EA021522B1 - Противопаразитарные дигидроазоловые соединения и содержащие их композиции - Google Patents

Abstract

Изобретение касается новых дигидроазолов формулы (I) и их солей, где R, А, А, G, X и Y определены в описании, а также их композиций, способов их получения и применения для профилактики или лечения паразитарных инфекций или инвазий у животных, а также в качестве пестицидов.

Description

Настоящее изобретение касается новых дигидроазоловых соединений формулы (I)

где К₁, Άμ А₂, О, X и Υ определены ниже, и композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым или сельскохозяйственно приемлемым носителем.

Изобретение также касается применения этих соединений и способов с участием этих соединений для лечения и профилактики паразитарных инфекций или инвазий и борьбы с вредителями на посевах, растениях, в посадочном материале и лесоматериале.

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Для заявки на данное изобретение испрашивается приоритет по предварительной заявке И8 № 61/287545, поданной 17 декабря 2009 г., которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.

Уровень техники

В различных патентных публикациях описывались производные изоксазолина с пестицидными свойствами, содержащие эти соединения композиции и применение этих соединений в области сельского хозяйства и ветеринарной медицины. В международных патентных публикациях АО 2009/072621, 2005/085216, 2009/002809, 2008/122375,

АО 2007/125984, АО 2008/130651, АО 2009/022746, 1Р 2008/133273, АО 2008/126665, АО 2009/049846 и АО 2008/019760 описаны пестицидные производные изоксазолина, содержащие их композиции и применение этих соединений против паразитов и вредителей, наносящих вред животным и растениям.

Совсем недавно в международных патентных публикациях АО 2009/141093, АО 2010/027051, АО 2010/005048, АО 2009/049845, АО 2009/04946, АО 2010/020521, АО 2010/020522,

АО 2010/070068, АО 2010/084067, АО 2010/086225, АО 2010/108733, АО 2010/070068,

АО 2010/079077, АО 2010/072781, АО 2010/112545, АО 2009/025983, АО 2009/126668,

АО 2010/090344 и японских патентных публикациях 1Р2010/235590 и 1Р2010/168367 также были описаны производные изоксазолина, обладающие пестицидной активностью, и композиции, включающие эти

АО	2009/001942,	АО	2009/024541,	АО	2009/035004,	АО	2008/108448,	АО
АО	2007/075459,	АО	2007/079162,	АО	2008/150393,	АО	2008/154528,	АО
АО	2009/003075,	АО	2009/045999,	АО	2009/051956,	АО	2009/02451,	АО

соединения.

В АО 2009/097992 описаны арилпирролины с пестицидной активностью, а в АО 2008/128711 и АО 2010/043315 - арилпирролины, которые активны против вредителей. В АО 2009/112275 описаны арильные соединения с конденсированным кольцом, обладающие пестицидной активностью.

Несмотря на то что в некоторых из этих публикаций описаны соединения, содержащие замещенное кольцо изоксазолина и обладающие пестицидными и паразитоцидными свойствами, ни в одной из вышеприведенных публикаций не описаны соединения формулы (I), обладающие паразитоцидной и пестицидной активностью, в особенности для борьбы с эндопаразитами или эктопаразитами у животных.

Вышеприведенные документы и все документы, процитированные в них или во время их рассмотрения (документы, приведенные в описании), а также все документы, цитируемые в документах, приведенных в описании, и все документы, приведенные в настоящем документе (документы, приведенные в настоящем документе), а также все документы, цитируемые в документах, приведенных здесь, вместе с любыми инструкциями производителей, описаниями, спецификациями на продукты и формулярами для любых продуктов, упомянутых здесь или в любом документе, включенном в настоящий документ в виде ссылки, сами включены в настоящий документ посредством ссылки и могут использоваться при осуществлении изобретения.

Цитирование или упоминание какого-либо документа в данном описании не следует рассматривать как признание того, что такой документ является предшествующим уровнем техники для настоящего изобретения.

- 1 021522

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новым и неочевидным дигидроазоловым соединениям формулы (I), обладающим биологической активностью против эндопаразитов и эктопаразитов, наносящих вред животным, и против вредителей, повреждающих посевы, растения, посадочный материал и лесоматериал. Соответственно, в настоящем документе раскрыты паразитоцидные и пестицидные композиции, включающие дигидроазоловые соединения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или сельскохозяйственно приемлемым носителем. Настоящее изобретение также относится к способам лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных и борьбы с вредителями, повреждающими посевы, растения, посадочный материал и лесоматериал, которые включают введение эффективного количества соединения по изобретению животным или растениям или в почву, в которой произрастают пораженные растения, или на лесоматериал, с эффективным в качестве пестицида количеством соединения формулы (I).

Первым объектом настоящего изобретения является получение новых и неочевидных паразитоцидных и пестицидных дигидроазоловых соединений формулы (I)

(I) где Κι означает С1-С₆-алкил или С1-С₆-галоалкил;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогенов, С₁-С₁₂-алкилов, С₃-С₁₀-циклоалкилов, С₁-С₁₂-галоалкилов, С₂-С₁₂-алкенилов, С₂-С₁₂-галоалкенилов, С₂-С₁₂-алкинилов или С_2-С₁₂-галоалкинилов;

А₁ означает кислород;

А₂ означает СК₇К₈;

О означает 0-1 или 0-2:

В₁, В₂, В₃, В₄ и В₅ независимо означают N или С-К₉;

Υ означает Υ-1, Υ-2, Υ-3, Υ-4, Υ-5, Υ-6, Υ-7, Υ-8 или Υ-9:

Υ-9

Κ₂, Κ₃ независимо означают водород, С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-галоалкил, тио-С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-алкилтио-С₁-С₁₂-алкил, гидрокси-С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-алкокси-С₁-С₁₂-алкил, С₂-С₁₂-алкенил, С2-С12-галоалкенил, С2-С12-алкинил, С1-С12-галоалкинил или С3-С10-циклоалкил;

К₄ означает водород, С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-галоалкил, тио-С₁-С₁₂-алкил,

С₁-С₁₂-алкилтио-С₁-С₁₂-алкил, гидрокси-С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-алкокси-С₁-С₁₂-алкил, С₂-С₁₂-алкенил, С1-С12-галоалкенил, С2-С12-алкинил, С2-С12-галоалкинил или С3-С10-циклоалкил;

- 2 021522

К₇ и К₈ независимо означают водород, Ц-С^-алкил или Ц-С^-галоалкил;

К₉ означает водород, галоген, Ц-С₁₂-алкил, Ц-С^-галоалкил, С₂-С₁₂-алкенил, С₂-С₁₂-галоалкенил, С₂-С₁₂-алкинил или С₂-С1₂-галоалкинил;

каждый из К.₁₀, К₁₁, К₁₂ и К₁₃ независимо означает водород, С₁-С₁₂-алкил или С₁-С₁₂-галоалкил; или

К.₁₀ вместе с К₁₁ образуют =0, =8 или =ΝΚ₂; или

К₁₂ вместе с К₁₃ образуют =0, =8 или =ΝΚ₂; п=1-4.

Далее, настоящее изобретение относится к противопаразитарным композициям для лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных, включающим паразитоцидно эффективное количество соединений формулы (I) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Композиции могут быть составлены для перорального, подкожного, парентерального и топического применения, включая точечное нанесение (δροΐ-οη) и наливание (роиг-оп).

Следующим объектом настоящего изобретения являются пестицидные композиции, содержащие соединения формулы (I), для борьбы с вредителями, повреждающими растения, посадочный материал или лесоматериал, в сочетании с пестицидно эффективным носителем.

Следующим объектом настоящего изобретения являются ветеринарные и сельскохозяйственные композиции для борьбы с вредителями или паразитами, содержащие пестицидно или паразитоцидно эффективное количество соединений по изобретению или их ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемых солей, в сочетании с одним или несколькими активными веществами и ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемым носителем или разбавителем.

Следующим объектом настоящего изобретения является посадочный материал (например, семена), содержащий по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его сельскохозяйственно приемлемую соль, и посадочный материал, обработанный соединением формулы (I) или композицией, содержащей это соединение.

Следующим объектом настоящего изобретения являются способы обработки и профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных, которые включают обработку пораженного животного паразитоцидно эффективным количеством соединения формулы (I).

Следующим объектом настоящего изобретения являются способы борьбы с вредителями на посевах, растениях, посадочном материале и лесоматериале, которые включают обработку пораженных растений или почвы, в которой произрастают пораженные растения, или лесоматериала пестицидно эффективным количеством соединения формулы (I).

Следующим объектом настоящего изобретения являются способы борьбы или контролирования вредителей на участке, включающие введение на участок пестицидно эффективного количества соединения формулы (I) или его ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемых солей.

Следующим объектом настоящего изобретения является применение соединений формулы (I) для лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных. Следующим объектом настоящего изобретения является применение соединений формулы (I) для получения медикамента для лечения или профилактики паразитарных инвазий или инфекций у животных.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы получения дигидроазоловых соединений формулы (I).

Предполагается, что настоящее изобретение не охватывает ранее раскрытые соединения, продукты, способы получения продуктов или способы применения продуктов, которые соответствуют требованиям письменного описания и достаточности раскрытия И8РТ0 (35 И.8.С. 112, первый параграф) или ЕРО (статья 83 в ЕРС), так что авторы оставляют за собой право и настоящим заявляют об отказе от прав на любые ранее описанные продукты, способы получения продуктов или способы применения продуктов. Таким образом, изобретение не должно прямо охватывать соединения, продукты, способы получения продуктов или соединений либо способы применения продуктов или соединений, которые прямо раскрыты в предшествующем уровне техники или новизна которых опорочена уровнем техники, включая, без каких-либо ограничений, все документы уровня техники, упомянутые в настоящем документе; авторы прямо оставляют за собой право включать в любые пункты формулы оговорки насчет исключения из объема прав любых ранее раскрытых соединений, продуктов, способов получения продуктов или способов применения продуктов. В частности, соединения по изобретению не должны охватывать дигидроазоловые соединения, которые были ранее раскрыты в данной области.

Следует отметить, что в настоящем описании и в особенности формуле изобретения и/или параграфах такие термины, как содержит, содержится, содержащий и т.п., могут иметь значения, придаваемые им патентным законодательством США, например они могут означать включает, включенный, включающий и т.п.; а также такие термины, как состоящий в основном из и состоит в основном из, имеют значения, придаваемые им патентным законодательством США, например они не исключают возможности присутствия компонентов, не указанных прямо, но исключают компоненты, встречающиеся в предшествующем уровне техники или влияющие на основные или характеристики изобретения или на те признаки изобретения, которые обеспечивают его новизну.

- 3 021522

Эти и другие воплощения раскрыты или вытекают из нижеследующего подробного описания и целиком охватываются им.

Осуществление изобретения

Новые и неочевидные дигидроазоловые соединения по изобретению, как оказалось, обладают превосходной активностью против вредителей, включая паразитов, наносящих вред животным, и вредителей, повреждающих растения, посадочный материал и лесоматериал. Неожиданно оказалось, что дигидроазоловые соединения по изобретению очень эффективны против вредителей и паразитов. Соответственно, соединения по изобретению применимы для профилактики и лечения паразитарных инвазий/инфекций у животных и для контроля и уничтожения вредителей, повреждающих растения, посадочный материал и лесоматериал.

Настоящее изобретение касается новых неочевидных дигидроазоловых соединений и композиций, содержащих эти соединения. Более того, изобретение касается способов профилактики и/или лечения паразитарных инвазий или инфекций у животных и применение соединений для лечения паразитарных инвазий или инфекций у животных или применение соединений при производстве медикаментов для лечения паразитарных инвазий или инфекций у животных. Неожиданно оказалось, что соединения по настоящему изобретению обладают сильным действием против эктопаразитов и эндопаразитов, наносящих вред животным. В одном воплощении соединения по изобретению могут применяться для профилактики и/или лечения эндопаразитарных инфекций у животных, включая инфекции, вызванные паразитическими нематодами. В другом воплощении соединения по изобретению применяются для профилактики и/или лечения эндопаразитарных инфекций у животных, вызванных ЭиоШапа

В другом воплощении настоящее изобретение касается применения соединений для контроля и уничтожения вредителей, вызывающих повреждения растений, посадочного материала и лесоматериала.

Первым объектом настоящего изобретения является получение новых и неочевидных паразитоцидных и пестицидных дигидроазоловых соединений формулы (I)

Υ (I) где К! означает водород, галоген, -СЫ или алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, галоциклоалкил, алкилциклоалкил или циклоалкилалкил, каждый из которых не замещен или замещен одним или несколькими из галогенов, гидрокси, амино, алкил- или ди(алкил)амино, алкилов, циклоалкилов, галоалкилов, алкенилов, галоалкенилов, алкинилов, галоалкинилов, алкокси, галоалкокси, алкилтио, галоалкилтио, К₇3(О)-, К₇3(О)₂-, К₇С(О)-, К₇К₈ЫС(О)-, К₇ОС(О)-, К₇С(О)О-, К7С(О)ЫК₈-, -СЫ или -ЫО2;

X означает арил или гетероарил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими из галогенов, гидрокси, амино, алкил- или ди(алкил)амино, алкилов, циклоалкилов, галоалкилов, алкенилов, галоалкенилов, алкинилов, галоалкинилов, алкокси, галоалкокси, алкилтио, галоалкилтио, К7§(О)-, К7§(О)2-, КуССО)-, К7К₈ЫС(О)-, К7ОС(О)-, К7С(О)О-, К7С(О)ЫК₈-, -СЫ или -ЫО2;

Л! и А₂ независимо означают окси, ЫК₂ или СК₇К₈;

С означает С-1 или С-2:

Βι, В₂, В₃, В₄ и В₅ независимо означают N или С-К₉;

Υ означает водород, галоген, -СЫ; либо

Υ означает алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, алкилциклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, каждый из которых не замещен или замещен одним или несколькими из галогенов, гидрокси, амино, алкил- или ди(алкил)амино, алкилов, циклоалкилов, галоалкилов, алкенилов, галоалкенилов, алкинилов, галоалкинилов, алкокси, галоалкокси, алкилтио, галоалкилтио, К₇3(О)-, К₇3(О)₂-, К₇С(О)-, К₇К₈ЫС(О)-, К₇ОС(О)-, К₇С(О)О-, К₇С(О)ЫК₈-, -СЫ или -ЫО₂;

либо Υ означает Υ-1, Υ-2, Υ-3, Υ-4, Υ-5, Υ-6, Υ-7, Υ-8, Υ-9, Υ-10, Υ-11, Υ-12 или Υ-13:

- 4 021522

К₂, К₃ независимо означают водород, алкил, галоалкил, тиоалкил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, К₁₀8(О)-, К₁₀8(О)₂-, К₁₀С(О)-, КюС(8)-, К₁₀К_пКС(О)-, КюКпЬВД-, КюОС(О)-;

Кд, К₅ и Κ^ независимо означают водород, алкил, галоалкил, тиоалкил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, арил или гетероарил;

К₇ и К₈ независимо означают водород, алкил, галоалкил, тиоалкил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

К₉ означает водород, галоген, -ΟΝ или алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил, галоалкинил, циклоалкил, галоциклоалкил, алкилциклоалкил или циклоалкилалкил, каждый из которых не замещен или замещен одним или несколькими из галогенов, гидрокси, амино, алкил- или ди(алкил)амино, алкилов, циклоалкилов, галоалкилов, алкенилов, галоалкенилов, алкинилов, галоалкинилов, алкокси, галоалкокси, алкилтио, галоалкилтио, К₇8(О)-, К₇8(О)₂-, К₇С(О)-, К₇К₈КС(О)-, К₇ОС(О)-, К₇С(О)О-, К₇С(О)КК₈-, -СК или -КО2;

К₁₀, К₁₁, К₁₂ и К₁₃, каждый независимо, означают водород, алкил, галоалкил, тиоалкил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил; или

К₁₀ вместе с К₁₁ образуют =О, =8 или =ΝΚ₂; или

К₁₂ вместе с К₁₃ образуют =О, =8 или =ΝΚ₂; означает О, 8 или ΝΚ₂;

п=1-4;

т=0, 1 или 2.

В одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает О-1.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает

О-2.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой К₁ означает алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой А₁ означает кислород, а А₂ означает СК₇К₈.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой А₁ означает кислород, а А₂ означает СК₇К₈, К₁ означает С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил, а X означает арил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой А₁ означает кислород, а А₂ означает ΝΚ₂, К₁ означает С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил, а X означает арил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой А₁ означает СК₇К₈, а А₂ означает кислород, К₁ означает С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил, а X означает арил.

В еще одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой А₁ означает кислород, а А₂ означает СК₇К₈, К₁ означает С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил, а X означает гетероарил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой К₁₀ и К₁₁ вместе образуют =О, =8 или =ΝΚ2.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой К₁₂ и К₁₃ вместе образуют =О, =8 или =ΝΚ2.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой

О означает О-1;

А1 означает кислород;

X означает арил;

Κ1 означает водород, алкил или галоалкил;

- 5 021522

Υ означает Υ-1, Υ-2 или Υ-3.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-1;

А₁ означает кислород;

X означает арил;

К₁ означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает Υ-4, Υ-5 или Υ-6.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-1;

А1 означает кислород;

X означает арил;

Κι означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает Υ-7, Υ-8 или Υ-9.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-1;

А1 означает кислород;

X означает арил;

Κ! означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает Υ-10, Υ-11, Υ-12 или Υ-13.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-1;

А1 означает кислород;

X означает гетероарил;

Κι означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает Υ-1, Υ-2 или Υ-3.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-1;

А1 означает кислород;

X означает гетероарил;

Κ1 означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает Υ-4, Υ-5 или Υ-6.

В еще одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-1;

А1 означает кислород;

X означает гетероарил;

Κ1 означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает Υ-7, Υ-8 или Υ-9.

В еще одном воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-1;

А1 означает кислород;

X означает гетероарил;

Κ1 означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает Υ-10, Υ-11, Υ-12 или Υ-13.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-2;

А1 означает кислород;

X означает арил;

Κ1 означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает Υ-1, Υ-2 или Υ-3.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-2;

А1 означает кислород;

X означает арил;

Κ1 означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает Υ-4, Υ-5 или Υ-6.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-2;

А1 означает кислород;

X означает арил;

Κ1 означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает Υ-7, Υ-8 или Υ-9.

- 6 021522

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-2;

Л! означает кислород;

X означает арил;

К! означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает Υ-10, Υ-11, Υ-12 или Υ-13.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает О-2;

А₁ означает кислород;

X означает гетероарил;

Κι означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает Υ-1, Υ-2 или Υ-3.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-2;

А1 означает кислород;

X означает гетероарил;

К| означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает Υ-4, Υ-5 или Υ-6.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-2;

А1 означает кислород;

X означает гетероарил;

Κι означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает Υ-7, Υ-8 или Υ-9.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-2;

А1 означает кислород;

X означает гетероарил;

Κ1 означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает Υ-10, Υ-11, Υ-12 или Υ-13.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает О-1;

А1 означает кислород;

X означает арил или гетероарил;

Κι означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

Υ означает Υ-1, Υ-2 или Υ-3.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-1;

А1 означает кислород;

X означает арил или гетероарил;

К₁ означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

Υ означает Υ-4, Υ-5 или Υ-6.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-1;

А1 означает кислород;

X означает арил или гетероарил;

Κι означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

Υ означает Υ-7, Υ-8 или Υ-9.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-1;

А1 означает кислород;

X означает арил или гетероарил;

К₁ означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

Υ означает Υ-10, Υ-11, Υ-12 или Υ-13.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает О-2;

А₁ означает кислород;

X означает арил или гетероарил;

Κι означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

Υ означает Υ-1, Υ-2 или Υ-3.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-2;

- 7 021522

А₁ означает кислород;

X означает арил или гетероарил;

К! означает галоген, -ΟΝ, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

Υ означает Υ-4, Υ-5 или Υ-6.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-2;

Л! означает кислород;

X означает арил или гетероарил;

Κι означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

Υ означает Υ-7, Υ-8 или Υ-9.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-2;

Άι означает кислород;

X означает арил или гетероарил;

К! означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

Υ означает Υ-10, Υ-11, Υ-12 или Υ-13.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает О-1;

А₁ означает кислород;

X означает арил;

К1 означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает арил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-2;

А1 означает кислород;

X означает арил;

К1 означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает арил.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-1;

А1 означает кислород;

X означает арил;

К1 означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает гетероарил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-2;

А1 означает кислород;

X означает арил;

К1 означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает гетероарил.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-1;

А1 означает кислород;

X означает гетероарил;

К1 означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает гетероарил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-2;

А1 означает кислород;

X означает гетероарил;

К1 означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает гетероарил.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-1;

А1 означает кислород;

X означает арил;

К1 означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает пиразолил или триазолил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-2;

А1 означает кислород;

X означает арил;

- 8 021522

Κι означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает пиразолил или триазолил.

В другом воплощении изобретения предусмотрены соединения формулы (I), в которой С означает С-1;

А! означает кислород;

X означает арил или гетероарил;

Κ₁ означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает \=ν или

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-2;

А1 означает кислород;

X означает арил или гетероарил;

Κ₁ означает водород, алкил или галоалкил;

N.

—N

Υ означает \=ν или В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-1;

А₂ означает кислород;

X означает арил;

Κ₁ означает водород, алкил или галоалкил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-2;

А₂ означает кислород;

X означает арил;

Κ₁ означает водород, алкил или галоалкил.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-1;

А₂ означает ΝΚ₂;

X означает арил;

Κ₁ означает водород, алкил или галоалкил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-2;

А₂ означает ΝΚ₂;

X означает арил;

Κ₁ означает водород, алкил или галоалкил.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-1;

А1 означает кислород;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

Κ₁ означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает арил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-2;

А1 означает кислород;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

Κ₁ означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает арил.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-1;

А1 означает кислород;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

Κ₁ означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает водород, галоген, алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил.

- 9 021522

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-2;

Л! означает кислород;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С^Сд-алкилами или С^Сд-галоалкилами;

К! означает водород, алкил или галоалкил;

Υ означает водород, галоген, алкил, галоалкил, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил.

В некоторых воплощениях изобретения Υ означает 5-членное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов. В другом воплощении Υ означает шестичленное гетероарильное кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов. В других воплощениях Υ означает гетероциклическое кольцо. В следующих воплощениях изобретения Υ означает пирролил, пирролинил, пирролидинил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, триазолил, тетразолил, тиофен, оксазолил, оксазолинил, изотиазолил, тиадазолил, пиразолил, фурил или тетрагидрофурил. А еще в одних воплощениях Υ означает пиридинил, пиперидинил, морфолинил, пирадазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, тетразинил, индолил, бензофуранил, изоиндолил, бензотиофен, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил или фталазинил.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-1;

К означает галоген, -ΟΝ, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

А₁ означает кислород;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

Υ означает Υ-1, Υ-2 или Υ-3;

К₁₀ и К₁₁ вместе образуют =0.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-1;

К означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

А1 означает кислород;

X означает фенил, который может быть незаметен или замещен одним или несколькими галогенами, С1-С₄-алкилами или С1-С₄-галоалкилами;

Υ означает Υ-4, Υ-5 или Υ-6;

К.1₀ и Кп вместе образуют =0;

К₁₂ и Кп вместе образуют =0.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-1;

Κι означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

А1 означает кислород;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С1-С₄-алкилами или С1-С₄-галоалкилами;

Υ означает Υ-7, Υ-8 или Υ-9;

К₁₀ и К_п вместе образуют =0;

К₁₂ и К₁₃ вместе образуют =0.

В следующем воплощении изобретения предусмотрены соединения формулы (I), в которой С означает С-1;

Κι означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

А1 означает кислород;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С1-С₄-алкилами или С1-С₄-галоалкилами;

Υ означает Υ-10, Υ-11, Υ-12 или Υ-13.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-2;

К! означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

А1 означает кислород;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С1-С₄-алкилами или С1-С₄-галоалкилами;

Υ означает Υ-1, Υ-2 или Υ-3;

К_]0 и Кп вместе образуют =0.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-2;

К означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

А1 означает кислород;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогена- 10 021522 ми, С1-С4-алкилами или С^Сд-галоалкилами;

Υ означает Υ-4, Υ-5 или Υ-6;

К₁₀ и Ки вместе образуют =0;

К₁₂ и К₁₃ вместе образуют =0.

В следующем воплощении изобретения предусмотрены соединения формулы (I), в которой О означает 0-2;

К₁ означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

А₁ означает кислород;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

Υ означает Υ-7, Υ-8 или Υ-9;

К₁₀ и К₁₁ вместе образуют =0;

К₁₂ и К₁₃ вместе образуют =0.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-2;

К₁ означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

А1 означает кислород;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

Υ означает Υ-10, Υ-11, Υ-12 или Υ-13.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает О-1;

К₁ означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

А1 означает кислород;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

Υ означает Υ-4, Υ-5 или Υ-6;

К₁₀ и К₁₁ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил;

К₁₂ и К₁₃ вместе образуют =0.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-1;

К₁ означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

А1 означает кислород;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

Υ означает Υ-7, Υ-8 или Υ-9;

К₁₀ и К₁₁ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил;

К₁₂ и К₁₃ вместе образуют =0.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-2;

К₁ означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

А1 означает кислород;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

Υ означает Υ-4, Υ-5 или Υ-6;

Ею и К₁₁ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил;

К₁₂ и К₁₃ вместе образуют =0.

