ES2944616T3 - Compuestos de pirazol-isoxazolina plaguicidas y parasiticidas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la isoxazolina pesticida y parasiticida de fórmula (I) y sales de la misma: en donde las variables R1, P, Y y Q que se describen en el presente documento son como se definen en la descripción. La invención también se refiere a composiciones parasiticidas y pesticidas que comprenden los compuestos de isoxazolina de fórmula (I), procesos para su preparación y sus usos para prevenir o tratar infecciones o infestaciones parasitarias en animales y como pesticidas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de pirazol-isoxazolina plaguicidas y parasiticidas

CAMPO DE LA PRESENTE INVENCIÓN

[0001] La presente invención se refiere a compuestos de isoxazolina plaguicidas y parasiticidas nuevos e inventivos de fórmula o (I):

en la que R1, P, Y y Q son tal como se definen a continuación, y las composiciones que comprenden como mínimo un compuesto de fórmula (I) en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable o agrícolamente aceptable. La presente invención se refiere también a los compuestos para el uso en el tratamiento y la prevención de infecciones o plagas por parásitos en o sobre animales y los procedimientos de control de plagas en cultivos, plantas, material de propagación de plantas y material derivado de madera. Cualquier referencia a los procedimientos de tratamiento en los párrafos subsiguientes de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para el uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).

ANTECEDENTES DE LA PRESENTE INVENCIÓN

[0002] Los animales, tales como mamíferos y aves, a menudo son propensos a infestaciones/infecciones parasitarias. Estos parásitos pueden ser ectoparásitos, tales como insectos y endoparásitos, tales como nematodos y otros gusanos. Los animales domésticos, tales como, gatos y perros, a menudo se infestan con uno o más de los siguientes ectoparásitos:

- pulgas (por ejemplo, Ctenocephalides spp., tal como, Ctenocephalides felis y similares);

- garrapatas (por ejemplo, Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyomma spp. y similares), - ácaros (por ejemplo, Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp. y similares),

- piojos (por ejemplo, Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Linognathus spp. y similares);

- mosquitos (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. y similares); y

- moscas (Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Cochliomyia spp. y similares).

[0003] Las pulgas son un problema particular, debido a que no solamente afectan negativamente a la salud del animal, pero provocan, también, mucho estrés psicológico. Además, las pulgas, también, pueden transmitir agentes patógenos a animales, tales como tenia (Dipylidium caninum).

[0004] De manera similar, las garrapatas, también, son dañinas para la salud física y psicológica del animal. Sin embargo, el problema más serio asociado con garrapatas es que las garrapatas son los vectores de agentes patógenos en animales. Las graves enfermedades que pueden transmitirse por garrapatas incluyen borreliosis (enfermedad de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesiosis (o piroplasmosis causada por Babesia spp.) y rickettsiosis (por ejemplo, fiebre maculosa de las Montañas Rocosas). Las garrapatas también liberan toxinas, que causan inflamación o parálisis en el huésped. Ocasionalmente, estas toxinas son fatales para el huésped.

[0005] Del mismo modo, los animales de ganadería también son propensos a infestaciones parasitarias. Por ejemplo, un parásito predominante entre el ganado en algunas regiones es la garrapata de género Rhipicephalus, especialmente aquellas de las especies microplus (garrapata de ganado), decoloratus y anulatus. Las garrapatas, tales como Rhipicephalus microplus (anteriormente Boophilus microplus) son difíciles de controlar debido a que ponen huevos en la pastura, donde pastan los animales de ganadería. Esta especie de garrapatas se considera una garrapata de un solo huésped y pasa las etapas de inmadurez y adulta sobre un animal antes de que la hembra se hinche y caiga del huésped para poner huevos en el ambiente. Además de ganado, Rhipicephalus microplus puede infestar búfalos, caballos, monos, cabras, ovejas, venado, cerdos y perros. Una carga mayor de garrapatas en animales puede disminuir la producción y dañar pieles, así como también transmitir enfermedades, tales como babesiosis («fiebre de ganado») y anaplasmosis.

[0006] Las plagas causadas por invertebrados destruyen también los cultivos que crecen y cosechados y atacan viviendas y estructuras comerciales de madera, causando pérdidas económicas grandes al suministro de alimentos y a la propiedad. Mientras se conoce un gran número de agentes plaguicidas, debido a la habilidad de plagas diana de desarrollar resistencia a dichos agentes, existe la necesidad persistente de nuevos agentes para combatir plagas en animales. En particular, las plagas tales como insectos y ácaros son difíciles de controlar de manera eficaz. Sin embargo, es un objetivo continuo proporcionar compuestos plaguicidas que, como mínimo en algunos aspectos, ofrecen ventajas sobre los compuestos conocidos.

[0007] Diferentes publicaciones de patentes han descrito que los compuestos de isoxazolina poseen propiedades plaguicidas. Recientemente, isoxazol y compuestos que contienen isoxazolina han demostrado ser eficaces contra parásitos que dañan a los animales. Por ejemplo, US 7.964.204 (para DuPont) da a conocer los compuestos de isoxazolina de acuerdo con la Fórmula (I) a continuación, que son activos contra ectoparásitos y/o endoparásitos.

[0008] Adicionalmente, las solicitudes de patentes publicadas números US 2010/0254960 A1, WO 2007/070606 A2, WO 2007/123855 A2, WO 2010/003923 A1, US 7.951.828 & US 7.662.972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1 y WO 2007/075459 A2 y las Patentes de EE. UU. Números 7.951.828 y 7.662.972 describen otros diferentes compuestos parasiticidas de isoxazolina. Otras solicitudes de patentes publicadas que describen otros diferentes compuestos y formulaciones parasiticidas de isoxazolina que comprenden lo mismo incluyen WO 2007/079162 A1, WO 2008/154528 A1, WO 2009/002809 A2, WO 2011/149749 A1, WO 2014/439475 A1, US 8.466.115, WO 2012/120399, WO 2014/039484, WO 2014/189837 (Zoetis) y WO2012/120135A1 (Novartis). WO 2012/089623 describe formulaciones tópicas localizadas de isoxazolina que comprenden glicofurol. WO 2013/039948 A1 contempla las composiciones veterinarias tópicas que comprenden como mínimo un principio activo de isoxazolina y WO 2013/119442 A1 contempla las composiciones veterinarias orales, tales como un producto masticable blando que comprenden como mínimo un principio activo de isoxazolina. EP 2186804 da a conocer compuestos de isoxazolina agentes de control de plagas que contienen el compuesto o la sal del mismo como un principio activo del agente de control de plagas. US 2013/023526 da a conocer compuestos de isoxazolina útiles para el tratamiento de condiciones inmunológicas. Badadhe, Indian Journal of Chemistry, Sección B, 2011, 50B: 879-884 da a conocer la síntesis y la caracterización de compuestos de isoxazolina y pirazolina, algunos de los cuales muestran actividad antimicrobiana.

[0009] Aunque algunas de estas publicaciones describen los compuestos que contienen un anillo sustituido de isoxazolina que tiene propiedades plaguicidas y parasiticidas, ninguna de las publicaciones anteriores describe los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención, que poseen actividad parasiticida y plaguicida, particularmente para controlar a endoparásitos o ectoparásitos en o sobre animales.

CARACTERÍSTICAS DE LA PRESENTE INVENCIÓN

[0010] La presente invención proporciona compuestos de isoxazolina nuevos e inventivos de fórmula (I) expuestos a continuación que son biológicamente activos contra parásitos que dañan a animales y contra plagas que dañan cultivos, plantas, material de propagación de plantas y material derivado de madera. Por consiguiente, la solicitud proporciona composiciones parasiticidas y plaguicidas que comprenden los compuestos de isoxazolina en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable o un portador agrícolamente aceptable. La presente invención proporciona también el compuesto de la presente invención para ser utilizado en el tratamiento o la prevención de una infección o una infestación parasitaria en o sobre un animal y los procedimientos para controlar las plagas que dañan plantas, material de propagación de plantas y material derivado de madera, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención a las plantas, material de propagación de plantas, la tierra donde crecen las plantas infectadas o el material derivado de madera, con una cantidad plaguicidamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).01

[0011] Un primer objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos parasiticidas y plaguicidas nuevos e inventivos de isoxazolina de la fórmula (i):

o una sal farmacéuticamente o agrícolamente aceptable de los mismos, en la que:

el asterisco (*) significa un centro cuaternario;

R1 es o alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno de manera opcional sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R6; P es P1, P2, P3 o P4:

en los que R2 y R3 de manera independiente son H, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, dihaloalquilamino, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, SF5, -CN, -NO₂ o -C(S)NH₂, en donde cada alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo de manera opcional se sustituye de manera independiente por uno o más R₇;

R4 es H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada uno se sustituye de manera opcional por uno o más R₇

Y es Y-1, Y-3, Y-4:

en los que Z¹, Z², Z³, Z⁴ , Z⁵ y Z⁶ de manera independiente son N o C-R^{012 * 5} y en los que en como máximo 3 grupos Z son nitrógeno; y

R¹³ y R¹⁵ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C¹ -C³ , haloalquilo C¹ -C³ , alcoxi C¹ -C³ , haloalcoxi C¹ -C³ ; alquiltio C¹ -C³ , haloalquiltio C¹ -C³ , alquilsulfinilo C¹ -C³ , haloalquilsulfinilo C¹ -C³ , alquilsulfonilo C¹ -C³ , haloalquilsulfonilo C¹ -C³ , -CN, -NO² o -SF⁵ ;

Q es X-NR⁵R⁶ , -NR⁵R⁶ , X-R⁶, OH, NH² , alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, haloalquilamino, dialquilamino, dihaloalquilamino, tiol, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, -SF⁵ , -C(=S)-NH² , o un anillo de carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros o los grupos T1 o T2:

en los que W es O o S;

X es (CH₂)n, CH(CH3), CH(CN), C(=O) o C(=S);

R⁵ es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R⁶ es H, OR¹⁰, NR¹¹R¹² o Q¹; o alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo, cada uno de manera opcional sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R⁷; o

R⁵ y R⁶ en conjunto con el nitrógeno al que se unen para formar un anillo que contiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono y, de manera opcional, un átomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo sustituido de manera opcional con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CN, -NO² y alcoxi;

cada R₇ es de manera independiente halógeno; alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, haloalquilamino, dialquilamino, dihaloalquilamino, cicloalquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilaminocarbonilo, dihaloalquilaminocarbonilo, hidroxi, -SF⁵ , -C(=S)NH² , -NH² , -CN o -NO² ; o Q² ;

cada R⁸ es de manera independiente halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, -SF⁵ , -C(=S)NH² , -CN 0 -NO² ;

cada R⁹ es de manera independiente halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, -SF⁵ , -C(=S)NH² , -CN, -NO² , fenilo o piridinilo;

R¹⁰ es H; o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno sustituido de manera opcional con uno o más de halógeno;

R¹¹ es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R¹² es H; Q³ ; o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno de manera opcional sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R⁷; o

R¹¹ y R¹² en conjunto con el nitrógeno al que se unen para formar un anillo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y, de manera opcional, un átomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo de manera opcional sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CN, -NO² y alcoxi;

Q¹ es un anillo de fenilo, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, o un sistema de anillos bicíclicos fusionados de 8, 9 o 10 miembros que contienen de manera opcional de uno a tres heteroátomos seleccionados entre hasta 1 O, hasta 1 S y hasta 3 N, cada anillo o sistema de anillos sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R⁸;

Q² es de manera independiente un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, cada anillo sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R⁹;

Q³ es un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, cada anillo sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R⁹ ; y n es 0, 1 o 2.

[0012] Además, la presente invención proporciona composiciones antiparasitarias para ser utilizadas en el tratamiento o la prevención de infecciones e infestaciones parasitarias en animales que comprenden una cantidad parasitariamente eficaz de como mínimo un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones pueden formularse para la administración oral, subcutánea, parenteral, sublingual, bucal y tópica que incluye administración de aplicación puntual directa (spot-on) y en una zona extendida (pour-on).

[0013] Otro objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones plaguicidas que comprenden como mínimo un compuesto de la fórmula (I), o una sal agrícola o farmacéuticamente aceptable de los mismos, para combatir las plagas que son dañinas para plantas, material de propagación de plantas o material derivado de manera en combinación con un portador plaguicidamente eficaz.

[0014] En el presente documento se describen también las composiciones veterinarias y agrícolas que comprenden como mínimo un compuesto de la fórmula (I), o una sal agrícola o farmacéuticamente aceptable del mismo, para combatir plagas y parásitos, en combinación con uno o más agentes activos y un portador o diluyente veterinariamente o agrícolamente aceptable.

[0015] En el presente documento se describe también material de propagación de plantas (por ejemplo, semilla), que comprende como mínimo un compuesto de la fórmula (I), o una sal agrícolamente aceptable del mismo, y material de propagación de plantas que ha sido tratado con como mínimo un compuesto de la fórmula (I), o una sal agrícolamente aceptable del mismo, o una composición que comprende el compuesto o la sal del mismo.

[0016] En el presente documento se describen también los procedimientos de tratamiento y prevención de infecciones o infestaciones parasitarias en o sobre un animal, que comprenden el tratamiento del animal infectado con una cantidad parasitariamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0017] Otro objetivo de esta invención es proporcionar un procedimiento de control de plagas en cultivos, plantas, material de propagación de plantas o material derivado de madera, que comprende el tratamiento de los cultivos, plantas, material de propagación de plantas o la tierra en la que crece la planta infectada o el material derivado de madera con una cantidad plaguicidamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0018] En el presente documento se describen también los procedimientos para luchar o controlar las plagas en un locus (excluyendo a un animal), que comprenden la administración de una cantidad plaguicida o parasitariamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente o agrícolamente aceptables del mismo, al locus.

[0019] Otro objetivo de la presente invención es facilitar el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser utilizado en el tratamiento o la prevención de una infección o infestación parasitaria en o sobre un animal.

[0020] En el presente documento se describen también los procedimientos de la preparación de compuestos de isoxazolina de la fórmula (I).

Estas y otras realizaciones se dan a conocer o son evidentes a partir de y están comprendidas por la siguiente Descripción Detallada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCIÓN

[0021] Los compuestos nuevos e inventivos de isoxazolina de fórmula (I) de la presente invención son activos contra las plagas, que incluyen parásitos que pueden causar daño a animales y las plagas que dañan plantas, material de propagación de plantas y material que contiene madera o derivado de madera. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para prevenir y tratar una infestación/infección parasitaria en un animal y para controlar y erradicar plagas que dañan plantas, material de propagación de plantas y material derivado de madera.

[0022] La presente invención proporciona compuestos de isoxazolina nuevos e inventivos y composiciones que comprenden los compuestos. Además, la presente invención facilita el uso de los compuestos en el tratamiento de una infestación o una infección parasitaria en o sobre un animal.

[0023] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de isoxazolina nuevos e inventivos que son eficaces contra ectoparásitos que dañan a animales. De este modo, los compuestos descritos en el presente documento pueden utilizarse para tratar y prevenir infestaciones parasitarias en o sobre animales.

[0024] En otra realización, la presente invención proporciona los usos de los compuestos para controlar y erradicar las plagas que causan daño a plantas, material de propagación de plantas y material derivado de madera. En el presente documento se describen también los usos de los compuestos de isoxazolina para controlar las plagas ambientales en un locus.

[0025] Un primer objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos parasiticidas y plaguicidas nuevos e inventivos de isoxazolina de la fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente o agrícolamente aceptable de los mismos, en la que:

el asterisco (*) significa un centro cuaternario;

R1 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno de manera opcional sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R6;

P es P1, P2, P3 o P4:

en los que R2 y R3 son de manera independiente H, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, dihaloalquilamino, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, SF5, -CN, -NO₂ o -C(S)NH₂, en donde cada alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo de manera opcional se sustituye de manera independiente por uno o más R₇;

R4 es H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde cada uno se sustituye de manera opcional por uno o más R₇

Y es Y-1, Y-3, Y-4:

en los que Z¹, Z², Z³, Z⁴ , Z⁵ y Z⁶ de manera independiente son N o C-R¹⁵ y en los que en como máximo 3 grupos Z son nitrógeno; y

R¹³ y R¹⁵ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C¹ -C³ , haloalquilo C¹ -C³ , alcoxi C¹ -C³ , haloalcoxi C ⁱ-C³ ; alquiltio C¹ -C³ , haloalquiltio C¹ -C³ , alquilsulfinilo C¹ -C³ , haloalquilsulfinilo C¹ -C³ , alquilsulfonilo C¹ -C³ , haloalquilsulfonilo C¹ -C³ , -CN, -NO² o -SF⁵ ;

Q es X-NR⁵R⁶ , -NR⁵R⁶ , X-R⁶, OH, NH² , alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, haloalquilamino, dialquilamino, dihaloalquilamino, tiol, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, -SF⁵ , -C(=S)-NH² , o un anillo de carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros de manera opcional sustituido o los grupos T1 o T2:

en los que W es O o S;

X es (CH₂)n, CH(CH3), CH(CN), C(=O) o C(=S);

R⁵ es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R⁶ es H, OR¹⁰, NR¹¹R¹² o Q¹; o alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo, cada uno de manera opcional sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R⁷; o

R⁵ y R⁶ en conjunto con el nitrógeno al que se unen para formar un anillo que contiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono y, de manera opcional, un átomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo de manera opcional sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CN, -NO² y alcoxi;

cada R⁷ es de manera independiente halógeno; alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, haloalquilamino, dialquilamino, dihaloalquilamino, cicloalquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilaminocarbonilo, dihaloalquilaminocarbonilo, hidroxi, -SF⁵ , -C(=S)NH² , -NH² , -CN o -NO² ; o Q² ;

cada R⁸ es de manera independiente halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, -SF⁵ , -C(=S)NH² , -CN o -NO² ;

cada R⁹ es de manera independiente halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, -SF⁵ , -C(=S)NH² , -CN, -NO² , fenilo o piridinilo;

R¹⁰ es H; o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno sustituido de manera opcional con uno o más de halógeno;

R¹¹ es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R¹² es H; Q³ ; o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno de manera opcional sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R⁷; o

R¹¹ y R¹² en conjunto con el nitrógeno al que se unen para formar un anillo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y, de manera opcional, un átomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N, S y O, dicho anillo de manera opcional sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CN, -NO² y alcoxi;

Q¹ es un anillo de fenilo, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, o un sistema de anillos bicíclicos fusionados de 8, 9 o 10 miembros que contienen de manera opcional de uno a tres heteroátomos seleccionados entre hasta 1 O, hasta

1 S y hasta 3 N, cada anillo o sistema de anillos sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R⁸;

Q² es de manera independiente un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, cada anillo de manera opcional sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R⁹;

Q³ es un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, cada anillo sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R⁹ ; y n es 0, 1 o 2.

[0026] En otra realización, P es P¹, P², P³ o P⁴ en donde # significa el punto de unión, R² y R³ son de manera independiente H, halógeno, alquilo C¹ -C⁶ , haloalquilo C¹ -C⁶, alquenilo C²-C⁶, haloalquenilo C²-C⁶ , alquinilo C² -C⁶, haloalquinilo C²-C⁶ , cicloalquilo C³-C⁸, halocicloalquilo C³-C⁸, alcoxi C¹ -C⁶, haloalcoxi C¹ -C⁶, alcoxi C¹ -C⁶ alquilo C¹ -C^a , alcoxi C¹ -C⁶ alcoxi C¹ -C⁶ alquilo C¹ -C⁶ , alquiltio C¹ -C⁶ , haloalquiltio C¹ -C⁶, alquilsulfinilo C¹ -C⁶, halo C¹ -C⁶ , alquilsulfonilo C¹ -C^a , haloalquilsulfonilo C^r C^a , amino, alquilamino C¹ -C^a , dialquilamino C¹ -C^a , haloalquilamino

C¹ -C^a , dihaloalquilamino C¹ -C^a , alquilcarbonilo C¹ -C^a , haloalquilcarbonilo C¹ -C^a , alcoxicarbonilo C¹ -C^a , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C¹ -C^a , dialquilaminocarbonilo C¹ -C^a , arilo, heteroarilo, arilalquilo C¹ -C^a , heteroarilalquilo C¹ -C^a ,

SF⁵ , -CN, -NO² o -C(S)NH² , en donde cada alquilo C¹ -C^a , cicloalquilo C³-C⁸ , alquenilo C²-C^a , alquinilo C²-C^a , arilo o heteroarilo de manera opcional se sustituye de manera independiente con uno o más R⁷;

[0027] R⁴ es H, alquilo C¹ -C^a , haloalquilo C¹ -C^a , alquenilo C²-C^a , haloalquenilo C² -C^a , alquinilo C²-C^a , haloalquinilo

C² -C^a , arilalquilo C¹ -C^a , heteroarilalquilo C¹ -C^a , alcoxi C¹ -C^a-alquilo C¹ -C^a , alcoxi C¹ -C^a-alcoxi C¹ -C^a-alquilo C¹ -C^a , alquilcarbonilo C¹ -C^a , haloalquilcarbonilo C¹ -C^a , alcoxicarbonilo C¹ -C^a , haloalcoxicarbonilo C¹ -C^a , alquilsulfinilo C¹ -C^a , haloalquilsulfinilo C¹ -C^a , alquilsulfonilo C¹ -C^a , haloalquilsulfonilo C¹ -C^a , arilo, heteroarilo, arilalquilo C¹ -C^a o heteroarilalquilo C¹ -C^a , en donde cada uno se sustituye de manera opcional con uno o más R⁷

[0028] En una realización de la presente invención que comprende un compuesto de isoxazolina de la fórmula (I), el grupo Q es X-NR⁵R^a En otra realización, Q es X-NR⁵R^a en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R^a es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización, Q es X-NR⁵R^a en el que R⁵ es H y R^a es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido con halógeno, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo. En otra realización, Q es X-NR⁵R^a en el que R⁵ es H y R^a es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por halógeno, alquiltio, haloalquiltio, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo.

[0029] En otra realización, Q es X-NR⁵R^a en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R^a es cicloalquilo C³-C⁸, de manera opcional sustituido por uno o más R⁷. En otra realización, Q es X-NR⁵R^a en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³y R^a es cicloalquilo C³-C^a , de manera opcional sustituido por uno o más R⁷. En otra realización adicional, Q es X-NR⁵R^a en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R^a es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

[0030] En otra realización, Q es X-NR⁵R^a en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R^a es alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo.

En otra realización, Q es -C(O)NHCH² CF³. En otra realización, Q es -C(O)NHCH² CH² CF³. En otra realización adicional, Q es -C(O)NHCF³. En otra realización adicional, Q es -C(O)NHCH² c(o)NHCH ² CF³. En otra realización, Q es -C(O)NHCH² CH² S(O)ⁿCH³ donde n es 0, 1 o 2.

[0031] En otra realización, Q es -NR⁵R^a en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R^a es alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo.

En otra realización, Q es -NHC(O)CH² CF³. En otra realización, Q es -NHC(O)CH² CH² CF³. En otra realización adicional, Q es -NHC(O)CF³. En otra realización adicional, Q es -NHC(O)CH² C(O)NHCH² CF³. En otra realización, Q es - NHC(O)CH² CH² S(O)ⁿCH³ donde n es 0, 1 o 2.

[0032] En otra realización, Q es X-R^a . En otra realización, Q es X-R^a en el que R^a es alquilo sustituido por R⁷. En otra realización, Q es X-R^a en el que R^a es alquilo C¹ -C³ sustituido por R⁷. En otra realización, Q es X-R^a en el que R^a es alquilo C¹ -C² sustituido por S(O)ⁿalquiloC¹ -C³ , en donde n es 0, 1 o 2. En otra realización, Q es -CH² S(O)ⁿCH³ en donde n es 0, 1 o 2.

[0033] En una realización, R¹ es haloalquilo C¹ -C³. En otra realización, R¹ es CFC^h . En otra realización, R¹ es CF² CL

En otra realización, R¹ es CFBr². En otra realización, R¹ es CF² Br. En una realización particularmente preferida, R¹ es

CF³.

[0034] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-1. En otra realización, Y es Y-1 en el que R¹³ es

H. En otra realización, Y es Y-1 en el que R¹³ es alquilo. En otra realización, Y es Y-1 en el que R¹³ es halógeno. En otra realización adicional, Y es Y-1 en el que R¹³ es alquilo C¹ -C³. En otra realización adicional, Y es Y-1 en el que R¹³ es metilo. En otra realización, Y es Y-1 en el que R¹³ es cloro. En otra realización adicional, Y es Y-1 en el que R¹³ es flúor. En otra realización adicional, Y es Y-1 en el que R¹³ es bromo. En otra realización adicional, Y es Y-1 en el que

R¹³ es cianuro.

[0035] En otra realización, Y es Y-3. En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a

Z^a de manera independiente son C-R¹⁵. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ es N y Z² a Z^a son cada uno de manera independiente C-R¹⁵ En otra realización, Y es Y-3 en el que Z² es N y Z¹ y Z³ a Z⁶ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z³ es N y Z¹, Z², Z⁴, Z⁵ y Z⁶ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ es N y Z¹, Z², Z³, Z⁵ y Z⁶ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁵ es N y Z¹, Z², Z³, Z⁴ y Z⁶ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁶ es N y Z¹ a Z⁵ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵.

[0036] En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ y Z² son N y Z³ a Z⁶ de manera independiente son C-R¹⁵. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ y Z⁵ son N y Z¹, Z² , Z³ y Z⁶ de manera independiente son C-R¹⁵. En otra realización adicional, Y es Y-3 en el que Z⁵ y Z⁶ son N y Z¹ a Z⁴ de manera independiente son C-R¹⁵. En otra realización adicional, Z³ y Z⁴ son N y Z¹, Z², Z⁵ y Z⁶ de manera independiente son C-R¹⁵.

[0037] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ son todos C-H. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ y Z² son N y Z³ a Z⁶ son C-H. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ y Z⁵ son N y Z¹, Z², Z³ y Z⁶ son C-H. En otra realización adicional, Y es Y-3 en el que Z⁵ y Z⁶ son N y Z¹ a Z⁴ son C-H. En otra realización adicional, Z³ y Z⁴ son N y Z¹, Z², Z⁵ y Z⁶ son C-H.

[0038] En otra realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-4. En otra realización adicional, Y es Y-4 y Q es el grupo- CH² S(O)² CH³.

[0039] En una realización, la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula (I) en donde Y es Y-1 y R¹ es CF³. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 en el que R¹³ es H y R¹ es CF³. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 en el que R¹³ es alquilo C¹ -C³ y R¹ es CF³. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 en el que R¹³ es halógeno y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 en el que R¹³ es metilo o etilo y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 y R¹³ es cloro o flúor y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 y R¹³ es cianuro.

[0040] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son de manera independiente C-R¹⁵, y R¹ es CF³.

[0040] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ son de manera independiente C-R¹⁵, y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ es N y Z² a Z⁶ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z² es N y Z¹ y Z³ a Z⁶ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵, y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z³ es N y Z¹, Z², Z⁴, Z⁵ y Z⁶ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵, y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ es N y Z¹, Z², Z³, Z⁵ y Z⁶ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵, y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁵ es N y Z¹, Z², Z³ , Z⁴ y Z⁶ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵, y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁶ es N y Z¹ a Z⁵ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵ y R¹ es CF³.

[0041] En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹y Z² son N y Z³ a Z⁶ de manera independiente son C-R¹⁵, y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ y Z⁵ son N y Z¹, Z², Z³ y Z⁶ de manera independiente son C-R¹⁵ y R¹ es CF³. En otra realización adicional, Y es Y-3 en el que Z⁵ y Z⁶ son N y Z¹ a Z⁴ de manera independiente son C-R¹⁵, y R¹ es CF³. En otra realización adicional, Z³ y Z⁴ son N y Z¹, Z² , Z⁵ y Z⁶ de manera independiente son C-R¹⁵, y R¹ es CF³. En otra realización adicional, Z³ y Z⁶ son N y Z¹, Z² , Z⁴ y Z⁵ de manera independiente son C-R¹⁵, y R¹ es CF³.

[0042] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son de manera independiente C-R¹⁵, y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹y Z² son N y Z³ a Z⁶ son C-H, y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ y Z⁵ son N y Z¹, Z², Z³ y Z⁶ son C-H, y R¹ es CF³. En otra realización adicional, Y es Y-3 en el que Z⁵ y Z⁶ son N y Z¹ a Z⁴ son C-H, y R¹ es CF³. En otra realización adicional, Z³ y Z⁴ son N y Z¹, Z² , Z⁵ y Z⁶ son C-H, y R¹ es CF³. En otra realización adicional, Z³ y Z⁶ son N y Z¹, Z², Z⁴ y Z⁵ son C-H, y R¹ es CF³.

[0043] En otra realización de la presente invención, Y es Y-4 y R¹ es CF³. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-4; donde Q es R⁶ y R¹ es CF³. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula en donde Y es Y-4, Q es R⁶ y R⁶ es alquilo sustituido por R⁷. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde Y es Y-4, Q es R⁶ y R⁶ es alquilo C¹ -C² sustituido por -S(O)ⁿ alquilo C¹ -C³ donde n es 0, 1 o 2. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-4; Q es -CH² S(O)² CH³ ; y R¹ es CF³.

[0044] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde Y es Y-1, P es P¹ y R¹ es CF³. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es H; P es P¹; y R¹ es CF³. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es alquilo C¹ -C³ , P es P¹ y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es halógeno; P es P¹, y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es metilo o etilo, P es P¹, y R¹ es CF³.

En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, y R¹³ es cloro o flúor, P es P¹, y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es cianuro, P es P¹, R¹ es CF³.

[0045] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde Y es Y-1, P es P² y R¹ es CF³. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es H; P es P²; y R¹ es CF³. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es alquilo C¹ -C³ , P es P² y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es halógeno; P es P², y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es metilo o etilo, P es P², y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, y R¹³ es cloro o flúor, P es P², y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, y R¹³ es cianuro, P es P² , R¹ es CF³.

[0046] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde Y es Y-1, P es P³ y R¹ es CF³. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es H; P es P³; y R¹ es CF³. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es alquilo C¹ -C³ , P es P³ y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es halógeno, P es P³, y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es metilo o etilo, P es P³, y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, y R¹³ es cloro o flúor, P es P³, y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, y R¹³ es cianuro, P es P³ , y R¹ es CF³.

