BR112013033568B1

BR112013033568B1 - Compostos eter amidopiridil e composiqoes, e seu uso contra parasitas

Info

Publication number: BR112013033568B1
Application number: BR112013033568-8A
Authority: BR
Inventors: Charles Q. Meng; Clare Louise Murray; Itta Bluhn-Cher-Tudi; Mustapha Soukrl
Original assignee: Merial, Inc
Priority date: 2011-06-27
Filing date: 2012-06-27
Publication date: 2020-11-24
Also published as: CA2840396A1; EP2723716A1; JP2014522834A; JP6041359B2; CN103717573B; CN103717573A; NZ619552A; EA201400058A1; ES2618813T3; WO2013003505A1; AU2012275435A1; US8946270B2; US20140179746A1; MX2013015436A; AU2012275435B2; EP2723716B1; CA2840396C; MX344911B; IN2014CN00302A; BR112013033568A2

Abstract

COMPOSTOS ETER AMIDO-PIRIDIL E COMPOSIQOES E SEUS USO CONTRA PARASITAS?. A materia divulgada aqui se refere a compostos de eter amido-piridil de fdrmula I: em que, RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rll, Ra, a, b e d sao conforme aqui descrito; composites que compreendem os compostos de formula I; metodos para a sua preparaQao e metodos para a sua utilizapao contra parasitas.

Description

CAMPO DA INVENQAO

[001] A materia aqui divulgada se refere a compostos de eter de 2-amido-piridil de formula I:

em que, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ra, a, b e d sao tai como aqui descrito, as composigoes compreendendo os compostos de formula I, metodos para a sua preparagao e metodos para a sua utilizagao contra parasitas.

ANTECEDENTES DA INVENQAO

[002] Os animais, tais como mamiferos e aves sao frequentemente suscetiveis a infestagoes parasitarias. Estes parasitas podem ser ectoparasitas, tais como insetos, e endoparasitas, como filariae e vermes. Animais domesticos, tais como gatos e caes sao muitas vezes infestado com uma ou mais dos seguintes ectoparasitas: pulgas de cao e gato (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp e semelhantes) , carragas (Rhipicephalus sp, Ixodes sp, Dermacentor spp.. Amblyoma sp. e semelhantes), e os acaros (Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp. e semelhantes), piolhos (Trichodectes sp., Cheyletiella spp., Lignonathus sp., e similares) , mosquitos (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp., e semelhantes) e moscas (Hematobia sp., Musca spp., Stomoxis spp., Dermatobia spp., Coclyomia sp. e similares).

[003] As pulgas sao um problema particular, nao so porque elas afetam adversamente a saude do animal ou ser humano, mas tambem causam uma grande dose de estresse psicologico. Alem disso, as pulgas tambem sao vetores de agentes patogenicos em animais, tais como a tenia do cao (Dipylidium caniem um) e nos seres humanos.

[004] Da mesma forma, os carrapatos tambem sao prejudiciais para a saude fisica e psicologica do animal ou ser humano. No entanto, o problema mais serio associado com carrapatos e que eles sao o vector de agentes patogenicos, agentes que causam doengas em humanos e animais. As principals doengas que sao causadas por carrapatos incluem borrelioses (doenga de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesiose (piroplasmoses causadas por Babesia sp.) e rickettsioses (tambem conhecida como febre maculosa). Os carrapatos tambem liberam toxinas que causam a inflamagao ou a paralisia no hospedeiro. Ocasionalmente, estas toxinas sao fatais para o hospedeiro.

[005] Alem disso, acaros e piolhos sao particularmente dificeis de combater, uma vez que existem muito poucas substancias ativas que atuam sobre estes parasitas e que exigem tratamento frequente.

[006] Da mesma forma, animais de fazenda tambem sao suscetiveis a infestagoes parasitarias. Por exemplo, os bovinos sao afetados por um grande numero de parasitas. Um parasita que e muito prevalente entre os animais de fazenda e um carrapato do genero Boophilus, especialmente, os da especie microplus (carrapato de gado), decoloratus e anulatus. Carrapatos, tais como Boophilus microplus, sao particularmente dificeis de controlar, porque eles vivem no pasto, onde os animais da fazenda pastam. Outros importantes parasitas de bovinos e ovinos sao listados a seguir por ordem decrescente de importancia: miiases, tais como Dermatobia hominis (conhecido como Berna no Brasil) e Cochlyomia hominivorax (greenbottle); miiases, tais como ovelhas Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecido como mosca varejeira grave na Australia, Nova Zelandia e Africa do Sul) . Estas moscas sao cuja larva constitui o parasita animal; voam adequada, ou seja, aqueles cuja adulto constitui o parasita, como o Haematobia irritans (mosca dos chifres) ; piolhos, tais como Linognathus vitulorum, etc.; e os acaros, tais como Sarcoptes scabiei e Psoroptes ovis. A lista acima nao e exaustiva e outros ectoparasitas sao bem conhecidos no estado da tecnica por serem prejudiciais para seres humanos e animais. Estes incluem, por exemplo, larvas de dipteros migratorias.

[007] Animais e seres humanos tambem sofre de infecgoes endoparasitical incluindo, por exemplo, a helmintiase que e mais frequentemente causada por um grupo de vermes parasitas descritos como nematodes ou lombrigas. Estes parasitas causam graves prejuizos economicos em porcos, ovelhas, cavalos e gado, bem como afetam animais domesticos e aves de capoeira. Outros parasitas que ocorrem no trato gastrointestinal de animais e seres humanos incluem Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius e parasitas que sao encontrados no sangue ou outros tecidos e orgaos, tais como vermes filariais e as fases extra intestinais de Strogyloides, Toxocara e Trichinella.

[008] Muitos inseticidas existem no estado da tecnica para o tratamento de parasitas. Estes inseticidas variam na sua eficacia contra um parasita particular, bem como o seu custo. No entanto, os resultados destes insecticidas nao sempre sao satisfatorios devido a, por exemplo, o desenvolvimento de resistencia pelo parasita ao agente terapeutico, como e o caso, por exemplo, com os carbamatos, compostos organofosforados e piretrbides. Assim, existe uma necessidade na tecnica para mais tratamento com formulagao antiparasitica eficaz e protegao de animais, por exemplo, mamiferos, peixes e aves para uma vasta faixa de parasitas. Alem disso, ha uma necessidade na tecnica para uma formulagao antiparasitica que seja facil de utilizar em qualquer tipo de animal domestico, independentemente, da sua dimensao e da natureza do seu revestimento, e que nao necessita ser polvilhado sobre todo o corpo do mamifero, peixe ou ave. 0 que e necessario sao compostos que sejam eficazes contra uma serie de pragas, particularmente, para controlar endoparasitas ou ectoparasitas no ou sobre os animais.

SUMARIO DA INVENQAO

[009] A presente divulgagao e baseada, em parte, nos resultados inesperados que os compostos de formula I tern em uma eficacia contra a faixa de pragas incluindo ectoparasitas ou endoparasitas ou ambos.

[0010] Em uma concretizagao, a materia aqui divulgada se refere a compostos de formula I.

[0011] Em uma concretizagao, a materia aqui divulgada dirige-se a formas de estado solido de compostos da invengao, que consiste de formas cristalinas, incluindo cristais simples, nanocristais, co-cristais, complexos moleculares, hidratos, solvatos, anidratos, dessolvatos, clatratos e inclusao e complexos de formas nao cristalinas, incluindo vidro nao cristalino e formas amorfas nao-cristalinas.

[0012] Em uma concretizagao, a materia aqui divulgada refere-se a composigoes pesticidas compreendendo um composto de formula I.

[0013] Em uma concretizagao, a materia aqui divulgada e dirigida aos metodos de tratamento de uma infestagao de pragas, contatando o local de infestagao ou seus arredores com um composto de formula I ou sua Composicao.

[0014] Em uma concretizagao, a materia aqui divulgada e dirigida para prevenir ou proteger uma area de infestagao das pragas, contatando o local em necessidade de prevengao ou protegao ou seus arredores com um composto de formula I ou sua Composicao.

[0015] Em uma concretizagao, a materia aqui divulgada se refere a um metodo de prevengao ou protegao de um animal de pragas ou seu habitat da infestagao de pragas, contatando o animal ou o seu habitat, com um composto de formula I ou uma sua Composicao.

[0016] Em uma concretizagao, a materia aqui divulgada refere-se a metodos de preparagao dos compostos e composigoes aqui divulgados.

DESCRIQAO DETALHADA DA INVENQAO

[0017] Os compostos de eter de 2-amidopiridil e suas composigdes aqui reveladas foram encontrados a ter atividade contra pragas, particularmente, endoparasitas ou ectoparasitas ou ambos. Os compostos de formula I aqui descritos sao uteis contra pragas diretamente ou podem ser usado nas areas que infestam as pragas ou que sejam susceptiveis de infestagao. Os compostos tambem sao uteis para aplicagao a animais para tratar ou prevenir infestagoes ou infecgoes de parasitas. Isto inclui metodos para a prevengao e/ou tratamento de uma infestagao parasitica ou infecgao em um animal, e a utilizagao dos compostos no tratamento de uma infestagao ou infecgao parasitica em um animal ou para o uso na fabricagao de um medicamento para o tratamento de uma infestagao ou infecgao parasitica em um animal.

I. Definigoes

[0018] Os compostos da presente invengao se destinam a abranger misturas racemicas, estereoisomeros especificos e formas tautomericas dos compostos. Outro aspecto da invengao e uma forma de sal do composto da invengao.

[0019] 0 termo "sujeito" ou "animal", tai como aqui utilizado, inclui animais de sangue quente e de sangue frio, tais como mamiferos, aves e peixes. Exemplos de mamiferos incluem, mas nao estao limitados a seres humanos, bovinos, ovelhas, cabras, lamas, alpaca, porcos, cavalos, burros, caes, gatos e outros animais ou mamiferos domesticos. Exemplos de aves incluem perus, galinhas, avestruzes e outros animais ou aves domesticas.

[0020] Conforme referido na presente descrigao, o termo "praga" ou "parasita" inclui artropodes, gastropodes e nematodes. 0 termo "artropode" inclui insetos, acaros, aranhas, escorpioes, centopeias, milipedes; pilula bugs e symphylans. 0 termo "gastropode" inclui caracois, lesmas e outros estilomatofora. 0 termo "helmintos;" inclui vermes nos filos Nematelmintos, Platyhelminthes e Acanthocephala, tais como: vermes redondos, vermes, e nematoides fitofagos (Nematoda), vermes (Trematoda), vermes de fita (Cestoda) e worms espinhosos de cabega. Tambem estao especificamente incluidos os endoparasitas e ectoparasitas.

[0021] Para efeitos desta aplicagao, salvo disposigao em contrario no relatorio descritivo, os seguintes termos quimicos tern a terminologia citados abaixo: (1) alquil se refere a ambos, grupos hidrocarboneto ciclicos e cadeias ramificados ou lineares de carbono; as referencias a grupos alquil individuals sao especificos para a cadeia linear (por exemplo, butil = n-butil). Em uma concretizagao de alquil, o numero dos atomos de carbono e 1- 20, em outras concretizagoes de alquil, o numero de atomos de carbono e de 1-12, 1-10 ou 1-8 atomos de carbono. Em ainda uma outra concretizagao de alquil, o numero de atomos de carbono e 1-4 atomos de carbono. Outras faixas de numeros de carbono tambem sao contemplados, dependendo da localizagao da porgao de alquil na molecula; Exemplos de Ci-Cio alquil incluem, mas nao estao limitados a, metil, etil, propil, 1- metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1- dimetiletil, pentil, 1-metilbutil, 2- metilbutil, 3- metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, hexil, 1,1- dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2- metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1- dimetilbutil, 1, 2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3- dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1 -etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-l- metilpropil, l-etil-2-metilpropil, heptil, octil, 2- etilhexil, nonil e decil e os seus isomeros. C1-C4 alquil significa, por exemplo, metil, etil, propil, 1-metiletil, butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ou 1,1-dimetiletil.

[0022] Grupos alquil ciclicos, os quais sao abrangidos peor alquis, podem ser referidos como "cicloalquil" e incluem aqueles com 3 a 10 atomos de carbono, tendo aneis fundidos unicos ou multiples. Exemplos nao- limitativos de grupos cicloalquil incluem adamantil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, ciclo- heptil, ciclooctil e semelhantes.

[0023] Os grupos alquil e cicloalquil aqui descritos podem ser nao substituidos ou substituidos com um ou mais radicals selecionados a partir do grupo que consiste em alquil, halo, haloalquil, hidroxil, carboxil, acil, aciloxi, amino, alquil- ou dialquilamino, amido, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, acido sulfbnico, sulfato, sulfonil, sulfanil, sulfmil, sulfamonil, ester, fosfonil, fosfinil, fosforil, fosfina, tioester, tioeter, halogeneto de acido, anidrido, oxima, hidrozina, carbamato, acido fosfonico, fosfato, fosfonato, ou qualquer outro grupo funcional viavel que nao inibe a atividade biologica dos compostos da invengao, ou nao protegido, ou protegido conforme necessario, como conhecido pelos tecnicos versados no assunto, por exemplo, como ensinado em Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Terceira Edigao, 1999, aqui incorporada por referenda.

[0024] (2) Alquenil se refere a cadeias de carbono lineares e ramificadas que tern ligagao dupla, pelo menos, uma ligagao dupla carbono-carbono. Em uma concretizagao de alquenil, o numero de ligagoes duplas e 1-3, em outra concretizagao de alquenil, o numero de ligagoes duplas e 1. Em uma concretizagao de alquenil, o numero dos atomos de carbono e 2-20, em outras concretizagoesde alquenil, o numero de atomos de carbono e de 2-12, 2-10 ou 2-8. Em ainda uma outra concretizagao de alquenil, o numero de atomos de e 2-4. Outras faixas de ligagoes duplas carbono-carbono e numeros de carbono tambem sao contemplados, dependendo da localizagao da porgao de alquenil na molecula; grupos "C2-C10 -alquenil" podem incluir mais do que uma ligagao dupla na cadeia. Exemplos incluem, mas nao estao limitados a, etenil, 1- propenil, 2-propenil, 1-metil-etenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-l-propenil, 2-metil-l -propenil, 1-metil- 2-propenil, 2-metil-2- propenil; 1-pentenil, 2-pentenil, 3- pentenil, 4-pentenil, 1-metil-l-butenil, 2-metil-l-butenil, 3-metil-l-butenil, l-metil-2-butenil, 2- metil-2-butenil, 3- metil-2-butenil, l-metil-3-butenil, 2-metil-3-butenil, 3- metil-3-butenil, 1,l-dimetil-2-propenil, 1,2-dimetil-l- propenil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1-etil-l-propenil, 1-etil- 2-propenil, 1-hexenil, 2-hexenil, 3-hexenil, 4-hexenil, 5- hexenil, 1-metil-l-pentenil, 2-metil-l-pentenil, 3-metil-l- pentenil, 4-metil-l-pentenil, l-metil-2-pentenil, 2-metil-2- pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2-pentenil, 1- metil-3- pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3-pentenil, 4-metil-3- pentenil, l-metil-4-pentenil, 2-metil-4-pentenil, 3-metil- 4- pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1, l-dimetil-2-butenil, 1,1- 1,2-dimetil-l-butenil, 1,2-dimetil-2- butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3-dimetil-l-butenil, 1,3- dimetil-2-butenil, 1,3-dimetil-3-butenil, 2,2-dimetil-3- butenil, 2,3-dimetil-l-butenil, 2,3-dimetil-2-butenil, 2,3- dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-l-butenil, 3,3-dimetil-2- butenil, 1-etil-l-butenil, l-etil-2-butenil, l-etil-3- butenil, 2-etil-l- butenil, 2-etil-2-butenil, 2-etil-3- butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, l-etil-l-metil-2- propenil, l-etil-2-metil- 1-propenil e l-etil-2-metil-2- propenil.

[0025] (3) Alquinil se refere a cadeias de carbono lineares e ramificadas que tern ligagao tripla, pelo menos, uma ligagao dupla carbono-carbono. Em uma concretizagao da alquinil, o numero de ligagoes triplas e 1-3; em outra concretizagao de alquinil, o numero de ligagoes triplas e um. Em uma concretizagao da alquinil, o numero dos atomos de carbono e 2-20, em outras concretizagoes de alquinil, o numero de atomos de carbono e de 2-12, 2-10 ou 2-8. Em ainda uma outra concretizagao de alquinil, o numero de atomos de carbono e 2-4. Outras faixas de ligagoes duplas carbono- carbono e numeros de carbono tambem sao contemplados, dependendo da localizagao da porgao de alquenil na molecula; por exemplo, o termo "C2-C10 alquinil", tai como aqui utilizado se refere a uma cadeia linear ou ramificada, grupo hidrocarboneto insaturado com 2 a 10 atomos de carbono e contendo pelo menos uma ligagao tripla, como etinil, prop-1- in-l-il, prop-2-in-l-il, n-but-l-in-l-il, n-but-l-in-3-il, n- but-l-in-4- il, n-but-2-in-l-il, n-pent-l-in-l-il, n-pent-1- in-3-il, n-pent-l-in-4-il, n-pent-l-in-5-il, n-pent-2-in-l- il, n-pent-2-in-4-il, n-pent-2-a-5-il, 3-metilbut-l-in- 3-il, 3-metilbut-l-in-4-il, n-hex-l-in-l-il, n-hex-l-in-3-il, n- hex-l-a-4- il, n-hex-l-a-5-il, n-hex-l-in-6-il, n-hex-2-in-l- il, n-hex-2-in-4-il, n-hex-2-a-5-il,,, n-hex-3-in-2-il n-hex- 2-in-6-il n-hex-3-in-l-il, 3- metilpent-l-in-l-il, 3- metilpent-l-in-3-il, 3-metilpent-l-in-4-il, 3-metilpent-l-a- 5-il, 4-metilpent- 1-in-l-il, 4-metilpent-2-in-4-il ou 4- metilpent-2-in-5-il e semelhantes.

[0026] (4) radicals aril se refere a uma estrutura de anel carbociclico aromatico C6-C14 tendo um unico anel ou multiples aneis condensados. Os grupos aril incluem, mas nao estao limitados a, fenil, bifenil, e naftil. Em algumas concretizagoes de aril inclui tetrahidronafitil, fenilciclopropil e indanil. Os grupos aril podem ser nao substituidos ou substituidos por um ou mais radicals selecionados a partir de halogenio, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, haloalquil, haloalquenil, haloalquinil, halocicloalquil, halocicloalquenil, alcoxi, alquenilxi, alquinilxi, haloalcoxi, haloalquenilxi, haloalquinilxi, cicloalcoxi, cicloalquenilxi, halocicloalcoxi, halocicloalqueniloxi, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, cicloalquiltio, halocicloalquiltio, alquilsulfinil, alquenilsulfinil, alquinil- sulfinil, haloalquilsulfinil, haloalquenilsulfinyl, haloalquinilsulfinil, alquilsulfonil, alquenilsulfonil, alquinilsulfonil, haloalquil-sulfonil, haloalquenilsulfonyl, haloalquinilsulfonil, alquilcarbonil, haloalquilcarbonil, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, di (alquil) amino, di (alquenil) -amino, di (alquinil) amino, ou SF5. Em uma concretizagao de aril, o radical representa um grupo fenil, naftil, tetrahidronafitil, fenilciclopropil e indanil; em outra concretizagao de aril, o radical e fenil. Ari refere-se a um grupo aril substituo em dois locais adjacentes.

[0027] (5) Alcoxi refere-se a -O-alquil, em que alquil e como definido em (1);

[0028] (6) -carbonil refere-se a -C(= 0)-O-alquil, em que alcoxi e como definido em (5);

[0029] (7) Ciclo como um prefixo (por exemplo, cicloalquil, cicloalquenil, cicloalquinil) refere-se a uma estrutura de anel ciclico saturado ou nao saturado tendo de tres a oito atomos de carbono no anel do escopo das quais se destina a ser separado e distinto da definigao de aril acima. Em uma concretizagao de ciclo, o intervalo de tamanhos de anel e de 4-7 atomos de carbono; em outra concretizagao de ciclo a gama de tamanhos do anel e 3-4. Outras faixas de numeros de carbono tambem sao contemplados, dependendo da localizagao da porgao ciclo- na molecula;

[0030] (8) Halogenio significa os atomos de fluor, cloro, bromo e iodo. A designagao de

[0031] "Halo" (por exemplo, como ilustrado no termo haloalquil) refere-se a todos os graus de substituigao de uma unica substituigao de uma substituigao, per-halo (por exemplo, tai como ilustrado com metil como clorometil (CH2CI), diclorometil (CHCI2) , triclorometil (-CCI3) ) ;

[0032] (9) heterociclo, heterociclico ou hetero-ciclo refere-se a grupos ciclicos totalmente saturados ou insaturados, por exemplo, de 4 a 7 membros monoclico, de 7 a 11 membros biclico, ou de 10 a 15 Os sistemas de anel triciclico membros, o qual tern pelo menos um heteroatomo em pelo menos contendo um atomo de carbono do anel. Cada anel do grupo heterociclico contendo um heteroatomo pode ter 1, 2, 3 ou 4 heteroatomos selecionados a partir de atomos de nitrogenio, atomos de oxigenio e / ou atomos de enxofre, em que os heteroatomos de nitrogenio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os heteroatomos de nitrogenio podem opcionalmente ser quaternizados. 0 grupo heterociclico pode estar ligado a qualquer heteroatomo ou atomo de carbono do anel ou sistema de anel.