В следующем воплощении изобретения предусмотрены соединения формулы (I), в которой О означает 0-2;

К₁ означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

А1 означает кислород;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

Υ означает Υ-7, Υ-8 или Υ-9;

К₁₀ и К₁₁ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил;

К₁₂ и К₁₃ вместе образуют =0.

В другом воплощении изобретения предусмотрены соединения формулы (I), в которой О означает 0-1;

К₁ означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

А1 означает кислород;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

- 11 021522

Υ означает Υ-4, Υ-5 или Υ-6;

К.10 и Кп вместе образуют =0;

К₁₂ и К₁₃ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил.

В следующем воплощении изобретения предусмотрены соединения формулы (I), в которой С означает С-1;

К₁ означает галоген, -ΟΝ, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

А₁ означает кислород;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

Υ означает Υ-7, Υ-8 или Υ-9;

К₁₀ и К₁₁ вместе образуют =0;

К₁₂ и К₁₃ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-2;

К₁ означает галоген, -ΟΝ, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

А1 означает кислород;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

Υ означает Υ-4, Υ-5 или Υ-6;

К₁₀ и К₁₁ вместе образуют =0;

К₁₂ и К₁₃ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-2;

К₁ означает галоген, -0Ν, алкенил, галоалкенил, алкинил или галоалкинил;

А1 означает кислород;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

Υ означает Υ-7, Υ-8 или Υ-9;

К₁₀ и К₁₁ вместе образуют =0;

К₁₂ и К₁₃ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-1;

В₁, В₂, В₃, В₄ и В₅, каждый, означают С-К₉;

К₁ означает С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

А1 означает кислород;

А₂ означает СК₇К₈;

Υ означает Υ-1, Υ-4, Υ-5 или Υ-6;

К2 и К4 независимо означают водород, С1-С4-алкил, С1-С4-галоалкил, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил или С₁-С₄-алкилтио-С₁-С₄-алкил;

К₃ и К₉ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-2;

В₁, В₂, В₃, В₄ и В₅, каждый, означают С-К₉;

К₁ означает С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

А1 означает кислород;

А₂ означает СК₇К₈;

Υ означает Υ-1, Υ-4, Υ-5 или Υ-6;

К2 и К4 независимо означают водород, С1-С4-алкил, С1-С4-галоалкил, С1-С4-алкокси-С1-С4-алкил или С₁-С₄-алкилтио-С₁-С₄-алкил;

К₃ и К₉ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-1;

В₁ В₂, В₄ и В₅, каждый, означают С-К₉;

В3 означает Ν;

К₁ означает С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

А1 означает кислород;

- 12 021522

А₂ означает СК₇К₈;

Υ означает Υ-1, Υ-4, Υ-5 или Υ-6;

К₂ и К4 независимо означают водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галоалкил, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-алкилтио-С₁-С₄-алкил;

К₃ и К₉ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает О-2;

В₁ означает Ν;

В₂, В₃, В₄ и В₅, каждый, означают С-К₉;

К₁ означает С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

А1 означает кислород;

А2 означает СК7К8;

Υ означает Υ-1, Υ-4, Υ-5 или Υ-6;

К₂ и К4 независимо означают водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галоалкил, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-алкилтио-С₁-С₄-алкил;

К₃ и К₉ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает О-1;

В₁, В₂, В₃, В₄ и В₅, каждый, означают С-К₉;

К₁ означает С₁-С₄-галоалкил;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

А1 означает кислород;

А₂ означает СН₂;

Υ означает Υ-4 или Υ-6;

К₁₀ и К₁₁ вместе образуют =О;

К₁₂ и К₁₃ вместе образуют =О;

К₂ означает водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галоалкил, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-алкилтиоС₁-С₄-алкил;

К₃ и К₉ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил;

К₇ и К₈ независимо означают водород или С₁-С₄-алкил; п=1, 2 или 3.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает О-2;

В₁, В₂, В₃, В₄ и В₅, каждый, означают С-К₉;

К₁ означает С₁-С₄-галоалкил;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

А1 означает кислород;

А2 означает СН2;

Υ означает Υ-4 или Υ-6;

К10 и К11 вместе образуют =О;

К12 и К13 вместе образуют =О;

К₂ означает водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галоалкил, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-алкилтиоС₁-С₄-алкил;

К₃ и К₉ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил;

К₇ и К₈ независимо означают водород или С₁-С₄-алкил; п=1, 2 или 3.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает О-1;

В3 означает Ν;

В₁, В₂, В₄ и В₅, каждый, означают С-К₉;

К₁ означает С₁-С₄-галоалкил;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С₄-алкилами или С₁-С₄-галоалкилами;

А1 означает кислород;

А2 означает СН2;

Υ означает Υ-4 или Υ-6;

К10 и К11 вместе образуют =О;

К12 и К13 вместе образуют =О;

- 13 021522

К₂ означает водород, С^С_д-алкил, С^Сд-галоалкил, С^Сд-алкокси-С^Сд-алкил или С^Сд-алкилтиоС1-С₄-алкил;

К₃ и К₉ независимо означают водород, С₁-С_д-алкил или С₁-С_д-галоалкил;

К₇ и К₈ независимо означают водород или С₁-С_д-алкил; п=1, 2 или 3.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-2;

В₁ означает Ν;

В₂, В₃, В_д и В₅, каждый, означают С-К₉;

К означает С₁-С_д-галоалкил;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими галогенами, С₁-С_д-алкилами или С₁-С_д-галоалкилами;

А₁ означает кислород;

А₂ означает СН₂;

Υ означает Υ-д или Υ-6;

К₁₀ и К₁₁ вместе образуют =0;

К₁₂ и К₁₃ вместе образуют =0;

К₂ означает водород, С₁-С_д-алкил, С₁-С_д-галоалкил, С₁-С_д-алкокси-С₁-С_д-алкил или С₁-С_д-алкилтиоС₁-С_д-алкил;

К₃ и К₉ независимо означают водород, С₁-С_д-алкил или С₁-С_д-галоалкил;

К₇ и К₈ независимо означают водород или С₁-С_д-алкил; п=1, 2 или 3.

В другом воплощении изобретения предусмотрены соединения формулы (I), в которой С означает С-1;

В₁, В₂, В₃, В_д и В₅, каждый, означают С-К₉;

К₁ означает СР₃;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими из хлора, фтора, метила или трифторметила;

А1 означает кислород;

А2 означает СН2;

Υ означает Υ-д или Υ-6;

К₁₀ и К₁₁ вместе образуют =0;

К₁₂ и К₁₃ вместе образуют =0;

К₂ означает водород, С₁-С_д-алкил, С₁-С_д-галоалкил, С₁-С_д-алкокси-С₁-С_д-алкил или С₁-С_д-алкилтиоС₁-С_д-алкил;

К₃ и К₉ независимо означают водород, С₁-С_д-алкил или С₁-С_д-галоалкил;

К₇ и К₈ независимо означают водород или С₁-С_д-алкил; п=1, 2 или 3.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-2;

В₁, В₂, В₃, В_д и В₅, каждый, означают С-К₉;

К₁ означает СР₃;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими из хлора, фтора, метила или трифторметила;

А1 означает кислород;

А2 означает СН2;

Υ означает Υ-д или Υ-6;

К₁₀ и К₁₁ вместе образуют =0;

К₁₂ и К₁₃ вместе образуют =0;

К₂ означает водород, С₁-С_д-алкил, С₁-С_д-галоалкил, С₁-С_д-алкокси-С₁-С_д-алкил или С₁-С_д-алкилтиоС₁-С_д-алкил;

К₃ и К₉ независимо означают водород, С₁-С_д-алкил или С₁-С_д-галоалкил;

К₇ и К₈ независимо означают водород или С₁-С_д-алкил; п=1, 2 или 3.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой С означает С-1;

В3 означает Ν;

В₁, В₂, В_д и В₅, каждый, означают С-К₉;

К₁ означает СР₃;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими из хлора, фтора, метила или трифторметила;

А1 означает кислород;

- 1д 021522

А₂ означает СН₂;

Υ означает Υ-4 или Υ-6;

К.₁₀ и К₁₁ вместе образуют =0;

К₁₂ и К₁₃ вместе образуют =0;

К₂ означает водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галоалкил, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-алкилтиоС₁-С₄-алкил;

К₃ и К₉ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил;

К₇ и К₈ независимо означают водород или С₁-С₄-алкил; п=1, 2 или 3.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-2;

В₁ означает Ν;

В₂, В₃, В₄ и В₅, каждый, означают С-К₉;

К₁ означает СР₃;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими из хлора, фтора, метила или трифторметила;

А₁ означает кислород;

А2 означает СН2;

Υ означает Υ-4 или Υ-6;

К.₁₀ и К₁₁ вместе образуют =0;

К₁₂ и К₁₃ вместе образуют =0;

К₂ означает водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галоалкил, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-алкилтиоС1-С4-алкил;

К₃ и К₉ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил;

К₇ и К₈ независимо означают водород или С₁-С₄-алкил; п=1, 2 или 3.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает О-1;

В₁, В₂, В₃, В₄ и В₅, каждый, означают С-Н;

К₁ означает СР₃;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими из хлора, фтора, метила или трифторметила;

А1 означает кислород;

А2 означает СН2;

Υ означает Υ-4 или Υ-6;

К₁₀ и К₁₁ вместе образуют =0;

К₁₂ и К₁₃ вместе образуют =0;

К₂ означает водород или метил;

К₃ означает водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил;

К₇ и К₈ означают водород; п=1, 2 или 3.

В следующем воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-2;

В₁, В₂, В₃, В₄ и В₅, каждый, означают С-Н;

К₁ означает СР₃;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими из хлора, фтора, метила или трифторметила;

А1 означает кислород;

А2 означает СН2;

Υ означает Υ-4 или Υ-6;

К.₁₀ и К₁₁ вместе образуют =0;

К₁₂ и К₁₃ вместе образуют =0;

К₂ означает водород или метил;

К₃ - водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил;

К₇ и К₈ - водород; п=1, 2 или 3.

В другом воплощении изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой О означает 0-1;

В3 означает Ν;

В₁, В₂, В₄ и В₅, каждый, означают С-Н;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими из хлора, фтора, метила или трифторметила;

- 15 021522

Αι означает кислород;

А₂ означает СН₂;

Υ означает Υ-4 или Υ-6;

Κ₁₀ и К_п вместе образуют =0;

Κ₁₂ и Κ₁₃ вместе образуют =0;

К₂ означает водород или метил;

К₃ означает водород, С1-С₄-алкил или С1-С₄-галоалкил;

К₇ и К₈ - водород; п=1, 2 или 3.

В следующем воплощении изобретения предусмотрены соединения формулы (I), в которой

О означает 0-2;

Βι означает Ν;

В₂, В₃, В₄ и В₅, каждый, означают С-Н;

Κι означает СР₃;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими из хлора, фтора, метила или трифторметила;

А! означает кислород;

А2 означает СН2;

Υ означает Υ-4 или Υ-6;

Κ₁₀ и К_п вместе образуют =0;

Κι₂ и Κι₃ вместе образуют =0;

К₂ означает водород или метил;

К₃ означает водород, С1-С₄-алкил или С1-С₄-галоалкил;

К₇ и К₈ означают водород; п=1, 2 или 3.

Стереоизомерные и полиморфные формы.

Специалистам должно быть понятно, что соединения по изобретению могут существовать и быть выделены в виде оптически активных и рацемических форм. Соединения, содержащие один или несколько хиральных центров, в том числе по атому серы, могут присутствовать в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров либо в виде смеси энантиомеров и/или диастереомеров. Например, хорошо известно, что сульфоксидные соединения могут быть оптически активными и могут существовать в виде отдельных энантиомеров или рацемических смесей. Кроме того, соединения по изобретению могут содержать один или несколько хиральных центров, что приводит к нескольким теоретическим оптически активным изомерам. Если соединения по изобретению содержат хиральные центры, то они могут включать до 2^п оптических изомеров. Настоящее изобретение охватывает конкретные энантиомеры или диастереомеры каждого соединения, а также смеси различных энантиомеров и/или диастереомеров соединений по изобретению, обладающих описанными здесь полезными свойствами. Оптически активные формы могут быть получены, к примеру, разделением рацемических форм методами избирательной кристаллизации, синтезом из оптически активных предшественников, хиральным синтезом, хроматографическим разделением с использованием хиральной неподвижной фазы или ферментативным разделением.

Соединения по настоящему изобретению также могут присутствовать в различных твердых формах, как-то: в виде различных кристаллических форм или в виде аморфного вещества. Настоящее изобретение охватывает различные кристаллические формы, а также аморфные формы соединений по изобретению.

Кроме того, соединения по изобретению могут существовать в виде гидратов или сольватов, в которых с молекулой в кристаллической форме связано определенное стехиометрическое количество воды или растворителя. Гидраты и сольваты соединений формулы (I) или (II) также являются объектом настоящего изобретения.

Соли.

Наряду с нейтральными соединениями формулы (I), соли этих соединений также активны против вредителей животных. Термины ветеринарно приемлемые соли и сельскохозяйственно приемлемые соли применяются по всему описанию для описания тех солей соединений, которые приемлемы для введения при ветеринарном и сельскохозяйственном использовании и дают активное соединение при введении.

В случаях, когда соединения являются достаточно основными или кислыми для образования устойчивых нетоксических солей кислот или оснований, соединения могут иметь вид ветеринарно и сельскохозяйственно приемлемых солей. Ветеринарно и сельскохозяйственно приемлемые соли включают соли, происходящие из ветеринарно или сельскохозяйственно приемлемых неорганических или органических оснований и кислот. Подходящими солями являются те, которые содержат такие щелочные металлы, как литий, натрий или калий, и такие щелочно-земельные металлы, как кальций, магний и барий. Также подходят соли, содержащие переходные металлы, в том числе марганец, медь, цинк и железо. Кроме того, изобретение охватывает и соли, содержащие катионы аммония (ΝΗ₄+), а также замещенные катионы ам- 16 021522 мония, в которых один или несколько атомов водорода замещены алкильными или арильными группами.

Особенно подходят соли неорганических кислот, в том числе галогенводородных кислот (НС1, НВг, НР, Н^, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. К подходящим неорганическим солям также относятся бикарбонаты и карбонаты. В некоторых воплощениях примеры ветеринарно и сельскохозяйственно приемлемых солей включают соли органических кислот, в том числе малеаты, дималеаты, фумараты, тозилаты, метансульфонаты, ацетаты, цитраты, малонаты, тартраты, сукцинаты, бензоаты, аскорбаты, α-кетоглутараты и α-глицерофосфаты. Конечно, могут применяться и другие приемлемые соли органических кислот.

Соли соединений со щелочными металлами (к примеру, натрием, калием или литием) или щелочноземельными металлами (к примеру, кальцием) также могут быть получены при реакции достаточно кислого остатка соединений с гидроксидом щелочного металла или щелочно-земельного металла.

Ветеринарно и сельскохозяйственно приемлемые соли могут быть получены по стандартным методикам, хорошо известным в данной области, например при реакции достаточно основного соединения типа амина с подходящей кислотной функциональной группой, присутствующей в соединении, или при реакции подходящей кислоты с подходящей основной функциональной группой в соединении по изобретению.

Определения.

Для целей настоящего изобретения, если в описании не указано иначе, нижеследующие термины имеют приведенные дальше значения.

(1) Алкил означает как прямые и разветвленные углеродные цепи, так и циклические углеводородные группы. В одном воплощении алкила число атомов углерода составляет 1-20, а в других воплощениях алкила число атомов углерода составляет 1-12, 1-10 или 1-8. Еще в одном воплощении алкила число атомов углерода составляет 1-6 или 1-4. Предусмотрены и другие диапазоны числа атомов углерода в зависимости от расположения группы алкила в молекуле.

Примеры С1-С1₀-алкилов включают, без ограничения, метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил,

1- метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил,

2.2- диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил,

2- метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил,

2.2- диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил,

1.1.2- триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, гептил, октил, 2-этилгексил, нонил и децил и их изомеры. С1-С₄-алкил означает, к примеру, метил, этил, пропил,

1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил или 1,1-диметилэтил.

Циклические алкильные группы, которые охватываются термином алкил, могут быть названы циклоалкилами, к ним относятся алкилы с 3-10 атомами углерода, содержащие одно или несколько конденсированных колец. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.

Алкильные и циклоалкильные группы, описанные здесь, могут не быть замещенными или могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из алкила, гало, галоалкила, гидроксила, карбоксила, ацила, ацилокси, амино, алкил- или диалкиламино, амидо, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, азидо, тиола, имино, сульфоновой кислоты, сульфата, сульфонила, сульфанила, сульфинила, сульфамонила, сложного эфира, фосфонила, фосфинила, фосфорила, фосфина, сложного тиоэфира, простого тиоэфира, галогенангидрида, ангидрида, оксима, гидрозина, карбамата, фосфоновой кислоты, фосфата, фосфоната или других реакционноспособных функциональных групп, не ингибирующих биологическую активность соединений по изобретению, как незащищенных, так и защищенных по мере необходимости, как это известно специалистам в данной области, например, как изложено в Сгеепе с1 а1., РгоЮсНус Сгоирк ίη Огдашс М'ШНсГО. ίοΐιη \УПсу & §ои8, РоигГО Εάίίίοη 2007, включенным в настоящий документ посредством ссылки.

(2) Алкенил означает как прямые, так и разветвленные углеродные цепи, содержащие по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. В одном воплощении алкенила число двойных связей составляет 1-3, а в другом воплощении алкенила присутствует только одна двойная связь. В одном воплощении алкенила число атомов углерода составляет 2-20, в других воплощениях алкенила число атомов углерода составляет 2-12, 2-10, 2-8 или 2-6. Еще в одном воплощении алкенила число углеродных атомов составляет 2-4. Возможны и другие диапазоны числа двойных связей и числа атомов углерода в зависимости от расположения группы алкенила в молекуле.

С₂-С1₀-алкенильные группы могут содержать более одной двойной связи в цепи. Примеры включают, без ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1 -метилэтенил, 1-бутенил, 2-бутенил,

3- бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил- 1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-2-пропенил;

1- пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-1-бутенил, 2-метил-1-бутенил,

3- метил-1-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 2-метил-2-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-метил-3-бутенил,

2- метил-3-бутенил, 3-метил-3-бутенил, 1,1-диметил-2-пропенил, 1,2-диметил-1-пропенил,

1.2- диметил-2-пропенил, 1-этил-1-пропенил, 1-этил-2-пропенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил,

4- гексенил, 5-гексенил, 1-метил-1-пентенил, 2-метил- 1-пентенил, 3-метил-1-пентенил,

- 17 021522

4-метил-1-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил,

1- метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-метил-4-пентенил,

2- метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 1,1-диметил-2-бутенил, 1,1-диметил-3бутенил, 1,2-диметил-1-бутенил, 1,2-диметил-2-бутенил, 1,2-диметил-3-бутенил, 1,3-диметил-1-бутенил,

1.3- диметил-2-бутенил, 1,3-диметил-3-бутенил, 2,2-диметил-3-бутенил, 2,3-диметил-1-бутенил,

2.3- диметил-2-бутенил, 2,3-диметил-3-бутенил, 3,3-диметил-1-бутенил, 3,3-диметил-2-бутенил,

1- этил-1-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 2-этил-2-бутенил,

2- этил-3-бутенил, 1,1,2-триметил-2-пропенил, 1-этил-1-метил-2-пропенил, 1-этил-2-метил-1-пропенил и

1- этил-2-метил-2-пропенил.

(3) Алкинил означает как прямые, так и разветвленные углеродные цепи, содержащие по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод. В одном воплощении алкинила число тройных связей составляет 1-3, а в другом воплощении алкинила присутствует только одна тройная связь. В одном воплощении алкинила число атомов углерода составляет 2-20, в другом воплощении алкинила число атомов углерода составляет 2-12, 2-10, 2-8 или 2-6. Еще в одном воплощении алкинила число атомов углерода составляет

2- 4. Возможны и другие диапазоны числа тройных связей и числа атомов углерода в зависимости от расположения группы алкенила в молекуле.

Например, термин С₂-С₁₀-алкинил в настоящем изобретении означает ненасыщенную углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь, как-то: этенил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, н-бут-1-ин-1-ил, н-бут-1-ин-3-ил, н-бут-1-ин-4-ил, н-бут-2-ин-1-ил, н-пент-1-ин-1-ил, н-пент-1-ин-3-ил, н-пент-1-ин-4-ил, н-пент-1-ин-5-ил, н-пент-2-ин-1-ил, н-пент-2-ин-4-ил, н-пент-2-ин-5-ил, 3-метилбут-1-ин-3-ил,

3- метил-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-1-ил, н-гекс-1-ин-3-ил, н-гекс-1-ин-4-ил, н-гекс-1-ин-5-ил, н-гекс-1-ин-6-ил, н-гекс-2-ин-1-ил, н-гекс-2-ин-4-ил, н-гекс-2-ин-5-ил, н-гекс-2-ин-6-ил, н-гекс-3-ин-1-ил, н-гекс-3-ин-2-ил, 3-метилпент-1-ин-1-ил, 3-метилпент-1-ин-3-ил, 3-метилпент-1-ин-4-ил,

3-метилпент-1-ин-5-ил, 4-метилпент-1-ин-1-ил, 4-метилпент-2-ин-4-ил или 4-метилпент-2-ин-5-ил и т.п.

(4) Арил означает ароматическую карбоциклическую кольцевую структуру С₆-С₁₄ с одним или несколькими конденсированными кольцами. В некоторых воплощениях арильное кольцо может быть конденсировано с неароматическим кольцом, если точка прикрепления к основной структуре находится в ароматическом кольце. Арильные группы включают, без ограничения, фенил, бифенил и нафтил. В некоторых воплощениях арил включает тетрагидронафтил и инданил. Арильные группы могут быть незамещенными или могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидрокси, меркапто, амино, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, галоалкил, галоалкенил, галоалкинил, галоциклоалкил, галоциклоалкенил, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, галоалкокси, галоалкенилокси, галоалкинилокси, циклоалкокси, циклоалкенилокси, галоциклоалкокси, галоциклоалкенилокси, алкилтио, галоалкилтио, арилтио, циклоалкилтио, галоциклоалкилтио, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, галоалкилсульфинил, галоалкенилсульфинил, галоалкинилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, галоалкилсульфонил, галоалкенилсульфонил, галоалкинилсульфонил, алкилкарбонил, галоалкилкарбонил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ди(алкил)амино, ди(алкенил)амино, ди(алкинил)амино или 8Р₅. В одном воплощении арила таким радикалом является фенил, нафтил, тетрагидронафтил, фенилциклопропил или инданил; в другом воплощении арила таким радикалом является фенил.

(5) Алкокси означает -О-алкил, при этом алкил определяется, как в (1).

(6) Алкоксикарбонил означает -С(=О)-О-алкил, при этом алкокси определяется, как в (5).

(7) Цикло в качестве приставки (например, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил) означает насыщенную или ненасыщенную циклическую кольцевую структуру, содержащую от 3 до 8 атомов углерода в кольце, которая отличается от приведенного выше определения арила. В одном воплощении цикло диапазон размеров кольца составляет 4-7 атомов углерода; в другом воплощении цикло диапазон размеров кольца составляет 3-4. Также возможны и другие диапазоны числа атомов углерода в зависимости от расположения циклической группы в молекуле.

(8) Галоген означает атомы фтора, хлора, брома и йода. Обозначение гало (например, проиллюстрированное термином галоалкил) относится ко всем степеням замещения, от однократного замещения до уровня пергало замещения (например, в качестве примера с метилом: хлорметил (-СН₂С1), дихлорметил (-СНС1₂), трихлорметил (-СС1₃)).

(9) Гетероцикл, гетероциклический или гетероцикло означает полностью насыщенные или ненасыщенные циклические группы, например, 4-7-членные моноциклические, 7-11-членные бициклические или 10-15-членные трициклические кольцевые системы, содержащие по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном углеродсодержащем кольце. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, причем атомы азота и серы необязательно могут быть окисленными, а гетероатомы азота могут быть четвертичными. Гетероциклическая группа может присоединяться по любому гетероатому или атому углерода в кольце или кольцевой системе.

- 18 021522 (10) Гетероарил означает одновалентную ароматическую группу с 1-15 атомами углерода, предпочтительно с 1-10 атомами углерода, содержащую один или несколько атомов кислорода, азота или серы в кольце, предпочтительно 1-4 гетероатомов или 1-3 гетероатомов. Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окисленными. Такие гетероарильные группы могут содержать единственное кольцо (например, пиридила или фурила) или несколько конденсированных колец, при условии, что точка присоединения является атомом гетероарильного кольца. Предпочтительными гетероарилами являются пиридил, пиридазинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фуранил, тиенил, фурил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, пиразолил, бензофуранил и бензотиенил. Гетероарильные кольца могут быть незамещенными или могут быть замещены одним или несколькими радикалами, как описано выше для арила.

Примеры моноциклических гетероциклических или гетероарильных групп включают, без ограничения, пирролидинил, оксетанил, пиразолинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидинил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, триазолил и т.п.

