在钯催化剂存在下与环丙基胺偶联制备自中间体2-25F(参见方案6)。
Figure BDA0002436219230001391
2-氯-N-环丙基-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酰胺：向50-mL压力罐反应器加入3-(3-溴-4-氯苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑(200mg，0.42mmol，1.00当量)，环丙基胺(96mg，1.68mmol，4.01当量)，Pd(dppf)Cl2(96mg，0.13mmol，0.31当量)，CH3COONa(104mg)，二噁烷(15mL)。向该混合物引入CO(5atm)。所得溶液在120℃搅拌4小时。滤出固体，滤液真空浓缩。粗制产品通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O和CH3CN(33％CH3CN增加至80％，30分钟内)；检测器，UV 254nm，220nm。这获得30.9mg(15％)2-氯-N-环丙基-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酰胺，是白色固体。MS(ESI，m/z)：481[M+H]+；1H NMR(300MHz，氯仿-d，ppm)δ7.88(d，J＝2.1Hz，1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，6.34(s，1H)，4.09-3.95(m，4H)，3.73(d，J＝17.7Hz，1H)，3.04-2.90(m，1H)，0.96-0.89(m，2H)，0.75-0.64(m，2H)。
制备实施例16：化合物2-10制备如下：如下所示将中间体羧酸2-14C与环丙基胺偶联。
Figure BDA0002436219230001401
2-氯-N-环丙基-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酰胺：向50-mL圆底烧瓶加入2-氯-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸(110mg，0.25mmol，1.00当量)，N,N-二甲基甲酰胺(7mL)，环丙基胺(17mg，0.30mmol，1.20当量)，HATU(142mg，0.37mmol，1.50当量)和DIEA(48mg，0.37mmol，1.50当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜。粗制产品通过Prep-HPLC用下述条件纯化(waters-2767)：柱，SunFire Prep C18，5um，19*150mm；流动相，水和CH3CN(30％CH3CN在30分钟内多至85％)；检测器，UV 254nm。这获得17.5mg(15％)2-氯-N-环丙基-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酰胺，是白色固体。MS(ESI，m/z)：481[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO，ppm)δ：8.60(s，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.54-4.50(m，2H)，4.05(s，1H)，2.90-2.75(m，1H)，0.73-0.71(m，2H)，0.54-0.45(m，2H)。
制备实施例17：化合物2-26如下文所示的方案9中所示制备。
方案9
Figure BDA0002436219230001411
3-(3-溴-4-甲基苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑：向250-mL圆底烧瓶加入1-甲基-3-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑(1g，4.10mmol，1.00当量)，(Z)-3-溴-N-羟基-4-甲基苯-1-亚氨代甲酰氯(1.215g，4.89mmol，1.19当量)，二氯甲烷(60mL)和三乙胺(1.242g，12.27mmol，3.00当量)。所得溶液在室温下搅拌16小时。所得混合物减压浓缩，残余物随乙酸乙酯/石油醚(1/3)施加至硅胶柱上。这获得1.02g(55％)3-(3-溴-4-甲基苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑，是浅黄色固体。
Figure BDA0002436219230001412
2-[(2-甲基-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺：向50-mL压力罐反应器加入3-(3-溴-4-甲基苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑(200mg，0.44mmol，1.00当量)，2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐(338mg，1.76mmol，4.00当量)，Pd(dppf)Cl2(32mg，0.04mmol，0.10当量)，AcONa(108mg，1.32mmol，3.00当量)和二噁烷(15mL)。向该溶液引入CO(5atm)。所得溶液在120℃搅拌4小时，随后滤出固体。减压浓缩滤液，粗制产品通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O/CH3CN＝5:1增加至H2O/CH3CN＝1:5，在30分钟内；检测器，UV 254，220nm。这获得75.9mg(31％)2-[(2-甲基-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，是白色固体。MS(ESI，m/z)：560[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：7.76(br，2H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，6.74(brs，1H)，6.68(brs，1H)，4.22(br，2H)，4.00(br，6H)，3.76-3.71(m，1H)，2.51(s，3H)。
制备实施例18：化合物2-27制备如下：如下所示将中间体2-26A与环丙基胺偶联。
Figure BDA0002436219230001421
N-环丙基-2-甲基-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酰胺：向用CO气氛冲洗和保持的50-mL压力罐反应器加入3-(3-溴-4-甲基苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑(200mg，0.44mmol，1.00当量)，环丙基胺(100mg，1.75mmol，3.99当量)，Pd(dppf)Cl2(32g，43.73mmol，99.75当量)，AcONa(108mg，1.32mmol，3.00当量)和二噁烷(15mL)。向该溶液引入CO。所得溶液在120℃搅拌4小时。滤出固体，滤液真空浓缩。粗制产品通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(IntelFlash-1)：柱，C18；流动相，H2O和CH3CN(16％CH3CN增加至85％，40分钟内)；检测器，UV 254nm。这获得70mg(35％)N-环丙基-2-甲基-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酰胺，是白色固体。MS(ESI，m/z)：461[M+H]+；1H NMR(300MHz，氯仿-d，ppm)δ7.76(brs，1H)，7.68(brs，1H)，7.56(d，J＝7.4Hz，1H)，7.32-7.29(m，1H)，6.09-5.84(m，1H)，4.09-3.91(m，3H)，3.88-3.64(m，1H)，3.06-2.85(m，1H)，1.02-0.85(m，2H)，0.75-0.60(m，2H)。
制备实施例19：化合物2-11根据下文方案10制备。
方案10
Figure BDA0002436219230001431