[0033] (10) Heteroaril refere-se a um grupo aromatico monovalente de 1 a 15 atomos de carbono, preferencialmente de 1 a 10 atomos de carbono, tendo um ou mais oxigenio, nitrogenio, enxofre e heteroatomos no anel, de preferencia 1 a 4 heteroatomos, ou 1 a 3 heteroatomos. Os heteroatomos de nitrogenio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados. Tais grupos heteroaril podem ter um anel simples (por exemplo, piridil ou furil) ou multiples aneis condensados, desde que o ponto de ligagao e atraves de um atomo de anel de heteroaril. Os heteroarils preferidos incluem piridil, piridazinil, pirimidinil, triazinil, pirrolil, quinolinil, isoquinolinil, quinazolinil, quinoxalinnil, furanil, tienil, furil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, isotiazolil, pirazolil, benzofuranil, e benzotienil.

[0034] Os aneis heteroaril podem ser nao substituidos ou substituidos por um ou mais radicals tai como descrito acima para aril.

[0035] Grupos heterociclicos ou heteroaril monociclicos exemplificativos incluem, mas nao estao limitados a, pirrolidinil, oxetanil, pirazolinil, imidazolinil, imidazolidinil, oxazolidinil, isoxazolinil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, isotiazolidinil, tetra- hidrofuril, tienil, oxadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2- oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolodinil, 2- oxoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, piridazinil, tetra-hidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, sulfoxido, tiamorfolinil-sulfona, 1,3-dioxolano e tetra- hidro-1,1-dioxotienil , triazolil, e semelhantes.

[0036] Grupos heterociclicos biciclicos exemplificativos incluem, mas nao estao limitados a, indolil, benzotiazolil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzotienil, quinuclidinil, tetra-hidroisoquinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzo furil, cromonil, coumarinil, benzopiranil, cinolinil, quinoxalinil, indazolil, pirrolopiridil , furopiridinil (tai como furo [2,3-c] piridinil, furo [3,2-b] piridinil] ou furo [2,3-b] piridinil), di-hidroisoindolil, di-hidroquinazolinil (tai como 3,4-di-hidro-4-oxo -quinazolinil) , tetra-hidroquinolinil e semelhantes.

[0037] Grupos heterociclicos triciclicos exemplificativos incluem, mas nao estao limitados a, carbazolil, benzidolil, fenantrolinil, acridinil, fenantridinil, xantenil e semelhantes.

[0038] A menos que de outra forma especificamente indicado ou evidente pelo contexto, "agente ativo" ou "ingrediente ativo" ou "agente terapeutico", tai como usado neste relatorio descritivo, significa um composto de eter de 2-amidopiridil como aqui revelado, ou outro ativo em combinagao com um ou mais de compostos de eter 2- amidopiridil.

[0039] E ainda notado que a invenpao nao tern a intengao de englobar no escopo da invengao de qualquer produto anteriormente descrito, processo de fabricagao do produto ou metodo de utilizagao do produto, o qual satisfaz os requisites de descrigao e de capacitagao escritas pelo USPTO (35 USC 112 , primeiro paragrafo) ou a EPO (artigo 83 da EPC), de tai forma que a requerente (s) reservamo-se o direito e por este meio divulgar um aviso de qualquer produto, metodo de produgao do produto ou processo de utilizagao do produto descritos anteriormente.

[0040] Note-se que nesta divulgagao e particularmente nas reivindicagdes e/ou nos paragrafos, termos tais como "compreende", "compreendido", "compreendendo" e semelhantes, podem ter o significado que lhe e atribuido na Lei de Patentes dos Estados Unidos; por exemplo, eles podem significar "inclui", "incluido", "incluindo", e semelhantes; e que os termos tais como "consistindo essencialmente em" e "consiste essencialmente de" tern o significado que lhes e atribuido na Lei de Patentes dos Estados Unidos, por exemplo, para permitir que elementos nao explicitamente recitados, mas excluem elementos que se encontram no estado da tecnica ou que afetam uma caracteristica nova ou basica da invengao.

II. Compostos

[0041] Em uma concretizagao, a materia aqui divulgada se refere a um composto de formula I

em que, Ra e selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, alquil, alcoxialquil, alquilcarbonil, halogenoalquilcarbonil, alcoxicarbonil, haloalcoxicarbonil, alquiItiocarboni1, haloalquil, alquiltio, haloalquiltio, alcoxi, halogenoalcoxialquil, alcoxicarbonil e haloalcoxicarbonil ; R1 e hidrogenio ou alquil;

[0042] R2 e R3 sao cada um deles selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogenio, hidroxi, amino, alquil, haloalquil, alcoxialquil, alquenil, alquinil, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, ciano e, ou R2 e R3 tornados em conjunto com o carbono ao qual ambos estao ligados, formam um substituido ou nao substituido anel ciclico, heterociclico com 3 a 7 membros, ou um anel heteroaromatico, em que os substituintes podem ser cada um independentemente um do outro, ciano, nitro, halogenio, alquil, haloalquil, alquiltio, haloalquiltio, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, e dialquilamino; a e um numero inteiro de zero a quatro, b e um numero inteiro de zero a quatro, d e um numero inteiro de zero a quatro, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 sao cada um independentemente hidrogenio, halogenio, alquil, alquenil, hidroxialquil, alquiltioalquil, haloalquil, alquilxialquil, alquilsulfini1alquil, alquilsulfonilalquil, alquilsulfoniloxialquil, nitro, alquiltio, haloalquiltio, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, e diamino;

[0043] R10 e R11 sao cada um deles selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogenio, hidroxi, amino, ciano, nitro, halogenio, tiol, alquilamino, dialquilamino, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, hidroxialquil, haloalquil, alquiltio, haloalquiltio, ariltio, alcoxi, fenoxi, alcoxialcoxi, cicloalquilxi, halogenoalcoxi, formil, alquilcarbonil, alcoxicarbonil, sulfonil, sulfmil, e fenil nao substituido ou substituido, benzil nao substituido ou substituido, ariltio nao substituido ou substituido, arilxi substituido ou substituido, ou heteroaril nao substituido ou substituido, em que os substituintes, independentemente, um do outro, podem ser um ou mais de ciano, nitro, halogenio, alquil, haloalquil, alquiltio, haloalquiltio, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, e alquilaminoalquil, desde que, pelo menos um de b e d seja diferente de zero, e pelo menos um de R10 e R11 seja diferente de hidrogenio.

[0044] Os compostos preferidos de formula I incluem aqueles onde: Ra e selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogenio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcoxi (Ci-6) alquil, Ci-6 alquilcarbonil, halo (Ci-e) alquilcarbonil, Ci-6 alcoxicarbonil, halogenio (Ci-s) alcoxicarbonil, Ci-6 alquiltiocarbonil, halo (Ci-6) alquil, C 1-6 alquiltio, halo (Ci-6) alquiltio, Ci-6 alcoxi, halo (Ci-e) alcoxi (Ci-e) alquil, Ci-6 alcoxicarbonil e halo (Ci-e) alcoxicarbonil; R1 representa hidrogenio ou Ci-6 alquil; R2 e R3 sao cada um deles selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogenio, hidroxi, amino, Ci-6 alquil, halo (Ci-e) alquil, alcoxi (Ci-e) alquil, Ci-6 alquenil, Ci-6 alquinil, Ci-6 alquiltio, Ci-6 alquilamino, di(Ci-6 alquil) amino, aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil, e ciano, ou R 2 e R 3 tornados em conjunto com o carbono ao qual ambos estao ligados, formam um substituido ou nao substituido com um anel ciclico, heterociclico de 3 a 7 membros, ou um anel heteroaromatico, em que os substituintes podem ser cada um independentemente um do outro, ciano, nitro, halogeo, C i-6 alquil, halo (Ci- s) alquil, Ci-6 alquiltio, halo (Ci-e) alquiltio, Ci-6 alcoxi, halo (Ci-6 ) alcoxi, amino, Ci-6 alquilamino, e di (Ci-6 alquil) amino; a e um numero inteiro de zero a quatro, b e um numero inteiro de zero a quatro, d e um numero inteiro de zero a quatro, R4, R5, R6 , R7, R8 e R9 sao cada um independentemente hidrogenio, halogenio, Ci-6 alquil, C i-6 alquenil, (Ci-6 hidroxi) alquil, C i-6 alquiltio (Ci-s) alquil, halo (Ci-s) alquil, C i-6 alquilxi (C i-6 ) alquil, Ci-6 alquilsulfinil (Ci-6) alquil, Ci-6 alquilsulfonil (Ci-e) alquil, Ci-6 alquilsulfonilxi (Ci-6) alquil, nitro, Ci-6 alquiltio, halo (C i-6 ) alquiltio, C i-6 alcoxi, halo (Ci-6 ) alcoxi , amino, alquilamino e di (Ci-6 alquil) amino; R10 e R11 sao cada um deles selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogenio, hidroxi, amino, ciano, nitro, halogenio, tiol, alquilamino, dialquilamino, Ci-6 alquil, Ci-6 alquenil, Ci-6 alquinil, C3-7 cicloalquil, (hidroxi C1-6 ) alquil, halo (C1-6 ) alquil, C 1-6 alquiltio, halo (Ci- 6 ) alquiltio, ariltio, C 1-6 alcoxi, fenoxi, alcoxi (C1-6 ) alcoxi, C 3-7 cicloalquil (Ci-a) alquilxi, halogeno (C1-6 ) alcoxi, formil, alquilcarbonil, alcoxicarbonil, sulfonil, sulfmil, e fenil nao substituido ou substituido, benzil nao substituido ou substituido, ariltio nao substituido ou substituido, heteroaril nao substituido ou arilxi substituido ou nao substituido ou substituido, em que os substituintes, independentemente um do outro, podem ser um ou mais de ciano, nitro, halogeo, C1-6 alquil, halo (Ci-e) alquil, C1-6 alquiltio, halo (C 1-6 ) alquiltio, C1-6 alcoxi, halo (C1-6 ) alcoxi, amino, alquilamino, di (C1-6 alquil) amino, C1-6 alquilamino (C1-6 ) alcoxi, C 1-6 dialquilamino (Ci-e) alcoxi, e C 1-6 alquilamino (C1-6 ) alquil, desde que, pelo menos um dos bed seja diferente de zero, e pelo menos um de R10 e R11 seja diferente de hidrogenio.

[0045] As combinagoes de substituintes e/ou variaveis das varias concretizaqoes aqui descritas sao apenas permitidas se essas combinagoes resultarem em compostos estaveis.

[0046] Os compostos preferidos de formula I incluem aqueles em que b e um e d e zero, b e dois e d e zero, b e um, e d e um, b e zero, e d e um, ou b e d e zero e dois. Nestes compostos preferidos, e mais preferivel que a e um ou dois.

[0047] Os compostos preferidos de formula I incluem qualquer composto de formula I em que a e um ou dois. Tambem sao preferidos os compostos em que a e zero, desde que quando R10 e R11 sejam ambos selecionados a partir do grupo consistindo de cloro e metil, entao: i) de diferente de zero, ou ii) R a e diferente de Ci-6 alquil, ou iii) R2 e R3 quando tornados em conjunto com o carbono ao qual ambos estao ligados, formam um anel diferente de ciclopentil ou ciclohexil.

[0048] Os compostos preferidos de formula I incluem aqueles em que R10 e R11 , cada um selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogenio, halogenio, ramificado ou de cadeia linear Ci-6 alquil, Ci-6 alquenil, C i-6 alquinil, (hidroxi Ci-e) alquil, halo (Ci-6 ) alquil, C i-6 alcoxi, halo (C i-6 ) alcoxi e fenil nao substituido ou substituido, em que os substituintes, independentemente um do outro, podem ser um ou mais de halogenio, Ci-6 alquil, halo (Ci- alquil, Ci-6 alcoxi, ou halo (Ci-6 ) alcoxi. Mais preferencialmente, R10 e R11 sejam cada um deles selecionados, independentemente, a partir do grupo que consiste de hidrogenio, bromo, cloro, fluor, metil, etil, trifluorometil e trifluorometoxi.

[0049] Os compostos preferidos de formula I incluem aqueles onde a e um, R4 e R5 sejam ambos hidrogenio, b e zero, um ou dois, e d e zero, um ou dois. Nestes compostos preferidos, e tambem preferido que b e um ou dois, d e zero, e R6 e R7 em cada caso sao ambos hidrogenio. Nestes compostos preferidos, e tambem preferido que d e um ou dois, b e zero, e R8 e R9 em cada exemplo sao ambos hidrogenio. Nestes compostos preferidos, e tambem preferido que b e um ou dois, de R6 e R7 em cada caso sao ambos hidrogenio, d e um ou dois, e R8 e R9 em cada exemplo sao ambos hidrogenio.

[0050] Os compostos preferidos de formula I incluem aqueles em que R1 hidrogenio ou metil, R2 e R3 sejam cada um deles selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogenio, Ci-6 alquenil, ciano, Ci-6 alquil, Ci-6 alcoxi, amino, Ci-6 alquilamino, di(Ci-6 alquil) amino e Ci-6 alquiltio, ou R2 e R3 tornados em conjunto com o carbono ao qual ambos estao ligados, formam um substituido ou nao substituido anel ciclico, heterociclico de 3 a 7 membros ou um anel heteroaromatico. Nestes compostos preferidos, e tambem preferido que R2 e R3 sejam cada um deles selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogenio, Ci-6 alquenil, Ci-6 alquil e Ci-6 alquiltio. Nestes compostos preferidos, e preferivel que R2 e R3 tornados em conjunto com o carbono ao qual ambos estao ligados formam um substituido ou nao substituido anel ciclico com 3 a 7 membros, ou heterociclico piridina. Mais preferencialmente, R2 e R3 tornados em conjunto com o carbono ao qual ambos estao ligados, formam um substituido ou nao substituido pirrolidinil, tetra-hidrofuranil, di-hidrofuranil, tetra- hidrotienil, tetra-hidropiranil, di-hidropiranil, tetra- hidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tioxanil, piperazinil, homopiperazinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, homopiperidinil, oxepanil, tiepanil, 2-pirrolinil, 3-pirrolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioxanil, 1,3- dioxolanil, ditianil, ditiolanil e hidrotienil. Mais preferencialmente, R2 e R3 tornados em conjunto com o carbono ao qual ambos estao ligados para formar ciclopropil substituido ou nao substituido ou 4-morfolinil.

[0051] Os compostos preferidos de formula I incluem aqueles em que Ra e hidrogenio.

[0052] Os compostos preferidos de formula I incluem aqueles em que R1 e hidrogenio ou metil.

[0053] Os compostos preferidos de formula I incluem aqueles em que R2 e R3 sejam cada um deles selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogenio, Ci-6 alquenil, ciano, Ci-6 alquil, Ci-6 alcoxi, amino, Ci-6 alquilamino, di (Ci-6 alquil) amino e Ci-6 alquiltio, ou R2 e R3 tornados em conjunto com o carbono ao qual ambos estao ligados, formam um substituido ou nao substituido anel ciclico, heterociclico ou heteroaromatico com 3 a 7 membros. Quando R2 e R3 sao tornados em conjunto com o carbono a que ambos se ligam, os aneis preferidos sao substituido ou nao substituido pirrolidinil, tetra- hidrofuranil, di-hidrofuranil, tetra-hidrotienil, tetra- hidropiranil, di-hidropiranil, tetra-hidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, tioxanil, piperazinil, homopiperazinil, azetidinil, oxetanil, tietanil, homopiperidinil, oxepanil, tiepanil, 2-pirrolinil, 3- pirrolinil, 2H-piranil, 4H- piranil, dioxanil, 1,3- dioxolanil, ditianil, ditiolanil e hidrotienil. Os compostos preferidos incluem aqueles, em que R2 e R3 tornados em conjunto com o carbono ao qual ambos estao ligados, formam um grupo ciclopropil substituido ou nao substituido ou 4- morfolinil. Os compostos preferidos incluem aqueles, em que R2 e R3 sejam cada um deles selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogenio, Ci-6 alquenil, Ci-6 alquil e Ci-6 alquiltio.

[0054] Os compostos preferidos de formula I incluem os seguintes:

[0055] Outros compostos uteis de formula I sao aqui descritos em outro local. III. Composigoes

[0056] Varies metodos de formulagao de formulagoes antiparasiticidicas sao conhecidos no estado da tecnica. Estas incluem formulagoes orais, ragoes, suplementos alimentares, pos, xampu, solugao concentrada, suspensao, emulsao, micro-emulsao, formulagao de dosagem oral, formulagao mastigavel, patch transdermico ou transmucosa ou liquido, gel ou pasta, de solugao para inalagao e formulagao injetavel. As formulagoes para aplicagoes topicas de formulagoes localizadas antiparasiticidicas tambem sao conhecidos no estado da tecnica, tais como solugoes prontas- para-utilizagao, solugoes pour-on, formulagdes spot-on, formulagoes de pasta, xampus, pos, etc., sao bem conhecidos no estado da tecnica.

[0057] As formulagoes destinam-se a ser administrada a um animal, que inclui, mas nao esta limitado a mamiferos, aves e peixes. Exemplos de mamiferos incluem, mas nao estao limitados a seres humanos, bovinos, ovelhas, cabras, lamas, alpaca, porcos, cavalos, burros, caes, gatos e outros animais ou mamiferos domesticos. Exemplos de aves incluem perus, galinhas, avestruzes e outros animais ou aves domesticas.

[0058] A Composicao pode estar em uma forma adequada para utilizagao oral, por exemplo, como ragoes (ver, por exemplo, a Patente US No. 4,564,631), solugoes de suplementos dieteticos, trociscos, pastilhas mastigaveis, comprimidos, capsulas duras ou moles, emulsdes, suspensoes aquosas ou oleosas, aquosas ou oleosas, formulagoes de dosagem oral, pos dispersaveis ou granules, pre-misturas, xaropes ou elixires, formulagoes entericas ou pastas. As composigoes destinadas a utilizagao oral podem ser preparadas, de acordo com qualquer metodo conhecido no estado da tecnica para a fabricagao de composigoes farmaceuticas e tais composigoes podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo que consiste de agentes adogantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e edulcorantes preservando agentes de modo a proporcionar preparagoes farmaceuticamente elegantes e saborosas.

[0059] Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes nao-toxicos, farmaceuticamente aceitaveis, os quais sao adequados para a fabricagao de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactose, fosfato de calcio ou fosfato de sodio; agentes de granulagao e de desintegragao, por exemplo, amido de milho, ou acido alginico; agentes aglutinantes, por exemplo amido, gelatina ou acacia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnesio, acido estearico ou talco, os comprimidos podem ser nao revestidos ou podem ser revestidos por tecnicas conhecidas para retardar a desintegragao e absorgao no trato gastrointestinal e, assim, proporcionar uma agao sustentada durante um periodo mais longo. Por exemplo, um material de retardamento no tempo tai como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo pode ser empregue. Eles podem tambem ser revestidos pela tecnica descrita nas Patentes US Nos 4,256,108; 4,166,452; e 4, 265, 874 (aqui incorporada por referenda) para formar comprimidos terapeuticos osmoticos para liberagao controlada.

[0060] As formulagoes para utilizagao oral podem ser capsulas duras de gelatina, em que o ingrediente ativo e misturado com um diluente solido inerte, por exemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio ou caulina.

[0061] As capsulas podem tambem ser capsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo e misturado com agua ou solventes misciveis tais como propileno glicol, PEGs e etanol, ou um meio oleoso, por exemplo oleo de amendoim, parafina liquida, ou azeite.

[0062] As composigdes podem tambem estar na forma de emulsoes de 61eo-em-agua ou agua-em-61eo. A fase oleosa pode ser um oleo vegetal, por exemplo, azeite ou oleo de amendoim, ou um oleo mineral, por exemplo, parafina liquida ou misturas destes. Os agentes emulsionantes apropriados podem ser fosfatideos que ocorrem naturalmente, por exemplo, soja, lecitina, e esteres ou esteres parciais derivados de acidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monoleato de sorbitano, e produtos de condensagao dos referidos esteres parciais com 6xido de etileno, por exemplo, mono-oleato de sorbitano de polioxietileno. As emulsoes podem tambem center agentes edulcorantes, agentes de amargor, agentes aromatizantes, e / ou conservantes.

[0063] Em uma concretizagao da formulagao, a Composicao da invengao esta na forma de uma microemulsao. As microemulsdes sao tambem adequadas como o veiculo de suporte liquido. As microemulsdes sao sistemas quaternaries que compreendem uma fase aquosa, uma fase oleosa, um surfactante e um co-agente surfactante. Eles sao liquidos isotropicos e translucidos.

[0064] As microemulsoes sao compostas por dispersoes estaveis de microgoticulas da fase aquosa na fase oleosa ou, inversamente, de microgoticulas de a fase oleosa na fase aquosa. 0 tamanho destas microgoticulas e inferior a 200 nm (1000 a 100000 nm para emulsoes). A pelicula interfacial e composta de uma alternancia de moleculas (co-SA) a moleculas de superficie ativa (SA) e co-tensio-ativos que, por abaixamento da tensao interfacial permite que a microemulsao seja formada espontaneamente.

[0065] Em uma concretizagao da fase oleosa, a fase oleosa pode ser formada a partir de oleos minerals ou vegetais, de glicerideos poliglicosilados insaturados ou de triglicerideos, ou, alternativamente, a partir de misturas de tais compostos. Em uma concretizagaoda fase oleosa, a fase oleosa compreende de triglicerideos; em outra concretizagaoda fase oleosa, os triglicerideos sao triglicerideos de cadeia media, por exemplo, Cs-Cio, triglicerido caprilico / caprico. Em uma outra concretizagao da fase oleosa vai representar uma faixa v% v seleccionado de entre o grupo que consiste em cerca de 2 a cerca de 15%; cerca de 7 a cerca de 10%; e cerca de 8 a cerca de 9% v / v da microemulsao.