Примеры бициклических гетероциклических групп включают, без ограничения, индолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензотиенил, хинуклидинил, тетрагидроизохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (как-то фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил или фуро[2,3-Ь]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (как-то

3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), тетрагидрохинолинил и т.п.

Примеры трициклических гетероциклических групп включают, без ограничения, карбазолил, бензидолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и т.п.

Если обратное не оговорено специально или не очевидно из контекста, активное вещество, или активный ингредиент, или терапевтическое средство в настоящем описании означает дигидроазоловое соединение по изобретению.

Термин участок служит для обозначения ареала, места обитания, пространства, материала или окружения, в котором паразит растет или может расти, в том числе в или на животном.

Синтез соединений.

Дигидроазоловые соединения формулы (I) могут быть получены описанными здесь способами или путем адаптации этих способов или известных в данной области способов для получения соединений с различными профилями замещения.

Например, на схеме 1 проиллюстрировано получение соединений формулы (I), в которой О означает 0-2, Βι и В₂ означают С-Н, В₃ означает С-Н или С-к₉. А₁ означает кислород, А₂ означает СН₂, Κι означает СР₃, X означает необязательно замещенную фенильную группу, а Υ может означать Υ-1, Υ-2, Υ-4, Υ-5, Υ-6, Υ-7, Υ-8 или Υ-9, причем Κ₁₀ и Κ_π вместе образуют С=О, а Κ₂, Κ₃, Κ₄, Κ₇, Κ₈, Κ₁₂, Κ₁₃ и η определены выше. Специалистам должно быть понятно, что некоторые функциональные группы, присутствующие в соединениях, используемых при синтезе, могут быть при необходимости защищены подходящими защитными группами типа алкиловых эфиров, как описано в РгоЮсИус Огоирк ίη Огдашс 8уШНс515 (РоибЬ Еббюп), ебк. Рс1сг О.М. Аи15 апб ТЬеобога А. Огеепе, Абеу-Шегеаепсе РиЬБкЬегк (2007). Кроме того, специалистам должно быть понятно, что описанные реакции могут проводиться в подходящих растворителях, в зависимости от условий реакции. Время и температуру реакции можно оптимизировать для получения требуемого продукта с хорошим выходом и чистотой. Более того, конечные продукты и промежуточные продукты можно выделить и очистить, если это нужно, или перенести на следующую стадию без выделения и/или очистки, если это возможно. Очистка промежуточных веществ и продуктов может проводиться подходящими методами, включая хроматографические методы типа колоночной флэш-хроматографии, НРЬС и т.п. Очистка промежуточных веществ и продуктов также может осуществляться кристаллизацией промежуточных веществ и продуктов из подходящего растворителя или смеси растворителей либо сочетанием кристаллизации и хроматографии.

- 19 021522

где К означает Н, алкил или РС; Т означает ΝΚ₂Κ₃

К₂, К₃, Кд, Κ₇, Κ₈, Κ₁₂, Κ₁₃ и η определены выше.

При реакции 2-гало-6-метилового производного никотиновой кислоты формулы (Па), где К означает Н или защитную группу для гидроксила (РС), включая, без ограничения, 2-хлор-6-метиловое соединение никотиновой кислоты, с диалкилацеталем диалкилформамида, включая диметилацеталь диметилформамида, образуется 2-гало-6-(2-диалкиламиновиниловое) производное никотиновой кислоты формулы (Ша). Другие подходящие защитные группы для гидроксила, которые можно использовать, описаны в Рго1ес1гуе Сгоирз ίη Огдашс Зуп1йе515 (Рош1й Εάίΐίοη), едз. Ре1ег С.М. Ши1з апд Тйеодога Пгеепе, ШПеу-Ийегзаепсе РиЪТзйегз (2007). Пример такой трансформации можно найти в литературе, как-то: Те1гайедгоп Ре11егз, 1994, 35, 219-222 (А шйд те1йод Гог 11эе сопуегзюп оГ ас11\^;а1ед агу1 ше1йу1 дгоирз 1о сагЪохаШейудез У1а 11эе ипса1а1у/ед регюда1е с1еауа§е оГ епаштез Ъу М.С. Уе1е1то апд Сое). При необходимости карбоксильная группа производного никотиновой кислоты может быть защищена еще до реакции, включая, без ограничения, группу сложного эфира, как-то метилового эфира 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты.

Альдегиды формулы ДУа) можно получить окислительным отщеплением алкеновой группировки соединения формулы (Ша). Такое превращение хорошо известно специалистам и может быть реализовано, к примеру, при помощи озона, перманганата калия и метаперйодата натрия. Процесс может необязательно проводиться в растворителе типа метиленхлорида, диэтилового эфира, хлороформа, обычно при температуре от -100 до 100°С. Сводка таких методов приведена в Сотргейепз1уе Огдатс

- 20 021522

ТгапкГогтайопк, УСН РиЪНкйет (1989), К.С. Ьагоск, р. 595-596.

При реакции формилового производного никотиновой кислоты формулы ДУа) с гидроксиламином образуется 2-гало-6-гидроксииминометиловое производное пиридина формулы (Уа).

Обработка 2-гало-6-гидроксииминометилового производного пиридина формулы (Уа) галогенизирущим реагентом дает промежуточный хлороксим формулы (УЪ), после чего обработка производным винилбензола формулы (УП), включая, без ограничения, 1,3-бис-фторметил-5-(1трифторметилвинил)бензол или 1,3-дихлор-5-(1-трифторметилвинил)бензол, дает изоксазолиновое кольцо в соединении формулы (УПа). Реакция протекает через реакцию 1,3-биполярного [3+2]-циклоприсоединения производного винилбензола формулы (УП) с промежуточным нитрилоксидом формулы (Ус), который образуется при дегидрогалогенизации промежуточного хлороксима формулы (УЪ). В некоторых воплощениях реакция может проводиться в присутствии подходящего основания, включая такие амины, как триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-этилморфолин, пиридин и т.п., которые способствуют образованию соединения нитрилоксида формулы (Ус). Подходящими галогенизирующими реагентами являются, без ограничения, Ν-хлорсукцинимид, Ν-бромсукцинимид, гипохлорит натрия, хлорамин-Т и т.п.

Общий обзор таких 1,3-диполярных реакций [3+2]-циклоприсоединения представлен в МагсН'к Абуапсеб Огдашс СНепиЛгу: КеасПопк, Месйашктк, апб 8!гис!иге (8ίχΐΠ Ебйюп), М|скае1 В. 8тйй апб 1еггу МагсН, ХУПеу-Пйегеаепсе РиЪйкЬет (2007), р. 1187-1192; в приведенных там ссылках.

Образование бициклической группы О-2 в соединениях формул Да-ά) может осуществляться обработкой замещенного 2-алкинилом производного пиридина формулы (У!Ъ) катализатором типа переходного металла, таким, без ограничения, как медьД), платина(П), серебро или золото, в подходящем растворителе. Примеры такой катализируемой переходным металлом циклоизомеризации с образованием гетероциклического каркаса описаны в литературе (У. Сеуогдуап е! а1., Огдашс Ьейегк, 2008, 10, 23072310; 2007, 9, р. 3433-3436; 1. Ат. СНет. 8ос., 2001, 123, 2074-2075; 1. Ат. СНет. 8ос., 2006, 128, 1205012051; 1. Ат. СНет. 8ос., 2007, 129, 9868-9878; Υ. Ьщ е! а1., Огдатс Ьейет, 2007, 9, 409-412 & 4323-4326;

I. Огд. СНет., 2007, 72, 7783-7786; А. НауГогб е! а1., Огдатс Ьейегк, 2005, 7, 4305-4308; К. 8агропд е! а1., Огдатс Ьейет, 2007, 9, 1169-1171 & 4547-4550, 2007, 9, 1169-1171М-М; СМ е! а1., Огдатс Ьейет, 2009,

II, 4802-4805; Ь. 8ип е! а1., Огдатс Ргосекк КекеагсН & Оеуе1ортеп!, 2007, 11, 1246-250).

Замещенное 2-алкинилом соединение формулы (УГЪ) может быть получено при реакции конденсации 2-галопроизводного никотиновой кислоты формулы (УЕа) с необязательно замещенным алкиновым соединением формул (УШа-с) и палладиевым катализатором. Специалистам эта реакция конденсации, когда замещенный алкин представлен соединением формулы (УШа), известна как реакция конденсации Соногасира, например, см. К. 8опода8Мга, Υ. ТоНба, Ν. НадШага, А сопуетеп! 8уп1йе818 оГ асе!у1епек: са1а1уПс шЬМйПюш оГ асе1у1ешс Нубгодеп \νί11ι ЬготоаПюпех юбоагепек апб Ъготорупбтек. Те!гайебгоп Ье!!ег8, 1975, 16, 4467-4470. А когда замещенный алкин представлен соединением формулы (УШЪ), включая алкинильное соединение станнана, эта реакция конденсации известна как реакция конденсации Стилле, например, см. Ό. МПйеш, 1.К. 8й11е, 1. Ат. СНет. 8ос., 1978, 100, 3636; РК. 8П11е, Апдете. СНет. Ш!. Еб. Епд1. 1986, 25, 508-524. Описание таких способов также приведено в МагсН'к Абуапсеб Огдатс СНетЩгу: Кеасбопх МесНатктк, апб 8!гис!иге (8ίχΐΠ Ебйюп), Мюйае1 В. 8тйй апб 1епу МагсН, \УПеуШегетепсе РиЪНкйет (2007), р. 792-795. Когда же замещенный алкин представлен соединением формулы (УШс), включая, без ограничения, алкиниловый эфир бороната или соединение борной кислоты, эта реакция конденсации известна как реакция конденсации Судзуки-Мияура. Примеры таких реакций приведены в А. СоеН1о е! а1., 8уп1ей, 2002, 12, 2062-2064, а обзор по реакциям конденсации Судзуки-Мияура представлен в Ν. М1уаига, А. 8ιιζιι1<ί. СНет. Кеу., 1995, 95, 2457-2483. В качестве растворителя в этой реакции можно использовать, к примеру, без ограничения, такие эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан и т.п., галогенизированные углеводороды, например 1,2-дихлорэтан и т.п., и ароматические растворители, например бензол, толуол, ксилол и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0 до 200°С, предпочтительно от 20 до 120°С, а продолжительность реакции обычно составляет от 0,5 до 72 ч.

Если нужно, с карбоксильной группы, находящейся в соединении формулы ^а), можно снять защиту и соединить с подходящим амином при хорошо известных условиях конденсации для получения требуемого соединения формулы (М). Существует много методик для образования амидных связей между производным карбоновой кислоты формулы (!Ъ) и амином с использованием конденсирующих реагентов. Разработаны методики, в которых в качестве конденсирующих реагентов применяются такие реагенты, как карбодиимиды. К таким карбодиимидам относятся, к примеру, дициклогексилкарбодиимид (ИСС), диизопропилкарбодиимид (□[С), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (ЕИС) и т.п. Известны и другие конденсирующие реагенты, например 1-этоксикарбонил-2дигидрохинолин (ЕЕИЦ), реагенты на основе фосфония (например, гексафторфосфат фосфония (ВОР) и др.)) или урония (например, ТВТИ, НАТИ и др.), которые можно использовать для образования амидных связей. Кроме того, для образования требуемой амидной связи также можно использовать ангидриды. Также использовались катализаторы типа 1-гидроксибензотриазола (НОВТ) и его производных. Краткий обзор таких методов приведен в СотргеНепмуе Огдатс ТгапкГогтайопк, К.С. Ьагоск, УСН РиЪНкйет (1989), р. 972-972. Общий обзор по таким превращениям приведен и в Магсй'к Абуапсеб Огдатс

- 21 021522

СЬеш181гу: Кеасбопз, МееЬашзшз, апб ЗЕисШге (Βίχΐΐι ЕбИюп), МюИае! В. ЗтНИ апб Деггу МагсЬ, ^беу1п1ег8С1епее РиЪНзЬегз (2007), р. 1431-1434.

Другая общая реакция получения амидных производных типа соединений формулы (1б) заключается в обработке галоангидридов типа соединений формулы (1с) амином. Такие превращения хорошо известны специалистам, а общий обзор по таким превращениям приведен в МагсЬ'з Абуапсеб Огдашс СЬет181гу: Кеасбопз, МесЬатзтз, апб ЗЕисШге (Βίχΐΐι Ε6ΐΐϊοη), МЫте! В. ЗтНИ апб 1еггу МагсЬ, ^беу-1п1ег8с1епсе РиЪНзЬегз (2007), р. 1427-1429.

Соединения формулы (I), в которой О означает 0-2, В₁ - Ы, В₃ - С-Н, В₂ - С-Н или С-К₁₇, А₁ означает кислород, А₂ означает СН₂, К₁ означает СЕ₃, X означает необязательно замещенную фенильную группу, а Υ может означать Υ-1, Υ-2, Υ-4, Υ-5, Υ-6, Υ-7, Υ-8 или Υ-9, при этом К₁₀ и К₁₁ вместе образуют С=О, а К₂, К₃, К₄, К₇, К₈, К₁₂, К₁₃ и п определены выше, могут быть получены способом, представленным на схеме 2.

Схема 2

(11Ь) (Нс) (ШЬ) (|УЬ)

(У1Й) <1е, К=ОК·) (|Н) (1д, К=Галоген) где К' означает Н или РО;

К означает Н, алкил или РО;

Т означает ЫК₂К₃

а К₂, К₃, К₄, К₇, К₈, К₁₂, К₁₃ и п определены выше.

Производное 2,6-дигалоникотиновой кислоты формулы (11Ъ), где К означает Н или защитную группу для гидроксила (РО), включая, без ограничения, 2,6-дихлорникотиновую кислоту, которая может быть при необходимости защищена, подвергают реакции с гидроксидом аммония или другим подходящим эквивалентом амина в подходящем растворителе, получая 2-амино-6-галопроизводное никотиновой

- 22 021522 кислоты формулы (Нс) типа 2-амино-6-хлорникотиновой кислоты, где К' означает Н или его защищенное производное. Подходящие защитные группы для гидроксила, которые можно использовать, описаны в РгоЮсОус Сгоирк ίη 0гдаи1с 8уйЬек1к (РоийЬ Εάίΐίοη), ебк. Ре1ег С.М. \Уи1к апб ТЬеобога Сгеепе, ХУПеу-ЬНегкаепсе РиЬЬкЬегк (2007). См. примеры таких превращений в Υ. ХУепкЬепд е1 а1., 8сЬегш§ Согр. апб РЬагтасоре1а Эгид Ощсоуегу, \У0 2006/088836.

Продукт формулы (Нс) соединяется с металловиниловым реагентом в присутствии подходящего катализатора типа палладия, образуя соединение формулы (ШЬ) типа 2-амино-6-винилникотиновой кислоты, где К' и К означают Н или её защищенное производное, где К' и/или К означают РС. При использовании винилстаннановых реагентов эта реакция конденсации известна как реакция конденсации Стилле, а ссылки на литературу приведены выше. Если нужно, 2-аминогруппа может быть защищена, при этом К' означает защитную группу для аминогруппы (РС), как определено в РгоЮсОус Сгоирк ίη 0гдашс 8уп1Ьек1к (РоийЬ ЕбШоп), ебк. Ре1ег С.М. \Уи1к апб ТЬеобога Сгеепе, ХУПеу-ЬНегкаепсе РиЬЬкЬегк (2007), р. 696-926. Альдегиды формулы ^№Ь) можно получить, как и на схеме 1, окислительным отщеплением алкеновой группировки соединения формулы (ШЬ).

Реакция формилового производного никотиновой кислоты формулы ^№Ь) с гидроксиламином или эквивалентом гидроксиламина дает гидроксииминометиловое производное пиридина формулы (Уб). Такая же, как на схеме 1, обработка гидрокси-иминометилового производного пиридина формулы (Уб) галогенизирующим реагентом для получения производного хлороксима формулы (Уе) с последующей обработкой производным винилбензола формулы (VII) дает изоксазолиновое кольцо в соединении формулы (У!с) через реакцию 1,3-биполярного [3+2]-циклоприсоединения производного винилбензола формулы (VII) с промежуточным нитрилоксидом формулы (УГ).

Удаление защитной группы для аминогруппы, если нужно, осуществляется стандартными методами, известными специалистам в данной области, как описано в РгоЮсОус Сгоирк ш 0г§ашс 8уйЬек1К (РоибЬ ЕбШоп), ебк. Ре1ег С.М. \Уи1к апб ТЬеобога Сгеепе, ХУПеу-ЬНегкаепсе РиЬЬкЬегк (2007), р. 696926. Обработка аминосоединения пиридина формулы (УТб) α-галокарбонильным соединением, включая, без ограничения, α-хлорацетальдегид, дает бициклическую ароматическую группу С-2, где В! означает азот, присутствующий в соединениях формул (Ю-д). Снятие защиты карбоксильной группы, если нужно, с последующей конденсацией с требуемой аминогруппой аналогично методу, приведенному на схеме 1, дает соединения формулы ^Ь).

Соединения формулы (I), где С означает С-1, В! означает С-Н или С-К₁₄, В₂ и В₃ означает С-Н, А! означает кислород, А₂ означает СН₂, К! означает СР₃, X означает необязательно замещенную фенильную группу, а Υ может означать Υ-1, Υ-2, Υ-4, Υ-5, Υ-6, Υ-7, Υ-8 или Υ-9, при этом К₁₀ и К_п вместе образуют С=0, а К₂, К₃, К₄, К₇, К₈, К₁₂, К₁₃ и п определены выше, могут быть получены способом, представленным ниже на схеме 3.

- 23 021522

Схема 3

(Ιί, К*=РС) (1к, Г^Н) (1я) (и, К'=Н) (1т, В=ОК) (1р, К= Галоген) где К' означает Н или РО;

К означает Н, алкил или РО; Т означает ΝΚ₂Κ₃

а К₂, К₃, К₄, К₇, К₈, К₁₂, К₁₃ и η определены выше.

Альдегиды формулы (ГУа) можно получить методами, аналогичными методам, приведенным на схеме 1. Селективное восстановление альдегида формулы (ГУа) может осуществляться путем обработки восстанавливающим реагентом, таким как, без ограничения, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, Ь-Зе1ее1пбе® (три-втор-бутил(гидридо)борат лития), декаборан и т.п., получая производные спирта формулы ^Ха). Сводка таких методов приведена в СошргеГеп81уе Огдаше ТгапзГогшабопз, УСН РиЪНзГегз (1989), К.С. Ьагоек, р. 527-536. В качестве растворителя в этой реакции можно использовать, к примеру, без ограничения, такие эфиры, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п., галогенированные углеводороды, как-то метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.п. Температура реакции обычно составляет от -78 до 150°С, предпочтительно от 0 до 80°С, а продолжительность реакции обычно составляет от 1 до 72 ч.

Гидроксильная группа, присутствующая в спиртовых производных формулы ^Ха), может быть защищена с получением соединения формулы ^ХЪ) с соответствующей защитной группой (РО), такой как, без ограничения, силильные эфиры типа трет-бутилдиметилсилила (ΐΒΌΜδ) и т.п. Общий обзор существующих методов защиты гидроксильной группы представлен в Рго1;ее1зуе Огоирз ΐη Огдаше ЗуШИемз (ГоигШ ЕбШоп), ебз. Ре!ег О.М. апб ТГеобога ^. Огеепе, ^Пеу-НЛегзсепсе РиЪНзГегз (2007), р. 16299.

- 24 021522

Кислотная или сложноэфирная группа, присутствующая в соединениях формулы (РЯН), может быть восстановлена обработкой восстанавливающим реагентом, таким, без ограничения, как алюмогидрид лития, боргидрид лития, боргидрид натрия и т.п., с получением спиртовых производных формулы (РКс) либо непосредственно альдегидных производных формулы (Κά) с помощью такого восстанавливающего реагента, без ограничения, как диизобутилгидрид алюминия (ПГВАЬ-Н). Реакция обычно проводится в таком растворителе, как диалкиловый эфир (например, диэтиловый эфир), тетрагидрофуран (ТНР), обычно при температуре от -100 до 40°С. Сводка таких методов приведена в СотргеНепмуе 0гдатс ТгапкРогтаНопк, УСН РиЪНкНегк (1989), К.С. Ьагоск, р. 548-552.

Гидроксильная группа, присутствующая в производных формулы (РКс), может быть окислена для получения альдегидов формулы (Κά) обработкой окислительными реагентами, такими, без ограничения, как реагенты на основе диметилсульфоксида (ΌΜ80), реагенты на основе нитроксильного радикала типа 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (ТЕМР0), реагенты гипервалентного йода типа 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензийодоксол-3(1Н)-она (так называемый перйодинановый реагент Десс-Мартина) и т.п. Общий обзор по таким превращениям приведен в МагсН'к Айуапсей 0гдашс СНетЕЦу: КеасНопк, МесНатктк, аий §1гис1иге (δίχΐΗ ЕйНюп), МюНае1 В. 8тНН аий 1еггу МагсН, ХУПеу-НИегеОепсе РиЪНкНегк (2007), раздел 19-3 0хМаНоп ог ИеНуйгодепаНоп оР А1соНо1к 1о АШеНуйек апй Ке1опе§, р. 1715-1728.

Реакция альдегидных производных никотиновой кислоты формулы (Κά) с гидроксиламином или эквивалентом гидроксиламина дает гидроксииминометиловое производное пиридина формулы (УР). Такая же, как на схеме 1, обработка гидроксииминометилового производного пиридина формулы (УР) галогенизирующим реагентом для получения производного хлороксима формулы (Уд) с последующей обработкой производным винилбензола формулы (VII) дает изоксазолиновое кольцо в соединении формулы (У!е) через реакцию 1,3-биполярного [3+2]-циклоприсоединения производного винилбензола формулы (VII) с промежуточным нитрилоксидом формулы (УН).

Замещенное алкинилом соединение формулы (УР) можно получить реакцией конденсации галопроизводного формулы (УТе) с необязательно замещенным алкиновым соединением формул (УШа-с) и палладиевым катализатором по методике, аналогичной приведенной на схеме 1.

Образование бициклической группы С-1 в соединении формул (Е-_|) может осуществляться путем обработки замещенного алкинилом производного пиридина формулы (УР) катализатором типа переходного металла, таким, без ограничения, как медьД), платина(П), серебро или золото, в подходящем растворителе по методике, аналогичной приведенной на схеме 1.

Удаление защитной группы для гидроксила, присутствующей в соединениях формулы (II), для получения спиртовых производных формулы (I)) может осуществляться стандартными методами, известными специалистам. Обзор таких методов приведена в Рго1есйуе Сгоирк ш 0гдашс ЗуШНехЕ (РошРН ЕйНюп), ейх Ре1ег С.М. \Уи15 апй ТНеойога Сгеепе, ХУПеу-ЕИепУепсе РиЪНкНегк (2007), р. 16-299.

Гидроксильная группа, присутствующая в производных формулы (Ц), может быть окислена для получения альдегидных производных формулы (Гк) путем обработки окислительными реагентами, такими, без ограничения, как те, что описаны выше для получения соединений формулы (Κά). Гидроксильная группа, присутствующая в производных формулы (Ц) или альдегидных производных формулы (Тк), может быть окислена для получения кислоты формулы Мп) путем обработки окислительными реагентами, такими, без ограничения, как перманганат натрия, хромовая кислота, комбинация тетраметилпиперидин1-оксила (ТЕМР0) и хлорита натрия. Общий обзор по таким превращениям приведен в МагсН'к Айуапсей 0гдашс СНет181гу: Кеасйопк, МесНапЕтх апй §1гис1иге (δίχΐΠ ЕйНюп), МюНае1 В. 8тНН апй 1еггу МагсН, ХУПеу-НИегеОепсе РиЪНкНегк (2007), раздел 19-22 0хМа1юп оР Рптагу А1соНо1к 1о СагЪохуНс АсЙ8 ог СагЪохуНс Е^еге, р. 1768-1769 и раздел 19-23 0хМа1юп оР АШеНуйек 1о СагЪохуНс Асйк, р. 1769-1773.

Конденсация кислотного производного формулы Мп) или ацильного производного формулы (Ер) с требуемой аминогруппой аналогично методу, описанному на схеме 1, дает соединение формулы (Η|).

Специалистам должно быть понятно, что для получения соединений с различными профилями замещения можно применять альтернативные реагенты и условия.

Изобретением также предусмотрено полное или частично разделение энантиомеров по настоящему изобретению либо синтез обогащенных энантиомерами соединений по изобретению. Можно получать композиции путем разделения энантиомеров полностью или частично стандартными методами, например, химическим разделением с помощью оптически активной кислоты либо методом колоночной хроматографии или обратно-фазовой колоночной хроматографии с использованием существенно оптически активной (или хиральной) неподвижной фазы, как это известно специалистам в данной области. Получение и/или выделение конкретных энантиомеров соединения не является рутинным, и не существует общих способов, которые можно применять для получения конкретных энантиомеров у всех соединений. Для каждого конкретного соединения необходимо определять методы и условия для получения конкретных энантиомеров соединения. Также можно получить обогащенные энантиомерами соединения по изобретению из предшественников, обогащенных определенными энантиомерами.

- 25 021522

Ветеринарные композиции.