[0047] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde Y es Y-1, P es P⁴ y R¹ es CF³. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es H; P es P⁴; y R¹ es CF³. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es alquilo C¹ -C³ , P es P⁴ y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es halógeno, P es P⁴, y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es metilo o etilo, P es P⁴, y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, y R¹³ es cloro o flúor, P es P⁴, y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 y R¹³ es cianuro, P es P⁴ y R¹ es CF³.

[0048] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son C-H, P es P¹ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ es N y Z² a Z⁶ son cada uno C-H, P es P¹ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z² es N y Z¹ y Z³ a Z⁶ son cada uno C-H, P es P¹ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z³ es N y Z¹, Z² , Z⁴ , Z⁵ y Z⁶ son cada uno C-H, P es P¹ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ es N y Z¹, Z² , Z³ , Z⁵ y Z⁶ son cada uno C-H, P es P¹ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁵ es N y Z¹, Z², Z³ , Z⁴ y Z⁶ son cada uno C-H, P es P¹ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁶ es N y Z¹ a Z⁵ son cada uno C-H, P es P¹ y R¹ es CF³.

[0049] En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹y Z² son N y Z³ a Z⁶ son C-H, P es P¹ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ y Z⁵ son N y Z¹, Z² , Z³ y Z⁶ son C-H, P es P¹ y R¹ es CF³. En otra realización adicional, Y es Y-3 en el que Z⁵ y Z⁶ son N y Z¹ a Z⁴ son C-H, P es P¹ y R¹ es CF³. En otra realización adicional, Z³ y Z⁴ son N y Z¹, Z², Z⁵ y Z⁶ son C-H, P es P¹ y R¹ es CF³. En otra realización adicional, Z³ y Z⁶ son N y Z¹, Z² , Z⁴ y Z⁵ son C-H, P es P¹ y R¹ es CF³.

[0050] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son C-H, P es P² y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ es N y Z² a Z⁶ son cada uno C-H, P es P² y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z² es N y Z¹ y Z³ a Z⁶ son cada uno C-H, P es P² y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z³ es N y Z¹, Z² , Z⁴ , Z⁵ y Z⁶ son cada uno C-H, P es P² y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ es N y Z¹, Z² , Z³ , Z⁵ y Z⁶ son cada uno C-H, P es P² y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁵ es N y Z¹, Z², Z³ , Z⁴ y Z⁶ son cada uno C-H, P es P² y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁶ es N y Z¹ a Z⁵ son cada uno C-H, P es P² y R¹ es CF³.

[0051] En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹y Z² son N y Z³ a Z⁶ son C-H, P es P² y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ y Z⁵ son N y Z¹, Z² , Z³ y Z⁶ son C-H, P es P² y R¹ es CF³. En otra realización adicional, Y es Y-3 en el que Z⁵ y Z⁶ son N y Z¹ a Z⁴ son C-H, P es P² y R¹ es CF³. En otra realización adicional, Z³ y Z⁴ son N y Z¹, Z², Z⁵ y Z⁶ son C-H, P es P² y R¹ es CF³. En otra realización adicional, Z³ y Z⁶ son N y Z¹, Z² , Z⁴ y Z⁵ son C-H, P es P² y R¹ es CF³.

[0052] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son C-H, P es P³ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ es N y Z² a Z⁶ son cada uno C-H, P es P³ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z² es N y Z¹ y Z³ a Z⁶ son cada uno C-H, P es P³ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z³ es N y Z¹, Z² , Z⁴ , Z⁵ y Z⁶ son cada uno C-H, P es P³ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ es N y Z¹, Z² , Z³ , Z⁵ y Z⁶ son cada uno C-H, P es P³ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁵ es

N y Z¹, Z², Z³ , Z⁴ y Z⁶ son cada uno C-H, P es P³ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁶ es N y Z¹ a Z⁵ son cada uno C-H, P es P³ y R¹ es CF³.

[0053] En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ y Z² son N y Z³ a Z⁶ son C-H, P es P³ y R¹ es CF³. En otra realización,

Y es Y-3 en el que Z⁴ y Z⁵ son N y Z¹, Z² , Z³ y Z⁶ son C-H, P es P³ y R¹ es CF³. En otra realización adicional, Y es Y-3 en el que Z⁵ y Z⁶ son N y Z¹ a Z⁴ son C-H, P es P³ y R¹ es CF³. En otra realización adicional, Z³ y Z⁴ son N y Z¹, Z²,

Z⁵ y Z⁶ son C-H, P es P³ y R¹ es CF³. En otra realización adicional, Z³ y Z⁶ son N y Z¹, Z² , Z⁴ y Z⁵ son C R¹ es CF³.

[0054] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son C-H, P es P⁴ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ es N y Z² a Z⁶ son cada uno C-H, P es P⁴ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z² es N y Z¹ y Z³ a Z⁶ son cada uno C-H, P es P⁴ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es

Y-3 en el que Z³ es N y Z¹, Z² , Z⁴ , Z⁵ y Z⁶ son cada uno C-H, P es P⁴ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ es N y Z¹, Z² , Z³ , Z⁵ y Z⁶ son cada uno C-H, P es P⁴ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁵ es

N y Z¹, Z², Z³ , Z⁴ y Z⁶ son cada uno C-H, P es P⁴ y R¹ es CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁶ es N y Z¹ a Z⁵ son cada uno C-H, P es P⁴ y R¹ es CF³.

[0055] En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ y Z² son N y Z³ a Z⁶ son C-H, P es P⁴ y R¹ es CF³. En otra realización,

Y es Y-3 en el que Z⁴ y Z⁵ son N y Z¹, Z² , Z³ y Z⁶ son C-H, P es P⁴ y R¹ es CF³. En otra realización adicional, Y es Y-3 en el que Z⁵ y Z⁶ son N y Z¹ a Z⁴ son C-H, P es P⁴ y R¹ es CF³. En otra realización adicional, Z³ y Z⁴ son N y Z¹, Z²,

Z⁵ y Z⁶ son C-H, P es P⁴ y R¹ es CF³. En otra realización adicional, Z³ y Z⁶ son N y Z¹, Z² , Z⁴ y Z⁵ son C R¹ es CF³.

[0056] En otra realización de la presente invención, Y es Y-4, P es P¹ y R¹ es CF¹. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-4, P es P¹, Q es R⁶ y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-4, P es P¹, Q es -CH² S(O)² CH³ ; y R¹ es CF³.

[0057] En otra realización de la presente invención, Y es Y-4, P es P² y R¹ es CF¹. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-4, P es P² , Q es R⁶ y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-4, P es P², Q es -CH² S(O)² CH³ ; y R¹ es CF³.

[0058] En otra realización de la presente invención, Y es Y-4, P es P³ y R¹ es CF³. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-4, P es P³ , Q es R⁶ y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-4, P es P³, Q es -CH² S(O)² CH³ ; y R¹ es CF³.

[0059] En otra realización de la presente invención, Y es Y-4, P es P⁴ y R¹ es CF³. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-4, P es P⁴ , Q es R⁶ y R¹ es CF³. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-4, P es P⁴, Q es -CH² S(O)² CH³ ; y R¹ es CF³.

[0060] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde Y es Y-1, R¹ es

CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es H, R¹ es CF³ y

Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 en el que R¹³ es alquilo C¹ -C³ , R¹ es

CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es halógeno, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es metilo o etilo, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 y R¹³ es cloro o flúor, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 y R¹³ es cianuro, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷

[0061] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ de manera independiente son C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo Q-C³ de manera opcional sustituido por R⁷

[0062] En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ es N y Z² a Z⁶ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵, R¹ es

CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización, Y es Y-3 en el que Z² es N y Z¹ y Z³ a Z⁶ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵, R¹ es CF³ , y

Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo Cⁱ-C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización, Y es Y-3 en el que Z³ es N y Z¹, Z², Z⁴, Z⁵ y Z⁶ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ es N y Z¹, Z², Z³, Z⁵ y Z⁶ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁵ es N y Z¹, Z², Z³, Z⁴ y Z⁶ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁶ es N y Z¹ a Z⁵ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷

[0063] En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ y Z² son N y Z³ a Z⁶ de manera independiente son C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ y Z⁵ son N y Z¹, Z², Z³ y Z⁶ de manera independiente son C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo Cⁱ-C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización adicional, Y es Y-3 en el que Z⁵ y Z⁶ son N y Z¹ a Z⁴ de manera independiente son C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización adicional, Z³ y Z⁴ son N y Z¹, Z², Z⁵ y Z⁶ de manera independiente son C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización adicional, Z³ y Z⁶ son N y Z¹, Z², Z⁴ y Z⁵ de manera independiente son C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷

[0064] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷

[0065] En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ es N y Z² a Z⁶ son cada uno de manera independiente C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización, Y es Y-3 en el que Z² es N y Z¹ y Z³ a Z⁶ son cada uno de manera independiente C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo Cⁱ-C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización, Y es Y-3 en el que Z³ es N y Z¹, Z², Z⁴, Z⁵ y Z⁶ son cada uno de manera independiente C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ es N y Z¹, Z², Z³, Z⁵ y Z⁶ son cada uno de manera independiente C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁵ es N y Z¹, Z², Z³, Z⁴ y Z⁶ son cada uno de manera independiente C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁶ es N y Z¹ a Z⁵ son cada uno de manera independiente C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R ⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo Cⁱ-C³ de manera opcional sustituido por R⁷

[0066] En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ y Z² son N y Z³ a Z⁶ son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ y Z⁵ son N y Z¹, Z², Z³ y Z⁶ son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización adicional, Y es Y-3 en el que Z⁵ y Z⁶ son N y Z¹ a Z⁴ son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización adicional, Z³ y Z⁴ son N y Z¹, Z², Z⁵ y Z⁶ son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷ En otra realización adicional, Z³ y Z⁶ son N y Z¹, Z², Z⁴ y Z⁵ son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-n R5R6 en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por R⁷

[0067] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde Y es Y-1, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por halógeno, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por halógeno, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es alquilo C¹ -C³ , R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por halógeno, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es halógeno, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por halógeno, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es metilo o etilo, R¹ es CF³ y Q es X-Nr 5R6 en el que R⁵ es H y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por halógeno, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es cloro o flúor, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por halógeno, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo.

[0068] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ de manera independiente son C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por halógeno, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ y Z² son N y Z³ a Z⁶ de manera independiente son C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por halógeno, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ y Z⁵ son N y Z¹, Z² , Z³ y Z⁶ de manera independiente son C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por halógeno, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo. En otra realización adicional, Y es Y-3 en el que Z⁵ y Z⁶ son N y Z¹ a Z⁴ de manera independiente son C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por halógeno, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo. En otra realización adicional, Z³ y Z⁴ son N y Z¹, Z², Z⁵ y Z⁶ de manera independiente son C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por halógeno, alquiltio, haloalquiltio, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo.

[0069] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por halógeno, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ y Z² son N y Z³ a Z⁶ son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por halógeno, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ y Z⁵ son N y Z¹, Z², Z³ y Z⁶ son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por halógeno, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo. En otra realización adicional, Y es Y-3 en el que Z⁵ y Z⁶ son N y Z¹ a Z⁴ son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por halógeno, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo. En otra realización adicional, Z³ y Z⁴ son N y Z¹, Z², Z⁵ y Z⁶ son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H y R⁶ es alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por halógeno, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilaminocarbonilo o dihaloalquilaminocarbonilo.

[0070] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde Y es Y-1, R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH²C(O)NHCH²CF³.

[0071] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 en el que R¹³ es H, metilo, etilo, cloro o flúor; P es P¹ en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C ⁱ-C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³.

[0072] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 en el que R¹³ es H, metilo, etilo, cloro o flúor; P es P² en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C ⁱ-C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³.

[0073] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 en el que R¹³ es H, metilo, etilo, cloro o flúor; P es P³ en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C ⁱ-C³ o haloalquilo C¹ -C³ y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³.

[0074] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 en el que R¹³ es H, metilo, etilo, cloro o flúor, P es P⁴ en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C ⁱ-C³ o haloalquilo C¹ -C³ y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³.

[0075] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 en el que R¹³ es H, metilo, etilo, cloro o flúor, P es P¹ en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C ⁱ-C³ o haloalquilo C¹ -C³ y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² CH² S(O)ⁿCH³ donde n es 0, 1 o 2.

[0076] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 en el que R¹³ es H, metilo, etilo, cloro o flúor, P es P² en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C ⁱ-C³ o haloalquilo C¹ -C³ y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² CH² S(O)ⁿCH³ donde n es 0, 1 o 2.

[0077] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 en el que R¹³ es H, metilo, etilo, cloro o flúor, P es P³ en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C ⁱ-C³ o haloalquilo C¹ -C³ y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² CH² S(O)ⁿCH³ donde n es 0, 1 o 2.

[0078] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 en el que R¹³ es H, metilo, etilo, cloro o flúor, P es P⁴ en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C ⁱ-C³ o haloalquilo C¹ -C³ y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² CH² S(O)ⁿCH³ donde n es 0, 1 o 2.

[0079] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son de manera independiente C-R¹⁵, P es P¹ en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo Cⁱ-C³ y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³.

[0080] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son de manera independiente C-R¹⁵, P es P² en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo Cⁱ-C³ y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³.

[0081] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son de manera independiente C-R¹⁵, P es P³ en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo Cⁱ-C³ y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³.

[0082] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son de manera independiente C-R¹⁵, P es P⁴ en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo Cⁱ-C³ y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³.

[0083] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son C-H, P es P¹ en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH²CF³.

[0084] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son C-H, P es P² en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH²CF³.

[0085] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son C-H, P es P³ en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH²CF³.

[0086] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son C-H, P es P⁴ en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH²CF³.

[0087] En otra realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son C-H, P es P¹ en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² CH² S(O)ⁿCH³ donde n es 0, 1 o 2.

[0088] En otra realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son C-H, P es P² en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² CH² S(O)ⁿCH³ donde n es 0, 1 o 2.

[0089] En otra realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son C-H, P es P³ en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² CH² S(O)ⁿCH³ donde n es 0, 1 o 2.

[0090] En otra realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son C-H, P es P⁴ en el que R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ y R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² CH² S(O)ⁿCH³ donde n es 0, 1 o 2.

[0091] En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ es N y Z² a Z⁶ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z² es N y Z¹ y Z³ a Z⁶ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² Cf ³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z³ es N y Z¹, Z² , Z⁴ , Z⁵ y Z⁶ cada uno de manera independiente C-R¹⁵, R¹ es CF³ , y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ es N y Z¹, Z² , Z³ , Z⁵ y Z⁶ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵, R¹ es CF³ , y Q es -C(O)NHCH²C(O)NHCH² CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que

Z⁵ es N y Z¹, Z², Z³ , Z⁴ y Z⁶ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵, R¹ es CF³ , y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁶ es N y Z¹ a Z⁵ son cada uno de manera independiente C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³.

[0092] En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ y Z² son N y Z³a Z⁶ independiente son C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ y Z² son N y Z³ a Z⁶ son C-H, R¹ es CF³ y Q

es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³.

[0093] En otra realización, Y es Y-3 en el que Z³ y Z⁴ son N y Z¹, Z², Z⁵ y Z⁶ de manera independiente son C-R¹⁵, R¹ es CF³ , y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z³ y Z⁴ son N y Z¹, Z², Z⁵ y Z⁶ son

C-H, R¹ es CF³ , y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³.

[0094] En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ y Z⁵ son N y Z¹, Z², Z³ y Z⁶ de manera independiente son C-R¹⁵, R¹ es CF³ , y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ y Z⁵ son N y Z¹, Z², Z³ y Z⁶ son

C-H, R¹ es CF³ , y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³.

[0095] En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁵ y Z⁶ son N y Z¹, Z², Z³ y Z⁴ de manera independiente son C-R¹⁵, R¹ es CF³ , y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁵ y Z⁶ son N y Z¹, Z², Z³ y Z⁴ son

C-H, R¹ es CF³ , y Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³.

[0096] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde Y es Y-1, R¹ es

CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es cicloalquilo C³-C⁸ de manera opcional sustituido por uno o más R⁷. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es H,

R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo Cⁱ-C³ y R⁶ es cicloalquilo C³-C⁸ , de manera opcional sustituido por uno o más R⁷ En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 en el que

R¹³ es alquilo C¹ -C³ , R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es cicloalquilo C³-C⁸ , de manera opcional sustituido por uno o más R⁷ En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es halógeno, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C cicloalquilo C³-C⁸, de manera opcional sustituido por uno o más R⁷ En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es metilo o etilo, R¹ es CF³ y Q es X-N^r 5R6 en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es cicloalquilo C³-C⁸, de manera opcional sustituido por uno o más R⁷ En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 y R¹³ es cloro o flúor, R¹ es CF³ y Q es

X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es cicloalquilo C³-C⁸ , de manera opcional sustituido por uno o más R⁷

[0097] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ de manera independiente son C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es cicloalquilo C³-C⁸, de manera opcional sustituido por uno o más R⁷ En otra realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ son C-H, R¹ es CF³ , y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es cicloalquilo C³-C⁸, de manera opcional sustituido por uno o más R⁷.

[0098] En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ es N y Z² a Z⁶ son cada uno C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es cicloalquilo C³-C⁸ , de manera opcional sustituido por uno o más R⁷ En otra realización, Y es Y-3 en el que Z² es N y Z¹ y Z³ a Z⁶ son cada uno C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es cicloalquilo C³-C⁸, de manera opcional sustituido por uno o más R⁷ En otra realización, Y es

Y-3 en el que Z³ es N y Z¹, Z² , Z⁴, Z⁵ y Z⁶ son cada uno C-H, R¹ es CF³ , y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo

C¹ -C³ y R⁶ es cicloalquilo C³-C⁸, de manera opcional sustituido por uno o más R⁷ En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ es N y Z¹, Z², Z³, Z⁵ y Z⁶ son cada uno C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es cicloalquilo C³-C⁸, de manera opcional sustituido por uno o más R⁷ En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁵ es N y Z¹, Z², Z³, Z⁴ y Z⁶ son cada uno C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es cicloalquilo

C³-C⁸ , de manera opcional sustituido por uno o más R⁷ En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁶ es N y Z¹ a Z⁶ son cada uno C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo Q-C³ y R⁶ es cicloalquilo C³-C⁸ , de manera opcional sustituido por uno o más R⁷

[0099] En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ y Z² son N y Z³ a Z⁶ son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que

R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es cicloalquilo C³-C⁸, de manera opcional sustituido por uno o más R⁷ En otra realización,

Y es Y-3 en el que Z⁴ y Z⁵ son N y Z¹, Z², Z³ y Z⁶ son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es cicloalquilo C³-C⁸ , de manera opcional sustituido por uno o más R⁷ En otra realización adicional, Y es Y-3 en el que Z⁵ y Z⁶ son N y Z¹ a Z⁴ son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alq cicloalquilo C³-C⁸ , de manera opcional sustituido por uno o más R⁷ En otra realización adicional, Z³ y Z⁴ son N y Z¹,

Z² , Z⁵ y Z⁶ son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es cicloalquilo C³-C⁸ , de manera opcional sustituido por uno o más R⁷

[0100] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde Y es Y-1, R¹ es

CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo Cⁱ-C³ y R⁶ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1 en el que R¹³ es alquilo C¹ -C³ , R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es halógeno, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es metilo o etilo, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización adicional, la presente invención proporciona compuestos en los que Y es Y-1, en el que R¹³ es cloro o flúor, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

[0101] En una realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3 en el que Z¹ a Z⁶ todos son C-R¹⁵, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización de los compuestos de la fórmula (I), Y es Y-3, en el que Z¹ a Z⁶ todos son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo Q-C³ y R⁶ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

[0102] En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ es N y Z² a Z⁶ son cada uno C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z² es N y Z¹ y Z³ a Z⁶ son cada uno C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z³ es N y Z¹, Z², Z⁴, Z⁵ y Z⁶ son cada uno C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁴ es N y Z¹, Z² , Z³, Z⁵ y Z⁶ son cada uno C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo Cⁱ-C³ y R⁶ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁵ es N y Z¹, Z² , Z³, Z⁴ y Z⁶ son cada uno C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁶ es N y Z¹ a Z⁵ son cada uno C-H, R¹ es CF³ y Q es X-Nr 5R6 en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

[0103] En otra realización, Y es Y-3 en el que Z¹ y Z² son N y Z³ a Z⁶ son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización adicional, Y es Y-3 en el que Z⁴ y Z⁵ son N y Z¹, Z², Z³ y Z⁶ son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización, Y es Y-3 en el que Z⁵ y Z⁶ son N y Z¹ a Z⁴ son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización adicional, Z³ y Z⁴ son N y Z¹, Z² , Z⁵ y Z⁶ son C-H, R¹ es CF³ y Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

[0104] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde:

Y es Y-3;

Z¹, Z² , Z³, Z⁴, Z⁵ y Z⁶ son cada uno C-H, C-alquilo C¹ -C³ o C-halógeno;

R¹ es CF³ ;

R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C¹ -C³ , cicloalquilo C³-C⁸, haloalquilo C¹ -C³ , alquenilo C²-C⁶ , alquinilo C²-C⁶, alcoxi C¹ -C³ , haloalcoxi C¹ -C³ , arilo, heteroarilo, heterociclilo o -CN, en donde cada alquilo C¹ -C³ , cicloalquilo C³-C⁸, alquenilo C²-C⁶, alquinilo C²-C⁶, arilo, heteroarilo o heterociclilo se sustituye de manera opcional por uno o más R₇;

R⁴ es H, alquilo C¹ -C⁶, aril-alquilo C¹ -C⁶ o alquilcarbonilo C¹ -C⁶ ; y

Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es hidrógeno y R⁶ es alquilo de manera opcional sustituido por R⁷.

[0105] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde:

Y es Y-3;

Z¹, Z² , Z³, Z⁴, Z⁵ y Z⁶ son cada uno C-H;

R¹ es CF³ ;

R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C¹ -C³ de manera opcional sustituido por uno o más R⁷ o cicloalquilo C³-C⁸ ;

R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ , haloalquilo C¹ -C³ , bencilo o alquilcarbonilo C¹ -C³ ; y

Q es X-NR⁵R⁶ en el que R⁵ es hidrógeno y R⁶ es alquilo de manera opcional sustituido por R⁷.

[0106] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde:

Y es Y-3;

Z¹, Z² , Z³, Z⁴, Z⁵ y Z⁶ son cada uno C-H;

R¹ es CF³ ;

R² y R³ de manera independiente son H, cloro, flúor, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o CF³ ;

R⁴ es H, metilo, etilo o acetilo; y

Q es -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³ o -C(O)NHCH² CH² S(O)ⁿCH³ donde n es 0, 1 o 2.

[0107] En varias realizaciones, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) en donde Y es Y-1, Y-3, Y-4; R¹ es CF³ ; R² y R³ de manera independiente son H, halógeno, alquilo C¹ -C³ , cicloalquilo C³-C⁸ , haloalquilo C¹ -C³ , alquenilo C²-C⁶ , alquinilo C²-C⁶, alcoxi C¹ -C³ , haloalcoxi C¹ -C³ , arilo, heteroarilo, heterociclilo o -CN, en donde cada alquilo C¹ -C³ , cicloalquilo C³-C⁸, alquenilo C²-C⁶ , alquinilo C²-C⁶ , arilo, heteroarilo o heterociclilo se sustituye de manera opcional por uno o más R⁷; R⁴ es H, alquilo C¹ -C³ , bencilo o alquilcarbonilo C¹ -C³ ; y Q es X-NR⁵R⁶ donde X es (C=O) o (C=S), R⁵ es H o alquilo C¹ -C³ y R⁶ se define tal como en la Tabla 1 a continuación:

Tabla 1:

[0108] En una realización preferida, R² y R³ de manera independiente son metilo o CF³ ; y R⁴ es hidrógeno o alquilo C¹ -C³.

[0109] En una realización preferida, Y es Y-3; y Z¹, Z², Z³ , Z⁴, Z⁵ o Z⁶ de manera independiente son N o C-H.

[0110] En una realización preferida, en el que R¹ es tal como se define en el presente documento, o es CF³ , y R² y R³ son tales como se definen en el presente documento o de manera independiente son metilo o CF³ ; R⁴ es tal como se define en el presente documento o es hidrógeno o alquilo C¹ -C³ ; Y es tal como se define en el presente documento o Y es Y- 3; Z¹, Z², Z³ , Z⁴ , Z⁵ o Z⁶ son tales como se definen en el presente documento o Z¹, Z², Z³ , Z⁴ , Z⁵ o Z⁶ de manera independiente son N o C-H; y Q es tal como se define en el presente documento o es Q es X-NR⁵R⁶ , R⁵ es H, alquilo C¹ -C³ o haloalquilo C¹ -C³ ; y R⁶ es cicloalquilo C³-C⁸, haloalquilo o alquilo de manera opcional sustituido por uno o más R⁷.

[0111] En una realización preferida, Q es -C(O)NHCF³ , -C(O)NHCH² CH² CF³ , -C(O)NHCH² CF³ , -C(O)NHCH² C(O)NHCH² CF³ , -C(O)NHCH² CH² S(O)ⁿCH³ donde n es 0, 1 o 2 o -C(O)CH² S(O)ⁿCH³ donde n es 0, 1 o 2.

[0112] En una realización preferida, Q es T1 o T2.

Estereoisómeros y formas polimórficas

[0113] Los expertos en la técnica entenderán que los compuestos de la presente invención puedan existir y aislarse como formas ópticamente activas y racémicas. Los compuestos que tienen uno o más centros quirales, que incluyen aquel en un átomo de sulfuro, pueden estar presentes como enantiómeros o diastereómeros únicos o como mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, se conoce bien en la técnica que los compuestos de sulfóxido pueden ser ópticamente activos y pueden existir como enantiómeros únicos o mezclas racémicas. Así mismo, los compuestos de la presente invención pueden incluir uno o más centros quirales, que dan lugar a un número teórico de isómeros ópticamente activos. Cuando los compuestos de la presente invención incluyen centros quirales, los compuestos pueden comprender hasta 2ⁿ isómeros ópticos. La presente invención abarca los enantiómeros o diastereómeros específicos de cada compuesto, así como también las mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros diferentes de los compuestos de la presente invención que poseen las propiedades útiles descritas en el presente documento. Las formas ópticamente activas se pueden preparar utilizando, por ejemplo, separación de las formas racémicas mediante técnicas de cristalización selectiva, mediante síntesis de precursores ópticamente activos, mediante síntesis quiral, mediante separación cromatográfica que utiliza una fase estacionaria quiral o mediante separación enzimática.

[0114] Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en diferentes formas sólidas, tales como diferentes formas cristalinas o en forma de un sólido amorfo. La presente invención abarca diferentes formas cristalinas, así como también formas amorfas de los compuestos de la presente invención.

[0115] Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como hidratos o solvatos, en los que una determinada cantidad estequiométrica de agua o un disolvente se asocia con la molécula en forma cristalina. Los hidratos y los disolventes de los compuestos de fórmula (I) son también el objeto de la presente invención.

[0116] Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir como estereoisómeros dado que existe un centro quiral en la molécula. Los estereoisómeros individuales se incluyen en las fórmulas estructurales representadas en el presente documento. Los diferentes estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros. Un experto en la técnica entenderá que un estereoisómero puede ser más activo y/o puede mostrar propiedades beneficiosas en relación a otro enantiómero. Adicionalmente, el experto en la técnica sabe cómo separar, enriquecer y/o preparar de manera selectiva un estereoisómero de los compuestos de isoxazolina descritos en el presente documento. Los compuestos de isoxazolina de la fórmula (I) descritos en el presente documento contienen un átomo de carbono cuaternario quiral en el anillo de isoxazolina de cinco miembros (se muestra con el asterisco (*)); por lo tanto, los compuestos contendrán como mínimo dos estereoisómeros posibles. Como un ejemplo de los compuestos de la fórmula (I) donde P es P1, los dos enantiómeros posibles que son derivan del carbono cuaternario se muestran como la fórmula (R)-\ y (S)-l:

[0117] El compuesto de la fórmula (S)-I anterior tiene la configuración (S) en el átomo de carbono quiral y el compuesto de la fórmula (R)-I tiene la configuración (R).

[0118] Las representaciones moleculares descritas en el presente documento siguen las convenciones estándares para la representación estereoquímica. Para indicar la estereoconfiguración, los enlaces que salen del plano del dibujo hacia el espectador están indicados con las cuñas rellenas en donde el extremo amplio del cuña se une con el átomo que sale del plano del dibujo hacia el espectador. Los enlaces que van hacia la parte inferior del plano del dibujo y se alejan del espectador están indicados con las cuñas con líneas discontinuas en donde el extremo amplio de la cuña se une al átomo más alejado del espectador. Las líneas con el ancho constante indican los enlaces con una dirección opuesta o neutral en relación a los enlaces mostrados con las cuñas rellenas o discontinuas; las líneas con el ancho constante representan también los enlaces en moléculas o partes de moléculas en las que no se pretende especificar ninguna estereoconfiguración particular.

[0119] Por consiguiente, en otra realización, la presente invención proporciona un compuesto plaguicida o antiparasitario de la fórmula (I) que está enriquecido en un enantiómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0120] En una realización, la presente invención proporciona un compuesto plaguicida y antiparasitario de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende el compuesto que está enriquecido con un enantiómero que muestra importante actividad in vitro e in vivo con un perfil de toxicidad favorable (el eutómero). En una realización de la presente invención, se considera que el enantiómero de la Fórmula (I) con mayor actividad biológica es el compuesto de la Fórmula (S)-I que se muestra anteriormente, que tiene la configuración (S) en el átomo de carbono quiral.

[0121] En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las composiciones que comprenden los compuestos que están enriquecidos en un enantiómero más que el otro enantiómero en una proporción de peso: peso de como mínimo 1,5:1. En otra realización, el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está enriquecido en un enantiómero en una proporción de peso:peso de como mínimo 2:1, como mínimo 5:1 o como mínimo 10:1.

[0122] En otra realización, los compuestos de la Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de la presente invención son enantiómeros esencialmente puros.

[0123] En una realización, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está enriquecido de manera sustancial en un enantiómero. El término «enriquecido sustancialmente» significa en donde la proporción de peso:peso es de como mínimo aproximadamente 1,5:1 o superior a favor del enantiómero deseado. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), que esta sustancialmente enriquecido en el (S)-enantiómero. En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) que está sustancialmente enriquecido en el (R)-enantiómero.