[0066] A fase aquosa inclui, por exemplo agua ou glicol derivados, tais como propileno glicol, eteres de glicol, glicerol ou polietileno-glicois. Em uma concretizagaoos derivados de glicol, o glicol e selecionado a partir do grupo que consiste em propileno glicol, eter monoetilico de dietileno glicol, eter monoetilico de dipropileno-glicol e suas misturas. Geralmente, a fase aquosa ira representar uma proporgao de cerca de 1 a cerca de 4% v / v na microemulsao.

[0067] Os surfactantes para a microemulsao incluem eter monoetilico de dietilenoglicol, eter monometilico de dipropyelene, poliglicolizados Cs-C io ou glicerideos de poliglicerilo 6-dioleato. Em adigao a estes agentes surfactantes, os co-agentes surfactantes incluem alcoois de cadeia curta, tais como etanol e propanol.

[0068] Alguns compostos sao comuns aos tres componentes discutidos acima, isto e, fase aquosa, surfactante e co-surfactante. No entanto, esta bem dentro do nivel de aptidao do medico utilizar compostos diferentes para cada componente da mesma formulagao. Em uma concretizagao para a quantidade de agente surfactante / co-surfactante, o co-agente surfactante a proporgao de surfactante vai ser de cerca de 1/7 a cerca de 1/2. Em uma outra concretizagao para a quantidade de co-agente surfactante, que sera a partir de cerca de 25 a cerca de 75% v / v de agente surfactante e desde cerca de 10 a cerca de 55% v / v de co-agente surfactante na microemulsao.

[0069] As suspensoes oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente ativo em um oleo vegetal, por exemplo, oleo de atachis, azeite, oleo de sesamo ou oleo de coco, ou em oleo mineral, tai como parafina liquida. As suspensoes oleosas podem confer um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou alcool cetilico. Agentes edulcorantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartame, agentes de amargor, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparagao oral palatavel. Estas composigoes podem ser conservadas pela adigao de um anti-oxidante, tai como acido ascorbico, ou outros agentes de conservagao conhecidos.

[0070] As suspensoes aquosas podem center o material ativo em mistura com excipientes adequados para a fabricagao de suspensoes aquosas. Tais excipientes sao agentes de suspensao, por exemplo, carboximetilcelulose de sodio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma de acacia; agentes dispersantes ou molhantes podem ser um fosfatido de ocorrencia natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensagao de um oxido de alquileno com acidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensagao de oxido de etileno com alcoois alifaticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensagao de oxido de etileno com esteres parciais derivados de acidos graxos e um hexitol tai como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensagao de oxido de etileno, com esteres parciais derivados de acidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. As suspensoes aquosas tambem podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etilo, ou n-propilo, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes adogantes e / ou agentes de amargor, tai como os referidos acima.

[0071] Os pos dispersaveis e granules adequados para preparagao de uma suspensao aquosa pela adigao de agua proporcionam o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou molhante, agente de suspensao e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensao sao exemplificados por aqueles ja mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes edulcorantes, amargor, aromatizantes e corantes, podem tambem estar presentes.

[0072] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulagoes podem tambem conter um demulcente, um conservante, um agente aromatizante (s) e / ou agente (s) de corante.

[0073] Em uma outra concretizagao, a Composicao pode estar na forma de pasta. Exemplos de concretizagoes em forma de pasta incluem, mas nao se limitam aos descritos na Patente US 6, 787,342 e 7, 001, 889 (cada uma das quais sao aqui incorporadas por referenda). A pasta tambem pode conter silica fumada; um modificador de viscosidade; um transportador; opcionalmente, um absorvente; e opcionalmente, conservante.

[0074] 0 processo para a preparagao de uma formulagao em pasta compreende as etapas de: (a) dissolugao ou dispersao de pelo menos um composto eter 2-amido-piridil aqui descrito em veiculo para mistura; (b) adicionar a silica pirogenada ao veiculo supramencionado, e misturar ate que a silica seja dispersa no veiculo; (c) permitir que o intermediario formado em (b) para assentar durante um tempo suficiente de modo a permitir que o ar retido durante a etapa (b) escape; e (d) adicionar o modificador de viscosidade para o intermediario com a mistura para produzir uma pasta uniforme. As etapas acima sao ilustrativas, mas nao limitativas. Por exemplo, a etapa (a) pode ser a ultima etapa.

[0075] A pasta pode tambem incluir, mas nao esta limitado a um modificador de viscosidade selecionado de entre o grupo que consiste em PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propileno glicol, polioxietileno (20) sorbitano mono-oleato (Polissorbato 80 ou Tween 80), e polioxameros (por exemplo, Pluronic L 81); um absorvente seleccionado de entre o grupo que consiste de carbonato de magnesio, carbonato de calcio, amido, e celulose e os seus derivados; e um corante seleccionado a partir do grupo que consiste em oxido de ferro Dioxido de titanic, e FD & C Azul # 1 ALUMINIO LAGO.

[0076] As composigoes podem estar na forma de uma suspensao aquosa ou oleaginosa injetavel esteril. Esta suspensao pode ser formulada de acordo com os conhecido no estado da tecnica utilizando os agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes que foram mencionados acima para suspensao. A preparagao injectavel esteril pode tambem ser uma solugao esteril injetavel ou suspensao em um diluente parentericamente aceitavel nao toxico ou solvente, por exemplo, como uma solugao em 1,3-butano diol. Entre os veiculos e solventes aceitaveis que podem ser empregados estao a agua, solugao de Ringer e solugao de cloreto de sodio isotonica. Os co-solventes, tais como etanol, podem tambem ser utilizados propileno glicol glicerol ou polietileno glicois formais. Conservantes, tais como fenol ou alcool benzilico podem ser usados.

[0077] Alem disso, oleos estereis, fixos sao convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensao. Para este fim qualquer 61eo fixo brando pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerideos sinteticos. Alem disso, acidos graxos, tais como acido oleico encontram utilizagao na preparagao de injetaveis.

[0078] Formulagoes topica, dermica e subdermica podem incluir emulsoes, cremes, pomadas, geis, pastas, xampus, pos, formulagoes para derramar, formulagoes prontas para utilizagao, solugoes e suspensoes spot-on, depressdes e sprays. A aplicagao topica de um composto da invengao ou de uma Composicao incluindo pelo menos um composto da presente invengao entre agente ativo (s) no seu interior, uma Composicao spot-on ou pour-on pode permitir que o composto da invengao seja absorvido atraves da pele para atingir os niveis sistemicos, distribuidos atraves das glandulas sebaceas ou na superficie da pele alcangar os niveis de todo o pelo. Quando o composto e distribuido atraves das glandulas sebaceas, que pode atuar como um reservatorio, atraves do qual pode haver um efeito de longa duragao (ate varios meses de efeito). As formulagoes spot-on sao tipicamente aplicadas em uma regiao localizada que se refere a uma zona que nao e todo o animal. Em uma concretizagao de uma regiao localizada, a localizagao e entre os ombros. Em uma outra concretizagao de uma regiao localizada e uma faixa, por exemplo, uma faixa da cabega a cauda do animal.

[0079] Formulagoes spot-on sao descritas na Patente US N° 6,010,710, aqui incorporada por referenda. As formulagoes spot-on podem ser vantajosamente oleosa, e geralmente compreendem um diluente ou veiculo e tambem um solvente (por exemplo, um solvente organico) para o ingrediente ativo, se o ultimo nao e soluvel no diluente.

[0080] Os solventes organicos que podem ser utilizados na presente invengao incluem, mas nao estao limitados a: citrato de acetiltributilo, esteres de acidos graxos, tais como o ester de dimetilo, acetona, acetonitrilo, alcool benzilico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dipropileno glicol n-butil eter, etanol, isopropanol, metanol, eter monoetilico de etileno glicol, eter monometilico de etileno glicol, monometilacetamide , eter monometilico de dipropilenoglicol, polioxietileno glicois liquidos, propilenoglicol, 2-pirrolidona, incluindo N-metilpirrolidona, eter monoetilico de dietilenoglicol, eter propileno glicol monometilico, eter propileno-glicol monoetilico, etileno-glicol, adipato de diisobutilo, adipato de diisopropilo (tambem conhecido como Ceraphyl 230), triacetina, acetato de butilo, acetato de octilo, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetilsufoxide, amidas incluindo a dimetilformamida e organicos dimetilacetamida, e ftalato de dietilo, ou uma mistura de pelo menos dois destes solventes.

[0081] Em uma concretizagao da invengao, o transportador farmaceuticamente ou veterinariamente aceitavel do que a formulagao compreende Ci -C io ou alcoois (incluindo os seus esteres, acetatos, tais como acetato de etilo, acetato de butilo e semelhantes), Cio-Cis acidos graxos saturados ou os seus esteres, Cio-Cis acidos graxos mono- insaturados ou os seus esteres, os monoesteres ou diesteres de diacidos alifaticos, monoesteres de glicerol (por exemplo, monoglicerideos), diesteres de glicerol (por exemplo, diglicerideos), triesteres de glicerol (por exemplo, triglicerideos, tais como triacetina), glicois, glicol eteres de glicol, esteres ou carbonates de glicol, polietileno glicois de varies graus (PEGs), monoeteres ou dieteres, os monoesteres ou diesteres dos mesmos (por exemplo eter monoetilico de dietileno-glicol), ou suas misturas.

[0082] Como veiculo ou diluente, podem citar-se de oleos vegetais, tais como, mas nao limitados a oleo de soja, 61eo de amendoim, oleo de ricino, oleo de milho, oleo de algodao, oleo de oliva, oleo de semente de uva, oleo de girassol, oleos de coco, etc.; oleos minerals, tais como, mas nao limitado a petrolato, parafina, silicone, etc.; hidrocarbonetos alifaticos ou ciclicos ou, em alternativa, por exemplo, triglicerideos de cadeia media (tais como, C8 a C12) .

[0083] Em uma outra concretizagao da invengao, um emoliente e / ou difusao e / ou agente de formagao de pelicula pode ser adicionado. Uma concretizagao, o agente emoliente e / ou difusao e / ou de formagao de pelicula sao aqueles agentes selecionados a partir do grupo consistindo de: (e) polivinilpirrolidona, alcoois polivinilicos, copolimeros de acetato de vinilo e vinilpirrolidona, polietileno-glicois, alcool de benzilo, 2-pirrolidonas, incluindo, mas nao limitado a N-metilpirrolidona, manitol, glicerol, sorbitol, esteres de sorbitano polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulose de sodio, oleos de silicone, oleos polidiorganossiloxano (tais como, polidimetilsiloxano (PDMS) oleos), por exemplo, aqueles que contem funcionalidades de silanol, ou um oleo, 45V2 (f) agentes surfactantes anionicos, tais como os estearatos alcalinos, estearatos de sodio, potassio ou amonio; estearato de calcio, estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquilo (por exemplo, sulfato de laurilo e sodio e sulfato de cetilo de sodio); dodecilbenzenossulfonato de sodio, dioctilsulfossuccinato; acidos graxos (por exemplo os derivados de oleo de coco), (g) surfactantes cationicos, tais como sais de amonio quaternario soluveis em agua de formula N + R'R "R"'R Y- na qual os radicals R sao radicals hidrocarbonados eventualmente hidroxilados e Y e um anion de um acido forte, tai como haleto, sulfato e anios sulfonatos; brometo de cetiltrimetilamonio esta entre os agentes surfactantes cationicos que podem ser utilizados, (h) sais de amina de formula N + HR’R "R", na qual os radicals R sao radicals hidrocarbonados eventualmente hidroxilado; cloridrato de octadecilamina esta entre os agentes surfactantes cationicos que podem ser utilizados, (i) agentes surfactantes nao ionicos, tais como esteres de sorbitano, que sao opcionalmente polioxietileno (por exemplo, Polissorbato 80), eteres de alquilo polioxietilenados; alcoois graxos, tais como polioxipropilados eter polioxipropileno-estireno; estearato de polietilenoglicol, derivados de polioxietileno de oleo de ricino, esteres de poliglicerol, os alcoois graxos polioxietilenados, acidos graxos de polioxietileno, copolimeros de oxido de etileno e oxido de propileno, (j) agentes surfactantes anfotericos, tais como os compostos laurilo substituidos da betaina; ou (k) uma mistura de pelo menos dois destes agentes.

[0084] 0 solvente sera utilizado em proporgao com a concentragao do composto de eter 2-amido-piridil (s) e a sua solubilidade neste solvente. Ele sera procurado para ter a menor quantidade possivel. 0 veiculo torna-se a diferenga para 100%.

[0085] Em uma concretizagao de quantidade de emoliente, o emoliente e utilizado em uma proporgao de 0,1 a50% e 0,25 a 5%, em volume.

[0086] Em uma outra concretizagao, a Composicao pode estar na forma de solugao pronta a usar, tai como e descrito na Patente US No. 6,395, 765, aqui incorporada por referenda. Estas formulagoes podem estar na forma formulagoes de spot-on ou pour-on a serem aplicadas a uma area localizada em um animal. Em adigao ao composto de eter 2-amido-piridilo (s), a solugao pronta a usar pode conter um inibidor de cristalizagao, um solvente organico e um co-solvente organico

[0087] Em uma concretizagao a quantidade de inibidor de cristalizagao, o inibidor de cristalizagao pode estar presente em uma proporgao de cerca de 1 a cerca de 30% (p / v) na Composicao. Em outras concretizagoes, o inibidor de cristalizagao pode estar presente em uma proporgao de cerca de 1 a cerca de 20% (p / v) e cerca de 5 a cerca de 15%. Inibidores aceitaveis sao aqueles cuja adigao a formulagao inibe a formagao de cristais, quando a formulagao e aplicada. Em algumas concretizagoes, as formulagoes podem incluir compostos que funcionam como outros que nao os aqui listados inibidores de cristalizagao. Nestas concretizagoes, a adequabilidade de um inibidor de cristalizagao pode ser determinada por um teste em que 0,3 ml de uma solugao que compreende 10% (p / v) do composto de eter 2-amido-piridil (s) no veiculo liquido e 10 % do inibidor sao depositadas sobre uma lamina de vidro a 20 ° C e deixada em repouso durante 24 horas. A lamina e entao observada a olho nu. Inibidores aceitaveis sao aqueles cuja adigao preve alguns (por exemplo, menos do que dez cristais) ou nenhum cristal.

[0088] Em uma concretizagao, o solvente organico tern uma constante dieletrica de uma variedade seleccionada a partir do grupo que consiste de entre cerca de 2 a cerca de 35, cerca de 10 a cerca de 35 ou cerca de 20 a cerca de 30. Em outras concretizagoes, o solvente ira ter uma constante dielectrica entre cerca de 2 e cerca de 20, ou entre cerca de 2 e cerca de 10. 0 teor deste solvente organico na Composicao global que representa o complemento para 100% da Composicao.

[0089] Como discutido acima, o solvente pode compreender uma mistura de solventes incluindo uma mistura de um solvente organico e um co-solvente organico. Em uma concretizagao, e do co-solvente organico tern um ponto de ebuligao inferior a cerca de 300 ° C ou inferior a cerca de 250 0 C. Em outras concretizagoes, o co-solvente tern um ponto de abaixo de cerca de 200 0 C, ou abaixo do ponto de ebuligao cerca de 130 0 C. Em ainda outra concretizagao da invengao, o co-solvente organico tern um ponto de abaixo de cerca de 100 ° C, ou abaixo de cerca de 80 ° C. Em ainda outras concretizagoes de ebuligao, o co-solvente organico tera uma constante dielectrica de uma variedade selecionada a partir do grupo que consiste de cerca de 2 a cerca de 40, cerca de 10 a cerca de 40, ou normalmente cerca de 20 a cerca de 30. Em algumas concretizagoesda invengao, este co-solvente pode estar presente na Composicao em uma organica co-solvente / solvente peso / peso organica (p / p) de cerca de 1/15 a cerca de 1/2. Em algumas concretizagoes, o co-solvente e volatil, de modo a atuar como um promotor de secagem, e e miscivel com agua e/ou com o solvente organico.

[0090] A formulagao pode tambem compreender um agente anti-oxidante destina-se a inibir a oxidagao em ar, sendo esse agente presente em uma proporgao seleccionada de entre uma gama que consiste de cerca de 0,005 a cerca de 1% (p / v) e cerca de 0,01 a cerca de 0,05%.

[0091] Inibidores de cristalizagao que sao uteis para a invengao incluem, mas nao estao limitados a: [001] polivinilpirrolidona, alcoois polivinilicos, copolimeros de acetato de vinil e de vinilpirrolidona, polietilenoglicois de varies tipos, alcool benzilico, 2- pirrolidonas, incluindo, mas nao limitado a N- metilpirrolidona, dimetilsufoxide, manitol, glicerol, sorbitol ou esteres de sorbitano de polioxietileno; lecitina ou carboximetilcelulose de sodio; um solvente tai como aqui descrito que e capaz de inibir a formagao de cristais; derivados acrilicos, tais como acrilatos e metacrilatos ou outros polimeros derivados de monomeros acrilicos, e outros; [002] agentes surfactantes anionicos, tais como os estearatos alcalinos (por exemplo sodio, potassio ou estearato de amonio); estearato de calcio ou estearato de trietanolamina; abietato de sodio; sulfatos de alquil, os quais incluem mas nao estao limitados a sulfato de lauril de sodio e sulfato de cetil de sodio; dodecilbenzenossulfonato de sodio ou dioctil-sulfosuccinato de sodio; ou acidos graxos (por exemplo, oleo de coco); [003] surfactantes cationicos, tais como sais de amonio quaternario soluveis em agua de formula N + R’R "R"'R "" Y-, em que os radicals R sao radicals identicos ou diferentes de hidrocarbonetos opcionalmente hidroxilados e Y e um aniao de um acido forte, tai como haleto, sulfato e sulfonato de anioes; brometo de cetiltrimetilamonio e um dos agentes surfactantes catiibnicos que podem ser utilizados; [004] sais de amina de formula N HR'R "R na qual os radicals R sao radicals identicos ou diferentes de hidrocarbonetos opcionalmente hidroxilados; cloridrato de octadecilamina e um dos agentes surfactantes catiionicos que podem ser utilizados; [005] agentes surfactantes nao-ionicos, tais como esteres de sorbitano polioxietilenados, opcionalmente, por exemplo, Polissorbato 80, ou eteres de alquil polioxietilenado; estearato de polietilenoglicol, derivados de polioxietileno de oleo de ricino, esteres de poliglicerol, polioxietilenado graxo alcoois, acidos graxos polioxietilenados ou copolimeros de oxido de etileno e de oxido de propileno; [006] agentes surfactantes anfotericos, tais como os compostos lauril substituidos da betaina; ou [007] uma mistura de pelo menos dois dos compostos eem umerados em (a) - (f) acima.

[0092] Em uma concretizagao o inibidor de cristalizagao, um par inibidor de cristalizagao vai ser usado. Tais pares incluem, por exemplo, a combinagao de um agente formador de pelicula de tipo polimerico e de um agente tensio-ativo. Outras misturas de inibidores de cristalizagao sao tambem contempladas, incluindo misturas de dois ou mais, ou mais de tres, quatro ou mais, ou mesmo cinco ou mais, dos inibidores de cristalizagao individuals aqui descritos. Estes agentes serao selecionados de entre os compostos acima mencionados como inibidores de cristalizagao, ou compostos equivalentes.

[0093] Em uma concretizagao o agente de formagao de pelicula, os agentes sao do tipo polimerico, que incluem, mas nao estao limitados aos varies graus de polivinilpirrolidona, alcoois polivinilicos, e copolimeros de acetato de vinil e de vinilpirrolidona.

[0094] Em uma concretizagao os agentes surfactantes, os agentes incluem, mas nao estao limitados aqueles feitos de surfactantes nao-iionicos; em outra concretizagao os agentes ativos de superficie, o agente e uma esteres de sorbitano polioxietilenados e em ainda uma outra concretizagao o agente ativo de superficie, os agentes incluem os varies graus de polisorbato, por exemplo, Polissorbato 80. Em ainda uma outra concretizagao, o inibidor de cristalizagao compreende um derivado de polioxietileno de oleo de ricino, incluindo derivados de 61eo de ricino hidrogenado polioxietileno. Em ainda outra concretizagao, o inibidor de cristalizagao compreender um polietilenoglicol.

[0095] Em uma outra concretizagao, o agente formador de pelicula e o agente surfactante pode ser incorporado em quantidades semelhantes ou identicos, dentro do limite das quantidades totais de inibidor de cristalizagao mencionado em outros lugares.

[0096] A par assim constituida obtem, de um modo digno de nota, os objetivos da ausencia de cristalizagao no revestimento e de manutengao do aspecto cosmetico da pele ou da pele, isto e, sem uma tendencia para a colagem ou para com um aspecto pegajoso, apesar da elevada concentragao de material ativo.

[0097] Em uma concretizagao os agentes antioxidantes, os agentes sao as convencionais no estado da tecnica e incluem, mas nao se limita a hidroxianisole butilado, hidroxitolueno butilado, acido ascorbico, metabissulfito de sodio, gaiato de propil, tiossulfato de sodio ou uma mistura de nao mais do que dois deles.

[0098] Os adjuvantes de formulagao discutidos acima sao bem conhecidos do medico nesta tecnica e podem ser obtidos comercialmente ou por meio de tecnicas conhecidas. Estas composigoes concentradas sao geralmente preparadas por simples mistura dos constituintes como acima definido; vantajosamente, o ponto de partida e misturar o material ativo no solvente principal e, em seguida, sao adicionados os outros ingredientes ou adjuvantes.