Другой аспект изобретения составляет получение паразитоцидных композиций, содержащих дигидроазоловые соединения изобретения. Композиции изобретения могут принимать разнообразные формы, в том числе пероральные формы, формы для инъекций и топические, кожные или подкожные формы. Эти формы предназначены для введения животным, включая, без ограничения, млекопитающих, птиц и рыб. Примеры млекопитающих включают, без ограничения, человека, коров, овец, коз, лам, альпак, свиней, лошадей, ослов, собак, кошек и других хозяйственных или домашних млекопитающих. Примеры птиц включают индеек, кур, страусов и других хозяйственных или домашних птиц.

Композиции по изобретению могут иметь вид, подходящий для перорального применения, например, в виде приманки (например, см. патент ИЗ № 4564631, включенный в описание путем ссылки), пищевых добавок, пастилок, лепешек, жвачек, таблеток, твердых или мягких капсул, эмульсий, водных или масляных суспензий, водных или масляных растворов, вливаний, диспергируемых порошков или гранул, кормовых смесей, сиропов или эликсиров, энтеросолюбильных форм или паст. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно приготовить любым способом, известным в области промышленного производства фармацевтических композиций, причем такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, горчащих веществ, ароматизаторов, красителей и консервантов для того, чтобы получить фармацевтически красивые и приятные на вкус препараты.

Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксическими, фармацевтически приемлемыми эксципиентами, пригодными для производства таблеток. Такими эксципиентами могут быть, к примеру, инертные разбавители, как-то карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие вещества, к примеру, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие вещества, к примеру, крахмал, желатин или гуммиарабик; смазывающие вещества, к примеру, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк, причем таблетки могут быть без оболочки или покрыты оболочкой известными методами для замедления разрушения и всасывания в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая тем самым продолжительное действие на длительный срок. Например, можно использовать замедляющий материал, например глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Их также можно покрыть способом, описанным в патентах ИЗ № 4256108; 4166452; 4265874 (которые включены в настоящий документ посредством ссылки), с образованием осмотических терапевтических таблеток для контролируемого высвобождения.

Формы для перорального применения могут представлять собой твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, к примеру карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Капсулы также могут представлять собой мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешан с водой или смешивающимся растворителем типа пропиленгликоля, полиэтиленгликоля (ПЭГ), этанола либо масляной средой, к примеру арахисовым маслом, вазелиновым маслом или оливковым маслом.

Композиции по изобретению также могут иметь вид эмульсий типа масло-в-воде или вода-в-масле. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, к примеру оливковое масло или арахисовое масло, либо минеральное масло, к примеру, вазелиновое масло либо их смесь. Подходящими эмульгаторами могут быть природные фосфатиды, к примеру, соя, лецитин и эфиры или частичные эфиры жирных кислот с ангидридами гекситолов, например сорбитан-моноолеат, а также продукты конденсации данных частичных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитан-моноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители, горчащие вещества, ароматизаторы и/или консерванты.

В одном воплощении лекарственных форм композиции по изобретению представлены в виде микроэмульсии. Микроэмульсии хорошо подходят в качестве жидкого носителя. Микроэмульсии представляют собой четвертичные системы, включающие водную фазу, масляную фазу, ПАВ (сурфактант) и второе ПАВ (косурфактант). Они представляют собой прозрачные и изотропные жидкости.

Микроэмульсии составляют стабильные дисперсии микрокапель водной фазы в масляной фазе или наоборот - микрокапель масляной фазы в водной фазе. Размер этих микрокапель составляет менее 200 нм (1000-100000 нм для эмульсий). Граничная пленка состоит из чередования поверхностно-активных (ЗА) и вторых поверхностно-активных (Со-ЗА) молекул, которые, понижая поверхностное натяжение, способствуют спонтанному образованию микроэмульсии.

В одном воплощении масляной фазы она может образоваться из минерального и растительного масла, из ненасыщенных полигликозилированных глицеридов или из триглицеридов либо из смесей таких соединений. В одном воплощении масляная фаза содержит триглицериды; в другом воплощении триглицериды представлены среднецепочечными триглицеридами, например

С₈-С₁₀-каприловые/каприновые триглицериды. В другом воплощении масляная фаза должна составлять 2-15, 7-10 или 8-9 об.% микроэмульсии.

Водная фаза включает, к примеру, воду или такие производные гликоля, как пропиленгликоль, простые гликолевые эфиры, полиэтиленгликоли или глицерин. В одном воплощении гликолевых производных гликоль выбирается из группы, состоящей из пропиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, моноэтилового эфира дипропиленгликоля и их смесей. В общем, водная фаза должна составлять от

- 26 021522 до 4 об.% микроэмульсии.

ПАВ для микроэмульсий включают моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир дипропиленгликоля, полигликолизированные С₈-С₁₀-глицериды или полиглицерил-6-диолеат. Наряду с этими ПАВ косурфактанты включают короткоцепочечные спирты, такие как этанол и пропанол.

Некоторые соединения являются общими для всех трех компонентов, приведенных выше, т.е. водной фазы, ПАВ и косурфактанта. Однако в компетенции специалистов можно использовать различные соединения для каждого компонента одного и того же состава. В одном воплощении для количества сурфактанта/косурфактанта отношение косурфактант/ПАВ должно составлять от 1/7 до 1/2. В другом воплощении для количества косурфактанта в микроэмульсии должно быть от 25 до 75 об.% ПАВ и от 10 до 55 об.% косурфактанта.

Масляные суспензии могут быть составлены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, к примеру арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, либо в минеральном масле типа жидких парафинов. Масляные суспензии могут содержать загуститель, к примеру пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения приятного на вкус препарата для перорального введения можно добавлять подсластители, такие как сахароза, сахарин или аспартам, горчащие вещества и ароматизаторы. Эти композиции можно защищать добавлением антиоксидантов типа аскорбиновой кислоты или других известных консервантов.

Водные суспензии могут содержать активный материал в смеси с эксципиентами, подходящими для производства водных суспензий. Такими эксципиентами являются суспендирующие вещества, например натриевая карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик; диспергирующие вещества или увлажнители, такие как природные фосфатиды, к примеру лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, к примеру полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, к примеру гептадекаэтиленоксицетанолом, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такими как полиоксиэтиленсорбитол моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситоловых ангидридов, к примеру полиэтиленсорбитан моноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, к примеру этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей и/или горчащих веществ типа тех, что приведены выше.

Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для получения водных суспензий при добавлении воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим веществом, суспендирующим веществом и одним или несколькими консервантами. Примерами подходящих диспергирующих веществ или увлажнителей и суспендирующих веществ являются те, что уже приведены выше. Также могут присутствовать дополнительные эксципиенты, например подсластители, горчащие вещества, ароматизаторы и красители.

Сиропы и эликсиры могут быть получены с использованием подсластителей, к примеру глицерина, пропиленгликоля, сорбита или сахарозы. Такие составы могут также содержать успокоительное средство, консервант, ароматизатор(ы) и/или краситель(ли).

В другом воплощении изобретения композиция может иметь вид пасты. Примеры воплощений в виде пасты включают, без ограничения, те, что описаны в патентах И8 № 6787342 и 7001889 (каждый из которых включен в настоящий документ посредством ссылки). Наряду с дигидроазоловым соединением по изобретению паста может также содержать высокодисперсный диоксид кремния; модификатор вязкости; носитель; необязательно абсорбент; необязательно краситель, стабилизатор, сурфактант или консервант.

Способ приготовления состава в виде пасты включает следующие стадии:

(a) растворение или диспергирование дигидроазолового соединения в носителе путем смешивания;

(b) добавление высокодисперсного диоксида кремния в носитель, содержащий растворенное дигидроазоловое соединение, и перемешивание до тех пор, пока диоксид кремния не диспергируется в носителе;

(c) отстаивание промежуточного продукта, образовавшегося на стадии (Ь), в течение времени, достаточного для выхода воздуха, захваченного на стадии (Ь);

(б) добавление модификатора вязкости в промежуточный продукт с перемешиванием до получения однородной пасты.

Вышеприведенные стадии приводятся для примера, а не для ограничения. К примеру, стадия (а) может быть последней стадией.

В одном воплощении лекарственная форма представляет собой пасту, содержащую дигидроазоловое соединение, высокодисперсный диоксид кремния, модификатор вязкости, абсорбент, краситель и гидрофильный носитель, которым является триацетин, моноглицерид, диглицерид или триглицерид.

Паста может также включать, без ограничения, модификатор вязкости, включая РЕО 200, РЕО 300, РЕО 400, РЕО 600, моноэтаноламин, триэтаноламин, глицерин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен-(20)сорбитан моноолеат (Ро1узогЬа!е 80 или Т\\ееп 80) и полиоксамеры (например, Р1игошс Ь81); абсорбент,

- 27 021522 включая карбонат магния, карбонат кальция, крахмал, целлюлозу и её производные; краситель, выбранный из группы, состоящей из диоксида титана, окиси железа и РЭ&С В1ие #1 А1иш1пит Ьаке.

Композиции могут быть в форме стерильных водных или масляных суспензий для инъекций или растворов для инъекций. Такие суспензии могут быть составлены известными способами с использованием тех подходящих диспергирующих или увлажняющих веществ и суспендирующих веществ, что были приведены выше. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, к примеру в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К приемлемым носителям и растворителям, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Также можно использовать сорастворители, как-то этанол, пропиленгликоль, глицерин или полиэтиленгликоль. Можно использовать и консерванты, такие как фенол или бензиловый спирт.

Кроме того, в качестве растворителя или среды для суспендирования обычно применяются стерильные нелетучие масла. Для этого можно использовать любое простое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении составов для инъекций применяются и жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Топические, кожные и субдермальные формы могут включать эмульсии, кремы, мази, гели, пасты, порошки, шампуни, составы роиг-оп, растворы и суспензии кроРоп, специальные растворы и аэрозоли. Топическое нанесение соединений или композиций по изобретению, содержащих по меньшей мере одно соединение по изобретению в числе активных веществ, в виде композиции для точечного нанесения (δροΐ-оп) или наливания (роиг-оп) способствует всасыванию соединения изобретения через кожу для достижения системного уровня, распределению через сальные железы или на поверхности кожи, достигая уровня по всему волосяному покрову. Когда соединение распределяется через сальные железы, они могут действовать как резервуар, при этом возникает продолжительный (вплоть до нескольких месяцев) эффект. Формы кроРоп обычно наносятся не на большую часть поверхности животного, а на локализованный участок, что означает сравнительно малую зону на животном. В одном воплощении локализованного участка он располагается между лопатками. В другом воплощении локализованного участка это полоска, например полоска от головы до хвоста животного.

Формы роиг-оп описаны в патенте И8 № 6010710, включенном в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых воплощениях формы роиг-оп могут быть маслянистыми, обычно они содержат разбавитель или носитель, а также растворитель (например, органический растворитель) для активного ингредиента, если последний нерастворим в разбавителе. В других воплощениях формы роиг-оп могут не быть маслянистыми, включая составы на основе спирта.

Органические растворители, которые можно использовать в изобретении, включают, без ограничения, ацетилтрибутилцитрат, эфиры жирных кислот типа диметилового сложного эфира, ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид, диметилформамид, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, этанол, изопропанол, метанол, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, 2-пирролидон, включая Ν-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, этиленгликоль, диизобутиладипат, диизопропиладипат (также известный как СегарЕу1 230), триацетин, бутилацетат, октилацетат, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, диметилсульфоксид, органические амиды, включая диметилформамид и диметилацетамид, и диэтилфталат или смеси по меньшей мере двух из этих растворителей.

В одном воплощении изобретения фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель лекарственной формы включает С₁-С₁₀-спирты или их сложные эфиры (включая ацетаты, как-то этилацетат, бутилацетат и т.п.), С₁₀-С₁₈-насыщенные жирные кислоты или их эфиры, С₁₀-С₁₈-мононенасыщенные жирные кислоты или их эфиры, моноэфиры или диэфиры алифатических дикислот, сложные моноэфиры глицерина (например, моноглицериды), сложные диэфиры глицерина (например, диглицериды), сложные триэфиры глицерина (например, триглицериды, как-то триацетин), гликоли, простые и сложные эфиры гликолей или карбонаты гликолей, полиэтиленгликоли различных марок (ПЭГ) либо их простые моноэфиры и диэфиры или их сложные моноэфиры или диэфиры (например, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля) либо их смеси.

В качестве носителя или разбавителя можно упомянуть растительные масла, такие, без ограничения, как соевое масло, арахисовое масло, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, масло из виноградных косточек, подсолнечное масло, кокосовое масло и т.п.; минеральные масла, такие, без ограничения, как вазелин, керосин, силикон и т.п.; алифатические или циклические углеводороды или же, к примеру, среднецепочечные (например, С₈-С₁₂) триглицериды.

- 28 021522

В другом воплощении изобретения можно добавить мягчительное, и/или растекающееся, и/или пленкообразующее средство. В одном воплощении мягчительное, и/или растекающееся, и/или пленкообразующее средство можно выбрать из группы, состоящей из:

(a) поливинилпирролидона, поливиниловых спиртов, сополимеров винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликолей, бензилового спирта, 2-пирролидонов, включая, без ограничения, Ν-метилпирролидон, маннитола, глицерина, сорбитола, полиокси-этиленированных эфиров сорбитана, лецитина, натриевой карбоксиметилцеллюлозы, силиконовых масел, полидиорганосилоксановых масел (типа полидиметилсилоксановых (ΡΌΜ8) масел), к примеру, содержащих группировку силанола, или масла 45У2;

(b) анионных ПАВ, таких как щелочные стеараты, стеараты натрия, калия или аммония; стеарат кальция, стеарат триэтаноламина; абиетат натрия; алкилсульфаты (например, лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия); додецилбензолсульфонат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия; жирные кислоты (например, полученные из кокосового масла);

(c) катионных ПАВ, таких как водорастворимые четвертичные соли аммония формулы Ν⁺Κ.'Κ.Κ.'Κ.Υ^-, в которой радикалы К - необязательно гидроксилированные углеводородные радикалы, а Υ^- - анион сильной кислоты типа анионов галидов, сульфата и сульфоната; в число катионных сурфактантов, которые можно использовать, входит цетилтриметиламмоний бромид;

(б) солей аминов формулы Ν+НК'К'К', в которой радикалы К - необязательно гидроксилированные углеводородные радикалы; в число катионных сурфактантов, которые можно использовать, входит гидрохлорид октадециламина;

(е) неионных ПАВ, таких как сложные эфиры сорбитана, которые необязательно полиоксиэтиленированы (например, Ро1у8ОгЬа1е 80), полиоксиэтиленированные алкиловые эфиры; полиоксипропилированные жирные спирты типа стиролового эфира полиоксипропилена; полиэтиленгликольстеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, сложные полиглицериновые эфиры, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;

(ί) амфотерных ПАВ, таких как замещенные лауриловые соединения бетаина;

(д) смесей по меньшей мере двух из этих веществ.

Растворитель нужно использовать пропорционально концентрации дигидроазолового соединения и его растворимости в данном растворителе. Он должен занимать как можно меньший объем. Разницу восполняет носитель до 100%.

В одном воплощении мягчительное средство применяется в пропорции 0,1-50 и 0,25-5 об.%.

В другом воплощении изобретения композиция может иметь вид готового к употреблению раствора для локального топического применения, включая формы для точечного нанесения (δροΐ-οη), которые описаны в патенте И8 № 6395765, включенном в настоящий документ посредством ссылки. Наряду с дигидроазоловым соединением, раствор может содержать ингибитор кристаллизации, органический растворитель и органический сорастворитель.

В одном воплощении ингибитор кристаллизации может составлять 1-30 мас.% композиции. В других воплощениях ингибитор кристаллизации может составлять 1-20 мас.% и 5-15 мас.%. Приемлемыми ингибиторами являются те, добавление которых в состав ингибирует образование кристаллов при нанесении состава. В некоторых воплощениях составы могут включать и иные соединения, функционирующие в качестве ингибиторов кристаллизации, отличные от тех, что перечислены здесь. В этих воплощениях пригодность ингибитора кристаллизации может определяться тестом, в котором 0,3 мл раствора, содержащего 10 мас.% дигидроазолового соединения в жидком носителе и 10% ингибитора, наносят на предметное стекло при 20°С и оставляют на 24 ч. Затем стекло рассматривают невооруженным глазом. Приемлемыми ингибиторами являются те, добавление которых дает лишь несколько (например, менее десяти кристаллов) или вовсе не дает кристаллов.

В одном воплощении диэлектрическая постоянная органического растворителя составляет от 2 до 35, от 10 до 35 или от 20 до 30. В других воплощениях диэлектрическая постоянная растворителя составляет от 2 до 20 или между 2 и 10. Содержание этого органического растворителя во всей композиции должно дополнять состав до 100% композиции.

Как обсуждалось выше, растворитель может включать смесь растворителей, включая смесь органического растворителя и органического сорастворителя. В одном воплощении органический сорастворитель имеет точку кипения менее примерно 300 или менее примерно 250°С. В других воплощениях сорастворитель имеет точку кипения ниже примерно 200 или ниже примерно 130°С. Еще в одном воплощении изобретения органический сорастворитель имеет точку кипения ниже примерно 100 или ниже примерно 80°С. А в других воплощениях органический сорастворитель должен иметь диэлектрическую константу в диапазоне, выбранном из группы, состоящей примерно из 2-40, 10-40 или обычно 20-30. В некоторых воплощениях изобретения сорастворитель может присутствовать в композиции в соотношении с органическим растворителем от около 1/15 до около 1/2 по весу. В некоторых воплощениях сорастворитель является летучим, так что он действует как усилитель высушивания и смешивается с водой и/или органическим растворителем.

- 29 021522

Состав может также содержать антиоксидант, предназначенный для ингибирования окисления на воздухе, причем антиоксидант присутствует в соотношении, выбранном из диапазона, составляющего примерно 0,005-1 мас.% и примерно 0,01-0,05%.

Ингибиторы кристаллизации, пригодные для изобретения, включают, без ограничения:

(a) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли различных марок, бензиловый спирт, 2-пирролидоны, включая, без ограничения, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид, маннитол, глицерин, сорбитол или сложные полиоксиэтиленированные эфиры сорбитана; лецитин или натриевую карбоксиметилцеллюлозу; приведенные здесь растворители, способные ингибировать образование кристаллов; акриловые производные, например акрилаты и метакрилаты или другие полимеры, полученные из акриловых мономеров; т.п.;

(b) анионные ПАВ, такие как щелочные стеараты (например, стеарат натрия, калия или аммония); стеарат кальция или стеарат триэтаноламина; абиетат натрия; алкилсульфаты, которые включают, без ограничения, лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия; додецилбензолсульфонат натрия или диоктилсульфосукцинат натрия; либо жирные кислоты (например, кокосовое масло);

(c) катионные ПАВ, такие как водорастворимые четвертичные соли аммония формулы Ν'Ρ'ΡΡ'ΡΥ^-, в которой радикалы К - одинаковые или различные, необязательно гидроксилированные углеводородные радикалы, а Υ означает анион сильной кислоты типа анионов галидов, сульфата и сульфоната; в число катионных сурфактантов, которые можно использовать, входит цетилтриметиламмоний бромид;

(б) соли аминов формулы Ν+НК'К''К', в которой радикалы К - одинаковые или различные, необязательно гидроксилированные углеводородные радикалы; гидрохлорид октадециламина входит в число катионных сурфактантов, которые можно использовать;

(е) неионные ПАВ, такие как необязательно сложные полиоксиэтиленированные эфиры сорбитана, например Ро1у8ОгЬа1е 80, или полиоксиэтиленированные алкиловые эфиры; полиэтиленгликольстеарат, полиоксиэтиленированные производные касторового масла, полиглицериновые эфиры, полиоксиэтиленированные жирные спирты, полиоксиэтиленированные жирные кислоты или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;

(ί) амфотерные ПАВ, такие как замещенные лауриловые соединения бетаина; или (д) смеси по меньшей мере двух из соединений, перечисленных в (α)-(ί).

В одном воплощении используется пара ингибиторов кристаллизации. Такие пары включают, к примеру, комбинацию из пленкообразующего вещества полимерного типа и поверхностно-активного вещества. Эти вещества нужно выбирать из соединений, приведенных выше в качестве ингибиторов кристаллизации.

В одном воплощении термин пленкообразующее вещество относится к полимерам, которые включают, без ограничения, различные марки поливинилпирролидона, поливиниловых спиртов и сополимеров винилацетата и винилпирролидона.

В одном воплощении поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, неионные ПАВ; в другом воплощении поверхностно-активные вещества являются сложными полиоксиэтиленированными эфирами сорбитана, а еще в одном воплощении поверхностно-активные вещества включают различные марки Ро1у8ОгЬа1е, к примеру Ро1у8ОгЬа1е 80.

В другом воплощении изобретения пленкообразующее вещество и поверхностно-активное вещество могут быть включены в близких или идентичных количествах в пределах общего количества ингибитора кристаллизации, приведенного выше.

В одном воплощении антиоксидантами являются те, которые обычны в этой области и включают, без ограничения, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, пропилгаллат, тиосульфат натрия или смесь не более чем двух из них.

Неактивные компоненты вышеприведенных форм хорошо известны специалистам в данной области и могут быть получены коммерческим путем или известными методами. Такие концентрированные композиции обычно получают простым смешиванием составляющих, как определено выше; преимущественно исходным пунктом является это смешивание активного материала в основном растворителе, а затем добавляются другие ингредиенты.

Объем наносимых топических форм не имеет ограничений, лишь бы количество наносимой субстанции было безопасным и эффективным. Обычно наносимый объем зависит от размера и веса животного, а также от концентрации активного вещества, степени инвазии паразитов и типа применения. В некоторых воплощениях наносимый объем может составлять примерно 0,3-5 мл или примерно 0,3-1 мл. В одном воплощении объем составляет около 0,5 мл для кошек и примерно 0,3-3 мл для собак в зависимости от веса животного. В других воплощениях наносимый объем может составлять примерно 5-10 мл, примерно 5-15 мл, примерно 10-20 мл или примерно 20-30 мл в зависимости от размера подлежащего лечению животного и концентрации активного вещества в составе, среди прочих факторов.

В другом воплощении изобретения нанесение состава δροΐ-оп по настоящему изобретению может обеспечить долговременную эффективность широкого спектра, когда раствор наносится на млекопитающее или птицу. Формы для точечного нанесения (§ро!-оп) обеспечивают топическое введение кон- 30 021522 центрированного раствора, суспензии, микроэмульсии или эмульсии для периодического нанесения на небольшой участок на животном, обычно между лопатками (раствор типа δροΐ-οη).

Для составов δροΐ-οη носителем может быть жидкий носитель, как описано в патенте И8 № 6426333 (включенном в настоящий документ посредством ссылки). В одном воплощении форма δροΐοη содержит растворитель и сорастворитель, причем растворителем может быть ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид, диметилформамид, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, монометиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, диизобутиладипат, диизопропиладипат (также известный как СетарЬу1 230), триацетин, бутилацетат, октилацетат, пропиленкарбонат, бутиленкарбонат, диметилсульфоксид, органические амиды, включая диметилформамид и диметилацетамид, этанол, изопропанол, метанол, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, 2-пирролидон, включая Ν-метилпирролидон, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиленгликоль, эфиры диэтилфталата и жирных кислот, такие как диэтиловый сложный эфир или диизобутиладипат, и смеси по меньшей мере двух из этих растворителей. В другом воплощении формы δροΐ-οη включают сорастворитель, которым является абсолютный этанол, изопропанол или метанол либо их смесь. В другом воплощении композиции включают бензиловый спирт в качестве сорастворителя.

В одном воплощении изобретения фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель лекарственной формы включает С^Сю-спирты или их сложные эфиры (включая ацетаты, напримерэтилацетат, бутилацетат и т.п.), Сю-С1₈-насыщенные жирные кислоты или их эфиры, Сю-С1₈-мононенасыщенные жирные кислоты или их эфиры, моноэфиры или диэфиры алифатических дикислот, моноэфиры глицерина (например, моноглицериды), диэфиры глицерина (например, диглицериды), триэфиры глицерина (например, триглицериды, как-то триацетин), гликоли, простые или сложные эфиры гликолей, карбонаты гликолей, полиэтиленгликоли различных марок (ПЭГ) или их простые моноэфиры и диэфиры или сложные моноэфиры и диэфиры (например, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля) либо их смеси.

Жидкий носитель может необязательно содержать ингибитор кристаллизации, включая анионные ПАВ, катионные ПАВ, неионные ПАВ, соли аминов, амфотерные ПАВ либо поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, 2-пирролидон, включая Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), диметилсульфоксид, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннитол, глицерин, сорбитол, сложные полиоксиэтиленированные эфиры сорбитана; лецитин, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, приведенные здесь растворители, способные ингибировать образование кристаллов, и акриловые производные, как-то акрилаты или метакрилаты, а также другие полимеры, полученные из акриловых мономеров либо смеси этих ингибиторов кристаллизации.

Формы для точечного нанесения (δροΐ-οη) могут быть получены растворением активных ингредиентов в фармацевтически или ветеринарно приемлемом носителе. С другой стороны, формы δροΐ-οη могут быть получены инкапсулированием активного ингредиента так, чтобы осадок терапевтического средства оставался на поверхности животного. Эти формы будут меняться в зависимости от массы терапевтического средства в композиции, в зависимости от вида подлежащего лечению животного, тяжести и типа инфекции и веса тела животного.