[0124] En otra realización de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) que está enriquecido en el (S)-enantiómero en una proporción de peso:peso de como mínimo aproximadamente 2:1, (S) a (R), o superior. En otra realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que está enriquecido en el (S)-enantiómero en una proporción de peso:peso de como mínimo aproximadamente 5:1, (S) a (R) o superior. En otra realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que está enriquecido en el (S)-enantiómero en una proporción de peso:peso de como mínimo aproximadamente 10:1, (S) a (R), o superior. En otra realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) que es básicamente el (S)-enantiómero puro.

[0125] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) descritos anteriormente, en donde Y es Y-1 y P es cualquiera de P1 hasta P4, que está enriquecido en el (S)-enantiómero en una proporción de peso:peso de como mínimo aproximadamente 2:1, (S) a (R), o superior. En otra realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente donde Y es Y-1 y P es cualquiera de P1 hasta P4, que está enriquecido en el (S)-enantiómero en una proporción de peso:peso de como mínimo aproximadamente 5:1, (S) a (R), o superior. En otra realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) descrito anteriormente donde Y es Y-1 y P es cualquiera de P1 hasta P4, que está enriquecido en el (S)-enantiómero en una proporción de peso:peso de como mínimo aproximadamente 10:1, (S) a (R), o superior. En otra realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente donde Y es Y-1 y P es cualquiera de P1 hasta P4, que es básicamente el (S)-enantiómero puro.

[0126] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) descritos anteriormente, en donde Y es Y-3 y P es cualquiera de P1 hasta P4, que está enriquecido en el (S)-enantiómero en una proporción de peso:peso de como mínimo aproximadamente 2:1, (S) a (R), o superior. En otra realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) descrito anteriormente donde Y es Y-3 y P es cualquiera de P1 hasta P4, que está enriquecido en el (S)-enantiómero en una proporción de peso:peso de como mínimo aproximadamente 5:1, (S) a (R), o superior. En otra realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) descrito anteriormente donde Y es Y-3 y P es cualquiera de P1 hasta P4, que está enriquecido en el (S)-enantiómero en una proporción de peso:peso de como mínimo aproximadamente 10:1, (S) a (R), o superior. En otra realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) descrito anteriormente donde Y es Y-3 y P es cualquiera de P1 hasta P4, que es básicamente el (S)-enantiómero puro.

[0127] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) descritos anteriormente, en donde Y es Y-4 y P es cualquiera de P1 hasta P4, que está enriquecido en el (S)-enantiómero en una proporción de peso:peso de como mínimo aproximadamente 2:1, (S) a (R), o superior. En otra realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) descrito anteriormente donde Y es Y-4 y P es cualquiera de P1 hasta P4, que está enriquecido en el (S)-enantiómero en una proporción de peso:peso de como mínimo aproximadamente 5:1, (S) a (R), o superior. En otra realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) descrito anteriormente donde Y es Y-4 y P es cualquiera de P1 hasta P4, que está enriquecido en el (S)-enantiómero en una proporción de peso:peso de como mínimo aproximadamente 10:1, (S) a (R), o superior. En otra realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) descrito anteriormente donde Y es Y-4 y P es cualquiera de P1 hasta P4, que es básicamente el (S)-enantiómero puro.

[0128] Cuando se enriquece enantioméricamente, un enantiómero está presente en cantidades superiores a las del otro, y se puede definir el alcance del enriquecimiento utilizando una expresión de exceso enantiomérico («ee»), que se define como (2 x -I)100 %, donde x es la fracción molar del enantiómero dominante en la mezcla (por ejemplo, un ee del 20 % corresponde en una proporción de 60:40 de enantiómeros). En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invención comprenden compuestos que tienen como mínimo un exceso enantiomérico del 50 %. En otras realizaciones, las composiciones de la presente invención comprenden compuestos que tienen como mínimo un exceso enantiomérico del 75 %, como mínimo un exceso enantiomérico del 90 %, o como mínimo un exceso enantiomérico del 94 % del isómero más activo. Cabe destacar las realizaciones puras enantioméricamente del isómero más activo (el eutómero).

[0129] Los compuestos de esta invención pueden existir como uno o más isómeros conformacionales debido a la rotación restringida del enlace amida unido al anillo de arilo o heteroarilo (por ejemplo, la amida X-NR5R6 donde X es C(=O) unido al grupo de naftilo en la fórmula (I)). Esta invención comprende mezclas de isómeros conformacionales. Adicionalmente, esta invención incluye compuestos que está enriquecidon en un confórmero en relación con otros.

[0130] Se entenderá que además del átomo de carbono quiral en el anillo de isoxazolina de los compuestos de la fórmula (I), determinados compuestos pueden incluir otros centros quirales en uno o más sustituyentes. Por consiguientes, estos compuestos tendrán un mayor número de estereoisómeros posibles (por ejemplo, diastereómeros) Todos los estereoisómeros posibles se incluyen en las composiciones inyectables de liberación prolongada de la presente invención.

[0131] En diferentes realizaciones, la presente invención proporciona los compuestos en la fórmula (I) en la Tabla 1 a continuación (compuestos marcados con un asterisco (*) no están comprendidos por la presente invención). Los compuestos descritos pueden ser una mezcla racémica, enriquecida en el (S)-enantiómero o enriquecida en el (R)-enantiómero.

Tabla 2

Sales

[0132] Además de los compuestos neutrales de la fórmula (I), las formas de sales de los compuestos son también activas contra plagas en animales. Los términos «sal veterinariamente aceptable» y «sal agrícolamente aceptable» se utilizan en la memoria descriptiva para describir cualquier sal de los compuestos que es aceptable para la administración en aplicaciones veterinarias y agrícolas y que proporciona el principio activo tras la administración.

[0133] En los casos cuando los compuestos son suficientemente básicos o ácidos para formar sales ácidas o básicas no tóxicas estables, los compuestos pueden estar en forma de una sal veterinariamente o agrícolamente aceptable. Las sales veterinaria o agrícolamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases y ácidos inorgánicos u orgánicos veterinaria o agrícolamente aceptables. Las sales adecuadas incluyen aquellas que comprenden metales alcalinos tales como litio, sodio o potasio, metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio y bario. Las sales que comprenden metales de transición incluyen, pero no se limitan a, manganeso, cobre, zinc y hierro también son adecuadas. Adicionalmente, las sales que comprenden cationes amonio (NH4+), así como también cationes amonio sustituido en los que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplaza por grupos alquilo o arilo están comprendidos por la presente invención.

[0134] Las sales derivadas de los ácidos inorgánicos incluyen, pero no se limitan a, ácidos hidrohalogénicos (HCl, HBr, HF, HI), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares son particularmente adecuadas. Las sales inorgánicas adecuadas incluyen también, pero no se limitan a, sales de bicarbonato y carbonato. En algunas realizaciones, los ejemplos de sales veterinariamente o agrícolamente aceptables son sales con adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos orgánicos que incluyen, pero no se limitan a, maleato, dimaleato, fumarato, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato y aglicerofosfato. Por supuesto, pueden utilizarse otros ácidos orgánicos aceptables.

[0135] Las sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio) de los compuestos pueden generarse también mediante una reacción de un residuo suficientemente ácido en los compuestos con un hidróxido del metal alcalino o metal alcalinotérreo. Las sales veterinariamente y agrícolamente aceptables pueden obtenerse utilizando los procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, tal como una amina con un grupo funcional ácido adecuado presente en el compuesto o haciendo reaccionar un ácido adecuado con un grupo funcional básico adecuado en el compuesto de la presente invención.

Definiciones

[0136] A efectos de esta solicitud, a menos que se indique lo contrario en la memoria descriptiva, los términos siguientes tienen la terminología citada a continuación:

(1) Alquilo hace referencia a los dos grupos de hidrocarburos con cadenas de carbono lineales y ramificadas. En una realización de alquilo, el número de átomos de carbono es 1-20, en otras realizaciones de alquilo, el número de átomos de carbono es 1-12, 1-10 o 1-8 átomos de carbono. En otra realización adicional de alquilo, el número de átomos de carbono es 1-6, 1-4, 1-3 o 1-2 átomos de carbono. Se contemplan también otros intervalos de números de carbono dependiendo de la localización de la fracción de alquilo en la molécula;

[0137] Los ejemplos de alquilo Ci-Cio incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1 -dimetiletilo, pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo, nonilo y decilo y sus isómeros. Alquilo C1-C4 significa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1,1 -dimetiletilo.

[0138] Se puede hacer referencia a los grupos alquilo cíclico como «cicloalquilo» e incluyen aquellos con 3 hasta 10 átomos de carbono que tienen anillos fusionados únicos o múltiples. En otras realizaciones, los grupos cicloalquilo pueden tener desde 3 hasta 8 átomos de carbono o desde 3 hasta 6 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos no limitativos de grupos cicloalquilo incluyen adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.

[0139] Los grupos alquilo y cicloalquilo descritos en el presente documento pueden ser no sustituidos o sustituidos con una o más fracciones seleccionadas entre el grupo que consiste en alquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, alquil- o dialquilamino, amido, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfónico, sulfato, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamoilo, éster, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, haluro de ácido, anhídrido, oxima, hidracina, carbamato, ácido fosfónico, fosfato, fosfonato o cualquier grupo funcional viable no inhibe la actividad biológica de los compuestos de la presente invención, tanto desprotegidos como protegidos según sea necesario, tal como lo conocen los expertos en la técnica, por ejemplo, tal como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley y Sons, Cuarta Edición, 2007.

(2) Alquenilo se refiere tanto a cadenas de carbono lineales como ramificadas que tienen como mínimo un doble enlace de carbono-carbono. En una realización de alquenilo, el número de dobles enlaces es 1-3, en otra realización de alquenilo, el número de dobles enlaces es uno. En una realización de alquenilo, el número de átomos de carbono es 2-20, en otras realizaciones de alquenilo, el número de átomos de carbono es 2-12, 2-10, 2-8 o 2-6. En otra realización adicional de alquenilo, el número de átomos de carbono es 2-4. Se contemplan también otros intervalos de dobles enlaces de carbono-carbono y números de carbono dependiendo de la localización de la fracción de alquenilo en la molécula.

[0140] Los grupos «alquenilo C²-C ¹⁰ » pueden incluir más de un doble enlace en la cadena. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-etenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 -metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo; 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo 1 -etil-1 -propenilo 1 -etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1 -dimetil-2-butenilo, 1,1-dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1 -butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1 -etil-1 -butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3- butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -metil-2-propenilo, 1-etil-2-metil-1-propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo.

(3) Alquinilo se refiere tanto a cadenas de carbono lineales como ramificadas que tienen como mínimo un triple enlace de carbono-carbono. En una realización de alquinilo, el número de triples enlaces es 1-3; en otra realización de alquinilo, el número de triples enlaces es uno. En una realización de alquinilo, el número de átomos de carbono es 2-20, en otras realizaciones de alquinilo, el número de átomos de carbono es 2-12, 2-10, 2-8 o 2-6. En otra realización adicional de alquinilo, el número de átomos de carbono es 2-4. Se contemplan también otros intervalos de dobles enlaces de carbono-carbono y números de carbono dependiendo de la localización de la fracción de alquenilo en la molécula;

[0141] Por ejemplo, el término «alquinilo C² -C¹⁰ » tal como se utiliza en el presente documento hace referencia a un grupo hidrocarburo no saturado de cadena lineal o ramificada que tiene desde 2 hasta 10 átomos de carbono y contiene como mínimo un triple enlace, tal como etinilo, prop-1 -in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, n-but-1-in-1-ilo, n-but-1 -in-3-ilo, n-but-1 -in-4-ilo, n-but-2-in-1-ilo, n-pent-1 -in-1-ilo, n-pent-1 -in-3-ilo, n-pent-1 -in-4-ilo, n-pent-1 -in-5-ilo, n-pent-2-in-1-ilo, n-pent-2-in-4-ilo, n-pent-2-in-5-ilo, 3-metilbut-1-in-3-ilo, 3-metilbut-1 -in-4-ilo, n-hex-1 -in-1-ilo, n-hex-1-in-3-ilo, n-hex-1-in-4-ilo, n-hex-1-in-5-ilo, n-hex-1-in-6-ilo, n-hex-2-in-1-ilo, n-hex-2-in-4-ilo, n-hex-2-in-5-ilo, n-hex-2-in-6-ilo, n-hex-3-in-1-ilo, n-hex-3-in-2-ilo, 3-metilpent-1 -in-1 -ilo, 3-metilpent-1 -in-3-ilo, 3-metilpent-1 -in-4-ilo, 3-metilpent-1 -in-5-ilo, 4-metilpent-1 -in-1-ilo, 4-metilpent-2-in-4-ilo o 4-metilpent-2- in-5-ilo y similares.

(4) Arilo se refiere a una estructura de anillos carbocíclicos aromáticos C⁶-C ¹⁴ que tiene un anillo único o múltiples anillos fusionados. En algunas realizaciones, el anillo de arilo puede fusionarse con un anillo no aromático siempre y cuando el punto de unión con la estructura central sea a través del anillo aromático. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo y naftilo. En algunas realizaciones arilo incluye tetrahidronaftilo e indanilo. Los grupos arilo pueden ser no sustituidos o sustituidos por una o más fracciones seleccionadas entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, halocicloalquilo, halocicloalquenilo, alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, haloalcoxi, haloalqueniloxi, haloalquiniloxi, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, halocicloalcoxi, halociloalqueniloxi, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, haloalquenilsulfinilo, haloalquinilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, haloalquil-sulfonilo, haloalquenilsulfonilo, haloalquinilsulfonilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di(alquil)amino, di(alquenil)-amino, di(alquinil)amino o SF⁵. En una realización de arilo, la fracción es fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenilciclopropilo e indanilo; en otra realización de arilo, la fracción es fenilo.

(5) «Alcoxi» se refiere a -O-alquilo, en donde alquilo es tal como se define en (1);

(6) «Alcoxicarbonilo» se refiere a -C(=O)-O-alquilo, en donde alcoxi es tal como se define en (5);

(7) Ciclo como prefijo (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo) hace referencia a una estructura de anillos cíclicos saturados o no saturados que tiene desde tres hasta ocho átomos de carbono en el anillo cuyo alcance pretende ser separado y distinto de la definición de arilo anterior. En una realización de ciclo, el intervalo de tamaños de anillos es de 4-7 átomos de carbono; en otra realización de ciclo el intervalo de tamaños de anillos es de 3-4. Se contemplan también otros intervalos de números de carbono dependiendo de la localización de la fracción ciclo- en la molécula;

(8) Halógeno significa los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo. La denominación de «halo» (por ejemplo, tal como se ilustra en el término haloalquilo) se refiere a todos grados de sustituciones desde una única sustitución hasta una sustitución perhalo (por ejemplo, tal como se ilustra con metilo, como clorometilo (-CH₂Cl), diclorometilo (-CHCh), triclorometilo (-Cch)).

(9) Heterociclo, heterocíclico o heterociclo hace referencia a grupos cíclicos completamente saturados o insaturados, por ejemplo, sistemas de anillos monocíclicos de 4 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros o tricíclicos de 10 a 15 miembros, que tienen como mínimo un heteroátomo en un anillo que contiene como mínimo un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, en los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse de manera opcional y los heteroátomos de nitrógeno pueden cuaternizarse de manera opcional. El grupo heterocíclico puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o el sistema de anillos.

(10) Heteroarilo se refiere a un grupo aromático monovalente de 1 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, que tiene uno o más heteroátomos de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo, preferiblemente de 1 a 4 heteroátomos, o de 1 a 3 heteroátomos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar de manera opcional oxidados. Tales grupos de heteroarilo pueden tener un único anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos fusionados siempre y cuando el punto de unión sea a través de un átomo de anillo de heteroarilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, piridacinilo, pirimidinilo, triazinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, furanilo, tienilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolil, isotiazolilo, pirazolilo, benzofuranilo y benzotienilo. Los anillos de heteroarilo pueden ser no sustituidos o sustituidos por una o más fracciones tal como se describe anteriormente para arilo.

[0142] Los grupos monocíclicos, heterocíclicos o heteroarilo de ejemplo incluyen también, pero no se limitan a, pirrolidinilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2- oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, triazolilo y similares.

[0143] Los grupos heterocíclicos bicíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo y similares.

[0144] Los grupos heterocíclicos tricíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

[0145] A menos que se indique específicamente lo contrario o sea evidente por el contexto, «principio activo» o «ingrediente activo» o «agente terapéutico» tal como se utiliza en esta memoria descriptiva, significa compuesto de isoxazolina de la presente invención.

[0146] El término «locus» pretende significar un hábitat, foco de cultivo, área, material o ambiente en el que un parásito está creciendo o puede crecer. El término «locus» no incluye el cuerpo de un animal.

Síntesis de Compuestos

[0147] Los compuestos de isoxazolina de fórmula (I) se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en el presente documento o mediante la adaptación de estos procedimientos o proceso conocidos en la técnica para preparar los compuestos con diferentes modelos de sustitución. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) e intermedios utilizados en los procedimientos para generar los compuestos pueden prepararse mediante los procedimientos adaptados a partir de aquellos descritos en US 7964204, US 8410153, u S 8217180, US 8546613, US 7662972, US 8466115, US 8383659, US 8853186, US 8618126, US 2014/0371464, US 2015/0291612 y WO 2014/090918.

[0148] Por consiguiente, los Esquemas 2 y 3 a continuación describen determinadas realizaciones de la síntesis de determinados compuestos de la fórmula (I) de la presente invención. El esquema 1, que no está incluido en la presente invención y sirve solamente como referencia, describe la preparación de un compuesto de la fórmula (I) empezando desde material inicial disponible comercialmente 2-1A y el intermedio conocido 2-1H. Este compuesto se prepara utilizando un procedimiento similar a los procedimientos descritos en US 7662972 con la excepción de que se utiliza el intermedio 2-1D que contiene pirazol para formar el anillo de isoxazolina en lugar de un fenilo sustituido con un grupo trifluorovinilo (véanse, por ejemplo, US 7662972). Se entenderá por los expertos en la técnica que pueden generarse compuestos alternativos modificando los modelos de sustitución del material inicial 2-1A y el compuesto 2-1H.

Esquema 1

[0149] El esquema 2 a continuación describe la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) en la que Y es Y-3 en el que cada uno de Z1 a Z6 es C-H, y P es P1 utilizando un intermedio 2-2A tal como se describe en US 7964204 con la excepción de que reacciona con el intermedio 2-2A en lugar de un grupo fenilo sustituido que lleva un grupo trifluorometilvinilo.

[0150] El esquema 3 a continuación describe la síntesis de un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I) en la que Y es Y-4 utilizando un intermedio 2-3F tal como se describe en US 8466115 con la excepción de que reacciona con el intermedio 2-1D en lugar de un grupo fenilo sustituido que lleva un sustituyente de trifluorometilvinilo.

[0151] Se entenderá por los expertos en la técnica que los compuestos alternativos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en los Esquemas 2 y 3 utilizando materiales iniciales e intermedios alternativos.

Composiciones Veterinarias

[0152] Otro aspecto de la presente invención es la formación de composiciones parasiticidas que comprenden los compuestos de isoxazolina de la presente invención. La composición de la presente invención también puede encontrarse en una variedad de formas que incluyen, pero no se limitan a, formulaciones orales, formulaciones inyectables y formulaciones tópicas, dérmicas o subcutáneas. Las formulaciones están previstas para ser administradas a un animal que incluye, pero no se limita a mamíferos, aves y peces. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, humanos, ganado, ovejas, cabras, llamas, alpacas, cerdos, caballos, asnos, perros, gatos y otros animales de ganadería o animales domésticos. Los ejemplos de aves incluyen pavos, pollos, avestruces y otras aves de ganadería o domésticos.

[0153] La composición de la presente invención puede estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como cebos (véanse, por ejemplo, la Patente de EE. UU. 4.564.631), suplementos dietéticos, pastillas, tabletas, masticables, comprimidos, cápsulas duras o blandas, emulsiones, suspensiones acuosas o oleosas, soluciones acuosas o oleosas, formulaciones de enjuague oral, polvos o gránulos dispersables, premezclas, jarabes o elixires, formulaciones o pastas entéricas. Las composiciones previstas para el uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la producción de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes amargantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente agradables y aceptables.

[0154] Los comprimidos pueden contener el principio activo en una mezcla con excipientes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la producción de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco, los comprimidos pueden ser no recubiertos o pueden ser recubiertos mediante las técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionar una acción sostenida durante un periodo de tiempo más largo. Por ejemplo, se puede utilizar un material con retraso temporal, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante la técnica descrita en las Patentes de EE. UU Números 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos osmóticos terapéuticos de liberación controlada.

[0155] Las formulaciones para el uso oral pueden ser cápsulas duras de gelatina, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín. Las cápsulas pueden ser también cápsulas blandas de gelatina, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o disolventes miscibles, tales como propilenglicol, polietilenglicoles (PEGs) y etano o un medio aceitoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

[0156] Las composiciones de la presente invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua o agua en aceite. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser fosfátidos de origen natural, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes, agentes amargantes, agentes saborizantes y/o conservantes.

[0157] En una realización de la formulación, la composición de la presente invención está en forma de una microemulsión. Las microemulsiones son muy adecuadas como el vehículo portador líquido. Las microemulsiones son sistemas cuaternarios que comprenden una fase acuosa, una fase oleosa, un tensioactivo y un cotensioactivo. Son líquidos translúcidos e isotrópicos.

[0158] Las microemulsiones se componen de dispersiones estables de microgotas de la fase acuosa en la fase oleosa o en cambio de microgotas de la fase oleosa en la fase acuosa. El tamaño de estas microgotas es inferior a 200 nm (1000 a 100.000 nm para emulsiones). La película interfacial está compuesta por una alternancia de moléculas tensioactivas (SA) y co-tensioactivas (C_0-SA) que, al reducir la tensión interfacial, permite que la microemulsión se forme espontáneamente.

[0159] En una realización de la fase oleosa, la fase oleosa puede formarse a partir de aceites minerales o vegetales, a partir de glicéridos poliglicosilados insaturados o de triglicéridos, o alternativamente a partir de las mezclas de tales compuestos. En una realización de la fase oleosa, la fase oleosa comprende triglicéridos; en otra realización de la fase oleosa, los triglicéridos son triglicéridos de cadena media, por ejemplo, triglicérido caprílico/cáprico C8-C10. En otra realización de la fase oleosa representará un intervalo de % v/v seleccionado del grupo que consiste en desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 %; desde aproximadamente 7 hasta aproximadamente 10 %; y desde aproximadamente 8 hasta aproximadamente 9 % de v/v de la microemulsión.

[0160] La fase acuosa incluye, por ejemplo, agua o derivados de glicol, tales como propilenglicol, éteres de glicol, polietilenglicoles o glicerol. En una realización de los derivados de glicol, el glicol se selecciona entre el grupo que consiste en propilenglicol, éter monoetílico de dietilenglicol, éter monoetílico de dipropilenglicol y mezclas de los mismos. Generalmente, la fase acuosa representará una proporción desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4 % de v/v en la microemulsión.

[0161] Los tensioactivos para la microemulsión incluyen éter monoetílico de dietilenglicol, éter monometílico de dipropilenglicol, glicéridos poliglicolizados C8-C10 o dioleato de poligliceril-6. Además de estos tensioactivos, los cotensioactivos incluyen alcoholes de cadena corta, tales como etanol y propanol.

[0162] Algunos compuestos son comunes para los tres componentes tratados anteriormente, es decir, fase acuosa, tensioactivo y cotensioactivo. Sin embargo, se ajusta al nivel de habilidad del médico el uso de diferentes compuestos para cada componente de la misma formulación. En una realización de la cantidad de tensioactivo/cotensioactivo, la proporción de cotensioactivo con tensioactivo será desde aproximadamente 1/7 hasta aproximadamente 1/2. En otra realización de la cantidad de cotensioactivo, habrá desde aproximadamente 25 a aproximadamente 75 % de v/v de tensioactivo y desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 55 % de v/v de cotensioactivo en la microemulsión.

[0166] Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante, agente(s) saborizante(s) y/o agente(s) colorante(s).

[0167] En otra realización de la presente invención, la composición puede estar en forma de pasta. Los ejemplos de realizaciones en forma de una pasta incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en las Patentes de EE. UU. Números 6.787.342 y 7.001.889. Además del compuesto de isoxazolina de la presente invención, la pasta puede contener también sílice pirógena; un modificador de viscosidad; un portador, de manera opcional, un absorbente; y de manera opcional, un colorante, estabilizante, tensioactivo o conservante.

[0168] El proceso de preparación de una formulación de pasta comprende las etapas de:

(a) disolver o dispersar el compuesto de isoxazolina en el portador utilizando mezclado;

(b) añadir la sílice pirógena al portador que contiene el compuesto de isoxazolina disuelto y mezclar hasta que la sílice se disperse en el portador;

(c) permitir al intermedio formado en (b) estabilizarse durante un tiempo suficiente para facilitar que el aire atrapado durante la etapa (b) escape; y

(d) añadir el modificador de viscosidad al intermedio con mezclado para producir una pasta uniforme.

[0169] Las etapas anteriores son ilustrativas, pero no limitativas. Por ejemplo, la etapa (a) puede ser la última etapa. En una realización de la formulación, la formulación es una pasta que contiene compuesto de isoxazolina, sílice pirógena, un modificador de viscosidad, un absorbente, un colorante; y un portador hidrofílico que es triacetina, un monoglicérido, un diglicérido o un triglicérido.

[0170] La pasta puede incluir también, pero no está limitada a, un modificador de viscosidad que incluye PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propilenglicol, monooleato de sorbitano de polioxietileno (20) (POLISORBATO 80 o TWEEN 80), y poloxámeros (por ejemplo, PLURONIC L 81); un absorbente que incluye carbonato de magnesio, carbonato de calcio, almidón y celulosa y sus derivados; y un colorante seleccionado entre el grupo que consiste en óxido de hierro de dióxido de titanio y FD&C Blue #1 ALUMINUM LAKE.

[0171] Las composiciones pueden estar en forma de una suspensión acuosa o oleaginosa inyectable estéril o una inyección inyectable. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humidificantes y agentes de suspensión adecuados que han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente o un disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden utilizarse se encuentran agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Se puede utilizar también los co-disolventes, tales como etanol, propilenglicol, glicerol formal o polietilenglicoles. Pueden utilizarse los conservantes, tales como fenol o alcohol bencílico.

Adicionalmente, se utilizan de manera convencional aceites fijos como un disolvente o un medio de suspensión. A tal fin se puede utilizar cualquier aceite fijo blando que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, los ácidos grasos, tales como ácido oleico, se utilizan en la preparación de inyectables.

[0172] Las formulaciones tópicas, dérmicas y subcutáneas pueden incluir emulsiones, cremas, pomadas, geles, pastas, polvos, champús, formulaciones pour-on, soluciones y suspensiones de aplicación directa (spot-on), baños y aerosoles. La aplicación tópica de un compuesto o de una composición inventivo que incluye como mínimo un compuesto inventivo entre su(s) principio(s) activo(s), en forma de una composición de aplicación directa o pour-on, puede facilitar al compuesto inventivo absorberse a través de la piel hasta alcanzar los niveles sistémicos, distribuirse a través de las glándulas sebáceas o sobre la superficie de la piel alcanzando los niveles a través de la capa de pelo. Cuando el compuesto se distribuye a través de las glándulas sebáceas, estas pueden actuar como un depósito, a través del cual puede existir un efecto prolongado, efecto (hasta varios meses). Las formulaciones de aplicación directa se aplican típicamente en una región localizada que hace referencia a un área relativamente pequeña sobre el animal más que a una parte grande de la superficie del animal. En una realización de una región localizada, la localización está entre los lomos. En otra realización de una región localizada es una franja, por ejemplo, una franja desde la cabeza hasta la cola de un animal.

[0173] Las formulaciones pour-on se describen en la Patente de EE. UU. Número 6.010.710. En algunas realizaciones, las formulaciones pour-on pueden ser oleosas y generalmente comprenden un diluyente o un vehículo y también un disolvente (por ejemplo, un disolvente orgánico) para el principio activo, si el último no es soluble en el diluyente. En otras realizaciones, las formulaciones pour-on pueden ser no oleosas, que incluyen formulaciones con base de alcohol.

[0174] Los disolventes orgánicos que pueden utilizarse en la presente invención incluyen, pero no se limitan a: acetiltributilcitrato, ésteres de ácidos grasos, tales como el éster de dimetilo, acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, butil diglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dipropilenglicol n-butil éter, etanol, isopropanol, metanol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, monometilacetamida, éter monometílico de dipropilenglicol, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona que incluye N-metilpirrolidona, éter monoetílico de dietilenglicol, éter monometílico de propilenglicol, éter monoetílico de propilenglicol, etilenglicol, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo (también conocido como CERAPHYL 230), triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetilsulfóxido, amidas orgánicas que incluyen dimetilformamida y dimetilacetamida y dietil ftalato o una mezcla de como mínimo dos de estos disolventes.

En una realización de la presente invención, el portador farmacéuticamente o veterinariamente aceptable comprende alcoholes C1-C10 o ésteres de los mismos (que incluyen acetatos, tales como acetato de etilo, acetato de butilo y similares), ácidos grasos saturados C10-C1so ésteres de los mismos, ácidos grasos monoinsaturados C10-C1so ésteres de los mismos, monoésteres o diésteres de diácidos alifáticos, monoésteres de glicerol (por ejemplo, monoglicéridos), diésteres de glicerol (por ejemplo, diglicéridos), triésteres de glicerol (por ejemplo, triglicéridos, tales como triacetina), glicoles, éteres de glicol, ésteres de glicol o carbonatos de glicol, polietilenglicoles de grados diferentes (PEGs) o monoéteres, diéteres, monoésteres o diésteres de los mismos (por ejemplo, éter monoetílico de dietilenglicol), o mezclas de los mismos.

[0175] Como vehículo o diluyente, se puede hacer una mención de aceites vegetales, tales como, pero no limitados a, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de oliva, aceite de granos de uva, aceite de girasol, aceites de coco, etc.; aceites minerales, tales como, pero no limitados a, petrolato, parafina, silicona, etc.; hidrocarburos alifáticos o cíclicos o alternativamente, por ejemplo, triglicéridos de cadena media (tales como de C8 a C12).

