CN103717573A - 酰氨基-吡啶基醚化合物和组合物和它们对抗寄生物的用途 - Google Patents

Abstract

本文公开的主题涉及式I的酰氨基-吡啶基醚化合物：其中，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，R¹¹，R^a，a，b和d如本文所描述，包含式I化合物的组合物，它们的制备方法和它们用来对抗寄生物的方法。

Description

酰氨基-吡啶基醚化合物和组合物和它们对抗寄生物的用途

发明领域

本文公开的主题涉及式I的2-酰氨基-吡啶基醚化合物：

其中，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，R¹¹，R^a，a，b和d如本文所描述，包含式I化合物的组合物，它们的制备方法和它们用于对抗寄生物的方法。

背景技术

动物比如哺乳动物和鸟类常常易受寄生物侵袭。这些寄生物可以是外寄生物比如昆虫，和内寄生物比如丝虫和蠕虫。家养动物比如猫和狗通常被一种或多种下述外寄生物侵染：猫和狗蚤(猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)，栉首蚤属(Ctenocephalides sp.)等)，蜱(扇头蜱属(Rhipicephalus sp.)，硬蜱属(Ixodes sp.)，革蜱属(Dermacentor sp.)，Amblyoma sp.等)，和螨(蠕形螨属(Demodex sp.)，疥螨属(Sarcoptes sp.)，耳螨属(Otodectes sp.)等)，虱(嚼虱属(Trichodectes sp.)，姬螯螨属(Cheyletiella sp.)，Lignonathus sp.，等)，蚊(伊蚊属(Aedes sp.)，库蚊属(Culex sp.)，按蚊属(Anopheles sp.)，等)和蝇(Hematobia sp.，家蝇属(Musca sp.)，螫蝇属(Stomoxys sp.)，皮蝇属(Dermatobia sp.)，锥蝇属(Coclyomia sp.)等)。

蚤是特别的问题，原因是它们不仅不利地影响动物或人类的健康，还导致大量心理压力。此外，蚤也是动物的病原物比如狗绦虫(Dipylidium caninum)和人类中的病原物的媒介。

类似地，蜱也危害动物或人类的身体和心理健康。然而，与蜱有关的最严重的问题是它们同时是导致人类和动物的疾病的病原物的媒介。由蜱引起的主要疾病包括包柔螺旋体病(由伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)引起的Lyme病)，巴贝西虫病(或者由巴贝虫属(Babesia sp.)引起的梨浆虫病)和立克次体病(也称为Rocky Mountain斑点热)。蜱也释放导致宿主炎症或麻痹的毒素。有时候，这些毒素对宿主是致命的。

此外，螨和虱是特别难以抗击的，原因是很少的活性物质作用于这些寄生物并且它们需要频繁的处理。

类似地，家畜也易受寄生物侵袭。例如，牛受许多寄生虫影响。家畜中很流行的寄生物是牛蜱属(Boophilus)的蜱，特别是种类微小牛蜱(牛蜱)、decoloratus和具环牛蜱的那些。蜱，比如微小牛蜱(Boophilusmicroplus)特别难以控治，因为它们生活在家畜放牧的牧场中。牛和绵羊的其它重要寄生物按照重要程度递减列举如下：致蝇蛆病的蝇比如人肤蝇(Dermatobia hominis)(在巴西称为Berne)和嗜人锥蝇(Cochlyomiahominivorax)(绿蝇)；致绵羊蝇蛆病的蝇比如丝光绿蝇(Lucilia sericata)，铜绿蝇(Lucilia cuprina)(在澳大利亚、新西兰和南非称为blowflystrike)。这些是幼虫构成动物寄生物的蝇；双翅蝇，亦即成虫构成寄生物的那些，比如扰血蝇(Haematobia irritans)；虱比如绵羊颚虱(Linognathus vitulorum)等；和螨比如Sarcoptes scabiei和绵羊瘙螨(Psoroptes ovis)。上述列表并非穷举而在本领域熟知其它外寄生物对动物和人类有害。这些包括，例如迁移的双翅目幼虫。

动物和人类也罹患内寄生物感染包括例如蠕虫病，其最频繁地由一类描述为线虫或蠕虫的寄生虫引起。这些寄生物导致猪，绵羊，马，和牛中的严重经济损失并且影响家畜和家禽。动物和人类胃肠道中存在的其它寄生物包括钩口线虫属(Ancylostoma)，板口线虫属(Necator)，蛔虫属(Ascaris)，类圆线虫属(Strongyloides)，毛线虫属(Trichinella)，毛细线虫属(Capillaria)，弓蛔虫属(Toxocara)，弓蛔线虫属(Toxascaris)，鞭虫属，蛲虫属(Enterobius)和血液或其它组织和器官存在的寄生物比如丝虫和类圆线虫属，弓蛔虫属(Toxocara)和毛线虫属(Trichinella)的肠外阶段。

本领域存在用于处理寄生物的许多杀虫剂。这些杀虫剂对抗特别寄生物的有效性及其成本各有不同。然而，用这些杀虫剂进行处理的结果并不总是令人满意的，其原因是比如说寄生物对治疗剂，例如对氨基甲酸酯类、有机磷化合物和拟除虫菊酯的抗性发展。从而，本领域需要对动物例如哺乳动物、鱼类和鸟类更为有效的针对宽范围寄生物的抗寄生物配制剂的处理和保护。此外，本领域需要易于用在任意类型家畜上的抗寄生物配制剂，不受大小和皮毛性质限制，和不需要喷洒在哺乳动物、鱼类或鸟类的整个身体上。所需要的是，有效对抗动物体内或体表的一系列病虫害，特别是控制内寄生物或外寄生物的化合物。

发明概要

本发明的公开部分基于出乎意料的结果：式I化合物对宽范围的病虫害包括外寄生物或内寄生物或两者具有效力。

在实施方式中，本文公开的主题涉及式I化合物。

在实施方式中，本文公开的主题涉及本发明化合物的固态形式，其由晶型和非晶型组成，所述晶型包括单晶、纳米晶体、共晶体、分子复合物、水合物、无水物、溶剂化物、脱溶剂化物、笼形物和内含复合物，而所述非晶型包括非结晶玻璃和非结晶的无定形形式。

在实施方式中，本文公开的主题涉及包含式I化合物的杀虫组合物。

在实施方式中，本文公开的主题涉及通过将侵染场所或其周围环境与式I化合物或其组合物接触来处理病虫害侵染的方法。

在实施方式中，本文公开的主题涉及通过将需要预防或保护的场所或其周围环境与式I化合物或其组合物接触来预防或保护一个区域免于病虫害侵染。

在实施方式中，本文公开的主题涉及通过将动物或其生境与式I化合物或其组合物接触来预防或保护动物免于病虫害或其生境免于病虫害侵染的方法。

在实施方式中，本文公开的主题涉及制备本文公开的化合物和组合物的方法。

发明详述

已发现本文公开的2-酰氨基-吡啶基醚化合物及其组合物具有对抗病虫害，特别是内寄生物或外寄生物或两者的活性。本文公开的式I化合物用于直接对抗病虫害或能够用于病虫害侵染或可能侵染的区域。化合物也用于向动物施用以处理或预防寄生物侵袭或感染。这包括用于预防和/或处理动物中的寄生物侵染或感染的方法，和化合物在处理动物中的寄生物侵染或感染的用途，或在制备用于处理动物中的寄生物侵染或感染的药物中的用途。

I.定义

本发明化合物期望涵盖化合物的外消旋混合物、特定的立体异构体和互变异构体形式。本发明的又一方面是本发明化合物的盐形式。

如本文所用的术语"受试者"或"动物"包括温血和冷血动物比如哺乳动物，鸟类和鱼类。哺乳动物的实例包括但不限于人类，牛，绵羊，山羊，美洲驼，羊驼，猪，马，驴，狗，猫和其它牲畜或家养哺乳动物。鸟类的实例包括火鸡，鸡，鸵鸟和其它牲畜或家养鸟类。

如本文中所用的术语"病虫害"或"寄生物"包括节肢动物，腹足类动物和线虫。术语"节肢动物(Arthropod)"包括昆虫，螨，蜘蛛，蝎子，蜈蚣，千足虫；潮虫和综合纲。术语"腹足类动物"包括蜗牛，蛞蝓和其它柄眼目(Stylommatophora)。术语"蠕虫"包括线形动物门，扁形动物门(Platyhelminthes)和棘头纲(Acanthocephala)的蠕虫比如：线虫，犬恶丝虫，和食植物线虫(线虫纲(Nematoda))，吸虫(吸虫纲(Trematoda))，绦虫(真绦虫亚纲(Cestoda))和具刺头蠕虫。也特别包括内寄生物和外寄生物。

对于本申请的意图，除非说明书中另有说明，下述化学术语具有下文所述的定义：

(1)烷基是指直链、支化的碳链和环状烃基团；提及单独烷基之处特指直链(例如丁基=正丁基)。在烷基的一种实施方式中，碳原子数是1-20个碳原子，在烷基的其它实施方式中，碳原子数是1-12，1-10或1-8个碳原子。在烷基的又一实施方式中，碳原子数是1-4个碳原子。取决于烷基部分在分子上的位置，碳数的其它范围也是预期的；

C₁-C₁₀烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1,1-二甲基乙基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，庚基，辛基，2-乙基己基，壬基和癸基和它们的异构体。C₁-C₄-烷基意指例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。

环状烷基，涵盖于烷基内，可以称为"环烷基"且包括具有3至10个碳原子的具有单个或多个稠环的那些。环烷基的非限制性实例包括金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。

本文描述的烷基和环烷基可以是未经取代的或用选自下述的一个或多个部分取代：烷基，卤代，卤代烷基，羟基，羧基，酰基，酰氧基，氨基，烷基-或二烷基氨基，酰氨基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，叠氮基，硫醇，亚氨基，磺酸，硫酸酯，磺酰基，硫基，亚磺酰基，氨磺酰基，酯，膦酰，氧膦基，磷酰基，膦，硫代酸酯，硫醚，酰卤，酸酐，肟，肼，氨基甲酸酯，膦酸，磷酸酯，膦酸酯，或任意不抑制本发明化合物生物学活性的其它可能官能团，可以是未保护的或视需要保护的，它们是本领域技术人员已知的，例如Greene,等人,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,Third Edition,1999的教导，通过援引并入本文。

(2)烯基是指直链和支化的碳链，其具有至少一个碳-碳双键。在烯基的一种实施方式中，双键数是1-3，在烯基的又一实施方式中，双键数是1。在烯基的一种实施方式中，碳原子数是2-20，在烯基的其它实施方式中，碳原子数是2-12，2-10或2-8。在烯基的又一实施方式中，碳原子数是2-4。取决于分子中烯基部分的位置，也考虑碳-碳双键和碳数的其它范围。

“C₂-C₁₀-烯基”基团可以在链中包括多于一个双键。实例包括，但不限于，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基-乙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-甲基-1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-甲基-1-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，3-甲基-1-丁烯基，1-甲基-2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-甲基-3-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，3-甲基-3-丁烯基，1,1-二甲基-2-丙烯基，1,2-二甲基-1-丙烯基，1,2-二甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-丙烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-甲基-1-戊烯基，2-甲基-1-戊烯基，3-甲基-1-戊烯基，4-甲基-1-戊烯基，1-甲基-2-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，1-甲基-3-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，1,1-二甲基-2-丁烯基，1,1-二甲基-3-丁烯基，1,2-二甲基-1-丁烯基，1,2-二甲基-2-丁烯基，1,2-二甲基-3-丁烯基，1,3-二甲基-1-丁烯基，1,3-二甲基-2-丁烯基，1,3-二甲基-3-丁烯基，2,2-二甲基-3-丁烯基，2,3-二甲基-1-丁烯基，2,3-二甲基-2-丁烯基，2,3-二甲基-3-丁烯基，3,3-二甲基-1-丁烯基，3,3-二甲基-2-丁烯基，1-乙基-1-丁烯基，1-乙基-2-丁烯基，1-乙基-3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，2-乙基-2-丁烯基，2-乙基-3-丁烯基，1,1,2-三甲基-2-丙烯基，1-乙基-1-甲基-2-丙烯基，1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。

(3)炔基是指直链和支化的碳链，其具有至少一个碳-碳三键。在炔基的一种实施方式中，三键数是1-3；在炔基的又一实施方式中，三键数是1。在炔基的一种实施方式中，碳原子数是2-20，在炔基的其它实施方式中，碳原子数是2-12，2-10或2-8。在炔基的又一实施方式中，碳原子数是2-4。取决于分子中烯基部分的位置也考虑碳-碳双键和碳数的其它范围；

例如，术语“C₂-C₁₀-炔基”如本文所用是指具有2至10个碳原子且含有至少一个三键的直链或支化的不饱和烃基团，比如乙炔基，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基，正-丁-1-炔-1-基，正-丁-1-炔-3-基，正-丁-1-炔-4-基，正-丁-2-炔-1-基，正-戊-1-炔-1-基，正-戊-1-炔-3-基，正-戊-1-炔-4-基，正-戊-1-炔-5-基，正-戊-2-炔-1-基，正-戊-2-炔-4-基，正-戊-2-炔-5-基，3-甲基丁-1-炔-3-基，3-甲基丁-1-炔-4-基，正-己-1-炔-1-基，正-己-1-炔-3-基，正-己-1-炔-4-基，正-己-1-炔-5-基，正-己-1-炔-6-基，正-己-2-炔-1-基，正-己-2-炔-4-基，正-己-2-炔-5-基，正-己-2-炔-6-基，正-己-3-炔-1-基，正-己-3-炔-2-基，3-甲基戊-1-炔-1-基，3-甲基戊-1-炔-3-基，3-甲基戊-1-炔-4-基，3-甲基戊-1-炔-5-基，4-甲基戊-1-炔-1-基，4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。

(4)芳基是指具有单环或多个稠环的C₆-C₁₄芳族碳环结构。芳基包括，但不限于，苯基，联苯，和萘基。在某些实施方式中，芳基包括四氢萘基，苯基环丙基和茚满基。芳基可以是未经取代的或被选自下述的一个或多个部分取代：卤素，氰基，硝基，羟基，巯基，氨基，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，卤代烷基，卤代烯基，卤代炔基，卤代环烷基，卤代环烯基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，卤代烷氧基，卤代烯氧基，卤代炔氧基，环烷氧基，环烯基氧基，卤代环烷氧基，卤代环烯基氧基，烷硫基，卤代烷硫基，芳硫基，环烷硫基，卤代环烷硫基，烷基亚磺酰基，烯基亚磺酰基，炔基-亚磺酰基，卤代烷基亚磺酰基，卤代烯基亚磺酰基，卤代炔基亚磺酰基，烷基磺酰基，烯基磺酰基，炔基磺酰基，卤代烷基-磺酰基，卤代烯基磺酰基，卤代炔基磺酰基，烷基羰基，卤代烷基羰基，烷基氨基，烯基氨基，炔基氨基，二(烷基)氨基，二(烯基)-氨基，二(炔基)氨基，或SF₅。在芳基的一种实施方式中，所述部分是苯基，萘基，四氢萘基，苯基环丙基和茚满基；在芳基的又一实施方式中，所述部分是苯基。芳基并是指在2个相邻位置取代的芳基。

(5)烷氧基是指-O-烷基，其中烷基如(1)中所定义；

(6)烷氧羰基是指-C(=O)-O-烷基，其中烷氧基如(5)中所定义；

(7)环作为前缀(例如环烷基，环烯基，环炔基)是指饱和的或不饱和的在环中具有三至八个碳原子的环状环结构，其范围期望区别并不同于上述芳基定义。在环的一种实施方式中，环大小的范围是4-7个碳原子；在环的又一实施方式中环大小的范围是3-4。取决于环部分在分子上的位置，碳数的其它范围也是预期的；

(8)卤素意指原子氟，氯，溴和碘。“卤代”命名(例如术语卤代烷基中的指称)是指单取代至全卤代取代的全部取代度(例如，对于甲基则是指氯甲基(-CH₂Cl)，二氯甲基(-CHCl₂)，三氯甲基(-CCl₃))；

(9)杂环，杂环或杂环是指完全饱和的或不饱和的环状基团，例如4至7元单环，7至11元双环，或10至15元三环环系，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的各环可以具有1、2、3或4个选自氮原子、氧原子和/或硫原子的杂原子，其中所述氮和硫杂原子可以任选是氧化的而氮杂原子可以任选是季铵化的。杂环基团可以在环或环系的任意杂原子或碳原子处连接。

(10)杂芳基是指1至15个碳原子，优选1至10个碳原子的一价芳族基团，其具有一个或多个环中的氧、氮和硫杂原子，优选1至4杂原子，或1至3杂原子。氮和硫杂原子可以任选被氧化。所述杂芳基能够具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环，条件是连接点经由杂芳基环原子。优选的杂芳基包括吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，三嗪基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，呋喃基(furanyl)，噻吩基，呋喃基(furyl)，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，吡唑基，苯并呋喃基，和苯并噻吩基。杂芳基环可以是未经取代的或被对上述芳基所描述的一个或多个部分取代。

示范性单环杂环或杂芳基也包括但不限于吡咯烷基，氧杂环丁烷基，吡唑啉基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑啉基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，异噻唑烷基，四氢呋喃基，噻吩基，噁二唑基，哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代氮杂

基，氮杂

基，4-哌啶酮基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫杂吗啉基，硫杂吗啉基砜，硫杂吗啉基亚砜，1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基，三唑基，等。

示范性双环杂环基包括但不限于吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基，奎宁环基，四氢异喹啉基，苯并咪唑基，苯并吡喃基，吲嗪基，苯并呋喃基，色酮基，香豆素基，苯并吡喃基，噌啉基，喹喔啉基，吲唑基，吡咯并吡啶基，呋喃并吡啶基(比如呋喃并[2,3-c]吡啶基，呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)，二氢异吲哚基，二氢喹唑啉基(比如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)，四氢喹啉基等。

示范性三环杂环基团包括，但不限于，咔唑基，苯并吲哚基，菲咯啉基，吖啶基，菲啶基，呫吨基等。

除非另有特定指出或上下文明显可知，如说明书中所用，"活性剂"或"活性成分"或"治疗剂"，意指本文公开的2-酰氨基吡啶基醚化合物或与一种或多种2-酰氨基吡啶基醚化合物组合的又一活性物质。

还应注意，本发明并不意图在本发明范围内涵盖符合USPTO(35U.S.C.112，第一段)或EPO(EPC第83条)的书面说明和实施要求的任意预先公开的产品、制备所述产品的方法或使用所述产品的方法，因此申请人保留权利并由此公开对任意预先描述的产品、制备所述产品的方法或使用所述产品的方法的放弃权利声明。

应注意，在本公开且特别在权利要求和/或各段落中，术语比如“包含”，“包括”，“含有”等可以具有美国专利法赋予其的含义；例如，它们可以表示“包括”，“含有”，“包含”等；而术语比如“基本上由……组成”和“基本上由……构成”具有美国专利法赋予其的含义，例如，它们允许包含并未明确说明的元素，但是排除现有技术中存在的或影响本发明的基础或新特征的元素。

II.化合物

在实施方式中，本文公开的主题涉及式I化合物：

其中，

R^a选自氢，烷基，烷氧基烷基，烷基羰基，卤代烷基羰基，烷氧羰基，卤代烷氧羰基，烷基硫羰基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基，卤代烷氧基烷基，烷氧羰基和卤代烷氧羰基；

R¹是氢或烷基；

R²和R³各自独立地选自氢，羟基，氨基，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，烯基，炔基，烷硫基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，和氰基，

或R²和R³与它们均结合的碳一起形成取代的或未经取代的3-至7-元环状、杂环或杂芳族环，其中所述取代基可以各自彼此独立地是氰基，硝基，卤素，烷基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，和二烷基氨基；

a是0至4的整数，

b是0至4的整数，

d是0至4的整数，

R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸和R⁹各自独立地是氢，卤素，烷基，烯基，羟基烷基，烷硫基烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，烷基磺酰基氧基烷基，硝基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，和二氨基；