[0099] 0 volume aplicado nao e restrito, desde que a quantidade de substancia administrada se demonstrou ser segura e eficaz. Tipicamente, o volume aplicado depende do tamanho e peso do animal, bem como a concentragao de ingrediente ativo, o grau de infestagao por parasitas e do tipo de administragao. Em algumas concretizagoes, o volume aplicado pode ser da ordem de cerca de 0,3 a cerca de 5 ml ou cerca de 0,3 ml a cerca de 1 ml. Em uma concretizagao para o volume, o volume e da ordem de cerca de 0,5 ml, para os gatos e na ordem de cerca de 0,3 a cerca de 3 ml para caes, dependendo do peso do animal.

[00100] Em uma outra concretizagao, a aplicagao de uma formulagao spot-on, de acordo com a presente invenQao pode tambem proporcionar uma eficacia de espectro amplo e de longa duragao quando a solugao e aplicada a um mamifero ou ave. 0 spot-on fornecer formulagoes para administragao topica de uma solugao concentrada, suspensao, emulsao ou micro-emulsao para a aplicagao intermitente de uma mancha sobre o animal, geralmente entre os dois ombros (solugao deo tipo spot-on).

[00101] Para formulagoes spot-on, o veiculo pode ser um veiculo liquido, tai como descrito em na Patente US No. 6,426,333 (aqui incorporada por referenda), que em uma concretizagao da formulagao spot-on compreendendo um solvente e um co-solvente, em que o solvente e selecionado de entre o grupo que consiste em acetona, acetonitril, alcool benzilico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida , dipropileno glicol n-butil eter, propileno glicol monometil eter, propileno glicol monoetil eter, adipato de diisobutil, adipato de diisopropil (tambem conhecido como Ceraphyl 230), triacetina, acetato de butil, acetato de octil, carbonato de propileno, carbonato de butileno, dimetilsufoxide, amidas organicas, incluindo dimetilformamida e dimetilacetamida, etanol, isopropanol, metanol, eter etileno glicol monometilacetamide, eter dipropilenoglicol monometil, polioxietileno glicois liquidos, propileno-glicol, 2- pirrolidona, incluindo N-metilpirrolidona, eter monoetilico de dietilenoglicol, etileno glicol, ftalato de dietil esteres de acidos graxos, tais como o ester dietilico de di-isobutil ou adipato, e uma mistura de pelo menos dois destes solventes e o co-solvente e selecionado de entre o grupo que consiste em etanol absoluto, o isopropanol ou metanol.

[00102] Em uma concretizagao, o transportador f armaceuticamente ou veterinariamente aceitavel do que a formulagao compreende C i -C io ou alcoois (incluindo os seus esteres, acetatos, tais como acetato de etil, acetato de butil e semelhantes), Cio -C is de acidos graxos saturados ou esteres dos mesmos, Cio-Cis mono acidos graxos ou seus esteres, os monoesteres ou diesteres de diacidos alifaticos, monoesteres de glicerol (por exemplo, monogliceridos), diesteres de glicerol (por exemplo, digliceridos), triesteres de glicerol (por exemplo, triglicerideos, tais como triacetina), glicois, eteres de glicol, esteres de glicol ou carbonatos de glicol, polietileno glicois de varios graus (PEGs), monoeteres ou dieteres, os monoesteres ou diesteres dos mesmos (por exemplo, eter monoetilico de dietilenoglicol), ou suas misturas.

[00103] 0 veiculo liquido pode confer, opcionalmente, um inibidor de cristalizagao, incluindo um agente surfactante anionico, um surfactante cationico, um surfactante nao ionico, um sal de amina, um surfactante anfoterico ou polivinilpirrolidona, alcoois polivinilicos, copolimeros de acetato de vinil e vinilpirrolidona, 2-pirrolidona, incluindo o N-metilpirrolidona (NMP), sulfoxido de dimetil, polietileno-glicois, o alcool benzilico, manitol, glicerol, sorbitol, esteres de sorbitano polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulose de sodio, solventes, tais como aqui definido que pode inibir a formagao de cristais, e derivados acrilicos tais acrilatos ou metacrilatos, assim como outros polimeros derivados de monomeros acrilicos ou uma mistura desses inibidores de cristalizagao.

[00104] Formulagoes puntiformes podem ser preparadas por dissolugao dos ingredientes ativos na ou veiculo farmaceuticamente aceitavel veterinaria. Alternativamente, a formulagao spot-on pode ser preparada por encapsulagao do ingrediente ativo para deixar um residuo do agente terapeutico na superficie do animal. Estas formulagoes variarao com respeito ao peso do agente terapeutico em combinagao, dependendo da especie do animal hospedeiro a ser tratado, da severidade e tipo de infecgao e do peso corporal do hospedeiro.

[00105] As formas de dosagem podem conter desde cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g do composto do eter de 2-amido- piridil (s) presente. Em uma concretizagao da forma de dosagem, a dosagem e de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um agente ativo, tipicamente cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, sobre 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 800 mg, ou cerca de 1000 mg.

[00106] Em uma concretizagao, o composto de eter de 2- amido-piridil (s) esta presente na formulagao em uma concentragao de cerca de 0,05% a cerca de 50% peso / volume. Em outras concretizagoes, o composto de eter 2-amido-piridil (s) pode estar presente na formulagao em uma concentragao de cerca de 0,1% a cerca de 30%, cerca de 0,5% a cerca de 20% (p / v) ou cerca de 1% a cerca de 10% (p / v ) . Em uma outra concretizagao, o composto de eter de 2-amido-piridil (s) esta presente na formulagao como uma concentragao de cerca de 0,1 a 2% em peso / volume. Em ainda uma outra concretizagao, o composto de eter de 2-amido-piridil (s) esta presente na formulagao como uma concentragao de cerca de 0,25 a cerca de 1,5% peso / volume. Em ainda outra concretizagao, o composto de eter de 2-amido-piridil (s) esta presente na formulagao como uma concentragao de cerca de 1% peso / volume.

[00107] Em uma concretizagao particularmente vantajoso da invengao, a dose do composto de eter 2-amido-piridil (s) e de cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 100 mg / kg. Em outras concretizagoes, a dose do composto de eter 2-amido-piridil (s) e de cerca de 0,5 mg / kg a cerca de 70 mg / kg, cerca de 0,5 mg / kg a cerca de 50 mg / kg ou cerca de 0,5 mg / kg a cerca de 30 mg / kg. Em outras concretizagoes preferidas, a dose e de 0,5 mg / kg a cerca de 30 mg / kg, 0,5 mg / kg a cerca de 20 mg / kg ou 0,5 mg / kg a cerca de 10 mg / kg. Mais tipicamente, em algumas concretizagoes, a dose do composto de eter de 2-amido-piridil (s) e de cerca de 0,1 mg / kg a 5 mg / kg, 0,1 mg / kg a cerca de 3 mg / kg, ou cerca de 0,1 mg / kg a 1,5 mg / kg. Em ainda outras concretizagoes, a dose pode ser tao baixa como 0,1 mg / kg (0,02 mg / ml), cerca de 0,2 mg / kg (0,04 mg / ml), cerca de 0,3 mg / kg (0,06 mg / ml), cerca de 0,4 mg / kg (0,08 mg / ml), cerca de 0,5 mg / kg (0,1 mg / ml), cerca de 0,6 mg / kg (0,12 mg / ml), cerca de 0,7 mg / kg (0,14 mg / ml), cerca de 0,8 mg / kg (0,16 mg / ml), cerca de 0,9 mg / kg (0,18 mg / ml), cerca de 1,0 mg / kg (0,2 mg / mL).

[00108] Os compostos de formula I ou os seus sais podem ser utilizados como tai ou sob a forma das suas preparagoes (formulagoes) como combinagoes com outras substancias ativas, tais como, por exemplo, inseticidas, atractores, esterilizantes, acaricidas, nematicidas, herbicidas, fungicidas, e com agentes de protegao, fertilizantes e / ou reguladores do crescimento, por exemplo, como uma pre-mistura / Readymix.

[00109] Classificagdes de fungicidas sao bem conhecidos no estado da tecnica e incluem as classificagoes por FRAC (Fungicide Resistance Action Committee). Os fungicidas que podem opcionalmente ser misturados incluem, mas nao estao limitados a, carbamatos de benzimidazole, tais como metil, benzimidazoles e tiophanates; dicarboximidas; inibidores de desmetilagao, tais como imidazoles, piperazinas, piridinas, pirimidinas, e triazoles; fenilamidas, tais como acilalaninas, oxazolidinonas, e butirolactonas; aminas, tais como, piperidinas, morfolinas e spiroketalamines; fosforotiolatos; ditiolanos; carboxamidas; hidroxi- (2-amino- pirimidinas); anilino-pirimidinas; Carbamatos de N-fenil; quinona inibidores de fora; fenilpirroles; quinolines; hidrocarbonetos aromaticos; heteroaromaticos; inibidores da biossintese de melanina- redutase; Os inibidores da biossintese de melanina desidratase; hidroxianilides (SBI classe III), tais como fenexamida; SBI classe IV, como tiocarbamatos e alilaminas; polioxinas; fenilureias; inibidores quinonas; benzamidas; antibiotico acido enopiranuronico; antibiotico hexopiranosil; antibiotico glucopiranosil; antibiotico glucopiranosil; fosforilagao oxidativa; compostos organo de estanho; acidos carboxilicos; heteroaromaticos; fosfonatos; acidos ftalico; benzotriazinas; benzenossulfonamidas; piridazinonas; amidas de acidos carboxilicos; antibiotico tetraciclina; tiocarbamato; BTH benzo-tiadiazole; benzisotiazole; tiadiazolecarboxamide; tiazolecarboxamides; benzamidoxima; quinazolinona; benzofenona; acilpicolide; compostos inorganicos, tais como sais de cobre e de enxofre; ditiocarbamatos e parentes; ftalimidas; chloronitriles; sulfamidas; guanidinas; triazinas; quinonas.

[00110] Outros fungicidas que podem opcionalmente ser misturados tambem podem ser a partir das classes de compostos descritos na Patente US 7,001,903 e 7,420,062.

[00111] Herbicidas que sao conhecidos da literatura e classificadas por CARH (Action Committee resistencia a herbicidas) e podem ser combinados com os compostos da invengao sao, por exemplo: arilxifenoxi-propionato de etil; ciclohexanodiona; fenilpyrazoline; sulfonilureia; imidazolinonas, tais como imazapic e imazetapir; triazolopirimidina; pirimidinil (tio) benzoato de metil; - sulfonilaminocarbonil-triazolinona; triazina, como atrazina; triazinona; triazolinona; uracil; piridazinona; fenil- carbamato; ureia; amida; nitril; benzotiadiazinona; fenil- piridazina; de bipiridilio, tai como o paraquat; difenileter; fenilpirazol; N-fenilfitalimida; tiadiazol; tiadiazol; triazolinona; oxazolidinadiona; pyrimidindione; piridazinona; piridinocarboxamida; tom trike; isoxazole; pirazole; triazol; isoxazolidinona; ureia, como linuron; difenileter; glicina, como o glifosato; fosfinico, como glufosinato de amonio; carbamato; dinitroanilina, tais como pendimetalina; fosforoamidato; piridina; benzamida; acido benzoico; cloroacetamida; metolacloro; acetamida; oxiacetamida; tetrazolinone; nitril; benzamida; triazolocarboxamide; quinolina acido carboxilico; dinitrofenol; tiocarbamato; fosforoditiolato; benzofuran; cloro-carbonica com acido; fenoxi-carboxilico-acido, tai como 2,4-D; acido benzoico, tai como di camba; piridina acido carboxilico, tai como clopiralide, triclopyr, fluroxipyr e picloram; quinolina acido carboxilico; semicarbazone phthalamate; acido qrylaminopropionic; acido qrylaminopropionic; organoarsenical.

[00112] Outros herbicidas que podem opcionalmente ser misturados sao compostos descritos nas Patentes US Nos. 7,432,226, 7,012,041, e 7,365,082.

[00113] Herbicidas fitoprotetores adequados incluem, mas nao estao limitados a benoxacor, cloquintocete, ciometrinil, ciprossulfamida, diclormida, diciclonon, dietholate, fenclorazole, fenclorim, flurazole, fluxofenim, furilazol, isoxadifene, mefenepir, mephenate, naftalico anyhydride e oxabetrinil.

[00114] Bactericidas incluem, mas nao estao limitados a, bronopol, diclorofeno, nitrapirina, dimetilditiocarbamato de niquel, casugamicina, octilinona, acido furanocarboxilico, oxitetraciclina, probenazol, estreptomicina, tecloftalam, sulfato de cobre e outras preparagoes de cobre.

[00115] Insecticidas / acaricidas / nematicidas incluem os compostos mencionados na Patente US Nos 7,420,062 e 7,001,903 e publicagao do pedido de patente US 2008/0234331 A, cada um aqui incorporado por referenda, na literature conhecida para a pessoa especializada na tecnica, e os compostos classificados por IRAC (Comite Acgao insecticide Resistencia). Exemplos de inseticidas / acaricidas / nematicidas incluem, mas estao limitados a, carbamatos; triazemate; organofosforados; organoclorados ciclodienos; fenilpirazois; DDT; metoxicloro; piretroides; piretrinas; neonicotinoides; nicotina; bensultap; cloridrato cartape; analogos nereistoxina; espinosinas; avermectinas e as milbemicinas; analogos do hormonio juvenil; fenoxicarbe; fenoxicarbe; halogenetos de alquil; chloropicrin; fluoreto de sulfuril; cryolite; pimetrozina; flonicamida; clofentezina; hexitiazox; etoxazole; Bacillus sphaericus; diafentiuron; acaricidas organoestanicos; propargite; tetradifon; clorfenapir; DNOC; benzoilureias; buprofezin; ciromazina; diacil; azadiraquitina; amitraz; hidrametilnon; acequinocil; fluacrypyrim; Acaricidas METI; rotenona; indoxacarb; metaflumizone; Derivados do acido Tetronics; fosforeto de aluminio; cianeto; fosfina; bifenazato; fluoroacetato; Inibidores monooxigenase dependente de P450; isoenzima esterase inibidores; diamidas; benzoximato; quinometinato; dicofol; piridalil; borax; tartaro emetico; fumigantes, Suchi como o brometo de metil; ditera; clandosan; sincocina.

[00116] Os compostos de formula I podem ser formulados em varias formas, dependendo dos parametros biologicos e / ou fisico-quimicos prevalecentes. Os exemplos de formulagoes possiveis que sao adequados sao: pos molhaveis (WP), pos soluveis em agua (SP), concentrados soluveis em agua, concentrados emulsionaveis (EC), emulsoes (EW), tais como emulsoes 61eo-em-agua e agua-em-61eo, solugoes pulverizaveis, concentrados de suspensao (SC), dispersoes a base de oleo ou de agua, solugoes que sao misciveis com oleo, suspensoes de capsula (CS), pos (DP), produtos de revestimento de sementes, granulos para difusao e aplicagao no solo, granulos (GR) sob a forma de microgranulos, granulos de pulverizagao, granulos revestidos e granulos de adsorgao, granulos dispersaveis em agua (WG), granulos soluveis em agua (SG), formulagoes ULV, microcapsulas e ceras.

[00117] As formas de estado solido de compostos de formula (I) podem ser preparados por metodos conhecidos na arte, por exemplo, Byrn et al, "Solid-State Chemistry of Drugs", 2. a Edigao, SSCI Inc., (1999); dusker et al, "Crystal Analise Estrutura - A Primer"., 2 nd Edition, Oxford University Press, (1985).

[00118] As formulagoes mencionadas podem ser preparadas de um modo conhecido per se, por exemplo, por mistura dos compostos ativos com pelo menos um solvente ou diluente, emulsionante, dispersante e/ou aglutinante ou fixante, repelentes de agua e, opcionalmente, um ou mais de um agente de secagem, UV estabilizador, um corante, um pigmento e outros auxiliares de processamento.

[00119] Estes tipos de formulagao individuals sao conhecidos em principle e estao descritos, por exemplo, em: Winnacker-Kuchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munique, 4a Edigao 1986; Wade van Valkenburg, "Formulagoes de pesticidas", Marcel Dekker, Nova lorque, 1973; K. Martens, "Spray de secagem Handbook", 3a Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. Londres.

[00120] Os auxiliares de formulagao necessaries, tais como materials inertes, surfactantes, solventes e outros aditivos tambem sao conhecidos e descritos, por exemplo, em: Watkins, "Handbook of Insecticida poeira diluentes e veiculos ", 2a Ed, Darland Books, Caldwell NJ;. Hv Olphen," Introduction to Colloid Chemistry argila ", 2a Ed, J. Wiley & Sons, Nova lorque;. C. Marsden, "Solvents Guide", segundo Ed, Interscience, NY 1963.; "Detergentes e Emulsifiers Annual" de McCutcheon, MC Publ. Corp., Ridgewood New Jersey; Sisley e Madeira, "Enciclopedia de agentes ativos de superficie", Chem. Publ. Co. Inc., Nova lorque, 1964; Schonfeldt, "Grenzflachenaktive Athylenoxidaddukte "[adutos de oxido de etileno ativas de superficie], Wiss VerlagsgeselL, Estugarda 1976;. Winnacker-Kuchler, " Chemische Technologie "[Tecnologia Quimica], Volume 7, C. Hauser Verlag, Munique, quarto Ed 1986 .

[00121] Os pos molhaveis sao preparagoes que sao uniformemente dispersiveis em agua e que, alem dos compostos de formula I, tambem compreendem ionico e / ou surfactantes nao ionicos (molhantes, dispersantes), por exemplo, alquilfenois polioxietilados, alcoois graxos polioxietilados, aminas gordas polioxietilados, alcool graxo sulfatos de eter de poliglicol, alcanossulfonatos ou alquilbenzenossulfonatos, lignossulfonato de sodio, 2,2’- dinaphthylmethane-6,6'- dissulfonato, dibutilnaftalenossulfonato de sodio ou outra oleoylmetiltaurinate sodio, em adigao a um diluente ou substancia inerte. Para preparar os p6s molhaveis, os compostos de formula I sao, por exemplo, finamente moido, em aparelhos convencionais, tais como moinhos de martelos, moinhos de ventilador e moinhos de jacto de ar e misturado com os auxiliares de formulagao, em simultaneo ou posteriormente.

[00122] Os concentrados emulsionaveis sao preparados, por exemplo, por dissolugao dos compostos de formula I, em um solvente organico, por exemplo butanol, ciclo-hexanona, dimetilformamida, xileno ou mais compostos aromaticos ou hidrocarbonetos ou misturas destes maior ponto de ebuligao, com adigao de um ou mais ionico e/ou surfactantes nao iionicos (emulsionantes). Os emulsionantes que podem ser utilizados sao, por exemplo: sais de calcio de acidos alquilarilsulfonico, tais como dodecilbenzenossulfonato de calcio ou emulsionantes nao ionicos, tais como esteres de poliglicol de acidos graxos, eteres de poliglicol de alquilaril, eteres de poliglicol de alcool graxo, condensados de oxido de propileno / oxido de etileno, polieteres de alquil, esteres de sorbitano, tais como os esteres de acidos graxos de sorbitano ou esteres de sorbitano de polioxietileno tais como, esteres de acidos graxos de polioxi etileno sorbitano.

[00123] Os pos sao obtidos por moagem da substancia activa com substancias solidas finamente divididas, por exemplo, talco ou argilas naturais, tais como caulino, bentonite ou pirofilite, ou diatomaceas terrosos.

[00124] Os concentrados de suspensao podem ser baseados em agua ou oleo. Eles podem ser preparados, por exemplo, por moagem humida por meio de moinhos de esferas, disponiveis comercialmente, se apropriado com adigao de agentes surfactantes, como ja foi mencionado acima, por exemplo, no caso dos outros tipos de formulagao.

[00125] Emulsoes, por exemplo, emulsoes de 61eo-em- agua (EW), podem ser preparados, por exemplo, por meio de agitadores, moinhos coloidais e / ou em misturas estaticos que utilizam solventes organicos aquosos e, se apropriado, agentes surfactantes, como ja foram mencionados acima, por exemplo, no caso dos outros tipos de formulagao.

[00126] Os granulos podem ser preparados quer por pulverizar dos compostos de formula I sobre material de absorgao, material inerte granulado ou por aplicagao de concentrados de substancia activa a superficie de veiculos tais como areia, caolinites ou de material inerte granulado, por meio de ligantes, por exemplo, alcool polivinilico, poliacrilato de sodio ou em alternativa oleos minerals. Substancias ativas adequadas podem tambem ser granuladas na maneira que e convencional para a produgao de granulos de fertilizante, se desejado em uma mistura com fertilizantes.

[00127] Granulos dispersaveis em agua sao preparados, em regra, pelos processes habituais, tais como a secagem por pulverizagao, granulagao em leito fluidizado, granulagao em disco, mistura em misturadores de alta velocidade e extrusao sem material inerte solido. Para preparar a disco, de leito fluidizado, de extrusao e de pulverizagao granules, ver, por exemplo, processes em "Spray-Drying Handbook" 3a ed. 1979, G. Goodwin Ltd., Londres; JE paginas Browning, "Aglomeragao", Engenharia Quimica e de 1967, 147 e segs.; "Manual de Engenharia Quimica de Perry", 5a ed., McGraw-Hill, New York 1973, p. 8-57. Em geral, as preparagoes agroquimicas compreendem uma gama seleccionada de entre o grupo que consiste de cerca de 0,1 a cerca de 99% em peso e cerca de 0,1 a cerca de 95%, em peso, de compostos de formula I.