[0176] En otra realización de la presente invención, se puede añadir un agente emoliente y/o dispersante y/o formador de película. En una realización, el agente emoliente y/o dispersante y/o formador de película es aquel agente seleccionado entre el grupo que consiste en:

(a) polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencílico, 2-pirrolidonas que incluyen, pero no se limitan a, N-metilpirrolidona, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitán polioxietilenado; lecitina, carboximetilcelulosa sódica, aceites de silicona, aceites de polidiorganosiloxano (tales como aceites de polidimetilsiloxano (PDMS)), por ejemplo, aquellos que contienen funcionalidades de silanol, o un aceite de 45V2,

(b) tensioactivos aniónicos, tales como estearatos alcalinos, estearatos de sodio, potasio o amonio; estearato de calcio, estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo (por ejemplo, lauril sulfato de sodio y sulfato de cetilo de sodio); dodecilbencenosulfonato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio; ácidos grasos (por ejemplo, aquellos derivados de aceite de coco),

(c) tensioactivos catiónicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de fórmula N+R'R"R” 'R” ” , Y- en la que los radicales R son radicales de hidrocarburo de manera opcional hidroxilados e Y- es un anión de un ácido fuerte tal como los aniones de haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio se encuentra entre los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,

(d) sales de amina de fórmula N+HR'R"R” ' en la que los radicales R son radicales de hidrocarburo de manera opcional hidroxilado; clorhidrato de octadecilamina se encuentra entre los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar;

(e) tensioactivos no iónicos tales como ésteres de sorbitán, que son de manera opcional polioxietilenados (por ejemplo, POLISROBATO 80), éteres de alquilo polioxietilenado; alcoholes grasos polioxipropilados, tales como éter de polioxipropileno-estireno; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, copolímeros de óxido de etileno y de óxido de propileno,

(f) tensioactivos anfóteros, tales como los compuestos de betaína sustitutos con lauril; o

(g) una mezcla de como mínimo dos de estos agentes.

[0177] El disolvente se utilizará en proporción con la concentración del compuesto de isoxazolina y su solubilidad en este disolvente. Se buscará obtener el volumen más bajo posible. El vehículo compensa la diferencia hasta 100 %.

[0178] En una realización de la cantidad de emoliente, el emoliente se utiliza en una proporción de desde 0,1 hasta 50 % y desde 0,25 hasta 5 %, en volumen.

[0179] En otra realización de la presente invención, la composición puede ser una solución lista para su utilización para la aplicación tópica localizada, que incluye una formulación de aplicación directa, tal como se describe en la Patente de EE. UU. Número 6.395.765. Además del compuesto de isoxazolina, la solución puede contener un inhibidor de cristalización, un disolvente orgánico y un co-disolvente orgánico.

[0180] En una realización de la cantidad de inhibidor de cristalización, el inhibidor de cristalización puede estar presente en una proporción de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30 % (p/v) en la composición. En otras realizaciones, el inhibidor de cristalización puede estar presente en una proporción de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 % (p/v) y de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15 %. Los inhibidores aceptables son aquellos cuya adición a la formulación inhibe la formación de cristales cuando se aplica la formulación. En algunas realizaciones, las formulaciones pueden incluir compuestos que funcionan como inhibidores de cristalización además de aquellos enumerados en el presente documento. En estas realizaciones, la idoneidad de un inhibidor de cristalización puede determinarse mediante una prueba en la que 0,3 ml de una solución, que comprende 10 % (p/v) de compuesto de isoxazolina en el portador líquido y 10 % del inhibidor se depositan sobre un portaobjetos de vidrio a 20 °C y se dejan reposar durante 24 horas. A continuación, se observa el portaobjetos a simple vista. Los inhibidores aceptables son aquellos cuya adición proporciona pocos (por ejemplo, menos de diez cristales) o ningún cristal(es).

[0181] En una realización, el disolvente orgánico tiene una constante dieléctrica de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 35, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 35 o desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 30. En otras realizaciones, el disolvente tendrá una constante dieléctrica de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 20 o entre aproximadamente 2 y aproximadamente 10. El contenido de este disolvente orgánico en la composición total se complementará hasta 100 % de la composición.

Como se expuso anteriormente, el disolvente puede comprender una mezcla de disolventes que incluyen una mezcla de un disolvente orgánico y un co-disolvente orgánico. En una realización, y el co-disolvente orgánico tiene un punto de ebullición inferior a aproximadamente 300° C o inferior a aproximadamente 250° C. En otras realizaciones, el codisolvente tiene un punto de ebullición por debajo de aproximadamente 200° C, o por debajo de aproximadamente 130° C. En otra realización adicional, el co-disolvente orgánico tiene un punto de ebullición inferior a aproximadamente 100° C, o inferior a aproximadamente 80° C. En otras realizaciones adicionales, el co-disolvente orgánico tendrá una constante dieléctrica de un intervalo seleccionado entre el grupo que consiste en desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 40, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 40 o típicamente desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 30. En algunas realizaciones de la presente invención, el co-disolvente puede estar presente en la composición en una proporción de peso/peso (p/p) de co-disolvente orgánico/disolvente orgánico de aproximadamente 1/15 hasta aproximadamente 1/2. En algunas realizaciones, el co-disolvente es volátil con el fin de actuar como un promotor de sequedad y es miscible en agua y/o en el disolvente orgánico.

[0182] La formulación también puede comprender un agente antioxidante diseñado para inhibir la oxidación en el aire, este agente estando presente en una proporción seleccionada entre un intervalo que oscila entre aproximadamente 0,005 y aproximadamente 1 % (w/p) y entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,05 %.

[0183] Los inhibidores de cristalización, que son útiles para la presente invención, incluyen, pero no se limitan a:

(a) polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, copolímeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona, polietilenglicoles de diferentes grados, alcohol bencílico, 2-pirrolidonas que incluyen, pero no se limitan a, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, manitol, glicerol, sorbitol o ésteres polioxietilenados de sorbitano; lecitina o carboximetilcelulosa de sodio; un disolvente como el que se describe en el presente documento que es capaz de inhibir la formación de cristales; derivados acrílicos, tales como acrilatos y metacrilatos u otros polímeros derivados a partir de monómeros acrílicos y otros;

(b) tensioactivos aniónicos, tales como estearatos alcalinos (por ejemplo, estearato de sodio, potasio o amonio); estearato de calcio o estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo, que incluyen, pero no se limitan a, lauril sulfato de sodio y cetil sulfato de sodio; dodecilbencenosulfonato de sodio o dioctil sulfosuccinato de sodio; o ácidos grasos (por ejemplo, aceite de coco);

(c) tensioactivos catiónicos, tales como sales de amonio cuaternario solubles en agua de la fórmula N+R’R"R’’’R’’’’Y', en la que los radicales R son radicales de hidrocarburo de manera opcional hidroxilados idénticos o diferentes e Y- es un anión de un ácido fuerte, tal como los aniones de haluro, sulfato y sulfonato; bromuro de cetiltrimetilamonio es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar,

(d) sales de amina de la fórmula N+HR’R"R‘, en la que los radicales R son radicales de hidrocarburo de manera opcional hidroxilados idénticos o diferentes; clorhidrato de octadecilamina es uno de los tensioactivos catiónicos que se pueden utilizar;

(e) tensioactivos no iónicos, tales como ésteres de manera opcional polioxietilenados de sorbitano, por ejemplo, POLISORBATO 80, o éteres de alquilo polioxietilenado; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados o copolímeros de óxido de etileno y de óxido de propileno;

(f) tensioactivos anfóteros, tales como los compuestos de betaína sustitutos con lauril; o

(g) una mezcla de como mínimo dos de los compuestos enumerados en (a)-(f) anteriormente.

En una realización del inhibidor de cristalización, se utilizará una pareja de inhibidores de cristalización. Dichas parejas incluyen, por ejemplo, la combinación de un agente formador de película de tipo polimérico y de un agente tensioactivo. Estos agentes se seleccionarán entre los compuestos mencionados anteriormente tal como inhibidor de cristalización.

[0184] En una realización del agente formador de película, los agentes son del tipo polimérico que incluyen, pero no se limitan a, los diferentes grados de polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos y copolímeros de acetato de vinilo y de vinilpirrolidona.

[0185] En una realización de los agentes tensioactivos, los agentes incluyen, pero no se limita a aquellos generados a partir de tensioactivos no iónicos; en otra realización de los principios activos en superficie, el principio es un éster polioxietilenado de sorbitano y en otra realización adicional del principio activo en superficie, el principio incluye los diferentes grados de POLISORBATO, por ejemplo, POLISORBATO 80.

[0186] En otra realización de la presente invención, el agente formador de película y el principio activo en superficie pueden incorporarse en cantidades similares o idénticas dentro del límite de las cantidades totales de inhibidor de cristalización mencionado en otra parte.

[0187] En una realización de los agentes antioxidantes, los agentes son aquellos convencionales en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo, tiosulfato de sodio o una mezcla de no más de dos de ellos.

[0188] El experto en la técnica conoce bien los componentes inactivos de formulación tratados anteriormente y se pueden obtener comercialmente o utilizando técnicas conocidas. Estas composiciones concentradas se preparan generalmente utilizando una mezcla simple de los constituyentes tal como se define anteriormente; ventajosamente, el punto de partida es mezclar el material activo en el disolvente principal y, a continuación, se añaden otros ingredientes.

[0189] El volumen de las formulaciones tópicas aplicadas no se restringe siempre y cuando la cantidad de sustancia administrada demuestra ser segura y eficaz. Típicamente, el volumen aplicado depende del tamaño y el peso del animal, así como también de la concentración de activo, la extensión de infestación parasitaria y el tipo de administración. En algunas realizaciones, el volumen aplicado puede ser del tipo desde aproximadamente 0,3 hasta aproximadamente 5 ml o desde aproximadamente 0,3 ml hasta aproximadamente 1 ml. En una realización para el volumen, el volumen es del orden de aproximadamente 0,5, para gatos y del orden de aproximadamente 0,3 hasta aproximadamente 3 ml para perros, dependiendo del peso del animal. En otras realizaciones, el volumen aplicado puede ser desde aproximadamente 5 ml hasta aproximadamente 10 ml, desde aproximadamente 5 ml hasta aproximadamente 15 ml, desde aproximadamente 10 ml hasta aproximadamente 20 ml, o desde aproximadamente 20 ml hasta aproximadamente 30 ml, dependiendo del tamaño del animal tratado y la concentración del principio activo en la formulación, entre otros factores.

[0190] En otra realización de la presente invención, la aplicación de una formulación de aplicación directa de acuerdo con la presente invención puede proporcionar también eficacia de duración prolongada y de amplio espectro, cuando la solución se aplica al mamífero o ave. Las formulaciones de aplicación directa contemplan la administración tópica de una solución, suspensión, microemulsión o emulsión concentrada durante la aplicación intermitente en un sitio del animal, generalmente entre los dos lomos (solución de tipo aplicación directa).

[0191] En las formulaciones de aplicación directa, el portador puede ser un vehículo portador líquido tal como se describe en la Patente de EE. UU. Número 6.426.333. En una realización, la formulación de aplicación directa comprende un disolvente y un co-disolvente en donde el disolvente puede ser acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dipropilenglicol n-butil éter, éter monometílico de propilenglicol, éter monoetílico de propilenglicol, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo (también conocido como CERAPHYL 230), triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetilsulfóxido, amidas orgánicas que incluyen dimetilformamida y dimetilacetamida, etanol, isopropanol, metanol, éter monoetílico de etilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, monometilacetamida, éter monometílico de dipropilenglicol, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol, 2-pirrolidona que incluye N-metilpirrolidona, éter monoetílico de dietilenglicol, etilenglicol, ésteres de ácidos grasos de ftalato, tales como el dietiléster o adipato de diisobutilo, y una mezcla de como mínimo dos de estos disolventes. En otra realización, las formulaciones de aplicación directa incluyen un co-disolvente que es etanol, isopropanol o metanol absoluto, o una mezcla de los mismos. En otra realización, las composiciones incluyen alcohol bencílico como un co-disolvente.

[0192] En una realización de la presente invención, el portador farmacéuticamente o veterinariamente aceptable de la formulación comprende alcoholes C1-C10 o ésteres de los mismos (que incluyen acetatos, tales como acetato de etilo, acetato de butilo y similares), ácidos grasos saturados C10-C18 o ésteres de los mismos, ácidos grasos monoinsaturados C10-C18 o ésteres de los mismos, monoésteres o diésteres de diácidos alifáticos, monoésteres de glicerol (por ejemplo, monoglicéridos), diésteres de glicerol (por ejemplo, diglicéridos), triésteres de glicerol (por ejemplo, triglicéridos, tales como triacetina), glicoles, éteres de glicol, ésteres de glicol o carbonatos de glicol, polietilenglicoles de diferentes grados (PEGs) o monoéteres, diéteres, monoésteres o diésteres de los mismos (por ejemplo, éter monoetílico de dietilenglicol), o mezclas de los mismos.

[0193] El vehículo portador líquido puede contener de manera opcional un inhibidor de cristalización que incluye un tensioactivo aniónico, un tensioactivo catiónico, un tensioactivo no iónico, una sal de amina, un tensioactivo anfótero o polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, 2-pirrolidona que incluye N-metilpirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido, polietilenglicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitano polioxietilenado; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio, disolventes tales como definidos en el presente documento que pueden inhibir la formación de cristales y derivados acrílicos, tales como acrilatos o metacrilatos así como también otros polímeros derivados de monómeros acrílicos o una mezcla de estos inhibidores de cristalización.

[0194] Las formulaciones de aplicación directa (spot-on) pueden prepararse disolviendo los ingredientes activos en el vehículo farmacéutica o veterinariamente aceptable. Alternativamente, la formulación de aplicación directa se puede preparar encapsulando el ingrediente activo para dejar un residuo del agente terapéutico en la superficie del animal. Estas formulaciones variarán con respecto al peso del agente terapéutico en la combinación dependiendo de la especie de animal huésped a tratar, la gravedad y el tipo de infección y el peso corporal del huésped.

[0195] Las formas de administración pueden contener desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 5 g de un principio activo. En una realización de la forma de administración, la dosificación oscila entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de un principio activo. Más típicamente la dosificación es desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, desde 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, desde 10 mg hasta aproximadamente 100 mg, o desde 20 mg hasta aproximadamente 200 mg. En otras realizaciones, la dosis es desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 300 mg, desde 50 mg hasta aproximadamente 400 mg, desde 50 mg hasta aproximadamente 500 mg, desde 50 mg hasta aproximadamente 600 mg, desde 50 mg hasta aproximadamente 800 mg, o desde 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg.

[0196] En una realización de la presente invención, el principio activo está presente en la formulación a una concentración desde aproximadamente 0,05 % hasta aproximadamente 50 % de peso/volumen. En otras realizaciones, el principio activo puede estar presente en la formulación a una concentración desde aproximadamente 0,1 % hasta aproximadamente 30 %, desde aproximadamente 0,5 % hasta aproximadamente 20 % (p/v) o desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 10 % (p/v). En otra realización de la presente invención, el principio activo está presente en la formulación como una concentración desde aproximadamente 0,1 hasta 2 % de peso/volumen. En otra realización adicional de la presente invención, el principio activo está presente en la formulación a una concentración desde aproximadamente 0,25 hasta 1,5 % de peso/volumen. En otra realización adicional de la presente invención, el principio activo está presente en la formulación a una concentración desde aproximadamente 1 % de peso/volumen.

[0197] En una realización particularmente ventajosa de la presente invención, la dosis administrada de los compuestos inventivos es desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso de animal. En otra realización, la dosis es desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso de animal. En otras realizaciones, la dosis de los compuestos inventivos es desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 70 mg/kg, desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg o desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg. En otras realizaciones preferidas, la dosis es desde 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg, desde 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg o desde 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg. Más típicamente, en algunas realizaciones la dosis de los compuestos activos es desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta 5 mg/kg, desde 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg, desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 3 mg/kg o desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta 1,5 mg/kg. En otras realizaciones adicionales de la presente invención, la dosis puede ser tan baja como 0,1 mg/kg (0,02 mg/ml), aproximadamente 0,2 mg/kg (0,04 mg/ml), aproximadamente 0,3 mg/kg (0,06 mg/ml), aproximadamente 0,4 mg/kg (0,08 mg/ml), aproximadamente 0,5 mg/kg (0,1 mg/ml), aproximadamente 0,6 mg/kg (0,12 mg/ml), aproximadamente 0,7 mg/kg (0,14 mg/ml), aproximadamente 0,8 mg/kg (0,16 mg/ml), aproximadamente 0,9 mg/kg (0,18 mg/ml), aproximadamente 1,0 mg/kg (0,2 mg/ml).

Composiciones Agrícolas

[0198] Las composiciones de la fórmula (I), o las sales agrícolamente aceptables de las mismas, pueden formularse de diferentes maneras dependiendo de los parámetros biológicos y/o fisioquímicos predominantes. Los ejemplos de posibles formulaciones que son adecuadas son: polvos humectables (WP), polvos solubles en agua (SP), concentrados solubles en agua, concentrados emulsionable (EC), emulsiones (EW), tales como emulsiones de aceite en agua y agua en aceite, soluciones pulverizables, concentrados de suspensiones (SC), dispersiones a base de aceite o agua, soluciones que son mezclables con aceite, suspensiones en cápsulas (CS), polvos (DP), productos con tratamiento de semillas, gránulos para la difusión y aplicación en tierra, gránulos (GR) en forma de microgránulos, gránulos para pulverización, gránulos recubiertos y gránulos de adsorción, gránulos dispersables en agua (WG), gránulos solubles en agua (SG), formulaciones ULV, microcápsulas y ceras.

[0199] Las formas en estado sólido de los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse mediate los procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, Byrn et al., "Solid-State Chemistry of Drugs", 2a Edición, SSCl Inc., (1999); Glusker et al., "Crystal Structure Analysis - A Primer", 2a Edición, Oxford University Press, (1985).

[0200] Las formulaciones mencionadas se pueden preparar de una manera conocida de por sí, por ejemplo, mezclando los compuestos activos con como mínimo un disolvente o diluyente, emulsionante, dispersante y/o aglomerante o fijador, repelente de agua y, de manera opcional, uno o más de un desecante, estabilizador de UV, un colorante, un pigmento y otros ayudantes de procesamiento.

[0201] Estos tipos de formulaciones individuales se conocen en el procedimiento y se describen, por ejemplo, en: Winnacker-Küchler, «Chemische Technologie» [Chemical Technology], Volumen 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4a Edición 1986; Wade van Valkenburg, «Pesticide Formulations», Marcel Dekker, Nueva York., 1973; K. Martens, "Spray Drying Handbook", 3a Edición 1979, G. Goodwin Ltd. Londres.

[0202] Los ayudantes necesarios de formulación, tales como materiales inertes, tensioactivos, disolventes y otros aditivos se conocen y se describen también, por ejemplo, en: Watkins, «Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers», 2a Edición, Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olphen, «Introduction to Clay Colloid Chemistry», 2a Edición, J. Wiley & Sons, Nueva York; C. Marsden, «Solvents Guide», 2a Edición, Interscience, Nueva York 1963; «Detergents and Emulsifiers Annua» de McCutcheon, MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley y Wood, «Encyclopedia of Surface Active Agents», Chem Co. Inc., Nueva York Publ. Co. Inc., Nueva York 1964; Schonfeldt, «Grenzflachenaktive Åthylenoxidaddukte» [Surface-active ethylene oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Küchler, «Chemische Technologie» [Chemical Technology], Volumen 7, C. Hauser Verlag, Munich, 4a Edición 1986.

[0203] Los polvos humectables son preparaciones que se dispersan de manera uniforme en agua y que, además de los compuestos de la fórmula (I), comprenden también tensioactivos iónicos y/o no iónicos (humectantes, dispersantes), por ejemplo, alquilfenoles polioxietilenados, alcoholes grasos polioxietilenados, aminas grasas polioxietilenadas, sulfatos de éteres de poliglicol de alcohol graso, alcanosulfonatos o alquilbencenosulfonatos, lignosulfonato de sodio, sodio 2,2'-dinaftilmetano-6,6'-disulfonato, dibutilnaftalenosulfonato de sodio u otro oleilmetiltaurinato de sodio, además de un diluyente o una sustancia inerte. Para preparar los polvos humectables, los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, se trituran finamente en aparatos convencionales, tales como molinos de martillo, molinos con ventilador y molinos con chorros de aire y se mezclan con los ayudantes de formulación, tanto simultáneamente como después.

[0204] Los concentrados emulsionables se preparan, por ejemplo, disolviendo los compuestos de la fórmula (I) en un disolvente orgánico, por ejemplo, butanol, ciclohexanona, dimetilformamida, xileno u otros aromáticos con punto de ebullición alto o hidrocarburos o mezclas de los mismos con la adición de uno o más tensioactivos iónicos y/o no iónicos (emulsionantes). Los emulsionantes que se pueden utilizar son, por ejemplo: sales de calcio de ácidos alquilarilsulfónicos, tales como dodecilbencenosulfonato de calcio o emulsionantes no iónicos, tales como ésteres de poliglicol de ácido graso, éteres de poliglicol de alquilarilo, éteres de poliglicol de alcohol graso, condensados de óxido de propileno/óxido de etileno, poliéteres de alquilo, ésteres de sorbitano, tales como ésteres de ácidos grasos de sorbitano o ésteres de sorbitano polioxietilenado, tales como ésteres de ácidos grasos de sorbitano polioxietilenado.

[0205] Los polvos se obtienen triturando la sustancia activa con sustancias sólidas muy finas, por ejemplo, talco o arcillas naturales, tales como caolín, bentonita o pirofilita, o tierra de diatomeas.

[0206] Los concentrados de suspensiones pueden ser con base de agua o aceite. Pueden prepararse, por ejemplo, utilizando molienda húmeda mediante los molinos de bolas disponibles comercialmente, si procede con la adición de tensioactivos, tal como se han mencionado anteriormente, por ejemplo, en el caso de otros tipos de formulaciones.

[0207] Las emulsiones, por ejemplo, emulsiones de aceite en agua (EW), pueden prepararse, por ejemplo, mediante agitadores, molinos coloidales y/o mezclas estáticas utilizando disolventes orgánicos acuosos y, si procede, tensioactivos, tal como se han mencionado anteriormente, por ejemplo, en el caso de otros tipos de formulaciones.

[0208] Los gránulos pueden prepararse tanto mediante la pulverización de los compuestos de la fórmula (I) sobre material de adsorción, granulado inerte o mediante la aplicación de concentrados de sustancias activas sobre la superficie de portadores, tales como arena, caolinitas o material granulado inerte, mediante aglomerantes, por ejemplo, alcohol polivinílico, poliacrilato de sodio o alternativamente aceites minerales. Las sustancias activas adecuadas pueden granularse también del modo que es convencional para la producción de gránulos fertilizantes, si se desea, en una mezcla con fertilizantes.

[0209] Los gránulos dispersables en agua se preparan, por regla general, mediante los procedimientos habituales, tales como secado por atomización, granulación con lecho fluidizado, granulación con disco, mezclado en mezcladoras de alta velocidad y extrusión sin material sólido inerte. Para preparar gránulos con disco, lecho fluidizado, extrusor o aerosol, véanse, por ejemplo, los procedimientos en «Spray-Drying Handbook» 3a edición 1979, G. Goodwin Ltd., Londres; J.E. Browning, «Agglomeration», Chemical and Engineering 1967, páginas 147 et seq.; «Perry's Chemical Engineer's Handbook», 5a Edición, McGraw-Hill, Nueva York 1973, páginas 8-57. De manera general, las preparaciones agroquímicas comprenden un intervalo seleccionado entre el grupo que consiste en desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 99 % en peso y desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 95 % en peso, de compuestos de la fórmula (I).

[0210] La concentración de los compuestos de la fórmula (I) en polvos humectables es, por ejemplo, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 90 % en peso, el resto hasta 100 % en peso que se compone de componentes de formulación habitual. En el caso de los concentrados emulsionables, la concentración de los compuestos de la fórmula (I) puede ascender hasta intervalos seleccionados entre el grupo que consiste en desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 90 % y desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 80 % en peso. Las formulaciones en forma de polvos comprenden normalmente el intervalo seleccionado entre el grupo que consiste en desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 30 % en peso de los compuestos de la fórmula y desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 20 % en peso de los compuestos de la fórmula (I). Las soluciones pulverizantes comprenden el intervalo seleccionado entre el grupo que consiste en desde aproximadamente 0,05 % hasta aproximadamente 80 % en peso de los compuestos de la fórmula (I) y desde aproximadamente 2 % hasta aproximadamente 50 % en peso de los compuestos de la fórmula (I). En el caso de los gránulos dispersables en agua, el contenido de los compuestos de la fórmula (I) depende en parte de si los compuestos de la fórmula (I) están en forma líquida o sólida y que ayudantes, rellenos auxiliares y similares se utilizan. Los gránulos dispersables en agua comprenden, por ejemplo, un intervalo seleccionado entre el grupo que consiste en entre aproximadamente 1 y aproximadamente 95 % y entre aproximadamente 10 % y aproximadamente 80 % en peso.

[0211] Adicionalmente las formulaciones de los compuestos de la fórmula (I) mencionadas comprenden, si procede, los adhesivos, humectantes, dispersantes, emulsionantes, penetrantes, conservantes, agentes anticongelantes, disolventes, rellenos, portadores, colorantes, antiespumante, inhibidores de evaporación, reguladores de pH y reguladores de viscosidad que son convencionales en cada caso.

[0212] Los siguientes son los ejemplos de composiciones agrícolas:

1. Productos para disolución con agua. Con fines de tratamiento de semillas, tales productos pueden aplicarse a la semilla diluidos o no diluidos.

A) Los concentrados solubles en agua

10 partes en peso del compuesto activo se disuelve en 90 partes en peso de agua o un disolvente soluble en agua. Como una alternativa, se añaden humectantes u otros ayudantes. El compuesto activo se disuelve tras la dilución con agua, a través de la cual se obtiene una formulación con 10 % (p/p) de compuesto activo.

B) Concentrados dispersables (DC)

20 partes en peso del compuesto activo se disuelven en 70 partes en peso de ciclohexanona con la adición de 10 partes en peso de un dispersante, por ejemplo, polivinilpirrolidona. La dilución con agua proporciona una dispersión, a través de la cual se obtiene una formulación con 20 % (p/p) de compuestos activos.

C) Concentrados emulsionables (EC)

15 partes en peso de los compuestos activos se disuelven en 7 partes en peso de xileno con la adición de dodecilbencenosulfonato de calcio y aceite de ricino etoxilado (en cada caso 5 partes en peso). La dilución con agua proporciona una emulsión, a través de la cual se obtiene una formulación con 15 % (p/p) de compuestos activos. D) Emulsiones

25 partes en peso del compuesto activo se disuelven en 35 partes en peso de xileno con la adición de dodecilbencenosulfonato de calcio y aceite de ricino etoxilado (en cada caso 5 partes en peso). La mezcla se introduce en 30 partes en peso de agua utilizando una máquina emulsionadora (por ejemplo, Ultraturrax) y se crea una emulsión homogénea. La dilución con agua proporciona una emulsión, a través de la cual se obtiene una formulación con 25 % (p/p) de compuesto activo.

E) Suspensiones

En un molinillo de bolas agitado, se trituran 20 partes en peso del compuesto activo con la adición de 10 partes en peso de dispersantes, humectantes y 70 partes en peso de agua o de un disolvente orgánico para generar una suspensión fina de compuesto activo. La dilución con agua proporciona una suspensión estable del compuesto activo, a través de la cual se obtiene una formulación con 20 % (p/p) de compuesto activo.

F) Gránulos dispersables en agua y gránulos solubles en agua (WG, SG)

Se trituran finamente 50 partes en peso del compuesto activo con la adición de 50 partes en peso de dispersantes y humectantes y se fabrican como gránulos dispersables en agua o solubles en agua mediante dispositivos técnicos (por ejemplo, extrusión, torre de aspersión, lecho fluidizado). La dilución con agua proporciona una dispersión o una solución estable del compuesto activo, a través de la cual se obtiene una formulación con 50 % (p/p) del compuesto activo.

G) Polvos dispersables en agua y polvos solubles en agua

75 partes en peso del compuesto activo se trituran en un molino con rotor y estátor con la adición de 25 partes en peso de dispersantes, humectantes y gel de sílice. La dilución con agua proporciona una dispersión o una solución estable del compuesto activo, a través de la cual se obtiene una formulación con 75 % (p/p) del compuesto activo.

H) Gel-Formulación (GF)

En un molinillo de bolas agitado, 20 partes en peso del compuesto activo se trituran con la adición de 10 partes en peso de dispersantes, 1 parte en peso de humectantes de agente gelificante y 70 partes en peso de agua o de un disolvente orgánico o un de un disolvente orgánico para generar una suspensión fina de compuesto activo. La dilución con agua proporciona una suspensión estable del compuesto activo, a través de la cual se obtiene una formulación con 20 % (p/p) de compuesto activo.

2. Para las aplicaciones foliares deben utilizarse productos no diluidos. Con fines de tratamiento de semillas, tales productos pueden aplicarse a la semilla diluidos o no diluidos.

I) Polvos secos

5 partes en peso del compuesto activo se trituran finamente y se mezclan intrínsecamente con 95 partes en peso de caolín triturado finamente. Esto proporciona un producto con polvo que contiene 5 % (p/p) de compuesto activo. J) Gránulos

0,5 partes en peso del compuesto activo se trituran finamente y se mezclan con 95,5 partes en peso de portadores, a través de los cuales se obtiene una formulación con 0,5 % (p/p) de compuesto activo. Los procedimientos actuales son extrusión, secado por atomización o el lecho fluidizado. Esto proporciona los gránulos para ser utilizados de manera no diluida en el uso foliar.

K) Soluciones ULV (UL)

10 partes en peso del compuesto activo se disuelven en 90 partes en peso de un disolvente orgánico, por ejemplo, xileno. Esto proporciona un producto que contiene 10 % (p/p) de compuesto activo, que se aplica no diluido para el uso foliar.

Métodos de Tratamiento

[0213] En el presente documento se describe un procedimiento de prevención o tratamiento de una infestación/infección parasitaria en un animal, que comprende la administración de como mínimo un compuesto de la fórmula (I) al animal, de manera opcional conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención tienen una eficacia de duración prolongada contra ectoparásitos (por ejemplo, pulgas y garrapatas) y en determinadas realizaciones, cuando se combinan con un endoparasiticida adecuado pueden ser activos también contra endoparásitos que dañan a los animales.