R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢，羟基，氨基，氰基，硝基，卤素，硫醇，烷基氨基，二烷基氨基，烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基烷基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，芳硫基，烷氧基，苯氧基，烷氧基烷氧基，环烷基氧基，卤代烷氧基，甲酰基，烷基羰基，烷氧羰基，磺酰基，亚磺酰基，和未经取代的或取代的苯基，未经取代的或取代的苄基，未经取代的或取代的芳硫基，未经取代的或取代的芳氧基，或未经取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基彼此独立地可以是氰基，硝基，卤素，烷基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基氨基烷氧基，二烷基氨基烷氧基，和烷基氨基烷基中的一个或多个，

条件是，

b和d中至少一个不是0，和

R¹⁰和R¹¹中至少一个不是氢。

优选的式I化合物包括那些，其中：

R^a选自氢，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基(C_1-6)烷基，C_1-6烷基羰基，卤代(C_1-6)烷基羰基，C_1-6烷氧羰基，卤代(C_1-6)烷氧羰基，C_1-6烷基硫羰基，卤代(C_1-6)烷基，C_1-6烷硫基，卤代(C_1-6)烷硫基，C_1-6烷氧基，卤代(C_1-6)烷氧基(C_1-6)烷基，C_1-6烷氧羰基和卤代(C_1-6)烷氧羰基；

R¹是氢或C_1-6烷基；

R²和R³各自独立地选自氢，羟基，氨基，C_1-6烷基，卤代(C_1-6)烷基，烷氧基(C_1-6)烷基，C_1-6烯基，C_1-6炔基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基氨基，二(C_1-6烷基)氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，和氰基，

或R²和R³与它们均结合的碳一起形成取代的或未经取代的3-至7-元环状、杂环或杂芳族环，其中所述取代基可以各自彼此独立地是氰基，硝基，卤素，C_1-6烷基，卤代(C_1-6)烷基，C_1-6烷硫基，卤代(C_1-6)烷硫基，C_1-6烷氧基，卤代(C_1-6)烷氧基，氨基，C_1-6烷基氨基，和二(C_1-6烷基)氨基；

a是0至4的整数，

b是0至4的整数，

d是0至4的整数，

R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸和R⁹各自独立地是氢，卤素，C_1-6烷基，C_1-6烯基，羟基(C_1-6)烷基，C_1-6烷硫基(C_1-6)烷基，卤代(C_1-6)烷基，C_1-6烷氧基(C_1-6)烷基，C_1-6烷基亚磺酰基(C_1-6)烷基，C_1-6烷基磺酰基(C_1-6)烷基，C_1-6烷基磺酰基氧基(C_1-6)烷基，硝基，C_1-6烷硫基，卤代(C_1-6)烷硫基，C_1-6烷氧基，卤代(C_1-6)烷氧基，氨基，烷基氨基，和二(C_1-6烷基)氨基；

R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢，羟基，氨基，氰基，硝基，卤素，硫醇，烷基氨基，二烷基氨基，C_1-6烷基，C_1-6烯基，C_1-6炔基，C_3-7环烷基，羟基(C_1-6)烷基，卤代(C_1-6)烷基，C_1-6烷硫基，卤代(C_1-6)烷硫基，芳硫基，C_1-6烷氧基，苯氧基，烷氧基(C_1-6)烷氧基，C_3-7环(C_1-6)烷氧基，卤代(C_1-6)烷氧基，甲酰基，烷基羰基，烷氧羰基，磺酰基，亚磺酰基，和未经取代的或取代的苯基，未经取代的或取代的苄基，未经取代的或取代的芳硫基，未经取代的或取代的芳氧基，或未经取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基彼此独立地可以是氰基，硝基，卤素，C_1-6烷基，卤代(C_1-6)烷基，C_1-6烷硫基，卤代(C_1-6)烷硫基，C_1-6烷氧基，卤代(C_1-6)烷氧基，氨基，烷基氨基，二(C_1-6烷基)氨基，C_1-6烷基氨基(C_1-6)烷氧基，C_1-6二烷基氨基(C_1-6)烷氧基，和C_1-6烷基氨基(C_1-6)烷基中的一个或多个，

条件是，

b和d中至少一个不是0，和

R¹⁰和R¹¹中至少一个不是氢。

如果那种组合获得稳定化合物，则本文描述的各种实施方式中的取代基和/或变量的组合是允许的。

优选的式I化合物包括那些，其中b是1和d是0，b是2和d是0，b是1和d是1，b是0和d是1，或b是0和d是2。在这些优选的化合物中，更优选a是1或2。

优选的式I化合物包括任意式I化合物，其中a是1或2。也优选的是化合物，其中a是0，条件是在R¹⁰和R¹¹均选自氯和甲基的情况下，那么：

i)d不是0，或

ii)R^a不是C_1-6烷基，或

iii)R²和R³在与它们均结合的碳一起形成环的情况下不是环戊基或环己基。

优选的式I化合物包括那些，其中R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢，卤素，支化的或直链C_1-6烷基，C_1-6烯基，C_1-6炔基，羟基(C_1-6)烷基，卤代(C_1-6)烷基，C_1-6烷氧基，卤代(C_1-6)烷氧基和未经取代的或取代的苯基，其中取代基彼此独立地可以是卤素，C_1-6烷基，卤代(C_1-6)烷基，C_1-6烷氧基，或卤代(C_1-6)烷氧基中的一个或多个。更优选，R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢，溴，氯，氟，甲基，乙基，三氟甲基和三氟甲氧基。

优选的式I化合物包括那些，其中a是1，R⁴和R⁵均是氢，b是0、1或2，和d是0、1或2。在这些优选的化合物中，也优选b是1或2，d是0，而R⁶和R⁷在各情况中均是氢。在这些优选的化合物中，也优选d是1或2，b是0，而R⁸和R⁹在各情况中均是氢。在这些优选的化合物中，也优选b是1或2，R⁶和R⁷在各情况中均是氢，d是1或2，和R⁸和R⁹在各情况中均是氢。

优选的式I化合物包括那些，其中R¹是氢或甲基，R²和R³各自独立地选自氢，C_1-6烯基，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，氨基，C_1-6烷基氨基，二(C_1-6烷基)氨基和C_1-6烷硫基，或R²和R³与它们均结合的碳一起形成取代的或未经取代的3-至7-元环状、杂环或杂芳族环。在这些优选的化合物中，也优选R²和R³各自独立地选自氢，C_1-6烯基，C_1-6烷基和C_1-6烷硫基。在这些优选的化合物中，优选R²和R³与它们均结合的碳一起形成取代的或未经取代的3-至7-元环状、杂环或吡啶。更优选，R²和R³与它们均结合的碳一起形成取代的或未经取代的吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二噁烷基，1,3-二氧杂环戊烷基，二噻烷基，二硫杂环戊烷基和二氢噻吩基。最优选，R²和R³与它们均结合的碳一起形成取代的或未经取代的环丙基或4-吗啉基。

优选的式I化合物包括那些，其中R^a是氢。

优选的式I化合物包括那些，其中R¹是氢或甲基。

优选的式I化合物包括那些，其中R²和R³各自独立地选自氢，C_1-6烯基，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，氨基，C_1-6烷基氨基，二(C_1-6烷基)氨基和C_1-6烷硫基，或R²和R³与它们均结合的碳一起形成取代的或未经取代的3-至7-元环状、杂环或杂芳族环。在R²和R³是与它们均结合的碳一起的情况下，优选的环是取代的或未经取代的吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二噁烷基，1,3-二氧杂环戊烷基，二噻烷基，二硫杂环戊烷基和二氢噻吩基。优选的化合物包括那些，其中R²和R³与它们均结合的碳一起形成取代的或未经取代的环丙基或4-吗啉基。优选的化合物包括那些，其中R²和R³各自独立地选自氢，C_1-6烯基，C_1-6烷基和C_1-6烷硫基。

优选的式I化合物包括下述：

其它有用式I化合物描述于本文他处。

III.组合物

制备抗寄生物的配制剂的各种方法是本领域已知的。这些包括口服配制剂，饵料，膳食补充剂，粉末，香波，浓缩溶液，悬浮液，微乳剂，乳液，口服顿服配制剂，可咀嚼配制剂，透皮或经粘膜贴剂或液体，凝胶或糊剂，吸入用溶液和可注射配制剂。用于局部施用抗寄生物配制剂的配制剂也是本领域已知的，比如即用溶液，泼浇剂溶液，涂抹配制剂（spot-on formualtion），糊剂配制剂，香波，粉末等都是本领域熟知的。

配制剂期望给予至动物，其包括但不限于哺乳动物、鸟类和鱼类。哺乳动物的实例包括但不限于人类，牛，绵羊，山羊，美洲驼，羊驼，猪，马，驴，狗，猫和其它牲畜或家养哺乳动物。鸟类的实例包括火鸡，鸡，鸵鸟和其它牲畜或家养鸟类。

本发明组合物可以呈适于口服用途的形式，例如作为饵剂(参见例如美国专利号4,564,631)，膳食补充剂，含锭，糖锭，咀嚼剂，片剂，硬或软胶囊，乳液，水性或油性悬浮液，或油性或水性溶液，口服顿服剂，可分散粉剂或颗粒剂，预混剂，糖浆剂或酏剂，肠衣配制剂或糊剂。期望用于口服用途的组合物可以根据本领域用于制备药物组合物已知的任意方法来制备并且所述组合物可以含有选自甜味剂，苦味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂的一种或多种试剂以提供药学上美观和可口的制剂。

片剂可以含有活性成分，其与无毒的药学上可接受的适于制备片剂的赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如，玉米淀粉，或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石，所述片剂可以是未经包覆的或它们可以通过已知技术包覆以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供在更长时间段内的持续作用。例如，可以使用延时物质比如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们还可以通过美国专利号4,256,108；4,166,452；和4,265,874(通过援引并入本文)中描述的技术进行包覆以形成用于受控释放的渗透性治疗片剂。

口服用途的配制剂可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合。

胶囊还可以是软明胶胶囊，其中活性成分与水或可与水混合的溶剂比如丙二醇、各种PEG和乙醇，或油介质例如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。

组合物还可以是水包油或油包水乳液形式。油相可以是植物油，例如，橄榄油或花生油，或矿物质油，例如，液状石蜡或这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然磷脂，例如，大豆，卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述乳液还可以含有甜味剂，苦味剂，矫味剂，和/或防腐剂。

在配制剂的一种实施方式中，本发明组合物是微乳剂形式。微乳剂良好地适于用作液体载体媒介物。微乳剂是包含水相、油相、表面活性剂和共表面活性剂的四元系统。它们是半透明的和各向同性的液体。

微乳剂构成如下：水相在油相中的微滴的稳定分散液，或相反地油相在水相中的微滴的稳定分散液。这些微滴的尺寸小于200nm(而对乳液为1000至100，000nm)。界面膜由表面活性(SA)和共表面活性(Co-SA)分子交替构成，其通过降低界面张力使得微乳剂自发形成。

在油相的一种实施方式中，油相能够形成自矿物或植物油，形成自不饱和的多糖基化甘油酯或形成自甘油三酯，或另选地形成自所述化合物的混合物。在油相的一种实施方式中，油相包含甘油三酯；在油相的又一实施方式中，甘油三酯是中链甘油三酯，例如C₈-C₁₀辛酸/癸酸甘油三酯。在又一实施方式中，油相将占的%v/v范围选自约2至约15%；约7至约10%；和约8至约9%v/v微乳剂。

水相包括，例如水或二醇衍生物，比如丙二醇，乙二醇醚，聚乙二醇或甘油。在二醇衍生物的一种实施方式中，二醇选自丙二醇，二甘醇单乙醚，双丙二醇单乙醚及其混合物。一般地，水相在微乳剂中将占的比例为约1至约4%v/v。

用于微乳剂的表面活性剂包括二甘醇单乙醚，二丙二醇单甲醚，聚乙二醇化的C₈-C₁₀甘油酯或聚甘油-6二油酸酯。除了这些表面活性剂之外，共表面活性剂还包括短链醇，比如乙醇和丙醇。

对于上文讨论的三种组分，即水相、表面活性剂和共表面活性剂来说某些化合物是共通的。然而，从业者的技术水平足以良好地将不同化合物用于相同配制剂的各组分。在表面活性剂/共表面活性剂的量的一种实施方式中，共表面活性剂与表面活性剂的比率为约1/7至约1/2。在共表面活性剂的量的又一实施方式中，微乳剂中存在约25至约75%v/v表面活性剂和约10至约55%v/v共表面活性剂。

含油悬浮液可以这样配制：将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或于矿物质油比如液状石蜡中。含油悬浮液可以含有增稠剂，例如，蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂比如蔗糖，糖精或阿司帕坦，苦味剂，和矫味剂以提供好吃的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂比如维生素C或其它已知防腐剂得以保藏。

含水悬浮液可以含有活性物质，其与适于制备含水悬浮液的赋形剂混合。所述赋形剂是助悬剂，例如，羧甲纤维素钠，甲基纤维素，羟基-丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯基吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯乙酯，或对-羟基苯甲酸酯正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂和/或苦味剂，比如上文描述的那些。

适于通过加水制备含水悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂提供与分散或润湿剂，助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散或润湿剂和助悬剂诸如上文已经提及的那些。还可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂，苦味剂，矫味剂和着色剂。

糖浆剂和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖进行配制。所述配制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。

在又一实施方式中，组合物能够是糊剂形式。糊剂形式实施方式的实例包括但不限于美国专利号6,787,342和7,001,889(将其各自通过援引并入本文)中描述的那些。糊剂也可以含有气相二氧化硅；粘度调节剂；载体；任选地，吸收剂；和任选地，着色剂、稳定剂、表面活性剂或防腐剂。

制备糊剂配制剂的过程包含下述步骤：

(a)通过混合将至少一种本文描述的2-酰氨基-吡啶基醚化合物溶解或分散入载体；

(b)将气相二氧化硅加入上述载体，和混合直至二氧化硅分散于载体当中；

(c)使得(b)中形成的中间体沉降足以允许在步骤(b)期间包埋的空气逸出的时间；并且

(d)在搅拌下将粘度调节剂加入至中间体以产生均匀的糊剂。

上述步骤是示例性，并非意在限制。例如，步骤(a)可以是最终步骤。

糊剂还可以包括，但不限于，粘度调节剂，选自PEG200，PEG300，PEG400，PEG600，一乙醇胺，三乙醇胺，甘油，丙二醇，聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨酯80或吐温80)，和泊洛沙姆(例如，PLURONIC L81)；吸收剂，选自碳酸镁，碳酸钙，淀粉，和纤维素及其衍生物；和着色剂，选自二氧化钛，氧化铁，和FD&C蓝#1铝色淀。

组合物可以是无菌可注射的含水或油性悬浮液形式。该悬浮液可以根据已知技术用上文提及的那些适宜的分散或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的经肠胃外-可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如是1,3-丁二醇中的溶液。在可使用的可接受的媒介物和溶剂中有水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。还可以使用共溶剂比如乙醇，丙二醇，环亚甲基甘油醚或聚乙二醇。可以使用防腐剂，比如苯酚或苯甲醇。

此外，通常将无菌的非挥发油用作溶剂或悬浮介质。出于该意图，可以使用任意温和非挥发油，包括合成的一-或甘油二酯。此外，脂肪酸比如油酸可用于制备可注射剂。

局部、皮肤和皮下配制剂能够包括乳液，霜剂，软膏剂，凝胶，糊剂，粉末，香波，泼浇配制剂，即用配制剂，涂抹溶液和悬浮液，浸泡剂和喷雾剂。将本发明化合物或在其各活性剂包括至少一种本发明化合物的组合物以涂抹剂或泼浇剂组合物形式局部施用，能够允许本发明化合物通过皮肤吸收以实现全身性水平，通过皮脂腺或在皮肤表面分布，实现整个被毛上的各水平。在化合物经过皮脂腺分布的情况下，它们可以充当储库，而此时可以具有长期持续效果(多至数月)。涂抹配制剂一般施用在局部区域，其是指并非整个动物的区域。在局部区域的一种实施方式中，该局部是肩部之间。在又一实施方式中，局部区域是条带，例如从动物头部至尾部的条带。

泼浇配制剂描述于美国专利号6,010,710，通过援引并入本文。泼浇配制剂可以有利地是油性的，且一般包含活性成分的稀释剂或媒介物，如果活性成分在稀释剂中不可溶，则还包括溶剂(例如有机溶剂)。

能够用于本发明中的有机溶剂包括但不限于：乙酰基柠檬酸三丁酯，脂肪酸酯比如二甲基酯，丙酮，乙腈，苄醇，丁基二甘醇，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二丙二醇正丁基醚，乙醇，异丙醇，甲醇，乙二醇一乙基醚，乙二醇一甲基醚，一甲基乙酰胺，二丙二醇一甲基醚，液体聚氧化乙二醇，丙二醇，2-吡咯烷酮包括N-甲基吡咯烷酮，二甘醇一乙基醚，丙二醇一甲基醚，丙二醇一乙基醚，乙二醇，己二酸二异丁酯，己二酸二异丙酯(也称为CERAPHYL230)，三乙酸甘油酯，乙酸丁酯，乙酸辛酯，碳酸亚丙酯，碳酸亚丁基酯，二甲亚砜，有机酰胺包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，和邻苯二甲酸二乙酯，或者这些溶剂中至少两种的混合物。

在本发明的一种实施方式中，配制剂的药学上或兽医上可接受的载体包含C₁-C₁₀醇或其酯(包括乙酸酯比如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)，C₁₀-C₁₈饱和的脂肪酸或其酯，C₁₀-C₁₈单不饱和的脂肪酸或其酯，脂族二酸的单酯或二酯，甘油单酯(例如甘油单酯)，甘油二酯(例如甘油二酯)，甘油三酯(例如甘油三酯比如三乙酸甘油酯)，二醇，二醇醚，二醇酯或碳酸二醇酯，各种等级的聚乙二醇(PEGs)或其一醚、二醚、单酯或二酯(例如二甘醇一乙基醚)，或者其混合物。

作为媒介物或稀释剂，可以提及植物油比如，但不限于大豆油，花生油，蓖麻油，玉米油，棉花油，橄榄油，葡萄籽油，向日葵油，椰子油等；矿物质油比如，但不限于，矿脂，石蜡，有机硅，等；脂族或环状烃或另选地例如中链(比如C8至C12)甘油三酯。

在本发明的又一实施方式中，可以加入软化剂和/或铺展和/或成膜剂。软化剂和/或铺展和/或成膜剂的一种实施方式是选自下述的那些试剂：

(a)聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，聚乙二醇，苄醇，2-吡咯烷酮包括，但不限于N-甲基吡咯烷酮，甘露醇，甘油，山梨糖醇，聚氧基亚乙基化的脱水山梨糖醇酯；卵磷脂，羧甲基纤维素钠，硅油，聚二有机硅氧烷油(比如聚二甲基硅氧烷(PDMS)油)，例如含有硅烷醇官能的那些，或45V2油，

(b)阴离子表面活性剂比如碱性硬脂酸盐，硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙，硬脂酸三乙醇胺盐；松香酸钠；硫酸烷基酯的盐(例如硫酸月桂基酯的钠盐和硫酸鲸蜡基酯的钠盐)；十二烷基苯磺酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠；脂肪酸(例如衍生自椰子油的那些)，

(c)阳离子表面活性剂比如水可溶的式N⁺R'R"R"'R"",Y-季铵盐，其中残基R是任选羟基化的烃残基而Y-是强酸的阴离子比如卤化物、硫酸和磺酸阴离子；十六烷基三甲基溴化铵属于可以使用的阳离子表面活性剂，