[00128] A concentrapao de compostos de formula I, em pos molhaveis e, por exemplo, cerca de 10 a cerca de 90%, em peso, o restante para 100% em peso sendo composto de componentes de formulagao habituais. No caso de concentrados emulsionaveis, a concentrapao de compostos de formula I podem elevar-se a intervalos selecionados a partir do grupo que consiste de cerca de 1% a cerca de 90% e cerca de 5% a cerca de 80% em peso. As formulagoes na forma de pos compreendem usualmente no interval© selecionado a partir do grupo que consiste de cerca de 1% a cerca de 30% em peso, de compostos de formula I e cerca de 5% a cerca de 20% em peso de compostos de formula I. Por solugoes pulverizaveis compreendem uma faixa selecionada de entre o grupo que consiste de cerca de 0,05% a cerca de 80%, em peso, de compostos de formula I e cerca de 2% a cerca de 50% em peso de compostos de formula I. No caso de granulos dispersaveis em agua, o teor de compostos de formula I depende em parte do facto de os compostos de formula I estao na forma liquida ou solida e em que auxiliares de granulagao, enchedores e semelhantes estao a ser utilizados. Os granulos dispersiveis em agua, por exemplo, compreender uma gama seleccionada de entre o grupo consistindo de entre cerca de 1 e cerca de 95% e entre cerca de 10% e cerca de 80% em peso.

[00129] Alem disso, as formulagoes de compostos de formula I mencionados compreendem, se, os adesivos, molhantes, dispersantes, emulsionantes, penetrantes, conservantes, agentes anticongelantes, solventes, enchedores, portadores, corantes, anti-espumantes, inibidores de evaporagao, reguladores de pH e reguladores de viscosidade adequada que sao convencionais em cada caso.

[00130] Os ingredientes adicionais farmaceuticamente ou veterinariamente ativos tambem podem ser adicionados as composigoes da invengao. Em algumas concretizagoes, os agentes ativos adicionais podem ser um ou mais compostos parasiticidas incluindo acaricidas, anti-helminticos, endectocidas e insecticidas. Os agentes antiparasitarios pode incluir tanto ectoparasiticisal e agentes endoparasiticidal.

[00131] Agentes farmaceuticos veterinarios que possam ser incluidos nas composigdes da invengao sao bem conhecidos na arte (ver, por exemplo, Veterinaria Drug Handbook Plumb ', 5 th Edition, Ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ou 0 Merck Veterinary Manual, 9 th Edition, (Janeiro 2005)) e incluem, mas nao estao limitados a acarbose, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida de sodio, acido acetico, acido aceto-hidroxamico, acetilcisteina, acitretina, aciclovir, albendazole, sulfato de albuterol, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, sulfato de amicacina, o acido aminocaproico, o sulfato de hidrogenio aminopentamide, aminofilina / teofilina, amiodarona, amitraz, amitriptilina, besilato de amlodipina, cloreto de amonio, amonio molybdenate, amoxicilina, clavulanato de potassio, desoxicolato de anfotericina B, anfotericina B a base de lipidos, ampicilina, amprdlio, anti-acidos (por via oral), antiveneno, apomorphione, apramicina sulfato, acido ascorbico, asparaginase, aspirando , atenolol, atipamezole, besilato de atracurio, sulfato de atropina, aurnofm, aurotioglucose, azaperone, azatioprina, azitromicina, baclofen, barbituricos, benazepril, betametasona, cloreto de betanecol, bisacodil, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, boldenona undecilenato, brometo, mesilato de bromocriptina, budenoside, buprenorfina, buspirona, busulfano, butorfanol tartarato, cabergolina, calcitonina de salmao, calcitrol, os sais de calcio, o captopril, indanil de carbenicilina de sodio, carbimazole, carboplatina, carnitina, carprofeno, carvedill, cefadroxil, cefazolina de sodio, cefixima , chlorsulon, sodio cefoperazona, cefotaxima de sodio, disodium cefotetan, cefoxitina de sodio, Cefpodoxime proxetil, ceftazidima, ceftiofur de sodio, ceftiofur, ceftiaxone de sodio, Cefalexina, cefalosporinas, cefapirina, carvao vegetal (ativada), clorambucil, cloranfenicol, clordiazepoxido, clordiazepoxido +/- Clidinium brometo, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina corionica (hCG), cromio, cimetidina, ciprofloxacina, cisapride, cisplatina, sais de citrato, claritromicina, fumarato de clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claonazepam, clonidina, Cloprostenol de sodio, clorazepato dipotassico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codeina, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina / actinomicina D, dalteparina de sio, danazol, dantroleno de sodio, dapsona, decoquinato, deferoxamina mesilate, deracoxib, deslorelina de etil, acetato de desmopressina, desoxicorticosterona pivalate, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexraazoxane, dextrano, diazepam, diazoxido (oral), diclorfenamida, diclofenac de sodio, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, diidrotaquisterol (DHT), o diltiazem, dimenidrinato, dimercaprol / BAL, o dimetilsulfoxido, a dinoprost-trometamina, difenil, disopyramide fosfato, dobutamina, docusato / DSS, mesilato dolasetron, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorrubicina, doxiciclina, edetato de calcio disodium.calcium EDTA, cloreto de edrofonio, enalapril / enalaprilat, enoxaparina sodica, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina / eritropoietina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, acido / etacrinato sodio etacrinico, etanol (Alcool), etidronato de sodio, etodolac, etomidato, agentes de eutanasia p / pentobarbital, famotidina, acidos graxos (essencial / omega), felbamato, fentanil, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronil, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenil , flumetasona, flunixina meglumina, fluorouracil (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol (4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, agentes de glucocorticoides, glucosamina / sulfato de condroitina, glutamina, glibenclamida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, grisseofulvin, guaifenesin, halotano, hemoglobina glutamer-200 (oxiglobin®) , heparina, hetastarch, hialuronato de sodio, hidrazaline, hidroclorotiazida, bitartarato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiureia , hidroxizina, ifosfamida, imidaclopride, dipropinate imidocarb, sodio impenem-cilastatina, imipramina, inamrinone lactato, insulina, interferao alfa-2a (recombinante humana), iodeto de (sodio / potassio), ipecacuanha (xarope), ipodato de sio, de ferro-dextrano, isoflurano , isoproterenol, isotretinoina, isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caulino / pectina, a cetamina, cetoconazol, cetoprofeno, cetorolac trometamina, lactulose, de leuprolide, levamisol, levetiracetam, levotiroxina sodica, lidocaina, lincomicina, liotironina de sodio, lisinopril, lomustina (CCNU), lufenurao, lisina, de magnesio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, meclizina, acido meclofenamico, medetomidina, triglicerideos de cadeia media, o acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomine, melatonina, meloxican, melfalano, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, metazolamida, mandelate de metenamina / hipurato, metimazole, metionina, metocarbamol, meto-hexital de sodio, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno, metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxole, mexiletina, mibolerlone, midazolam milbemicina oxima, oleo mineral, minociclina, misoprostol, mitotano, mitoxantrona, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, mandrolone decanoate, naproxeno, narcoticos (opioides) analgesicos agonistas, sulfato de neomicina, neostigmina, Niacinamida, nitazoxanide, nitenpyram, Nitrofurantoina, nitroglycerin, nitroprusside sodium, nizatidine, Novobiocina sodica, nistatina, octreotide acetato, olsalazine sodium, omeprozole, ondansetron, Opiate antidiarrheals, orbifloxacin, oxacillin sodium, oxazepam, oxibutynin chloride, oximorphone, oxitretracycline, oxitocina, pamidronate disodium, pancreplipase, pancuronium bromide, paromomycin sulfate, parozetine, pencillamine, general information penicillins, penicillin G, penicillin V potassium, pentazocine, pentobarbital sodium, pentoses polysulfate sodium, pentoxifylline, pergolide mesylate, fenobarbital, fenoxibenzamina, pheylbutazone, fenilefrina, phenypropanolamine, fenitoina de sodio, feromonas, parenterica fosfato, fitonadiona / vitamina KI, pimobendano, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicanos polissulfatados, Ponazuril, cloreto de potassio, cloreto de pralidoxima, prazosina, prednisolona / prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, brometo de propantelina, injecgao Propionibacterium acnes, o propofol, o propranolol, o sulfato de protamina, pseudoefedrina, muciloide hidrofil de psilio, brometo de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampicina, s-adenosil-metionina (SAMe), solugao salina / hiperosmotico laxante, selamectina, selegilina / L- deprenil, sertralina, sevelamer, sevoflurano, silimarina / cardo de leite, bicarbonate de sodio, poliestireno-sulfonato de sodio, estibogluconato de sodio, sulfato de sodio, tiossulfato de sodum, somatotropina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptoquinase , estreptozocina, succimer, cloreto de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanil, sodio sulfaclorpiridazina, sulfadiazina / trimetoprima, sulfametoxazol / trimetoprim, sulfadimentoxine, sulfadimetoxina / ormetoprim, sulfassalazina, taurina, tepoxaline, terbinafline, sulfato de terbutalina, a testosterona, tetraciclina, thiacetarsamide de sodio, tiamina, tioguanina, tiopental sodico, tiotepa, tirotropina, tiamulina, ticarcilina dissodico, tiletamina / zolazepam, tilmocsin, tiopronin, sulfato de tobramicina, tocainida , tolazolina, acido telfenamic, topiramato, tramadol, trimcinolone acetonido, trientina, trilstano, trimepraxine tartarato w / prednisolona, tripelenamina, tilsina, urdosiol, acido valproico, vanadio, vancomicina, vasopressina, o brometo de vecuronio, o verapamil, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E / selenio, warfarina de sodio, xilazina, ioimbina, zafirlucaste, zidovudina (AZT), acetato de zinco / sulfato de zinco, a zonisamida e suas misturas.

[00132] Em uma concretizagao, os compostos arilpirazol, tais como fenilpirazois (por exemplo, fipronil, Piriprol), pode ser adequado para combinagao com os compostos cyanoetilamino aryloazol-2-il do invento. Exemplos de tais compostos arilpirazole incluem, mas nao estao limitados aos descritos nas Patentes US Nos 6,001,384.; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 e 6,998,131 - cada uma atribuido a Merial, Ltd., Duluth, GA.

[00133] Em uma outra concretizagao, o acido nodulisporico e seus derivados (uma classe de acaricida conhecido, agentes antiparasitarios e insecticidas antelminticos) podem ser adicionados as composigoes da invengao. Estes compostos sao usados para tratar ou prevenir infecgoes em humanos e animais e sao descritos, por exemplo, nas Patentes US No. 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 e 6,399,786. A Composicao pode incluir um ou mais dos derivados de acido nodulisporico conhecidos do estado da tecnica, incluindo todos os estereoisomeros, tais como aqueles descritos na literature acima citada.

[00134] Em uma outra concretizagao, os compostos antihelminticos da classe de compostos amino acetonitril (AAD), tais como monepantel (ZOLVIX) e semelhantes podem ser adicionados as composigoes da invengao. Estes compostos sao descritos, por exemplo, no documento WO 2004/024704; Sager et al, Parasitologia Veterinaria, 2009, 159, 49-54.; Kaminsky et al., Nature Vol. 452, 13 de margo de 2008, 176-181.

[00135] Em uma outra concretizagao, as composigoes podem incluir vantajosamente um ou mais compostos da classe de compostos de isoxazolina. Estes agentes ativos sao descritos em WO 2007/079162, WO 2007/075459 e US 2009/0133319, WO 2007/070606 e US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 e US 2007/0066617 e WO 2008/122375, todos os quais sao incorporadas por referenda na sua totalidade aqui.

[00136] Em uma outra concretizagao, as composigoes podem incluir, vantajosamente, pelo menos um composto de formula I em combinagao com compostos paraherquamida e derivados destes compostos, incluindo derquantel (ver Ostlind et ai, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61;. E Ostlind et al., Medicine Veterinaria e Entomologia, 1997, 11, 407-408) . A classe de compostos da familia paraherquamide sao conhecidos de compostos que incluem um nucleo indol spirodioxepino com atividade contra certos parasitas (ver Tet Lett 1981, 22, 135;.. J .Antibiotics 1990, 43, 1380, e J. Antibiotics 1991, 44, 492). Alem disso, a familia marcfortina estruturalmente afins dos compostos, tais como marcfortines AC, tambem sao conhecidos e podem ser combinados com as formulagoes da invengao (veja-se J. Chem Soc. Chem. Comm 1980, 601 e Tet Lett.. 1981, 22, 1977). Outras referencias para os derivados paraherquamide podem ser encontradas, por exemplo, em WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, Patente US 5,703,078 e Patente US 5,750,695, todos os quais sao aqui incorporados por referenda na sua totalidade.

[00137] Em uma outra concretizagao, as composigoes podem ser combinadas com compostos anti-helminticos de ciclo- depsipeptideo incluindo emodepsida (ver Willson et al, parasitologia, Janeiro de 2003, 126 (Pt 1): 79 - 86).

[00138] Em algumas concretizagoes, as composigoes podem incluir um ou mais Antinematoides incluindo, mas nao limitados a, agentes ativos nos benzimidazoles, imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas, organofosforados classe de compostos. Em algumas concretizagoes, incluindo os benzimidazoles, mas nao se limitando a, tiabendazole, cambendazole, parbendazole, oxibendazole, mebendazole, f lubendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, ciclobendazole, febantel, tiofanato e seu analogo o-dimetil podem ser incluidos nas composigoes.

[00139] Em outras concretizagoes, as composigoes podem incluir um composto imidazotiazol incluindo, mas nao limitados a, tetramisole, levamisole e butamisole. Em ainda outras concretizagoes, as composigoes podem incluir agentes ativos de tetrahidropirimidina incluindo, mas nao se limitando, pirantel, oxantel e morantel. Agentes ativos organofosforados adequados incluem, mas nao estao limitados a, coumafos, triclorfao, haloxon, naftalofos e diclorvos.

[00140] Em outras concretizagoes, as composigoes podem incluir os compostos de fenotiazina antinematodal, piperazina como o composto neutro e, em varias formas de sal, dietilcarbamazina, fenois tais como disofenol, arsenicaes como arsenamide, etanolaminas tais como befenio, thenium closilato, e metiridine; corantes de cianina incluindo o cloreto de pirvinium, pyrvinium pamoato e iodeto Ditiazanina; isotiocianatos incluindo bitoscanate, suramina de sodio, phthalofyne, e varios produtos naturais incluindo, mas nao se limitando a, higromicina B, e acido cainico santonina.

[00141] Em outras concretizagoes, as composigoes podem incluir agentes antitrematodal. Agentes antitrematodal adequados incluem, mas nao estao limitados a, os miracils como miracil D e mirasan; praziquantel, clonazepam e o seu derivado 3-metil, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanate, Niridazol, nitroxinil, varios compostos bisfenol conhecidos na arte, incluindo hexaclorofeno, bitionol, bitionol sulfoxido e menichlopholan; salicilanilida varios compostos incluindo tribromsalan, Oxiclozanida, clioxanide, rafoxanida, brotianide, bromoxanide e closantel; triclabendazole, diamfenetide, clorsulon, hetolin e emetina.

[00142] Compostos anticestodal compostos podem tambem ser vantajosamente utilizados nas composigoes, incluindo, mas nao se limitando a, arecolina em varias formas de sal, bunamidine, niclosamida, nitroscanato, paromomicina e paromomicina II.

[00143] Em ainda outras concretizagoes, as composigoes podem incluir outros agentes ativos que sao eficazes contra os parasitas artropodes. Os agentes ativos adequados incluem, mas nao estao limitados a, bromocyclen, clordano, DDT, endossulfano, lindano, metoxicloro, toxafeno, bromofos, bromofos-etil, Carbofenotion, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxiphos, cytioate, diazinao, dichlorention ,, diemthoate, Dioxatiao, etion, famfur, fenitrotiom, fention, fospirate, lodofenfos, malation, naled, fosalona, fosmete, foxima, propetanfos, Ronnel, stirofos, carbaril, promacyl, propoxur, aletrina, cialotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, amitraz, benzoate de benzil, dissulfureto de carbono, crotamiton, diflubenzurao, difenilamina, dissulfiram, isobornil tiocianato de etil, methroprene, monosulfiram, pirenonylbutoxide, rotenona, acetato de trifenil estanho, hidroxido de trifenilestanho, repelente, ftalato de dimetil, e a compostos 1,5a, 6,9,9a, 9b-hexa- hidro-4a (4H) -dibenzofurancarboxaldehyde (MGK-11), 2- (2- etil-hexil) -3a, 4,7,7a-tetra-hidro-4,7-metano-lH-isoindole- 1,3 (2H) diona (MGK-264), dipropil-2,5-piridinadicarboxilato de dimetil (MGK-326) e 2- (octiltio) etanol (MGK-874).

[00144] Em uma outra concretizagao da invenQao, uma ou mais lactonas macrociclicas, que actuam como um acaricida, um agente anti-helmintico e insecticida, podem ser adicionados as composigoes da invengao. As lactonas macrociclicas, tambem incluem, mas nao estao limitados a, avermectinas, tais como abamectina, dimadectin, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectin, lepimectin, selamectina e milbemicinas tais como, milbemectina, milbemicina D, moxidectina e nemadectina. Tambem estao derivados 5-oxo e 5-oxima das referidas avermectinas e milbemicinas.

[00145] Exemplos de combinagoes de lactonas macrociclicas com outros agentes ativos sao descritos nas Patentes US Nos 6,426,333.; 6,482,425; 6,962,713 e 6,998,131 - cada atribuido a Merial, Ltd., Duluth, GA, todas aqui incorporadas por referenda.

[00146] Os compostos macrociclicos de lactona sao conhecidos no estado da tecnica e podem ser obtidos por tecnicas de sintese conhecidas comercialmente ou atraves do estado da tecnica. E feita referenda a literatura tecnica e comercial amplamente disponivel. Para avermectinas, ivermectina e abamectina, pode ser feita referenda, por exemplo, para o trabalho "Ivermectina e Abamectina", 1989, por H. MH Fischer e Mrozik, William C. Campbell, publicado pela Springer Verlag., "Lactonas macrociclicas em antiparasitarios terapia "de 2002, por J Vercruysse e RS Rew publicado pela CABI Publishing ou Albers-Schonberg et al. (1981), "avermectinas Estrutura Determinagao", J. Am. Chem. Soe, 103, 4216-4221. Para doramectina, "Parasitologia Veterinaria", vol. 49, No. 1, julho de 1993, 05-15 maio ser consultado. Para milbemicinas, pode ser feita referenda, entre outros, para HG Davies et al., 1986, "As avermectinas e milbemicinas", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Sintese de milbemicinas de avermectinas, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, Patente dos EUA No. 4.134.973 e EP 0 677 054.

[00147] Lactonas macrociclicas sao produtos naturals ou sao derivados semissinteticos dos mesmos.

[00148] As estruturas das avermectinas e milbemicinas estao intimamente relacionados, por exemplo, atraves da partilha de um anel complexo de lactona macrociclica de 16 membros; milbemicinas nao possuem a porgao glicosidica das avermectinas. Os produtos naturais avermectinas sao divulgados em Patente US No. 4.310.519 de Albers-Schonberg et al., e os compostos 22,23-dihidro avermectina sao divulgados em Chabala et al., Patente US N 0 4.199.569. Refira-se ainda de Kitano, Patente US N ° 4.468.390, Beuvry et al., Patente US No. 5.824.653, EP 0 007 812 Al, Patente do Reino Unido 1 390 336, EP 0 002 916, e Ancare Nova Zelandia Patente No. 237 086, inter alia. Naturalmente que ocorrem as milbemicinas sao descritos em Aoki et al., Patente US N ° 3.950.360, bem como nas varias referencias citadas no "Merck Index" 12 th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station , New Jersey (1996). Latidectin e descrito na segao "Denominagao Comum Internacional para substancias farmaceuticas (INN)", a OMS Informagao sobre Medicamentos, vol. 17, nao. 263- 4, pp. 286, (2003). Derivados semissinteticos destas classes de compostos sao bem conhecidos no estado da tecnica e sao descritos, por exemplo, na Patente US No. 5.077.308, Patente dos EUA No. 4.859.657, Patente dos EUA No. 4.963.582, Patente dos EUA No. 4.855.317, Patente dos EUA No. 4.871.719 , Patente US No. 4.874.749, Patente dos EUA No. 4.427.663, Patente dos EUA No. 4.310.519, Patente dos EUA No. 4.199.569, Patente dos EUA No. 5.055.596, Patente dos EUA No. 4.973.711, Patente dos EUA No. 4.978.677, Patente dos EUA No. 4.920.148 e EP 0 667 054.

[00149] Em uma outra concretizagao, a classe de insecticidas ou acaricidas conhecidos como reguladores de crescimento de insectos (RCI) tambem podem ser adicionados as composigoes da invengao. Os compostos pertencentes a este grupo sao bem conhecidos do medico e representam uma vasta gama de diferentes classes quimicas. Estes compostos Todos atuam interferindo com o desenvolvimento ou crescimento das pragas de insetos. Reguladores do crescimento de insectos sao descritos, por exemplo, na Patente US No. 3.748.356; Patente US N 0 3.818.047; Patente US N 0 4.225.598; Patente US N ° 4.798.837; Patente US No. 4.751.225, EP 0 179 022 ou do Reino Unido 2 140 010, bem como a Patente US. 6.096.329 e 6.685.954 (Ambos atribuidos a Merial Ltd., Duluth, GA) . Exemplos de IGRs adequados para utilizagao incluem, mas nao se limitam a metopreno, piriproxifeno, hidropreno, ciromazina, fluazuron, lufenuron, novaluron, piretroides, formamidinas e 1- (2, 6- difluorbenzoil) -3- (2-fluoro-4- ( trifluorometil) fenilureia.