(E)-N-[(4-溴-3-甲基苯基)甲亚基]羟胺：向500-mL圆底烧瓶加入水(30mL)，乙醇(150mL)，4-溴-3-甲基苯甲醛(10g，50.24mmol，1.00当量)，NH2OH.HCl(6g)和CH3COONa(9g)。所得溶液在室温下搅拌过夜。所得混合物真空浓缩。过滤收集固体。这获得10g(93％)(E)-N-[(4-溴-3-甲基苯基)甲亚基]羟胺，是白色固体。(ES，m/z)：213[M+H]+。
Figure BDA0002436219230001441
3-(4-溴-3-甲基苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑：向50-mL圆底烧瓶加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，(E)-N-[(4-溴-3-甲基苯基)甲亚基]羟胺(400mg，1.87mmol，1.00当量)，1-甲基-3-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑(600mg，2.46mmol，1.32当量)，NCS(400mg，3.00mmol，1.60当量)和TEA(700mg，6.92mmol，3.70当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜。所得混合物用1x20mL的H2O洗涤。所得溶液用3x15mL的乙酸乙酯萃取，合并有机层和减压浓缩。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:1)加至硅胶柱上。这获得0.2g(23％)3-(4-溴-3-甲基苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑，是黄色固体。(ES，m/z)：455[M+H]+。
Figure BDA0002436219230001442
2-[(2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺：向50-mL压力罐反应器加入NaOAc(120mg)，3-(4-溴-3-甲基苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑(200mg，0.44mmol，1.00当量)，2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(120mg，0.77mmol，1.62当量)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(110mg，0.15mmol，0.32当量)和二噁烷(15mL)。向该混合物引入CO(20atm)。在110℃搅拌反应混合物4小时。减压浓缩所得混合物，粗制产品通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O:ACN＝100:0增加至H2O:ACN＝40:60，在20分钟内；检测器，UV 254nm。这获得41.9mg(17％)2-[(2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，是白色固体。MS(ESI，m/z)：560[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：7.70(s，1H)，7.63(s，1H)，7.56-7.50(m，2H)，6.75-6.72(m，1H)，6.68-6.59(m，1H)，4.21(br，2H)，4.13-3.99(m，6H)，3.77-3.51(m，1H)，2.55(s，3H)。
制备实施例20：化合物2-24制备如下：如下所示将中间体10-5与环丙基胺偶联。
Figure BDA0002436219230001451
N-环丙基-2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酰胺：向50-mL压力罐反应器加入二噁烷(15mL)，3-(4-溴-3-甲基苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑(200mg，0.44mmol，1.00当量)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(110mg，0.15mmol，0.34当量)，NaOAc(110mg)和环丙基胺(150mg，2.63mmol，5.99当量)。向反应混合物引入CO(20atm)。所得溶液在120℃搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，粗制产品通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O：CH3CN＝100:0增加至H2O：CH3CN＝40:60，在20分钟内；检测器，UV 254nm。这获得101.8mg(50.4％)N-环丙基-2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酰胺，是白色固体。MS(ESI，m/z)：460[M+H]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ7.73(s，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.49-7.46(m，1H)，5.58(s，1H)，4.00-3.97(m，4H)，3.73-3.68(m，1H)，2.91-2.88(m，1H)，2.47(s，3H)，0.92-0.88(m，2H)，0.64-0.59(m，2H)。
制备实施例21：化合物2-16按照下文方案11制备。
方案11
Figure BDA0002436219230001461
(E)-N-[(3-甲基-4-硝基苯基)甲亚基]羟胺：向用惰性氮气氛冲洗和保持的500-mL圆底烧瓶加入3-甲基-4-硝基苯甲醛(5g，30.28mmol，1.00当量)，乙醇(100mL)，AcONa(5g，2.00当量)和NH2OH.HCI(3.2g，1.50当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。减压浓缩所得溶液，然后用100mL水稀释。所得混合物用2x200mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用3x100mL盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥和减压浓缩。这获得5.5g(粗制)(E)-N-[(3-甲基-4-硝基苯基)甲亚基]羟胺，是黄色固体。MS(ESI，m/z)：181[M+H]+。
Figure BDA0002436219230001462
(Z)-N-羟基-3-甲基-4-硝基苯亚氨代甲酰氯：向100-mL圆底烧瓶加入(E)-N-[(3-甲基-4-硝基苯基)甲亚基]羟胺(5.5g，30.53mmol，1.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)。此后加入NCS(5g，37.44mmol，1.20当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。所得混合物用200mL H2O稀释，然后用200mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用3x200mL饱和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥和减压浓缩。这获得6g(92％)(Z)-N-羟基-3-甲基-4-硝基苯-1-亚氨代甲酰氯，是黄色固体。MS(ESI，m/z)：215[M+H]+。
Figure BDA0002436219230001471
5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑：向用惰性氮气氛冲洗和保持的250-mL圆底烧瓶加入(Z)-N-羟基-3-甲基-4-硝基苯-1-亚氨代甲酰氯(2g，9.32mmol，1.50当量)，四氢呋喃(60mL)，H2O(12mL)，碳酸钾(1.7g，12.30mmol，2.00当量)和1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑(1.5g，6.14mmol，1.00当量)。所得溶液在25℃搅拌18小时。反应混合物用50mL水稀释，然后用3x100mL乙酸乙酯萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:6)加至硅胶柱上。这获得900mg(35％)5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑，是黄色油状物。MS(ESI，m/z)：423[M+H]+。