(d)式N⁺HR'R"R'"胺盐，其中残基R是任选羟基化的烃残基；十八烷基胺盐酸盐属于可以使用的阳离子表面活性剂，

(e)非离子表面活性剂比如脱水山梨糖醇酯，其是任选地聚氧基亚乙基化的(例如聚山梨酯80)，聚氧基亚乙基化的烷基醚；聚氧基丙基化的脂肪醇比如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧基亚乙基化的衍生物，聚甘油酯，聚氧基亚乙基化的脂肪醇，聚氧基亚乙基化的脂肪酸，环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，

(f)两性表面活性剂比如甜菜碱的取代的月桂基化合物；或

(g)这些试剂中至少两种的混合物。

溶剂与2-酰氨基-吡啶基醚化合物的浓度及其在该溶剂中的溶解度成比例地使用。应努力实现尽可能小的体积。用媒介物将差异补足至100%。

在软化剂的量的一种实施方式中，软化剂以0.1至50%和0.25至5%体积的比例使用。

在又一实施方式中，组合物能够是描述于U.S.专利号6,395,765的即用溶液形式，通过援引并入本文。这些配制剂可以是施用至动物上局部区域的涂抹剂或泼浇剂配制剂形式。除了2-酰氨基-吡啶基醚化合物之外，即用溶液还能够含有结晶抑制剂，有机溶剂和有机共溶剂。

在结晶抑制剂的量的一种实施方式中，结晶抑制剂可以在组合物中以约1至约30%(w/v)的比例存在。在其它实施方式中，结晶抑制剂可以以约1至约20%(w/v)和约5至约15%的比例存在。可接受的抑制剂是在施用配制剂时加入配制剂中抑制晶体形成的那些。在某些实施方式中，配制剂可以包括充当结晶抑制剂的除本文所列那些的化合物。在这些实施方式中，结晶抑制剂的适用性可以通过试验来确定，其中于20℃将在液体载体中包含10%(w/v)2-酰氨基-吡啶基醚化合物和10%抑制剂的0.3ml溶液沉积在载玻片上，让其放置24小时。然后肉眼观察载玻片。可接受的抑制剂是其加入几乎不提供(例如小于十片晶体)或不提供晶体的那些。

在一种实施方式中，有机溶剂具有约2至约35，约10至约35或约20至约30的介电常数。在其它实施方式中，溶剂具有约2至约20，或约2至约10的介电常数。该有机溶剂在总体组合物中的含量将组合物补充至100%。

如上文所讨论，溶剂可以包含溶剂的混合物，包括有机溶剂和有机共溶剂的混合物。在一种实施方式中，有机共溶剂具有小于约300℃或小于约250℃的沸点。在其它实施方式中，共溶剂具有小于约200℃，或小于约130℃的沸点。在本发明的又一实施方式中，有机共溶剂具有小于约100℃，或小于约80℃的沸点。在其它实施方式中，有机共溶剂具有选自约2至约40，约10至约40，或一般约20至约30的介电常数。在本发明的某些实施方式中，这种有机共溶剂可以在组合物中以约1/15至约1/2的有机共溶剂/有机溶剂的重量/重量(W/W)比存在。在某些实施方式中，共溶剂是挥发性的以便充当干燥促进剂，并且可与水和/或与有机溶剂混合。

配制剂还能够包含期望抑制空气氧化的抗氧化剂，该试剂的存在比例选自由约0.005至约1%(w/v)和约0.01至约0.05%组成的范围。

可用于本发明的结晶抑制剂包括但不限于：

(a)聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，各种等级的聚乙二醇，苄醇，2-吡咯烷酮包括但不限于N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，甘露醇，甘油，山梨糖醇或脱水山梨糖醇的聚氧基亚乙基化的酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；如本文描述的能够抑制结晶形成的溶剂；丙烯酸衍生物，比如丙烯酸类和甲基丙烯酸类或衍生自丙烯酸单体的其它聚合物，等；

(b)阴离子表面活性剂，比如碱性硬脂酸盐(例如硬脂酸钠、钾或铵)；硬脂酸钙或硬脂酸三乙醇胺盐；松香酸钠；硫酸烷基酯的盐，其包括但不限于硫酸月桂基酯的钠盐和硫酸鲸蜡基酯的钠盐；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺基琥珀酸钠；或脂肪酸(例如椰子油)；

(c)阳离子表面活性剂，比如水可溶的式N⁺R'R''R'"R""Y^ˉ季铵盐，其中R残基是相同或不同的任选羟基化的烃残基而Y^ˉ是强酸的阴离子，比如卤化物，硫酸和磺酸阴离子；十六烷基三甲基溴化铵是可以使用的阳离子表面活性剂之一；

(d)式N⁺HR'R''R'"胺盐，其中R残基是相同或不同的任选羟基化的烃残基；十八烷基胺盐酸盐是可以使用的阳离子表面活性剂之一；

(e)非离子表面活性剂，比如脱水山梨糖醇的任选聚氧基亚乙基化的酯，例如聚山梨酯80，或聚氧基亚乙基化的烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧基亚乙基化的衍生物，聚甘油酯，聚氧基亚乙基化的脂肪醇，聚氧基亚乙基化的脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；

(f)两性表面活性剂，比如甜菜碱的取代的月桂基化合物；或者

(g)上述(a)-(f)所列的化合物中至少两种的混合物。

在结晶抑制剂的一种实施方式中，将使用结晶抑制剂配对。上述配对包括，例如高分子类型成膜剂和表面活性剂的组合。结晶抑制剂的其它混合物也是预期的，包括两种或更多种，三种或更多，四种或更多或甚至五种或更多的本文描述的单独结晶抑制剂的混合物。这些试剂选自上文作为结晶抑制剂提及的化合物或等价化合物。

在成膜剂的一种实施方式中，所述试剂是高分子类型，其包括但不限于各种等级的聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，和乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物。

在表面活性剂的一种实施方式中，所述试剂包括但不限于由非离子表面活性剂构成的那些；在表面活性剂的又一实施方式中，所述试剂是脱水山梨糖醇的聚氧基亚乙基化的酯，而在表面活性剂的又一实施方式中，所述试剂包括各种等级的聚山梨醇，例如聚山梨酯80。在又一实施方式中，结晶抑制剂包含蓖麻油的聚氧基亚乙基化的衍生物，包括聚氧基亚乙基化的氢化蓖麻油衍生物。在又一实施方式中，结晶抑制剂包含聚乙二醇。

在又一实施方式中，成膜剂和表面活性剂能够以相似或相同量掺入，受限于它处提及的结晶抑制剂总量限制。

由此构成的配对以值得注意的方式确保这样的目标：在毛皮上不存在结晶以及保持皮肤或兽皮的化妆外观，也即即使在活性物质的高浓度下也没有粘连倾向或粘性外观倾向。

在抗氧化剂的一种实施方式中，所述试剂本领域中常规的那些并且包括但不限于丁羟茴醚，丁羟甲苯，维生素C，焦亚硫酸钠，棓酸丙酯，硫代硫酸钠或者它们中不超过两种的混合物。

上文讨论的配制助剂是本领域从业者所熟知的并且可以商业购得或通过已知技术获得。这些浓缩组合物一般通过简单混合如前文所定义的组分来制备；有利地，起始点是将活性物质混入主要溶剂中，然后加入其它成分或助剂。

施用体积并不受限，只要给予的物质量显得是安全和有效的。一般地，施用的体积取决于动物的体型和体重，以及活性剂的浓度，寄生物侵染的程度和给药类型。在某些实施方式中，施用的体积可以是约0.3至约5ml或约0.3ml至约1ml的量级。在体积的一种实施方式中，所述体积对猫为约0.5ml量级，而对狗为约0.3至约3ml量级，取决于动物重量。

在本发明的又一实施方式中，在将溶液施用至哺乳动物或鸟类的情况下，施用根据本发明的涂抹配制剂还能够提供长期持续的和广谱的效力。涂抹配制剂提供将浓缩溶液、悬浮液、微乳剂或乳液局部给药用于间歇施用至动物上的位点，一般在两肩之间(涂抹剂类型溶液)。

对于浇泼配制剂，载体可以是U.S.专利号6,426,333(通过援引并入本文)中描述的液态载体媒介，其在一种实施方式中，涂抹剂配制剂包含溶剂和共溶剂，其中所述溶剂选自丙酮，乙腈，苄醇，丁基二甘醇，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二丙二醇正丁基醚，丙二醇一甲基醚，丙二醇一乙基醚，己二酸二异丁酯，己二酸二异丙酯(也称为CERAPHYL230)，三乙酸甘油酯，乙酸丁酯，乙酸辛酯，碳酸亚丙酯，碳酸亚丁酯，二甲亚砜，有机酰胺包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，乙醇，异丙醇，甲醇，乙二醇一乙基醚，乙二醇一甲基醚，一甲基乙酰胺，二丙二醇一甲基醚，液体聚氧乙烯乙二醇，丙二醇，2-吡咯烷酮包括N-甲基吡咯烷酮，二甘醇一乙基醚，乙二醇，邻苯二甲酸二乙酯，脂肪酸酯比如二乙酯或己二酸二异丁酯，和这些溶剂中至少两种的混合物，并且所述共溶剂选自绝对乙醇、异丙醇或甲醇。

在一种实施方式中，配制剂的药学上或兽医上可接受的载体包含C₁-C₁₀醇或其酯(包括乙酸酯比如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)，C₁₀-C₁₈饱和的脂肪酸或其酯，C₁₀-C₁₈单不饱和的脂肪酸或其酯，脂族二酸的单酯或二酯，甘油单酯(例如甘油单酯)，甘油二酯(例如甘油二酯)，甘油三酯(例如甘油三酯比如三乙酸甘油酯)，二醇，二醇醚，二醇酯或碳酸二醇酯，各种等级的聚乙二醇(PEGs)或其一醚、二醚、单酯或二酯(例如二甘醇一乙基醚)，或者其混合物。

液体载体媒介物能够任选含有结晶抑制剂，包括阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，非离子表面活性剂，胺盐，两性表面活性剂或聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物，2-吡咯烷酮包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲亚砜，聚乙二醇，苄醇，甘露醇，甘油，山梨糖醇，聚氧基亚乙基化的脱水山梨糖醇酯；卵磷脂，羧甲基纤维素钠，如本文所定义的能够抑制晶体形成的溶剂，和丙烯酸衍生物比如丙烯酸类或甲基丙烯酸类以及衍生自丙烯酸单体的其它聚合物，或者这些结晶抑制剂的混合物。

涂抹配制剂可以通过将活性成分溶于药学上或兽医学可接受的媒介物来制备。另选地，涂抹配制剂能够通过将活性成分包囊来制备从而将治疗剂的残余物遗留在动物表面。取决于待治疗的宿主动物的种类，感染的严重性和类型和宿主的体重，这些配制剂将随组合中的治疗剂重量而变化。

剂型可以含有约0.5mg至约5g的本发明的2-酰氨基-吡啶基醚化合物。在剂型的一种实施方式中，所述剂量是约1mg至约500mg活性剂，一般为约25mg，约50mg，约100mg，约200mg，约300mg，约400mg，约500mg，约600mg，约800mg，或约1000mg。

在一种实施方式中，2-酰氨基-吡啶基醚化合物在配制剂存在的浓度是约0.05%至约50%重量/体积。在其它实施方式中，2-酰氨基-吡啶基醚化合物可以在配制剂中存在的浓度是约0.1%至约30%，约0.5%至约20%(w/v)或约1%至约10%(w/v)。在又一实施方式中，2-酰氨基-吡啶基醚化合物在配制剂中存在的浓度是约0.1至2%重量/体积。在又一实施方式中，2-酰氨基-吡啶基醚化合物在配制剂中存在的浓度是约0.25至约1.5%重量/体积。在又一实施方式中，2-酰氨基-吡啶基醚化合物在配制剂中存在的浓度是约1%重量/体积。

在本发明特别有利的实施方式中，2-酰氨基-吡啶基醚化合物的剂量约0.1mg/kg至约100mg/kg。在其它实施方式中，2-酰氨基-吡啶基醚化合物的剂量是约0.5mg/kg至约70mg/kg，约0.5mg/kg至约50mg/kg或约0.5mg/kg至约30mg/kg。在其它优选的实施方式中，所述剂量是0.5mg/kg至约30mg/kg，0.5mg/kg至约20mg/kg或0.5mg/kg至约10mg/kg。更一般地，在某些实施方式中2-酰氨基-吡啶基醚化合物的剂量约0.1mg/kg至5mg/kg，0.1mg/kg至约3mg/kg，或约0.1mg/kg至1.5mg/kg。在其它实施方式中，所述剂量可以低至0.1mg/kg(0.02mg/ml)，约0.2mg/kg(0.04mg/ml)，约0.3mg/kg(0.06mg/ml)，约0.4mg/kg(0.08mg/ml)，约0.5mg/kg(0.1mg/ml)，约0.6mg/kg(0.12mg/ml)，约0.7mg/kg(0.14mg/ml)，约0.8mg/kg(0.16mg/ml)，约0.9mg/kg(0.18mg/ml)，约1.0mg/kg(0.2mg/ml)。

式I化合物或其盐能够原样使用或作为与其它活性物质的组合以其制剂(配制剂)形式使用，所述其它农药活性物质是例如，杀虫剂，吸引剂，绝育剂，杀螨剂，杀线虫剂，除草剂，杀真菌剂，以及安全剂，肥料和/或生长调节剂，例如作为预混剂/即用剂。

杀真菌剂的分类是本领域熟知的并且包括FRAC(杀真菌剂抗性作用委员会)的分类。可以任选混合的杀真菌剂包括，但不限于，甲基苯并咪唑氨基甲酸酯类，比如苯并咪唑和硫菌灵；二甲酰亚胺；脱甲基化抑制剂，比如咪唑、哌嗪、吡啶、嘧啶和三唑类；苯基酰胺，比如酰基丙氨酸、噁唑烷酮和丁内酯；胺，比如吗啉、哌啶和螺缩酮胺；硫醇代磷酸盐/酯；二硫杂环戊烷；甲酰胺；羟基-(2-氨基-)嘧啶；苯胺基-嘧啶类；N-苯基氨基甲酸酯类；醌外抑制剂；苯基吡咯；喹啉；芳烃；杂芳族；黑色素生物合成抑制剂-还原酶；黑色素生物合成抑制剂-脱水酶；羟基酰基苯胺(SBI III类)，比如环酰菌胺；SBI IV类，比如硫代氨基甲酸盐/酯和烯丙基胺；多抗霉素；苯脲；醌内抑制剂；苯甲酰胺；enopyranuronicacid抗生素；己糖吡喃羰基抗生素；葡萄糖吡喃糖基抗生素；葡萄糖吡喃糖基抗生素；氰基乙酰胺肟；氨基甲酸酯类；氧化磷酸化的解偶联剂；有机锡化合物；羧酸；杂芳族；膦酸盐/酯；邻氨羰基苯甲酸；苯并三嗪；苯磺酰胺；哒嗪酮；羧酸酰胺；四环素抗生素；硫代氨基甲酸盐/酯；苯并-噻二唑BTH；苯并异噻唑；噻二唑甲酰胺；噻唑甲酰胺；苯甲酰氨基肟；喹唑啉酮；二苯甲酮；酰基皮考啉；无机化合物，比如铜盐和硫磺；二硫代氨基甲酸盐/酯及其有关物质；邻苯二甲酰亚胺；氯腈；磺酰胺；胍；三嗪；醌。

可以任选混合的其它杀真菌剂还可以来自描述于U.S.专利号7,001,903和7,420,062的化合物类别。

已知自文献且由HRAC(Herbicide Resistance Action Committee)分类并且可以与本发明的化合物相组合的除草剂是，例如：芳氧基苯氧基-丙酸酯；环己烷二酮；苯基吡唑啉；磺酰脲；咪唑啉酮，比如甲咪唑烟酸和咪唑乙烟酸；三唑并嘧啶；嘧啶基(硫代)苯甲酸；磺酰基氨基羰基-三唑啉酮；三嗪，比如阿特拉嗪；三嗪酮；三唑啉酮；尿嘧啶；哒嗪酮；苯基-氨基甲酸酯；脲；酰胺；腈；苯并噻二嗪酮；苯基-哒嗪；联吡啶鎓，比如百草枯；二苯基醚；苯基吡唑；N-苯基邻苯二甲酰亚胺；噻二唑；噻二唑；三唑啉酮；噁唑烷二酮；嘧啶二酮；哒嗪酮；吡啶甲酰胺；三酮；异噁唑；吡唑；三唑；异噁唑烷酮；脲，比如利谷隆；二苯基醚；甘氨酸，比如草甘膦；次膦酸，比如草铵膦；氨基甲酸酯；二硝基苯胺，比如二甲戊灵；氨基磷酸盐/酯；吡啶；苯甲酰胺；苯甲酸；氯乙酰胺；异丙甲草胺；乙酰胺；氧基乙酰胺；四唑啉酮；腈；苯甲酰胺；三唑并甲酰胺；喹啉羧酸；二硝基酚；硫代氨基甲酸盐/酯；二硫代磷酸盐/酯；苯并呋喃；氯-碳酸；苯氧基-羧酸，比如2,4-D；苯甲酸，比如麦草畏；吡啶羧酸，比如二氯吡啶酸，三氯吡氧乙酸，氯氟吡氧乙酸和氨氯吡啶酸；喹啉羧酸；邻氨羰基苯甲酸盐/酯缩氨脲；芳基氨基丙酸；芳基氨基丙酸；有机砷。

可以任选混合的其它除草剂是描述于U.S.专利号7,432,226，7,012,041，和7,365,082的化合物。

适当的除草安全剂包括但不限于解草嗪，解草酸(cloquintocet)，解草胺腈，环丙磺草胺(cyprosulfamide)，烯丙酰草胺，dicyclonon，增效磷，解草唑，解草啶，解草胺，氟草肟，解草噁唑，双苯噁唑酸，吡唑解草酸(mefenpyr)，mephenate，萘二甲酸酐和解草腈。

杀菌剂包括，但不限于，溴硝醇，双氯酚，三氯甲基吡啶，二甲基二硫代氨基甲酸镍，春雷霉素，辛噻酮，呋喃羧酸，土霉素，烯丙苯噻唑，链霉素，叶枯酞，硫酸铜和其它铜制剂。

杀昆虫剂/杀螨剂/杀线虫剂包括U.S.专利号7,420,062和7,001,903，U.S.专利公开2008/0234331提及的那些化合物，各自通过援引并入本文，本领域技术人员已知的文献，和IRAC(杀虫剂抗性作用委员会)分类的化合物。杀昆虫剂/杀螨剂/杀线虫剂的实例包括，但不限于，氨基甲酸酯类；唑蚜威；有机磷酸酯类；环二烯有机氯；苯基吡唑；滴滴涕；甲氧滴滴涕；拟除虫菊酯；除虫菊素；新烟碱类；烟碱；杀虫磺；杀螟丹盐酸盐；沙蚕毒素类似物；多杀霉素类(spinosyns)；阿维菌素类(avermectins)和米尔倍霉素类(milbemycins)；保幼激素类似物；苯氧威；苯氧威；烷基卤化物；氯化苦；硫酰氟；冰晶石；吡蚜酮；氟啶虫酰胺；四螨嗪；噻螨酮；乙螨唑；球形芽孢杆菌(Bacillus sphaericus)；丁醚脲；有机锡杀螨剂；炔螨特；三氯杀螨砜；虫螨腈；二硝酚；苯甲酰脲；噻嗪酮；灭蝇胺；二酰基肼类；印楝素；阿米曲士；氟蚁腙；灭螨醌；嘧螨酯；METI杀螨剂；鱼藤酮；茚虫威；氰氟虫腙；特窗酸衍生物；磷化铝；氰化物；膦；联苯肼酯；氟乙酸盐/酯；P450-依赖性单加氧酶抑制剂；酯酶抑制剂；二酰胺类；苯螨特；灭螨猛；三氯杀螨醇；三氟甲吡醚；硼砂；吐酒石；烟熏剂，比如溴甲烷；ditera；甲壳素(clandosan)；sincocin。