[0214] En el presente documento se describen los procedimientos del tratamiento o la prevención de una infestación o una infección parasitaria en un animal doméstico, que comprenden la administración de una cantidad eficaz de como mínimo un principio activo de isoxazolina de la presente invención al animal. Los ectoparásitos contra los cuales los procedimientos descritos en el presente documento y las composiciones de la presente invención son eficaces incluyen, pero no se limitan a, pulgas, garrapatas, ácaros, mosquitos, moscas y piojos. En determinadas realizaciones en las que las composiciones incluyen uno o más principios activos adicionales que son activos contra parásitos internos, las composiciones de la presente invención y los procedimientos descritos en el presente documento pueden ser eficaces también contra endoparásitos que incluyen, pero no se limitan a, cestodos, nematodos, anquilostomas y ascárides del tracto digestivo de animales y humanos.

El ectoparásito puede ser uno o más insectos o arácnido que incluye aquellos de los géneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Amblyomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenopotes, Trichodectes y Felicola.

[0215] Tal como se describe en el presente documento, el ectoparásito puede ser de los géneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes y/o Boophilus. Los ectoparásitos tratados incluyen, pero no se limitan a, pulgas, garrapatas, ácaros, mosquitos, moscas, piojos, moscardas y combinaciones de los mismos. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, pulgas de gato y perro (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp.), garrapatas (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp.) y ácaros (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp.), piojos (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp.), mosquitos (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp.) y moscas (Haematobia sp. incluyendo Haematobia irritans, Musca sp., Stomoxys sp. incluyendo Stomoxys calcitrans, Dermatobia sp., Cochliomyia sp.).

[0216] Los ejemplos adicionales de ectoparásitos incluyen, pero no se limitan al género de garrapatas Boophilus, especialmente aquellas de las especies microplus (garrapata de ganado), decoloratus y annulatus; miasis, tal como Dermatobia hominis (conocida como Berne en Brazil) y Cochliomyia hominivorax (mosca verde); miasis ovina, tal como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conocida como picadura de moscardón en Australia, Nueva Zelanda y Sudáfrica). Las moscas en sí, más específicamente aquellas, cuyos adultos constituyen el parásito, tales como Haematobia irritans (mosca del cuerno) y Stomoxys calcitrans (mosca de los establos); piojos, tal como Linognathus vitulorum, etc.; y ácaros, tales como Sarcoptes scabici y Psoroptes ovis. El listado mencionado anteriormente no es exhaustivo y se conocen bien otros ectoparásitos en la técnica, que son dañinos para animales y humanos. Estos incluyen, por ejemplo, larvas de díptera migratoria.

[0217] En algunas realizaciones de la presente invención, se puede utilizar también la composición para el tratamiento contra endoparásitos, tales como aquellos helmintos seleccionados entre el grupo, que consiste en Anaplocephala, Ancylostoma, Necator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostomum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris y Trichostrongylus, entre otros.

[0218] En el presente documento se describen los procedimientos para el tratamiento o la prevención de infecciones e infestaciones parasitarias en animales (tanto salvajes como domesticados), que incluyen animales de ganadería y animales de compañía, tales como gatos, perros, caballos, aves que incluyen pollos, ovejas, cabras, cerdos, pavos y ganado, con el objetivo de liberar estos huéspedes de parásitos que se encuentran de manera común en tales animales.

[0219] En el presente documento se describen los procedimientos para el tratamiento o la prevención de infecciones e infestaciones parasitarias en animales de compañía que incluyen, pero no se limitan a gatos y perros. Los procedimientos descritos en el presente documento son particularmente eficaces para prevenir o tratar infestaciones parasitarias en gatos y perros con pulgas y garrapatas.

En otro caso, los procedimientos descritos en el presente documento se utilizan para el tratamiento o la prevención de infecciones e infestaciones parasitarias en ganado u ovejas. Cuando se tratan los animales de ganadería, tales como ganado u ovejas, los procedimientos y las composiciones son particularmente eficaces contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Haematobia irritans (mosca del cuerno), Stomoxys calcitrans (mosca de los establos) y miasis ovina, tales como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conocida como picadura de moscardón en Australia, Nueva Zelanda y Sudáfrica).

[0220] Los términos «tratando» o «tratar» o «tratamiento» pretenden significar la aplicación o la administración de un compuesto de isoxazolina de la presente invención a un animal que tiene una infestación por parásitos para erradicar el parásito o reducir el número de los parásitos que infestan al animal que se somete al tratamiento. Cabe señalar que las composiciones de la presente invención que comprenden un compuesto de isoxazolina conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable pueden utilizarse para prevenir tal infestación por parásitos.

[0221] Los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden administrarse en cantidades parasiticidamente eficaces que son adecuadas para controlar al parásito en cuestión hasta el punto deseado, tal como se describe a continuación. En cada aspecto de la presente invención, los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden aplicarse contra una plaga única o combinaciones de la misma. Los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden administrarse de manera continua, para el tratamiento o la prevención de infecciones o infestaciones parasitarias. De este modo, se administra una cantidad eficaz de los compuestos activos de isoxazolina de la presente invención al animal que lo necesita para controlar los parásitos diana. Por «cantidad eficaz» se concibe una cantidad suficiente de una composición de la presente invención para erradicar o reducir el número de parásitos que infestan al animal. En una realización, una cantidad eficaz del principio activo alcanza como mínimo 70 % de eficacia contra el parásito objetivo en comparación con un control negativo de acuerdo con los procedimientos conocidos utilizados en la técnica (animal no tratado o tratado con placebo). En otras realizaciones, una cantidad eficaz del principio activo alcanza como mínimo 80 % o como mínimo 90 % de eficacia contra las plagas diana. Preferiblemente, una cantidad eficaz del principio activo alcanzará como mínimo como mínimo 95 % de eficacia contra las plagas diana. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de los compuestos y las composiciones de la presente invención alcanza como mínimo 98 % o 100 % de eficacia contra los parásitos diana.

[0222] Generalmente, una dosis de aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal administrada como una dosis única o en dosis divididas durante un período de 1 a 5 días será satisfactoria, pero, por supuesto, puede haber casos en los que se indiquen intervalos de dosificación superiores o inferiores y estos se encuentran dentro del alcance de esta invención. Está dentro de la habilidad rutinaria del profesional determinar un régimen de dosificación particular para un huésped y parásito específicos.

[0223] En algunas realizaciones para animales de compañía, la dosis del principio activo de isoxazolina administrada oscila entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal. En otras realizaciones, la dosis de los compuestos de la fórmula (I) administrada oscila entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Más típicamente la dosis del principio activo de isoxazolina administrada es desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 20 mg/kg o desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal. Preferiblemente, la dosis del principio activo de isoxazolina administrada es desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 10 mg/kg, desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 8 mg/kg o desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal.

[0224] En determinadas realizaciones para el tratamiento y la prevención de infestaciones e infecciones parasitarias en animales más pequeños (por ejemplo, gatos y otros mamíferos más pequeños), la dosis del principio activo de isoxazolina administrada será desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 2 mg/kg del peso corporal, preferiblemente aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. En otras realizaciones para el tratamiento y la protección de duración prolongada de animales más pequeños contra infestaciones o infecciones por parásitos se administrará una dosis de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal o preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal.

[0225] En algunas realizaciones para el tratamiento y la protección de perros de infestaciones e infecciones por parásitos, se administrará una dosis de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal del principio activo de isoxazolina. En otras realizaciones, se administrará una dosis desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 8 mg/kg o desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal.

En otras realizaciones para el tratamiento de animales de ganadería, tales como ganado u ovejas, las dosis del principio activo de isoxazolina administradas pueden ser desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Más típicamente, las dosis administradas serán desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 mg/kg o desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 15 mg/kg. Preferiblemente, una dosis del principio activo de isoxazolina administrada a animales de ganadería será desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal.

[0226] Pueden proporcionarse cantidades mayores para la liberación muy prolongada en o sobre el cuerpo del animal. En otra realización de tratamiento, la cantidad de principios activos para aves y otros animales que son de tamaños pequeños es superior a aproximadamente 0,01 mg/kg, y en otra realización para el tratamiento de aves y otros animales de tamaños pequeños, la cantidad oscila entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 20 mg/kg de peso de animal. Más típicamente, la dosis de la isoxazolina para animales y aves de tamaño pequeño es desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 15 mg/kg, desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal o desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal.

[0227] En una realización para el uso en perros o gatos, una composición que comprende un compuesto de isoxazolina de la presente invención tiene una eficacia contra pulgas y/o garrapatas de como mínimo aproximadamente 90,0 % o superior durante aproximadamente 1 mes o más tiempo. En otra realización, las composiciones de la presente invención proporcionan una eficacia contra pulgas y/o garrapatas de como mínimo 95,0 % o superior durante aproximadamente 30 días o más tiempo.

[0228] En otra realización, los compuestos y las composiciones de la presente invención proporcionan una eficacia contra pulgas y/o garrapatas en gatos y perros de como mínimo aproximadamente 80 % durante dos meses o más tiempo. En otra realización, los compuestos y las composiciones proporcionan una eficacia contra pulgas y/o garrapatas en gatos y perros de aproximadamente 90 % durante dos meses o más tiempo. En otra realización adicional, los compuestos y las composiciones proporcionan una eficacia de aproximadamente 95 % durante aproximadamente 2 meses o más tiempo. En otras realizaciones, los compuestos y las composiciones proporcionan una eficacia de duración prolongada contra pulgas y/o garrapatas incluidas durante aproximadamente 3 meses o más tiempo.

[0229] En una realización de la presente invención, los compuestos de isoxazolina pueden administrarse al animal en forma de composiciones tópicas. Las composiciones tópicas incluyen baños, champús, aerosoles, aplicación directa, pour-on y similares. La aplicación de composiciones tópicas a animales para controlar parásitos se conoce bien en la técnica.

[0230] En algunas realizaciones, los compuestos de isoxazolina pueden administrarse en soluciones utilizando cualquier procedimiento conocido en la técnica, que incluye la utilización de una pistola de aplicación o un matraz de medición, pipeta, jeringuillas, roll on, cuentagotas, cápsulas, paquetes de papel de aluminio, viales, recipientes con tapa de rosca, aerosoles o aerosoles con dosis medida y otros recipientes de dosis única o de dosis múltiple.

En el presente documento se describe también un equipo para el tratamiento o la prevención de una infestación por parásitos en un animal, que comprende como mínimo un principio activo de isoxazolina de la presente invención conjuntamente con un portador farmacéuticamente aceptable y un dispositivo de administración para la aplicación de la composición. El aparato de administración puede ser una pipeta, jeringuillas, roll-on, cuentagotas, cápsulas, paquetes de papel de aluminio, viales, recipientes con tapa de rosca, aerosoles o sprays y otros recipientes con dosis medida y multidosis, que incluye una dosis eficaz de cada principio activo en el portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

[0231] En otras realizaciones, los compuestos de isoxazolina pueden administrarse en forma de cápsulas, comprimidos, comprimidos masticables o comprimidos masticables blandos conocidos en la técnica.

[0232] En otra realización de la presente invención, los compuestos y las composiciones de la presente invención son adecuados para controlar las plagas en un locus. Por consiguiente, en el presente documento se describe un procedimiento para controlar las plagas en un locus, que comprende la aplicación de una cantidad plaguicidamente eficaz de compuesto de fórmula (I) o una composición que comprende el compuesto al locus. Las plagas que pueden controlarse con los compuestos de la presente invención incluyen insectos, tales como Blatella germánica, Heliothis virescens, Leptinotarsa decemlineata, Tetramorium caespitum y las combinaciones de los mismos.

[0233] En otra realización adicional, los compuestos y las composiciones de la presente invención son eficaces para proteger cultivos, plantas y material hecho a partir de madera contra plagas. Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para proteger cultivos, plantas, material de propagación de plantas y material hecho a partir de madera de plagas que dañan estos materiales que comprende administrar los compuestos de la presente invención o las composiciones que comprenden los compuestos a los cultivos, plantas, material de propagación de plantas y material hecho a partir de madera.

[0234] En otras realizaciones, los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden utilizarse contra los nematodos fitoparásitos que incluyen, por ejemplo, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus dipsaci, Globodera spp., Heliocotylenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp., Tylenchorhynchus spp., Tylenchulus spp., Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp.

[0235] Adicionalmente, los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden utilizarse también contra plagas que incluyen, pero no se limitan a, las plagas siguientes:

(1) del orden de Isopoda, por ejemplo, Oniscus asellus, Armadillidium vulgare and Porcellio scaber; (2) del orden de Diplopoda, por ejemplo, Blaniulus guttulatus;

(3) del orden de Chilopoda, por ejemplo, Geophilus carpophagus y Scutigera spp.;

del orden de Symphyla, por ejemplo, Scutigerella immaculata;

(5) del orden de Thysanura, por ejemplo, Lepisma saccharina;

(6) del orden de Collembola, por ejemplo, Onychiurus armatus;

(7) del orden de Blattaria, por ejemplo, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae y Blattella germanica;

(8) del orden de Hymenoptera, por ejemplo, Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis y Vespa spp.;

(9) del orden de Siphonaptera, por ejemplo, Xenopsylla cheopis y Ceratophyllus spp.;

(10) del orden de Anoplura (Phthiraptera), por ejemplo, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.;

(11) de la clase de Arachnida, por ejemplo, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici.; (12) de la clase de Bivalvia, por ejemplo, Dreissena spp.;

(13) del orden de Coleoptera, por ejemplo, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius obtectus, Bruchus spp., Ceuthorhynchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinus cubae, Gibbium psylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus spp., Lachnosterna consanguinea, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus sulcatus, Oxycetoniajucunda, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp.;

(14) del orden de Diptera, por ejemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Cordylobia anthropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit, Pegomyiahyoscyami, Phorbia spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp.; (15) de la clase de Gastropoda, por ejemplo, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp.;

(16) de la clase de helmintos, por ejemplo, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Acylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp, Dictyocaulusfilaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Stronyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti.;

(17) del orden de Heteroptera, por ejemplo, Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygasterspp., Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropes excavatus, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus spp., Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.;

(18) del orden de Homoptera, por ejemplo, Acyrthosipon spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephalafulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalusficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilobatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp., Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Paliatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Planococcusspp., Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., Psylla spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatella furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii.;

(19) del orden de Isoptera, por ejemplo, Reticulitermes spp., Odontotermes spp.;

(20) del orden de Lepidoptera, por ejemplo, Acronicta major, Aedia leucomelas, Agrotis spp., Alabama argillacea, Anticarsia spp., Barathra brassicae, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Cacoecia podana, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneurafumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homona magnanima, Hyponomeuta padella, Laphygma spp., Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Mocis repanda, Mythimna separata, Oria spp., Oulema oryzae, Panolisflammea, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xylostella,Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera spp., Thermesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix viridana, Trichoplusia spp.;

(21) del orden de Orthoptera, por ejemplo, Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schistocerca gregaria.; (22) del orden de Thysanoptera, por ejemplo, Baliothrips biformis, Enneothrips flavens, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamoni, Thrips spp.;

(23) de la clase de Protozoa, por ejemplo, Eimeria spp.

Combinaciones de Principio Activo

[0236] Los compuestos de isoxazolina de la presente invención o sus sales pueden utilizarse como tales o en forma de sus preparaciones (formulaciones) como combinaciones con otras sustancias activas. Para los usos en agricultura, los compuestos de isoxazolina de la presente invención pueden utilizarse en combinación con, por ejemplo, insecticidas, atrayentes, agentes esterilizantes, acaricidas, nematicidas, herbicidas, fungicidas y con protectores, fertilizantes y/o reguladores de crecimiento, por ejemplo, tales como un(a) mezcla previa/preparado.

[0237] Las clasificaciones de fungicidas se conocen bien en la técnica e incluyen las clasificaciones de FRAC (Comité de Acción contra la Resistencia a Fungicidas). Los fungicidas que de manera opcional puede mezclarse con los compuestos de isoxazolina de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metil benzimidazol carbamatos, tales como benzimidazoles y tiofanatos; dicarboximidas; inhibidores de desmetilación, tales como imidazoles, piperazinas, piridinas, pirimidinas y triazoles; fenilamidas, tales como acilalaninas, oxazolidinonas y butirolactonas; aminas, tales como morfolinas, piperidinas y spiroquetalaminas; fosforotiolatos; ditiolanos; carboxamidas; hidroxi-(2-amino-)pirimidinas; anilino-pirimidinas; N-fenil carbamatos; inhibidores exteriores de quinona; fenilpirroles; quinolinas; hidrocarburos aromáticos; heteroaromáticos; inhibidores de reductasa en biosíntesis de melanina; inhibidor de deshidratasa en biosíntesis de melanina; hidroxianilidas (SBI clase III), tal como fenhexamida; SBI clase IV, tales como tiocarbamatos y alilaminas; polioxinas; fenilureas; inhibidores internos de quinona; benzamidas; antibiótico ácido enopiranurónico; antibiótico hexopiranosilo; antibiótico glucopiranosil; antibiótico glucopiranosil; cianoacetamida oximas; carbamatos; desacoplador de fosforilación oxidativa; compuestos orgánicos de estaño; ácidos carboxílicos; heteroaromáticos; fosfonatos; ácidos ftalámicos; benzotriazinas; bencenosulfonamidas; piridazinonas; amidas de ácido carboxílico; antibiótico de tetraciclina; tiocarbamato; benzo-tiadiazol BTH; benzisotiazol; tiadiazolcarboxamida; tiazolcarboxamidas; benzamidoxima; quinazolinona; benzofenona; acilpicolida; compuestos inorgánicos, tales como sales de cobre y azufre; ditiocarbamatos y relacionados; ftalimidas; cloronitrilos; sulfamidas; guanidinas; triazinas; quinonas.

[0238] Otros fungicidas que pueden mezclarse de manera opcional con los compuestos de isoxazolina de la presente invención pueden existir en forma de las clases de los compuestos descritos en las Patentes de EE. UU. números 7.001.903 y 7.420.062.

[0239] Los herbicidas que se conocen a partir de la literatura y que están clasificados según HRAC (Comité de Acción contra la Resistencia a Herbicidas) y pueden combinarse con los compuestos de la presente invención son, por ejemplo: ariloxifenoxi-propionato; ciclohexanodiona; fenilpirazolina; sulfonilurea; imidazolinona, tal como imazapic e imazetapir; triazolopirimidina; pirimidinil(tio)benzoato; sulfonilaminocarbonil-triazolinona; triazina, tal como atrazina; triazinona; triazolinona; uracilo; piridazinona; fenil-carbamato; urea; amida; nitrilo; benzotiadiazinona; fenil-piridazina; bipiridilo, tal como paraquat; dipfenil éter; fenilpirazol; N-fenilftalimida; tiadiazol; tiadiazol; triazolinona; oxazolidinodiona; pirimidindiona; piridazinona; piridinocarboxamida; triketona; isoxazol; pirazol; triazol; isoxazolidinona; urea, tal como linurón; difeniléter; glicina, tal como glifosato; ácido fosfínico, tal como glufosinatoamonio; carbamato; dinitroanilina, tal como pendimetalina; fosforamidato; piridina; benzamida; ácido benzoico; cloroacetamida; metolacloro; acetamida; oxiacetamida; tetrazolinona; nitrilo; benzamida; triazolocarboxamida; ácido carboxílico de quinolina; dinitrofenol; tiocarbamato; fosforoditioato; benzofurano; ácido cloro-carbónico; ácido fenoxicarboxílico, tal como 2,4-D; ácido benzoico, tal como dicamba; ácido piridincarboxílico, tal como clopiralida, triclopir, fluroxipir y picloram; ácido carboxílico de quinolina; ftalamato semicarbazona; ácido arilaminopropiónico; ácido arilaminopropiónico; organoarsénico.

[0240] Otros herbicidas que pueden mezclarse de manera opcional son compuestos descritos en las Patentes de EE. UU. Números 7.432.226, 7.012.041 y 7.365.082.

[0241] Los protectores herbicidas adecuados incluyen, pero no se limitan a, benoxacor, cloquintocet, ciometrinil, ciprosulfamida, diclormid, diciclonón, dietolato, fenclorazol, fenclorim, flurazol, fluxofenim, furilazol, isoxadifen, mefenpir, mefenato, anhídrido naftálico y oxabetrinil.

[0242] Los bactericidas incluyen, pero no se limitan a, bronopol, diclorofen, nitrapirina, dimetilditiocarbamato de níquel, kasugamicina, octilinona, ácido furancarboxílico, oxitetraciclina, probenazol, estreptomicina, tecloftalam, sulfato de cobre y otras preparaciones de cobre.

[0243] Los insecticidas/acaricidas/nematicidas incluyen aquellos compuestos mencionados en las Patentes de EE. UU. Números 7.420.062 y 7.001.903, publicación de la Patente de EE. UU. 2008/0234331 y los compuestos clasificados según IRAC (Comité de Acción contra la Resistencia a Insecticidas). Los ejemplos de insecticidas/acaricidas/nematicidas incluyen, pero no se limitan a, carbamatos; triazemato; organofosfatos; organoclorados de ciclodieno; fenilpirazoles; DDT; metoxicloro; piretroides; piretrinas; neonicotinoides; nicotina; bensultap; clorhidrato de cartap; análogos de nereistoxina; espinosinas; avermectinas y milbemicinas; análogos de hormona juvenil; fenoxicarb; fenoxicarb; haluros de alquilo; cloropicrina; fluoruro de sulfurilo; criolita; pimetrozina; flonicamid; clofentezina; hexitiazox; etoxazol; Bacillus sphaericus; diafentiurón; miticidas orgánicos de estaño; propargita; tetradifón; clorfenapir; DNOC; benzoilureas; buprofezina; ciromazina; diacilhidrazinas; azadiractina; amitraz; hidrametilnon; acequinocilo; fluacripirim; acaricidas METI; rotenona; indoxacarb; metaflumizona; derivados de ácido tetrónico; fosfuro de aluminio; cianuro; fosfina; bifenazato; fluoroacetato; inhibidores de monooxigenasa dependiente de P450; inhibidores de esterasa; diamidas; benzoximato; quinometionato; dicofol; piridalilo; bórax; tártaro emético; fumigantes, tales como bromuro de metilo; ditera; clandosan; sincocin.

[0244] Las composiciones veterinarias pueden incluir uno o más compuestos de isoxazolina de la presente invención en combinación con principios farmacéuticamente o veterinariamente activos adicionales. En algunas realizaciones, el(los) principio(s) activo(s) adicional(es) puede(n) ser uno o más principios activos acaricidas, antihelmínticos, endectocidas e insecticidas. Los agentes antiparasitarios pueden incluir tanto agentes ectoparasiticidas como endoparasiticidas.

Los agentes veterinarios farmacéuticos que se pueden incluir en las composiciones de la presente invención se conocen bien en la técnica (véanse, por ejemplo, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5a Edición, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) o The Merck Veterinary Manual, 9a Edición, (enero de 2005)) e incluyen, pero no se limitan a, acarbosa, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida sódica, ácido acético, ácido acetohidroxámico, acetilcisteína, acitretina, aciclovir, albendazol, sulfato de albuterol, alfentanilo, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, sulfato de amikacina, ácido aminocaproico, sulfato de hidrógeno de aminopentamida, aminofilina/teofilina, amiodarona, amitriptilina, besilato de amlodipina, cloruro de amonio, molibdato de amonio, amoxicilina, clavulanato de potasio, desoxicolato de amfotericina B, basado en lípidos de amfotericina B, ampicilina, amprolio, antiácidos (oral), antivenin, apomorfiona, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginasa, aspirina, atenolol, atipamezol, besilato de atracurio, sulfato de atropina, aurnofina, aurotioglucosa, azaperona, azatioprina, azitromicina, baclofeno, barbitúricos, benazepril, betametasona, cloruro de betanecol, bisacodilo, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato de boldenona, bromuros, mesilato de bromocriptina, budesonida, buprenorfina, buspirona, busulfán, tartrato de butorfanol, cabergolina, salmón calcitonina, calcitriol, sales de calcio, captopril, carbenicilina indanil sódica, carbimazol, carboplatino, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxilo, cefazolina sódica, cefixima, clorsulón, cefoperazona sódica, cefotaxima sódica, cefotetán disódico, cefoxitina sódica, cefpodoxima proxetilo, ceftazidima, ceftiofur sódico, ceftiofur, ceftiaxona sódica, cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carbón (activado), clorambucilo, cloranfenicol, clordiazepóxido, clordiazepóxido /- bromuro de clidinio, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina coriónica (HCG), cromo, cimetidina, ciprofloxacino, cisaprida, cisplatino, sales de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claonazepam, clonidina, cloprostenol sódico, clorazepato dipotásico, clorsulón, cloxacilina, fosfato de codeína, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina/actinomicina D, dalteparina de sodio, danazol, dantroleno sódico, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopresina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexrazoxano, dextrano, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclofenaco sódico, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, dihidrotaquisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinato, dimercaprol/BAL, sulfóxido de dimetilo, dinoprost trometamina, difenilhidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato/DSS, mesilato de dolasetrón, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorrubicina, doxiciclina, edetato cálcico disódico. EDTA cálcico, cloruro de edrofonio, enalapril/enalaprilato, enoxaparina sódica, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina/eritropoyetina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, ácido etacrínico/ etacrinato de sodio, etanol (alcohol), etidronato de sodio, etodolac, etomidato, agentes de eutanasia con pentobarbital, famotidina, ácidos grasos (esenciales/omega), felbamato, fentanilo, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronilo, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenilo, flumetasona, flunixino meglumina, fluorouracilo (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagón, agentes glucocorticoides, sulfato de glucosamina/condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, griseofulvina, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutámero-200 (OXYGLOBIN®®), heparina, hetalmidón, hialuronato de sodio, hidrazalina, hidroclorotiazida, bitartrato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiurea, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinato de imidocarb, impenem-cilastatina sódica, imipramina, lactato de inamrinona, insulina, interferón alfa-2a (recombinante humano), yoduro (de sodio/potasio), ipecacuana (jarabe), ipodato de sodio, dextrano de hierro, isoflurano, isoproterenol, isotretinαna, isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caolín/pectina, ketamina, ketoconazol, ketoprofeno, ketorolaco trometamina, lactulosa, leuprolida, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sódica, lidocaína, lincomicina, liotironina de sodio, lisinopril, lomustina (CCNU), lufenurón, lisina, magnesio, manitol, marbofloxacino, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenámico, medetomidina, triglicéridos de cadena media, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomina, melatonina, meloxicam, melfalán, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, metazolamida, mandelato/hipurato de metenamina, metimazol, metionina, metocarbamol, metohexital sódico, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxol, mexiletina, mibolerlona, oxima de midozolam milbemicina, aceite mineral, minociclina, misoprostol, mitotano, mitoxantrona, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, decanoato de mandrolona, naproxeno, analgésicos agonistas de narcóticos (opiáceos), sulfato de neomicina, neostigmina, niacinamida, nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoína, nitroglicerina, nitroprusiato de sodio, nizatidina, novobiocina sódica, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina sódica, omeprazol, ondansetrón, antidiarreicos opiáceos, orbifloxacino, oxacilina sódica, oxazepam, cloruro de oxibutinina, oximorfona, oxitretraciclina, oxitocina, pamidronato disódico, pancreplipasa, bromuro de pancuronio, sulfato de paromomicina, parozetina, penicilamina, penicilinas de información general, penicilina G, penicilina V potásica, pentazocina, pentobarbital sódico, pentosano polisulfato de sodio, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina, fenilbutazona, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoína sódica, feromonas, fosfato parenteral, fitonadiona/vitamina K-1, pimobendan, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicano polisulfatado, ponazurilo, cloruro de potasio, cloruro de pralidoxima, prazosina, prednisolona/prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, bromuro de propantelina, inyección de propionibacterium acnes, propofol, propranolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, muciloide hidrófilo de psilio, bromuro de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampicina, s-adenosil-metionina (SAMe), laxante salino/hiperosmótico, selamectina, selegilina/I-deprenilo, sertralina, sevelámero, sevoflurano, cardo silimarina/leche, bicarbonato de sodio, poliestireno sulfonato sódico, estibogluconato sódico, sulfato de sodio, tiosulfato de sodio, somatotropina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptoquinasa, estreptozocina, succímero, cloruro de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanilo, sulfacloropiridazina sódica, sulfadiazina/trimetroprim, sulfametoxazol/trimetoprim, sulfadimetoxina, sulfadimetoxina/ormetoprima, sulfasalazina, taurina, tepoxalina, terbinaflina, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina, tiacetarsamida sódica, tiamina, tioguanina, tiopental de sodio, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina de disodio, tiletamina /zolazepam, tilmocsina, tiopronina, sulfato de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido tolfenámico, topiramato, tramadol, acetónido de trimcinolona, trientina, trilostano, tartrato de trimepraxina con prednisolona, tripelenamina, tilosina, urdosiol, ácido valproico, vanadio, vancomicina, vasopresina, bromuro de vecuronio, verapamilo, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E/selenio, warfarina sódica, xilacina, yohimbina, zafirlukast, zidovudina (AZT), acetato de zincisulfato de zinc, zonisamida y mezclas de los mismos.

[0245] En una realización de la presente invención, los compuestos de arilpirazol, tales como fenilpirazoles, conocidos en la técnica pueden combinarse con los compuestos de isoxazolina de la presente invención. Los ejemplos de tales compuestos de arilpirazol incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes de EE. UU Números 6.001.384; 6.010.710; 6.083.519; 6.096.329; 6.174.540; 6.685.954 y 6.998.131. Un compuesto de arilpirazol particularmente preferido es fipronil.

[0246] En otra realización de la presente invención, una o más lactonas macrocíclicas, que actúan como un agente acaricida, antihelmíntico y/o insecticida, pueden combinarse con los compuestos de isoxazolina de la presente invención. Las lactonas macrocíclicas incluyen, pero no se limitan a, avermectinas, tales como abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina y ML-1.694.554, y milbemicinas, tales como milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, moxidectina y nemadectina. También, se incluyen los derivados de 5-oxo y 5-oxima de dichas avermectinas y milbemicinas.