Дозовые формы могут содержать от около 0,5 мг до около 5 г активного вещества. В одном воплощении дозировка составляет примерно 1-500 мг активного вещества. Обычно же дозировка составляет примерно 1-25 мг, примерно 1-50 мг, примерно 10-100 мг или примерно 20-200 мг. В других воплощениях дозировка составляет примерно 50-300 мг, примерно 50-400 мг, примерно 50-500 мг, примерно 50-600 мг, примерно 50-800 мг или примерно 100-1000 мг.

В одном воплощении изобретения активное вещество находится в лекарственной форме в концентрации примерно 0,05-50% мас./об. В других воплощениях активное вещество может присутствовать в составе в концентрации примерно 0,1-30, примерно 0,5-20 или примерно 1-10% мас./об. В другом воплощении изобретения активное вещество присутствует в составе в концентрации примерно 0,1-2% мас./об. В следующем воплощении изобретения активное вещество присутствует в составе в концентрации примерно 0,25-1,5 мас.%. В следующем воплощении изобретения активное вещество присутствует в составе в концентрации примерно 1% мас./об.

В особенно предпочтительном воплощении изобретения доза соединений изобретения составляет примерно 0,01-100 мг/кг веса животного. В другом воплощении доза составляет примерно 0,1-100 мг/кг веса животного. В других воплощениях доза соединений изобретения составляет примерно 0,5-70 мг/кг, примерно 0,5-50 мг/кг или примерно 0,5-30 мг/кг. В других предпочтительных воплощениях доза составляет примерно 0,5-30 мг/кг, примерно 0,5-20 мг/кг или примерно 0,5-10 мг/кг. Как правило, в некоторых воплощениях доза активных соединений составляет примерно 0,01-5 мг/кг, примерно 0,1-5 мг/кг, примерно 0,1-3 мг/кг или примерно 0,1-1,5 мг/кг. А в других воплощениях изобретения доза может составлять всего лишь 0,1 мг/кг (0,02 мг/мл), около 0,2 мг/кг (0,04 мг/мл), около 0,3 мг/кг (0,06 мг/мл), около 0,4 мг/кг (0,08 мг/мл), около 0,5 мг/кг (0,1 мг/мл), около 0,6 мг/кг (0,12 мг/мл), около 0,7 мг/кг (0,14 мг/мл), около 0,8 мг/кг (0,16 мг/мл), около 0,9 мг/кг (0,18 мг/мл), около 1,0 мг/кг (0,2 мг/мл).

- 31 021522

Сельскохозяйственные композиции.

Соединения формулы (I) могут использоваться в различных формах, в зависимости от превалирующих биологических и/или химико-физических параметров. Примеры возможных подходящих лекарственных форм следующие: смачивающиеся порошки (АР), водорастворимые порошки (ЗР), водорастворимые концентраты, эмульгируемые концентраты (ЕС), эмульсии (ЕА), например эмульсии типа масло-в-воде и вода-в-масле, распыляемые растворы, концентраты суспензий (ЗС), дисперсии на масляной или водной основе, растворы, смешивающиеся с маслом, суспензии в капсулах (СЗ), пылевидные препараты (ЮР), препараты для обработки семян, гранулы для разбрасывания и нанесения на почву, гранулы (СК) в виде микрогранул, распыляемые гранулы, покрытые гранулы и адсорбирующие гранулы, вододиспергируемые гранулы (АС), водорастворимые гранулы (ЗС), составы иЬУ, микрокапсулы и воски.

Твердые формы соединений формулы (I) можно получить известными в данной области способами, например Вугп е1 а1., ЗоПд-З1а1е СкеппзЦу оГ Эгидз, 2^пд ЕдШоп, ЗЗСЧ Шс. (1999); С1изкег е1 а1., Сгуз1а1 З1гис1иге Апа1уз1з - А Рптег, 2^пд ЕдШоп, ОхГогд Итуегзку Ргезз (1985).

Указанные формы можно изготовить известным способом рег зе, к примеру смешиванием активных соединений по меньшей мере с одним растворителем или разбавителем, эмульгатором, диспергатором и/или связывающим или фиксирующим веществом, водоотталкивающим материалом и необязательно одним или несколькими из сиккативов, УФ-стабилизаторов, красителей, пигментов и других вспомогательных материалов.

Эти индивидуальные типы составов в принципе известны и описаны, к примеру, в А1ппаскег-КисЫег, СНеппзсНе Тескпо1од1е [Скетюа1 Тескпо1оду], Уо1. 7, С. Наизег Уег1ад, Митск, 4'¹' ЕдШоп 1986; Ааде уап Уа1кепЪигд, Резкаде Рогти1адопз, Магсе1 Эеккег, Ν.Υ., 1973; К. МаПепз, Зргау Огушд НапдЪоок, 3^гд Ед. 1979, С. СоодМп Ыд., Ьопдоп.

Необходимые для них вспомогательные материалы, как-то инертные материалы, детергенты, растворители и другие добавки, также известны и описаны, к примеру, в АаГкшз, НапдЪоок оГ !пзес11с1де Энз1 Эднетз апд Сатегз, 2^пд Ед., ЭаНапд Воокз, Са1д^е11 Ν.Ε; Н.У. О1ркеп, кпгоднскоп 1о С1ау Со11о1д Скет1з1гу, 2^пд Ед., 1. АПеу & Зопз, Ν.Υ.; С. Магздеп, Зокеп1з Сшде, 2^пд Ед., Шегзтепсе, Ν.Υ., 1963; МсСлНскеоп'з Эе1егдеп1з апд ЕтикШегз Аппиа1, МС РиЪ1. Согр., Шдде^оод, Ν.Ι; ЗЬз1еу апд Аоод, Епсус1оред1а оГ ЗигГасе Аскуе Адеп1з, Скет. РиЪ1. Со. кгс., Ν.Υ., 1964; ЗскбпГе1д1, Сгеп/ЙаскепакЦуе Л1ку1епох1даддик1е [ЗигГасе-асйуе е1ку1епе ох1де аддис1з|, А1зз. Уег1адздезе11, З1п11даг1, 1976; А1ппаскег-Киск1ег, Скеткске Тескпо1од1е [Скетка1 Тескпо1оду], Уо1. 7, С. Наизег Уег1ад, Митск, 4'¹' Ед. 1986.

Смачивающиеся порошки - это препараты, которые равномерно диспергируются в воде и которые, помимо соединений формулы (I), также содержат ионные и/или неионные ПАВ (увлажнители, диспергаторы), к примеру полиоксиэтилированные алкилфенолы, полиоксиэтилированные жирные спирты, полиоксиэтилированные жирные амины, сульфаты эфиров жирных спиртов и полигликоля, алкансульфонаты или алкилбензолсульфонаты, лигносульфонат натрия, 2,2'-динафтилметан-6,6'-дисульфонат натрия, дибутилнафталенсульфонат натрия или же олеоилметилтауринат натрия, наряду с разбавителем или инертной субстанцией. Для получения смачивающихся порошков соединения формулы (I), к примеру, мелко измельчают в обычных аппаратах типа молотковой дробилки, нагнетательной мельницы или воздушноструйной мельницы и либо одновременно, либо после этого смешивают со вспомогательными веществами.

Эмульсионные концентраты получают, к примеру, растворением соединений формулы (I) в органическом растворителе, к примеру бутаноле, циклогексаноне, диметилформамиде, ксилоле или же более высококипящих ароматических веществах или углеводородах либо их смесях, с добавлением одного или нескольких ионных и/или неионных ПАВ (эмульгаторов). Эмульгаторы, которые можно использовать, - это, к примеру, кальциевые соли алкиларилсульфоновых кислот, такие как додецилбензолсульфонат кальция, или неионные эмульгаторы, такие как сложные эфиры жирных кислот с полигликолями, алкилариловые эфиры полигликолей, полигликолевые эфиры жирных спиртов, конденсаты пропиленоксида/этиленоксида, алкиловые полиэфиры, сложные эфиры сорбитана, такие как жирнокислотные эфиры сорбитана, или сложные полиоксиэтиленовые эфиры сорбитана, такие как жирнокислотные полиоксиэтиленовые эфиры сорбитана.

Пылевидные препараты (дусты) обычно получают измельчением активной субстанции с тонкодиспергированными твердыми веществами, к примеру тальком или натуральной глиной типа каолина, бентонита или пирофиллита, либо с диатомитом.

Концентраты суспензий могут быть на водной или масляной основе. Они могут быть получены, к примеру, мокрым помолом с помощью коммерчески доступной шаровой мельницы, при необходимости с добавлением ПАВ, приведенных выше, к примеру, для других типов составов.

Эмульсии, к примеру эмульсии типа масло-в-воде (ЕА), могут быть получены с помощью мешалки, коллоидной мельницы и/или статических смесей, используя водные органические растворители и, если нужно, ПАВ, приведенные выше, к примеру, для других типов составов.

- 32 021522

Гранулы могут быть получены либо распылением соединений формулы (I) на адсорбционный, гранулированный инертный материал, либо нанесением концентратов активной субстанции на поверхность носителя типа песка, каолинита или гранулированного инертного материала с помощью связующих, к примеру поливинилового спирта, полиакрилата натрия или же минерального масла. Подходящие активные субстанции также можно гранулировать способом, принятым для получения гранул удобрений, при желании в смеси с удобрениями.

Водно-дисперсные гранулы получают, как правило, обычными способами типа распылительной сушки, гранулирования в кипящем слое, дисковой грануляции, смешивания в высокоскоростном миксере и экструзии без твердых инертных материалов. Способы получения гранул - дисковые, в кипящем слое, методом экструзии и распыления см., например, в §ргау-Огуш§ НапбЬоок, 3¹'¹ Еб. 1979, О. ОообМп Ыб., Ьопбоп; РЕ. Вгслуппщ, Адд1ошегабоп, СЬетка1 апб Епдшеегшд, 1967, р.8 147 с1 8еср; Репу'8 СЬет1са1 Епдшеег'5 НапбЬоок, 5'¹' Еб., МсОга^-НШ, Νν Уогк, 1973, р. 8-57. В общем случае агрохимические препараты содержат примерно 0,1-99 мас.% или примерно 0,1-95 мас.% соединений формулы I.

Концентрация соединений формулы (I) в смачивающихся порошках составляет, к примеру, приблизительно 10-90 мас.%, остаток до 100 мас.% составляют обычные компоненты составов. В случае эмульгируемых концентратов концентрация соединений формулы (I) может составлять примерно 1-90% или примерно 5-80 мас.% Пылевидные препараты обычно содержат примерно 1-30 мас.% соединений формулы (I) или примерно 5-20 мас.% соединений формулы (I). Распыляемые растворы содержат примерно 0,05-80 мас.% соединений формулы (I) или примерно 2-50 мас.% соединений формулы (I). В случае водно-дисперсных гранул содержание соединений формулы (I) зависит частично от того, находятся соединения формулы (I) в жидком или твердом виде, и от того, какие используются вспомогательные вещества, заполнители и т.п. Водно-дисперсные гранулы, к примеру, содержат примерно 1-95% или примерно 10-80 мас.%

Кроме того, указанные составы соединений формулы (I) содержат, если нужно, клейкие вещества, увлажнители, диспергаторы, эмульгаторы, пенетранты, консерванты, антифризы, растворители, заполнители, носители, красители, пеногасители, ингибиторы испарения, рН-регуляторы и регуляторы вязкости, которые в каждом случае являются традиционными.

Далее следуют примеры сельскохозяйственных композиций.

1. Препараты для разведения водой.

В целях обработки семян такие препараты можно наносить на семена в разведенном или неразведенном виде.

A) Водорастворимые концентраты.

вес.ч. активного соединения разводят в 90 вес.ч. воды или водорастворимого растворителя. В качестве альтернативы добавляются увлажнители или другие вспомогательные вещества. Активное соединение растворяется при разведении водой, при этом получается состав с 10 мас.% активного соединения.

B) Диспергируемые концентраты (ОС).

вес.ч. активного соединения разводят в 70 вес.ч. циклогексанона с добавлением 10 вес.ч. диспергатора, к примеру поливинилпирролидона. Разведение водой дает дисперсию, при этом получается состав с 20 мас.% активного соединения.

C) Эмульгируемые концентраты (ЕС).

вес.ч. активного соединения разводят в 7 вес.ч. ксилола с добавлением додецилбензолсульфоната кальция и этоксилата касторового масла (в каждом случае 5 вес.ч.). Разведение водой дает эмульсию, при этом получается состав с 15 мас.% активного соединения.

Ό) Эмульсии.

вес.ч. активного соединения разводят в 35 вес.ч. ксилола с добавлением додецилбензолсульфоната кальция и этоксилата касторового масла (в каждом случае 5 вес.ч.). Эту смесь вносят в 30 вес.ч. воды при помощи эмульгирующей машины (например, ийгаШггах) и превращают в гомогенную эмульсию. Разведение водой дает эмульсию, при этом получается состав с 25 мас.% активного соединения.

Е) Суспензии.

В шаровой мельнице со встряхиванием измельчают 20 вес.ч. активного соединения с добавлением 10 вес.ч. диспергаторов, увлажнителей и 70 вес.ч. воды или органического растворителя, получая тонкую суспензию активного соединения. Разведение водой дает стабильную суспензию активного соединения, при этом получается состав с 20 мас.% активного соединения.

Р) Водно-дисперсные гранулы и водорастворимые гранулы (\УС, §О).

вес.ч. активного соединения мелко измельчают с добавлением 50 вес.ч. диспергаторов и увлажнителей и получают водно-дисперсные или водорастворимые гранулы при помощи технических средств (к примеру, методом экструзии, распылительной колонны, в кипящем слое). Разведение водой дает стабильную дисперсию или раствор активного соединения, при этом получается состав с 50 мас.% активного соединения.

- 33 021522

О) Водно-дисперсные порошки и водорастворимые порошки.

вес.ч. активного соединения измельчают в роторно-статорной мельнице с добавлением 25 вес.ч. диспергаторов, увлажнителей и силикагеля. Разведение водой дает стабильную дисперсию или раствор активного соединения, при этом получается состав с 75 мас.% активного соединения.

H) Гелевые составы (ОР).

В шаровой мельнице со встряхиванием измельчают 20 вес.ч. активного соединения с добавлением 10 вес.ч. диспергаторов, 1 вес.ч. гелеобразующего вещества и 70 вес.ч. воды или органического растворителя, получая тонкую суспензию активного соединения. Разведение водой дает стабильную суспензию активного соединения, при этом получается состав с 20 мас.% активного соединения.

2. Препараты, которые наносятся в неразведенном виде Гог ГоПаг аррПсаПопк.

В целях обработки семян такие препараты можно наносить на семена в разведенном или неразведенном виде.

I) Пылевидные препараты (дусты).

вес.ч. активного соединения мелко измельчают и тщательно смешивают с 95 вес.ч. мелкоизмельченного каолина. При этом получается пылевидный препарат с 5 мас.% активного соединения.

1) Гранулы.

0,5 вес.ч. активного соединения мелко измельчают и связывают с 95,5 вес.ч. носителей, при этом получается состав с 0,5 мас.% активного соединения. Современными методами являются экструзия, распылительная сушка или в кипящем слое. При этом получаются гранулы, которые применяются в неразведенном виде для использования на листьях.

К) ИЬУ растворы (ИЬ).

вес.ч. активного соединения растворяют в 90 вес.ч. органического растворителя, к примеру., ксилола. При этом получается препарат с 10 мас.% активного соединения, который применяется в неразведенном виде для использования на листьях.

Способы обработки.

В следующем воплощении изобретение относится к способу лечения или профилактики паразитарных инвазий или инфекций у животных (например, млекопитающих или птиц), включающий введение животному эффективного количества дигидроазолового соединения формулы (I) или композиции, содержащей соединение. Млекопитающие, которых можно обрабатывать, включают, без ограничения, человека, кошек, собак, коров, кур, оленей, коз, лошадей, лам, свиней, овец и яков. В одном воплощении изобретения млекопитающие, которые подвергаются обработке, - люди, кошки или собаки. В другом воплощении животные, которые подвергаются обработке, - коровы, лошади, овцы, козы или свиньи.

В одном воплощении изобретения предусмотрен способ лечения или профилактики эктопаразитарных инвазий у животных. В различных воплощениях эктопаразитом является одно или несколько насекомых или арахнид, включая представителей рода С1епосерЬаЛбек, РН|р1серНа1ик, ОегтасеШог, кобек, ВоорЬЛик, АтЬу1отта, НаетарЬукаИк, Нуа1отта, 8агсор1ек, Ркогор1ек, О1обес1ек, СНопорЮк, Нуробегта, ОатаПша, ЬшодпаШик, НаетаЮришк, 8о1епор1ек, ТпсНобес1ек и РеПсо1а.

В другом воплощении они происходят из рода ОепосерЬаИбек, РН|р1серНа1ик, ОегтасеШог, кобек и/или ВоорЬЛик. Эктопаразиты включают, без ограничения, блох, клещей, клещиков, комаров, мух, вшей, мясных мух и их комбинации. Конкретные примеры включают, без ограничения, кошачьих и собачьих блох (ОепосерЬаИбек ГеНк, СЛепосерНаПбек кр. и т.п.), клещей (РЫрюерНакк кр., кобек кр., ЭегтасепЮг кр., АтЬ1уота кр. и т.п.) и клещиков (Эетобех кр., 8агсор1ек кр., Оюбес1ек кр. и т.п.), вшей (ТпсНобесЮк кр., СЬеу1еЛе11а кр., БщпопаПшк кр. и т.п.), комаров (Аебек кр., Си1ех кр., АпорЬе1ек кр. и т.п.) и мух (НетаЮЫа кр., Микса кр., ЗЮтохук кр., ЭетаЮЫа кр., СосЬ1юту1а кр. и т.п.).

Дополнительные примеры эктопаразитов включают, без ограничения, клещей рода ВоорЬЛик, особенно принадлежащих к виду тюгор1ик (клещ крупного рогатого скота), бесо1ога1ик и аппЫаШк; мушек типа ЭегтаЮЫа Потник (известна как Вегпе в Бразилии) и СосЬ1юту1а Нотниуогах (§геепЬой1е); овечьих мушек типа ЬисШа кепса1а, ЬисШа сиргша (известная как Ь1отейу к1пке в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке). Собственно мухи, а именно те, у которых паразитами являются взрослые особи, как-то НаетаЮЫа йтйапк (жигалка); вши типа ЬшодиаШик уЛи1огит и т.п.; клещики типа 8агсор1ек ксаЬМ и Ркогор1ек оу1к. Вышеприведенный список не является исчерпывающим, и в данной области известны и другие эктопаразиты, наносящие вред животным и людям. Они включают, к примеру, мигрирующие личинки двукрылых.

В другом воплощении изобретение относится к способу лечения или профилактики эндопаразитарных инфекций у животных, включающему введение животному эффективного количества дигидроазолового соединения изобретения. В некоторых воплощениях соединения по изобретению могут применяться против эндопаразитов, включая Апар1осерЬа1а, Апсу1ок1ота, АпесаЮг, Аксапк, СарШапа, Соорепа, П1руЛбшт, ЭйоГйапа, ЕсЫпососсик, ЕтегоШик, Раксю1а, НаетопсЬик, ОекорЬадокШтит, Ок1ейад1а, Тохосага, 81гоп§у1о1бек, Тохаксапк, ТпсЫпе11а, ТгЫшпк и Тг1сЬок1гоп§у1ик.

В особенно предпочтительном воплощении изобретение относитися к способу профилактики и/или лечения инфекций, вызванных ЭиоГЛапа ПптШк, включающему введение животному паразитоцидно эффективного количества соединения формулы (I). Неожиданно оказалось, что соединения по изобрете- 34 021522 нию активны и против эктопаразитов, и против эндопаразитов, наносящих вред животным.

В другом воплощении соединения и композиции по изобретению подходят для борьбы с вредителями на участке. Поэтому в дополнительном воплощении изобретение относится к способу борьбы с вредителями на участке, включающему нанесение на участок пестицидно эффективного количества соединения формулы (I) или композиции, содержащей соединение. Вредители, которых можно контролировать с помощью соединений по изобретению, включают таких насекомых, как В1аке11а дегтатса, НеПоПйк У1ге8сеи8, Берк1иокагка йесетИиеака, Текгатогшт саекр1кит и их комбинации.

В следующем воплощении соединения и композиции по изобретению эффективны для защиты посевов, растений и лесоматериала от вредителей. Так, изобретение касается способа защиты посевов, растений, посадочного материала и лесоматериала от вредителей, повреждающих эти материалы, который включает нанесение соединений по изобретению или содержащих их композиций на посевы, растения, посадочный материал и лесоматериал.

В других воплощениях соединения и композиции по изобретению могут применяться против фитопаразитических нематод, включая, к примеру, Аидшиа крр., АрЬе1еисЬокйек крр., Ве1опоаппи5 крр., ВигкарЬе1еисЬик крр., Пкку1еисЬик Шркаск С1оЪойега крр., Не1юсоку1еисЬик крр., Некегойега крр., БоидМогик крр., Ме1о1йодуие крр., Ргаку1еисЬик крр., КайорНо1ик кшйПк, Коку1еисЬик крр., ТпсНойогик крр., Ту1еисЬогЬуисЬик крр., Ту1еисЬи1ик крр., Ту1еисЬи1ик кет^реиек^аηк, X^рН^иета крр.

Кроме того, соединения и композиции по изобретению также могут применяться против вредителей, включая, без ограничения, следующих вредителей:

(1) из отряда Боройа, к примеру, Отксик аке11ик, АгтайППйшт уи1даге и РогсеШо ксаЪег;

(2) из отряда П1р1оройа, к примеру, В1ати1ик дикки1акик;

(3) из отряда СННоройа, к примеру, СеорНПик сагрорйадик и Зсийдега крр.;

(4) из отряда ЗутрНу1а, к примеру, 8сийдеге11а иптасийНа;

(5) из отряда ТНукаиига, к примеру, БерБта кассНагта;

(6) из отряда Со11етЪо1а, к примеру, ОиусЫигик агтакик;

(7) из отряда ВБккапа, к примеру В1акка опеШаНк, РейрБиека атегксаиа, ЬеисорНаеа тайегае и В1акке11а дегтатса;

(8) из отряда Нутеиоркега, к примеру, Пкргюи крр., Нор1осатра крр., Бакшк крр., Моиотогшт рНагаошк и Уекра крр.;

(9) из отряда МрИоиарЮга, к примеру, Xеиοрку11а сНеорБ и СегакорНу11ик крр.;

(10) из отряда Аиор1ига (РНкБгаркега), к примеру, ОатаНБа крр., Наетакоршик крр., БшодиакНик крр., РеЙ1си1ик крр., ТпсНойескек крр.;

(11) из класса АгасНтйа, к примеру, Асагик кио, Асепа кНеБош, Аси1орк крр., Аси1ик крр., АтЪ1уотта крр., Агдак крр., ВоорБ1ик крр., Вгеу1ра1рик крр., ВгуоЪ1а ргаекюка, СНопоркек крр., Оегтаиуккик даШиае, ЕокекгаиусНик крр., Ерккптегик руп, ЕикекгаиусНик крр., ЕпорНуек крр., НетИагкоиетик крр., Нуа1отта крр., кхойек крр., Ьакгойескик таскаик, МекакекгаиусНик крр., ОНдоиусНик крр., ОтйНойогок крр., РаиоиусНик крр., РНу11осорктБ о1е1уога, Ро1урНадокагкоиетик 1акик, Ркогоркек крр., РБрюерНаБк крр., РБ/од1урБ.1к крр., Загсоркек крр., Зсогрю таигик, Зкеиокагкоиетик крр., Тагкоиетик крр., ТекгаиусНик крр., Уакакек 1усорегк1С1;

(12) из класса В1уа1уа, к примеру, ОгеБкеиа крр.;

(13) из отряда Со1еоркега, к примеру, АсаикНоксеНйек оЪкескик, Айогекик крр., Аде1аккюа аНй, Адпокек крр., АтрБта11ои ко1к1гккаПк, АиоЪшт риискакит, Аиор1орНога крр., АикНоиотик крр., АикНгеиик крр., АродоБа крр., Акотапа крр., Аккадеиик крр., ВгисБйБк оЪкескик, ВгисНик крр., СеикНогНуисНик крр., С1еоиик теийюик, Соиойегик крр., СоктороШек крр., Сокке1укга /еактйюа, СигсиНо крр., СгуркогНуисНик 1аракБ, Оегтеккек крр., ОкаЪгоНса крр., ЕрПасНиа крр., РаикНиик сиЪае, С1ЪЪшт рку11о1йек, НекегоиусНик агаког, Ну1атогрНа е1едаик, Ну1окгарек Ьа|Бик, Нурега рокНса, НурокНеиетик крр., БасНиоккета соикаидикиеа, БерНиокагка йесетНиеака, ББкогНоркгик огу/орББк, Ыхик крр., Ьускик крр., МеНдекНек аеиеик, Ме1о1оикНа те1о1оикНа, М1дйо1ик крр., МоиосНатик крр., Баираскик хаШНодгарНик, №ркик Но1о1еисик, Огускек гБиосегок, Огу/аерББк кигшатеикБ, ОкюггНуисНик ки1сакик, ОхусеЮБа _)исиийа, РНаейои сосБеапае, РНу11орНада крр., РорППа )ароБса, Ргетиокгурек крр., РкуШойек сНгукосерНа1а, Ркшик крр., РБ/оЬБк уеикгаНк, РБ/ореПНа йотийса, ЗйорББк крр., ЗрНеиорНогик крр., ЗкегиесНик крр., ЗутрНу1екек крр., ТеиеЪгю тоНког, ТпЬоПит крр., Тгодойегта крр., ТусБик крр., Xу1οк^есНик крр., 2аЪгак крр.;