式I化合物能够以各种方式配制，取决于主要的生物学和/或理化参数。可能的适宜配制剂的实例是：可湿性粉剂(WP)，水可溶性粉剂(SP)，水可溶性浓缩物，乳油(EC)，乳液(EW)比如水包油和油包水乳液，喷雾溶液，浓悬浮剂(SC)，油基或水基分散液，可与油混合的溶液，微囊悬浮剂(CS)，粉剂(DP)，拌种产品，撒施和土壤施用的颗粒剂，微粒形式的颗粒剂(GR)，喷雾颗粒剂，包衣颗粒剂和吸附颗粒剂，水可分散性粒剂(WG)，水可溶性颗粒剂(SG)，ULV配制剂，微胶囊和蜡。

式(I)化合物的固态形式能够通过本领域已知方法制备，例如Byrn等人,"Solid-State Chemistry of Drugs",2n^d Edition,SSCI Inc.,(1999);Glusker等人,"Crystal Structure Analysis-A Primer",2^nd Edition,Oxford University Press,(1985)。

所述配制剂能够以本身已知的方式制备，例如通过将活性化合物与下述混合：至少一种溶剂或稀释剂，乳化剂，分散剂和/或粘合剂或固定剂，防水剂和任选地干燥剂，UV稳定剂，着色剂，颜料和其它处理辅剂中的一种或多种。

这些单独的配制剂类型是原则上已知的并描述于例如：Winnacker-Küchler,"Chemische Technologie"[Chemical Technology],Volume7,C.Hauser Verlag,Munich,4th Edition1986;Wade vanValkenburg,"Pesticide Formulations",Marcel Dekker,N.Y.,1973;K.Martens,"Spray Drying Handbook",3rd Ed.1979,G.Goodwin Ltd.London。

必需的配制辅剂比如惰性物质，表面活性剂，溶剂和其它添加剂也是已知的并描述于例如：Watkins,"Handbook of Insecticide DustDiluents and Carriers",2nd Ed.,Darland Books,Caldwell N.J.;H.v.Olphen,"Introduction to Clay Colloid Chemistry",2nd Ed.,J.Wiley&Sons,N.Y.;C.Marsden,"Solvents Guide",2nd Ed.,Interscience,N.Y.1963;McCutcheon's"Detergents and Emulsifiers Annual",MC Publ.Corp.,Ridgewood N.J.;Sisley and Wood,"Encyclopedia of SurfaceActive Agents",Chem.Publ.Co.Inc.,N.Y.1964;

,"

"[Surface-active ethyleneoxide adducts],Wiss.Verlagsgesell.,Stuttgart1976;Winnacker-Küchler,"Chemische Technologie"[Chemical Technology],Volume7,C.HauserVerlag,Munich,4th Ed.1986。

可湿性粉剂是可均匀分散于水中的制剂，而除式I化合物之外其还包含离子和/或非离子表面活性剂(湿润剂、分散剂)，例如，聚氧基乙基化的烷基酚类，聚氧基乙基化的脂肪醇，聚氧基乙基化的脂肪胺，脂肪醇聚乙二醇醚硫酸酯，烷烃磺酸盐或烷基苯磺酸盐，木质素磺酸钠，2,2'-二萘基甲烷-6,6'-二磺酸钠，二丁基萘磺酸钠或者油酰基甲基牛磺酸钠，以及稀释剂或惰性物质。为了制备可湿性粉剂，将式I化合物例如在常规设备比如锤式研磨机、鼓风研磨机和喷气研磨机中细磨并同时或此后与配制辅剂混合。

乳油这样制备：例如，将式I化合物溶于有机溶剂，例如丁醇，环已酮，二甲基甲酰胺，二甲苯或者较高沸点的芳族化合物或烃或这些的混合物，并加入一种或多种离子和/或非离子表面活性剂(乳化剂)。可以使用的乳化剂是例如：烷基芳基磺酸钙盐，比如十二烷基苯磺酸钙或非离子型乳化剂，比如脂肪酸聚乙二醇酯，烷基芳基聚乙二醇醚，脂肪醇聚乙二醇醚，环氧丙烷/环氧乙烷缩合物，烷基聚醚，脱水山梨糖醇酯比如山梨坦脂肪酸酯，或者聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯比如聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯。

粉剂这样获得：将活性物质与细分的固体物质例如滑石或天然粘土，比如白陶土，斑脱土或叶蜡石，或硅藻土，一起研磨。

浓悬浮剂可以是水基或油基的。它们能够这样制备：例如通过可商购球磨机湿磨，如果适当则加入表面活性剂，如上文例如在其它配制剂类型的情况中已提及它们。

乳液，例如水包油乳液(EW)，能够这样制备：例如借助搅拌器、胶体研磨机和/或静止混合器用含水有机溶剂，和如果适当，如上文例如在其它配制剂类型的情况中已提及的表面活性剂来制备。

颗粒剂能够这样制备：将式I化合物喷雾至吸附性粒化惰性物质或者通过粘合剂例如聚乙烯醇、聚丙烯酸钠或另选地矿物质油将活性物质浓缩物施用至载体比如细砂、高岭土的表面或粒化惰性物质的表面。适宜的活性物质还能够以制备肥料颗粒剂的常规方式造粒，如果希望与肥料混合。

水可分散性粒剂通常通过常规过程比如喷雾-干燥，流化床造粒，圆盘式造粒，在高速搅拌器中混合和不含固体惰性物质地挤出来制备。为了制备圆盘式、流化床、挤出机和喷雾的颗粒剂，参见例如"Spray-DryingHandbook"3rd ed.1979,G.Goodwin Ltd.,London;J.E.Browning,"Agglomeration",Chemical and Engineering1967,pages147et seq.;"Perry's Chemical Engineer's Handbook",5th Ed.,McGraw-Hill,NewYork1973,p.8-57的过程。通常，农业化学制剂包含选自约0.1至约99%重量和约0.1至约95%重量的式I化合物。

式I化合物在可湿性粉剂中的浓度是例如约10至约90%重量，至100%重量的其余部分由常规配制剂组分构成。在乳油的情况下，式I化合物的浓度可以选自约1%至约90%和约5%至约80%重量。粉剂形式的配制剂通常包含选自约1%至约30%重量的式I化合物和约5%至约20%重量的式I化合物。对于喷雾溶液包含选自约0.05%至约80%重量的式I化合物和约2%至约50%重量的式I化合物。在水可分散性粒剂的情况下，式I化合物的含量部分取决于式I化合物呈液体还是固体形式以及使用何种造粒辅剂、填料等。水可分散性粒剂，例如包含选自约1至约95%和约10%至约80%重量的范围。

此外，所述式I化合物的配制剂包含，如果适当，粘合剂，湿润剂，分散剂，乳化剂，穿透剂，防腐剂，防冻剂，溶剂，填料，载体，着色剂，消泡剂，蒸发抑制剂，pH调节剂和粘度调节剂，其在各情况下是常规的。

额外的药学或兽医学活性成分还可以加入本发明组合物。在某些实施方式中，额外活性剂可以是一种或多种杀寄生物化合物包括杀螨剂、驱蠕虫剂、杀内外寄生物剂(endectocide)和杀虫剂。抗寄生剂能够包括杀外寄生和杀内寄生试剂。

可以包括在本发明组合物中的兽医学药剂是本领域熟知的(参见例如Plumb’Veterinary Drug Handbook,5^th Edition,ed.Donald C.Plumb,Blackwell Publishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual,9^thEdition,(January2005))并且包括但不限于阿卡波糖，乙酰丙嗪马来酸酯，对乙酰氨基酚，乙酰唑胺，乙酰唑胺钠，乙酸，醋羟胺酸，乙酰半胱氨酸，阿维A，阿昔洛韦，阿苯达唑，沙丁胺醇硫酸酯，阿芬太尼，别嘌醇，阿普唑仑，烯丙孕素，金刚烷胺，阿米卡星硫酸盐，氨基己酸，氨戊酰胺氢硫酸盐，氨茶碱/茶碱，胺碘酮，阿米曲士，阿米替林，苯磺酸氨氯地平，氯化铵，钼酸铵，阿莫西林，克拉维酸钾，两性霉素B脱氧胆酸盐，基于脂质的两性霉素B，氨苄西林，安普罗铵，抗酸剂(口服)，抗蛇毒血清，阿扑吗啡，安普霉素硫酸盐，维生素C，天冬酰胺酶，阿司匹林，阿替洛尔，阿替美唑，苯磺阿曲库铵，阿托品硫酸盐，金诺芬(aurnofin)，金硫葡糖，阿扎哌隆，硫唑嘌呤，阿奇霉素，巴氯芬，巴比妥酸盐，贝那普利，倍他米松，氯贝胆碱，比沙可啶，碱式水杨酸，博来霉素硫酸盐，十一烯酸勃地酮，溴化物，甲磺酸溴隐亭，budenoside，盐酸丁丙诺啡，盐酸丁螺环酮，白消安，酒石酸布托啡诺，卡麦角林，鲑鱼降钙素，骨化三醇，钙盐，卡托普利，卡茚西林钠，卡比马唑，卡铂，卡尼汀，卡洛芬，卡维地洛，头孢羟氨苄，头孢唑林钠，头孢克肟，chlorsulon，头孢哌酮钠，头孢噻肟钠，头孢替坦二钠，头孢西丁钠，头孢泊肟酯，头孢他啶，头孢噻呋钠，头孢噻呋，头孢三嗪钠，头孢氨苄，头孢菌素，头孢匹林，炭(活性炭)，苯丁酸氮芥，氯霉素，氯氮

，氯氮

+/-克利溴铵，氯噻嗪，马来酸氯苯那敏，盐酸氯丙嗪，氯磺丙脲，金霉素，绒促性素(HCG)，铬，西咪替丁，环丙沙星，西沙必利，顺铂，柠檬酸盐，克拉霉素，氯马斯汀富马酸盐，克仑特罗，克林霉素，氯法齐明，盐酸氯米帕明，氯硝西泮，可乐定，氯前列醇钠，氯氮

二钾，氯舒隆，氯唑西林，可待因磷酸盐，秋水仙碱，促皮质激素(ACTH)，替可克肽，环磷酰胺，环胞素，赛庚啶，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D/放线菌素D，达肝素钠，达那唑，丹曲林钠，氨苯砜，地考喹酯，去铁胺甲磺酸盐，地拉考昔，地洛瑞林乙酸盐，去氨加压素乙酸盐，去氧皮质酮特戊酸盐，地托咪定，地塞米松，右泛醇，右雷佐生，右旋糖酐，地西泮，二氮嗪(口服)，双氯非那胺，双氯芬酸钠，双氯西林，枸橼酸乙胺嗪，己烯雌酚(DES)，二氟沙星，地高辛，双氢速甾醇(DHT)，地尔硫

，茶苯海明，二巯丙醇/BAL，二甲亚砜，地诺前列素氨丁三醇，二苯基羟基胺，丙吡胺磷酸盐，盐酸多巴酚丁胺，多库酯/DSS，甲磺酸多拉司琼，多潘立酮，盐酸多巴胺，多拉克丁，盐酸多沙普仑，盐酸多塞平，盐酸多柔比星，多西环素，依地酸盐钙二钠，乙二胺四乙酸钙，依酚氯铵，依那普利/依那普利拉，依诺肝素钠，恩氟沙星，硫酸麻黄碱，肾上腺素，依泊汀/红细胞生成素，依立诺克丁，依西太尔，红霉素，盐酸艾司洛尔，环戊丙酸雌二醇，依他尼酸/依他尼酸钠，乙醇(乙醇)，依替膦酸钠，依托度酸，依托咪酯，安乐死剂w/戊巴比妥，法莫替丁，脂肪酸(必需/omega)，非尔氨酯，芬太尼，硫酸亚铁，非格司亭，非那雄胺，氟虫腈，氟苯尼考，氟康唑，氟胞嘧啶，氟氢可的松乙酸盐，氟马西尼，氟米松，氟尼辛葡甲胺，氟尿嘧啶(5-FU)，氟西汀，丙醋氟替卡松，氟伏沙明马来酸盐，甲吡唑(4-MP)，呋喃唑酮，呋塞米，加巴喷丁，吉西他滨HCL，庆大霉素硫酸盐，格列美脲，格列吡嗪，高血糖素，糖皮质类固醇试剂，氨基葡萄糖/软骨素硫酸盐，谷氨酰胺，格列本脲，甘油(口服)，格隆溴铵，戈那瑞林，灰黄霉素，愈创甘油醚，氟烷，谷他血红蛋白-200肝素，羟乙基淀粉，透明质酸钠，肼苯哒嗪，氢氯噻嗪，氢可酮二酒石酸盐，氢化可的松，氢吗啡酮，羟基脲，羟嗪，异环磷酰胺，吡虫啉，咪多卡二丙酸盐，亚胺硫霉素-西司他丁钠，丙米嗪，氨力农乳酸盐，胰岛素，干扰素alfa-2a(人类重组)，碘化物(钠/钾)，吐根(糖浆)，碘泊酸钠，右旋糖酐铁，异氟烷，异丙肾上腺素，异维A酸，异克舒令，伊曲康唑，依维菌素，白陶土/果胶，氯胺酮，酮康唑，酮洛芬，酮咯酸氨丁三醇，乳果糖，亮丙立德，左旋咪唑，左乙拉西坦，左甲状腺素钠，利多卡因，林可霉素，碘塞罗宁钠，赖诺普利，洛莫司汀(CCNU)，虱螨脲，赖氨酸，镁，甘露醇，马波沙星，氮芥，美克洛嗪，甲氯芬那酸，美托咪定，中链甘油三酯，醋酸甲羟孕酮，甲地孕酮乙酸盐，美拉索明，褪黑激素，美洛昔康，美法仑，麦啶，巯嘌呤，美罗培南，二甲双胍，美沙酮，醋甲唑胺，乌洛托品扁桃酸盐/马尿酸盐，甲巯咪唑，甲硫氨酸，美索巴莫，美索比妥钠，甲氨蝶呤，甲氧氟烷，亚甲蓝，哌甲酯，甲泼尼龙，甲氧氯普胺，美托洛尔，metronidaxole，美西律，米勃酮，咪达唑仑米尔倍霉素(milbemycin)肟，矿物质油，米诺环素，米索前列醇，米托坦，米托蒽醌，吗啡硫酸盐，莫昔克丁(moxidectin)，纳洛酮，癸酸诺龙，萘普生，麻醉药(鸦片)激动剂镇痛药，新霉素硫酸盐，新斯的明，烟酰胺，硝唑尼特，烯啶虫胺，呋喃妥因，硝酸甘油，硝普钠，尼扎替丁，新生霉素钠，制霉菌素，奥曲肽乙酸盐，奥沙拉秦钠，奥美拉唑，昂丹司琼，鸦片止泻药，奥比沙星，苯唑西林钠，奥沙西泮，奥昔布宁氯化物，羟吗啡酮，氧四环素，缩宫素，帕米膦酸二钠，pancreplipase，泮库溴铵，巴龙霉素硫酸盐，parozetine，青霉胺，青霉素类包括青霉素，青霉素G，青霉素V钾，喷他佐辛，戊巴比妥钠，木聚硫钠，己酮可可碱，培高利特甲磺酸酯，苯巴比妥，酚苄明，保泰松，去氧肾上腺素，苯基丙醇胺，苯妥英钠，信息素类，非经肠道磷酸，维生素K1/维生素K-1，匹莫苯，哌嗪，吡利霉素，吡罗昔康，聚硫酸化的糖胺聚糖，泊那珠利，氯化钾，氯解磷定，哌唑嗪，泼尼松龙/泼尼松，扑米酮，普鲁卡因胺，丙卡巴肼，丙氯拉嗪，溴丙胺太林，疮疱丙酸杆菌(propionibacterium acnes)注射剂，丙泊酚，普萘洛尔，硫酸鱼精蛋白，伪麻黄碱，欧车前亲水胶，溴吡斯的明，美吡拉敏马来酸盐，乙胺嘧啶，米帕林，奎尼丁，雷尼替丁，利福平，s-腺苷基-甲硫氨酸(SAMe)，盐水/高渗性泻药，司拉克丁(selamectin)，司来吉兰/l-得普尼林，舍曲林，司维拉姆，七氟烷，水飞蓟素/水飞蓟，碳酸氢钠，聚磺苯乙烯钠，葡萄糖酸锑钠，硫酸钠，硫代硫酸钠，垂体生长激素，索他洛尔，大观霉素，螺内酯，司坦唑醇，链激酶，链佐星，二巯丁二酸，琥珀酰氯化胆碱，硫糖铝，舒芬太尼柠檬酸盐，磺胺氯达嗪钠，磺胺嘧啶/trimethroprim，磺胺甲噁唑/甲氧苄啶，磺胺地索辛(sulfadimentoxine)，磺胺地索辛/奥美普林，柳氮磺吡啶，牛磺酸，替泊沙林，terbinafline，特布他林硫酸盐，睾酮，四环素，硫胂胺钠，维生素B1，硫鸟嘌呤，硫喷妥钠，thiotepa，促甲状腺素，硫姆林，替卡西林二钠，替来他明/唑拉西泮，tilmocsin，硫普罗宁，妥布霉素硫酸盐，妥卡尼，妥拉唑林，托芬那酸，托吡酯，曲马多，曲安奈德，曲恩汀，曲洛司坦，阿利马嗪酒石酸盐w/泼尼松龙，曲吡那敏，泰洛星，urdosiol，丙戊酸，钒，万古霉素，加压素，维库溴铵，维拉帕米，长春碱硫酸盐，长春新碱硫酸盐，维生素E/硒，杀鼠灵钠，赛拉嗪，育亨宾，扎鲁司特，齐多夫定(AZT)，乙酸锌/硫酸锌，唑尼沙胺及其混合物。

在一种实施方式中，芳基吡唑化合物比如苯基吡唑(例如氟虫腈，pyriprole)，可以适于与本发明的芳基并吡咯-2-基氰基乙基氨基化合物组合。所述芳基吡唑化合物的实例包括但不限于描述于U.S.专利号6,001,384；6,010,710；6,083,519；6,096,329；6,174,540；6,685,954和6,998,131的那些-各自均授予Merial，Ltd.，Duluth，GA。

在又一实施方式中，能将结袍酸(nodulisporic acid)及其衍生物(一类已知杀螨剂，驱虫剂，抗寄生剂和杀虫剂)加入本发明组合物。这些化合物用来治疗或预防人类和动物中的感染并描述于例如美国专利号5,399,582、5,962,499、6,221,894和6,399,786。组合物能够包括本领域已知结袍酸衍生物中的一种或多种，包括全部立体异构体，比如描述于前文所引文献中引用的那些。

在又一实施方式中，可将氨基乙腈类(AAD)化合物的驱虫化合物比如monepantel(ZOLVIX)等加入本发明组合物。这些化合物描述于例如WO2004/024704;Sager等人,Veterinary Parasitology,2009,159,49-54;Kaminsky等人,Nature vol.452,13March2008,176-181。

在又一实施方式中，组合物可以有利地包括异噁唑啉化合物类别的一个或多个化合物。这些活性剂描述于WO2007/079162，WO2007/075459和US2009/0133319，WO2007/070606和US2009/0143410，WO2009/003075，WO2009/002809，WO2009/024541，WO2005/085216和US2007/0066617和WO2008/122375，通过援引将其全部并入本文。