[0247] Los compuestos de lactona macrocíclica se conocen en la técnica y se pueden obtener fácilmente comercialmente o utilizando técnicas de síntesis conocidas en la técnica. Se hace referencia a la literatura técnica y comercial ampliamente disponible. Para avermectinas, ivermectina y abamectina, se puede hacer referencia, por ejemplo, al trabajo «Ivermectin and Abamectin», 1989, de M.H Fischer y H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag., o Albers-Schonberg et al. (1981), «Avermectins Structure Determination», J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Para doramectina, se puede consultar «Veterinary Parasitology», volumen 49, Número 1, julio de 1993, 5-15. Para milbemicinas, se puede hacer una mención, entre otros, de Davies H.G. et al, 1986, «Avermectins and Milbemycins», Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al, 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, Patente de EE. UU. Número 4.134.973 y EP 0677054.

[0248] Las lactonas macrocíclicas son productos naturales o son derivados de los mismos. Las estructuras de las avermectinas y las milbemicinas se relacionan estrechamente, por ejemplo, compartiendo un anillo complejo de lactona macrocíclica con 16 miembros. Las avermectinas de producto natural se dan a conocer en la Patente de EE. UU. Número 4.310.519 y los compuestos de 22,23-dihidroavermectina se dan a conocer en la Patente de EE. UU. Número 4.199.569. También se hace una mención de las Patentes de EE. UU. Números 4.468.390, 5.824.653, EP 0 007 812 A1, la Memoria descriptiva de la Patente de Reino Unido 1390 336, EP 0002 916 y la Patente de Nueva Zelanda Número 237 086, entre otros. Las milbemicinas de origen natural se describen en la Patente de EE. UU. Número 3.950.360, así como, también, en varias referencias citadas en «The Merck Index» 12a edición, S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, Nueva Jersey (1996). Latidectina se describe en la «Denominación Común Internacional de Sustancias Farmacéuticas (DCI)», Información sobre Fármacos de la OMS, volumen 17, número 4, páginas 263-286, (2003). Los derivados semisintéticos de estas clases de compuestos se conocen bien en la técnica y se describen, por ejemplo, en las Patentes de EE. UU. Números 5.077.308, 4.859.657, 4.963.582, 4.855.317, 4.871.719, 4.874.749, 4.427.663, 4.310.519, 4.199.569, 5.055.596, 4.973.711,4.978.677, 4.920.148 y EP 0667054.

[0249] En otra realización, los compuestos de isoxazolina de la presente invención pueden combinarse con una clase de compuestos conocida como reguladores de crecimiento de insectos (IGR). Los compuestos que pertenecen a este grupo son bien conocidos por el profesional y representan una amplia gama de clases químicas diferentes. Todos estos compuestos actúan interfiriendo con el desarrollo o el crecimiento de las plagas de insectos. Los reguladores de crecimiento de insectos se describen, por ejemplo, en las Patentes de EE. UU. Números 3.748.356, 3.818.047, 4.225.598, 4.798.837, 4.751.225, EP 0179022 o U.K. 2140010, así como también, las Patentes de EE. UU. Números 6.096.329 y 6.685.954.

[0250] En una realización el IGR es un compuesto que imita la hormona juvenil. Los ejemplos de los imitadores de hormona juvenil incluyen azadiractina, diofenolano, fenoxicarb, hidropreno, kinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahidroazadiractina y 4-cloro-2(2-cloro-2-metil-propil)-5-(6-yodo-3-piridilmetoxi)piridazina-3(2H)-ona.

[0251] En otra realización, el compuesto de IGR es un inhibidor de la síntesis de quitina. Los inhibidores de la síntesis de quitina incluyen clorfluazurón, ciromazina, diflubenzurón, fluazurón, flucicloxurón, flufenoxurón, hexaflumurón, lufenurón, tebufenocida, teflubenzurón, triflumuron, novalurón, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilurea, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenilurea y 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenilurea.

[0252] En otra realización adicional de la presente invención, los insecticidas y los acaricidas adulticidas pueden combinarse también con los compuestos de isoxazolina de la presente invención. Estos incluyen piretrinas (que incluyen cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, piretrina I, piretrina II y las mezclas de los mismos) y piretroides (que incluyen cihalotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato) y carbamatos que incluyen, pero no se limitan a, benomilo, carbanolato, carbarilo, carbofurano, methtiocarb, metolcarb, promacilo, propoxur, aldicarb, butocarboxim, oxamilo, tiocarboxima y tiofanox.

[0253] En algunas realizaciones, los compuestos de isoxazolina de la presente invención pueden combinarse con uno o más agentes antinematodales que incluyen, pero no se limitan a, principios activos de la clase de compuestos de benzimidazoles, imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas y organofosfatos. En algunas realizaciones, los benzimidazoles que incluyen, pero no se limitan a, tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, febantel, tiofanato y su análogo o,o-dimetilo pueden incluirse en las composiciones.

[0254] En otras realizaciones, los compuestos de isoxazolina de la presente invención pueden combinarse con los compuestos de imidazotiazol que incluyen, pero no se limitan a, tetramisol, levamisol y butamisol. En otras realizaciones adicionales, los compuestos de isoxazolina de la presente invención pueden combinarse con principios activos de tetrahidropirimidina que incluyen, pero no se limitan a, pirantel, oxantel y morantel. Los principios activos adecuados de organofosfatos incluyen, pero no se limitan a, cumafós, triclorfón, haloxón, naftalofos y diclorvos, heptenofos, mevinfós, monocrotofós, TEPP y tetraclorvinfos.

[0255] En otras realizaciones, los compuestos de isoxazolina de la presente invención pueden combinarse con los compuestos antinematodales de fenotiazina y piperazina como el compuesto neutral o en diferentes formas de sal, dietilcarbamazina, fenoles, tales como disofenol, arsenicales, tales como arsenamida, etanolaminas, tales como befenio, closilato de tenio y metiridina; colorantes de cianina, que incluyen cloruro de pirvinio, pamoato de pirvinio y yoduro de ditiazanina; isotiocianatos que incluyen bitoscanato, suramina de sodio, ftalofina y varios productos naturales que incluyen, pero no se limitan a, higromicina B, a- santonina y ácido kaínico.

[0256] En otras realizaciones, los compuestos de isoxazolina de la presente invención pueden combinarse con los agentes antitremátodos. Los agentes antitremátodos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los miracilos, tales como miracilo D y mirasan; praziquantel, clonazepam y su derivado de 3-metilo, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanato, niridazol, nitroxinil, diferentes compuestos de bisfenol conocidos en la técnica que incluyen hexaclorofeno, bitionol, sulfóxido de bitionol y meniclofolan; diferentes compuestos de salicilanilida que incluyen tribromosalán, oxiclozanida, clioxanida, rafoxanida, brotianida, bromoxanida y closantel; triclabendazol, diamfenetida, clorsulón, hetolina y emetina.

[0257] También se puede combinar de manera ventajosa los compuestos anticéstodos con los compuestos de isoxazolina de la presente invención que incluyen, pero no se limitan a, arecolina en distintas formas de sal, bunamidina, niclosamida, nitroscanato, paromomicina y paromomicina II.

En otras realizaciones adicionales, los compuestos de isoxazolina de la presente invención pueden combinarse con principios activos que son eficaces contra los parásitos artrópodos. Los principios activos adecuados incluyen, pero no se limitan a, bromocicleno, clordano, DDT, endosulfán, lindano, metoxicloro, toxafeno, bromofós, bromofós-etilo, carbofenotión, clorfenvinfós, clorpirifós, crotoxifós, citioato, diazinón, diclorention, diemtoato, dioxatión, etión, famfur, fenitrotión, fentión, fospirato, iodofenfos, malatión, naled, fosalona, fosmet, foxim, propetanfós, ronnel, estirofos, aletrina, cihalotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, benzoato de bencilo, disulfuro de carbono, crotamitón, diflubenzurón, difenilamina, disulfiram, tiocianato acetato de isobornilo, metopreno, monosulfiram, pirenonilbutóxido, rotenona, acetato de trifenilestaño, hidróxido de trifenilestaño, deet, ftalato de dimetilo y los compuestos 1,5a,6,9,9a,9b-hexahidro-4a(4H)-dibenzofurancarboxaldehído (MGK-11), 2-(2-etilhexil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)diona (M^g K-264), dipropil-2,5-piridindicarboxilato (MGK-326) y 2-(octiltio)etanol (MGK-874).

[0258] En otra realización, los compuestos de isoxazolina de la presente invención pueden combinarse con los principios activos de piretroide que incluyen, pero no se limitan a, permetrina, deltametrina, cipermetrina, cifenotrina, etofenprox, fenvalerato y ciflutrina. Otro agente antiparasitario, que se puede combinar con los compuestos de isoxazolina de la presente invención incluye un péptido o una proteína biológicamente activo que incluye, pero no se limita a, depsipéptidos, que actúan en la unión neuromuscular estimulando receptores presinápticos, que pertenecen a la familia del receptor de secretina, que provoca la parálisis y la muerte de parásitos. En una realización, el depsipéptido es emodepsida (véanse, Willson et al., Parasitology, enero de 2003, 126(Pt 1):79-86).

[0259] En otra realización, los compuestos de isoxazolina de la presente invención pueden combinarse con un principio activo de la clase neonicotinoide de pesticidas. Los neonicotinoides unen e inhiben receptores de acetilcolina de tipo nicotínico específicos para insectos. En una realización, el agente insecticida neonicotinoide es imidacloprid. Imidacloprid es un principio activo neonicotinoide bien conocido y es el ingrediente activo principal en los productos parasiticidas tópicos Advantage®, Advantage® II, K9 Advantix® y K9 Advantix® II comercializados por Bayer Animal Health. Los agentes de esta clase se describen, por ejemplo, en la Patente de EE. UU. Número 4.742.060 o en EP 0 892060.

[0260] En otra realización, el principio activo neonicotinoide es nitenpiram. Nitenpiram es el ingrediente activo en el producto oral CAPSTAR™ Comprimidos comercializado por Novartis Animal Health.

Nitenpiram es activo contra moscas adultas cuando se administra cada día como un comprimido oral. Nitenpiram funciona interfiriendo con la transmisión nerviosa normal y provoca la muerte del insecto. Nitenpiram tiene un inicio muy rápido de acción contra las pulgas. Por ejemplo, CAPSTAR™ Comprimidos empieza a actuar contra las pulgas tan solo 30 minutos después de la administración y está indicado para ser utilizado con una frecuencia de una vez al día.

[0261] En determinadas realizaciones, un agente insecticida que se puede combinar con los compuestos de isoxazolina de la presente invención es una semicarbazona, tal como metaflumizona.

[0262] En otra realización, los compuestos de isoxazolina de la presente invención pueden combinarse de manera ventajosa con otros compuestos de isoxazolina conocidos en la técnica. Estos principios activos se describen en US 7.964.204, US 8.410.153, US 2011/0152312, US 2010/0254960 A1, US2011/0159107, US2012/0309620, US2012/0030841, US2010/0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8.318.757, US 2011/0144349, US 8.053.452; US 2010/0137612, US 2010/0254959, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8.119.671; US 7.947.715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US7951828 & US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1, US 7.897.630, US 7.951.828 y US 7.662.972.

[0263] En otra realización de la presente invención, el ácido nodulispórico y sus derivados (una clase de agentes acaricidas, antihelmínticos, antiparasitarios e insecticidas conocidos) pueden combinarse con los compuestos de isoxazolina de la presente invención. Estos compuestos se utilizan para tratar o prevenir infecciones en humanos y animales y se describen, por ejemplo, en las Patentes de EE. UU. Números 5.399.582, 5.962.499, 6.221.894 y 6.399.786.

[0264] En otra realización, los compuestos antihelmínticos de la clase de amino acetonitrilo (AAD), tales como monepantel (ZOLVIX) y similares, pueden combinarse con los compuestos de isoxazolina de la presente invención. Estos compuestos se describen, por ejemplo, en WO 2004/024704 y la Patente de EE. UU. Número 7.084.280; Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature volumen 452, 13 de marzo de 2008, 176-181.

[0265] Los compuestos de isoxazolina de la presente invención pueden combinarse también con los compuestos de ariloazol-2-il cianoetilamino, tales como aquellos descritos en la Patente de EE. UU. Número 8.088.801 de Soll et al., y los derivados de tioamida de estos compuestos, tal como se describen en la Patente de EE. UU. Número 7.964.621.

[0266] Los compuestos de isoxazolina de la presente invención también se pueden combinar con los compuestos de paraherquamida y derivados de estos compuestos, que incluyen derquantel (véanse, Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; y Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). La familia de compuestos de paraherquamida es una clase conocida de compuestos que incluyen un núcleo de espirodioxepino indol con actividad contra determinados parásitos (véanse, Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380 y J. Antibiotics 1991, 44, 492). Adicionalmente, la familia de compuestos de marcfortina estructuralmente relacionada, tal como marcfortinas A-C, también se conoce bien y se puede combinar con las formulaciones de la presente invención (véanse, J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 y Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Se pueden encontrar otras referencias a los derivados de paraherquamida, por ejemplo, en WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, la Patente de EE. UU. 5.703.078 y la Patente de EE. UU. 5.750.695.

[0267] Generalmente, el principio activo adicional se incluye en la composición en una cantidad de entre aproximadamente 0,1 |jg y aproximadamente 1000 mg. Más típicamente, el principio activo adicional se puede incluir en una cantidad de aproximadamente 10 jg hasta aproximadamente 500 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 300 mg, desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 200 mg o desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 100 mg.

[0268] En otras realizaciones de la presente invención, se puede incluir el principio activo adicional en la composición para administrar una dosis de aproximadamente 5 jg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg por peso del animal. En otras realizaciones, el principio activo adicional puede estar presente en una cantidad suficiente para administrar una dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg, desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg o desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso de animal. En otras realizaciones, el principio activo adicional puede estar presente en una dosis de aproximadamente 5 jg/kg hasta aproximadamente 200 jg/kg o aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso de animal. En otra realización adicional de la presente invención, el principio activo adicional se incluye en una dosis entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg.

Ejemplos

Lista de abreviaturas:

[0269]

A-Phos-Pd G3-(4-(N,N-Dimetilamino)fenil)di-tert-butilfosfina de paladio

Pd(dppf)Cl2CH₂Cl2 DCM, [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) (1:1)

DCM diclorometano

DIEA diisopropiletilamina

DMF W,W-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

EtOH Etanol

EtOAc o EA acetato de etilo

HATU 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio m-CPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico

NaOAc acetato de sodio

NCS N-clorosuccinimida

PE éter de petróleo

TEA Trietilamina

THF Tetrahidrofurano

[0270] Ejemplos de Preparación. Los compuestos de la presente invención mostrados en la Tabla 2 anteriormente se prepararon de acuerdo con los Ejemplos de Preparación mostrados a continuación. Los Ejemplos de Preparación marcados con un asterisco (*) se refieren a los compuestos no están comprendidos por la presente invención.

[0271] Ejemplo de Preparación 1 *: Compuesto 2-1 se preparó tal como se muestra en el Esquema 4 a continuación.

Esquema 4

[0272] 1-Metil-3-(trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1H-pirazol En un matraz con fondo redondo de 500 ml purgado y conservado con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 2-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-eno (10 ml), A-Phos-Pd (0,9 g), carbonato de potasio (3 g, 21,71 mmol, 2,10 equivalentes), dioxano (200 ml), agua (20 ml). A continuación, se añadió ácido [1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]borónico (2 g, 10,31 mmol, 1,00 equivalentes) gota a gota mientras se agitaba a 85 °C. La solución resultante se agitó durante 3 horas a 85 °C. La mezcla de reacción se detuvo con 150 ml de agua, a continuación, se extrajo con 3 x 200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:5). Esto generó 1,4 g (56 %) de 1-metil-3-(trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1H-pirazol como aceite marrón. MS(ESI, m/z): 245 [M+H]+.

[0273] Cloruro de (Z)-4-bromo-N-hidroxi-3-metilbenceno-1-carbommidoMo En un matraz con fondo redondo de 25 ml, se colocaron (E)-N-[(4-bromo-3-metilfenil)metilideno]hidroxilamina (1 g, 4,67 mmol, 1,00 equivalente), NCS (600 mg, 4,49 mmol, 0,96 equivalente) y N,N-dimetilformamida (10 ml). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 60 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto generó 1 g (86 %) de cloruro de (Z)-4-bromo-N-hidroxi-3-metilbenceno-1-carbonimidoilo como aceite marrón.

[0274] 3-(4-Bromo-3-metilfenil)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol. En un matraz con fondo redondo de 50 ml, se colocaron 1-metil-3-(trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1- en-2-il)-1H-pirazol (800 mg, 3,28 mmol, 1,20 equivalentes), cloruro de (Z)-4-bromo-N-hidroxi-3-metilbenceno-1-carbonimidoilo (1,0 g, 4,02 mmol, 1,00 equivalente), trietilamina (1 g, 9,88 mmol, 2,46 equivalentes) y diclorometano (20 ml). La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El sólido se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:5). Esto generó 550 mg (30 %) de 3-3-(4-bromo-3-metilfenN)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-N]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol como un aceite marrón. MS (ESI, m/z): 456 [M+H]+.

[0275] 2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoato de metilo. En un reactor con tanque de presión de 50 ml se colocaron 3-(4-bromo-3-metilfenil)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol (450 mg, 0,98 mmol, 1,00 equivalente), NaOAc (225 mg, 2,73 mmol, 3,00 equivalentes), Pd(dppf)ChCH₂Ch (81 mg, 0,10 mmol, 0,10 equivalente) y metanol (25 ml). La mezcla se purgó y se conservó con una atmósfera de CO (20 atm). La solución resultante se agitó durante la noche a 110 °C. Los sólidos se filtraron, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:5). Esto generó 203 mg (47 %) de 2- metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3- il]benzoato de metilo como un sólido marrón. MS (ESI, m/z): 436 [M+H]+.

[0276] Ácido 2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol- 3-il]benzoico. En un matraz con fondo redondo de 50 ml, se colocaron 2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol 5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoato de metilo (200 mg, 0,46 mmol, 1,00 equivalente), LiOH (100 mg, 4,18 mmol, 10,0 equivalentes), metanol (10 ml) y agua (10 ml). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 45 °C. El disolvente orgánico se concentró al vacío y el valor de pH de la solución se ajustó hasta 4 con cloruro de hidrógeno (6 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto generó 200 mg (en bruto) de ácido 2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico como un sólido amarillo. MS (ESI, m/z): 422 [M+H]+.

[0277] 2-[(2-Metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida En un matraz con fondo redondo de 25 ml se colocaron 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (37 mg, 0,24 mmol, 1,00 equiv), ácido 2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico (100 mg, 0,24 mmol, 1,00 equiv), HATU (185 mg, 0,49 mmol, 2,00 equiv), DIEA (61 mg, 0,49 mmol, 2,00 equiv) y N,N-dimetilformamida (5 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:3). Esto generó 57,3 mg (43 %) de [(2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida como un sólido amarillo pálido. MS (ESI, m/z): 560 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfó, ppm) ó: 8,62-8,61 (m, 1H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,50-4,49 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,98-3,91 (m, 4H), 2,41 (s, 3H).

[0278] Ejemplo de Preparación 2*: Se preparó el compuesto 2-6 acoplando el intermedio de ácido carboxílico 2-1G con 2,2,2- trifluoroetilamina tal como se muestra a continuación.

[0279] 2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida En un matraz con fondo redondo de 50 ml, se colocaron ácido 2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico (150 mg, 0,36 mmol, 1,00 equiv), HATU (203 mg, 0,53 mmol, 1,50 equiv), N,N-dimetilformamida (5 ml), 2,2,2-trifluoroetan-1-amina (53 mg, 0,54 mmol, 1,50 equiv) y DIEA (138 mg, 1,07 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución en bruto se purificó mediante HPLC flash preparativa con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H₂O y CH3CN (65 % de CH3CN aumentando hasta 70 % en un periodo de 6 minutos); Detector, UV 254 nm, 220 nm. Esto generó 58,9 mg (33 %) de 2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)- 4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida como un sólido blanco roto. (ES, m/z): 503 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, ppm) ó 9,08 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,46 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,51-4,49 (m, 2H), 4,11-4,05 (m, 5H), 2,37 (s, 3H).

[0280] Ejemplo de Preparación 3 *: El compuesto 2-9 se preparó de acuerdo con el Esquema 5 a continuación.

[0281] 4-[(1Z)-doro(hidroxiimino)metil]benzoato de metilo (5-2): En un matraz con fondo redondo de 100 ml, se colocaron 4-[(1E)-(hidroxiimino)metil]benzoato de metilo (600 mg, 3,35 mmol, 1,00 equiv), NCS (670 mg, 5,02 mmol, 1,50 equiv) y N,N-dimetilformamida (10 ml). La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente.

La solución resultante se empleó en la siguiente etapa de inmediato. MS(ESI, m/z): 214 [M+H]+.

[0282] 4-[5-[1-Metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoato (5-3): En un matraz con fondo redondo de 100 ml, se colocaron 4-[(1Z)-cloro(hidroxiimino)metil]benzoato de metilo (mezcla de reacción mencionada anteriormente), 1 -metil-3-(trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1H-pirazol (500 mg, 2,05 mmol, 0,61 equiv) y TEA (0,9 ml). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se filtraron los sólidos. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:10-1:5). Esto generó 362 mg (41 %) de 4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoato de metilo como un sólido blanco. MS (ESI, m/z): 422 [M+H]+.

[0283] Ácido 4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico (5-4): En un matraz con fondo redondo de 100 ml se colocaron 4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5- il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoato de metilo (362 mg, 0,86 mmol, 1,00 equiv), LíOh .H₂O (180 mg, 4,30 mmol, 5,00 equiv), metanol (20 ml) y agua (20 ml). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 50 °C. El disolvente orgánico se eliminó al vacío. El valor de pH de la solución se ajustó a 2 con cloruro de hidrógeno (6 N) y se recogió el sólido mediante filtración. Esto generó 301 mg (86 %) de ácido 4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]- 5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico como un sólido blanco. MS (ESI, m/z): 408 [M+H]+.

[0284] 2-[(4-[5-[1-Metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil) formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil) acetamida (2-9): En un matraz con fondo redondo de 50 ml se colocaron ácido 4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico (150 mg, 0,37 mmol, 1,00 equiv), 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (86 mg, 0,55 mmol, 1,50 equiv), HATU (210 mg, 0,55 mmol, 1,50 equiv), DIEA (80 mg, 0,62 mmol, 1,50 equiv) y N,N-dimetilformamida (15 ml). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución en bruto se purificó mediante HPLC preparativa bajo las siguientes condiciones (Waters-2767): Columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19*150 mm; fase móvil: Agua y CH3CN (30 % de CH3CN hasta 80 % en 25 minutos); Detector, UV 254 nm. Esto generó 102 mg (51 %) de 2-[(4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil) acetamida como un sólido blanco. MS (ESI, m/z): 546 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 6: 8,97 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,64 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 4,64-4,45 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,01-3,85 (m, 4H).

[0285] Ejemplo de Preparación 4*: Se preparó el Compuesto 2-21 de un modo similar al Compuesto 2-1 mostrado anteriormente en el Esquema 4 a excepción de la reacción del intermedio 2-21B de vinilpirazol no metilado mostrado a continuación con el Compuesto 2-1C para formar el Compuesto 2-21C de isoxazolina sustituido con pirazol no metilado correspondiente que se avanza de la misma manera para obtener el compuesto 2-21.

[0286] 3-(trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1H-pirazol (6-2): En un matraz con fondo redondo de 3 bocas de 50 ml (1 atm) purgado y conservado con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron agua (2 ml), 1,4-dioxano (10 ml), carbonato de potasio (1,32 g, 9,55 mmol, 2,50 equiv), A-Phos-Pd (0,27 g, 0,10 equiv) y 2-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-eno (3,98 g, 22,75 mmol, 6,00 equiv). A esto se le siguió la adición de una solución de 5-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (1 g, 3,82 mmol, 1,00 equiv) en 1,4-dioxano (10 ml) gota a gota con agitación a 85 °C. La solución resultante se agitó durante 2,5 horas a 85 °C. La solución resultante se diluyó con 100 ml de H₂O y se extrajo con 2 x 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/ éter de petróleo (0:100-1:9). Esto generó 540 mg (61 %) de 3-(trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1 H-pirazol como un sólido amarillo.

[0287] 2-([2-metil-4- [5-(trifluorometil)-5-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-N]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil]formamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (2-21): En un matraz con fondo redondo de tres bocas de 50 ml (1 atm) purgado y conservado con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron ácido 2-metil-4-[5-(trifluorometil)-5-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico (80 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (10 ml) y HATU (89 mg, 0,23 mmol, 1,20 equiv), y la solución resultante se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. A esto se le añadió una solución de clorhidrato de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (61,3 mg, 0,32 mmol, 2,00 equiv) en diclorometano (10 ml), DIEA (101,1 mg, 0,78 mmol, 4,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con 1x20 ml de H₂O. Se recogieron las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC flash preparativa bajo las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H₂O y CH3CN (30 % de CH3CN aumentando hasta 80 % en un periodo de 10 minutos); Detector, UV 254 nm, 220 nm. Esto generó 22,8 mg (22 %) de 2-([2-metil-4-[5-(trifluorometil)-5-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil]formamido)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida como un sólido blanco. MS (ESI, m/z): 545 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-efe, ppm) ó 8,68-8,58 (m, 2H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,50 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,46 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 4,11-3,88 (m, 4H), 2,41 (s, 3H).

[0288] Ejemplo de Preparación 5*: Se preparó el Compuesto 2-4 acoplando el ácido carboxílico 1-7 mostrado en el Esquema 4 con 2-(metilsulfanil)etan-1-amina.

[0289] 2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol- 3-il]-N-[2-(metilsulfanil)etil]benzamida En un matraz con fondo redondo de 50 ml, se colocaron ácido 2-metil-4-[5-[1-metil- 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico (150 mg, 0,36 mmol, 1,00 equiv), HATU (203 mg, 0,53 mmol, 1,50 equiv), N,N-dimetilformamida (5 ml), 2-(metilsulfanil)etan-1-amina (49 mg, 0,54 mmol, 1,50 equiv) y DIEA (138 mg, 1,07 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución en bruto se purificó mediante HPLC flash preparativa con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H₂O y CH3CN (35 % de CH3CN aumentando hasta 80 % en un periodo de 15 minutos); Detector, UV 254 nm, 220 nm. Esto generó 55,9 mg (32 %) de 2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)- -4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-N-[2-(metilsulfanil)etil]benzamida como un sólido blanco. (ES, m/z): 495 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) ó 8,47 (m, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,50-4,48 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,46-3,40 (m, 2H), 2,65 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H ), 2,10 (s, 3H). 1H RMN (300 MHz, DMSO efe, ppm) 58,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,72-7,60 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,57-4,44 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,52-3,38 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).

[0290] Ejemplo de Preparación 6*: Se preparó el Compuesto 2-5 acoplando ácido carboxílico 1-7 con 2-metanosulfoniletan-1-amina.

[0291] N-(2-metanosulfoniletil)-2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil) -4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzamida En un matraz con fondo redondo de 50 ml, se colocaron ácido 2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico (150 mg, 0,36 mmol, 1,00 equiv), HATU (203 mg, 0,53 mmol, 1,50 equiv), N,N-dimetilformamida (5 g, 68,41 mmol, 192,13 equiv), 2-metanosulfoniletan-1-amina (66 mg, 0,54 mmol, 1,50 equiv) y DIEA (138 mg, 1,07 mmol, 3,00 equiv), y la solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución en bruto se purificó mediante HPLC flash preparativa bajo las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H₂O y CH3CN (30 % de CH3CN aumentando hasta 80 % en un periodo de 20 minutos); Detector, UV 254 nm, 220 nm. Esto generó 67,7 mg (36 %) de N-(2-metanosulfoniletil)-2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzamida como un sólido blanco. (ES, m/z): 527 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, ppm) 8 8,67-8,57 (m, 1H), 7,72-7,60 (m, 2H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,56-4,43 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,73­ 3,61 (m, 2H), 3,39 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).

[0292] Ejemplo de Preparación 7*: Se preparó el Compuesto 2-28 acoplando ácido carboxílico 2-9D mostrado en el Esquema 5 con ciclopropilamina.

[0293] N-ciclopropil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzamida En un matraz con fondo redondo de 50 ml, se colocaron ácido 4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico (150 mg, 0,37 mmol, 1,00 equiv), ciclopropilamina (30 mg, 0,53 mmol, 1,50 equiv), HATU (210 mg, 0,55 mmol, 1,50 equiv), DIEA (80 mg, 0,62 mmol, 1,50 equiv) y N,N-dimetilformamida (15 ml). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución en bruto se purificó mediante HPLC preparativa bajo las siguientes condiciones (Waters-2767): Columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19*150 mm; fase móvil: Agua y CH3CN (30 % de CH3CN hasta 80 % en un periodo de 25 minutos); Detector, UV 254 nm. Esto generó 75,7 mg (46 %) de un sólido blanco. MS (ESI, m/z): 447 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 88,58 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 4,63-4,43 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,95-2,81 (m, 1H), 0,79-0,67 (m, 2H), 0,66-0,55 (m, 2H).

[0294] Ejemplo de Preparación 8*: Se preparó el Compuesto 2-7 acoplando ácido carboxílico 2-1G mostrado en el Esquema 4 con ciclopropilamina.

[0295] N-ciclopropil-2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2- oxazol-3-il]benzamida En un matraz con fondo redondo de 25 ml, se colocaron ciclopropilamina (13,5 mg, 0,24 mmol, 1,00 equiv), ácido 2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico (100 mg, 0,24 mmol, 1,00 equiv), Ha TU (185 mg, 0,49 mmol, 2,00 equiv), DIEA (61 mg, 0,47 mmol, 2,00 equiv) y N,N-dimetilformamida (5 ml) y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de EA. La mezcla resultante se lavó con 2 x 30 ml de agua y 2 x 20 ml de solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se concentró al vacío y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petroleo (1:3). Esto generó 67,7 mg (62 %) de N-ciclopropil-2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzamida como un sólido amarillo claro. MS (ESI, m/z): 461[M+H]+; 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, ppm) 57,53-7,51 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,13 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 2,99-2,86 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,00-0,86 (m, 2H), 0,70-0,56 (m, 2H).