(14) из отряда 0|р1ега, к примеру, Аейек крр., АиорНе1ек крр., ВШю Ногки1аиик, СаШрНога егукНгосерНа1а, СегаШБ сар1кака, СНгукоту1а крр., СосННотуйа крр., Согйу1оЪ1а аикНгорорНада, Си1ех крр., СикегеЪга крр., Эасик о1еае, ЭегтаЮЫа Нотийк, ЭгокорНПа крр., Рашйа крр., СаккгорБ1ик крр., Ну1ету1а крр., НурроЪокса крр., Нуройегта крр., Ыпоту/а крр., БисШа крр., Микса крр., Бе/ага крр., Оеккгик крр., Оксше11а кпк, Редоту1а Нуоксуатк РНогЪ1а крр., Зкотохук крр., ТаЪаиик крр., Ташйа крр., Т1ри1а ра1ийока, \УоН1ГаНгПа крр.;

(15) из класса Саккгоройа, к примеру, Апои крр., ВютрНа1апа крр., ВиНиик крр., Оегосегак крр., Са1Ъа крр., Буттеа крр., Оηсοте1аη^а крр., Зиссшеа крр.;

- 35 021522 (16) из класса гельминтов, к примеру, АпсуФйота биобепа1е, Апсу1о81ота сеу1ашсит, АпсуФзФта Ъга/Шеп818, Апсу1о81ота 8рр., Азсапз 1итЪйсо1бе8, Азсапз 8рр., Вгид1а та1ау1, Вгид1а Итоге ВипозФтит 8рр., СйаЪегйа 8рр., С’1опогс1Й8 8рр., Соорепа 8рр., Оюгосоейит 8рр., О|с1уосаи1и8 П1апа, О|рНу11оЪо1Нг1ит 1а1ит, Пгасипси1и8 тебтепв18, ЕсШпососси8 дгапи1о8и8, Ес1ипососси8 ти1й1оси1ай8, ЕйегоЫш уегтюи1аЙ8, Ра8сю1а 8рр., Наетопс1ш8 8рр., Не1ега1б8 8рр., Нутепо1ер18 папа, Нуо81гопди1и8 8рр., Ьоа 1оа, Ыета1об1ги8 8рр., Ое8орНадо81отит 8рр., Ор1811югс1и8 8рр., Опсйосегса уо1уи1и8, О81ег1ад1а 8рр., Рагадойтш 8рр., 8с1Й8Ю8отеп 8рр., 81гопду1о1бе8 ГиейеЪогй, 81гопду1о1бе8 81егсогаЙ8, 81гопду1о1бе8 8рр., Таейа 8адша1а, Таеша 8ойит, Тпс1ипе11а 8рпаЙ8, Тпс1йпе11а пайуа, Тпс1ипе11а Ъгйоу1, Тпс1йпе11а пейот, Тпс1ипе11а р8еибор81гаЙ8, Тпс1ю81гопди1и8 8рр., Тпс1шп8 1пс1шпа, ХУисНегепа ЪапсгоПк (17) из отряда Не1егор1ега, к примеру, Апа8а 1П8Й8, Ап1е8Йор818 8рр., ВЙ88И8 8рр., Са1осоп8 8рр., Сатру1отта Шаба, Сауе1егш8 8рр., Сатех 8рр., Сгеопйабе8 бйи1и8, Оа8упи8 р1реЙ8, 0|сИе1ор8 Гигса1и8, ЭгеопосоФ йетеШ, Оу8бегси8 8рр., Еи8сЙ181и8 8рр., Еигуда81ег 8рр., Нейоре1Й8 8рр., Ногша8 поЪйе11и8, Йер1осоп8а 8рр., Ьер1од1о88И8 рйу11ори8, Ьуди8 8рр., Масгоре8 ехсауа1и8, Мтбае, Ые/ага 8рр., ОеЪа1и8 8рр., Рейоиибае, Р1е8та диабгай, Р1е/обоги8 8рр., Р8а11и8 8ег1а1и8, Р8еибасу81а рег8еа, К1обп1И8 8рр., 8аЫЪегде11а 8шди1аЙ8, 8сойпор1ога 8рр., δΐерйаη^Й8 па8Ы, ТФгаса 8рр., ТпаЮта 8рр.;

(18) из отряда Нотор1ега, к примеру, АсугФо81роп 8рр., Аепеойпаиа 8рр., Адопо8сепа 8рр., А1еигобе8

8рр., Л1еиго1оЪи8 Ъагобеп818, АкигоШпх^ 8рр., Атга8са 8рр., Аашгар1Й8 сагбш, Аоп1б1е11а 8рр., Ар1апо8Йдта рйй, АрЙ8 8рр., АгЪог1б1а ар1саЙ8, Л8р^б^е11а 8рр., Л8р^б^оΐи8 8рр., А1апи8 8рр., Ли1асо^ιйит 8о1ат, Вет181а 8рр., Вгас11усаиби8 Йе1^сй^у8^^. Вгас11усо1и8 8рр., Вгеуюогупе Ъга881сае, СаШдуропа тагдиаай Сатеосер1а1а Ги1д1ба, СегаЮсасипа 1атдега, Сегсор1бае, Сегор1а81е8 8рр., ^ае^зр^п ГгадаеГоШ, С1йопа8р18 1еда1еп818, СЫогйа опикй, Сй^отарй^8 |ид1апб1со1а, Сй^у8отрйа1и8 йси8, Сюабийпа тЪйа, Соссотуй1и8 1^1111, Сосси8 8рр., Сгур1оту/и8 пЫ8, Эа1Ъи1и8 8рр., Э|а1еигобе8 8рр., О1ар1юппа 8рр., О1а8р18 8рр., ЭогаЙ8 8рр., Ого81с11а 8рр., Оу8ар1Й8 8рр., Оу8т1сосси8 8рр., Етроа8са 8рр., Епо8ота 8рр., ЕгуФгопеига 8рр., Еи8сеЙ8 ЪбоЪа1и8, Оеососси8 соГГеае, Нота1об18са соади1а!а, Нуа1ор1еги8 агипб1т8, 1сегуа 8рр., 1бюсеги8 8рр., 1б1о8сори8 8рр., Еаобе1р1ах 81г1а1е11и8, Ьесайит 8рр., Рер1бо8ар11е8 8рр., ПрарЫ8 егу81т1, Масго81р1шт 8рр., Ма1апагуа ПтЪпо1а1а, Ме1апар1Й8 8ассйа^^. Ме1са1йе11а 8рр., МеЮро1орЫит б^обит, МопеШа со81аЙ8, Мопе1йор818 ресаЙ8, Му/и8 8рр., Ыа8опоу1а йЫ8шдй, Ыерйоΐеΐйχ 8рр., Ыбарагуа!а 1идеп8, Опсоте1ор1а 8рр., ОШе/ка ргае1опда, РагаЪет181а тупсае, Рага1по/а 8рр., РагкИопа 8рр., РетрЫди8 8рр., Регедйпи8 тшб18, Рйеηасосси8 8рр., РЫоеоту/и8 ра88ейпй, Р1огобоп Р1у11охега

8рр., Р1ппа8р18 а8р|б181гае, Р1апососси8 8рр., РгоЮрийапапа руйГогт18, Р8еибаи1аса8р18 рейадопа, Р8еибососси8 8рр., Р8у11а 8рр., Р1егота1и8 8рр., РугШа 8рр., Оиабга8р|б1о1и8 8рр., Оие8аба д|да8, Ка81гососси8 8рр., Кйора1о8^рйит 8рр., 8а188ейа 8рр., 8сар1ю1бе8 Й1апи8, 8с1и/ар1Й8 дгаттит, 8е1епа8р1би8 агйси1а1и8, 8ода1а 8рр., 8ода1е11а Гигсйега, 8одаЮбе8 8рр., δйсΐосерйа1а Ге8Йпа, Тепа1ар1ага та1ауеп818, Т1поса1Й8 сагуаеГойае, Тота8р18 8рр., ТохорЮга 8рр., Тйа1еигобе8 уарогайогит, Тпо/а 8рр., ТурЫосуЪа 8рр., Ипа8р18 8рр., Уйеи8 у1ЙГо1и;

(19) из отряда йорЮга, к примеру, Кейси1йегте8 8рр., ОбопЮ1егте8 8рр.;

(20) из отряда Ьер1бор1ега, к примеру, АсготсЫ та]ог, Аеб1а 1еисоте1а8, АдгоЙ8 8рр., А1аЪата агдШасеа, Аийсагаа 8рр., ВагаФга Ъга881сае, ВиссикИпх ЙшгЪепеПа, Вира1и8 рш1айи8, Сасоеаа робапа, Сариа гейси1апа, Сагросар8а ротопе11а, ^еша^Ма Ъгита1а, СЫ1о 8рр., Сйой8ΐопеи^а ГитГегапа, С1у81а атЫдиейа, Спарйа1осе^и8 8рр., Еапа8 Ш8и1апа, Ер1е8Йа киейп^е11а. ЕиргосЙ8 сй^у8о^^йоеа, Еихоа 8рр., Ре1йа 8рр., Оа11епа те11опе11а, Нейсоуегра 8рр., НейоШй 8рр., НоГтаппорШа р8еибо8рге1е11а, Нотопа тадпатта, Нуропотейа рабе11а, Еар1удта 8рр., ^ййосо11ей8 Ъ1апсагбе11а, кй1юр11апе айегтай ЬохадгоЙ8 а1Ысо81а, Ьутаййа 8рр., Ма1асо8ота пеи81па, Мате81га Ъга881сае, Мос18 герапба, Мубитпа 8ерага1а, Опа 8рр., Ои1ета огу/ае, РапоЙ8 Даттеа, Ресбпор1юга до88ур1е11а, Рйу11осπ^8Й8 сйгейа, Р1еЙ8 8рр., Р1йе11а ху1о81е11а, Ргобеша 8рр., Р8еиба1ейа 8рр., Р8еибор1и81а шс1ибеп8, Ругаи81а пиЪйаЙ8, 8робор1ега 8рр., Т1егте81а детта1аЙ8, Тшеа реШопейа, Тшео1а Ы88е1йе11а, Тоййх ушбапа, Тпс11ор1и81а 8рр.;

(21) из отряда ОгФор1ега, к примеру, АЛей боте8Йси8, В1айа ойейаЙ8, В1айе11а дегташса, Огу11о1а1ра 8рр., Реисор11аеа табегае, Ьоси81а 8рр., Ме1апор1и8 8рр., Репр1апе1а атепсапа, 8сЫ81осегса дгедапа;

(22) из отряда Тйу8апорΐе^а, к примеру, ВайоШг1р8 ЫГогт18, Еппео111пр8 Дауеп8, РгапкйтеИа 8рр., НейоФг1р8 8рр., Не^с^ηоίй^^р8 ГетогаЙ8, Како111пр8 8рр., Кй^р^рйо^оίй^^р8 сгиеййи8, δс^^ιоίй^^р8 8рр., Таешоб1пр8 сагбатот, Т1иар8 8рр.;

(23) из класса РтоЮ/оа, к примеру, Еипепа 8рр.

Комбинации активных веществ.

Соединения формулы (I) или их соли можно использовать как они есть или в виде их препаратов (лекарственных форм) в комбинации с другими активными субстанциями. Для применения в сельском хозяйстве соединения формулы (I) можно использовать, к примеру, в комбинации с инсектицидами, аттрактантами, стерилизаторами, акарицидами, нематоцидами, гербицидами, фунгицидами, а также с фитопротекторами, удобрениями и/или регуляторами роста, к примеру, в виде готовой смеси.

Классификации фунгицидов хорошо известны в данной области и включают классификации РКАС (РипдЫбе Ре8181апсе Асйоп СоттШее). Фунгициды, которые можно необязательно комбинировать с соединениями формулы (I), включают, без ограничения, метилбензимидазолкарбаматы, такие как бензи- 36 021522 мидазолы и тиофанаты; дикарбоксимиды; ингибиторы деметилирования, такие как имидазолы, пиперазины, пиридины, пиримидины и триазолы; фениламиды, такие как ацилаланины, оксазолидиноны и бутиролактоны; амины, такие как морфолины, пиперидины и спирокеталамины; фосфоротиолаты; дитиоланы; карбоксамиды; гидрокси(2-амино)пиримидины; анилинопиримидины; Ν-фенилкарбаматы; наружные ингибиторы хинонов; фенилпирролы; хинолины; ароматические углевородороды; гетероароматические соединения; ингибиторы биосинтеза меланина - редуктазы;нгибиторы биосинтеза меланина - дегидратазы; гидроксианилиды (класс III по ЗЫ), такие как фенгексамид; класс IV по ЗЫ, такие как тиокарбаматы и аллиламины; полиоксины; фенилмочевины; внутренние ингибиторы хинонов; бензамиды; антибиотики на основе енопирануроновой кислоты; гексапиранозиловые антибиотики; глюкопиранозиловые антибиотики; цианоацетамидоксимы; карбаматы; разобщители окислительного фосфорилирования; органические соединения олова; карбоновые кислоты; гетероароматические соединения; фосфонаты; фталамовые кислоты; бензотриазины; бензолсульфонамиды; пиридазиноны; амиды карбоновых кислот; тетрациклиновые антибиотики; тиокарбамат; бензотиадиазол ВТН; бензизотиазол; тиадиазолкарбоксамид; тиазолкарбоксамиды; бензамидоксим; хиназолинон; бензофенон; ацилпиколид; такие неорганические соединения, как соли меди и сера; дитиокарбаматы и родственные им соединения; фталимиды; хлоронитрилы; сульфамиды; гуанидины; триазины; хиноны.

Другие фунгициды, которые можно необязательно смешивать с соединениями формулы (I), также могут принадлежать к классам соединений, описанных в патентах ИЗ № 7001903 и 7420062, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.

Гербициды, известные из литературы и классифицированные по НКАС (НсгЫсШс Кск1к1аисс АсБои СонниШсс), которые можно комбинировать с соединениями по изобретению, - это, к примеру, арилоксифеноксипропионат; циклогександион; фенилпиразолин; сульфонилмочевина; такие имидазолиноны, как имазапик и имазетапир; триазолпиримидин; пиримидинил(тио)бензоат; сульфониламинокарбонилтриазолинон; такие триазины, как атразин; триазинон; триазолинон; урацил; пиридазинон; фенилкарбамат; мочевина; амиды; нитрилы; бензотиадиазинон; фенилпиридазин; такой бипиридилий, как паракват; дифениловый эфир; фенилпиразол; Ν-фенилфталимид; тиадиазол; триазолинон; оксазолидиндион; пиримидиндион; пиридазинон; пиридинкарбоксамид; трикетон; изоксазол; пиразол; триазол; изоксазолидинон; мочевина, такая как линурон; дифениловый эфир; глицин, такой как глифосат; фосфиновая кислота, такая как глуфосинат аммония; карбамат; динитроанилин, такой как пендиметалин; фосфороамидат; пиридин; бензамид; бензойная кислота; хлорацетамид; метолахлор; ацетамид; оксиацетамид; тетразолинон; нитрил; бензамид; триазолокарбоксамид; хинолинкарбоновая кислота; динитрофенол; тиокарбамат; фосфородитиоат; бензофуран; хлоркарбоновая кислота; феноксикарбоновая кислота, такая как 2,4-Ό; бензоевая кислота, такая как дикамба; пиридинкарбоновая кислота, такая как клопиралид, триклопир, фтороксипир и пиклорам; хинолинкарбоновая кислота; фталамат семикарбазон; ариламинопропионовая кислота; органические соединения мышьяка.

Другие гербициды, которые можно опционально комбинировать, - это соединения, описанные в патентах ИЗ № 7432226, 7012041 и 7365082, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.

Подходящими фитопротекторами (БсгЫсШс каГспсгк) являются, без ограничения, беноксакор, клохинтоцет, циометринил, ципросульфамид, дихлормид, дициклонон, диэтолат, фенхлоразол, фенхлорим, флуразол, флуксофеним, фурилазол, изоксадифен, мефенпир, мефенат, нафтойный ангидрид и оксабетринил.

Бактерициды включают, без ограничения, бронопол, дихлорофен, нитрапирин, никелевый диметилдитиокарбамат, касугамицин, октилинон, фуранкарбоновую кислоту, окситетрациклин, пробеназол, стрептомицин, теклофталам, сульфат меди и другие препараты меди.

Инсектициды/акарициды/нематоциды включают соединения, приведенные в патентах ИЗ № 7420062 и 7001903, патентной публикации ИЗ 2008/0234331, которые включены в настоящий документ посредством ссылки, и соединения, классифицированные по ГОА.С (ШкссБсШс Кск1к1аисс АсБои Сотт1Бсс). Примеры инсектицидов/акарицидов/нематоцидов включают, без ограничения, карбаматы; триазематы; фосфорорганические соединения; циклодиеновые органохлорины; фенилпиразолы; ДДТ; метоксихлор; пиретроиды; пиретрины; неоникотиноиды; никотин; бенсультап; картап гидрохлорид; аналоги нереидотоксинов; спиносины; авермектины и милбемицины; аналоги ювенильных гормонов; феноксикарб; алкилгалиды; хлорпикрин; фторсульфурил; криолит; пиметрозин; флоникамид; клофентезин; гекситиазокс; этоксазол; ВасШик крЬасБсик; диафентиурон; оловоорганические акарициды; пропаргит; тетрадифон; хлорфенапир; ΌΝ0ί'.’; бензоилмочевины; бупрофезин; циромазин; диацилгидразины; азадирахтин; амитраз; гидраметилнон; ацехиноцил; флуакрипирим; акарициды МЕТЕ ротенон;ндоксакарб; метафлумизон; производные тетроновой кислоты; фосфид алюминия; цианид; фосфин; бифеназат; фторацетат;нгибиторы Р450-зависимых монооксигеназ;нгибиторы эстераз; диамиды; бензоксимат; хинометионат; дикофол; пиридалил; боракс; рвотный камень; такие фумиганты, как метилбромид; дитера; кландосан; синкоцин.

Ветеринарные композиции могут включать соединение формулы (I) в комбинации с дополнительными фармацевтически или ветеринарно активными веществами. В некоторых воплощениях дополни- 37 021522 тельными активными веществами могут быть одно или несколько паразитоцидных соединений, включая акарициды, противоглистные средства, эндектоциды и инсектициды. Противопаразитарные средства могут включать как эктопаразитоцидные, так и эндопаразитоцидные средства.

Ветеринарные фармацевтические средства, которые могут быть включены в композиции изобретения, хорошо известны в данной области (например, см. Р1итЪ' Уе1еппагу Эгид НапйЪоок, 5'¹' ЕйШоп, ей. Эопа1й С. Р1итЪ, В1аск\уе11 РиЫЫипд (2005) или Т1е Мегск Уе1еппагу Мапиа1, 9¹¹' ЕйШоп (1апиагу 2005); они включают, без ограничения, акарбозу, ацепромазин малеат, ацетаминофен, ацетазоламид, ацетазоламид натрия, уксусную кислоту, ацетогидроксамовую кислоту, ацетилцистеин, ацитретин, ацикловир, альбендазол, альбутерол сульфат, альфентанил, аллопуринол, альпразолам, альтреногест, амантадин, амикацин сульфат, аминокапроновую кислоту, аминопентамид кислый сульфат, аминофиллин/теофиллин, амиодарон, амитраз, амитриптилин, амплодипин бесилат, хлорид аммония, молибденат аммония, амоксициллин, клавуланат калия, амфотерицин В дезоксихолат, амфотерицин В на липидной основе, ампициллин, ампролиум, антациды (пероральные), антивенин, апоморфин, апрамицин сульфат, аскорбиновую кислоту, аспарагиназу, аспирин, атенолол, атипамезол, атракуриум бесилат, атропин сульфат, аурнофин, ауротиоглюкозу, азаперон, азатиоприн, азитромицин, баклофен, барбитураты, беназеприл, бетаметазон, бетанехол хлорид, бисакодил, висмута субсалицилат, блеомицин сульфат, болденон ундециленат, бромиды, бромокриптин месилат, буденозид, бупренорфин, буспирон, бусульфан, буторфанол тартрат, каберголин, кальцитонин лосося, кальцитрол, соли кальция, каптоприл, карбенициллин инданил натрия, карбимазол, карбоплатин, карнитин, карпрофен, карведилол, цефадроксил, цефазолин натрия, цефиксим, хлорсулон, цефоперазон натрия, цефотаксим натрия, цефотетан динатриевый, цефокситин натрия, цефподоксим проксетил, цефтазидим, цефтиофур натрия, цефтиофур, цефтиаксон натрия, цефалексин, цефалоспорины, цефапирин, уголь (активированный), хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлордиазепоксид, хлордиазепоксид +/- клидиний бромид, хлортиазид, хлорфенирамин малеат, хлорпромазин, хлорпропамид, хлортетрациклин, хорионический гонадотропин (НСО), хром, циметидин, ципрофлоксацин, цисаприд, цисплатин, соли цитрата, кларитромицин, клемастин фумарат, кленбутерол, клиндамицин, клофазимин, кломипрамин, клоназепам, клонидин, клопростенол натрия, дикалиевый клоразепат, клорсулон, клоксациллин, кодеин фосфат, колхицин, кортикотропин (АСТН), косинтропин, циклофосфамид, циклоспорин, ципрогептадин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин/ актиномицин Ό, далтепарин натрия, даназол, дантролен натрия, дапсон, декохинат, дефероксамин месилат, деракоксиб, деслорелин ацетат, десмопрессин ацетат, дезоксикортикостерон пивалат, детомидин, дексаметазон, декспантенол, декстразоксан, декстран, диазепам, диазоксид (перорально), дихлорфенамид, диклофенак натрия, диклоксациллин, диэтилкарбамазин цитрат, диэтилстильбестрол (ΌΕδ), дифлоксацин, дигоксин, дигидротахистерол (ΌΗΤ), дильтиазем, дименгидринат, димеркапрол/ВЛЬ, диметилсульфоксид, динопрост трометамин, дифенилгидрамин, дизопрамид фосфат, добутамин, докусат/Όδδ, долазетрон месилат, домперидон, дофамин, дорамектин, доксапрам, доксепин, доксорубицин, доксициклин, эдетат кальция двунатриевый, кальций-ЭДТА, эдрофоний хлорид, эналаприл/эналаприлат, эноксапарин натрия, энрофлоксацин, эфедрин сульфат, эпинефрин, эпоетин/эритропоетин, эприномектин, эпсипрантель, эритромицин, эсмолол, эстрадиол ципионат, этакриновая кислота/этакринат натрия, этанол (спирт), этидронат натрия, этодолак, этомидат, средства для эвтаназии с пентобарбиталом, фамотидин, жирные кислоты (незаменимые/омега), фельбамат, фентанил, сульфат железа, фильграстим, финастерид, фипронил, флорфеникол, флуконазол, флуцитозин, флудрокортизон ацетат, флумазенил, флуметазон, флуниксин меглумин, фторурацил (5-РИ), флуоксетин, флутиказон пропионат, флувоксамин малеат, фомепизол (4-МР), фуразолидон, фуросемид, габапентин, гемцитабин, гентамицин сульфат, глимепирид, глипизид, глюкагон, глюкокортикоидные средства, глюкозамин/ хондроитин сульфат, глутамин, глибурид, глицерин (перорально), гликопирролат, гонадорелин, гризеофульвин, гуаифенезин, галотан, гемоглобина глутамер-200 (оксиглобин®), гепарин, гетакрахмал, гиалуронат натрия, гидразалин, гидрохлортиазид, гидрокодон битартрат, гидрокортизон, гидроморфон, гидроксимочевина, гидроксизин, ифосфамид, имидаклоприд, имидокарб дипропионат, импенем-циластатин натрия, имипрамин, инамринон лактат, инсулин, интерферон альфа-2а (человеческий рекомбинантный), йодид (натрия/калия), ипекак (сироп), иподат натрия, железодекстран, изофлуран, изопротеренол, изотретиноин, изоксуприн, итраконазол, ивермектин, каолин/пектин, кетамин, кетоконазол, кетопрофен, кеторолак трометамин, лактулоза, лейпролид, левамизол, леветирацетам, левотироксин натрия, лидокаин, линкомицин, лиотиронин натрия, лизиноприл, ломустин (ϋϋΝϋ), луфенурон, лизин, магний, маннитол, марбофлоксацин, мехлорэтамин, меклизин, меклофенамовая кислота, медэтомидин, среднецепочечные триглицериды, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, меларсомин, мелатонин, мелоксикан, мельфалан, меперидин, меркаптопурин, меропенем, метформин, метадон, метазоламид, метенамин манделат/гиппурат, метимазол, метионин, метокарбамол, метогекситал натрия, метотрексат, метоксифлуран, метиленовый синий, метилфенидат, метилпреднизолон, метоклопрамид, метопролол, метронидаксол, мексилетин, миболерлон, мидазолам, мильбемицин оксим, минеральное масло, миноциклин, мизопростол, митотан, митоксантрон, морфин сульфат, моксидектин, налоксон, мандролон деканоат, напроксен, наркотические (опиатные) агонисты-анальгетики, неомицин сульфат, неостигмин, ниацинамид, нитазоксанид, нитенпирам, нитрофурантоин, нитроглицерин, нитропруссид натрия, низатидин, новобиоцин натрия, нистатин, октреотид ацетат, ольсалазин на- 38 021522 трия, омепразол, ондансетрон, опиатные средства против диареи, орбифлоксацин, оксациллин натрия, оксазепам, оксибутинин хлорид, оксиморфон, окситетрациклин, окситоцин, памидронат динатриевый, панкреплипаза, панкуроний бромид, паромомицин сульфат, парозетин, пеницилламин, общеизвестные пенициллины, пенициллин О, пенициллин V калиевая соль, пентазоцин, пентобарбитал натрия, пентозан полисульфат натрия, пентоксифиллин, перголид мезилат, фенобарбитал, феноксибензамин, фенилбутазон, фенилефрин, фенилпропаноламин, фенитоин натрия, феромоны, парентеральный фосфат, фитонадион/витамин К-1, пимобендан, пиперазин, пирлимицин, пироксикам, полисульфатный гликозаминогликан, поназурил, калия хлорид, пралидоксим хлорид, празозин, преднизолон/преднизон, примидон, прокаинамид, прокарбазин, прохлорперазин, пропантелин бромид, РторюшЬас!егшт аспез для инъекций, пропофол, пропранолол, протамин сульфат, псевдоэфедрин, гидрофильный муциллоид подорожника, пиридостигмин бромид, пириламин малеат, пириметамин, мепакрин, хинидин, ранитидин, рифампин, 8аденозил-метионин (8АМе), солевые/гиперосмотические слабительные, селамектин, селегилин/1депренил, сертралин, севеламер, севофлуран, силимарин/расторопша, бикарбонат натрия, полистирен сульфонат натрия, стибоглюконат натрия, сульфат натрия, тиосульфат натрия, соматотропин, соталол, спектиномицин, спиронолактон, станозолол, стрептокиназа, стрептозоцин, сукцимер, сукцинилхолин хлорид, сукральфат, суфентанил цитрат, сульфахлорпиридазин натрия, сульфадиазин/триметоприм, сульфаметоксазол/ триметоприм, сульфадиметоксин, сульфадиметоксин/орметоприм, сульфасалазин, таурин, тепоксалин, тербинафлин, тербуталин сульфат, тестостерон, тетрациклин, тиацетарсамид натрия, тиамин, тиогуанин, тиопентал натрия, тиотепа, тиротропин, тиамулин, тикарцилин динатриевый, тилетамин/золазепам, тильмоксин, тиопронин, тобрамицин сульфат, токаинид, толазолин, тельфенамовая кислота, топирамат, трамадол, тримцинолон ацетонид, триентин, трилостан, тримепраксин тартрат с преднизолоном, трипеленнамин, тилозин, урдосиол, вальпроевая кислота, ванадий, ванкомицин, вазопрессин, векуроний бромид, верапамил, винбластин сульфат, винкристин сульфат, витамин Е/селен, варфарин натрия, ксилазин, йохимбин, зафирлукаст, зидовудин (ΑΖΤ), ацетат цинка/сульфат цинка, зонисамид и их смеси.