在又一实施方式中，本发明组合物还可以有利地包括至少一种式I化合物与副梅花状青霉酰胺(paraherquamide)化合物和这些化合物的衍生物的组合，包括derquantel(参见Ostlind等人,Research in VeterinaryScience,1990,48,260-61;和Ostlind等人,Medical and VeterinaryEntomology,1997,11,407-408)。副梅花状青霉酰胺类化合物是已知类别的具有对抗某些寄生物的活性的化合物，其包括螺二氧杂环庚二烯并吲哚核心(参见Tet.Lett.1981,22,135;J.Antibiotics1990,43,1380,和J.Antibiotics1991,44,492)。此外，结构上有关的marcfortine类化合物，比如marcfortines A-C，也是已知的并且可以与本发明配制剂相组合(参见J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980,601和Tet.Lett.1981,22,1977)。副梅花状青霉酰胺衍生物的其他描述可以参见例如WO91/09961，WO92/22555，WO97/03988，WO01/076370，WO09/004432，美国专利5,703,078和美国专利5,750,695，通过援引将其全部并入本文。

在又一实施方式中，本发明组合物可以与环缩肽驱虫剂化合物相组合，包括emodepside(参见Willson等人,Parasitology,Jan.2003,126(Pt1):79-86)。

在某些实施方式中，组合物可以包括一种或多种抗线虫剂，包括但不限于苯并咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶、有机磷酸酯化合物类别中的活性剂。在某些实施方式中，组合物中可以包括苯并咪唑，包括但不限于，噻菌灵，噻苯咪唑酯，丁苯咪酯，丙氧苯唑，甲苯咪唑，氟苯哒唑，硫苯唑，硫氧苯唑，阿苯达唑，环苯达唑，苯硫氨酯，硫菌灵及其o,o-二甲基类似物。

在其它实施方式中，组合物可以包括咪唑并噻唑化合物，包括但不限于，驱虫净，左旋咪唑和丁咪唑。在其它实施方式中，本发明组合物可以包括四氢嘧啶活性剂，包括但不限于，噻嘧啶，间酚嘧啶，和噻烯氢嘧啶。适宜的有机磷酸酯活性剂包括但不限于，蝇毒磷，敌百虫，皮虫磷，萘肽磷和敌敌畏。

在其它实施方式中，组合物可以包括抗线虫化合物，吩噻嗪，作为中性化合物的哌嗪及其各种盐形式，乙胺嗪，酚类比如二碘硝基酚，含砷制剂比如硫乙胂氨酸，乙醇胺比如苄酚宁，氯苯磺酸噻苯氧铵，和甲氧乙吡啶；菁类染料包括氯化扑蛲灵，双羟萘酸扑蛲灵和碘二噻宁；异硫氰酸酯包括对双异硫氰基苯，苏拉明钠，酞己炔酯，和各种天然产品包括，但不限于，潮霉素B，茴蒿素和红藻氨酸。

在其它实施方式中，组合物可以包括抗吸虫剂。适宜的抗吸虫剂包括，但不限于，米来西类比如米来西D和mirasan；吡喹酮，氯硝安定及其3-甲基衍生物，吡噻硫酮，胺甲硫蒽酮，羟胺硫蒽酮，羟氨喹，硝硫氰胺，硝噻哒唑，硝羟碘苄腈，本领域已知的各种双酚化合物包括毒菌酚，硫氯酚，硫氯酚亚砜和联硝氯酚；各种防霉胺(salicylanilide)化合物包括三溴柳苯胺，羟氯柳苯胺，氯碘酰胺，雷复沙奈(rafoxanide)，溴硫柳酰胺，溴氟硝柳胺和氯生太尔；三氯苯咪唑，双醋氨苯氧乙醚，clorsulon，海妥林和吐根碱。

也可以有利地用于本发明组合物中的驱绦虫化合物包括但不限于，各种盐形式的槟榔碱，丁萘脒，杀螺胺，硝异硫氰二苯醚，巴龙霉素和巴龙霉素II。

在其它实施方式中，本发明组合物可以包括有效对抗节肢动物寄生物的其它活性剂。适宜的活性剂包括，但不限于，溴西克林，氯丹，滴滴涕，硫丹，林丹，甲氧滴滴涕，毒杀芬，溴硫磷，乙基溴硫磷，三硫磷，毒虫畏，毒死蜱，巴毒磷，畜蜱磷，二嗪磷，除线磷,，乐果，敌噁磷，乙硫磷，伐灭磷，杀螟硫磷，倍硫磷，磷吡酯(fospirate)，碘硫磷，马拉硫磷，二溴磷，伏杀硫磷，亚胺硫磷，辛硫磷，胺丙畏，皮蝇磷，stirofos，甲萘威，蜱虱威，残杀威，烯丙菊酯，氯氟氰菊酯，氯氰菊酯，溴氰菊酯，氰戊菊酯，氟氰戊菊酯，氯菊酯，苯醚菊酯，除虫菊素，苄呋菊酯，阿米曲士，苯甲酸苄酯，二硫化碳，克罗米通，除虫脲，二苯胺，双硫仑，异冰片基氰硫基乙酸酯，methroprene，舒非仑，pirenonylbutoxide，鱼藤酮，乙酸三苯基锡，氢氧化三苯基锡，避蚊胺，避蚊酯，和化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氢-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)，2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氢-4,7-桥亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)，二丙基-2,5-吡啶二羧酸酯(MGK-326)和2-(辛硫基)乙醇(MGK-874)。

在本发明的又一实施方式中，可将充当杀螨剂、驱虫剂和杀虫剂的一种或多种大环内酯加入本发明组合物。大环内酯也包括，但不限于，阿维菌素类(avermectins)，比如阿维菌素，地马待克丁，多拉克丁，甲氨基阿维菌素，依立诺克丁，依维菌素，拉替待克丁，lepimectin，司拉克丁(selamectin)和米尔倍霉素类(milbemycins)，比如milbemectin，米尔倍霉素(milbemycin)D，莫昔克丁(moxidectin)和奈马克丁。还包括的是所述阿维菌素类和米尔倍霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。大环内酯与其它活性剂的组合的实例描述于U.S.专利号6,426,333；6,482,425；6,962,713和6,998,131-各自授予Merial，Ltd.，Duluth，GA，全部通过援引并入本文。

大环内酯化合物是本领域已知的并且能够商购获得或通过本领域已知的合成技术获得。可参见广泛存在的技术和商业文献。对于阿维菌素类(avermectins)、依维菌素和阿维菌素，可以参见例如"Ivermectin andAbamectin",1989,M.H.Fischer和H.Mrozik,William C.Campbell,Springer Verlag.出版,"Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy",2002,J Vercruysse和RS Rew，CABI Publishing出版，或者Albers-

等人.(1981),"Avermectins Structure Determination",J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。对于多拉克丁，可以查询"VeterinaryParasitology",vol.49,No.1,July1993,5-15。对于米尔倍霉素类，可以尤其参见Davies H.G.等人,1986,“Avermectins and Milbemycins”,Nat.Prod.Rep.,3,87-121,Mrozik H.等人,1983,Synthesis of Milbemycinsfrom Avermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336,美国专利号4,134,973和EP0677054。

大环内酯是天然产物或其半合成的衍生物。阿维菌素类和米尔倍霉素类的结构密切相关，例如都具有复杂的16-元大环内酯环；米尔倍霉素类缺少阿维菌素类的糖苷部分。天然产物阿维菌素类公开于Albers-等人的美国专利号4,310,519，而22,23-二氢阿维菌素(avermectin)化合物公开于Chabala等人，美国专利号4,199,569。尤其可以提及Kitano，美国专利号4,468,390，Beuvry等人，美国专利号5,824,653，EP0007812A1，英国专利说明书1390336，EP0002916，和Ancare新西兰专利号237086。天然米尔倍霉素类描述于Aoki等人，美国专利号3,950,360以及“The Merck Index”第12版，S.Budavari，Ed.，Merck & Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)中引用的各种参考文献。拉替待克丁描述于“International NonproprietaryNames for Pharmaceutical Substances (INN)”，WHO Drug Information，第17卷，第4期，263-286页，(2003)。这些类别化合物的半合成衍生物是本领域熟知的并且描述于例如美国专利号5,077,308，美国专利号4,859,657，美国专利号4,963,582，美国专利号4,855,317，美国专利号4,871,719，美国专利号4,874,749，美国专利号4,427,663，美国专利号4,310,519，美国专利号4,199,569，美国专利号5,055,596，美国专利号4,973,711，美国专利号4,978,677，美国专利号4,920,148和EP0667054。

在又一实施方式中，称为昆虫生长调节剂(IGRs)的杀螨剂或杀虫剂类别还能够加入本发明组合物中。属于该类的化合物是从业者熟知的并且涵盖宽范围的不同化学类别。这些化合物全都通过干扰昆虫病虫害的发育或生长起作用。昆虫生长调节剂描述于例如美国专利号3,748,356；美国专利号3,818,047；美国专利号4,225,598；美国专利号4,798,837；美国专利号4,751,225，EP0179022或U.K.2140010以及美国专利号6,096,329和6,685,954(均授予Merial Ltd.,Duluth,GA)。适于使用的IGRs的实例包括但不限于烯虫酯，吡丙醚，烯虫乙酯，灭蝇胺，啶蜱脲，虱螨脲，氟酰脲，拟除虫菊酯，甲脒和1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯脲。

能够与至少一种式I化合物相组合以形成组合物的杀寄生物剂可以是生物学上活性的肽或蛋白质，包括但不限于缩肽，其通过刺激属于胰泌素受体类的突触前受体作用于神经肌肉接点引起寄生物的麻痹和死亡。在缩肽的一种实施方式中，缩肽是emodepside。

能够与至少一种式I化合物相组合以形成组合物的杀虫剂可以是多杀霉素(spinosyn)(例如多杀霉素)或取代的吡啶基甲基衍生物化合物比如吡虫啉。该类试剂在上文有所描述，并且例如描述于美国专利号4,742,060或EP0892060。本领域技术人员完全可以确定何种单独化合物能够用于本发明配制剂中以治疗特定的寄生物感染/侵染。对于外寄生物，能够组合的活性剂还包括但不限于除虫菊酯类，有机磷酸酯类和新烟碱类比如吡虫啉，以及化合物比如氰氟虫腙、阿米曲士和鱼尼汀(ryanodine)受体拮抗剂。

酌情，驱虫剂，杀寄生物剂和杀虫剂还可以选自上文描述适于农业化学用途的化合物类。

通常，以约0.1μg至约500mg的剂量包括至少一种式I化合物。在某些实施方式中，额外的活性剂可以以约1mg至约500mg，约1mg至约300mg，或约1mg至约100mg的剂量存在。在其它实施方式中，额外的活性剂可以以约1mg至约50mg或约1mg至约20mg的剂量存在。在本发明的其它实施方式中，额外的活性剂以约1μg至约10mg的剂量包括。

在又一实施方式中，额外的活性剂以约5μg/kg至约50mg/kg的剂量包括。在其它实施方式中，额外的活性剂可以以约5μg/kg至约30mg/kg，约5μg/kg至约20mg/kg或约5μg/kg至约10mg/kg的剂量包括。在其它实施方式中，额外的活性剂可以以约10μg/kg至约1mg/kg或约50μg/kg至约500μg/kg动物体重的剂量包括。在又一实施方式中，额外的活性剂以约0.1mg/kg至约10mg/kg动物体重的剂量包括。在又一实施方式中，额外的活性剂以约0.5mg/kg至50mg/kg的剂量包括。

至少一种式I化合物与额外的活性剂的重量比是例如约5/1至约10,000/1。然而，对于期望宿主和用途，本领域普通技术人员将能够选择适当比率的2-酰氨基-吡啶基醚化合物和额外的活性剂。

本文公开的主题也涉及经处理的种子，其在处理之前包含式I化合物的量是约0.0001至1%种子重量。

IV.使用方法

在又一实施方式中，本文描述的主题涉及处理动物中内寄生侵染或感染的方法，包括向有需要的动物或受试者给予有效量的如本文描述的至少一种2-酰氨基-吡啶基醚化合物。本发明化合物已显示具有对抗内寄生物、外寄生物或两者的优异效力。

在一种实施方式中，本发明化合物和组合物可以用来处理害虫的内寄生感染或侵染，所述害虫种类包括但不限于裸头绦虫属(Anaplocephala)(裸头绦虫属(Anoplocephala))，钩口线虫属(Ancylostoma)，Anecator，蛔虫属(Ascaris)，布鲁丝虫属(Brugia)，仰口线虫属(Bunostomum)，毛细线虫属(Capillaria)，夏伯特线虫属(Chabertia)，古柏线虫属(Cooperia)，盅口属(Cyathostomum)，杯环属(Cylicocyclus)，圆齿属(Cylicodontophorus)，杯冠属(Cylicostephanus)，喷口线虫属(Craterostomum)，网尾线虫属(Dictyocaulus)，棘唇属(Dipetalonema)，复孔绦虫属(Dipylidium)，恶丝虫属(Dirofilaria)，龙线虫属(Dracunculus)，棘球属(Echinococcus)，蛲虫属(Enterobius)，片形属(Fasciola)，类丝虫属(Filaroides)，丽线虫属(Habronema)，血矛线虫属(Haemonchus)，后圆线虫属(Metastrongylus)，蒙尼茨属(Moniezia)，板口线虫属(Necator),细颈线虫属(Nematodirus)，日本圆线虫属(Nippostrongylus)，Oesophagostumum，盘尾属(Onchocerca)，胃线虫属(Ostertagia)，尖尾线虫属(Oxyuris)，Paracaris，血吸虫属(Schistosoma)，圆线虫属(Strongylus)，绦虫属(Taenia)，弓蛔虫属(Toxocara)，类圆线虫属(Strongyloides)，弓蛔线虫属(Toxascaris)，毛线虫属(Trichinella)，鞭虫属(Trichuris)，毛圆线虫属(Trichostrongylus)，Triodontophorous，钩虫属(Uncinaria)，吴策线虫属(Wuchereria)，及其组合。

在优选的实施方式中，害虫是捻转血矛线虫(Haemonchuscontortus)，环纹奥斯特线虫(Ostertagia circumcincta)，艾克毛圆线虫(Trichostrongylus axei)，蛇形毛圆线虫(Trichostrongyluscolubriformis)，短古柏线虫(Cooperia curticei)，巴特斯细颈线虫(Nematodirus battus)及其组合。

在又一实施方式中，本文公开的主题涉及处理有需要的动物中的外寄生侵染或感染的方法，其包括给予有效量的本发明化合物至有需要的动物。在实施方式中，外寄生物是节肢动物(arthropod)。优选，节肢动物选自家蝇(Musca domestica)，黑边家蝇(Musca hervei)，Musca bezzi，扰血蝇(Haematobia irritans)，Simulium iwatens，尖喙库蠓(Culicoidesoxystoma)，金色虻(Tabanus chrysurus)，普通蚊(尖音库蚊(Culexpipiens))，白条伊蚊(Aedes albopictus)；虱(Anoplura)，牛虱(牛血虱(Haematopinus eurysternus))，绵羊虱(Damalinia ovis)；蜱(Acarina)，长角血蜱(Haemaphysalis longiconis)，微小牛蜱(Boophilus microplus)；蚤(Siphonaptera)，猫蚤(猫栉头蚤(Ctenocephalides felis))，狗蚤(犬栉头蚤(Ctenocephalides canis))和东方大鼠蚤(印度鼠蚤(Xenopsyllacheopis))。

在一种实施方式中，感染或侵染是由蚤，蜱，螨，蚊，蝇，虱，丽蝇，蝇幼虫及其组合引起的。优选，病虫害或寄生物选自蝇，包括角蝇和厩螫蝇，蚤，蜱和蚊。

在一种实施方式中，本文公开的主题涉及处理动物中的外寄生侵染或感染的方法，包括向动物给予有效量的与第二活性成分组合的如本文描述的至少一种2-酰氨基-吡啶基醚化合物。

在一种实施方式中，寄生物是外寄生物或内寄生物或其组合。

方法包括将病虫害或寄生物与至少一种如本文描述的2-酰氨基-吡啶基醚化合物接触。方法也包括接触病虫害或寄生物侵染或留驻的区域和附近。在预防性处理中，方法包括接触易感病虫害或寄生物侵染或留驻的区域或附近。

本发明的主题还是用根据本发明的组合物消除哺乳动物和鸟类，特别是狗和猫中的寄生物的方法。

在本发明的一种实施方式中，在溶液优选沿背线于一个或多个点施用至动物背部时，根据本发明的直接泼浇皮肤配制剂能够获得长期持续和广谱效力。

根据给予直接泼浇配制剂的实施方式，所述方法包括向牧场中的动物施用溶液和/或在它们达到牧场之前施用溶液。优选每月，优选每两月重复施用。

根据给予直接泼浇配制剂的又一实施方式，所述方法包括在达到"饲养场"之前向牲畜动物施用溶液。对于该施用，其可能是动物宰杀前的最终施用。

通过消除其上存在的寄生物以及它们的残余物和排泄物，该方法能够清洁动物的皮肤和毛发。结果是动物不再受寄生物及其叮咬困扰。这具有正面效果，例如对于动物的生长和对于动物的食物定量的使用。

在又一实施方式中，在将溶液施用至哺乳动物或鸟类的情况下，涂抹配制剂的施用还能够获得长期持续和广谱的效力。

涂抹配制剂的给药可以是间断时间的并且可以每日，每周，每两周，每月，每两月，每季度，或甚至更长持续时间地给予。处理之间的时间间隔取决于各种因素比如处理的寄生物，侵染度，哺乳动物或鸟类的类型及其留驻环境。从业者的技术水平足以对特别情况确定特定的给药时间段。本发明预期在动物经受强烈寄生压力的环境中持久抗击寄生物的方法，其中给药频率远低于该情况下的每日给药。例如，根据本发明的处理优选每月在狗和在猫上进行。

通过除去存在的寄生物及其废物和排泄物，涂抹配制剂的给药也提供清洁动物披毛和皮肤的方法。从而，经处理的动物展示视觉上更为美观和触觉上更为舒适的被毛。

在实施方式中，本发明主题涉及保护种子免于病虫害的方法，包括将种子与生物学有效量的式I化合物接触。

V.生产物品

在实施方式中，本发明主题涉及控制病虫害的装置，其包括含有至少一种2-酰氨基-吡啶基醚化合物的饵剂组合物，和适于接受饵剂组合物的外壳，其中该外壳具有至少一个尺寸适于病虫害通过的开孔，该开孔允许病虫害从外壳外的位置接触饵剂组合物，并且其中该外壳还适于至于潜在或已知病虫害活动的处所中或其附近。

VI.实施例

A.制备式I化合物的方法

式I化合物可以根据本文描述的过程或通过实施或调整已知方法(也即迄今使用的或描述于化学文献的方法)来制备。

全部温度表示摄氏度；室温意指20至25℃。试剂购自商业来源或按照文献程序制备。质子和氟磁共振(分别1H NMR和19F NMR)谱图记录于Varian INOVA NMR光谱仪[400MHz(1H)和377MHz(19F)]，Bruker NMR光谱仪[400MHz(1H)和377MHz(19F)]和Bruker NMR光谱仪[300MHz(1H)]上。全部谱图在指出的溶剂中测定。化学位移按四甲基硅烷(TMS)的ppm低场报告，参照各自1H NMR溶剂峰的残余质子峰。LC-MS谱图如下获得：采用Shimadzu SP-20A2010EV，用Shim-包装XR-ODS2.2微米C1850x3.0mm柱和含0.1%甲酸的10%乙腈/含0.1%甲酸的水在2分钟内至含0.1%甲酸的100%乙腈的线性梯度；保持1分钟含0.1%甲酸的100%乙腈。Waters Acquity HPLC系统用