Figure BDA0002436219230001472
2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯胺：向100-mL圆底烧瓶加入5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑(900mg，2.13mmol，1.00当量)的乙酸乙酯(18mL)溶液和乙酸(9mL)的水(9mL)溶液。此后在0℃分批加入Fe(594mg)。所得溶液在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温。用碳酸氢钠(1mol/L)将溶液pH值调节至8。所得溶液用3x100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层。有机层用3x50mL饱和盐水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥和减压浓缩。这获得700mg(84％)2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯胺，是黄色固体。MS(ESI，m/z)：393[M+H]+。
Figure BDA0002436219230001481
2,2,2-三氟-N-(2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)乙酰胺：向用惰性氮气氛冲洗和保持的50-mL圆底烧瓶加入2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯胺(100mg，0.25mmol，1.00当量)，四氢呋喃(15mL)，HATU(145mg，0.38mmol，1.50当量)，DIEA(66mg，0.51mmol，2.00当量)和三氟乙酸(43mg，0.38mmol，1.50当量)。所得溶液在25℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，粗制产品通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O和CH3CN(0％CH3CN增加至100％，在25分钟内)；检测器，UV 254nm。这获得27.3mg(22％)2,2,2-三氟-N-(2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)乙酰胺，是米白色固体。MS(ESI，m/z)：489[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ：8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.66(s，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.17(s，3H)，4.14(d，J＝15.6Hz，1H)，3.90(d，J＝17.1Hz，1H)，2.39(s，3H)。
制备实施例22：化合物2-17以与化合物2-16相似的方式制备，如下所示将胺2-16E偶联至3,3,3-三氟丙酸。
Figure BDA0002436219230001482
3,3,3-三氟-N-(2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)丙酰胺：向50-mL圆底烧瓶加入2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯胺(150mg，0.38mmol，1.00当量)，四氢呋喃(10mL)，HATU(200mg，0.53mmol，1.50当量)，DIEA(150mg，1.16mmol，3.00当量)和3,3,3-三氟丙酸(100mg，0.78mmol，1.50当量)。所得溶液在25℃搅拌12小时。所得混合物减压浓缩，残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:2)加至硅胶柱上。这获得51.3mg(27％)3,3,3-三氟-N-(2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)丙酰胺，是米白色固体。MS(ESI，m/z)：503[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)δ：9.80(s，1H)，7.66-7.61(m，3H)，7.14(s，1H)，4.46(s，2H)，4.04(s，3H)，3.63-3.59(m，2H)，2.27(s，3H)。
制备实施例23：化合物2-19制备如下：如下所示将胺中间体2-16E与2-(甲硫基)乙酸偶联。
Figure BDA0002436219230001491
N-(2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)-2-(甲硫基)乙酰胺：向50-mL圆底烧瓶加入2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯胺(100mg，0.25mmol，1.00当量)，2-(甲硫基)乙酸(40mg，0.38mmol，1.50当量)，四氢呋喃(15mL)，HATU(145mg，0.38mmol，1.50当量)和DIEA(66mg，0.51mmol，2.00当量)。所得溶液在25℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，粗制产品通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(CombiFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O和CH3CN(0％CH3CN增加至80％，在20分钟内)；检测器，UV254nm。这获得31.4mg(26％)N-(2-甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)-2-(甲硫基)乙酰胺，是米白色固体。MS(ESI，m/z)：481[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ9.05(s，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.16(s，3H)，4.14(d，J＝16.5Hz，4H)，3.89(d，J＝17.4Hz，1H)，3.44(s，2H)，2.39(s，3H)，2.26(s，3H)。
制备实施例24：化合物2-20根据如下所示的方案12制备。
方案12
Figure BDA0002436219230001501
2-溴-5-[(1E)-(羟基亚氨基)甲基]苄腈：向100-mL圆底烧瓶加入2-溴-5-甲酰基苄腈(2g，9.52mmol，1.00当量)，乙醇(40mL)，NaOAc(1.2g，1.50当量)和NH2OH.HCl(0.79g，1.20当量)。在室温下搅拌所得溶液3小时。所得混合物真空浓缩。所得溶液用50mL水稀释，然后用3x40mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用40mL盐水洗涤。收集有机层和在无水硫酸钠上干燥和减压浓缩。这获得1.9g(89％)2-溴-5-[(1E)-(羟基亚氨基)甲基]苄腈，是白色固体。
Figure BDA0002436219230001502
2-溴-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苄腈：向100-mL圆底烧瓶加入1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑(900mg，3.69mmol，1.00当量)，二氯甲烷(12mL)，次氯酸钠(18mL)和2-溴-5-[(1E)-(羟基亚氨基)甲基]苄腈(826mg，3.67mmol，1.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。反应混合物用100mL H2O稀释。所得溶液用3x50mL二氯甲烷萃取，合并有机层和用50mL盐水洗涤。收集有机层，在无水硫酸钠上干燥然后减压浓缩。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:9)加至硅胶柱上。这获得220mg(13％)2-溴-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苄腈，是黄色油状物。