В одном воплощении изобретения для комбинирования с дигидроазоловыми соединениями изобретения могут подойти такие арилпиразоловые соединения, как фенилпиразолы (например, фипронил, пирипрол). Примеры таких арилпиразоловых соединений включают, без ограничения, те, что описаны в патентах И8 № 6001384; 6010710; 6083519; 6096329; 6174540; 6685954 и 6998131, которые все выданы Мег1а1, Ь!б., Όιιΐιιΐΐι. ОА и все включены в настоящий документ посредством ссылки.

В другом воплощении в композиции по изобретению можно добавлять нодулиспоровую кислоту и её производные (класс известных акарицидных, противоглистных, противопаразитарных и инсектицидных средств). Эти соединения применяются для лечения или профилактики инфекций у человека и животных и описаны, к примеру, в патентах И8 № 5399582, 5962499, 6221894 и 6399786, которые все включены в настоящий документ посредством ссылки.

В следующем воплощении в композиции по изобретению можно добавлять противоглистные соединения из класса аминоацетонитриловых (ААЭ) соединений, такие как монепантел (Ζοίνίχ) и т.п. Эти соединения описаны, к примеру, в АО 2004/024704; 8адег е! а1., Vе!е^^ηа^у Ратазйо1о§у, 2009, 159, 49-54; Катшзку е! а1., №йиге, νο1. 452, 13 МагсЬ 2008, 176-181.

В следующем воплощении композиции по изобретению могут преимущественно включать одно или несколько изоксазолиновых соединений, которые по структуре отличаются от соединений изобретения. Различные активные вещества с кольцевым фрагментом изоксазолина описаны в АО 2007/079162, АО 2007/075459, И8 2009/0133319, АО 2007/070606, И8 2009/0143410, АО 2009/003075, АО 2009/002809, АО 2009/024541, АО 2005/085216, И8 2007/0066617 и АО 2008/122375, которые полностью включены в настоящий документа посредством ссылки.

Композиции по изобретению также можно комбинировать с парагерквамидными соединениями и производными этих соединений, включая дерквантель (см. ОзШпб е! а1., КезеагсЬ ίη Vе!е^^ηа^у 8аепсе, 1990, 48, 260-61; ОзШпб е! а1., Мебюа1 апб Vе!е^^ηа^у Еп!ото1о§у, 1997, 11, 407-408). Семейство парагерквамидных соединений - это известный класс соединений, содержащих спиродиоксепиноиндольное ядро и обладающих активностью против определенных паразитов (см. Те!. Ьей. 1981, 22, 135; ί. АпйЬюйсз, 1990, 43, 1380; 1. АпйЬюйсз, 1991, 44, 492). Кроме того, известно и структурно близкое семейство маркфортиновых соединений, таких как маркфортины А-С, которые можно комбинировать с составами по настоящему изобретению (см. ί. СЬет. 8ос. - СЬет. Сотт. 1980, 601; Те!. Ьей. 1981, 22, 1977). Дополнительные ссылки на производные парагерквамида можно найти, к примеру, в АО 91/09961, АО 92/22555, АО 97/03988, АО 01/076370, АО 09/004432, патентах И8 № 5703078 и И8 5750695, которые полностью включены в настоящий документ путем ссылки.

В другом воплощении композиции по изобретению можно комбинировать с циклодепсипептидными противоглистными соединениями, включая эмодепсид (см. АШзоп е! а1., Ратазйо1о§у, ,1ап. 2003, 126 (Р!. 1):79-86).

В некоторых воплощениях композиции по изобретению могут включать одно или несколько противонематодных средств, включая, без ограничения, активные вещества из класса бензимидоазоловых соединений, имидазотиазоловых, тетрагидропиримидиновых или фосфорорганических соединений. В не- 39 021522 которых воплощениях в композиции можно включать бензимидозолы, в том числе, без ограничения, тиабендазол, камбендазол, парбендазол, оксибендазол, мебендазол, флубендазол, фенбендазол, оксфендазол, циклобендазол, фебантель, тиофанат и его 0,0-диметиловый аналог.

В следующих воплощениях композиции могут включать имидазотиазоловые соединения, в том числе, без ограничения, тетрамизол, левамизол и бутамизол. В других воплощениях композиции по изобретению могут включать тетрагидропиримидиновые активные вещества, включая, без ограничения, пирантел, оксантел и морантел. Подходящими фосфорорганическими активными веществами являются, без ограничения, кумафос, трихлорфон, галоксон, нафталофос и дихлофос.

В других воплощениях композиции могут содержать противонематодные соединения фенотиазин, пиперазин в виде нейтрального соединения и различных солей, диэтилкарбамазин, фенолы типа дисофенола, соединения мышьяка типа арсенамида, этаноламины, такие как бефениум, тениум клосилат и метиридин; цианиновые красители, в том числе пирвиний хлорид, пирвиний памоат и дитиазанин йодид; изотиоцианаты, включая битосканат, сурамин натрия, фталофин и различные натуральные продукты, включая, без ограничения, гигромицин В, α-сантонин и каиновую кислоту.

В других воплощениях композиции по изобретению могут включать противотрематодные средства. Подходящими антитрематодными средствами являются, без ограничения, мирацилы, такие как мирацил Ό и мирасан; празиквантель, клоназепам и его 3-метильное производное, олтипраз, лукантон, гикантон, оксамнихин, амосканат, ниридазол, нитроксинил, различные бисфенольные соединения, известные в этой области, включая гексахлорофен, битионол, битионол сульфоксид и менихлофолан; различные салициланилидные соединения, включая трибромсалан, оксиклозанид, клиоксанид, рафоксанид, бротианид, бромоксанид и клосантель; триклабендазол, диамфенетид, клорсулон, гетолин и эметин.

Противоцестодные соединения также могут преимущественно применяться в композициях по изобретению, включая, без ограничения, ареколин в виде различных солей, бунамидин, никлосамид, нитросканат, паромомицин и паромомицин II.

В следующих воплощениях композиции по изобретению могут включать другие активные вещества, которые эффективны против артроподных паразитов. Подходящими активными веществами являются, без ограничения, бромциклен, хлордан, ДДТ, эндосульфан, линдан, метоксихлор, токсафен, бромофос, бромофос-этил, карбофенотион, хлорфенвинфос, хлорпирифос, кротоксифос, цитиоат, диазинон, дихлорентион, диэмтоат, диоксатион, этион, фамфур, фенитротион, фентион, фоспират, йодофенфос, малатион, налед, фосалон, фосмет, фоксим, пропетамфос, роннел, стирофос, карбарил, промацил, пропоксур, аллетрин, цигалотрин, циперметрин, дельтаметрин, фенвалерат, флуцитринат, перметрин, фенотрин, пиретрины, ресметрин, амитраз, бензилбензоат, дисульфид углерода, кротамитон, дифлубензурон, дифениламин, дисульфирам, изоборнил тиоцианатоацетат, метропрен, моносульфирам, пиренонилбутоксид, ротенон, трифенилолова ацетат, трифенилолова гидроксид, диэтилтолуамид, диметилфталат и соединения 1,5а,6,9,9а,9Ь-гексагидро-да(дН)-дибензофуранкарбоксальдегид (МСК-11), 2-(2-этилгексил)3а,д,7,7а-тетрагидро-д,7-метано-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион (МСК-26д), дипропил-2,5пиридиндикарбоксилат (МСК-326) и 2-(октилтио)этанол (МСК-87д).

В другом воплощении изобретения в композиции изобретения можно добавлять один или несколько макроциклических лактонов, которые действуют как акарицидные, противоглистные средства и инсектициды. Макроциклические лактоны также включают, без ограничения, авермектины, такие как абамектин, димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидектин, лепимектин, селамектин и такие мильбемицины, как мильбемектин, мильбемицин Ό, моксидектин и немадектин. Также включены 5-оксо и 5-оксимные производные данных авермектиов и мильбемицинов. Примеры комбинаций макроциклических лактонов с другими активными веществами описаны в патентах И8 № 6д26333; 6д82д25; 6962713 и 6998131, которые все выданы Мепа1. Ь!й., ΩυΙυΐΗ. СА, и все включены в настоящий документ посредством ссылки.

Макроциклические лактоновые соединения известны в уровне техники и могут быть получены коммерческим путем либо известными в данной области методами синтеза. За более подробными сведениями следует обращаться к общедоступной технической и коммерческой литературе. В случае авермектинов, ивермектина и абамектина, можно сослаться, к примеру, на работу кегтесЬп апй АЬатесЬп, 1989, Ьу М.Н. ИксЬег апй Н. Мго/Пу \УППат С СатрЬе11, опубликованную 8ргшдег Уег1ад; МасгосусНс Ьас!опе8 ш АпЬрагакШс ТЬегару, 2002, Ьу 1. Уегсгиукке апй К8 Ке\у, упубликованную САВI РиЬНкЫпд; или А1Ьег8-§сЬопЬегд е! а1. (1981), АуегтесЬпк §!гис!иге ОеЮгпппаНоп, 1. Ат. СЬет. 8ос., 103, д216-д221. Насчет дорамектина можно обратиться к Уе!егшагу Рага8Йо1о§у, уо1. д9, №. 1, 1и1у 1993, 5-15. Насчет мильбемицинов можно сослаться, среди прочего, на Оа\ае5 Н.С. е! а1., 1986, АуегтесЬпз апй МйЬетусшк, №1. Ргой. Кер., 3, 87-121; Мго/|к Н. е! а1., 1983, §уп!Ье818 о! МйЬетусшк £гот АуегтесЬпк, Те!гаЬейгоп Ье!!., 2д, 5333-5336; патент И8 № д13д973, а также ЕР 067705д.

Макроциклические лактоны представляют собой либо природные препараты, либо полусинтетические производные последних. Структуры авермектинов и мильбемицинов очень близки, например у них есть общее сложное 16-членное макроциклическое лактоновое кольцо; у мильбемицинов отсутствует гликозидная часть авермектинов. Природные препараты авермектинов раскрыты в патенте И8 № д310519 (А1Ьег8-§сЬопЬегд е! а1.), а соединения 22,23-дигидроавермектина раскрыты в СЬаЬа1а е! а1.,

- д0 021522 патенте И8 № 4199569. Также отметим КЬапо, патент И8 № 4468390; Веиугу е1 а1., патент И8 № 5824653; ЕР 0007812 А1, описание патента и.К. 1390336, ЕР 0002916 и Апсаге патент Новой Зеландии 237086, среди прочего. Мильбемицины природного происхождения описаны в Аок е1 а1., патенте И8 № 3950360, а также в различных ссылках, приведенных в ТЬе Мегск Шбех 12* Еб., 8. Вибауап, Еб., Мегск & Со., Шс. \У1Ше1юике 81абоп, №\ν 1егкеу (1996). Латидектин описан в РИегпаИопа! Шпргорпе1агу №ппек Гог РЬагтасеибса1 8иЬк1апсек (ΓΝΝ), \УН0 Эгид ИтГогтаиоп, уо1. 17, по. 4, р. 263-286, (2003). Полусинтетические производные соединений этого класса хорошо известны и описаны, к примеру, в патентах И8 № 5077308, 4859657, 4963582, 4855317, 4871719, 4874749, 4427663, 4310519, 4199569, 5055596, 4973711, 4978677, 4920148, а также в ЕР 0667054.

В другом воплощении изобретения в композиции изобретения также можно добавлять акарициды или инсектициды из класса, известного как регуляторы роста насекомых (ЮКк). Соединения, принадлежащие к этой группе, хорошо известны и представляют широкий спектр различных химических классов. Все эти соединения действуют посредством влияния на развитие или рост насекомых-вредителей. Регуляторы роста насекомых описаны, к примеру, в патентах И8 № 3748356, 3818047, 4225598, 4798837, 4751225, ЕР 0179022 или и.К. 2140010, а также в патентах И8 № 6096329 и 6685954 (все включены в настоящий документ посредством ссылки). Примеры ЮКк, пригодных для применения, включают, без ограничения, метопрен, пирипроксифен, гидропрен, циромазин, флуазурон, луфенурон, новалурон, пиретроиды, формамидины и 1-(2,6-дифторбензоил)-3-2-фтор-4-(трифторметил)фенилмочевину.

Инсектицидным средством, которое можно комбинировать с соединением по изобретению для получения композиции, может быть спиносин (например, спиносад) или такое замещенное пиридилметилом производное соединение, как имидаклоприд. Средства этого класса описаны выше, к примеру, в патенте и8 № 4742060 или ЕР 0892060, которые, оба, включены в настоящий документ посредством ссылки. Решение о том, какое конкретное соединение можно применять в составе по изобретению для лечения определенных паразитарных инфекций/инвазий, входит в компетенцию специалистов. Для эктопаразитов активные вещества, которые можно комбинировать, также включают, без ограничения, пиретроиды, фосфорорганические соединения и такие неоникотиноиды, как имидаклоприд, а также такие соединения, как метафлумизон, амитраз и антагонисты рианодиновых рецепторов.

В случае необходимости противоглистные, паразитоцидные и инсектицидные средства также могут выбираться из группы соединений, описанных выше в качестве пригодных для агрохимического применения.

В общем случае дополнительное активное вещество включают в дозе от около 0,1 мкг до около 1000 мг. Как правило, дополнительное активное вещество можно включать в дозе от около 10 мкг до около 500 мг, примерно 1-300 мг, примерно 10-200 мг или примерно 10-100 мг. В одном воплощении изобретения дополнительное активное вещество включают в дозе от около 1 мкг до около 10 мг.

В других воплощениях изобретения дополнительное активное вещество можно включать в дозе от около 5 мкг/кг до около 50 мг/кг веса животного. В других воплощениях дополнительное активное вещество может присутствовать в дозе примерно 0,01-30 мг/кг, примерно 0,1-20 мг/кг, примерно 0,1-10 мг/кг веса животного. В других воплощениях дополнительное активное вещество может присутствовать в дозе примерно 5-200 мкг/кг или примерно 0,1-1 мг/кг веса животного. А еще в одном воплощении изобретения дополнительное активное вещество включают в дозе примерно 0,5-50 мг/кг.

Соотношения, по весу, дигидроазолового соединения и дополнительного активного вещества составляет, к примеру, от около 5/1 до около 10 000/1. Однако рядовой специалист в этой области сможет выбрать подходящее соотношение дигидроазолового соединения и дополнительного активного вещества в соответствии с целевым организмом и применением.

Следующий аспект изобретения касается способа получения дигидроазоловых соединений по изобретению.

Соединения формулы (I) могут быть получены по описанным здесь способам или с применением или адаптацией известных методов (т.е. методов, применявшихся до этого или описанных в химической литературе).

Далее изобретение будет подробно описано на следующих неограничивающих примерах.

Примеры

Все температуры приводятся в градусах Цельсия; комнатная температура означает от 20 до 25°С. Реагенты приобретали из коммерческих источников или получали по методикам, описанным в литературе.

В описании приняты следующие обозначения:

АсОН - уксусная кислота,

ИСМ - дихлорметан,

ИГЕА - диизопропилэтиламин,

ИМА - диметилацетамид,

ИМР - диметилформамид,

ИМРИМА - диметилформамида диметилацеталь,

ЕА - этилацетат,

- 41 021522

ΕΐΟΗ - этанол,

МеОН - метанол,

ТЕА - триэтиламин,

ТЕЛ - трифторуксусная кислота,

ТНР - тетрагидрофуран.

Спектры протонного и фторного магнитного резонанса (соответственно ²Н-ЯМР и ¹⁹Е-ЯМР) записывали на ЯМР-спектрометре Уапап ΙΝΟνΑ [400 МГц (²Н) или 500 МГц (²Н) и 377 МГц (¹⁹Е)]. Все спектры регистрировались в указанных растворителях. Химические сдвиги приводятся в ррт влево от тетраметилсилана (ТМ5), привязанного к пику остаточного протона соответствующего растворителя для Ή-ЯМР. Константы межпротонного взаимодействия приводятся в герцах (Г ц).

Спектры ЕС-М5 снимали на двух разных установках. Для метода ЕСМ5-1 спектры ЕС-М5 снимали на установке Адйеп! 12005Й НРЕС, снабженной масс-спектрометром 6130, работающим на ионизации методом электроспрея; хроматографические данные получали, используя колонку ЗЫтай/и 5Ыт-раск ΧΚ-Οϋδ 3,0x30 мм с размером частиц 2,2 мкм и градиент вода:метанол от 15 до 95% метанола за 2,2 мин с расходом 1,5 мл/мин; по окончании градиента в течение 0,8 мин подавали 95% метанол; а водная и метанольная подвижные фазы содержали 0,1% муравьиной кислоты. Для метода ЕСМ5-2 спектры ЕСМ5 снимали на установке Уа1ег5 Асдийу ИРЕС™, снабженной масс-спектрометром Тйегтойпшдап АОА'™. работающим на ионизации методом электроспрея; хроматографические данные получали, используя колонку 5ире1со® Апа1уйса1 Азсепйз® Ехргезз 2,1x50 мм с размером частиц 2,7 мкм (С18) и градиент вода:ацетонитрил от 5% ацетонитрила до 100% ацетонитрила за 0,8 мин с расходом в 1,5 мл/мин; по окончании градиента в течение 0,05 мин подавали 100% метанол; а водная подвижная фаза содержала буфер из ацетата аммония (10 мМ) и 0,1 об.% уксусной кислоты. Когда приводится время удержания при ЕСМ5 в виде КТ, то указывается метод ЕСМ5-1 или 2.

При проведении полупрепаративной НРЕС для очистки реакционной смеси использовали модифицированную систему Ойзоп НРЕС с автономной регенерацией; хроматографические данные получали, используя колонку Уапап Ригзий™ ΧΚδ 21,4x50 мм с размером частиц 10 мкм (С18) и градиент вода:метанол от 40 до 100% метанола в течение 5 мин с расходом 28 мл/мин; а водная подвижная фаза содержала буфер из ацетата аммония (10 мМ) и 0,1 об.% гидроксида аммония.

Соединение № 1.008 из примера 1 получали по следующей общей схеме реакций 4.

Схема 4

Соединения из примеров 2-4 получали по общей схеме реакций, аналогичной приведенной выше, за исключением того, что на стадии [3+2]-циклоприсоединения использовали 1,3-дихлор-5-(1трифторметилвинил)бензол вместо 1,3-бис-трифторметил-5-(1-трифторметилвинил)бензола и/или на

- 42 021522 последней стадии присоединения амида использовали 2-метилтиоэтиламин вместо 2-амино-Ы-(2,2,2трифторэтил)ацетамида.

Кроме того, специалистам должно быть известно, что последовательность синтеза, приведенная на схеме 4, может использоваться для получения дополнительных соединений с различными профилями замещения при использовании альтернативных производных стирена с необходимым профилем замещения и альтернативными аминами или спиртами на последней стадии.

Пример 1.

[(2,2,2-Трифторэтилкарбамоил)метил]амид 5-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]индолизин-8-карбоновой кислоты (соединение № 1.008).

5-[5-(3,5-бис-Трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]индолизин-8карбоновую кислоту (50 мг), 1-этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (ЕЭАС/НС1, 22,5 мг), 1-гидроксибензотриазол моногидрат (Н0В1хН₂0, 20 мг) и Ν-метилморфолин (22 мкл) перемешивали в смеси ΌΜΡ-ЭСМ (1:2, 1 мл) в течение 20 мин при комнатной температуре, а затем добавляли 2-амино-^(2,2,2-трифторэтил)ацетамид (50 мг, икгог§5уп1Ье515 Ь1б., Кгеу, Украина). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (δί0₂, ОСМ/Ме0Н), получая титульное соединение в виде красновато-оранжевого твердого вещества (11,1 мг, 17%).

М8 (Εδ): т/ζ [М+Н]=649.

¹Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): 3,88-4,04 (т, 3Н), 4,33 (б, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,39 (б, 1=16,6 Гц, 1Н), 6,84 (б, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,05-7,08 (т, 1Н), 7,08-7,21 (т, 3Н), 7,33 (1, 1=4,9 Гц, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 8,13 (5, 2Н), 8,72 (б, 1=1,8 Гц, 1Н).

¹⁹Р-ЯМР (376 МГц, хлороформ-б): -80,0 (5, 3Р), -72,9 (1, 1=9,2 Гц, 3Р), -63,3 (5, 6Р).

Исходное вещество - 5-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]индолизин-8-карбоновую кислоту получали следующим образом.

a) В раствор 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты (9 г) в ЭСМ (500 мл) вносили оксалилхлорид (9,3 мл). После перемешивания в течение 30 мин смесь концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который обрабатывали МеОН (500 мл) при 0°С. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который разбавляли водой и ЕА, нейтрализировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали три раза ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метиловый эфир 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты (9,7 г, 99%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): 2,60 (5, 3Н), 3,95 (5, 3Н), 7,17 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,09 (б, 1=7,8 Гц,

1Н).

b) Смесь метилового эфира 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты (2 г) в ЭМР (10 мл) и ЭМРЭМА (3 мл) нагревали до 110°С в течение 16 ч, а затем еще добавляли ЭМРЭМА (1 мл). Через 3 ч при 110°С смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали три раза ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором №С1, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (δί0₂, гептан/ЕА/МеОН), получая метиловый эфир 2-хлор-6-(2-диметиламиновинил)никотиновой кислоты (1,2 г, 46%).

Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): 2,96 (5, 6Н), 3,87 (5, 3Н), 5,09 (б, 1=12,9 Гц, 1Н), 6,71 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,68 (б, 1=12,9 Гц, 1Н), 7,92 (б, 1=8,2 Гц, 1Н).

c) В раствор метилового эфира 2-хлор-6-(2-диметиламиновинил)никотиновой кислоты (1,2 г) в смеси ТНР (40 мл) и воды (10 мл) добавляли перйодат натрия (2,14 г). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакцию останавливали водным раствором тиосульфата натрия и фильтровали смесь через пробку из С'еШе®. Фильтрат разбавляли дополнительным количеством воды и экстрагировали три раза ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метиловый эфир 2-хлор-6-формилникотиновой кислоты (1,02 г), который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

б) В раствор метилового эфира 2-хлор-6-формилникотиновой кислоты в смеси ТНР (40 мл) и воды (10 мл) добавляли 50% раствор гидроксиламина в воде (1 мл). Через 1 ч при комнатной температуре реакцию останавливали водным раствором тиосульфата натрия и экстрагировали смесь три раза в ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метиловый эфир 2-хлор-6(гидроксииминометил)никотиновой кислоты в виде твердого остатка (1 г), который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

е) В раствор метилового эфира 2-хлор-6-(гидроксииминометил)никотиновой кислоты в ЭМР (5 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (667 мг) и нагревали смесь до 40°С в течение 20 мин. Смесь охлаждали

- 43 021522 примерно до 0°С (ледяная баня), а затем добавляли 1,3-бис-трифторметил-5-(1трифторметилвинил)бензол (2 г, полученный из коммерчески доступного 2-бром-3,3,3-трифторпропена и 3,5-бис-трифторметилфенилборной кислоты способом, описанным в 1. Итогше СНет. 1999, 95, 167-170) и ТЕА (0,75 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали три раза в ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (8ί0₂, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 6-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-хлорникотиновой кислоты (500 мг, 22% за 3 стадии).