Express C18HPLC柱，75x2.1mm，2.7u。柱温保持于40℃。溶剂A：10mMol乙酸铵的5%乙腈溶液/含0.1%v/v乙酸的水。溶剂B：乙腈。方法在0.7分钟内从0%B至100%B，于100%B保持0.15分钟，然后返回初始条件保持0.15分钟，流速1.5mL/min。Agilent1200SL LC配有6130单四极杆质谱和SofTa(Westminster，CO)300s ELSD用Shimadzu Shim-包装XR-ODS，3.0x30mm，2.2μm，其用于50℃的温度和1.5mL/min的流速，2μL注射，流动相：(A)含0.1%甲酸和1%乙腈的水，流动相(B)含0.1%甲酸的甲醇；保留时间按分钟计。方法详述：(I)在二元泵G1312B上操作，配有UV/Vis二极管阵列检测器G1315C和Agilent6130质谱，其为正和负离子电喷雾模式，于220和254nm的UV-检测，梯度为2.2分钟的15-95%(B)的线性梯度，(II)于95%(B)保持0.8分钟，(III)0.1分钟内从95-15%(B)降低的线性梯度，(IV)于15%(B)保持0.29分钟。

方案1-5描述经由5-(溴乙基)-2-氯吡啶产生含羧酸和酯的衍生物的合成路线。衍生物用于制备式I化合物。

实施例1.合成化合物I-4

方案1.制备化合物I-4的合成路线。

实施例2.合成化合物I-1。向1000-mL圆底烧瓶加入2-氯-5-甲基吡啶(44g，344.83mmol，1.00当量)，全氯甲烷(500mL)，1-溴吡咯烷-2,5-二酮(60g，337.08mmol，0.98当量)，和苯甲酸过氧基酸酐(1g)。所得溶液加热至回流过夜。过滤除去固体。真空浓缩滤液。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1:20)施用至硅胶柱。由此获得22g(31%)的5-(溴甲基)-2-氯吡啶，是白色固体。

LC-MS：(ES，m/z)：208[M+H]⁺

方案2.制备化合物I-1的合成路线。

实施例3.合成化合物I-2。向1000-mL圆底烧瓶加入5-(溴甲基)-2-氯吡啶(22g，106.54mmol，1.00当量)，4-(三氟甲氧基)酚(22g，123.53mmol，1.16当量)，乙腈(300mL)，和碳酸钾(22g，159.19mmol，1.49当量)。所得溶液在回流下加热过夜。所得混合物真空浓缩。残余物溶于300mL的二氯甲烷。过滤除去固体。真空浓缩滤液。由此获得25g(77%)的2-氯-5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶，是浅黄色固体。

LC-MS：(ES，m/z)：304[M+H]⁺

方案3.制备化合物I-2的合成路线。

实施例4.合成化合物I-3。向1000-mL压力槽反应器加入2-氯-5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)吡啶(25g，82.32mmol，1.00当量)，甲醇(300mL)，三乙胺(16.7g，165.02mmol，2.00当量)，和Pd(dppf)Cl₂(2g)。向上述引入20atm压力的CO(g)。所得溶液在100℃搅拌1小时过夜。真空冷却和浓缩所得混合物。残余物用二氯甲烷/石油醚(1:1)施用至硅胶柱。由此获得15g(56%)的5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)皮考啉酸甲酯，是浅黄色固体

LC-MS：(ES，m/z)：328[M+H]⁺

方案4.制备化合物I-3的合成路线。

实施例5.合成I-4。向500-mL圆底烧瓶加入5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)皮考啉酸甲酯(15g，45.83mmol，1.00当量)的四氢呋喃(100mL)溶液，和氢氧化锂(2.2g，92.05mmol，2.01当量)的水(100mL)溶液。所得溶液加热至回流1小时。所得混合物真空浓缩。用乙酸调节溶液pH值至6。过滤收集固体，在炉中减压干燥。由此获得9.6g(67%)的5-((4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)皮考啉酸，是白色固体。

LC-MS：(ES，m/z)：314[M+H]⁺

¹H-NMR：(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ5.29(s，2H)，7.15(m，2H)，7.33(m，2H)，8.06(m，2H)，8.79(s，1H)。

19F-NMR：(376MHz；DMSO-d6，ppm)：-57.25(s，3F)

方案5.制备化合物I-4的合成路线。

方案6-19描述经由5-(溴乙基)皮考啉酸酯产生含羧酸和酯的衍生物的合成路线。衍生物用于制备式I化合物。

实施例6.合成I-548-0。

方案6.制备化合物I-548-0的合成路线。

实施例7.合成I-548-100。向2-L压力槽反应器加入2-氯-5-甲基吡啶(100g，783.70mmol，1.00当量)的甲醇(1000mL)溶液，三乙胺(158.6g，1.57mol，2.00当量)，和Pd(dppf)Cl₂(5g)。向上述引入20atm压力的CO(g)，加热至回流过夜。所得混合物真空浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:50-1:5)施用至硅胶柱。由此获得50g(41%)的5-甲基皮考啉酸甲酯，是灰白固体。

LC-MS：(ES，m/z)：152[M+H]⁺

方案7.制备化合物I-548-100的合成路线。

实施例8.合成I-548-101。向2000-mL4-颈圆底烧瓶加入5-甲基皮考啉酸甲酯(85g，539.68mmol，1.00当量，96%)的CCl₄(1000mL)溶液，N-溴代琥珀酰亚胺(110g，617.98mmol，1.10当量)，和苯甲酰过氧化物(3.5g，14.45mmol，0.03当量)。所得溶液加热至回流过夜。过滤除去固体。真空浓缩滤液。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1:30-1:5)施用至硅胶柱。由此获得15g(11%)的5-(溴甲基)皮考啉酸甲酯，是浅黄色固体。

LC-MS：(ES，m/z)：232[M+H]⁺

方案8.制备化合物I-548-101的合成路线。

实施例9.合成I-548-102。向50-mL圆底烧瓶加入5-(溴甲基)皮考啉酸甲酯(500mg，2.09mmol，1.00当量，96%)的乙腈(20mL)溶液，3-乙基酚(280mg，2.29mmol，1.05当量)，和碳酸钾(900mg，6.51mmol，3.00当量)。所得溶液在85℃搅拌2小时。真空浓缩混合物。残余物用30mL的水稀释，用2x20mL的乙酸乙酯萃取，合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，真空浓缩。由此获得0.6g(92%)的5-((3-乙基苯氧基)甲基)皮考啉酸甲酯，是褐色固体。

LC-MS：(ES，m/z)：272[M+H]⁺

方案9.制备化合物I-548-102的合成路线。

实施例10.合成I-548-0。向500-mL圆底烧瓶加入5-((3-乙基苯氧基)甲基)皮考啉酸甲酯(8g，25.65mmol，1.00当量，87%)的四氢呋喃/水(2:1)(200mL)溶液和氢氧化锂水合物(4.95g，117.86mmol，4.00当量)。所得溶液在40℃搅拌45分钟。所得混合物真空浓缩。过滤收集固体。用乙酸调节固体pH值至6。过滤收集固体，在炉中减压干燥。由此获得4.55g(67%)的5-((3-乙基苯氧基)甲基)皮考啉酸，是浅黄色固体。

LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]⁺258

1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ8.78(s，1H)，8.04(m，2H)，7.21(m，1H)，6.83(m，3H)，5.24(s，2H)，2.54(m，2H)，1.16(m，3H)。

方案10.制备化合物I-548-0的合成路线。

实施例11.合成I-544-0。

方案11.制备化合物I-554-0的合成路线。

实施例12.合成I-554-1。向50-mL圆底烧瓶加入5-(溴甲基)皮考啉酸甲酯(500mg，2.17mmol，1.00当量)的CH₃CN(25mL)溶液，间-甲酚(250mg，2.31mmol，1.05当量)，和碳酸钾(900mg，6.52mmol，3.00当量)。在油浴中加热溶液至回流2小时。所得混合物真空浓缩，用50mL的H₂O稀释。所得溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，真空浓缩。由此获得0.6g(89%)的5-(间-甲苯基氧基甲基)皮考啉酸甲酯，是褐色固体。

LC-MS：(ES，m/z)：[M+H]⁺258

方案12.制备化合物I-554-1的合成路线。

实施例13.合成I-554-0。向250-mL圆底烧瓶加入5-(间-甲苯基氧基甲基)皮考啉酸甲酯(8.7g，33.85mmol，1.00当量)的四氢呋喃/H₂O(50ml/50mL)溶液，和LiOH.H₂O(5.6g，133.33mmol，4.00当量)。在50℃在油浴中搅拌所得溶液30分钟。所得混合物真空浓缩。过滤收集固体。用乙酸(30%)调节固体pH值至2～3。过滤收集固体，在炉中减压干燥。由此获得4.85g(57%)的5-(间-甲苯基氧基甲基)皮考啉酸，是白色固体。

LC-MS：(ES，m/z)：244[M+H]⁺

1H-NMR：(300MHz，CDCl₃，ppm)δ2.370(s，3H)，5.206(s，2H)，6.829(m，3H)，7.224(t，1H)，8.045(m，1H)，8.263(d，1H)，8.720(s，1H)

方案13.制备化合物I-554-0的合成路线。

实施例14.合成I-546-0。

方案14.制备化合物I-546-0的合成路线。

实施例15.合成I-546-1。向50-mL圆底烧瓶加入5-(溴甲基)皮考啉酸甲酯(500mg，2.17mmol，1.00当量)，3-溴-5-氟酚(440mg，2.30mmol，1.06当量)，CH₃CN(6mL)，和碳酸钾(900mg，6.52mmol，3.00当量)。所得溶液在85℃搅拌60分钟。真空浓缩混合物，残余物用20mL的H₂O稀释。所得溶液用3x20mL的乙酸乙酯萃取，合并有机层，在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。所得混合物真空浓缩。由此获得0.62g(77%)的5-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)皮考啉酸甲酯，是黄色固体。

LC-MS：(ES，m/z)：342[M+H]⁺

方案15.制备化合物I-546-1的合成路线。

实施例16.合成I-546-0。向250-mL圆底烧瓶加入5-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)皮考啉酸甲酯(9.2g，27.05mmol，1.00当量)，四氢呋喃(100mL)，水(30mL)，和LiOH.H₂O(3.41g，81.19mmol，3.00当量)。所得溶液在45℃搅拌60分钟。所得混合物真空浓缩。残余物用200mL的H₂O稀释。用乙酸调节溶液pH值至5-6。过滤收集固体，用2x100mL的石油醚洗涤。固体在炉中减压干燥。由此获得7.37g(82%)的5-((3-溴-5-氟苯氧基)甲基)皮考啉酸，是黄色固体。

LC-MS：(ES，m/z)：326[M+H]⁺

1H-NMR：(300MHz，CDCl₃，ppm)δ5.186(s，2H)，6.687(m，1H)，6.962(m，2H)，8.030(m，1H)，8.316(d，1H)，8.716(s，1H)

方案16.制备化合物I-546-0的合成路线。

实施例17.合成I-549-0。

方案17.制备化合物I-549-0的合成路线。

实施例18.合成I-549-1。向50-mL圆底烧瓶加入5-(溴甲基)皮考啉酸甲酯(500mg，2.17mmol，1.00当量)，3-(三氟甲氧基)酚(410mg，2.30mmol，1.06当量)，CH₃CN(6mL)，和碳酸钾(900mg，6.52mmol，3.00当量)。在85℃在油浴中搅拌所得溶液30分钟。所得混合物真空浓缩。残余物用20mL的H₂O稀释，用2x20mL的乙酸乙酯萃取，合并有机层，在无水硫酸钠上干燥。滤出固体。真空浓缩滤液。由此获得0.56g(74%)的5-((3-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)皮考啉酸甲酯，是黄色-茶色固体。

方案18.制备化合物I-549-1的合成路线。

实施例19.合成I-549-0。向500-mL圆底烧瓶加入5-((3-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)皮考啉酸甲酯(8.2g，25.05mmol，1.00当量)，四氢呋喃(100mL)，水(20mL)和LiOH.H₂O(4.20g，4.00当量)。在45℃搅拌所得溶液1小时。真空浓缩反应混合物。所得溶液用50mL的H₂O稀释。用乙酸调节溶液pH值至5-6。过滤收集固体，用2x100mL的石油醚洗涤。固体在炉中减压干燥。由此获得7.09g(90%)的5-((3-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)皮考啉酸，是浅黄色固体。

LC-MS：(ES，m/z)：314[M+H]⁺

¹H-NMR：(300MHz，CDCl₃，ppm)δ5.200(s，2H)，6.904(t，3H)，7.351(t，1H)，8.028(d，1H)，8.297(d，1H)，8.735(s，1H)。

方案19.制备化合物I-549-0的合成路线。

方案20-23描述经由6-氯-3-吡啶甲醇产生含羧酸I-475-0和酯I-475-3的衍生物的合成路线。衍生物用于制备式I化合物。

实施例20.合成I-475-0。

方案20.制备化合物I-475-0的合成路线。

实施例21.合成I-475-4。向用惰性氮气氛吹扫和保持的250-mL3-颈圆底烧瓶加入(6-氯吡啶-3-基)甲醇(10g，69.64mmol，1.00当量)的四氢呋喃(50mL)的溶液，3-(三氟甲基)酚(13.55g，83.59mmol，1.20当量)，和三苯基膦(21.93g，83.61mmol，1.20当量)。随后在0℃搅拌逐滴加入DIAD(16.90g，83.58mmol，1.20当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜。残余物随乙酸乙酯/石油醚(1/50-1/10)施用至硅胶柱。由此获得11.6g(58%)的2-氯-5-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)吡啶，是白色固体。

方案21.制备化合物I-475-4的合成路线。

实施例22.合成I-475-3。向250-mL高压釜容器加入2-氯-5-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)吡啶(8.63g，30.00mmol，1.00当量)，Pd(dppf)Cl2(1.30g，1.81mmol，0.06当量)，和三乙胺(6.07g，60.10mmol，2.00当量)的甲醇(150mL)溶液。容器用氮吹扫三次和一氧化碳吹扫三次。容器用一氧化碳加压至20atm，加热至100℃。所得溶液搅拌5小时。冷却反应混合物。滤出固体。真空浓缩滤液。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1/20-1/10)施用至硅胶柱。由此获得6g(64%)的5-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)皮考啉酸甲酯，是白色固体。

方案22.制备化合物I-475-3的合成路线。

实施例23.合成I-475-0。向500-mL圆底烧瓶加入5-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)皮考啉酸甲酯(6.2g，19.92mmol，1.00当量)的四氢呋喃/H2O(1:1)(100mL)溶液。向该溶液加入氢氧化钠(925mg，23.12mmol，1.20当量)。所得溶液在室温下搅拌10分钟。真空浓缩反应混合物，除去THF。所得溶液用2x50mL的乙酸乙酯萃取，合并水层，用盐酸水溶液(4.5mL，6mol/L)调节pH值至5-6。形成白色固体。搅拌悬浮液另外1小时。过滤收集固体。固体在炉中减压干燥。由此获得5.75g(97%)的5-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)皮考啉酸，是白色固体。

LC-MS(ES，m/z)：298[M+H]⁺

1H-NMR：(400MHz，DMSO，ppm)：δ13.36(s，1H)，8.82(s，1H)，8.11-8.06(m，2H)，7.59-7.55(m，1H)，7.39-7.33(m，3H)，5.37(s，2H)

19F-NMR：(376MHz；DMSO-d6，ppm)：-61.10(s，3F)

方案23.制备化合物I-475-0的合成路线。

实施例24.合成化合物125。向EDAC-HCl(1.5当量，0.15mmol，28mg)，HOBt(20mg，1.5当量，1.5mmol)，和NMM(19uL，1.5当量，0.15mmol)溶于DMF(0.5mL)溶液加入Ph-SN-546-0(32mg，0.1mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将该混合物加入异丁胺(7.13mg，0.15mmol，1.5当量)的DMF(0.5mL)溶液。反应混合物在室温下搅动过夜。将DMSO(500uL)加入反应混合物，然后浓缩。加入额外的DMSO(500uL至反应混合物，然后在Gilson制备型HPLC系统上用Varian PursuitXRs，C18，50x21.4mm，10u纯化。溶剂A：HPLC水，溶剂B：10mMol乙酸铵/甲醇，含0.1%v/v氢氧化铵。在5分钟内从40%B至100%B，于100%B，于28mL/min保持1分钟，操作方法。

方案24.制备化合物125的合成路线。

上述合成路线能够用来制备式I化合物。用该路线，制备下述式I化合物：4，5，10，24，28，33，37，41，44，47，49，54，56，63，65，68，70，73，76，77，78，124，125，127，129，130和132。

实施例25.合成亚乙基-类型连接体化合物。

方案25描述制备具有亚乙基-类型连接体的式I化合物的合成路线。

实施例26.合成苄型-类型连接体化合物。

方案26描述制备具有苄型-类型连接体的式I化合物的合成路线。

实施例27.合成5-(2-羟基乙基)-2-吡啶乙酸甲基酯(I-087)。

方案27描述制备中间体化合物的合成路线，所述中间体化合物用于制备式I化合物。

实施例28.合成K002。向6-氯-2-吡啶乙酸甲基酯(10g，58.2mmol)的悬浮液加入浓硫酸(30mL)，加热反应至70℃持续4小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩，将所得残余物悬浮于H₂O(1L)，用碳酸钠调节pH至pH=9。溶液用乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤，在Na₂SO₄上干燥，过滤，浓缩，提供粗制产品，将其通过快速柱色谱法(30%EtOAC：70%庚烷)纯化，提供所希望的产品8.58g，79%。

LC-MS：(ES，m/z)：186[M+H]⁺

¹H-NMR：(400MHz，MeCN-d3，ppm)：δ3.66(m，5H)，7.36(d，1H)，7.67(d，1H)，8.26(s，1H)。

实施例29.合成I-054。将K002(19.34g，104.17mmol)的THF/MeOH(100mL/10mL)溶液冷却至0℃，加入LiBH4(4.76g，215.64mmol)。将反应混合物温热至室温，让其搅拌过夜。为了猝灭，将反应冷却至℃和加入饱和NH₄Cl溶液(500mL)。加入固体NH₄Cl调节pH至pH=7。含水混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用MgSO₄干燥，过滤和浓缩。粗制物质通过快速柱色谱法纯化，提供所希望的产品(1.51g，70%)，是透明油状物。

¹H-NMR：(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ2.78(t，2H)，3.81(m，2H)，7.2(d，1H)，7.48(d，1H)，8.17(s，1H)。

实施例30.合成I-066。向I-054(1.0g，6.33mmol)的DMF(2mL)溶液加入咪唑(0.94g，13.8mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(1.25g，8.28mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩。所得残余物在乙酸乙酯与水间分配和萃取。干燥(MgSO₄)有机物，过滤和浓缩。粗制物质通过快速柱色谱法纯化，提供所希望的化合物(1.80g，99%)，是透明油状物。

¹H-NMR：(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ0.1(s，6H)，0.88(s，9H)2.83(t，2H)，3.81(t，2H)，7.28(d，1H)，7.54(d，1H)，8.27(s，1H)。

实施例31.合成I-087。向40-mL高压反应器加入I-066(4.28g，15.79mmol)，甲醇(14mL)，三乙胺(3.3mL，23.69mmol)，和Pd(dppf)Cl₂(1.16g)。向上述引入300psi压力的CO(g)。所得溶液在96℃搅拌过夜。将所得混合物冷却和过滤通过

垫，真空浓缩滤液。残余物用庚烷/乙酸乙酯施用至硅胶垫。由此获得4.6g(99%)的希望产品。

¹H-NMR：(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ0.1(s，6H)，0.89(s，9H)2.93(t，2H)，3.89(t，2H)，4.05(s，3H)，7.73(d，1H)，8.10(d，1H)，8.65(s，1H)。

实施例32.合成化合物206。

方案28描述制备化合物206的合成路线。

实施例33.合成I-013。将I-087(3.54g，12mmol)的THF/H₂O/HOAc(20mL/20mL/60mL)溶液在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，提供所希望的产品1.92g，(91%)。