Figure BDA0002436219230001511
2-氰基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸乙酯：向用惰性氮气氛冲洗和保持的50-mL压力罐反应器加入2-溴-5-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苄腈(180mg，0.39mmol，1.00当量)，乙醇(18mL)，三乙胺(98mg，0.97mmol，2.50当量)，Pd(dppf)Cl2(56mg，0.08mmol，0.20当量)。所得溶液于80℃搅拌4小时。滤出固体。真空浓缩滤液。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:3)加至硅胶柱上。这获得90mg(51％)2-氰基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸乙酯，是黄色油状物。
Figure BDA0002436219230001512
2-氰基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸：向50-mL圆底烧瓶加入2-氰基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸乙酯(90mg，0.20mmol，1.00当量)，甲醇(6mL)，LiOH(43mg，1.80mmol，9.00当量)和水(1mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。减压浓缩反应混合物；将10mL水加至残余物，将pH调节至4-5。所得溶液用2x50mL DCM萃取。收集有机相和在无水硫酸钠上干燥和减压浓缩。这获得90mg(粗制)2-氰基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸，是米白色固体。
Figure BDA0002436219230001521
2-[(2-氰基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺：向50-mL圆底烧瓶加入2-氰基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸(100mg，0.23mmol，1.00当量)，HATU(132mg，0.35mmol，1.50当量)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(67mg，0.43mmol，1.50当量)和DIEA(90mg，0.70mmol，3.00当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。粗制溶液通过Prep-HPLC用下述条件纯化(Waters I)：柱，XBridge Prep C18 OBD柱19*150mm，5um；流动相，水和CH3CN(35％CH3CN增至70％，在7分钟内)；检测器，UV 254nm，220nm。这获得14.3mg(11％)2-[(2-氰基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，是白色固体。(ES，m/z)：571[M+H]+；1HNMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ8.27(s，1H)，8.04-7.98(m，2H)，6.71(s，1H)，6.58(br，1H)，4.64(s，2H)，4.26-4.18(m，1H)，4.18(s，3H)，3.99-3.90(m，3H)。
制备实施例25：化合物2-15根据下述方案13制备。
方案13
Figure BDA0002436219230001531
4-溴-3,5-二甲基苯甲醛：向用惰性氮气氛冲洗和保持的500-mL 3-颈圆底烧瓶加入4-溴-3,5-二甲基苄腈(4g，19.04mmol，1.00当量)和二氯甲烷(50mL)。此后在-65℃搅拌滴加氢化二异丁基铝(40mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。在室温下向反应混合物搅拌滴加氯化氢(5％，40mL)。将所得溶液加热至回流30分钟，然后冷却至室温。所得溶液用200mL的DCM稀释。有机层用3x100mL盐水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥和减压浓缩。这获得4g(粗制)4-溴-3,5-二甲基苯甲醛，是浅黄色油状物。
Figure BDA0002436219230001532
(E)-N-[(4-溴-3,5-二甲基苯基)甲亚基]羟胺：向100-mL圆底烧瓶加入4-溴-3,5-二甲基苯甲醛(2g，9.39mmol，1.00当量)，甲醇(20mL)，二氯甲烷(20mL)，NH2OH.HCl(976mg，14.14mmol，1.51当量)和NaOAc(1.547g，18.87mmol，2.01当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。所得混合物真空浓缩。将残余物溶于100mL EA和用3x100mL H2O洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥和减压浓缩。这获得2g(93％)(E)-N-[(4-溴-3,5-二甲基苯基)甲亚基]羟胺，是浅黄色固体。
Figure BDA0002436219230001541
(Z)-4-溴-N-羟基-3,5-二甲基苯-1-亚氨代甲酰氯：向100-mL圆底烧瓶加入(E)-N-[(4-溴-3,5-二甲基苯基)甲亚基]羟胺(2g，8.77mmol，1.00当量)，NCS(1.78g，13.33mmol，1.52当量)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。在室温下搅拌所得溶液2小时。所得溶液用200mL EA稀释和用3x100mL水和3x100mL盐水洗涤。收集有机层和在无水硫酸钠上干燥和减压浓缩。这获得2g(粗制)(Z)-4-溴-N-羟基-3,5-二甲基苯-1-亚氨代甲酰氯，是浅黄色油状物。
Figure BDA0002436219230001542
3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑：向100-mL圆底烧瓶加入1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑(400mg，1.64mmol，1.00当量)，(Z)-4-溴-N-羟基-3,5-二甲基苯-1-亚氨代甲酰氯(426mg，1.62mmol，0.99当量)，三乙胺(300mg，2.96mmol，1.81当量)和二氯甲烷(30mL)。所得溶液在室温下搅拌16小时。所得混合物减压浓缩和残余物随乙酸乙酯/石油醚(1/5)施加至硅胶柱上。这获得560mg(73％)3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑，是浅黄色固体。
Figure BDA0002436219230001551
2,6-二甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸甲酯：向30-mL压力罐反应器加入3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑(200mg，0.43mmol，1.00当量)，Pd(dppf)Cl2(93.52mg，0.13mmol，0.30当量)，NaOAc(105mg，1.28mmol，3.01当量)，甲醇(4mL)，二噁烷(5mL)。向该混合物加入CO。所得溶液在120℃搅拌20小时。所得混合物减压浓缩和残余物随乙酸乙酯/石油醚(1/3)施加至硅胶柱上。这获得70mg(37％)2,6-二甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸甲酯，是浅黄色油状物。
Figure BDA0002436219230001552