[00150] Um agente parasiticide que pode ser combinada com pelo menos um composto de formula I de modo a formar uma Composicao pode ser um peptido ou proteina biologicamente ativo, incluindo, mas nao se limitando a, depsipeptidos, que actuam na jungao neuromuscular por estimulagao dos receptores pre-sinapticos que pertencem ao secretina familia de receptores resultando na paralisia e morte dos parasitas. Em uma concretizagao do depsipeptido, o depsipeptido e emodepsida.

[00151] Um agente insecticida que podem ser combinados, pelo menos, um composto de formual I para formar uma Composicao pode ser uma espinosina (por exemplo, espinosad) ou um composto derivado de piridilmetil substituidos tai como imidacloprid. Agentes desta classe sao descritos acima, e, por exemplo, na Patente US No. 4.742.060 ou no documento EP 0 892 060. Seria bem dentro do nivel de aptidao do medico decidir que composto individual pode ser usado na formulagao inventiva para tratar uma infecgao parasitaria especial / infestagao. Para ectoparasitas, agentes ativos que podem ser combinados tambem incluem mas nao estao limitados a, os organofosfatos e piretoids neonicotinoides tais como Imidacloprid, bem como compostos tais como metaflumizona, amitraz e antagonistas do receptor de rianodina.

[00152] Quando adequado, o agente anti-helmintico, parasiticida e insecticial tambem podem ser selecionados a partir do grupo de compostos descritos acima como sendo adequados para o uso agroquimico.

[00153] Em geral, pelo menos um composto de formula I esta incluida em uma dose de entre cerca de 0,1 ug e cerca de 500 mg. Em algumas concretizagoes, o agente ativo adicional pode estar presente em uma dose de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, ou cerca de 1 mg a cerca de 100 mg. Em outras concretizagoes, o agente ativo adicional pode estar presente em uma dose de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg ou cerca de 1 mg a cerca de 20 mg. Em outra concretizagao da invengao, o agente ativo adicional e incluido em uma dose de cerca de 1 ug a cerca de 10 mg.

[00154] Em uma outra concretizagao, o agente ativo adicional e incluido em uma dose de cerca de 5 ug / kg a cerca de 50 mg / kg. Em outras concretizagoes, o agente ativo adicional pode ser incluida em uma dose de cerca de 5 ug / kg a cerca de 30 mg / kg, cerca de 5 ug / kg a cerca de 20 mg / kg ou cerca de 5 ug / kg a cerca de 10 mg / kg. Em ainda outras concretizagoes, o agente ativo adicional pode ser incluida em uma dose de cerca de 10 ug / kg a cerca de 1 mg / kg ou cerca de 50 ug / kg a cerca de 500 ug / kg de peso do animal. Em ainda uma outra concretizagao, o agente ativo adicional e incluido em uma dose entre cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 10 mg / kg de peso do animal. Em ainda outra concretizagao, o agente ativo adicional e incluido em uma dose entre cerca de 0,5 mg / kg a 50 mg / kg.

[00155] As proporgdes, em peso, de pelo menos um composto de formula I e o agente ativo adicional sao, por exemplo entre cerca de 5/1 e cerca de 10.000 / 1. No entanto, um perito na arte seria capaz de seleccionar a proporgao apropriada de 2-amido-piridil composto de eter (s) e o agente ativo adicional para o hospedeiro pretendido e utilizagao do mesmo.

[00156] A materia aqui divulgada e tambem dirigida a uma semente tratada que compreende um composto de formula lin em uma quantidade de cerca de 0,0001 a 1% em peso de semente antes do tratamento.

IV. Metodos de Utilizagao

[00157] Em uma outra concretizagao, a materia aqui descrita e dirigida para um metodo de tratamento de infestagoes ou endoparasitas infecgao em um animal, compreendendo a administragao de uma quantidade eficaz de pelo menos um 2-amido-piridil composto (s) de eter, tai como aqui descrito a um animal ou sujeito com essa necessidade. Os compostos da invenQao tern mostrado ter uma excelente eficacia contra endoparasitas, ectoparasites ou ambos.

[00158] Em uma concretizapao, os compostos e composipoes da invenpao podem ser utilizados no tratamento da infecpao ou infestapao endoparasiticidal por especies de helmintas, incluindo, mas nao se limita a, Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostumum, Onchocerca, Ostertagia, Oxiuris, Paracaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, couros Strongy, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorous, Uncinaria, Wuchereria, e suas combinapoes.

[00159] Em uma concretizapao preferida, o helminto e Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Cooperia, Trichostrongylus colubriformis curticei, Nematodirus battus e suas combinapoes.

[00160] Em uma outra concretizapao, o materia aqui divulgada e dirigida a um metodo de tratamento de infestapoes ou infecgao de ectoparasitas em um animal em necessidade do mesmo que compreende a administragao de uma quantidade eficaz do composto da invengao ao animal que dele necessite. Em uma concretizagao, o ectoparasite e um artropode. De preferencia, o artropode e selecionado a partir do grupo que consiste de moscas domesticas (Musca domestica), Musca hervei, Musca Bezzi, Haematobia irritans, iwatens Simulium, Culicoides oxistoma, Tabanus Ocyurus, mosquito comum (Culex pipiens), Aedes albopictus; pestes piolhos (Anoplura), piolhos do gado (Haematopinus eurysternus), piolhos de ovelhas (Damalinia ovis); assinale pragas (Acarina), Haemaphysalis longiconis, Boophilus microplus; pulgas (Siphonaptera), pulgas de gato (Ctenocephalides felis), pulga do cao (Ctenocephalides canis) e pulga do rato oriental (Xenopsylla cheopis).

[00161] Em uma concretizagao, a infecgao ou infestagao e causada por pulgas, carrapatos, acaros, mosquitos, moscas, piolhos, moscas varejeiras, larvas de moscas e suas combinagoes. De preferencia, a praga ou parasita e selecionado a partir do grupo que consiste em moscas, incluindo moscas dos chifres e mosca de estabulo, pulgas, carrapatos e mosquitos.

[00162] Em uma concretizagao, a materia aqui divulgada refere-se a um metodo para o tratamento de uma infestagao ou infecgao de ectoparasitas em um animal, compreendendo a administragao de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto (s) de eter 2-amido-piridil, tai como aqui descrito em combinagao com um segundo ingrediente ativo a um animal.

[00163] Em uma concretizagao, o parasita e um ectoparasita ou um endoparasita ou uma combinagao dos mesmos.

[00164] Os metodos incluem o contato de uma praga ou parasita com pelo menos um composto eter 2-piridilamido, tai como aqui descrito. Os metodos incluem tambem entrar em contato com as areas e vizinhangas onde as pragas ou parasitas infestam ou residem. Em um tratamento profilatico, os metodos incluem o contato das areas ou vizinhangas suscetiveis a pragas ou infestagao parasitaria ou de residencia.

[00165] 0 objetivo da presente invengao e tambem um process© para a eliminagao de parasitas em mamiferos e aves, especialmente, caes e gatos, usando uma Composicao de acordo com a presente invengao.

[00166] Em uma concretizagao da invengao, a formulagao pour-on direta a pele, de acordo com a presente invengao, pode obter uma eficacia de longa duragao e de amplo espectro, quando a solugao e aplicada sobre as costas do animal, de preferencia, ao longo da linha da parte de tras em um ou mais pontos.

[00167] De acordo com uma concretizagao para a administragao de formulagoes pour-on diretas, o processo consiste em aplicar a solugao para os animais em pasto e/ou antes de se chegar no pasto, de preferencia, sendo a aplicagao repetida a cada mes, de preferencia, de dois em dois meses.

[00168] De acordo com outra concretizagao para a administragao direta de formulagao pour-on, o processo consiste em aplicar a solugao para os animais de criagao, antes de chegar na "area de alimentagao", sendo possivel que essa aplicagao seja a ultimo antes de os animais tenham sido abatidos.

[00169] Este metodo pode servir para limpar a pele e os pelos dos animais por meio da eliminagao dos parasitas que se encontram presentes no mesmo, bem como os seus residues e dejecgoes. 0 resultado disto e que os animais deixem de ser infestados pelos parasitas e suas mordidas, esta com consequencias positives, por exemplo, no seu crescimento e na utilizagao da sua ragao de comida.

[00170] Em uma outra concretizagao, a aplicagao da formulagao spot-on tambem pode obter uma eficacia de espectro amplo e de longa duragao quando a solugao e aplicada a um mamifero ou ave.

[00171] Administragao da formulagao spot-on pode ser intermitente no tempo e pode ser administrada diariamente, semanal, quinzenal, mensal, bimestral, trimestral, ou ate mesmo por longos periodos de tempo. 0 periodo de tempo entre os tratamentos depende de fatores, tais como o parasita (s) a ser tratado, o grau de infestagao, o tipo de mamifero ou ave, e o ambiente em que residem. Esta bem dentro do nivel de aptidao do medico determiner um periodo de administragao especifica para uma situagao particular. Esta invengao contempla um metodo para combater um parasita permanente em um ambiente, em que o animal e submetido a uma forte pressao parasitaria, em que a administragao e a uma frequencia muito inferior a uma administragao diaria neste caso. Por exemplo, e preferivel que o tratamento, de acordo com a invengao seja realizada mensalmente em caes e nos gatos.

[00172] A administragao de formulagoes spot-on tambem proporciona um metodo para a limpeza dos revestimentos e a pele dos animais por remogao dos parasitas que se encontram presentes e dos seus residues e excrementos. Os animais tratados, assim, apresentam um revestimento que e mais agradavel para o olho e mais agradaveis ao toque.

[00173] Em uma concretizagao, a materia objeto da presente e dirigida a um metodo para proteger uma semente a partir de uma praga que compreende contatar a semente com uma quantidade biologicamente eficaz de um composto de formula I. V. Artigos de Fabricagao

[00174] Em uma concretizagao, a materia objeto da presente e dirigido a um dispositive para controlar uma praga que compreende uma Composicao de isca contendo, pelo menos, um composto de eter de 2-amido-piridil e uma caixa adaptada a receber a composio de isca, em que o involucro tern pelo menos uma abertura dimensionada para permitir a praga a passar atraves de uma abertura que permite o acesso de pragas para a Composicao de isca a partir de um local fora da caixa, e em que o involucro esta ainda adaptado para ser colocado dentro ou perto de um local de potencial atividade ou conhecida da praga.

VI. EXEMPLOS Metodos de preparagao de compostos de Formula I

[00175] Os compostos de formula I podem ser preparados, de acordo com os processes aqui descritos ou por aplicagao ou adaptagao de metodos descritos conhecidos (isto e, metodos ate agora utilizados ou descritos na literature quimica).

[00176] Todas as temperatures sao dadas em graus centigrados; temperatura ambiente significa 20 a 25 0 C. Os reagentes foram adquiridos a partir de fontes comerciais ou preparados de acordo com procedimentos da literatura. Do proton e de ressonancia magnetica de fluor (RMN de 1H, respectivamente, e 19F RMN) foram registados em um espectrometro Varian INOVA RMN [400 MHz, (1H) e 377 MHz (19F)], espectrometro de Bruker de RMN [400 MHz, (1H) e 377 MHz (19F )] e espectrometro Bruker de RMN [300 MHz (1H) ] . Todos os espectros foram determinados nos solventes indicados. Os desvios qufmicos sao apresentados em ppm a jusante de tetrametilsilano (TMS), referenciado ao pico do proton residual do respective pico do solvente por RMN de 1H. Os espectros LC-MS foram obtidos usando: Shimadzu SP-20A 2010EV usando um Shim-pack XR-ODS 2,2 micron C18 50 x 3,0 mm de coluna e um gradiente linear desde 10% de acetonitril com acido formico a 0,1% em agua com acido formico 0,1% e 100% acetonitril com 0,1% de acido formico, durante 2 minutos; 100% de acetonitril com 0,1% de acido formico foi mantida durante 1 minuto. Sistema Waters Acquity HPLC utilizando uma coluna expressa de HPLC Ascentis ® C18, 75 x 2,1 mm, de 2.7u. A temperatura da coluna foi mantida a 40 ° C. Solvente A: 10 mmol de acetato de amonio em 5% de acetonitril / agua com 0,1% v / v de acido acetico. Solvente B: acetonitril. Metodo Ran de 0% de B a 100% de B ao longo de 0,7 minutos mantendo em 100% de B durante 0,15 min e depois voltar as condigoes iniciais de 0,15 min a uma taxa de fluxo de 1,5 mL / min. Agilent 1200SL LC 6130 equipado com um espectrometro de massa de quadrupolo unico e Soita (Westminster, CO) 300s ELSD utilizando um Shimadzu Shim-pack XR-ODS, 3,0 x 30 mm, 2,2 pm, foi usada a uma temperatura de 50 ° C e a uma taxa de 1,5 mL / min, injegao de 2 mL, o fluxo da fase movel: (A) de agua com 0,1% de acido formico e 1% de acetonitril, fase movel (B) metanol com acido formico a 0,1%; tempo de retengao de dados em minutos. Detalhes do metodo: (i) e executado em uma bomba de binario detector de matriz de diodo G1312Bwith UV / Vis e Agilent G1315C espectrometro de massa 6130, em modo de eletrovaporizagao do ion positivo e negativo com detecgao de UV a 220 e 254 nm, com um gradiente de 15-95% (B) com um gradiente linear de manutengao a 2,2 min (II) durante 0,8 min a 95% (B) (III) diminui 95-15% (B) em um gradiente linear de 0,1 min (IV) para segurar 0,29 min a 15% (B).

[00177] Esquemas 1-5 descrevem vias sinteticas para se obter o acido carboxilico e ester contendo derivados atraves de 5- (bromoetil) -2-cloropiridina. Os derivados sao uteis para a preparagao de compostos de formula I. Exemplo 1. Sintese do composto 1-4

Esquema 1. Uma via sintetica para a preparagao de composto I- 4.

[00178] Exemplo 2. Sintese do composto 1-1. Em um balao de fundo redondo de 1000 ml, foi colocado 2-cloro-5- metilpiridina (44 g, 344, 83 mmol, 1,00 equiv) , perchloromethane (500 mL), l-bromopirrolidina-2,5-diona (60 g, 337,08 mmol, 0,98 equiv), e acido peroxianidrido benzoico (1 g). A solugao resultante foi aquecida a refluxo durante a noite. Os solidos foram removidos por filtragao. 0 filtrado foi concentrado sob vacuo. 0 residuo foi aplicado em uma coluna de gel de silica com eter acetato de etil / eter de petrdleo (1: 20). Isto resultou em 22 g (31%) de 5- (bromometil) -2-cloropiridina como um solido branco.LC-MS: (ES, m/z): 208 [M + H]

[00179] Esquema 2 Uma via sintetica para a preparagao de composto 1-1.

[00180] Exemplo 3. Sintese do composto 1-2. Em um balao de fundo redondo de 1000 ml, foi colocado 5- (bromometil) -2-cloropiridina (22 g, 106,54 mmol, 1,00 equiv), acido 4- (trifluorometoxi) fenol (22 g, 123,53 mmol, 1,16 equiv), acetonitril (300 mL), e carbonato de potassio (22 g, 159,19 mmol, 1,49 equiv). A solugao resultante foi aquecida a refluxo durante a noite. A mistura resultante foi concentrada sob vacuo. 0 residuo foi dissolvido em 300 mL de diclorometano. Os solidos foram removidos por filtragao. 0 filtrado foi concentrado sob vacuo. Isto resultou em 25 g (77%) de 2-cloro-5 - ((4- (trifluorometoxi) fenoxi) metil) piridina na forma de um solido amarelo claro.LC-MS: (ES, m/z): 304 [M + H]+

Esquema 3. A via de sintese para a preparagao de composto I- 2 .

[00181] Exemplo 4. Sintese do composto 1-3. Em um reator de tanque de pressao de 1000 ml, foi colocado 2-cloro- 5 - ((4- (trifluorometoxi) fenoxi) metil) piridina (25 g, 82,32 mmol, 1,00 equiv), metanol (300 mL), trietilamina (16,7 g , 165,02 mmol, 2,00 equiv) e Pd(dppf)C12 (2 g). Para o CO (g) acima foi introduzido a 20 atm de pressao. A solugao resultante foi agitada durante 1 hora durante a noite a 100° C. A mistura resultante foi resfriada e concentrada sob vacuo. 0 residuo foi aplicado em uma coluna de gel de silica com diclorometano / eter de petroleo (1: 1). Isto resultou em 15 g (56%) de metil 5 - ((4- (trifluorometoxi) fenoxi) metil) picolinato como um solido amarelo claro LC-MS: (ES, m/z): 328 [M + H]+

Esquema 4. Via de sintese para a preparagao de composto 1-3.

[00182] Exemplo 5. Sintese de 1-4. Em um balao de fundo redondo de 500 mL, foi colocada uma solugao de metil-5 ((4- (trifluorometoxi) fenoxi) metil) picolinato (15 g 45,83 mmol, 1,00 equiv) em tetra-hidrofurano (100 mL), e uma solugao de de hidroxido de litio (2,2 g, 92,05 mmol, 2,01 equiv) em agua (100 mL). A solugao resultante foi aquecida a refluxo durante 1 h. A mistura resultante foi concentrada sob vacuo. 0 valor de pH da solugao foi ajustado para 6 com acido acetico. Os solidos foram recolhidos por filtragao e secou-se em um forno sob pressao reduzida. Isto resultou em 9,6 g (67%) de 5 - ((4- (trifluorometoxi) fenoxi) metil) picolinico como um solido branco.LC-MS: (ES, m/z): 314 [M+H]+iR-NMR: (400MHz, DMSO-d6, ppm): 65.29(s, 2H), 7.15(m, 2H), 7.33(m, 2H), 8.06(m, 2H), 8.79(s, 1H). 19F-NMR: (376 MHz; DMSO-d6, ppm): -57.25 (s, 3F)

[00183] Esquema 5. A via de sintese para a preparagao de composto 1-4.

[00184] Esquemas 6-19 descrevem vias sinteticas para se obter o acido carboxilico e ester contendo derivados de 5- (bromoetil) picolinato. Os derivados sao uteis para a

[00185] Exemplo 6. Sintese de 1-548-0.

Esquema 6. Uma via sintetica para a preparagao de composto I- 548-0.

[00186] Exemplo 7. Sintese de 1-548-100. Em um reatorde reservatorio de pressao de 2 L foi colocada uma solugao de 2-cloro-5-metilpiridina (100 g, 783,70 mmol, 1,00 equiv) em metanol (1000 ml), trietilamina (158,6 g, 1,57 mol, 2,00 equiv), e Pd (dppf) Cl 2 (5g). Para a acima CO (g) foi introduzido a 20 atm de pressao e aqueceu-se a refluxo durante a noite. A mistura resultante foi concentrada sob vacuo. 0 residuo foi aplicado em uma coluna de gel de silica com acetato de etil / eter de petroleo (1: 50-1: 5) . Isto resultou em 50 g (41%) de 5-metil metilpicolinate como um solido esbranquigado.

[00187] LC-MS: (ES, m/z): 152 [M + H]

Esquema 7. Uma via sintetica para a preparagao de composto I- 548-100.

[00188] Exemplo 8. Sintese de 1-548-101. Em um balao de fundo redondo de 2000 mL de 4 tubuladuras, foi colocada uma solugao de 5-metil metilpicolinate (85 g, 539,68 mmol, 1,00 equiv, 96%) em CCI4 (1000 mL), N-bromossuccinimida (110 g, 617,98 mmol, 1,10 equiv), e peroxido de benzoila (3,5 g, 14,45 mmol, 0,03 equiv). A solugao resultante foi aquecida a refluxo durante a noite. Os solidos foram removidos por filtragao. 0 filtrado foi concentrado sob vacuo. 0 residuo foi aplicado em uma coluna de gel de silica com acetato de etil / eter de petroleo (1: 30-1: 5). Isto resultou em 15 g (11%) de 5- (bromometil) picolinato como um solido amarelo claro.

[00189] LC-MS: (ES, m/z): 232 [M + H] +

Esquema 8. Uma via sintética para a preparaçao de composto I-548-101.

[00190] Exemplo 9. Sintese de 1-548-102. Em um balao de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solugao de 5- (bromometil) picolinato (500 mg, 2,09 mmol, 1,00 equiv, 96%) em acetonitril (20 ml), 3-etilfenol (280 mg, 2,29 mmol, 1,05 equiv), e carbonato de potassio (900 mg, 6,51 mmol, 3,00 equiv). A solugao resultante foi agitada durante 2 h a 85 ° C. A mistura foi concentrada sob vacuo. 0 residuo foi diluido com 30 mL de agua e extraiu-se com 2x20 mL de acetato de etil e as camadas organicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sodio anidro e concentrados sob vacuo. Isto resultou em 0,6 g (92%) de metil 5 - ((3-etilfenoxi) metil) picolinato como um solido castanho.

[00191] LC-MS: (ES, m/z): 272 [M + H]+

Esquema 9. Uma via sintetica para a preparagao de composto I- 548-102.