[0296] Ejemplo de Preparación 9: El Compuesto 2-25 se preparó de acuerdo con el Esquema 6 a continuación.

Esquema 6

[0297] (E)-N-[(3-bromo-4-dorofeml)metiMdeno]hidroxMamma En un matraz con fondo redondo de 250 ml, se colocaron 3-bromo-4-clorobenzaldehído (10 g, 45,57 mmol, 1,00 equiv), NH₂OH*HCl (4,5 g, 59,24 mmol, 1,30 equiv), CHaCOONa (5,5 g, 63,80 mmol, 1,40 equiv), C2H5OH (50 ml) y agua (50 ml) y la solución resultante se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El disolvente orgánico se eliminó al vacío y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración. Esto generó 9 g (84 %) de (E)-N-[(3-bromo-4-clorofenil)metilideno]hidroxilamina como un sólido blanco. MS(ESI, m/z): 234 [M+H]+.

[0298] Cloruro de 3-bromo-4-cloro-N-hidroxibenceno-1-carbonimidoilo En un matraz con fondo redondo de 250 ml se colocaron (£)-N-[(3-bromo-4-dorofenil)metilideno]hidroxilamina (10,5 g, 44,78 mmol, 1,00 equiv), NCS (8 g, 59,91 mmol, 1,20 equiv) y N,N-dimetilformamida (80 ml). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 60 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 150 ml de EA, y se lavó con 2 x 50 ml de agua y 1x50 ml de solución saturada de cloruro sódico. Se recogió la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto sin procesar se lavó con hexano (50 ml). Esto generó 8 g (66 %) de cloruro de 3-bromo-4-cloro-N-hidroxibenceno-1-carbonimidoilo como un sólido blanco. M^s (ESI, m/z): 268 [M+H]+.

[0299] 1-metil-3-(trifluorometil)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1H-pirazol En matraz con fondo redondo con 3 bocas de 500 ml purgado y conservado con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (12 g, 43,47 mmol, 1,00 equiv), 2-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-eno (30,26 g, 172,97 mmol, 3,98 equiv), Pd(PPh3)4 (5,02 g, 4,34 mmol, 0,10 equiv), carbonato de sodio (18,43 g, 173,88 mmol, 4,00 equiv), dioxano (220 ml) y agua (22 ml). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 80 °C y, a continuación, se filtraron los sólidos. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1/4). Esto generó 6 g (57 %) de 1-metil-3-(trifluorometil)-4-(3,3,3-

[0300] 3-(3-bromo-4-clorofenil)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol. En un matraz con fondo redondo de 100 ml se colocaron 1 -metil-3-(trifluorometil)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1- en-2-il)-1H-pirazol (1 g, 4,10 mmol, 1,00 equiv), cloruro de (Z)-3-bromo-4-cloro-N-hidroxibenceno-1-carbonimidoilo (1,31 g, 4,87 mmol, 1,19 equiv), diclorometano (60 ml) y trietilamina (1,242 g, 12,27 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1/3). Esto generó 670 mg (34 %) de 3-(3-bromo-4-clorofenil)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol como un aceite amarillo claro.

[0301] 2-[(2-cloro-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida. En un reactor con tanque de presión de 50 ml se colocaron 3-(3-bromo-4-dorofenil)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol (200 mg, 0,42 mmol, 1,00 equiv), clorhidrato de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (323 mg, 1,68 mmol, 4,00 equiv), Pd(dppf)Ch (93 mg, 0,13 mmol, 0,30 equiv), CHaCOONa (104 mg, 1,27 mmol, 3,02 equiv) y dioxano (15 ml). A la a mezcla se le introdujo CO (5 atm) y la solución resultante se agitó durante 4 horas a 120 °C. Se filtraron los sólidos. El filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC flash preparativa bajo las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H₂O y CH3CN (33 % de CH3CN aumentados hasta 83 % en un periodo de 30 minutos; Detector, UV 254 nm, 220 nm. Esto generó 27 mg (11,097 %) de 2-[(2-cloro-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(2,2,2-frifluoroetil)acetamida como un sólido blanco. MS (ESI, m/z): 580 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCh, ppm) 8: 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,27 (br, 2H), 4,05-4,01 (m, 6H), 3,73 (d, J = 17,2 Hz, 1H).

[0302] Ejemplo de Preparación 10: El Compuesto 2-14 se preparó de una manera similar a la del compuesto 2-25 tal como se muestra en el Esquema 6 a excepción de que el compuesto 2-25C reacciona con el compuesto 2-1D (véase el Esquema 4) para formar el intermedio de isoxazolina correspondiente que se convierte, a continuación, en el éster de metilo y, a continuación, el ácido carboxílico tal como se muestra en el Esquema 7 a continuación.

Esquema 7

[0303] 2-[(2-Cloro-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(trifluorometil)acetamida En un matraz con fondo redondo de 50 ml, se colocaron ácido 2-cloro- 5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-l]benzoico (110 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv), 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (47 mg, 0,30 mmol, 1,20 equiv), HATU (142 mg, 0,37 mmol, 1,50 equiv), DIEA (48 mg, 0,37 mmol, 1,50 equiv), N,N-dimetilformamida (7 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto en bruto se purificó utilizando HPLC preparativa bajo las siguientes condiciones (Waters-2767): Columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19*150 mm; fase móvil: Agua y CH3CN (30 % de CH3CN hasta 85 % en un periodo de 30 minutos); Detector, UV 254 nm. Esto generó 68,6 mg (49 %) de 2-[(2-cloro-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(trifluorometil)acetamida como un sólido blanco. MS (ESI, m/z): 580 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, ppm) 8:

8,84 (t, J=5,7 Hz, 1 H), 8,64 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,82 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 4,59-4,45 (m, 2 H), 4,05 (s, 3 H), 4,00-3,91(m, 4 H).

[0304] Ejemplo de Preparación 11: El Compuesto 2-12 se preparó de un modo similar al del compuesto 2-1 tal como se muestra en el Esquema 4 con la excepción de que el compuesto 2-12C de hidroxilamina se utiliza para formar el compuesto de isoxazolina que contiene un anillo de fenilo de un modelo de sustitución de 3-bromo-4-metilo tal como se muestra en el Esquema 8. El compuesto de isoxazolina avanza de la misma manera que en el Esquema 4 hasta el ácido carboxílico correspondiente 2-12F que se acopla con la amina necesaria para formar el producto.

E s q u e m a 8

[0305] Oxima de (E)-3-bromo-4-metilbenzaldehído En un matraz con fondo redondo de 250 ml se colocaron 3-bromo-4-metilbenzaldehído (10 g, 50,50 mmol, 1,00 equiv), NH₂OH.HCl (69,7 g, 1,01 mol, 20,0 equiv), EtOH (30 ml) y agua (30 ml). A esto se le añadió NaOAc (5,38 g, 65,66 mmol, 1,30 equiv) en partes agitando a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, después de lo cual se recogió el sólido mediante filtración. Los sólidos se lavaron con 3 x 30 ml de agua y se secaron con aire. Esto generó 7,0 g (56 %) de oxima de E-3-bromo-4-metilbenzaldehído como un sólido blanco roto.

[0306] Cloruro de (Z)-3-bromo-4-metil-N-hidroxibenceno-1-carbonimidoilo En un matraz con fondo redondo de 250 ml se colocaron oxima de (E)-3-bromo-4-metilbenzaldehído (7,0 g, 32,9 mmol, 1,00 equiv), NCS (6,56 g, 49,3 mmol, 1,50 equiv) y N,N-dimetilformamida (30 ml). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 60 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de agua, a continuación, se extrajo con 2 x 5 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con solución saturada de cloruro sódico y se concentraron al vacío. Esto generó 4,22 g (52 %) de cloruro de (Z) -3-bromo-4-metil-N-hidroxibenceno-1-carbonimidoilo como un sólido blanco.

[0307] 3-(3-Bromo-4-metilfenil)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol En un vial de 40 ml se colocaron diclorometano (24 ml), cloruro de (Z)-3-bromo-N-hidroxi-4-metilbenceno-1-carbonimidoilo (1,2 g, 4,83 mmol, 1,00 equiv) y 1 -metil-3-(trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1H-pirazol (1,1 g, 4,51 mmol, 0,90 equiv). Esto fue seguido de la adición de TEA (0,98 g, 9,66 mmol, 2,00 equiv) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El sólido se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:5). Esto generó 750 mg (34 %) de 3-(3-bromo-4-metilfenil)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol como un aceite amarillo. MS(ESI, m/z): 456 [M+H]+.

[0308] 2-metil-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoato de metilo En un reactor con tanque de presión de 50 ml (20 atm) purgado y conservado con una atmósfera de CO (20 atm), se colocó metanol (6 ml), 3-(3-bromo-4-metilfenil)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]- 5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol (270 mg, 0,59 mmol, 1,00 equiv), NaOAc (146 mg, 1,77 mmol, 3,00 equiv) y Pd(dppf)ChCH₂Cl2 (48,5 mg, 0,06 mmol, 0,10 equiv). La solución resultante se agitó durante 8 horas a 90 °C. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:7). Esto generó 190 mg (74 %) de 2-metil-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-¡l]-5-(trifluoromet¡l)-4,5-d¡h¡dro-1,2-oxazol-3-¡l]benzoato de metilo como un sólido amarillo. MS(ESI, m/z): 436 [M+H]+.

[0309] Ácido 2-metil-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico En un matraz con fondo redondo de 50 ml, se colocaron 2-metil-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoato de metilo (190 mg, 0,44 mmol, 1,00 equiv), agua (10 ml), metanol (10 ml) y LiOH (210 mg, 20,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 horas a 50 °C. El disolvente orgánico se eliminó al vacío y el valor de pH de la solución resultante se ajustó hasta 4 con cloruro de hidrógeno (6 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto generó 200 mg (bruto) de ácido 2-metil-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico como un sólido amarillo.

MS(ESI, m/z): 422 [M+H]+.

[0310] 2-[(2-Metil-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida En un vial de 40 ml se colocaron N,N-dimetilformamida (4 ml), ácido 2-metil-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico (175 mg, 0,42 mmol, 1,00 equiv), 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (65 mg, 0,42 mmol, 1,00 equiv) y HATU (237 mg, 1,50 equiv). Esto fue seguido de la adición de DIEA (80 mg, 1,50. equiv) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto en bruto se purificó utilizando HPLC preparativa bajo las siguientes condiciones (Waters-2767): Columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19*150 mm; fase móvil: Agua y CH3CN (35 % de CH3CN hasta 65 % en un periodo de 25 minutos); Detector, UV 254 nm. Esto generó 71,3 mg (31 %) de 2-[(2-metil-5-[5-[1-metil- 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida como un sólido blanco. MS (ESI, m/z): 560 [M+H]+; 1H RMN (300 ^m H^z , DMSO-cfe, ppm) 5 8,64 (t, J=6,0 Hz, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 7,72 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 4,05 (s, 3 H), 4,02-3,90 (m, 4 H), 2,42 (s, 3 H).

[0311] Ejemplo de Preparación 12*: El Compuesto 2-22 se preparó del mismo modo como el Compuesto 2-9 tal como se muestra en el Esquema 5 a excepción de que se utilizó el Compuesto 2-25E de vinilpirazol (véase el Esquema 6) para formar el anillo de isoxazolina en lugar del Compuesto 2-1D de vinilpirazol. El éster metílico se hidrolizó para formar el ácido carboxílico correspondiente 2-22A que se acopló a la amina tal como se muestra a continuación para formar el producto.

[0312] 2-[(4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida En un matraz con fondo redondo de 50 ml se colocaron N,N-dimetilformamida (5 ml), ácido 4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico (150 mg, 0,37 mmol, 1,00 equiv), 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (120 mg, 0,77 mmol, 2,09 equiv), HATU (400 mg, 1,05 mmol, 2,86 equiv) y DIEA (200 mg, 1,55 mmol, 4,20 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El producto en bruto se purificó mediante HPLC flash preparativa bajo las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H₂O:CH3CN=100:0 aumentando hasta H₂O:CH3CN=40:60 en un periodo de 20 minutos; Detector, UV 254 nm. Esto generó 84,3 mg (42 %) de 2-[(4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida como un sólido blanco. MS (ESI, m/z): 545 [M+H]+; 1H r Mn (300 MHz, CDCh, ppm) 57,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77-7,84 (m, 3H), 7,27-7,17 (brs, 1H), 6,96 (brs, 1H), 4,26-4,25 (m, 2H), 4,06-3,95 (m, 6H), 3,79-3,70 (m, 1H).

[0313] Ejemplo de Preparación 13*: El Compuesto 2-23 se preparó mediante el acoplamiento del ácido carboxílico 2-22A a ciclopropilamina tal como se muestra a continuación.

[0314] N-ciclopropil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2- oxazol-3-il]benzamida. En un matraz con fondo redondo de 50 ml se colocaron N,N-dimetilformamida (5 mi), ácido 4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico (150 mg, 0,37 mmol, 1,00 equiv), HATU (400 mg, 1,05 mmol, 2,86 equiv), DIEA (250 mg, 1,93 mmol, 5,25 equiv) y ciclopropanamina (70 mg, 1,23 mmol, 3,33 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío y el producto sin procesar se purificó mediante HPLC flash preparativa bajo las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H20:CHsCn =100:0 aumentando hasta H₂O:CH3CN=40:60 en un periodo de 20 minutos; Detector, UV 254 nm. Esto generó 51,9 mg (32 %) de N-ciclopropil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzamida como un sólido blanco. MS (ESI, m/z): 476 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, ppm) 67,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79-7,71 (m, 3H), 6,26 (brs, 1H), 4,03 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,76 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,04-2,87 (m, 1H), 1,01-0,86 (m, 2H), 0,77-0,63 (m, 2H).

[0315] Ejemplo de Preparación 14*: Se preparó el Compuesto 2-13 acoplando ácido carboxílico 2-12F (véase el Esquema 8) a ciclopropilamina.

[0316] N-ciclopropil-2-metil-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzamida En un vial de 40 ml vial se colocaron N,N-dimetilformamida (4 ml), ácido 2-metil-5-[5-[1- metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico (175 mg, 0,42 mmol, 1,00 equiv), ciclopropanamina (24 mg, 0,42 mmol, 1,00 equiv) y HATU (237 mg, 0,63 mmol, 1,50 equiv). A esto se le añadió DlEA (80 mg, 0,63 mmol, 1,50 equiv) gota a gota a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto sin procesar se purificó mediante HPLC flash preparativa bajo las siguientes condiciones (Comb-iFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, CH3CN:H₂O=35:65 aumentando hasta CH3CN:H₂O=65:35 en un periodo de 25 minutos; Detector, UV 220 nm. Esto generó 87,6 mg (46 %) de N-ciclopropil-2-metil-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzamida como un sólido blanco. MS(ESI, m/z): 461 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm): 68,40 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 0,74-0,68 (m, 2H), 0,56-0,51 (m, 2H). Ejemplo de Preparación 15: Se preparó el Compuesto 2-29 a partir del intermedio 2-25F (véase el Esquema 6) acoplando ciclopropilamina en presencia de un catalizador de paladio.

[0317] 2-cloro-N-ciclopropN-5-[5-[1-metil-3-(t ^{N fl} uorometil)-1H-pirazol-4-M]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzamida. En un reactor con tanque de presión de 50 ml se colocaron 3-(3-bromo-4-clorofenN)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol (200 mg, 0,42 mmol, 1,0o equiv), ciclopropilamina (96 mg, 1,68 mmol, 4,01 equiv), Pd(dppf)Ch (96 mg, 0,13 mmol, 0,31 equiv), CHaCOONa (104 mg), dioxano (15 ml). A esta mezcla se le introdujo CO (5 atm). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 120 °C. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC flash preparativa bajo las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H₂O y CH3CN (33 % de CH3CN aumentando hasta 80 % en un periodo de 30 minutos); Detector, UV 254 nm, 220 nm. Esto generó 30,9 mg (15 %) 2-cloro-N-ciclopropil-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzamida como un sólido blanco. MS (ESI, m/z): 481 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, ppm) 57,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80-7,72 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,09-3,95 (m, 4H), 3,73 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,04-2,90 (m, 1H), 0,96-0,89 (m, 2H), 0,75-0,64 (m, 2H).

[0318] Ejemplo de Preparación 16: El Compuesto 2-10 se preparó mediante el acoplamiento de ácido carboxílico 2-14C a ciclopropilamina tal como se muestra a continuación.

[0319] 2-Cloro-N-ciclopropil-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzamida. En un matraz con fondo redondo de 50 ml se colocaron ácido 2-cloro-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico (110 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (7 ml), ciclopropilamina (17 mg, 0,30 mmol, 1,20 equiv), HATU (142 mg, 0,37 mmol, 1,50 equiv) y DIEA (48 mg, 0,37 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa bajo las siguientes condiciones (Waters-2767): Columna, SunFire Prep C18, 5 um, 19*150 mm; fase móvil: Agua y CH3CN (30 % de CH3CN hasta 85 % en un periodo de 30 minutos); Detector, UV 254 nm. Esto generó 17,5 mg (15 %) de 2-cloro-N-ciclopropil- 5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzamida como un sólido blanco. MS(ESI, m/z): 481 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO, ppm) 5: 8,60 (s, 1H), 7,81 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,66 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1 H), 4,54-4,50 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 2,90-2,75 (m, 1H), 0,73-0.71 (m, 2H), 0,54-0,45 (m, 2H).

[0320] Ejemplo de Preparación 17*: El Compuesto 2-26 se preparó tal como se muestra en el Esquema 9 representado a continuación.

Esquema 9

[0321] 3-(3-bromo-4-metilfenil)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol. En un matraz con fondo redondo de 250 ml se colocaron 1 -metil-3-(trifluorometil)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1- en-2-il)-1H-pirazol (1 g, 4,10 mmol, 1,00 equiv), cloruro de (Z)-3-bromo-N-hidroxi-4-metilbenceno-1-carbonimidoilo (1,215 g, 4,89 mmol, 1,19 equiv), diclorometano (60 ml) y trietilamina (1,242 g, 12,27 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1/3). Esto generó 1,02 g (55 %) de 3-(3-bromo-4-metilfenil)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol como un sólido amarillo claro.

[0322] 2-[(2-metil-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida. En un reactor con tanque de presión de 50 ml se colocaron 3-(3-bromo-4-metilfenil)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol (200 mg, 0,44 mmol, 1,00 equiv), clorhidrato de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (338 mg, 1,76 mmol, 4,00 equiv), Pd(dppf)Ch (32 mg, 0,04 mmol, 0,10 equiv), AcONa (108 mg, 1,32 mmol, 3,00 equiv) y dioxano (15 ml). A esta solución se le introdujo CO (5 atm). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 120 °C, a continuación se filtraron los sólidos.

El filtrado se concentró al vacío y el producto sin procesar se purificó mediante HPLC flash preparativa bajo las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H₂O/CH3CN=5:1 aumentando hasta H₂O/CH^sCN=1:5 en un periodo de 30 minutos; Detector, UV 254, 220 nm. Esto generó 75,9 mg (31 %) de 2-[(2-metil-5-[5-[1-metil- 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida como un sólido blanco. MS (ESI, m/z): 560 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, cD ch, ppm) 8: 7,76 (br, 2H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,74 (brs, 1H), 6,68 (brs, 1H), 4,22 (br, 2H), 4,00 (br, 6H), 3,76­ 3,71 (m, 1H), 2,51 (s, 3H).

[0323] Ejemplo de Preparación 18: El Compuesto 2-27 se preparó mediante el acoplamiento del intermedio 2-26A a ciclopropilamina tal como se muestra a continuación.

[0324] N-ciclopropil-2-metil-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzamida. En un reactor con tanque de presión de 50 ml purgado y conservado con una atmósfera de CO, se colocaron 3-(3-bromo-4-metilfenil)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol (200 mg, 0,44 mmol, 1,00 equiv), ciclopropilamina (100 mg, 1,75 mmol, 3,99 equiv), Pd(dppf)Ch (32 g, 43,73 mmol, 99,75 equiv), AcONa (108 mg, 1,32 mmol, 3,00 equiv) y dioxano (15 ml). A esta solución se le introdujo CO. La solución resultante se agitó durante 4 horas a 120 °C. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El producto sin procesar se purificó mediante HPLC flash preparativa bajo las siguientes condiciones (Intel- Flash-1): Columna, C18; fase móvil, H₂O y CH3CN (16 % de CH3CN aumentando hasta 85 % en un periodo de 40 minutos); Detector, UV 254 nm. Esto generó 70 mg (35 %) de N-ciclopropil-2- metil-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzamida como un sólido blanco. MS (ESI, m/z): 461 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d, ppm) 67,76 (brs, 1H), 7,68 (brs, 1H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 6,09-5,84 (m, 1H), 4,09-3,91 (m, 3H), 3,88-3,64 (m, 1H), 3,06-2,85 (m, 1H), 1,02-0,85 (m, 2H), 0,75-0,60 (m, 2H).

[0325] Ejemplo de Preparación 19 *: El Compuesto 2-11 se preparó de acuerdo con el Esquema 10 a continuación.

Esauema 10

[0326] (£)-N-[(4-bromo-3-metilfenil)metilideno]hidroxilamina En un matraz con fondo redondo de 500 ml se colocaron agua (30 ml), etanol (150 ml), 4-bromo-3-metilbenzaldehído (10 g, 50,24 mmol, 1,00 equiv), NH₂OH.HCl (6 g) y CH3COONa (9 g). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Los sólidos se recogieron utilizando filtración. Esto generó 10 g (93 %) de (E)-N-[(4-bromo-3-metilfenil)metiliden]hidroxilamina como un sólido blanco. (ES, m/z): 213 [M+H]+.

[0327] 3-(4-bromo-3-metilfenil)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol. En un matraz con fondo redondo de 50 ml se colocaron N,N-dimetilformamida (10 ml), (E)-N-[(4-bromo-3-metilfenil)metiliden]hidroxilamina (400 mg, 1,87 mmol, 1,00 equiv), 1-metil-3-(trifluorometil)-4-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1H-pirazol (600 mg, 2,46 mmol, 1,32 equiv), NCS (400 mg, 3,00 mmol, 1,60 equiv) y t Ea (700 mg, 6,92 mmol, 3,70 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con 1x20 ml de H₂O. La solución resultante se extrajo con 3 x 15 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:1). Esto generó 0,2 g (23 %) de 3-(4-bromo-4-metilfenil)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol como un sólido amarillo. (ES, m/z): 455 [M+H]+.

[0328] 2-[(2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida En un reactor con tanque de presión de 50 ml se colocaron NaOAc(120 mg), 3-(4-bromo-3-metilfenil)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol (200 mg, 0,44 mmol, 1,00 equiv), 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (120 mg, 0,77 mmol, 1,62 equiv), Pd(dppf)ChCH₂Cl2 (110 mg, 0,15 mmol, 0,32 equiv) y dioxano (15 ml). A esta mezcla se le introdujo CO (20 atm). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 110 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío y el producto sin procesar se purificó mediante HPLC flash preparativa bajo las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H₂O: ACN=100:0 aumentando hasta H₂O: ACN=40:60 en un periodo de 20 minutos; Detector, UV 254 nm. Esto generó 41,9 mg (17 %) de 2-[(2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro1,2-oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida como un sólido blanco. MS (ESI, m/z): 560 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCla, ppm) 8: 7,70 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 6,75-6,72 (m, 1H), 6,68-6,59 (m, 1H), 4,21 (br, 2H), 4,13-3,99 (m, 6H), 3,77-3,51 (m, 1H), 2,55 (s, 3H).

[0329] Ejemplo de Preparación 20*: El Compuesto 2-24 se preparó mediante el acoplamiento de intermedio 10^-5 a ciclopropilamina tal como se muestra a continuación.

[0330] N-ciclopropil-2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzamida. En un reactor con tanque de presión de 50 ml se colocaron dioxano (15 ml), 3-(4-bromo-3-metilfenil)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol (200 mg, 0,44 mmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)ChCH₂Cl2 (110 mg, 0,15 mmol, 0,34 equiv), NaOAc (110 mg) y ciclopropilamina (150 mg, 2,63 mmol, 5,99 equiv). A esta mezcla de reacción se le introdujo CO (20 atm). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 120°C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto sin procesar se purificó mediante HPLC flash preparativa bajo las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H₂O:CH3CN=100:0 aumentando hasta H₂O:CH3CN=40:60 en un periodo de 20 minutos; Detector, UV 254 nm. Esto generó 101,8 mg (50,4 %) de N-ciclopropil-2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzamida como un sólido blanco. MS (ESI, m/z): 460 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCh, ppm) 87,73 (s, 1H), 7,60­ 7,54 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,00-3,97 (m, 4H), 3,73-3,68 (m, 1H), 2,91-2,88 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 0,92-0,88 (m, 2H), 0,64-0,59 (m, 2H).

[0331] Ejemplo de Preparación 21*: El Compuesto 2-16 se preparó de acuerdo con el Esquema 11 a continuación.

Esquema 11

[0332] (£)-N-[(3-metil-4-nitrofenil)metiliden]hidroxilamina. En un matraz con fondo redondo de 500 ml purgado y conservado con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocaron 3-metil-4-nitrobenzaldehído (5 g, 30,28 mmol, 1,00 equiv), etanol (100 ml), AcONa (5 g, 2,00 equiv) y NH₂OH.HCl (3,2 g, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró al vacío y a continuación se diluyó con 100 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2 x 200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 3 x 100 ml de solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto generó 5,5 g (en bruto) de (E)-N-[(3 metil-4-nitrofenil)metiliden]hidroxilamina como un sólido amarillo. MS(ESI, m/z): 181 [M+H]+.

[0333] Cloruro de (Z)-N-hidroxi-3-metil-4-mtrobenzimidoMo En un matraz con fondo redondo de 100 ml, se colocaron (E)-N-[(3-metil-4-nitrofenil)metilideno]hidroxilamina (5,5 g, 30,53 mmol, 1,00 equivalente) y N,N-dimetilformamida (30 ml). Esto fue seguido de la adición de NCS (5 g, 37,44 mmol, 1,20 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 200 ml de H₂O y, a continuación, se extrajo con 200 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 3 x 200 ml de solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto generó 6 g (92 %) de cloruro de (Z)-N-hidroxi-3-metil-4-nitrobenceno-1-carbonimidoilo como un sólido amarillo. MS(ESI, m/z): 215 [M+H]+.

[0334] 5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-(3-metil-4-nitrofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol. En un matraz con fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocaron cloruro de (Z)-N-hidroxi-3-metil-4-nitrobenceno-1-carbonimidoilo (2 g, 9,32 mmol, 1,50 equiv), tetrahidrofurano (60 ml), H₂O (12 ml), carbonato de potasio (1,7 g, 12,30 mmol, 2,00 equiv) y 1 -metil-3-(trifluorometil)-5-(3,3,3- trifluoroprop-1 -en-2-il)-1H-pirazol (1,5 g, 6,14 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 18 horas a 25 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de agua y, a continuación, se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:6). Esto generó 900 mg (35 %) de 5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-(3-metil-4-nitrofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol como un aceite amarillo. MS(ESI, m/z): 423 [^m +H]+.

[0335] 2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol- 3-il]anilina. En un matraz con fondo redondo de 100 ml se colocaron una solución de 5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-3-(3-metil-4-nitrofenil)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol (900 mg, 2,13 mmol, 1,00 equiv) en acetato de etilo (18 ml) y una solución de ácido acético (9 ml) en agua (9 ml). Esto fue seguido de la adición por partes de Fe (594 mg) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio (1 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo y se combinaron las capas orgánicas. La capa orgánica se lavó con 3 x 50 ml de solución saturada de cloruro sódico, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto generó 700 mg (84 %) de 2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]anilina como un sólido amarillo. ^m S(ESI, m/z): 393 [M+H]+.

[0336] 2,2,2-trifluoro-N-(2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5- dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)acetamida. En un matraz con fondo redondo de 50 ml purgado y conservado con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocaron 2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]anilina (100 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (15 ml), HATU (145 mg, 0,38 mmol, 1,50 equiv), DIEA (66 mg, 0,51 mmol, 2,00 equiv) y ácido trifluoroacético (43 mg, 0,38 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 25°C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto sin procesar se purificó mediante HPLC flash preparativa bajo las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H₂O y CH3CN (0 % de CH3CN aumentando hasta 100 % en un periodo de 25 minutos); Detector, UV 254 nm. Esto generó 27,3 mg (22 %) de 2,2,2-trifluoro-N-(2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)acetamida como un sólido blanco roto. MS(ESI, m/z): 489 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3, ppm) 8: 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,17 (s, 3H), 4,14 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H).

[0337] Ejemplo de Preparación 22*: El Compuesto 2-17 se preparó de un modo similar al del Compuesto 2-16 mediante el acoplamiento de amina 2-16E a ácido 3,3,3-trifluoropropanoico tal como se muestra a continuación.

[0338] 3,3,3-trifluoro-N-(2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5- dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)propanamida. En un matraz con fondo redondo de 50 ml se colocaron 2-metil-4-[5-[1-metil- 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]anilina (150 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv), tetrahidrofurano (10 ml), HATU (200 mg, 0,53 mmol, 1,50 equiv), DIEA (150 mg, 1,16 mmol, 3,00 equiv) y ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (100 mg, 0,78 mmol, 1,50 equiv). La solución resultante se agitó durante 12 horas a 25 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:2). Esto generó 51,3 mg (27 %) de 3,3,3-trifluoro-N-(2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)propanamida como un sólido blanco roto. MS (ESI, m/z): 503 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm) 8: 9,80 (s, 1H), 7,66-7,61 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,63-3,59 (m, 2H), 2,27 (s, 3H).

[0339] Ejemplo de Preparación 23*: El Compuesto 2-19 se preparó mediante el acoplamiento del intermedio de amina 2-16E a ácido 2-(metilsulfanil)acético tal como se muestra a continuación.