2,6-二甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸：向25-mL圆底烧瓶加入2,6-二甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸甲酯(50mg，0.11mmol，1.00当量)，二噁烷(5mL)，氢氧化钠(1N，2mL)。所得溶液在100℃搅拌24小时。用浓HCl将溶液pH值调节至2。所得溶液用3x10mL二氯甲烷萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。这获得65mg(96％)2,6-二甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸，是浅黄色油状物。
Figure BDA0002436219230001561
2-[(2,6-二甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺：向50-mL圆底烧瓶加入2,6-二甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯甲酸(65mg，0.15mmol，1.00当量)，2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐(30mg，0.19mmol，1.20当量)，HATU(116mg，0.3mmol，2.00当量)，DIEA(57.8mg，0.45mmol，3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(8mL)。所得溶液在室温下搅拌8小时。所得溶液用30mL EA稀释和用3x20mL H2O洗涤。减压浓缩有机层，粗制产品通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O和CH3CN(10％CH3CN增加至70％，在15分钟内)；检测器，UV 220nm。这获得25.2mg(29％)2-[(2,6-二甲基-4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，是白色固体。(ES，m/z)：573[M+H]+；1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)δ7.36(s，2H)，6.91(s，1H)，6.56(brs，1H)，6.37(brs，1H)，4.19-4.08(m，6H)，3.99-3.96(m，2H)，3.93-3.81(m，1H)，2.35(s，6H)。
制备实施例26：化合物2-2根据下述方案14制备。
方案14
Figure BDA0002436219230001571
3-(4-溴萘-1-基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑：向50-mL圆底烧瓶加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，(E)-N-[(4-溴萘-1-基)甲亚基]羟胺(200mg，0.80mmol，1.00当量)和NCS(170mg，1.27mmol，1.59当量)；反应在室温下搅拌30分钟。然后加入1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑(200mg，0.82mmol，1.02当量)和TEA(260mg，2.57mmol，3.21当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜。粗制产品通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O和CH3CN(20％CH3CN增加至80％，20分钟内)；检测器，UV 254nm。这获得160mg(41％)3-(4-溴萘-1-基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑，是黄色固体。
Figure BDA0002436219230001581
3-(4-溴萘-1-基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑：向50-mL圆底烧瓶加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，(E)-N-[(4-溴萘-1-基)甲亚基]羟胺(200mg，0.80mmol，1.00当量)和NCS(170mg，1.27mmol，1.59当量)，反应在室温下搅拌30分钟。然后加入1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑(200mg，0.82mmol，1.02当量)和TEA(260mg，2.57mmol，3.21当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜。粗制产品通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O和CH3CN(20％CH3CN增加至80％，20分钟内)；检测器，UV 254nm。这获得160mg(41％)3-(4-溴萘-1-基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑，是黄色固体。
Figure BDA0002436219230001582
4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]萘-1-羧酸甲酯：向50-mL压力罐反应器(20atm)加入甲醇(10mL)，3-(4-溴萘-1-基)-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑(200mg，0.41mmol，1.00当量)，Pd(dppf)Cl2(40mg，0.05mmol，0.13当量)和TEA(130mg，1.28mmol，3.16当量)。向该溶液引入CO(g)。所得溶液在70℃搅拌2小时。所得混合物减压浓缩和残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:4)加至硅胶柱上。这获得180mg(94％)4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]萘-1-羧酸甲酯，是黄色固体。
Figure BDA0002436219230001591
4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]萘-1-羧酸：向50-mL圆底烧瓶加入甲醇(10mL)，水(2mL)，4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]萘-1-羧酸甲酯(180mg，0.38mmol，1.00当量)和LiOH(80mg，3.34mmol，8.75当量)。所得溶液在室温下搅拌1小时，然后用氯化氢(2mol/L)将溶液pH值调节至4。所得溶液用3x10mL的乙酸乙酯萃取和合并有机层和在无水硫酸钠上干燥和减压浓缩。这获得140mg(80％)4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]萘-1-羧酸，是黄色固体。
Figure BDA0002436219230001592
2-[(4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]萘-1-基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺：向50-mL圆底烧瓶加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]萘-1-羧酸(150mg，0.33mmol，1.00当量)，2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(85mg，0.54mmol，1.66当量)，HATU(250mg，0.66mmol，2.00当量)和DIEA(130mg，1.01mmol，3.07当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。粗制溶液通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O和CH3CN(0％CH3CN增加至80％，20分钟内)；检测器，UV 254nm。这获得68.3mg(35％)2-[(4-[5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]萘-1-基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，是米白色固体。(ES，m/z)：596[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ8.82(d，J＝8.4Hz，1H)，8.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73-7.63(m，3H)，7.55-7.52(m，1H)，7.01(br，2H)，6.72(s，1H)，4.34-4.28(m，3H)，4.23(s，3H)，4.23-3.95(m，3H)。