[00192] Exemplo 10. Sintese de 1-548-0. Em um balao de fundo redondo de 500 mL, foi colocada uma solugao de metil-5 - ((3-etilfenoxi) metil) picolinato (8 g, 25,65 mmol, 1,00 equiv, 87%) em tetra-hidrofurano / agua (2:1) ( 200 ml) e hidrato de hidroxido de litio (4,95 g, 117,86 mmol, 4,00 equiv). A solugao resultante foi agitada durante 45 min a 40 ° C. A mistura resultante foi concentrada sob vacuo. Os solidos foram recolhidos por filtragao. 0 valor de pH do solido foi ajustado a 6 com acido acetico. Os solidos foram recolhidos por filtragao e secou-se em um forno sob pressao reduzida. Isto resultou em 4,55 g (67%) de 5 - ( (3- etilfenoxi) metil) picolinico como um solido amarelo claro. LC-MS: (ES, m/z): [M + H] + 258 1H-RMN: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 8,78 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,83 (m, 3H), 5,24 (s, 2H), 2,54 (m, 2H) , 1,16 (m, 3H).

[00193] Esquema 10. Uma via sintetica para a preparagao de composto 1-548-0.

[00194] Exemplo 11. Sintese de 1-544-0.

[00195] Esquema 11. Uma via sintetica para a

[00196] Exemplo 12. Sintese de 1-554-1. Em um balao de fundo redondo de 50 mL, foi colocada uma solugao de 5- (bromometil) picolinato (500 mg, 2,17 mmol, 1,00 equiv) em CH 3 CN (25 ml), m-cresol (250 mg, 2,31 mmol , 1,05 equiv), e carbonato de potassio (900 mg, 6,52 mmol, 3,00 equiv) . A solugao foi aquecida a refluxo durante 2 h em um banho de oleo. A mistura resultante foi concentrada sob vacuo e diluida com 50 mL de H2O. A solugao resultante foi extraida com 3x20 ml de acetato de etil e as camadas organicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sodio anidro e concentrados sob vacuo. Isto resultou em 0,6 g (89%) de 5- (m-tolilximetil) picolinato como um solido castanho. LC-MS: (ES, m/z): [M + H] + 258

[00197] Esquema 12. Uma via sintetica para a preparagao de composto 1-554-1.

[00198] Exemplo 13. Sintese de 1-554-0. Em um balao de fundo redondo de 250 mL, foi colocada uma solugao de 5- (m- tolilximetil) picolinato (8,7 g, 33,85 mmol, 1,00 equiv) em (50 mL / 50 mL) e LiOH. H 2 0 (5,6 g, 133,33 mmol, 4,00 equiv). A solugao resultante foi agitada durante 30 min a 50 0 C em um banho de oleo. A mistura resultante foi concentrada sob vacuo. Os solidos foram recolhidos por filtragao. 0 valor de pH do solido foi ajustado a 2-3 com acido acetico (30%) . Os solidos foram recolhidos por filtragao e secou-se em um forno sob pressao reduzida. Isto resultou em 4,85 g (57%) de 5- (m-tolilximetil) picolinico como um solido branco.

[00199] LC-MS: (ES, m/z): 244 [M + H] +

[00200] 1H-RMN: (300 MHz, CDCI3, ppm) 5 2,370 (s, 3H) , 5,206 (s, 2H), 6,829 (m, 3H), 7,224 (t, 1H), 8,045 (m, 1H), 8,263 (d, 1H), 8,720 (s, 1H)

[00201] Esquema 13.Uma va Sintese para a preparagao de composto 1-554-0.

[00202] Exemplo 14. Sintese de 1-546-0.

[00203] Esquema 14.Uma va Sintese para a preparagao de composto 1-546-0.

[00204] Exemplo 15. Sintese de 1-546-1. Em um balao de fundo redondo de 50 ml, foi colocado 5- (bromometil) picolinato (500 mg, 2,17 mmol, 1,00 equiv), 3-bromo-5- fluorofenol (440 mg, 2,30 mmol, 1,06 equiv), CH 3 CN (6 mL) , e carbonato de potassio (900 mg, 6,52 mmol, 3,00 equiv). A solugao resultante foi agitada durante 60 min a 85 0 C. A mistura foi concentrada sob vacuo e o residue foi diluido com 20 ml de H 2 0. A solugao resultante foi extraida com 3x20 ml de acetato de etil e as camadas organicas combinadas e secouse sobre sulfato de sodio anidro. Os solidos foram filtrados para fora. A mistura resultante foi concentrada sob vacuo. Isto resultou em 0,62 g (77%) de metil 5 - ( (3-bromo-5- fluorofenoxi) metil) picolinato como um solido amarelo.

[00205] LC-MS: (ES, m/z): 342 [M + H]

[00206] Esquema 15. Uma via sintetica para a preparagao de composto 1-546-1.

[00207] Exemplo 16. Sintese de 1-546-0. Em um balao de fundo redondo de 250 mL, foi colocado de metil 5 - ((3-bromo- 5-fluorofenoxi) metil) picolinato (9,2 g, 27,05 mmol, 1,00 equiv), tetra-hidrofurano (100 mL), agua (30 mL), e LiOH.H 2 0 (3,41 g, 81,19 mmol, 3,00 equiv). A solugao resultante foi agitada durante 60 min a 45 0 C. A mistura resultante foi concentrada sob vacuo. 0 residuo foi diluido com 200 mL de H 2 0. 0 valor de pH da solugao foi ajustado para 5-6 com acido acetico. Os solidos foram recolhidos por filtragao e lavou-se com 2x100 ml de eter de petroleo. 0 solido foi seco em um forno sob pressao reduzida. Isto resultou em 7,37 g (82%) de 5 - ((3-bromo-5-fluorofenoxi) metil) picolinico como um solido amarelo.

[00208] LC-MS: (ES, m/z): 326 [M + H] +

[00209] 1H-RMN: (300 MHz, CDC1 3 , ppm) 5 5, 186 (s, 2H), 6,687 (m, 1H), 6,962 (m, 2H), 8,030 (m, 1H), 8,316 (d, 1H), 8,716 ( s, 1H)

[00210] Esquema 17. Uma via sintetica para a preparagao de compost 1-549-0.

[00211] Exemplo 17. Sintese de 1-549-0

Esquema 17. Uma via sintetica para a preparagao de compost 1-549-0.

[00212] Esquema 18. Uma via sintetica para a preparagao de composto 1-549-1.Em um balao fundo redondo de 50 ml, foi colocado 5- (bromometil) picolinato (500 mg, 2,17 mmol, 1,00 equiv), acido 3-(trifluorometoxi) fenol (410 mg, 2,30 mmol, 1,06 equiv), CH 3CN (6 ml), e carbonato de potassio (900 mg, 6,52 mmol, 3,00 equiv). A solugao resultante foi agitada durante 30 min a 85 0 C em um banho de oleo. A mistura resultante foi concentrada sob vacuo. 0 residuo foi diluido com 20 mL de H 2 0 e extraiu-se com 2x20 mL de acetato de etil e as camadas organicas combinadas e secou-se sobre sulfato de sodio anidro. Os solidos foram filtrados para fora. 0 filtrado foi concentrado sob vacuo. Isto resultou em 0,56 g (74%) de metil 5 - ((3- (trifluorometoxi) fenoxi) metil) picolinato como um solido amarelo-acastanhado.

[00213] Exemplo 19. Sintese de 1-549-0. Em um balao de fundo redondo de 500 mL, foi colocado de metil 5 - ( (3- (trifluorometoxi) fenoxi) metil) picolinato (8,2 g, 25,05 mmol, 1,00 equiv), tetra-hidrofurano (100 mL), agua (20 mL) e LiOH.H 2 0 (4,20 g, 4,00 equiv). A solugao resultante foi agitada durante 1 h a 45 0 C. A mistura de reagao foi concentrada sob vacuo. A solugao resultante foi diluida com 50 mL de H 2 0. 0 valor de pH da solugao foi ajustado para 5-6 com acido acetico. Os solidos foram recolhidos por filtragao e lavou-se com 2x100 ml de eter de petroleo. 0 solido foi seco em um forno sob pressao reduzida. Isto resultou em 7,09 g (90%) de 5 - ((3- (trif luorometoxi) fenoxi) metil) picolinico como um solido amarelo claro. LC-MS: (ES, m/z): 314 [M + H] +iH-RMN: (300 MHz, CDC13, ppm) 6 5,200 (s, 2H) , 6, 904 (t, 3H), 7,351 (t, 1H), 8,028 (d, 1H), 8,297 (d, 1H), 8,735 (s, 1H).

[00214] Esquema 19. Uma via sintetica para a preparagao de composto 1-549-0.

[00215] Esquemas 20-23 descrevem vias sinteticas para se obter o acido carboxilico I-475-I-Oe ester 475-3 contendo derivados atraves de 6-cloro-3-piridinometanol. Os derivados sao uteis para a preparagao de compostos de formula I.

[00216] Exemplo 20. Sintese de 1-475-0.

[00217] Esquema 20. Uma via sintetica para a preparagao de composto 1-475-0.

[00218] Exemplo 21. Sintese de 1-475-4. Em um balao de fundo redondo de 250 mL com 3 tubuladuras, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogenio, foi colocada uma solugao de (3-il-6-cloropiridin) metanol (10 g, 69,64 mmol, 1,00 equiv) em tetra-hidrofurano (50 mL), 3- (trifluorometil) fenol (13,55 g, 83,59 mmol, 1,20 equiv), e trifenilfosfina (21,93 g, 83,61 mmol, 1,20 equiv). Isto foi seguido pela adigao de DIAD (16,90 g, 83,58 mmol, 1,20 equiv) gota a gota com agitagao a 0° C. A solugao resultante foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. 0 residuo foi aplicado em uma coluna de gel de silica com acetato de etil / eter de petroleo (1 / 50-1 / 10). Isto resultou em 11,6 g (58%) de 2-( (3- (trifluorometil) fenoxi) metil) piridina na forma de um solido branco.

[00219] Esquema 21. Uma via sintetica para a preparagao de composto 1-475-4.

[00220] Exemplo 22. Sintese de 1-475-3. Um recipiente de autoclave de 250 mL foi carregado com uma solugao de 2- cloro-5 - ((3- (trifluorometil) fenoxi) metil) piridina (8,63 g, 30, 00 mmol, 1,00 equiv), Pd (dppf)C12 (1,30 g, 1,81 mmol, 0,06 equiv), e trietilamina (6,07 g, 60,10 mmol, 2,00 equiv) em metanol (150 mL). 0 recipiente foi purgado com nitrogenio tres vezes e tres vezes monoxide de carbono. 0 recipiente foi pressurizado ate 20 atm com monoxide de carbono e aqueceu-se a 100 ° C. A solugao resultante foi agitada durante 5 h. A mistura de reagao foi resfriada. Os solidos foram filtrados para fora. 0 filtrado foi concentrado sob vacuo. 0 residue foi aplicado em uma coluna de gel de silica com acetato de etil / eter de petroleo (1 / 20-1 / 10). Isto resultou em 6 g (64%) de metil 5 - ((3- (trifluorometil) fenoxi) metil) picolinato como um solido branco.

[00221] Esquema 22. Uma via sintetica para a preparagao de composto 1-475-3.

[00222] Exemplo 23. Sintese de 1-475-0. Em um balao de fundo redondo de 500 mL, foi colocada uma solugao de metil-5 - ((3- (trifluorometil) fenoxi) metil) picolinato (6,2 g, 19,92 mmol, 1,00 equiv) em tetra-hidrofurano / H20 (1: 1) (100 mL). Hidroxido de sodio Adicionou-se a esta solugao (925 mg, 23,12 mmol, 1,20 equiv). A solugao resultante foi agitada durante 10 min a temperatura ambiente. A mistura de reagao foi concentrada sob vacuo para remover o THF. A solugao resultante foi extraida com 2x50 mL de acetato de etil e a camada aquosa combinada foi ajustada para pH 5-6 com solugao aquosa de cloreto de hidrogenio (4,5 mL, 6 mol / L). Solido branco foi formado. A suspensao foi agitada durante 1 h adicional. Os solidos foram recolhidos por filtragao. 0 solido foi seco em um forno sob pressao reduzida. Isto resultou em 5,75 g (97%) de 5 - ((3- (trifluorometil) fenoxi) metil) picolinico como um solido branco.LC-MS (ES, m / z): 298 [M + H]H-RMN: (400 MHz, DMSO, ppm): 5 13,36 (s, 1H) , 8,82 (s, 1H) , 8,11-8,06 (m, 2H), 7,59-7,55 (m, 1H) , 7,39-7,33 ( m, 3H) , 5,37 (s, 2H), 19F-RMN: (376 MHz; DMSO-d6, ppm): -61,10 (s, 3F)

[00223] Esquema 23. Uma via sintetica para a preparagao de composto 1-475-0.

[00224] Exemplo 24. Sintese do Composto 125. A uma solugao de EDAC-H Cl (1,5 eq, 0,15 mmol, 28 mg), HOBT (20 mg, 1,5 eq, 1,5 mmol), e NMM (19 ul, 1,5 eq, 0,15 mmol ) foram dissolvidos em DMF (0,5 mL) foi adicionada uma solugao de Ph- SN-546-0 (32 mg, 0,1 mmol) em DMF (0,5 mL). Esta mistura foi adicionada a uma solugao de isobutilamina (7,13 mg, 0,15 mmol, 1,5 eq) em DMF (0,5 mL) . A mistura de reagao foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. DMSO (500 uL) foi adicionado a mistura reaccional que foi entao concentrada. DMSO adicional (500 uL) foi adicionado a mistura reaccional que foi em seguida purificado em um sistema de HPLC Prep Gilson usando Varian Actividade Rx, C 18, 50 x 21,4 milimetros, lOu. Solvente A: Agua de HPLC, Solvente B: 10 mmol de acetato de amonio em metanol com 0,1% v / v de hidroxido de amonio. Metodo la de 40% de B a 100% de B ao longo de 5 minutos, mantendo a 100% de B durante 1 minuto a 28 mL / min.

[00225] Esquema 24. Uma via sintetica para preparar o composto 125.

[00226] A via de sintese acima pode ser utilizado para preparar compostos de formula geral I. Utilizando este percursor, os seguintes compostos de formula I foram preparados: 4, 5, 10, 24, 28, 33, 37, 41, 44, 47, 49, 54 , 56, 63, 65, 68, 70, 73, 76, 77, 78, 124, 125, 127, 129, 130 e 132 .

[00227] Exemplo 25. Sintese de compostos ligantes do tipo etileno.de etileno.

[00228] Esquema 25. Ilustra uma via sintesitca para preparer os composto compostos ligantes do tipo etileno.de etileno.

[00229] Exemplo 26. Sintese de compostos ligantes do tipo benzilico.

[00230] Esquema 26 ilustra uma via sintetica para preparar os compostos de formula I tendo um ligante de tipo benzilico.

[00231] Exemplo 27. Sintese de 5- (2-hidroxietil) -2-piridinacetico ester metilico do acido (1-087).

[00232] Esquema 27 ilustra uma via sintetica para preparar os compostos intermediaries uteis para a preparagao de compostos de xormula I.

[00233] Exemplo 28. Sintese de K002. A uma suspensao de ester metilico do acido 6-cholro-2-piridinacetico (10 g, 58,2 mmol) foi adicionado cone, acido sulfurico (30 ml) e a reagao foi aquecida a 70 ° C durante 4 h. A mistura de reagao foi resfriada ate a temperatura ambiente e concentrada e o residuo resultante foi suspense em H2O (1 L) e o pH foi ajustado a pH = 9 com carbonato de sodio. A solugao foi extraida com acetato de etil. Os organicos foram lavados com salmoura, secou-se sobre Na 2 SO 4 , filtrou-se e concentrouse para dar o produto em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna flash (30% EtOAc: 70% de heptano) para dar origem ao produto desejado 8,58 g, 79%.LC-MS: (ES, m/z): 186 [M + H] + ^•H-RMN: (400 MHz, d3-MeCN, ppm): 5 3, 66 (m, 5H) , 7,36 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,26 (s, 1H).

[00234] Exemplo 29. Sintese de 1-054. Uma solugao de K002 (19,34 g, 104,17 mmol) em THF / MeOH (100 mL / 10 mL) foi resfriada a 0 ° C e LiBH4 (4,76 g, 215,64 mmol) foi adicionado. A mistura de reagao foi aquecida ate a temperatura ambiente e deixada a agitar durante a noite. Para matar, a reagao foi resfriada a ° C e sat. 0 NH 4 Cl foi adicionada uma solugao (500 mL). 0 pH foi ajustado a pH = 7 atraves da adigao de solidos NH4CI. A mistura aquosa foi extraida com acetato de etil e a camada organica foi seca com MgSO 4 , filtrou-se e concentrou-se. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash para dar o produto desejado (1,51 g, 70%) como um oleo limpido. iH-RMN: (400 MHz, CDC1 3 , ppm): 5 2, 78 (t, 2H), 3,81 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,17 (s, 1H).

[00235] Exemplo 30. Sintese de 1-066. Imidazol A uma solugao de 1-054 (1, 0 g, 6,33 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado (0,94 g, 13,8 mmol) e cloreto de terc- butildimetilsilil (1,25 g, 8,28 mmol). A mistura de reagao foi agitada a temperatura ambiente durante a noite e o concentrado. 0 residue resultante foi particionado entre acetato de etil e agua e extraiu-se. Os organicos foram secos (MgSOd) , filtrou-se e concentrou-se. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash para dar o composto desejado (1,80 g, 99%) como um oleo limpido.1H-RMN: (400 MHz, CDC1 3 , ppm): 5 0,1 (s, 6H), 0,88 (s, 9H) , 2,83 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,27 (s, 1H).

[00236] Exemplo 31. Sintese de 1-087. Em um reactor de alta pressao de 40 ml, foi colocado 1-066 (4, 28 g, 15,79 mmol), metanol (14 mL), trietilamina (3,3 mL, 23,69 mmol), e Pd (dppf) Cl 2 (1,16 g). Para o CO acima (g) foi introduzida em 300 psi de pressao. A solugao resultante foi agitada durante a noite a 96 0 C. A mistura resultante foi resfriada e filtrada atraves de uma almofada de Celite® e o filtrado foi concentrado sob vacuo. 0 residuo foi aplicado sobre uma almofada de gel de silica com heptano / acetato de etil. Isto resultou em 4,6 g (99%) do produto desejado.

[00237] 1 H-RMN: (400 MHz, CDC1 3 , ppm): 5 0,1 (s,6H), 0,89 (s, 9H), 2,93 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 7,73 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,65 (s, 1H). Exemplo 32. Sintese do composto 206.

[00238] Esquema 28 ilustra uma via preparar o composto 206.

[00239] Exemplo 33. Sintese de 1-013. Uma solupao de 1-087 (3,54 g, 12 mmol) em THF / H 2 0 / HOAc (20 mL / 20 mL / 60 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reagao foi concentrada para dar o produto desejado 1,92 g, (91%). i-H-RMN: (400 MHz, CDC1 3 , ppm): 5 2, 88 (t, 2H) , 3,85 (t, 2H) , 3,93 (s, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,54 (s, 1H).

[00240] Exemplo 34. Sintese de 1-008. Um balao de fundo redondo de 100 mL foi carregado com 4-trifluorometilfenol (0,17 g, 1,05 mmol), trifenilfosfina (0,18 g, 1,05 mmol) e tolueno (3 mL). Uma solugao de 1-013 (0,19 g, 1,05 mmol) em tolueno / THF (2 mL / 7 mL) e agitou-se durante 10 minutos, altura em que uma solugao de azodicarboxilato de dietil (0,53 mL de 40% (v / v) solugao em tolueno, 1,15 mmol) foi adicionado e a mistura de reagao foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reagao foi concentrada e o residue purificado por HPLC de fase reversa usando um sistema de HPLC Prep Gilson usando Varian Actividade Rx, C18, 50 x 21,4 milimetros, lOu. Solvente A: Agua de HPLC, Solvente B: Metanol. 0 metodo foi executado a partir de 40% de B a 100% de B ao longo de 5 minutos, mantendo a 100% de B durante 2 minutos a 28 mL / min. As fracgoes apropriadas foram concentradas para dar o produto desejado, 200 mg (59%).

[00241] XH-RMN: (400 MHz, CDC1 3 , ppm): 5 3,13 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,19 (t, 2H), 6,86 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H) , 7,73 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,63 (s, 1H).

[00242] Exemplo 35. Sintese do Composto 206. Um frasco de micro-ondas foi carregado com 1-008 (0,032 g, 0,1 mmol) e iso-butilamina (1 ml). A mistura de reagao foi aquecida durante 3 horas a 120 0 C e 75W. A mistura de reagao foi concentrada, re-dissovled em metanol (3 mL) e purificado por HPLC de fase reversa utilizando um sistema de HPLC Prep Gilson usando Varian Actividade Rx, C18, 50 x 21,4 milimetros, lOu. Solvente A: Agua de HPLC, Solvente B: Metanol. 0 metodo foi executado a partir de 40% de B a 100% de B ao longo de 5 minutos, mantendo a 100% de B durante 2 minutos a 28 mL / min. As fracgoes apropriadas foram concentradas para dar o produto desejado, 27 mg (74%).LC-MS (ES, m / z): 367 [M + H] +iH-RMN: (400 MHz, CDC1 3 , ppm): 5 0,93 (d, 6H), 1,85 (m, 1H), 3,11 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 8,01 (br. t, 1H), 8,42 (s, 1H).

[00243] Estes compostos especificos de formula I, bem como outros compostos de formula I, foram preparados utilizando a quimica descrita acima: 47, 219, 220, 221, 209, 9, 12, 13, 14, 15, 132, 133, 134, 135, 140, 205, 47, 138, 222, 225, 223, 237, 238, 240, 241, 242, 243, 275, 278, e 279.