[0340] N-(2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)-2-(metilsulfanil)acetamida. En un matraz con fondo redondo de 50 ml se colocaron 2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]anilina (100 mg, 0,25 mmol, 1,00 equiv), ácido 2-(metilsulfanil)acético (40 mg, 0,38 mmol, 1,50 equiv), tetrahidrofurano (15 mL), HATU (145 mg, 0,38 mmol, 1,50 equiv) y DIEA (66 mg, 0,51 mmol, 2,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 25 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto sin procesar se purificó mediante HPLC flash preparativa bajo las siguientes condiciones (CombiFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H₂O y CH3CN (0 % de CH3CN aumentando hasta 80 % en un periodo de 20 minutos); Detector, UV 254 nm. Esto generó 31,4 mg (26 %) de N-(2-metil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)-2-metilsulfanil)acetamida como un sólido blanco roto. MS (ESI, m/z): 481 [M+H]+; 1H RMN (300 Mh z , CDCh, ppm) 5 9,05 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,14 (d, J = 16,5 Hz, 4H), 3,89 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).

[0341] Ejemplo de Preparación 24*: El Compuesto 2-20 se preparó de acuerdo con el Esquema 12 mostrado a continuación.

Esquema 12

[0342] 2-bromo-5-[(1£)-(hidroxiimino)metil]benzonitrilo. En un matraz con fondo redondo de 100 ml se colocaron 2-bromo- 5-formilbenzonitrilo (2 g, 9,52 mmol, 1,00 equiv), etanol (40 ml), NaOAc (1,2 g, 1,50 equiv) y NH₂OH.HCl (0,79 g, 1,20 equiv). La solución resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. La solución resultante se diluyó con 50 ml de agua y, a continuación, se extrajo con 3 x 40 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 40 ml de solución saturada de cloruro sódico. Se recogió la capa orgánica y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto generó 1,9 g (89 %) de 2-bromo-5-[(1E)-(hidroxiimino)metil]benzonitrilo como un sólido blanco.

[0343] 2-bromo-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzonitrilo. En un matraz con fondo redondo de 100 ml se colocaron 1-metil-3-(trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en- 2-il)-1H-pirazol (900 mg, 3,69 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (12 ml), hipoclorito de sodio (18 ml) y 2-bromo-5-[(1E)-(hidroxiimino)metil]benzonitrilo (826 mg, 3,67 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de H₂O. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con 50 ml de solución saturada de cloruro sódico. Se recogió la capa orgánica y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:9). Esto generó 220 mg (13 %) de 2-bromo-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzonitrilo como un aceite amarillo.

[0344] 2-Ciano-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoato de etilo. En un reactor con tanque de presión de 50 ml purgado y conservado con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocaron 2-bromo-5-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3- il]benzonitrilo (180 mg, 0,39 mmol, 1,00 equiv), etanol (18 ml), trietilamina (98 mg, 0,97 mmol, 2,50 equiv), Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0,08 mmol, 0,20 equiv). La solución resultante se agitó durante 4 horas a 80 °C. Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:3). Esto generó 90 mg (51 %) de 2-ciano-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(tr¡fluorometil)-4,5-d¡h¡dro-1,2-oxazol-3-¡l]benzoato de etilo como un aceite amarillo.

[0345] Ácido 2-ciano-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol- 3-il]benzoico. En un matraz con fondo redondo de 50 ml se colocaron 2-ciano-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoato de etilo (90 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv), metanol (6 ml), LiOH (43 mg, 1,80 mmol, 9,00 equiv) y agua (1 ml). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío; se añadieron 10 ml de agua al residuo y se ajustó el pH hasta 4-5. La solución resultante se extrajo con 2 x 50 ml de DCM. Se recogió la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto generó 90 mg (bruto) de ácido 2-ciano-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico como un sólido blanco roto.

[0346] 2-[(2-ciano-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida. En un matraz con fondo redondo de 50 ml se colocaron ácido 2-ciano-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico (100 mg, 0,23 mmol, 1,00 equiv), HATU (132 mg, 0,35 mmol, 1,50 equiv), N,N-dimetilformamida (5 ml), 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (67 mg, 0,43 mmol, 1,50 equiv) y DIEA (90 mg, 0,70 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución en bruto se purificó mediante HPLC preparativa bajo las siguientes condiciones (Waters I): Columna, XBridge Prep C18 OBD Columna 19*150 mm, 5 um; Fase Móvil, Agua y CH3CN (35 % de CH3CN hasta 70 % en un periodo de 7 minutos); Detector, UV 254 nm, 220 nm. Esto generó 14,3 mg (11 %) de 2-[(2-ciano4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida como un sólido blanco. (ES, m/z): 571 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3, ppm) 88.27 (s, 1H), 8,04-7,98 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,58 (br, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,26-4,18 (m, 1H), 4,18 (s, 3H), 3,99-3,90 (m, 3H).

[0347] Ejemplo de Preparación 25*: El Compuesto 2-15 se preparó de acuerdo con el Esquema 13 a continuación.

[0348] 4-bromo-3,5-dimetilbenzaldehído. En un matraz con fondo redondo de 3 bocas de 500 ml purgado y conservado con de nitrógeno se colocaron 4-bromo-3,5-dimetilbenzonitrilo (4 g, 19,04 mmol, 1,00 equiv) y diclorometano (50 ml). Esto fue seguido de la adición de hidruro de diisobutilaluminio (40 ml) gota a gota con agitación a -65 °C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (5 %, 40 ml) mientras se agitaba a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó hasta reflujo durante 30 minutos y, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 200 ml de DCM. Las capas orgánicas se lavaron con 3 x 100 ml de solución saturada de cloruro sódico y, a continuación, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto generó 4 g (en bruto) de 4-bromo-3,5-dimetilbenzaldehído como aceite amarillo claro.

[0349] (E)-N-[(4-bromo-3,5-dimetilfenil)metilideno]hidroxilamina. En un matraz con fondo redondo de 100 ml se colocaron 4-bromo-3,5-dimetilbenzaldehído (2 g, 9,39 mmol, 1,00 equiv), metanol (20 ml), diclorometano (20 ml), NH₂OH.HCl (976 mg, 14,14 mmol, 1,51 equiv) y NaOAc (1,547 g, 18,87 mmol, 2,01 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de EA y se lavó con 3 x 100 ml de H₂O. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto generó 2 g (93 %) de (E)-N-[(4-bromo-3,5-dimetilfenil)metiliden]hidroxilamina como un sólido amarillo claro.

[0350] Cloruro de (Z)-4-bromo-N-hidroxi-3,5-dimetilbenceno-1-carbonimidoilo. En un matraz con fondo redondo de 100 ml se colocaron (E)-N-[(4-bromo-3,5-dimetilfenil)metiliden]hidroxilamina (2 g, 8,7 mmol, 1,00 equiv), NCS (1,78 g, 13,33 mmol, 1,52 equiv) y N,N-dimetilformamida (50 ml). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 200 ml de EA y se lavó con 3 x 100 ml de agua y 3 x 100 ml de solución salina. Se recogió la capa orgánica y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto generó 2 g (en bruto) de cloruro de (Z)-4-bromo-N-hidroxi-3,5-dimetilbenceno-1-carbonimidoilo como aceite amarillo claro.

[0351] 3-(4-bromo-3,5-dimetilfenil)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol. En un matraz con fondo redondo de 100 ml, se colocaron 1 -metil-3-(trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1- en-2-il)-1H-pirazol (400 mg, 1,64 mmol, 1,00 equiv), cloruro de (Z)-4-bromo-N-hidroxi-3,5-dimetilbenceno-1-carbonimidoilo (426 mg, 1,62 mmol, 0,99 equivalente), trietilamina (300 mg, 2,96 mmol, 1,81 equiv) y diclorometano (30 ml). La solución resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1/5). Esto generó 560 mg (73 %) de 3-(4-bromo-5-dimetilfenil)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol como un sólido amarillo claro.

[0352] 2,6-dimetil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro- 1,2-oxazol-3-il]benzoato de metilo. En un reactor con tanque de presión de 30 ml se colocaron 3-(4-bromo-3,5-dimetilfenil)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol (200 mg, 0,43 mmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (93,52 mg, 0,13 mmol, 0,30 equiv), NaOAc (105 mg, 1,28 mmol, 3,01 equiv), metanol (4 ml), dioxano (5 ml). A esta mezcla se le añadió CO. La solución resultante se agitó durante 20 horas a 120 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1/ 3). Esto generó 70 mg (37 %) de 2,6-dimetil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dih¡dro-1,2-oxazol-3-il]benzoato de metilo como un aceite amarillo claro.

[0353] Ácido 2,6-dimetil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico. En un matraz con fondo redondo de 25 ml se colocaron 2,6-dimetil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoato de metilo (50 mg, 0,11 mmol, 1,00 equiv), dioxano (5 ml), hidróxido de sodio (1 N, 2 ml). La solución resultante se agitó durante 24 horas a 100 °C. El valor de pH de la solución se ajustó hasta 2 con HCl concentrado. La solución resultante se extrajo con 3 x 10 ml de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto generó 65 mg (96 %) de ácido 2,6-dimetil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]benzoico como un aceite amarillo claro.

[0354] 2-[(2,6-dimetil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2- oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida. En un matraz con fondo redondo de 50 ml se colocaron ácido 2-[(2,6-dimetil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzoico (65 mg, 0,15 mmol, 1,00 equiv), clorhidrato de 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (30 mg, 0,19 mmol, 1,20 equiv), HATU (116 mg, 0,3 mmol, 2 equiv), DIEA (57,8 mg, 0,45 mmol, 3 equiv) y N,N- dimetilformamida (8 ml). La solución resultante se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con 30 ml de EA y se lavó con 3 x 20 ml de H₂O. La capa orgánica se concentró al vacío y el producto sin procesar se purificó mediante HPLC flash preparativa bajo las siguientes condiciones (IntelFlash-1):

Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H₂O y CH3CN (10 % de CH3CN aumentando hasta 70 % en un periodo de 15 minutos); Detector, UV 220 nm. Esto generó 25,2 mg (29 %) de 2[(2,6-dimetil-4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]fenil)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida como un sólido blanco. (ES, m/z): 573[M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCh, ppm) 87,36 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,56 (brs, 1H), 6,37 (brs, 1H), 4,19-4,08 (m, 6H), 3,99-3,96 (m, 2H), 3,93-3,81 (m, 1H), 2,35 (s, 6H).

[0355] Ejemplo de Preparación 26: El Compuesto 2-2 se preparó de acuerdo con el Esquema 14 a continuación.

Esquema 14

[0356] 3-(4-bromonaftalen-1-il)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol. En un matraz con fondo redondo de 50 ml se colocaron N,N-dimetilformamida (5 ml), (E)-N-[(4-bromonaftalen-1 -il)metiliden]hidroxilamina (200 mg, 0,80 mmol, 1,00 equiv) y NCS (170 mg, 1,27 mmol, 1,59 equiv); la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 1-metil-3-(trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1 -en-2-il)-1H-pirazol (200 mg, 0,82 mmol, 1,02 equiv) y TEA (260 mg, 2,57 mmol, 3,21 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto en bruto se purificó mediante HPLC flash preparativa bajo las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H₂O y CH3CN (20 % de CH3CN aumentando hasta 80 % en un periodo de 20 minutos); Detector, UV 254 nm. Esto generó 160 mg (41 %) de 3-(4-bromonaftalen-1-il)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol como un sólido amarillo.

[0357] 3-(4-bromonaftalen-1-il)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol. En un matraz con fondo redondo de 50 ml se colocaron N,N-dimetilformamida (5 ml), (E)-N-[(4-bromonaftalen-1 -il)metiliden]hidroxMamina (200 mg, 0,80 mmol, 1,00 equiv) y NCS (170 mg, 1,27 mmol, 1,59 equiv);

la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 1 -metil-3-(trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en-2-il)-1H-pirazol (200 mg, 0,82 mmol, 1,02 equiv) y TEA (260 mg, 2,57 mmol, 3,21 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto en bruto se purificó mediante HPLC flash preparativa bajo las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H₂O y CH3CN (20 % de CH3CN aumentando hasta 80 % en un periodo de 20 minutos); Detector, UV 254 nm. Esto generó 160 mg (41 %) de 3-(4-bromonaftalen-1-il)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol como un sólido amarillo.

[0358] 4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]naftaleno-1-carboxilato de metilo. En un reactor con tanque de presión de 50 ml (20 atm) se colocaron metanol (10 ml), 3-(4-bromonaftalen-1-il)-5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol (200 mg, 0,41 mmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)Ch (40 mg, 0,05 mmol, 0,13 equiv) y TEA (130 mg, 1,28 mmol, 3,16 equiv). A esta solución se le introdujo CO (g). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 70 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:4). Esto generó 180 mg (94 %) de 4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]naftaleno-1-carboxilato de metilo como un sólido amarillo.

[0359] Ácido 4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]naftaleno-1-carboxílico. En un matraz con fondo redondo de 50 ml se colocaron metanol (10 ml), agua (2 m), 4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]naftaleno-1-carboxilato de metilo (180 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv) y LiOH (80 mg, 3,34 mmol, 8,75 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y, a continuación, el valor de pH de la solución se ajustó hasta 4 con cloruro de hidrógeno (2 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3 x 10 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto genero 140 mg (80 %) de ácido 4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]naftaleno-1-carboxílico como un sólido amarillo.

[0360] 2-[(4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]naftalen-1-il)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida. En un matraz con fondo redondo de 50 ml se colocaron N,N-dimetilformamida (5 ml), ácido 4-[5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]naftaleno-1-carboxílico (150 mg, 0,33 mmol, 1,00 equiv), 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (85 mg, 0,54 mmol, 1,66 equiv), HATU (250 mg, 0,66 mmol, 2,00 equiv) y DIEA (130 mg, 1,01 mmol, 3,07 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución en bruto se purificó mediante HPLC flash preparativa con las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H₂O y CH3CN (0 % de CH3CN aumentando hasta 80 % en un periodo de 20 minutos); Detector, UV 254 nm. Esto generó 68,3 mg (35 %) de 2-[(4-[5-[1 -metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]naftalen-1-il)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida como un sólido blanco roto. (ES, m/z): 596 [M+H]+; 1H RMN (cDCh, 300 MHz, ppm) 88,82 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,73-7,63 (m, 3H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,01 (br, 2H), 6,72 (s, 1H), 4,34-4,28 (m, 3H), 4,23 (s, 3H), 4,23-3,95 (m, 3H).

[0361] Ejemplo de Preparación 27: El Compuesto 2-3 se preparó de acuerdo con el Esquema 15 a continuación.

Esquema 15

[0362] 5'-bromo-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo En un matraz con fondo redondo con 3 bocas de 250 ml se colocaron tetrahidrofurano (40 ml), 4-bromo-1-(clorometil)-2-yodobenceno (5 g, 15,09 mmol, 1,00 equiv), 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,1 g, 18,11 mmol, 1,20 equiv) e i-PrMgCl.LiCl (13 ml). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:3). Esto generó 2 g (39 %) de 5'-bromo-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo como aceite incoloro.

[0363] 5'-formil-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo En un matraz con fondo redondo con 3 bocas de 50 ml purgado y conservado con una atmósfera inerte de argón se colocó 5'-bromo-3'H-espiro[azetidina-3,1'-Isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo (2 g, 5,9 mmol, 1,00 equiv). A esto le siguió la adición de n-BuLi (3 ml) gota a gota mientras se agitaba a -78 °C. Se le añadió N,N-dimetilformamida (860 mg, 11,8 mmol, 2,00 equiv) gota a gota mientras se agitaba a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y, a continuación, se detuvo mediante la adición de NH4Cl (solución saturada). La solución resultante se extrajo con 2 x 20 ml de acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:4). Esto generó 1,1 g (64,7 %) de 5'- formil-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo como aceite incoloro.

[0364] (£)-5'-((hidroxiimino)metil)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo En un matraz con fondo redondo de 100 ml se colocaron metanol (10 ml), agua (5 ml), 5'-formil-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo (900 mg, 3,11 mmol, 1,00 equiv), NH₂OH.HCl (500 mg) y NaOAc (700 mg). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 20 ml de H₂O, a continuación, se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto generó 0,9 g (95 %) de (E)-5'-((hidroxiimino)metil)-3'H-espiro[azetid¡na-3,1’- isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo.

[0365] 5'-(5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo En un matraz con fondo redondo de 50 ml se colocaron N,N-dimetilformamida (5 ml), (E)-5'-((hidroxiimino)metil)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,99 mmol, 1,00 equiv) y NCS (220 mg, 1,65 mmol, 1,67 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, a continuación, se añadieron 1-metil-3-(trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1-en2-il)-1H-pirazol (510 g, 2,09 mol, 2119,22 equiv) y TEA (300 mg, 2,96 mmol, 3,01 equiv). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto en bruto se purificó mediante HPLC flash preparativa bajo las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H₂O:CH3CN (20 % de CH3CN aumentando hasta 80 % en un periodo de 20 minutos); Detector, UV 254 nm. Esto generó 250 mg (46 %) de 5'-(5-(1 -metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-carboxilato de tere-butilo como un sólido amarillo.

[0366] Clorhidrato de 5'-(5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-5-(t ^{N fl} uorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H- espiro[azetidina-3,1'-isobenzofurano]. En un matraz con fondo redondo de 50 ml se colocaron dioxano/ HCl (10 ml) y 5'-(5-(1 -metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3’H- espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,55 mmol, 1,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 65 °C y, a continuación, se concentró al vacío. Esto generó 200 mg (75 %) de clorhidrato de 5'-(5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofurano] como aceite amarillo.

[0367] 1-(5'-(5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2-(metilsulfonil)etan-1-ona. En un matraz con fondo redondo de 50 ml se colocaron N,N-dimetilformamida (4 ml), clorhidrato de 5'-(5-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofurano] (200 mg, 0,41 mmol, 1,00 equiv), ácido 2-metansulfonilacético (56 mg, 0,41 mmol, 0,98 equiv), HATU (235 mg, 0,62 mmol, 1,49 equiv) y DIEA (160 mg, 1,24 mmol, 2,99 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El producto en bruto (300 mg) se purificó utilizando HPLC flash preparativa bajo las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H₂O: CH3CN (20 % de CH3CN aumentando hasta 80 % en un periodo de 20 minutos); Detector, UV 254 nm. Esto generó 35,6 mg (15 %) de 1 -(5'-(5-(1 -metil- 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-3'H-espiro[azetidina-3,1'-isobenzofuran]-1-il)-2- metilsulfonil)etan-1-ona como un sólido blanco; (ES, m/z): 567 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm): ó 7,83-7,81 (m, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,39-4,25 (m, 4H), 4,10 (s, 3H), 3,16 (s, 3H).

[0368] Ejemplo de Preparación 28*: Los Compuestos 2-30 y 2-31 se prepararon de acuerdo con el Esquema 16 a continuación.

Esquema 16

[0369] Mezcla de 2-30A y 2-31A: En un matraz con fondo redondo de 50 ml se colocaron N,N-dimetilformamida (10 ml), 3-(trifluorometil)-5-(3,3,3-trifluoroprop-1 -en-2-il)-1H-pirazol (1 g, 4,35 mmol, 1,00 equiv) e hidruro de sodio (300 mg, 12,50 mmol, 2,88 equiv). La reacción se agitó durante 1 hora. A esto le siguió la adición de bromo(metoxi)metano (900 mg, 7,20 mmol, 1,66 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de NH4Cl (aq.) y la solución resultante se extrajo con 3 x 10 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:5). Esto generó 0,9 g (76 %) de 2-30A y 2-31A (Mezcla) como aceite amarillo.

[0370] Mezcla de 2-30B y 2-31B: En un matraz con fondo redondo de 50 ml se colocaron acetato de etilo (10 ml), 2-30A y 2-31A (Mezcla) (700 mg, 2,55 mmol, 1,00 equiv), cloruro de (Z)-4-bromo-N-hidroxi-3-metilbenceno-1-carbonimidoilo (950 mg, 3,82 mmol, 1,50 equiv) y KHCO₃ (0,77 g). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:3). Esto generó 0,6 g (48 %) de 2-30B y 2-31B (Mezcla) como un sólido blanco.

[0371] Mezcla de 2-30C y 2-31C: En un reactor con tanque de presión de 50 ml se colocaron metanol (4 ml), dioxano (10 ml), 2-30B y 2-31B (Mezcla) (500 mg, 1,03 mmol, 1,00 equiv), NaOAc (460 mg) y Pd(dppf)Ch (180 mg, 0,25 mmol, 0,24 equiv). A esta mezcla se le introdujo CO (20 atm). La solución resultante se agitó durante 3 horas a 100 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ éter de petróleo (1:4). Esto generó 370 mg (77 %) de 2-31C y 2-31C (Mezcla) como un sólido amarillo.

[0372] 2-30D y 2-31D (Mezcla): En un reactor con tanque de presión de 50 ml se colocaron agua (1 ml), metanol (5 ml), 2-30C y 2-31C (Mezcla) (300 mg, 0,64 mmol, 1,00 equiv) y LiOH (100 mg, 4,18 mmol, 6,48 equiv). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 50 °C y, a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente. El valor de pH de la solución se ajustó hasta 4 con cloruro de hidrógeno (2 mol/l). La solución resultante se diluyó con 3 x 10 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Esto generó 0,21 g (72 %) de 2-30D y 2-31D (Mezcla) como un aceite amarillo.

2-[(4-[5-[1-(metoximetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-2-metilfenil)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (Compuesto 2-30):

4-(5-(1-(metoximetil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-metil-N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil)benzamida (Compuesto 2-31):

[0373] En un matraz con fondo redondo de 50 m se colocaron N,N-dimetilformamida (5 ml), 2-30D y 2-31D (Mezcla) (200 mg, 0,44 mmol, 1,00 equiv), 2-amino-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (110 mg, 0,70 mmol, 1,59 equiv), HATU (410 mg, 1,08 mmol, 2,43 equiv) y DIEA (270 mg, 2,09 mmol, 4,71 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución en bruto se purificó mediante HPLC flash preparativa bajo las siguientes condiciones (IntelFlash-1): Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H₂O y CH3CN (0 % de CH3CN aumentando hasta 80 % en un periodo de 25 minutos); Detector, UV 254 nm.Esto generó 125,5 mg de 2-[(4-[5-[1-(metoximetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2-oxazol-3-il]-2-metilfenil)formamido]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida como un sólido blanco; y 76,1 mg de 4-(5-(1-(metoximetil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-metil- N-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetilamino)etil)benzamida

(Compuesto 2-30) (ES, m/z): 590 [M+H]+;

1H RMN (Compuesto 2-30) (CDCla, 300 MHz, ppm) 87,59-7,56 (m, 2H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,88 (br, 1H), 5,58-5,49 (m, 2H), 4,43-4,38 (m, 1H), 4,26-4,24 (m, 2H), 4,01-3,93 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).

Compuesto 2-31(ES, m/z): 590 [M+H]+;

1H RMN-Compuesto 2-31 (300 MHz, CDCh, ppm): 87,58 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,04 (br, 1H), 6,82-6,80 (m, 2H), 5,77 (d, J=10,8 Hz, 1H), 5,49 (d, J=10,8 Hz, 1H), 4,26-4,24 (m, 2H), 4,24-3,92 (m, 4H), 3,37 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).

Procedimiento A: Eficacia de los compuestos contra mosquitos A. aegypti

[0374] Los compuestos que se formularon en 100 % de DMSO se añaden a las placas de microtitulación de 180 μl de medio LB diluido (medio de Luria-Bertani es una combinación de triptona, sal y extracto de levadura). Se añadieron diez larvas A. aegypti en L1 y las placas se incubaron a 25° C durante 48 horas. La eficacia de un compuesto se determina basándose en la motilidad de las larvas en comparación con la motilidad promedia de pocillos de control que contenían únicamente DMSO. Se llevó a cabo un ensayo de dosis-respuesta para determinar un valor EC50. Se descubrió que los Compuestos 2-8, 2-9, 2-10 y 2-11 tenían valores EC50 inferiores a 20 μM y se descubrió que los Compuestos 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-30 y 2-31 tenían valores EC50 inferiores a 10 μM.

Procedimiento B: Eficacia de compuestos contra pulgas cuando se ingieren

[0375] Un contenedor cilíndrico de prueba se rellenó con 10 Ctenocephalides felis adultos. Un pocillo cilíndrico que fue cerrado por un lado con una película flexible autosellable y se colocó en la parte superior del contenedor en tal posición que las pulgas podían perforar la película y alimentarse del contenido del cilindro. A continuación, la solución de compuesto de prueba se administró con pipeta a la sangre bovina y se añadió al pocillo. La parte del contenedor con los Ctenocephalides felis se almacenó a 20-22 °C y 40-60 % de humedad relativa mientras que la parte del pocillo que contenía la sangre tratada se almacenó a 37 °C y 40-60 % de humedad relativa. Se realizó una evaluación 72 horas después de la aplicación en comparación con los controles no tratados. Se descubrió que los compuestos con números 2-6 y 2-7 tenían valores LC50 inferiores a 50 μM en la evaluación de 72 horas. Se descubrió que los compuestos con números 2-1,2-2, 2-3, 2-4 y 2-5 tenían valores LC50 inferiores a 20 μM en la evaluación de 72 horas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Compuesto plaguicida de isoxazolina de fórmula (I):

o una sal farmacéutica o agrícolamente aceptable del mismo, en la que:

el asterisco (*) significa un centro cuaternario;

R1 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo cada uno sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R6;

P es P1, P2, P3 o P4:

en los que, R2 y R3 de manera independiente son H, halógeno, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, dihaloalquilamino, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, SF5, -CN, -NO₂ o -C(S)NH₂, en los que cada alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo está sustituido de manera opcional de manera independiente por uno o más R₇;

R4 es H, alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en los que cada uno está sustituido de manera opcional por uno o más R₇;

Y es Y-1, Y-3, Y-4:

en los que Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 de manera independiente son N o C-R15 y en los que como máximo 3 grupos Z son nitrógeno; y R13 y R15 de manera independiente son H, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquiltio C1-C3, haloalquiltio C1-C3, alquilsulfinilo C1-C3, haloalquilsulfinilo C1-C3, alquilsulfonilo C1-C3, haloalquilsulfonilo C1-C3, -CN, -NO₂ o -SF5;

Q es X-NR5R6, -NR5R6, X-R6, OH, NH₂, alcoxi, haloalcoxi, alquilamino, haloalquilamino, dialquilamino, dihaloalquilamino, tiol, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, -SF5, -C(=S)-NH₂, o un anillo carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros de manera opcional sustituido o los grupos T1 o T2:

en los que W es O o S;

X es (CH₂)n, CH(CH3), CH(CN), C(=O) o C(=S);

R5 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R6 es H, OR10, NR11R12 o Q1; o alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo, cada uno de manera opcional sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R₇; o

R5 y R6 en conjunto con el nitrógeno al que se unen para formar un anillo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y, de manera opcional, un átomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N, 5 y O, dicho anillo de manera opcional sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CN, -NO₂ y alcoxi;

cada R₇ es de manera independiente halógeno; alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, haloalquilamino, dialquilamino, dihaloalquilamino, cicloalquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilaminocarbonilo, dihaloalquilaminocarbonilo, hidroxi, -SF5, -C(=S)NH₂, -NH₂, -CN o -NO₂; o Q2;

cada R₈ es de manera independiente halógeno, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, alcoxicarbonilo, -SF5, -C(=S)NH₂, -CN 0 -NO₂;

cada R9 es de manera independiente halógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, halocicloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, -SF5, -C(=S)NH₂, -CN, -NO₂, fenilo o piridinilo;

R10 es H; o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno sustituido de manera opcional con uno o más de halógeno;

R11 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo; R12 es H; Q3; o alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, cada uno de manera opcional sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R₇; o

R11 y R12 en conjunto con el nitrógeno al que se unen para formar un anillo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y, de manera opcional, un átomo adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N, 5 y O, dicho anillo de manera opcional sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo, halógeno, -CN, -NO₂ y alcoxi;

Q1 es un anillo de fenilo, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, o un sistema de anillos bicíclicos fusionados de 8, 9 o 10 miembros que contienen de manera opcional de uno a tres heteroátomos seleccionados entre hasta 1 O, hasta 1 S y hasta 3 N, cada anillo o sistema de anillos sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R₈;

Q2 es de manera independiente un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, cada anillo sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R9;

Q3 es un anillo fenilo o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, cada anillo sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre R9; y

n es 0, 1 o 2.

2. Compuesto plaguicida de isoxazolina de la reivindicación 1, en el que R1 es CF3.

3. Compuesto plaguicida de isoxazolina de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que R2 y R3 de manera independiente son metilo o CF3; y R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3.

4. Compuesto plaguicida de isoxazolina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:

Y es Y-3; y

Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 o Z6 de manera independiente son N o C-H.

5. Compuesto plaguicida de isoxazolina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Q es X-NR5R6

6. Compuesto plaguicida de isoxazolina de la reivindicación 5, en el que R5 es H, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; y R6 es cicloalquilo C3-C8, haloalquilo o alquilo de manera opcional sustituido por uno o más R₇.

7. Compuesto plaguicida de isoxazolina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q es -C(O)NHCF3, -C(O)NHCH₂CH₂CF3, -C(O)NHCH₂CF3, -C(O)NHCH₂C(O)NHCH₂CF3, -C(O) NHCH₂CH₂S(O)nCH3 donde n es 0, 1 o 2 o -C(O)CH₂S(O)nCH3 donde n es 0, 1 o 2.

8. Compuesto plaguicida de isoxazolina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Q es X-NR5R6 en el que R5 es H o alquilo C1-C3; y R6 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

9. Compuesto plaguicida de isoxazolina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Q es T1 o T2.

10. Compuesto plaguicida de isoxazolina de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

11. Compuesto plaguicida de isoxazolina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el compuesto de isoxazolina está enriquecido de manera sustancial en el (S)-enantiómero.

12. Composición plaguicida que comprende el compuesto de isoxazolina de la fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal agrícolamente aceptable del mismo, en combinación con un portador agrícolamente aceptable.

13. Composición parasiticida que comprende un compuesto de isoxazolina de la fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.

14. Procedimiento de control de plagas en cultivos, plantas, material de propagación de plantas o material derivado de madera, que comprende tratar los cultivos, plantas, material de propagación de plantas o la tierra en la que crece la planta infectada o el material derivado de madera, con una cantidad plaguicidamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal agrícolamente aceptable del mismo.

15. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento o la prevención de una infestación o una infección por parásitos en o sobre un animal.