¹H-NMR：(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ2.88(t，2H)，3.85(t，2H)，3.93(s，3H)，7.68(d，1H)，7.99(d，1H)，8.54(s，1H)。

实施例34.合成I-008。向100mL圆底烧瓶加入4-三氟甲基酚(0.17g，1.05mmol)，三苯基膦(0.18g，1.05mmol)和甲苯(3mL)。将I-013(0.19g，1.05mmol)的甲苯/THF(2mL/7mL)溶液加入并搅拌10分钟，此时将偶氮二羧酸二乙酯溶液(0.53mL的40%(v/v)的甲苯溶液，1.15mmol)加入，反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物通过反相HPLC纯化，用Gilson制备型HPLC系统，用Varian Pursuit XRs，C18，50x21.4mm，10u。溶剂A：HPLC水，溶剂B：甲醇。在5分钟内从40%B至100%B，于100%B，于28mL/min保持2分钟，操作方法。浓缩适当级分，提供所希望的产品，200mg(59%)。

¹H-NMR：(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ3.13(t，2H)，3.94(s，3H)，4.19(t，2H)，6.86(d，2H)，7.45(d，2H)，7.73(d，1H)，8.04(d，1H)，8.63(s，1H)。

实施例35.合成化合物206。向微波小瓶加入I-008(0.032g，0.1mmol)和异丁胺(1mL)。在120℃和75W加热反应混合物3小时。浓缩反应混合物，重新溶于甲醇(3mL)，通过反相HPLC纯化，用Gilson制备型HPLC系统，用Varian Pursuit XRs，C18，50x21.4mm，10u。溶剂A：HPLC水，溶剂B：甲醇。在5分钟内从40%B至100%B，于100%B，于28mL/min保持2分钟，操作方法。浓缩适当级分，提供所希望的产品，27mg(74%)。

LC-MS(ES，m/z)：367[M+H]⁺

¹H-NMR：(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ0.93(d，6H)，1.85(m，1H)，3.11(t，2H)，3.23(t，2H)，4.18(t，2H)，6.88(d，2H)7.71(d，2H)，8.01(br.t，1H)，8.42(s，1H)。

这些特定的式I化合物，以及其它式I化合物，用上文描述的化学方式制备：47，219，220，221，209，9，12，13，14，15，132，133，134，135，140，205，47，138，222，225，223，237，238，240，241，242，243，275，278，和279。

实施例36.合成用于制备式I化合物的化合物。

方案29描述用于制备式I化合物的化合物的合成路线。

实施例37.合成J-025。在200mL圆底烧瓶中加入2-氯-5-羟基甲基吡啶(10g，69.6mmol，1.00当量)的无水二甲基甲酰胺(70mL)溶液。一次全部加入作为固体的咪唑(11.85g，174mmol，2.5当量)。一旦溶解，增加滴液漏斗，在5分钟时间段内加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(15.75g，104mmol，1.5当量)的无水二甲基甲酰胺(30mL)溶液。溶液在环境温度搅拌16hr。将所得混合物倾至水中(250mL)，搅拌5分钟和萃取入乙酸乙酯(3x200mL)。合并有机层，用盐水洗涤(100mL)，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩为透明油状物。减压干燥油状物，产生所希望的产品(J-025，17.9g，定量)。

LC-MS-J-025：(ES，m/z)：257[M+H]⁺

1H-NMR-J-025：(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ8.23(s，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.20-7.18(m，1H)，4.62(s，2H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H)

方案30描述用于制备式I化合物的化合物的合成路线。

实施例38.合成J-086。在N₂气氛下，冷却加热套中的烘箱干燥500-mL3-颈烧瓶，其配有搅拌子、冷凝器、橡胶隔膜和连接至真空管的可关闭气体入口。向该设备加入J-025(17.9g，69.6mmol，1.00当量)和NEt₃(19.38mL，139mmol，2当量)的无水甲醇(100mL)脱气溶液。加入固体Pd(dppf)Cl₂，用真空和氮将系统再次脱气。向2个气球充入CO，经由真空将气氛换为CO。在60℃搅拌红色悬浮液16小时。反应混合物过滤通过硅藻土（Celite）和用甲醇洗涤。弃去收集的钯废料，减压浓缩洗脱液。残余物在温热的甲苯(15mL)中制浆，加载于烧结玻璃漏斗中的大(350g)二氧化硅塞，所述烧结玻璃漏斗插入连接至真空的锥形烧瓶。通过从下述顺序真空通过所述塞收集500mL级分，纯化所希望的产品：(500mL庚烷，1L x10%EtOAc-庚烷，2L x15%EtOAc-庚烷，1L x20%EtOAc-庚烷，1L x20%EtOAc-庚烷)。在浓缩之后，减压干燥油状物，产生所希望的产品(J-086，16.4g，84%)。

LC-MS-J-086：(ES，m/z)：283[M+H]⁺

1H-NMR-J-086：(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ8.75(s，1H)，8.01-7.99(m，1H)，7.70-7.69(m，1H)，4.72(s，2H)，3.89(s，3H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H)

方案31描述化合物J-086的合成路线，其是制备式I化合物的有用化合物。

实施例39.合成J-093。在200mL圆底烧瓶中加入J-086(16.4g，58.2mmol，1.00当量)的乙腈(40mL)溶液。加入异丁胺(25mL，251mmol，4当量)，在50℃加热溶液48小时。减压浓缩溶液为黄色油状物，用甲苯(10mL)稀释，加载于二氧化硅柱(120g，0.5-20%EtOAc-庚烷梯度，在26分钟内)。合并所希望的级分，浓缩，减压干燥油状物，产生所希望的产品，是白色低熔点固体(J-093，15.92g，85%)。

LC-MS-J-093：(ES，m/z)：323[M+H]⁺

1H-NMR-J-093：(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ8.38(s，1H)，8.06-8.04(m，1H)，7.99(b，1H)，7.67-7.65(m，1H)，4.69(s，2H)，3.18(m，3H)，1.81(m，1H)，0.87-0.83(m，15H)，0.00(s，6H)

方案32描述化合物J-086的合成路线，其是制备式I化合物的有用化合物。

实施例40.合成J-096。在200-mL圆底烧瓶中加入J-096(15.92g，49.44mmol，1.00当量)的四氢呋喃(20mL)溶液。加入乙酸(40mL)和水(20mL)，在环境温度搅拌溶液16hrs。减压浓缩溶液为黄色油状物。然后，与甲苯/甲醇(100mL(1:1))共沸6x，至于高真空泵上，产生所希望的产品，是油状物(J-096，10.2g，定量)。

LC-MS-J-093：(ES，m/z)：209[M+H]⁺

1H-NMR-J-093：(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ8.50(s，1H)，8.10-8.08(m，2H)，7.80-7.78(m，1H)，4.77(s，2H)，3.27(t，J=6.5x2，2H)，1.89(m，1H)，0.96(d，J=6.6，6H)

方案33描述化合物J-096的合成路线，其是制备式I化合物的有用化合物。

实施例41.合成化合物227。将无水的二甲基甲酰胺(1mL)加入具搅拌子的40mL小瓶中，在冷藏器中的金属反应格中冷却。将J-096(80mg，0.38mmol，1.00当量)的无水二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入小瓶，在冷藏器中冷却。将(4-氯-3-三氟甲氧基)苄基溴(143mg，0.50mmol，1.3当量)溶于无水二甲基甲酰胺(1mL)，在冷藏器中冷却。经由玻璃移液管，将NaH(12mg，0.50mmol，1.3当量)加入冷40mL小瓶。振摇内容物，经由移液管加入醇溶液。再次振摇悬浮液，将反应格返回冷藏器。在30分钟之后，除去反应格，经由移液管加入溴化物溶液，在环境温度将反应格置于搅拌板上16小时。加水(4mL)猝灭反应。将产品萃取入EtOAc和减压浓缩。加入庚烷(1mL)和乙腈/甲醇(3mL(1:1))，振摇，除去甲醇层，置于chromeleon HPLC上(UV检测器，MeOH/H₂O，方法：607-28)。浓缩所希望峰获得所希望的产品(化合物227，47mg，30%)。

LC-MS-227：(ES，m/z)：414[M+H]⁺

1H-NMR-227：(400MHz，CDCl₃，ppm)：δ8.49(m，1H)，8.17(dd，J=8和0.6，1H)，8.08(b，1H)，7.80(dd，J=8和2.1，1H)，7.43(d，J=8.2，1H)，7.31(s，1H)，7.21(m，1H)，4.61(s，2H)，4.55(s，2H)，3.28(t，J=6.5x2，2H)，1.89(m，1H)，0.96(d，J=6.6，6H)。

方案34描述化合物227的合成路线。

这些特定的式I化合物，以及其它式I化合物，用上文描述的化学方法制备：227，228，229，232，234，216，228，256，257，258，259，260，263，264，266，268和270。

本领域技术人员应认识到，在上文描述的方法方面，所用合成步骤的次序可以变化并将尤其取决于下述因素，比如特别底物上存在的其它官能团性质，关键中间体的可获得性，和待采用的保护基团策略(如果存在任意)(参见例如"Protective Groups in Organic Synthesis(FourthEdition)",eds.Peter G.M.Wuts and Theodora W.Greene,Wiley-Interscience Publishers,(2007))。清楚地，所述因素也将影响所述合成步骤中所用的试剂的选择。

本发明还预期分离本发明的全部或部分对映体或者合成对映体富集的本发明化合物。组合物可以这样制备：通过标准方法完全或部分分离对映体，所述标准方法是例如用光学活性酸化学拆分或者用基本光学活性的(或"手性")固定相进行柱色谱法或反相柱色谱法，如本领域技术人员所已知。化合物的特定对映体的形成和/或分离并不是常规手段，且不存在可以用来获得全部化合物的特定对映体的一般方法。用来获得化合物的特定对映体的方法和条件必须依各特定化合物而定。

下表1显示特定的式I化合物。

表1

[发明人：本申请必须描述下表中"化学7"、"化学22"等的含义。我们还将调整化学式中的全部下标。]

化合物编号	R1	R2	连接体
				1	丙腈	3-CF3Ph	CH2O
2	2-(甲硫基)乙基	3-CF3Ph	CH2O
				3	MeS(CH2)3	3-CF3Ph	CH2O
4	环丙烷甲基	3-CF3Ph	CH2O
				5	异-Bu	3-CF3Ph	CH2O
6	正-Bu	3-CF3Ph	CH2O
				7	丙腈	3-CF3Ph	CH(CH3)O
8	1-萘甲基	3-CF3Ph	CH2O
				9	异-Bu	3-C3OPh	CH2O
10	异-Bu	4-CF3OPh	CH2O
				11	异Bu	2-CF3OPh	CH2O
12	异-Bu	3-CF3OPh	CH2CH2O
				13	异-Bu	4-CF3OPh	CH2CH2O
14	CH2THP	4-CF3OPh	CH2CH2O
				15	CH2THP	3-CF3OPh	CH2CH2O
16	异Bu	2-MePh	CH2O
				17	CH2CH2OCH3	4-CF3OPh	CH2O
18	CH2CH2CH2OCH3	4-CF3OPh	CH2O
				19	二甲基缩醛	4-CF3OPh	CH2O
20	Me	4-CF3OPh	CH2O
				21	CH2CH2OEt	4-CF3OPh	CH2O
22	CH2CH2CH2OEt	4-CF3OPh	CH2O
				23	Et	4-CF3OPh	CH2O
24	CH2THP	4-CF3OPh	CH2O
				25	3-亚甲基吡啶	4-CF3OPh	CH2O
26	4-亚甲基吡啶	4-CF3OPh	CH2O
				27	环丙基	4-CF3OPh	CH2O
28	2-(甲硫基)乙基	4-CF3OPh	CH2O

29	2-亚甲基吡啶	4-CF3OPh	CH2O
				30	CH2CH2SMe	4-CF3OPh	CH2O
31	异-Pr	4-CF3OPh	CH2O
				32	CH2呋喃	4-CF3OPh	CH2O
33	环丙烷甲基	4-CF3OPh	CH2O
				34	正-Pr	4-CF3OPh	CH2O
35	环丁基	4-CF3OPh	CH2O
				36	3-二甲基氨基-2,2-二甲基-丙基	4-CF3OPh	CH2O
37	3-二甲基氨基-2,2-二甲基-丙基	4-CF3OPh	CH2O
				38	2-甲基烯丙基	4-CF3OPh	CH2O
39	2-氟吡啶	4-CF3OPh	CH2O
				40	正-Bu	4-CF3OPh	CH2O
41	2-甲基丁基	4-CF3OPh	CH2O
				42	2-三氟甲基苄基	4-CF3OPh	CH2O
43	4-苯基-1-丁基	4-CF3OPh	CH2O
				44	二甲基缩醛	3-CF3OPh	CH2O
45	丙腈	3-CF3OPh	CH2O
				46	Et	3-CF3OPh	CH2O
47	CH2THP	3-CF3OPh	CH2O
				48	CH2THP	3-CF3OPh	CH2O
49	2-(甲硫基)乙基	3-CF3OPh	CH2O
				50	异-Pr	3-CF3OPh	CH2O
51	4-亚乙基吡啶	3-CF3OPh	CH2O
				52	环丙烷甲基	3-CF3OPh	CH2O
53	2-甲基烯丙基	3-CF3OPh	CH2O
				54	异-Bu	3-CF3OPh	CH2O
55	正-Bu	3-CF3OPh	CH2O
				56	2-甲基丁基	3-CF3OPh	CH2O
57	2-甲基丁基	3-CF3OPh	CH2O
				58	丙腈	3-MePh	CH2O
59	2-(甲硫基)乙基	3-MePh	CH2O
				60	甲基呋喃	3-MePh	CH2O
61	环丙烷甲基	3-MePh	CH2O
				62	2-甲基烯丙基	3-MePh	CH2O
63	异-Bu	3-MePh	CH2O
				64	2(甲硫基)苯基	3-MePh	CH2O
65	二甲基缩醛	3-EtPh	CH2O
				66	2-乙氧基乙基	3-EtPh	CH2O
67	CH2THP	3-EtPh	CH2O
				68	CH2THP	3-EtPh	CH2O
69	3-亚甲基吡啶	3-EtPh	CH2O
				70	2-(甲硫基)乙基	3-EtPh	CH2O
71	2-(甲硫基)丙基	3-EtPh	CH2O
				72	甲基呋喃	3-EtPh	CH2O
73	环丙烷甲基	3-EtPh	CH2O
				74	正-Pr	3-EtPh	CH2O
75	环丁基	3-EtPh	CH2O
				76	2-甲基烯丙基	3-EtPh	CH2O

77	异-Bu	3-EtPh	CH2O
				78	2-甲基丁基	3-EtPh	CH2O
79	2-甲基丁基	3-EtPh	CH2O
				80	N,N,2,2-四甲基-1,3-丙烷	2-CF3Ph	CH2O
81	CH2CH2OCH3	4-CF3Ph	CH2O
				82	丙腈	4-CF3Ph	CH2O
83	Me	4-CF3Ph	CH2O
				84	2-乙氧基乙基	4-CF3Ph	CH2O
85	2-甲氧基异丙基	4-CF3Ph	CH2O
				86	3-乙氧基丙基	4-CF3Ph	CH2O
87	Et	4-CF3Ph	CH2O
				88	CH2THP	4-CF3Ph	CH2O
89	4-CH2吡啶基	4-CF3Ph	CH2O
				90	环丙基	4-CF3Ph	CH2O
91	2-(甲硫基)乙基	4-CF3Ph	CH2O
				92	3-异丙氧基丙基	4-CF3Ph	CH2O
93	2-(甲硫基)丙基	4-CF3Ph	CH2O
				94	异-Pr	4-CF3Ph	CH2O
95	环丙烷甲基	4-CF3Ph	CH2O
				96	CH2CF3	4-CF3Ph	CH2O
97	2-甲基烯丙基	4-CF3Ph	CH2O
				98	2-氟吡啶	4-CF3Ph	CH2O
99	异Bu	4-CF3Ph	CH2O
				100	炔丙基	4-CF3Ph	CH2O
101	正-Bu	4-CF3Ph	CH2O
				102	异-Am	4-CF3Ph	CH2O
103	4-氟苯基	4-CF3Ph	CH2O
				104	正-Bu	2-OCF3Ph	CH2O
105	CH2CH2OCH3	3-Br-5-FPh	CH2O
				106	3-甲氧基丙基	3-Br-5-FPh	CH2O
107	二甲基缩醛	3-Br-5-FPh	CH2O
				108	丙腈	3-Br-5-FPh	CH2O
109	2-甲氧基异丙基	3-Br-5-FPh	CH2O
				110	3-乙氧基丙基	3-Br-5-FPh	CH2O
111	Et	3-Br-5-FPh	CH2O
				112	CH2THP	3-Br-5-FPh	CH2O
113	3-亚甲基吡啶	3-Br-5-FPh	CH2O
				114	4-亚甲基吡啶	3-Br-5-FPh	CH2O
115	2-(甲硫基)乙基	3-Br-5-FPh	CH2O
				116	3-异丙氧基丙基	3-Br-5-FPh	CH2O
117	2-(甲硫基)丙基	3-Br-5-FPh	CH2O
				118	4-CH2CH2吡啶基	3-Br-5-FPh	CH2O
119	环丙烷甲基	3-Br-5-FPh	CH2O
				120	正-Pr	3-Br-5-FPh	CH2O
121	2-CH2CH2吡啶基	3-Br-5-FPh	CH2O
				122	环丁基	3-Br-5-FPh	CH2O
123	CH2CF3	3-Br-5-FPh	CH2O
				124	3-二甲基氨基-2,2-二甲基-丙基	3-Br-5-FPh	CH2O

125	异-Bu	3-Br-5-FPh	CH2O
				126	炔丙基	3-Br-5-FPh	CH2O
127	正-Bu	3-Br-5-FPh	CH2O
				128	新-戊基	3-Br-5-FPh	CH2O
129	异-Am	3-Br-5-FPh	CH2O
				130	2-甲基丁基	3-Br-5-FPh	CH2O
131	4-CF3O-苯基	3-Br-5-FPh	CH2O
				132	异-Bu	3-CF3OBn	CH2O
133	异-Bu	4-CF3OBn	CH2O
				134	异-Bu	4-CF3Bn	CH2O
135	异-Bu	3-CF3Bn	CH2O
				136	异-Bu	4-CF3OPh	OCH2
137	CH2THP	3-CF3OBn	CH2O
				138	CH2THP	4-CF3OBn	CH2O
139	CH2THP	3-CF3Bn	CH2O
				140	CH2THP	4-CF3Bn	CH2O
141	环丙烷甲基	3-CF3Ph	OCH2CH2
				142	环丙烷甲基	4-CF3OPh	OCH2CH2
143	异-Bu	4-CF3OPh	OCH2CH2
				144	异-Bu	3-CF3Ph	OCH2
145	环丙烷甲基	3-CF3Ph	OCH2
				146	2-甲基烯丙基	3-CF3OPh	CH2O
147	4-CF3O-苯基	3-CF3OPh	CH2O
				148	4-((CF3)2FC苯基	3-CF3OPh	CH2O
149	环丙烷甲基	3-OCH3Ph	CH2O
				150	2-甲基烯丙基	3-OCH3Ph	CH2O
151	异-Bu	3-OCH3Ph	CH2O
				152	2-甲基丁基	3-CH3OPh	CH2O
153	CH2THP	3,4-FPh	CH2O
				154	2-(甲硫基)乙基	3,4-FPh	CH2O
155	异-Bu	3,4FPh	CH2O
				156	3-CF3-苄基	3,4-FPh	CH2O
157	乙醛二甲基缩醛	3-PrPh	CH2O
				158	CH2THP	3-PrPh	CH2O
159	CH2-4-吡啶基	3-PrPh	CH2O
				160	2-(甲硫基)乙基	3-PrPh	CH2O
161	(CH2)2-4-吡啶基	3-PrPh	CH2O
				162	N,N,2,2-四甲基-1,3-丙烷	3-PrPh	CH2O
163	2-甲基烯丙基	3-PrPh	CH2O
				164	3-(1H-咪唑-1-基)-1-丙烷	3-(3-FPh)Ph	CH2O
165	CH2CH2OCH3	3-(3-FPh)Ph	CH2O
				166	3-甲氧基丙基	3-(3-FPh)Ph	CH2O
167	二甲基缩醛	3-(3-FPh)Ph	CH2O
				168	丙腈	3-(3-FPh)Ph	CH2O
169	Me	3-(3-FPh)Ph	CH2O
				170	Et	3-(3-FPh)Ph	CH2O
171	CH2THP	3-(3-FPh)Ph	CH2O
				172	3-亚甲基吡啶	3-(3-FPh)Ph	CH2O