[00244] Exemplo 36. Sintese de compostos uteis para a preparaqao de compostos de formula I.

[00245] Esquema 29 ilustra uma via sintetica para os compostos uteis para a preparaqao de compostos de formula I.

[00246] Exemplo 37. Sintese de J-025. Em um balao de vidro de fundo redondo de 200 mL, foi colocada uma soluqao de piridina-2-cloro-5-hidroximetil (10 g, 69,6 mmol, 1,00 equiv) em dimetilformamida anidra (70 mL). Imidazole (11,85 g, 174 mmol, 2,5 equiv) foi adicionado todo de uma so vez como um solido. Uma vez dissolvido um funil de adigao e foi adicionada uma solugao de cloreto de terc-butildimetilsilil (15,75 g, 104 mmol, 1,5 equiv) em dimetilformamida anidra (30 mL) foi adicionado ao longo de um periodo de 5 minutos. A solugao foi agitada 16 h a temperatura ambiente. A mistura resultante foi vertida em agua (250 mL), agitada durante 5 minutos e extraiu-se com acetato de etil (3 x 200 mL) . As camadas organicas foram combinadas, lavadas com salmoura (100 mL), seca (Na2SC>4), filtrada e concentrada para um oleo claro. 0 oleo foi seco sob pressao reduzida para produzir o produto desejado (J-025, 17,9 g, quantitativo).

[00247] LC-MS-025-J: (ES, m / z): 257 [M + H] +

[00248] 1H-RMN-J-025: (400 MHz, CDC1 3 , ppm): 5 8,23 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 0, 83 (s, 9H) , 0, 00 (s, 6H) .

Esquema 30 ilustra uma via sintetica para os compostos uteis para a preparagao de compostos de formula I.

[00249] Exemplo 38. Sintese de J-086. Um recipiente de 3 gargalos de 500 ml seco em forno em uma manta de aquecimento equipado com barra de agitagao, condensador, septo de borracha e uma entrada de gas que pode ser fechado ligado a uma linha de vacuo foi resfriada sob atmosfera de N 2 atmosfera. 0 aparelho foi carregado com uma solugao desgaseificada de J-025 (17,9 g, 69,6 mmol, 1,00 equiv) e NEt 3 (19,38 mL, 139 mmol, 2 equiv) em metanol anidro (100 mL). Pd (dppf) Cl 2 foi adicionada como um solido e o sistema de novo desgaseificada usando vacuo e nitrogenio. Dois baloes foram acusados de CO ea atmosfera foi transferido para CO via vacuo. A suspensao vermelha foi agitada a 60 0 C 16 horas. A mistura de reagao foi filtrada atraves de celite e lavou-se com metanol. Os residues de paladio recolhido foi descartado e o eluente concentrado sob pressao reduzida. 0 residuo foi empastado em tolueno quente (15 mL) e carregou-se em uma grande (350g) tampao de silica em um funil de frita de vidro inserido em um frasco erlenmeyer ligado a vacuo. 0 produto desejado foi purificado por meio de recolha de fracgoes de 500 ml a partir da seguinte sequencia de passar sobre o obturador usando vacuo (500 mL heptanos, IL x 10% de EtOAc- Heptanos, x 2 L de 15% EtOAc-Heptanos, IL x 20% de EtOAc- Heptanos, 1L x 20% EtOAc-Heptanos). Apos a concentragao o 61eo foi seco sob pressao reduzida para produzir o produto desejado (J-086, 16,4 g, 84%).

[00250] LC-MS-086-J: (ES, m / z): 283 [M + H] +

[00251] ^-RMN-J-OSG: (400 MHz, CDC1 3 , ppm): 5 8,75 (s, 1H), 8,01-7,99 (m,3,89 (s, 3H), 0,83 (s,

[00252] Esquema composto J-086, um composto util para a preparagao de compostos de formula I.

[00253] Exemplo 39. Sintese de J-093. Em um balao de vidro de fundo redondo de 200 mL, foi colocada uma solugao de J-086 (16,4 g, 58,2 mmol, 1,00 equiv) em acetonitril (40 mL). Isobutilamina (25 mL, 251 mmol, 4 equiv) foi adicionado e a solugao aquecida a 50 ° C 48 horas. A solugao foi concentrada para um oleo amarelo sob pressao reduzida, diluida com tolueno (10 mL) e carregado em uma coluna de silica (120 g, 0,5-20%) EtOAc-heptanos gradiente ao longo de 26 minutos). As fracgoes desejadas foram combinadas, concentradas e o oleo foi seco sob pressao reduzida para produzir o produto desejado como um solido branco baixo ponto de fusao (J-093, 15, 92 g, 85%) .LC-MS-093-J: (ES, m / z): 323 [M + H] 1H-NMR- J-093: (400 MHz, CDCI3, ppm): 6 8,38 (s, 1H), 8,06- 8,04 (m, 1H), 7,99 (b, 1H), 7,67-7,65 (m, 1H) , 4,69 (s, 2H), 3,18 (m, 3H), 1,81 (m, 1H), 0,87-0,83 (m, 15H), 0,00 (s, 6H)

[00254] Esquema 32 ilustra uma via sintetica para o composto J-086, um composto util para a preparagao de compostos de formula I.

[00255] Exemplo 40. Sintese de J-096. Em um balao de vidro de fundo redondo de 200 ml, foi colocada uma solugao de J-096 (15,92 g, 49,44 mmol, 1,00 equiv) em tetra-hidrofurano (20 mL). Acido acetico (40 ml) e agua (20 mL) foram adicionados e a solugao foi agitada a temperatura ambiente 16 horas. A solugao foi concentrada para um oleo amarelo sob pressao reduzida. Em seguida, azeotropado com 6x tolueno / metanol (100 ml (1:1)) e colocados em uma bomba de alto vacuo para produzir o produto desejado na forma de um oleo (J-096, 10,2 g, quantitativo).LC-MS-093-J: (ES, m / z): 209 [M + H] +iR-RMN-J-OgS: (400 MHz, CDCI3, ppm): 5 8,50 (s, 1H), 8,10-8,08 (m, 2H), 7,80-7,78 (m, 1H), 4,77 (s, 2H) , 3,27 (t, J = 6,5 x 2, 2H), 1,89 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,6, 6H)

[00256] Esquema 33 ilustra uma via sintetica para o composto J-096, um composto util para a preparagao de compostos de formula I.

[00257] Exemplo 41. Sintese do composto 227.dimetilformamida anidra (1 mL) foi colocada em um frasco de 40 mL com uma barra de agitapao e arrefeceu-se em um bloco de reacpoes de metal no frigorifico. Uma solupao de J-096 (80 mg, 0,38 mmol, 1,00 equiv) em dimetilformamida anidra (2 mL) foi colocada em um frasco e arrefeceu-se no frigorifico. (4- Cloro-3-trif luorometoxi) benzil (143 mg, 0,50 mmol, 1,3 equiv) foi dissolvido em dimetilformamida anidra (1 mL) e arrefeceu-se no frigorifico. NaH (12 mg, 0,50 mmol, 1,3 equiv) foi adicionado ao frasco de 40 mL a frio por meio de uma pipeta de vidro. 0 conteudo foi rodado e a solupao de alcool foi adicionado atraves de uma pipeta. A suspensao foi novamente rodado e o bloco de reacpoes colocada no frigorifico. Apos 30 minutos, o bloco foi removido, a solupao de brometo adicionada via pipeta e o bloco de reapao a temperatura ambiente, colocada em uma placa de agitapao 16 horas. Foi adicionada agua (4 ml) para extinguir a reapao. 0 produto foi extraido em EtOAc e concentra-se sob pressao reduzida. Heptanes (1 mL) e acetonitril / metanol (3 mL (1:1)) foram adicionados e agitaram e a camada metanolica removida e disparou para a HPLC Chromeleon (detector UV, MeOH / H2O, metodo: 607-28). Concentrado dos picos desejados resultou no produto desejado (Composto 227, 47 mg, 30%) .

[00258] LC-MS-227: (ES, m/z): 414 [M + H] +

[00259] xH-RMN-227: (400 MHz, CDC1 3 , ppm): 5 8,49 (m,1H), 8,17 (dd, J = 8 e 0,6, 1H), 8,08 (b, 1H), 7,80 (dd, J = 8 e 2,1, 1H), 7,43 (d, J = 8,2, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,28 (t, J = 6,5 x 2, 2H) , 1,89 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,6, 6H).

[00260] Esquema 34 ilustra uma via sintetica para o composto 227.

[00261] Estes compostos especificos de formula I, bem como outros compostos de formula I, foram preparados utilizando a quimica descrita acima: 227, 228, 229, 232, 234, 216, 228, 256, 257, 258, 259, 260, 263, 264, 266, 268 e 270.

[00262] Sera apreciado por um tecnico versado no assunto que, dentro de aspecto dos processes descritos acima; a ordem das etapas de sintese empregadas podem ser variada e dependera inter alia de fatores, tais como a natureza de outros grupos funcionais presentes em um substrato particular, a disponibilidade de intermediaries chave, e da estrategia de grupos protetores (se houver algum) a ser adoptada (ver por exemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition)", eds. Peter Wuts GM e Theodora W. Greene, Wiley-Interscience Publishers, (2007)) . Claramente, tais fatores tambem influenciarao a escolha de reagentes para uso nas referidas etapas de sintese.

[00263] A invengao contempla ainda a separagao das enantiomeros no todo ou em parte, da presente invengao ou a sintese de compostos enantiomericamente enriquecidos da invengao. A Composicao pode ser preparada atraves da separagao dos enantiomeros em todo ou em parte, por metodos padrao, por exemplo, por resolugao quimica usando acido opticamente ativo, ou por utilizagao de coluna de cromatografia ou coluna de cromatografia de fase reversa utilizando uma fase estacionaria substancialmente activa opticamente (ou "quiral") como conhecido pelos tecnicos versados no assunto. A formagao e / ou isolamento de enantiomeros especificos de um composto nao e de rotina, e nao existem metodos gerais que possam ser utilizados para se obter enantiomeros especificos de todos os compostos. Os metodos e condigoes utilizadas para especificos de um composto deve ser determinado para cada composto especifico.

[00264] A Tabela 1 abaixo mostra os compostos especificos de formula I.

[InvenQao: 0 pedido deve descrever o que se entende na tabela abaixo por "Chemistry 7,""Chemistry 22"etc. Tambem vamos formatar todos os subscritos na formula quimica]

B. Ensaios Biologicos Exemplo 42. Metodo de selegao para testar a atividade de contato dos compostos contra carrapatos.

[00264] Uma solugao do composto de teste foi utilizado para revestir a parede interior de frascos de vidro e para o tratamento de dois filtros de papel. Uma vez secos, um papel de filtro foi colocado na tampa do frasco e o outro no fundo do frasco. Cada frasco tratado foi infestado com 10 adultos Rhipicephalus sanguineus (carrapato de cachorro). Contato dos carrapatos com residues foi induzida por segurando os frascos em um ambiente controlado (24 ° C, 90-95% de umidade relativa) e a avaliagao foi realizada a 24, 48 horas apos a aplicagao, em comparagao com controles nao tratados.

Exemplo 43. Metodo de selegao para testar a atividade de compostos contra pulgas apos a ingestao.

[00265] Um recipiente cilindrico de teste foi preenchido com 10 adultos Ctenocephalides felis. Um pogo foi cilindrico fechado em uma das extremidades com uma pelicula flexivel auto-vedante e colocado no topo do recipiente de teste em uma posiQao tai que as pulgas pode perfurar a pelicula e alimentam-se o conteudo do cilindro. A solugao de composto de teste foi entao pipetada para sangue de bovino e adicionou-se o bem. A parte do recipiente com os Ctenocephalides felis foi mantida a 20-22 0 C e 40-60% de humidade relative, enquanto a parte pogo contendo o sangue tratado foi realizada a 37 ° C e 40-60% de umidade relative. Avaliagao foi realizada as 72 horas apos a aplicagao, em comparagao com controles nao tratados.

Exemplo 44. Metodo de selegao para testar a atividade d contato de compostos contra moscas

[00266] Uma solugao do composto do teste foi usada para tratar um papel de filtro contida dentro de um prato Petri e o papel de filtro foi deixado a evaporar ate a secura. Um pequeno pedago de algodao absorvente humedecido com 10% de sacarose e dez moscas adultas (Haematobia irritans ou Stomoxis calcitrans) foram adicionados a cada prato. As placas foram tapadas e mantidas a temperatura ambiente. As avaliagoes foram realizadas a 4 e 24 horas depois da infestagao, em comparagao com controles nao tratados.

Exemplo 45. Metodo de selegao para testar a atividade de compostos contra mosquito

[00267] Dez larvas de Aedes aegypti neonato foram adicionados a poqos de uma placa de microtitula?ao que continha um meio nutriente com o composto de teste em DMSO. A placa de microtitulaqao foi entao mantida a 22 0 C, onde as larvas LI foram deixados a desenvolver-se. A analise foi realizada em 2 dias para determinar a inibiqao da motilidade do tratado relativa larvas para controlar larvas.

Exemplo 46. Metodo de seleqao para testar a actividade de compostos contra H. contortus

[00268] Vinte larvas LI de Haemonchus contortus foram adicionadas a poqos de uma placa de microtitula?ao que continha um meio nutriente com o composto de teste em DMSO. A placa de microtitulaqao foi entao mantida a 27 ° C, onde as larvas LI foram deixados a desenvolver-se. Uma analise foi conduzida em 3 dias para determinar o desenvolvimento bem sucedido para a fase L3. As larvas expostas a DMSO e sem composto de teste serviram como controles

[00269] Exemplo 47. Metodo de seleqao para testar a atividade de compostos contra microfilaria D. immitis

[00270] Quatro 100-600 microfilaria de Dirofilaria immitis foram adicionados a poqos de uma placa de microtitulaqao contendo meio RPMI e o composto de teste em DMSO. A placa de microtitulaqao foi entao mantida a 37 0 C em um ambiente que contem 5% de CO2. Uma avaliaqao foi realizada aos 5 dias para determinar a sobrevivencia das microfilarias. Microfilaria expostas a DMSO e sem composto de teste serviram como controles.

[00271] Tendo assim descrito em detalhe concretizagoes preferidas da presente invengao, e para ser entendido que a invengao definida pelos paragrafos acima nao e para ser limitada aos detalhes especificos estabelecidos na descrigao acima de como muitas variagoes evidentes da mesma sao possiveis sem se afastarem do espirito ou escopo da presente invengao.

Claims

1.Composto caractericado pelo fato de ser Formula I

em que, Ra e hidrogenio ou Ci-6 alquil; R1 e hidrogenio ou Ci-6 alquil; R2 e R3 sao cada um deles, independentemente, selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogenio, hidroxi, Ci-6 alquil, halo Ci-6 alquil, Ci-6 alcoxialquil, C2_6 alquenil, C2-6 alquinil, Ci-6 alquiltio, Ci-6 alquilamino, di (Ci-6 alquil) amino, amino-Ci_6-alquil, C2_6-alquilamino-C2_6- alquil, di (Ci-6-alquil) amino-Ci-e-alquil e ciano, ou R2 e R3 tornados em con junto com o carbono ao qual ambos estao ligados, formam um anel cicloalquil de 3 a 7 membros, furanil, dihidrofuranil, tetrahidrofuranil, dihidropiranil ou tetrahidropiranil, em que ser cada um podem ser opcionalmente substituidos com Ci-6 alquil; a e um numero inteiro de zero a quatro, b e um numero inteiro de zero a quatro, d e um numero inteiro de zero a quatro, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 sao cada um deles, independentemente, hidrogenio ou Ci-6 alquil; R10 e R11 sao cada um deles, independentemente, selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogenio, hidroxi, amino, ciano, nitro, halogenio, Ci_6 alquil, C2_6alquenil, C2-6 alquinil, halo Ci-6 alquil, Ci-6 alcoxi, halo Ci-6 alcoxi e fenil substituido ou nao-substituido, em que os substituintes sao halogenio, Ci_6 alquil ou halo Ci_6 alquil; desde que, pelo menos um dos b e d e diferente de zero, e pelo menos um de R10 e R11 e diferente de hidrogenio, e em que alquil se refere a cadeias de carbono lineares e ramificadas e grupos hidrocarbonetos ciclicos.

2. Composto, de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que b e um e d e zero, b e dois e d e zero, b e um e d e um, b e a zero e d e um, ou b e zero e d e de dois.

3. Composto, de acordo a reivindicagao 2, caracterizado pelo fato de que a e um ou dois.

4. Composto, de acordo a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que a e zero, desde que quando R10 e R11 sejam ambos selecionados a partir do grupo consistindo de cloro e metil, entao: i) d e diferente de zero, ou ii) Ra e diferente de Ci-6 alquil, ou iii) R2 e R3 quando tornados em conjunto com o carbono ao qual ambos estao ligados, formam um anel diferente de ciclopentil ou ciclohexil.

5. Composto, de acordo a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que R10 e R11 sao cada um deles independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogenio, halogenio, Ci-6 alquil, halo (Ci-6) alquil, Ci-6 alcoxi e halo (Ci-6) alcoxi, de cadeia ramificada ou linear.

6. Composto, de acordo a reivindicagao 5, caracterizado pelo fato de que R10 e R11 sao cada um deles, independentemente, selecionado a partir do grupo consistindo de hidrogenio, bromo, cloro, fluor, metil, etil, trifluorometil e trifluorometoxi.

7. Composto, de acordo a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que a e um, R4 e R5 sao ambos hidrogenio, b e zero, um ou dois, e d e zero, um ou dois.

8. Composto, de acordo a reivindicagao 7, caracterizado pelo fato de que b e um ou dois, d e zero, e R6 e R7 em cada caso sao ambos hidrogenio.

9. Composto, de acordo a reivindicagao 7, caracterizado pelo fato de que d e um ou dois, b e igual a zero, e R8 e R9 em cada exemplo sao ambos hidrogenio.

10. Composto, de acordo a reivindicagao 7, caracterizado pelo fato de que b e um ou dois, R6 e R7 em cada caso, sao ambos hidrogenio, d e um ou dois, e R8 e R9 em cada exemplo sao ambos hidrogenio.

11. Composto, de acordo a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que R1 e hidrogenio ou metil, R2 e R3 sao cada um deles, independentemente, selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogenio, C2-6 alquenil, ciano, Ci-6 alquil, Ci-6 alcoxi, di (Ci-6 alquil) amino e Ci-6 alquiltio, ou R2 e R3 tornados em con junto com o carbono ao qual ambos estao ligados, formam um ciclopropil ou tetrahidropirano nao-substituido.

12. Composto, de acordo a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 tornados em con junto com o carbono ao qual ambos estao ligados, formam um anel cicloalquil de 3 a 7 membros nao substituido.

13. Composto, de acordo a reivindicagao 11, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 tornados em con junto com o carbono ao qual ambos estao ligados, formam um anel ciclopropil nao- substituido .

14. Composto, de acordo a reivindicagao 11, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 sao cada um deles, independentemente, selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogenio, C2-6 alquenil, Ci-6 alquil e Ci-6 alquiltio.

15. Composto, de acordo a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que Ra e hidrogenio.

16. Composto de acordo a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que em que a e um ou dois.

17. Composto de acordo a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que uma das seguintes estruturas

18. Composicao parasiticida caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido pela reivindicagao 1 e um veiculo.

19. Composicao, de acordo com a reivindicagao 18, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um ou mais agentes ativos adicionais.

20. Uso de uma quantidade eficaz de um composto conforme definido pela reivindicagao 1 caracterizado pelo fato de que e para fabricagao de um medicamento para tratamento ou prevengao da infecgao ou infestagao de um animal com um ou mais parasitas.

21. Uso, de acordo com a reivindicagao 20, caracterizado pelo fato de que o referido um ou mais parasitas e selecionado a partir do grupo que consiste de pulgas, carrapatos, acaros, mosquitos, moscas, larvas de moscas e piolho e as suas combinapoes.

22. Uso, de acordo com a reivindicagao 20, caracterizado pelo fato de que o referido um ou mais parasitas e selecionado do grupo que consiste de pulgas e carrapatos e suas combinapoes.

23. Uso, de acordo com a reivindicapao 20, caracterizado pelo fato de que o referido um ou mais parasitas e um ectoparasite ou um endoparasita ou uma combinapao dos mesmos.

24. Uso, de acordo com a reivindicapao 23, caracterizado pelo fato de que o referido ectoparasite e um artropode.

25. Uso, de acordo com a reivindicapao 24, caracterizado pelo fato de que o referido artropode e selecionado a partir do grupo consistindo de moscas (Musca domestica) , Musca hervei, Musca Bezzi, Haematobia irritans, Simulium iwatens, Culicoides oxystoma, Tabanus chrysurus, mosquito comum (Culex pipiens), Aedes albopictus, pragas de piolhos (Anoplura), piolhos de gado (Haematopinus eurysternus), piolhos de ovelhas (Damalinia owls), pragas de carrapato (Acarina), Haemaphysalis longiconis, Boophilus microplus, pulgas (Siphonaptera} , pulgas de gato (Ctenocephalides felis) , pulgas de caes (Ctenocephalides canis) e pulga de rato oriental (Xenopsylla cheopis).

26. Uso, de acordo com a reivindicapao 23, caracterizado pelo fato de que o referido endoparasitas e um helminto.

27. Uso, de acordo com a reivindicagao 23, caracterizado pelo fato de que o referido endoparasitas e selecionado a partir do grupo que consiste em Anaplocephala (Anaplocephala), Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostumum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Paracaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trinchinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorus, Uncinaria, Wuchereria, Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus e suas combinagoes.