制备实施例27：化合物2-3根据下文方案15制备。
方案15
Figure BDA0002436219230001601
5'-溴-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯：向250-mL 3-颈圆底烧瓶加入四氢呋喃(40mL)，4-溴-1-(氯甲基)-2-碘苯(5g，15.09mmol，1.00当量)，3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.1g，18.11mmol，1.20当量)和异-PrMgCl.LiCl(13mL)。所得溶液在室温下搅拌过夜。所得混合物真空浓缩。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:3)加至硅胶柱上。这获得2g(39％)5'-溴-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯，是无色油状物。
Figure BDA0002436219230001602
5'-甲酰基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯：向用惰性氩气氛冲洗和保持的50-mL 3-颈圆底烧瓶加入5'-溴-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯(2g，5.9mmol，1.00当量)。此后在-78℃搅拌滴加n-BuLi(3mL)。在-78℃向其搅拌滴加N,N-二甲基甲酰胺(860mg，11.8mmol，2.00当量)。所得溶液在室温下搅拌2小时，然后加入NH4Cl(Sat.)猝灭。所得溶液用3x20mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:4)施用至硅胶柱。这获得1.1g(64.7％)5'-甲酰基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯，是无色油状物。
Figure BDA0002436219230001611
(E)-5'-((羟基亚氨基)甲基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯：向100-mL圆底烧瓶加入甲醇(10mL)，水(5mL)，5'-甲酰基-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯(900mg，3.11mmol，1.00当量)，NH2OH.HCl(500mg)和NaOAc(700mg)。所得溶液在室温下搅拌过夜。所得溶液用20mL H2O稀释然后用3x20mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。这获得0.9g(95％)(E)-5'-((羟基亚氨基)甲基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯，是黄色固体。
Figure BDA0002436219230001612
5'-(5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯：向50-mL圆底烧瓶加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，(E)-5'-((羟基亚氨基)甲基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.99mmol，1.00当量)和NCS(220mg，1.65mmol，1.67当量)。搅拌反应混合物30分钟。然后加入1-甲基-3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑(510g，2.09mol，2119.22当量)和TEA(300mg，2.96mmol，3.01当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜。粗制产品通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O:CH3CN(20％CH3CN增加至80％，20分钟内)；检测器，UV 254nm。这获得250mg(46％)5'-(5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯，是黄色固体。
Figure BDA0002436219230001621
5'-(5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]盐酸盐：向50-mL圆底烧瓶加入二噁烷/HCl(10mL)和5'-(5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.55mmol，1.00当量)。所得溶液在65℃搅拌2小时然后减压浓缩。这获得200mg(75％)5'-(5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]盐酸盐，是黄色油状物。
Figure BDA0002436219230001622
1-(5'-(5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙-1-酮：向50-mL圆底烧瓶加入N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，5'-(5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]盐酸盐(200mg，0.41mmol，1.00当量)，2-甲烷磺酰基乙酸(56mg，0.41mmol，0.98当量)，HATU(235mg，0.62mmol，1.49当量)和DIEA(160mg，1.24mmol，2.99当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。粗制产品(300mg)通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O:CH3CN(20％CH3CN增加至80％，20分钟内)；检测器，UV 254nm。这获得35.6mg(15％)1-(5'-(5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-3'H-螺[氮杂环丁烷-3,1'-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲磺酰基)乙-1-酮，是白色固体；(ES，m/z)：567[M+H]+；1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.83-7.81(m，1H)，7.70-7.67(m，2H)，6.94(s，1H)，5.17(s，2H)，4.85(s，2H)，4.69(s，2H)，4.39-4.25(m，4H)，4.10(s，3H)，3.16(s，3H)。
制备实施例28：化合物2-30和2-31根据下文方案16制备。
方案16
Figure BDA0002436219230001631
Figure BDA0002436219230001641