173	CH2-4-吡啶基	3-(3-FPh)Ph	CH2O
				174	2-(甲硫基)乙基	3-(3-FPh)Ph	CH2O
175	(CH2)2-4-吡啶基	3-(3-FPh)Ph	CH2O
				176	环丙烷甲基	3-(3-FPh)Ph	CH2O
177	正-Pr	3-(3-FPh)Ph	CH2O
				178	N,N,2,2-四甲基-1,3-丙烷	3-(3-FPh)Ph	CH2O
179	2-甲基烯丙基	3-(3-FPh)Ph	CH2O
				180	异-Bu	3-(3-FPh)Ph	CH2O
181	2-甲基丁基	3-(3-FPh)Ph	CH2O
				182	2-CF3苯基	3-(3-FPh)Ph	CH2O
183	CH2CH2OCH3	3-(Ph)Ph	CH2O
				184	CH2CH2CH2OCH3	3-(Ph)Ph	CH2O
185	二甲基缩醛	3-(Ph)Ph	CH2O
				186	丙腈	3-(Ph)Ph	CH2O
187	Me	3-(Ph)Ph	CH2O
				188	Et	3-(Ph)Ph	CH2O
189	CH2THP	3-(Ph)Ph	CH2O
				190	3-亚甲基吡啶	3-(Ph)Ph	CH2O
191	CH2-4-吡啶基	3-(Ph)Ph	CH2O
				192	2-(甲硫基)乙基	3-(Ph)Ph	CH2O
193	(CH2)2-4-吡啶基	3-(Ph)Ph	CH2O
				194	环丙烷甲基	3-(Ph)Ph	CH2O
195	2-CH2CH2吡啶基	3-(Ph)Ph	CH2O
				196	N,N,2,2-四甲基-1,3-丙烷	3-(Ph)Ph	CH2O
197	2-甲基烯丙基	3-(Ph)Ph	CH2O
				198	异-Bu	3-(Ph)Ph	CH2O
199	异-Bu	3-EtOPh	CH2O
				200	4-CF3O-苯基	3-EtOPh	CH2O
201	4-SMe-苯基	3,3-二甲基丁烷	CH2O
				202	4-CF3-苯基	3,3-二甲基丁烷	CH2O
203	丙腈	茚满	CH2O
				204	环丙烷甲基	茚满	CH2O
205	CH2THP	3-CF3Ph-CH2CH2	O
				206	异-Bu	4-CF3Ph	CH2CH2O
207	环丙烷甲基	4-CF3Ph	CH2CH2O
				208	环丙烷甲基	3-CF3Ph	CH2CH2O
209	异-Bu	3-CF3Ph	CH2CH2O
				210	新戊基	2-F-4-CF3Bn	CH2O
211	新戊基	4-Cl-5-CF3OBn	CH2O
				212	新戊基	4-F-5-OCF3Bn	CH2O
213	新戊基	3-F-5-CF3Bn	CH2O
				214	新戊基	2-MeO-4-CF3OBn	CH2O
215	新戊基	3-ClBn	CH2O
				216	新戊基	4-ClBn	CH2O
217	新戊基	3-MeBn	CH2O
				218	CH2THP	4-CF3Ph	CH2CH2O
219	2-甲基丁基	4-CF3Ph	CH2CH2O
				220	CH2THP	3-CF3Ph	CH2CH2O

221	2-甲基丁基	3-CF3Ph	CH2CH2O
				222	异-Bu	3-OCF3-4F-Ph	CH2CH2O
223	异-Bu	3-CF3O-4-ClPH	CH2CH2O
				224	异-Bu	3,4-FPh	CH2CH2O
225	异-Bu	3,5-ClPh	CH2CH2O
				226	异-Bu	3-Br-5-FPh	CH2CH2O
227	异-Bu	3-CF3O-4-ClBn	CH2O
				228	异-Bu	3-CF3O-4-FBn	CH2O
229	异-Bu	3-CF3-5-FBn	CH2O
				230	异-Bu	2-MeO-4-CF3OBn	CH2O
231	异-Bu	2-Br-4-CF3Bn	CH2O
				232	异-Bu	2-F-4-CF3Bn	CH2O
233	异-Bu	3-ClBn	CH2O
				234	异-Bu	4-ClBn	CH2O
235	异-Bu	3-MeOBn	CH2O
				236	异-Bu	3-MeBn	CH2O
237	异-Bu	3-CF3O-4-BrPh	CH2CH2O
				238	异-Bu	3-acetylenePh	CH2CH2O
239	异-Pr	3-CF3OPh	CH2CH2O
				240	异-Am	3-CF3OPh	CH2CH2O
241	仲-Bu	3-CF3OPh	CH2CH2O
				242	2-甲基丁基	3-CF3OPh	CH2CH2O
243	环丙烷甲基	3-CF3OPh	CH2CH2O
				244	CH(Me)THP	3-CF3OPh	CH2CH2O
245	3-二甲基氨基-2,2-二甲基-丙基	3-CF3OPh	CH2CH2O
				246	(S)-(-)-3,3-二甲基2-氨基丁烷	3-CF3OPh	CH2CH2O
247	(S)-(-)-3,3-二甲基2-氨基丁烷	3-CF3OPh	CH2CH2O
				248	(1R,2R,4S)-2-氨基二环[2.2.1]庚烷	3-CF3OPh	CH2CH2O
249	异-Bu	3-Br-5-FPh	C(CH3)2O
				250	CH2THP	3-Br-5-FPh	C(CH3)2CH2O
251	异-Bu	3-CF3OPh	CH(CH3)CH2O
				252	CH2THP	3-CF3OPh	CH(CH3)CH2O
253	CH2THP	3-CF3O-4-ClBn	CH2O
				254	CH2THP	2-F-5-CF3Bn	CH2O
255	CH2THP	2-MeO-4-CF3Bn	CH2O
				256	CH2THP	2-Br-4-CF3Ph	CH2O
257	CH2THP	2-F-4-CF3Ph	CH2O
				258	CH2THP	3-ClBn	CH2O
259	CH2THP	4-ClBn	CH2O
				260	CH2THP	2-ClBn	CH2O
261	CH2THP	3-MeOBn	CH2O
				262	CH2THP	3-MeBn	CH2O
263	CH2THP	4-MeBn	CH2O
				264	CH2THP	2-MeBn	CH2O
265	CH2THP	3-IBn	CH2O
				266	CH2THP	2-CF3Bn	CH2O
267	CH2THP	2-FBn	CH2O
				268	CH2THP	3-FBn	CH2O
269	CH2THP	4-FBn	CH2O

270	CH2THP	3,4-FBn	CH2O
				271	异-Bu	3-Br-5-FPh	CH(CH3)CH2O
272	CH2THP	3-Br-5-FPh	C(CH3)2CH2O
				273	异-Bu	3-CF3Ph	C(CH3)2CH2O
274	环丙烷甲基	3-CF3OPh	C(CH3)2CH2O
				275	异-Bu	3,5-CF3Ph	CH2CH2O
276	2-甲基丁基	3,5-CF3Ph	CH2CH2O
				277	CH2THP	3,5-CF3Ph	CH2CH2O
278	异-Bu	3-F-5-CF3Ph	CH2CH2O
				279	2-甲基丁基	3-F-5-CF3Ph	CH2CH2O
280	N,N-二甲基乙二胺	3-CF3OPh	CH2CH2O
				281	异-Bu	3-CF3-4-FPh	CH2CH2O
282	3-二甲基氨基-2,2-二甲基-丙基	3-CF3-4-FPh	CH2CH2O
				283	异-Bu	3F-4-CF3Bn	CH2O
284	异-Bu	3Cl-4-CF3Bn	CH2O
				285	异-Bu	2-BrBn	CH2O
286	异-Bu	3-BrBn	CH2O
				287	异-Bu	3,5-BrBn	CH2O
288	异-Bu	3-Br-5-FBn	CH2O
				289	异-Bu	3-Br-4-FBn	CH2O
290	异-Bu	2,3-FBn	CH2O

B.生物学测试

实施例42.试验化合物对蜱的接触活性的筛选方法。

用试验化合物的溶液来包覆玻璃小瓶的内壁并处理两张滤纸。一旦干燥，将一张滤纸置于小瓶盖中而将另一张置于小瓶底部。将各经处理的小瓶用10只成年血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)(褐色狗蜱)侵染。通过将小瓶保持在受控环境(24℃，90-95%相对湿度)中诱导蜱与残余物接触，于在施用之后24、48小时进行评价，与未处理对照比较。

实施例43.试验摄食后化合物对蚤的活性的筛选方法。

向圆柱形试验容器充入10只成年猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)。将圆柱形井的一端用自封式弹性膜封闭，并置于试验容器顶部，其位置使得蚤能穿透该膜并摄食量筒内含物。然后，将试验化合物溶液移取入牛血液中并加入该井。将具有猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)的容器部分保持在20-22℃和40-60%相对湿度，将含有经处理血液的井部分保持在37℃和40-60%相对湿度。在施用之后72小时进行评价，与未处理对照比较。

实施例44.试验化合物对蝇的接触活性的筛选方法

将试验化合物溶液用来处理培养皿内具有的滤纸，并让滤纸蒸发至干。将小片的经10%蔗糖润湿的脱脂棉和10只成年蝇(扰血蝇(Haematobia irritans)或厩螫蝇(Stomoxys calcitrans))加入各碟。将碟封盖并保持在室温下。于侵染之后4和24小时进行评价，与未经处理的对照比较。

实施例45.试验化合物对蚊的活性的筛选方法

将10只新生埃及伊蚊(Aedes aegypti)幼虫加入微滴定板各孔中，孔中含有DMSO中的营养素培养基和试验化合物。然后，将微滴定板保持在22℃，在此情况下L1幼虫得以发育。于2天进行分析以确定经处理幼虫相对对照幼虫的运动抑制。

实施例46.试验化合物对捻转血矛线虫(H.contortus)的活性的筛选方法

将二十只L1捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)幼虫加入含有DMSO中的营养素培养物和试验化合物的微滴定板的孔中。然后，将微滴定板保持在27℃，在此情况下L1幼虫得以发育。于3天进行分析以确定其成功发育至L3阶段。暴露于DMSO且无试验化合物的幼虫充当对照。

实施例47.试验化合物对犬恶丝虫微丝蚴(D.immitis microfilaria)的活性的筛选方法

400至600只犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)的微丝蚴加入微滴定板的各孔，所述孔含有DMSO中的RPMI培养基和试验化合物。然后，将微滴定板保持在37℃的含有5%CO₂的环境中。于5天进行评价，以确定微丝蚴的生存。将微丝蚴暴露于DMSO且无试验化合物充当对照。蚊

"角蝇"

"蜱"

虽然如上详细描述了本发明的优选实施方式，应理解上述段落定义的本发明并不局限于上述说明书中的具体细节，原因是其许多明显变化是可能的而并不背离本发明的主旨或范围。

Claims (28)

1.式I化合物

其中，

R^a选自氢，烷基，烷氧基烷基，烷基羰基，卤代烷基羰基，烷氧羰基，卤代烷氧羰基，烷基硫羰基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基，卤代烷氧基烷基，烷氧羰基和卤代烷氧羰基；

R¹是氢或烷基；

R²和R³各自独立地选自氢，羟基，氨基，烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，烯基，炔基，烷硫基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，和氰基，

或R²和R³与它们均结合的碳一起形成取代的或未经取代的3-至7-元环状、杂环或杂芳族环，其中所述取代基可以各自彼此独立地是氰基，硝基，卤素，烷基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，和二烷基氨基；

a是0至4的整数，

b是0至4的整数，

d是0至4的整数，

R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸和R⁹各自独立地是氢，卤素，烷基，烯基，羟基烷基，烷硫基烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，烷基磺酰基氧基烷基，硝基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，和二氨基；

R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢，羟基，氨基，氰基，硝基，卤素，硫醇，烷基氨基，二烷基氨基，烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基烷基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，芳硫基，烷氧基，苯氧基，烷氧基烷氧基，环烷基氧基，卤代烷氧基，甲酰基，烷基羰基，烷氧羰基，磺酰基，亚磺酰基，和未经取代的或取代的苯基，未经取代的或取代的苄基，未经取代的或取代的芳硫基，未经取代的或取代的芳氧基，或未经取代的或取代的杂芳基，其中所述取代基，独立于彼此，可以是氰基，硝基，卤素，烷基，卤代烷基，烷硫基，卤代烷硫基，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷基氨基烷氧基，二烷基氨基烷氧基，和烷基氨基烷基中的一个或多个，

条件是，

b和d中至少一个不是0，和

R¹⁰和R¹¹中至少一个不是氢。

2.权利要求1的化合物，其中

b是1和d是0，

b是2和d是0，

b是1和d是1，

b是0和d是1，或

b是0和d是2。

3.权利要求2的化合物，其中a是1或2。

4.权利要求1的化合物，其中

a是0，

条件是在R¹⁰和R¹¹均选自氯和甲基的情况下，那么：

iii)d不是0，或

iv)R^a不是C_1-6烷基，或

iii)R²和R³在与它们均结合的碳一起形成环的情况下不是环戊基或环己基。

5.权利要求1的化合物，其中

R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢，卤素，支化的或直链C_1-6烷基，C_1-6烯基，C_1-6炔基，羟基(C_1-6)烷基，卤代(C_1-6)烷基，C_1-6烷氧基，卤代(C_1-6)烷氧基和未经取代的或取代的苯基，其中所述取代基，独立于彼此，可以是卤素，C_1-6烷基，卤代(C_1-6)烷基，C_1-6烷氧基，或卤代(C_1-6)烷氧基中的一个或多个。

6.权利要求5的化合物，其中

R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢，溴，氯，氟，甲基，乙基，三氟甲基和三氟甲氧基。

7.权利要求1的化合物，其中

a是1，

R⁴和R⁵均是氢，

b是0、1或2，和

d是0、1或2。

8.权利要求7的化合物，其中

b是1或2，

d是0，和

R⁶和R⁷在各情况中均是氢。

9.权利要求7的化合物，其中

d是1或2，

b是0，和

R⁸和R⁹在各情况中均是氢。

10.权利要求7的化合物，其中

b是1或2，

R⁶和R⁷在各情况中均是氢,

d是1或2，和

R⁸和R⁹在各情况中均是氢。

11.权利要求1的化合物，其中

R¹是氢或甲基，

R²和R³各自独立地选自氢，C_1-6烯基，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，氨基，C_1-6烷基氨基，二(C_1-6烷基)氨基和C_1-6烷硫基，

或R²和R³与它们均结合的碳一起形成取代的或未经取代的3-至7-元环状、杂环或杂芳族环。

12.权利要求11的化合物，其中

R²和R³与它们均结合的碳一起形成取代的或未经取代的3-至7-元环状，杂环或吡啶。

13.权利要求12的化合物，其中

R²和R³与它们均结合的碳一起形成取代的或未经取代的吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二噁烷基，1,3-二氧杂环戊烷基，二噻烷基，二硫杂环戊烷基和二氢噻吩基。

14.权利要求13的化合物，其中

R²和R³与它们均结合的碳一起形成取代的或未经取代的环丙基或4-吗啉基。

15.权利要求11的化合物，其中

R²和R³各自独立地选自氢，C_1-6烯基，C_1-6烷基和C_1-6烷硫基。

16.权利要求1的化合物，其中R^a是氢。

17.权利要求1的化合物，其中a是1或2。

18.权利要求1的化合物，具有下述结构之一：

19.杀寄生物组合物，其包含权利要求1的化合物和载体。

20.权利要求19的组合物，还包含一种或多种额外的活性剂。

21.处理或预防动物受一种或多种寄生物感染或侵染的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1的化合物。

22.权利要求21的方法，其中所述一种或多种寄生物选自蚤，蜱，螨，蚊，蝇，蝇幼虫和虱及其组合。

23.权利要求21的方法，其中所述一种或多种寄生物选自蚤和蜱及其组合。

24.权利要求21的方法，其中所述一种或多种寄生物是外寄生物或内寄生物或其组合。

25.权利要求24的方法，其中所述外寄生物是节肢动物。

26.权利要求25的方法，其中所述节肢动物(Arthropod)选自家蝇(Musca domestica)，黑边家蝇(Musca hervei)，Musca bezzi，扰血蝇(Haematobia irritans)，Simulium iwatens，尖喙库蠓(Culicoidesoxystoma)，金色虻(Tabanus chrysurus)，普通蚊(尖音库蚊(Culexpipiens))，白条伊蚊(Aedes albopictus)；虱(Anoplura)，牛虱(牛血虱(Haematopinus eurysternus))，绵羊虱(Damalinia ovis)；蜱(Acarina)，长角血蜱(Haemaphysalis longiconis)，微小牛蜱(Boophilus microplus)；蚤(Siphonaptera)，猫蚤(猫栉头蚤(Ctenocephalides felis))，狗蚤(犬栉头蚤(Ctenocephalides canis))和东方大鼠蚤(印度鼠蚤(Xenopsyllacheopis))。

27.权利要求24的方法，其中所述内寄生物是蠕虫。

28.权利要求24的方法，其中所述内寄生物选自裸头绦虫属(Anaplocephala)(裸头绦虫属(Anoplocephala))，钩口线虫属(Ancylostoma)，Anecator，蛔虫属(Ascaris)，布鲁丝虫属(Brugia)，仰口线虫属(Bunostomum)，毛细线虫属(Capillaria)，夏伯特线虫属(Chabertia)，古柏线虫属(Cooperia)，盅口属(Cyathostomum)，杯环属(Cylicocyclus)，圆齿属(Cylicodontophorus)，杯冠属(Cylicostephanus)，喷口线虫属(Craterostomum)，网尾线虫属(Dictyocaulus)，棘唇属(Dipetalonema)，复孔绦虫属(Dipylidium)，恶丝虫属(Dirofilaria)，龙线虫属(Dracunculus)，棘球属(Echinococcus)，蛲虫属(Enterobius)，片形属(Fasciola)，类丝虫属(Filaroides)，丽线虫属(Habronema)，血矛线虫属(Haemonchus)，后圆线虫属(Metastrongylus)，蒙尼茨属(Moniezia)，板口线虫属(Necator)，细颈线虫属(Nematodirus)，日本圆线虫属(Nippostrongylus)，Oesophagostumum，盘尾属(Onchocerca)，胃线虫属(Ostertagia)，尖尾线虫属(Oxyuris)，Paracaris，血吸虫属(Schistosoma)，圆线虫属(Strongylus)，绦虫属(Taenia)，弓蛔虫属(Toxocara)，类圆线虫属(Strongyloides)，弓蛔线虫属(Toxascaris)，毛线虫属(Trichinella)，鞭虫属(Trichuris)，毛圆线虫属(Trichostrongylus)，Triodontophorous，钩虫属(Uncinaria)，吴策线虫属(Wuchereria)，捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)，环纹奥斯特线虫(Ostertagiacircumcincta)，艾克毛圆线虫(Trichostrongylus axei)，蛇形毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)，短古柏线虫(Cooperia curticei)，巴特斯细颈线虫(Nematodirus battus)及其组合。