2-30A和2-31A的混合物：向50-mL圆底烧瓶加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，3-(三氟甲基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑(1g，4.35mmol，1.00当量)和氢化钠(300mg，12.50mmol，2.88当量)。反应搅拌1小时。此后加入溴(甲氧基)甲烷(900mg，7.20mmol，1.66当量)。在室温下搅拌所得溶液1小时。然后通过加入NH4Cl(aq.)猝灭反应，所得溶液用3x10mL乙酸乙酯萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:5)施用至硅胶柱。这获得0.9g(76％)2-30A和2-31A(混合物)，是黄色油状物。
Figure BDA0002436219230001642
2-30B和2-31B的混合物：向50-mL圆底烧瓶加入乙酸乙酯(10mL)，2-30A和2-31A(混合物)(700mg，2.55mmol，1.00当量)，(Z)-4-溴-N-羟基-3-甲基苯-1-亚氨代甲酰氯(950mg，3.82mmol，1.50当量)和KHCO3(0.77g)。所得溶液在室温下搅拌过夜。所得混合物减压浓缩和残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:3)施加至硅胶柱上。这获得0.6g(48％)2-30B和2-31B(混合物)，是白色固体。
Figure BDA0002436219230001651
2-30C和2-31C的混合物：向50-mL压力罐反应器加入甲醇(4mL)，二噁烷(10mL)，2-30B和2-31B(混合物)(500mg，1.03mmol，1.00当量)，NaOAc(460mg)和Pd(dppf)Cl2(180mg，0.25mmol，0.24当量)。向该混合物引入CO(20atm)。所得溶液在100℃搅拌3小时。所得混合物减压浓缩和残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:4)加至硅胶柱上。这获得370mg(77％)2-31C和2-31C(混合物)，是黄色固体。
Figure BDA0002436219230001652
2-30D和2-31D(混合物)：向50-mL圆底烧瓶加入水(1mL)，甲醇(5mL)，2-30C和2-31C(混合物)(300mg，0.64mmol，1.00当量)和LiOH(100mg，4.18mmol，6.48当量)。所得溶液在50℃搅拌1小时，然后冷却至室温。溶液pH值用氯化氢(2mol/L)调节至4。所得溶液用3x10mL乙酸乙酯萃取。经合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，减压浓缩。这获得0.21g(72％)2-30D和2-31D(混合物)，是黄色油状物。
Figure BDA0002436219230001661
2-[(4-[5-[1-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-2-甲基苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(化合物2-30)：
4-(5-(1-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基)苯甲酰胺(化合物2-31)：
向50-mL圆底烧瓶加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，2-30D和2-31D(混合物)(200mg，0.44mmol，1.00当量)，2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺(110mg，0.70mmol，1.59当量)，HATU(410mg，1.08mmol，2.43当量)和DIEA(270mg，2.09mmol，4.71当量)。在室温下搅拌所得溶液2小时。粗制溶液通过快速-Prep-HPLC使用下述条件纯化(IntelFlash-1)：柱，C18硅胶；流动相，H2O和CH3CN(0％CH3CN增加至80％，25分钟内)；检测器，UV 254nm。这获得125.5mg的2-[(4-[5-[1-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-2-甲基苯基)甲酰胺基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺，是白色固体；和76.1mg的4-(5-(1-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲基-N-(2-氧代-2-(2,2,2-三氟乙基氨基)乙基)苯甲酰胺
(化合物2-30)(ES，m/z)：590[M+H]+；
1H NMR(化合物2-30)(CDCl3，300MHz，ppm)δ7.59-7.56(m，2H)，7.51-7.48(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.04(s，1H)，6.88(br，1H)，5.58-5.49(m，2H)，4.43-4.38(m，1H)，4.26-4.24(m，2H)，4.01-3.93(m，3H)，3.37(s，3H)，2.49(s，3H)。
化合物2-31(ES，m/z)：590[M+H]+；
1H NMR-化合物2-31(300MHz,CDCl3，ppm)：δ7.58(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.04(br，1H)，6.82-6.80(m，2H)，5.77(d，J＝10.8Hz，1H)，5.49(d，J＝10.8Hz，1H)，4.26-4.24(m，2H)，4.24-3.92(m，4H)，3.37(s，1H)，2.50(s，3H)。
方法A：化合物对埃及伊蚊的效力
在100％DMSO中配制化合物，将其加入含有180μl稀释LB培养基的微量滴定板(Luria-Bertani培养基是胰蛋白胨、盐和酵母提取物的组合)。加入10只埃及伊蚊L1幼虫，将各板于25℃温育48h。化合物的效力取决于幼虫的运动性，与仅含DMSO的对照孔中的平均运动性相比。进行剂量响应测试以确定EC50值。发现化合物2-8、2-9、2-10和2-11具有小于20μM的EC50值，并且发现化合物2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-30和2-31具有小于10μM的EC50值。
方法B：在被摄食的情况下化合物对蚤的效力
向圆柱形试验容器充入10只成年猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)。将圆柱形井的一端用自封式弹性膜封闭，并置于试验容器顶部，其位置使得蚤能穿透该膜并摄食量筒内含物。然后，将试验化合物溶液移取入血液中并加入该井。将具有猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)的容器部分保持在20-22℃和40-60％相对湿度，将含有经处理血液的井部分保持在37℃和40-60％相对湿度。在施用之后72小时进行评价，与未处理对照比较。发现化合物编号2-6和2-7在72小时评价具有低于50μM的LC50值。发现化合物2-1、2-2、2-3、2-4和2-5在72小时评价具有小于20μM的LC50值。
***
虽然如上详细描述了本发明的优选实施方式，应理解上述段落定义的本发明并不局限于上述说明书中的具体细节，原因是其许多明显变化是可能的而并不背离本发明的主旨或范围。

Claims (19)

1.式(I)的农药异噁唑啉化合物：
Figure FDA0002436219220000011
或其药学上或农业上可接受的盐，其中：
星号(*)表示四价中心；
P是任选经取代的吡唑环；
R1是烷基，卤代烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，各自任选用独立选自R6的一个或多个取代基取代；
Y是任选经取代的亚苯基，亚萘基，亚茚满基，5-或6-元亚杂芳基，8-12-元亚杂双环基或8-12-元亚杂三环基，各自任选被一个或多个R7独立取代；
Q是X-NR5R6，-NR5R6，X-R6，OH，NH2，烷氧基，卤代烷氧基，烷基氨基，卤代烷基氨基，二烷基氨基，二卤代烷基氨基，硫醇，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，-SF5，-C(＝S)-NH2，或任选经取代的5-或6-元碳环基，杂环基，杂芳基环或基团T1或T2：
Figure FDA0002436219220000012
其中W是O或S；
X是(CH2)n，CH(CH3)，CH(CN)，C(＝O)或C(＝S)；
R5是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，烷基羰基或烷氧羰基；
R6是H，OR10，NR11R12或Q1；或烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，各自任选用一个或多个独立选自R7的取代基取代；或
R5和R6与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自烷基，卤素，-CN，-NO2和烷氧基的1至4个取代基取代；
各R7独立地是卤素；烷基，环烷基，烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基，卤代烷基氨基，二烷基氨基，二卤代烷基氨基，环烷基氨基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，卤代烷基羰基，卤代烷氧羰基，卤代烷基氨基羰基，二卤代烷基氨基羰基，羟基，-SF5，-C(＝S)NH2，-NH2，-CN或-NO2；或Q2；
各R8独立地是卤素，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧羰基，-SF5，-C(＝S)NH2，-CN或-NO2；
各R9独立地是卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，-SF5，-C(＝S)NH2，-CN，-NO2，苯基或吡啶基；
R10是H；或烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，各自任选用一个或多个卤素取代；
R11是H，烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基，环烷基烷基，烷基羰基或烷氧羰基；
R12是H；Q3；或烷基，烯基，炔基，环烷基，烷基环烷基或环烷基烷基，各自任选用独立选自R7的一个或多个取代基取代；或者
R11和R12与它们连接至的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选1个额外选自N、S和O的原子的环，所述环任选用独立选自烷基，卤素，-CN，-NO2和烷氧基的1至4个取代基取代；
Q1是苯基环，5-或6-元杂环，或8-，9-或10-元稠合的任选含有选自多至1个O、多至1个S和多至3个N的1至3个杂原子的双环环系，各环或环系任选用独立选自R8的一个或多个取代基取代；
Q2独立地是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9的一个或多个取代基取代；
Q3是苯基环或5-或6-元杂环，各环任选用独立选自R9的一个或多个取代基取代；和
n是0，1或2。
2.权利要求1的农药噁唑啉化合物，其中P是P1，P2，P3或P4：
Figure FDA0002436219220000031
其中，R2和R3独立地是H，卤素，烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷硫基，卤代烷硫基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，卤代烷基氨基，二卤代烷基氨基，烷基羰基，卤代烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，芳基，杂芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，SF5，-CN，-NO2或-C(S)NH2，其中各烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基任选被一个或多个R7独立取代；
R4是H，烷基，卤代烷基，烯基，卤代烯基，炔基，卤代炔基，芳基烷基，杂芳基烷基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基烷基，烷基羰基，卤代烷基羰基，烷氧羰基，卤代烷氧羰基，烷基亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤代烷基磺酰基，芳基，杂芳基，芳基烷基或杂芳基烷基，其各自任选被一个或多个R7取代。
3.权利要求1或2的农药噁唑啉化合物，其中Y是Y-1，Y-2，Y-3，Y-4，Y-5或Y-6：
Figure FDA0002436219220000041
其中Z1，Z2，Z3，Z4，Z5和Z6独立地是N或C-R15且其中最多3个Z基团是氮；
Z是N或C15；和
R13，R14和R15独立地是H，卤素，C1-C3烷基，C1-C3卤代烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3卤代烷氧基，C1-C3烷硫基，C1-C3卤代烷硫基，C1-C3烷基亚磺酰基，C1-C3卤代烷基亚磺酰基，C1-C3烷基磺酰基，C1-C3卤代烷基磺酰基，-CN，-NO2或-SF5。
4.权利要求1至3中任一项的农药噁唑啉化合物，其中R1是CF3。
5.权利要求1至4中任一项的农药噁唑啉化合物，其中R2和R3独立地是甲基或CF3；和R4是氢或C1-C3-烷基。
6.权利要求1至5中任一项的农药噁唑啉化合物，其中：
Y是Y-2，Y-3，Y-5或Y-6；
Z1，Z2，Z3，Z4，Z5或Z6独立地是N或C-H；
Z是N或C-H；和
各R13是H或C1-C3烷基。
7.农药噁唑啉权利要求1至6中任一项的化合物，其中Q是X-NR5R6。
8.权利要求7的农药噁唑啉化合物，其中R5是H，C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；和R6是任选被一个或多个R7取代的C3-C8环烷基，卤代烷基或烷基。
9.权利要求1至8中任一项的农药噁唑啉化合物，其中Q是-C(O)NHCF3，-C(O)NHCH2CH2CF3，-C(O)NHCH2CF3，-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3，-C(O)NHCH2CH2S(O)nCH3，其中n是0、1或2，或者-C(O)CH2S(O)nCH3，其中n是0、1或2。
10.权利要求1至8中任一项的农药噁唑啉化合物，其中Q是X-NR5R6，其中R5是H或C1-C3烷基；和R6是环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
11.权利要求1至6中任一项的农药噁唑啉化合物，其中Q是T1或T2。
12.权利要求1的农药噁唑啉化合物，其中化合物选自：
Figure FDA0002436219220000061
Figure FDA0002436219220000071
Figure FDA0002436219220000081
Figure FDA0002436219220000091
Figure FDA0002436219220000101
Figure FDA0002436219220000111
13.权利要求1至12中任一项的农药噁唑啉化合物，其中所述异噁唑啉化合物是实质上(S)-对映体富集的。
14.农药组合物，包含权利要求1至12中任一项的式(I)异噁唑啉化合物或其农业上可接受的盐，和与之组合的农业上可接受的载体。
15.杀寄生物组合物，包含权利要求1至12中任一项的式(I)异噁唑啉化合物或其药学上可接受的盐，和与之组合的药学上可接受的载体。
16.防治作物、植物、植物繁殖材料或木制物品上的病虫害的方法，其包括用农药有效量的权利要求1至12中任一项的式(I)化合物或其农业上可接受的盐处理作物、植物、植物繁殖材料或受感染植物生长的土壤、或木制物品。
17.处理和预防动物体内或体表的寄生物侵染或感染的方法，包括用杀寄生物有效量的权利要求1至12中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐处理动物。
18.在处所防治病虫害的方法，包括向处所给予农药有效量的权利要求1至12中任一项的式(I)化合物或其农业上可接受的盐。
19.权利要求1至12中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在处理或预防动物体内或体表的寄生物侵染或感染中的用途。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200522

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