Μ8 (Е8): т/ζ [М+Н]=521.

КТ=2,24 мин (метод ЬСМ8-1).

ί) Метиловый эфир 6-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]-2-хлорникотиновой кислоты (490 мг), трибутил(1-пропил)олово (426 мг) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (39,5 мг) в толуоле (10 мл) перемешивали и нагревали до 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем перемешивали с насыщенным водным раствором фторида калия. Затем смесь экстрагировали три раза ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали через пробку из СеШе® и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (8ί0₂, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 6-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-проп-1-инилникотиновой кислоты (360 мг, 64%).

’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д): 2,21 (δ, 3Н), 3,87-4,04 (т, 4Н), 4,43 (Д, 1=18,4 Гц, 1Н), 7,97 (δ, 1Н), 8,01 (Д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,08 (δ, 2Н), 8,26 (Д, 1=8,4 Гц, 1Н).

¹⁹Р-ЯМР (376 МГц, хлороформ-Д): -80,2 (δ, 3Р), -63,3 (δ, 6Р).

д) Метиловый эфир 6-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]-2-проп-1-инилникотиновой кислоты (250 мг), хлорид медиД) (35 мг), ТЕА (0,3 мл) в ΌΜΑ (3 мл) нагревали с перемешиванием до 130°С в течение ночи. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Смесь экстрагировали три раза в ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (8ί0₂, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 5-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]индолизин-8-карбоновой кислоты в виде красновато-оранжевого твердого вещества (54 мг).

Μ8 (Е8): т/ζ [М+Н]=525.

КТ=2,35 мин (метод ЬСМ8-1).

Н) Метиловый эфир 5-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]индолизин-8-карбоновой кислоты (94,5 мг) и гидроокись лития (16 мг) перемешивали в смеси ТНР/вода 4:1 (4 мл) при комнатной температуре в течение 6 ч, а затем еще разбавляли водой. Смесь подкисляли до рН около 3 с помощью 10% водного раствора соляной кислоты и экстрагировали в ЕА. Отбирали органический слой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая красновато-оранжевый остаток (88 мг), который использовали непосредственно на стадии присоединения амида.

Пример 2.

(2-Метилтиоэтил)амид 5-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]индолизин-8-карбоновой кислоты (соединение № 1.009).

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением применения 2-метилтиоэтиламина, выделяли титульное соединение в виде красновато-оранжевого твердого вещества (10,1 мг, 23%).

Μ8 (Е8): т/ζ [М+Н]=584.

’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д): 2,18 (δ, 3Н), 2,83 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,76 (φ 1=6,0 Гц, 2Н), 3,98 (Д, 1=16,6 Гц, 1Н), 4,41 (Д, 1=16,6 Гц, 1Н), 6,79 (ΐ, 1=4,8 Гц, 1Н), 6,90 (Д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,05-7,11 (т, 1Н), 7,13 (Д, 1=3,1 Гц, 1Н), 7,20 (Д, 1=7,4 Гц, 1Н), 8,00 (δ, 1Н), 8,13 (δ, 2Н), 8,75 (Д, 1=1,6 Гц, 1Н).

¹⁹Р-ЯМР (376 МГц, хлороформ-Д): -80,0 (δ, 3Р), -63,3 (δ, 6Р).

Пример 3.

[(2,2,2-Трифторэтилкарбамоил)метил]амид 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]индолизин-8-карбоновой кислоты (соединение № 1.011).

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением использования 5-[5-(3,5 -дихлорфенил)-5 -трифторметил-4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил] индолизин-8 -карбоновой кислоты (73 мг), выделяли титульное соединение в виде красновато-оранжевого сухого вещества (25,2 мг, 26%).

Μ8 (Е8): т/ζ [М+Н]=581.

’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д): 3,80-4,01 (т, 3Н), 4,24 (Д, 1=16,6 Гц, 1Н), 4,29 (Д, 1=5,1 Гц, 2Н), 6,77 (Д, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,97-7,05 (т, 1Н), 7,09 (Д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,12 (Д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,22 (Ьг. δ, 1Н), 7,34 (ΐ, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,43 (ΐ, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,52 (δ, 2Н), 8,69 (Д, 1=1,8 Гц, 1Н).

¹⁹Р-ЯМР (376 МГц, хлороформ-Д): -79,8 (δ, 3Р), -72,8 (δ, 6Р).

- 44 021522

Исходное вещество - 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]индолизин-8-карбоновую кислоту получали по методике, аналогичной описанной в примере 1, за исключением использования, на стадии е, 1,3-дихлор-5-(1-трифторметилвинил)бензола (полученного из коммерчески доступных 2-бром-3,3,3-трифторпропена и 3,5-дихлорфенилборной кислоты).

Пример 4.

(2-Метилэтилтиоэтил)амид 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]индолизин-8-карбоновой кислоты (соединение № 1.013).

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением использования 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]индолизин-8-карбоновой кислоты (37 мг, описана выше в примере 3) и 2-метилтиоэтиламина, выделяли титульное соединение в виде красновато-оранжевого твердого вещества (21,2 мг, 49%).

М3 (ЕЗ): ш/ζ [М+Н]=516.

¹Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): 2,17 (8, 3Н), 2,83 (ΐ, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,75 (ς, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,91 (б, 1=16,6 Гц, 1Н), 4,28 (б, 1=16,6 Гц, 1Н), 6,83 (б, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,02-7,08 (ш, 1Н), 7,17 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,46 (ΐ, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,55 (8, 2Н), 8,73 (б, 1=1,6 Гц, 1Н).

¹⁹Р-ЯМР (376 МГц, хлороформ-б): -79,8 (8, 3Р).

Соединение № 1.006 из примера 5 получали по следующей общей схеме реакций 5.

Схема 5

Соединение № 1.007 из примера 6 получали по общей схеме реакций, аналогичной приведенной выше, за исключением того, что на последней стадии присоединения амида использовали 2-метилтиоэтиламин вместо 2-амино-^(2,2,2-трифторэтил)ацетамида.

Кроме того, специалистам должно быть известно, что последовательность синтеза, приведенная на схеме 5, может использоваться для получения дополнительных соединений с другими заместителями при использовании альтернативных производных стирена с требуемым профилем замещения и альтернативными аминами или спиртами для получения требуемого амида или сложного эфира на последней стадии.

- 45 021522

Пример 5.

[(2,2,2-Трифторэтилкарбамоил)метил]амид 5-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение № 1.006).

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением использования 5-[5-(3,5-бис -трифторметилфенил)-5 -трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3 -ил] имидазо [1,2-а] пиридин-8 карбоновой кислоты (45 мг), выделяли титульное соединение в виде красновато-оранжевого твердого вещества (13,1 мг, 23%).

М8 (Е8): т/ζ [М+Н]=650.

¹Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): 3,85-4,08 (т, 3Н), 4,33 (ά, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,44 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 6,86-7,04 (т, 1Н), 7,22 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,87 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,02 (к, 1Н), 8,12 (к, 2Н), 8,26 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,92 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 10,85-11,06 (т, 1Н).

¹⁹Р-ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά): -80,1 (к, 3Р), -72,9 (1, 1=9,2 Гц, 3Р), -63,3 (к, 6Р).

Исходное вещество - 5-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбоновую кислоту получали следующим образом.

a) В раствор 2,6-дихлорникотиновой кислоты (8 г) в смеси ЭСМ (300 мл) и ЭМР (0,2 мл) вносили оксалилхлорид (11,1 мл). После перемешивания в течение 2 ч смесь концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который обрабатывали МеОН (300 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре, а затем концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который разбавляли водой и ЕА, нейтрализировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали три раза ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метиловый эфир 2,6-дихлорникотиновой кислоты (8 г, 93%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): 3,96 (к, 3Н), 7,36 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,16 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н).

b) В раствор метилового эфира 2-хлор-6-метилникотиновой кислоты (2 г) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли концентрированный раствор гидроксида аммония (2 мл). Смесь в пробирке Ругех на 10 мл закрывали крышкой и нагревали при 100°С в течение 20 мин, используя микроволновую печь ЭЕсогег СЕМ (СЕМ, МаИНе^к, ΝΟ, США). Эту реакцию ставили еще три раза при точно таких же условиях. Все 4 реакционные смеси объединяли и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который разводили водой и экстрагировали три раза ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (δί0₂, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 2-амино-6-хлорникотиновой кислоты (3,44 г, 47%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): 3,89 (к, 3Н), 6,63 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,06 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н).

c) Метиловый эфир 2-амино-6-хлорникотиновой кислоты (3,44 г), трибутил(винил)олово (5,4 мл) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (6,5 г) в ксилоле (200 мл) перемешивали и нагревали до 130°С. Через 1,5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем перемешивали с насыщенным водным раствором фторида калия в течение 1,5 ч и фильтровали через пробку из СеШе®. Фильтрат экстрагировали три раза ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метиловый эфир 2-амино-6-винилникотиновой кислоты (1,7 г, 52%).

’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): 3,89 (к, 3Н), 5,54 (άά, 1=10,6, 0,9 Гц, 1Н), 6,27 (ά, 1=17,4 Гц, 1Н), 6,46 (Ъг. к, 2Н), 6,59-6,74 (т, 2Н), 8,10 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н).

ά) Метиловый эфир 2-амино-6-винилникотиновой кислоты (1,7 г), ди-трет-бутилдикарбонат (8,3 г) и 4-диметиламинопиридин (1,4 г) в ЭСМ (100 мл) нагревали при 40°С в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (δϊ0₂, гептан/ЕА/МеОН), получая метиловый эфир 2-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино-6-винилникотиновой кислоты (2,85 г, 79%).

’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): 1,40 (к, 18Н), 3,90 (к, 3Н), 5,63 (ά, 1=10,9 Гц, 1Н), 6,33 (ά, 1=17,4 Гц, 1Н), 6,83 (άά, 1=17,4, 10,7 Гц, 1Н), 7,37 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,32 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н).

е) Метиловый эфир 2-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино-6-винилникотиновой кислоты (2,85 г), растворенный в смеси ЭСМ (75 мл) и метанола (25 мл), обрабатывали газообразным озоном в течение 10 мин. После перемешивания 15 мин при -78°С смесь продували кислородом и 20 мин азотом, а затем останавливали реакцию диметилсульфидом (0,5 мл) и еще 10% раствором тиосульфата натрия (10 мл) и разбавляли ЭСМ. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метиловый эфир 2-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино-6формилникотиновой кислоты, которую использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): 1,42 (к, 18Н), 3,95 (к, 3Н), 8,01 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,52 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 10,07 (к, 1Н).

Р) В раствор метилового эфира 2-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино-6-формилникотиновой кислоты в ЕЮН (50 мл) добавляли 50% раствор гидроксиламина. Через 1 ч при комнатной температуре реакцию разбавляли водой и концентрировали при пониженном давлении для удаления ЕЮН. Оставшуюся смесь экстрагировали три раза ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором №С1,

- 46 021522 сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метиловый эфир 2-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино-6-(гидроксииминометил)никотиновой кислоты в виде твердого остатка (2,77 г, 93% за две стадии).

¹Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): 1,40 (к, 18Н), 3,92 (к, 3Н), 7,87 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,22 (к, 1Н), 8,37 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н).

д) В раствор метилового эфира 2-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино-6(гидроксииминометил)никотиновой кислоты в ΌΜΡ (10 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (0,94 г) и нагревали смесь при 40°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали примерно до 0°С (ледяная баня), а затем добавляли 1,3-бис-трифторметил-5-(1-трифторметилвинил)бензол (2,8 г, описан в примере 1) и ТЕА (1,05 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали три раза в ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (ЗЮ₂, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 6-[5-(3,5-бистрифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-бис-(третбутоксикарбонил)аминоникотиновой кислоты (2,14 г, 43%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): 1,43 (к, 18Н), 3,93 (ά, 1=18,0 Гц, 1Н), 3,93 (к, 3Н), 4,33 (ά, 1=18,2 Гц, 1Н), 7,98 (к, 1Н), 8,04-8,13 (т, 3Н), 8,44 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н).

¹⁹Р-ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά): -80,2 (к, 3Р), -63,3 (к, 6Р).

Б) В раствор метилового эфира 6-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]-2-бис-(трет-бутоксикарбонил)аминоникотиновой кислоты (2,14 г) в ЭСМ (40 мл) добавляли ТРА (5 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали смесь три раза в ЭСМ. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метиловый эфир 2-амино-6-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]никотиновой кислоты (1,12 г, 73%) в виде твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): 3,84 (ά, 1=18,2 Гц, 1Н), 3,91 (к, 3Н), 4,30 (ά, 1=18,4 Гц, 1Н), 6,44 (Ьг. к, 2Н), 7,34 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,97 (к, 1Н), 8,08 (к, 2Н), 8,19 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н).

¹⁹Р-ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά): -80,1 (к, 3Р), -63,3 (к, 6Р).

ί) Метиловый эфир 2-амино-6-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]никотиновой кислоты (200 мг) и 50% водный раствор хлорацетальдегида (0,4 мл) в изопропаноле (2 мл) нагревали с перемешиванием при 50°С в течение выходных. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и ЕА, нейтрализовали водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали три раза ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (ЗЮ₂, ОСМ/Мс0Н), получая метиловый эфир 5-[5-(3,5-бис -трифторметилфценил) -5 -трифторметил-4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил] имидазо [1,2-а] пиридин8-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (200 мг).

_() Метиловый эфир 5-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбоновой кислоты (200 мг) и гидроксид лития (45 мг) перемешивали в смеси ТНР/вода 4:1 (2 мл) при комнатной температуре в течение 20 мин, а затем еще разбавляли водой. Смесь подкисляли до рН около 3 с помощью 10% водного раствора соляной кислоты и экстрагировали ЕА. Отбирали органический слой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который использовали непосредственно на следующей стадии присоединения амида.

Пример 6.

(2-Метилтиоэтил)амид 5-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]имидазо[1,2-а]пиридин-8-карбоновой кислоты (соединение № 1.007).

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением использования 5-[5(3,5-бис-трифторметилфинил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-8карбоновой кислоты (45 мг) и 2-метилтиоэтиламина (0,016 мл), выделяли титульное соединение в виде красновато-оранжевого твердого вещества (11,9 мг, 23%).

МЗ (ЕЗ): т/ζ [М+Н]=585.

¹Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): 2,22 (к, 3Н), 2,85 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,82 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,01 (ά, 1=17,0 Гц, 1Н), 4,44 (ά, 1=16,8 Гц, 1Н), 7,21 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,85 (к, 1Н), 8,02 (к, 1Н), 8,12 (к, 2Н), 8,28 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,90 (ά, 1=1,0 Гц, 1Н), 10,67 (Ьг. к, 1Н).

¹⁹Р-ЯМР (376 МГц, хлороформ-ά): -80,0 (к, 3Р), -63,3 (к, 6Р).

Соединение № 2.004 из примера 7 получали по следующей общей схеме реакций 6.

- 47 021522

Схема 6

О

3. Основание

Специалистам должно быть известно, что последовательность синтеза, приведенная на схеме 6, может использоваться для получения дополнительных соединений с другими заместителями при использовании соответствующих реагентов. Например, соединения с другими заместителями на фенильном кольце могут быть получены при использовании альтернативных производных стирола с требуемым профилем замещения. Кроме того, можно использовать различные амины и спирты для получения требуемого амида или сложного эфира на последней стадии.

Пример 7.

[(2,2,2-Трифторэтилкарбамоил)метил]амид 8-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5дигидроизоксазол-3-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (соединение № 2.004).

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением использования 8-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-5карбоновой кислоты, выделяли титульное соединение в виде твердого вещества (2,9 мг).

М3 (Е3): т/ζ [М+Н]=650.

Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): 3,91-4,07 (т, 2Н), 4,27 (б, 1=4,9 Гц, 2Н), 4,33-4,47 (т, 1Н), 4,764,89 (т, 1Н), 6,20-6,38 (т, 1Н), 7,10-7,22 (т, 1Н), 7,30-7,40 (т, 1Н), 7,77 (δ, 1Н), 7,84-7,92 (т, 1Н), 7,97 (δ, 1Н), 8,15 (δ, 2Н), 8,62 (δ, 1Н).

¹⁹Е-ЯМР (376 МГц, хлороформ-б): -80,1 (δ, 3Е), -72,9 (т, 3Е), -63,3 (δ, 6Е).

Исходное вещество - 8-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновую кислоту получали следующим образом.

а) В раствор 6-аминопиридин-2-карбоновой кислоты (10 г) в метаноле (300 мл) добавляли серную кислоту и нагревали смесь до кипения в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который разбавляли водой и ЕА, нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали три раза ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором ЖС1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 6-метиловый эфир аминопиридин2-карбоновой кислоты (8,5 г, 77%).

М3 (Е3): т/ζ [М+Н]=153.

Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): 3,96 (δ, 3Н), 4,77 (Ьг. δ, 2Н), 6,67 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,50 (б, 1=7,0 Гц, 1Н) и 7,55 (1, 1=7,7 Гц, 1Н).

- 48 021522

b) В раствор метилового эфира 6-аминопиридин-2-карбоновой кислоты (6,92 г) в хлороформе (300 мл) медленно в течение 30 мин добавляли раствор брома (2,57 мл) в хлороформе (40 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем наносили на кремнезем и очищали хроматографией (δί0₂, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 6-амино-5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (2 г, 19%) вместе с метиловым эфиром 6-амино-3-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (3 г, 29%) и метиловым эфиром 6-амино-3,5-дибромпиридин-2-карбоновой кислоты (2,6 г, 18%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): 3,97 (з, 3Н), 5,22 (Ъг. 5, 2Н), 7,38 (й, 1=7,8 Гц, 1Н) и 7,79 (й, 1=7,8 Гц, 1Н).

c) Метиловый эфир 6-амино-5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (2 г) и 50% водный раствор хлорацетальдегида (2,8 мл) в изопропаноле (100 мл) нагревали с перемешиванием при 70°С в течение ночи. Затем еще добавляли 50% водный раствор хлорацетальдегида (0,35 мл) при комнатной температуре и нагревали смесь с перемешиванием при 80°С еще 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, наносили на кремнезем и очищали хроматографией (§Ю₂, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 8-бромимидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты в виде твердого вещества (2,3 г).

М8 (Е8): т/ζ [М+Н]=255.

¹Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): 4,00 (5, 3Н), 7,51 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,63 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,82 (5, 1Н) и 8,90 (5, 1Н).

й) Метиловый эфир 8-бромимидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (2,03 г), трибутил(винил)олово (2,7 мл) и 1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П) дихлорид (323 мг) в толуоле (100 мл) нагревали с перемешиванием при 70°С в течение ночи. Затем еще добавляли трибутил(винил)олово (2,7 мл) при комнатной температуре и нагревали смесь с перемешиванием при 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем перемешивали с насыщенным водным раствором фторида калия в течение 1,5 ч и фильтровали через пробку из Се1йе®. Фильтрат экстрагировали три раза ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (§Ю₂, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 8-винилимидазо[1,2а]пиридин-5-карбоновой кислоты (753 мг, 42%).

¹Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): 4,02 (з, 3Н), 5,75 (й, 1=11,3 Гц, 1Н), 6,58 (й, 1=17,6 Гц, 1Н), 7,287,38 (т, 2Н), 7,71-7,85 (т, 2Н) и 8,89 (з, 1Н).

е) В раствор метилового эфира 8-формилимидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (98 мг) в смеси ТНР (4 мл) и воды (1 мл) добавляли перйодат натрия (216 мг). После перемешивания при комнатной температуре добавляли водный раствор тетроксида осмия (4%) и перемешивали смесь в течение 4 ч. Затем реакцию останавливали водным раствором тиосульфата натрия и фильтровали смесь через пробку из СеШе®. Фильтрат еще разбавляли водой и экстрагировали три раза ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая метиловый эфир 8-формилимидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (1,02 г), который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

ί) В раствор метилового эфира 8-формилимидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (0,29 ммоль) в ЕЮН (3 мл) добавляли 50% раствор гидроксиламина в воде (1,5 мл). Через 1 ч при комнатной температуре реакцию разбавляли водой и концентрировали при пониженном давлении для удаления ЕЮН. Оставшуюся смесь экстрагировали три раза ЕА. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (§Ю₂, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 8-(гидроксиминометил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты в виде твердого остатка (12 мг).

д) В раствор метилового эфира 8-(гидроксиминометил)имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (12 мг) в ΌΜΡ (0,5 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (16,2 мг) и нагревали смесь при 40°С в течение 20 мин. Смесь охлаждали примерно до 0°С (ледяная баня), а затем туда добавляли 1,3-бистрифторметил-5-(1-трифторметилвинил)бензол (22 мг, описан в примере 1) и ТЕА (15 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Смесь очищали хроматографией (§Ю₂, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 8-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (11 мг, 39%).

М8 (Е8): т/ζ [М+Н]=526.

¹⁹Р-ЯМР (376 МГц, хлороформ-й): -80,2 (з, 3Р) и -63,3 (з, 6Р).

1) Метиловый эфир 8-[5-(3,5-бис-трифторметилфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (9 мг) и гидроксид лития (3 мг) перемешивали в смеси ТНР/вода 5:1 (0,6 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем еще разбавляли водой. Смесь подкисляли до рН около 3 с помощью 10% водного раствора соляной кислоты и экстрагировали в ЕА. Отбирали органический слой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который использовали непосредственно на следующей стадии присоединения амида.

- 49 021522

Соединение № 1.018 из примера 8 получали по следующей общей схеме реакций 7.

Схема 7

Специалистам должно быть известно, что последовательность синтеза, приведенная на схеме 7, может использоваться для получения дополнительных соединений с другими заместителями при использовании соответствующих реагентов. Например, соединения с другими заместителями на фенильном кольце могут быть получены при использовании альтернативных производных стирола с требуемым профилем замещения и альтернативных аминов и спиртов для получения требуемого амида или сложного эфира на последней стадии.

Пример 8.

(2,2,2-Трифторметил)амид 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-1,3диметилиндолизин-8-карбоновой кислоты (соединение № 1.018).

Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, за исключением использования 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-1,3-диметилиндолизин-8карбоновой кислоты (90 мг) и 2,2,2-трифторэтиламина (38 мг), выделяли титульное соединение в виде твердого вещества (85 мг, 81%).

К=0,35 (ЕА/гептан = 3:7).

М8 (Е8): т/ζ [М+Н]=552.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ВМ8О-б6): 2,18 (з, 3Н), 2,19 (з, 3Н), 4,11 (цб, 1=9,7, 6,6 Гц, 2Н), 4,48 (б, 1=18,7 Гц, 1Н), 4,56 (б, 1=18,6 Гц, 1Н), 6,57 (з, 1Н), 6,62 (б, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,04 (б, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,67 (б, 1=1,7 Гц, 2Н), 7,84 (!, 1=1,9 Гц, 1Н), 9,21 (!, 1=6,3 Гц, 1Н).

¹⁹Г-ЯМР (376 МГц, ВМ8О-б6): -78,8 (з, 3Г) и -70,6 (!, 1=9,9 Гц, 3Г).

Исходное вещество - 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизо-ксазол-3-ил]-1,3диметилиндолизин-8-карбоновую кислоту получали следующим образом.

а) В раствор метилового эфира 2-хлор-6-(гидроксииминометил)никотиновой кислоты (2,49 г, описан в примерах 1 а-б) в ΌΜΓ (5 мл) добавляли Ν-хлорсукцинимид (1,6 г) и нагревали смесь при 40°С в течение 20 мин. Смесь охлаждали примерно до 0°С (ледяная баня), а затем добавляли 1,3-дихлор-5-(1трифторметилвинил)бензол (3,1 г, получен из коммерчески доступного 2-бром-3,3,3-трифторпропена и

- 50 021522

3,5-дихлорфенил-борной кислоты методом, описанным в 1. Ииогше СНет. 1999, 95, 167-170) и ТЕА (1,8 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (8Ю₂, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 2-хлор-6-[5-(3,5дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]никотиновой кислоты в виде белого твердого вещества (500 мг, 22% за 3 стадии).

К=0,35 (ЕА/гептан = 2:8).

¹⁹Р-ЯМР (376 МГц, ЭМ8О-б₆): -80,1 (к, 3Р).

b) Метиловый эфир 2-хлор-6-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]никотиновой кислоты (1,75 г), бут-3-ин-2-ол (0,33 г), йодид медиД) (40 мг) и бис(трифенилфосфин)палладий хлорид (0,13 г) в ТЕА (20 мл) нагревали с перемешиванием при 50°С примерно 40 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который разбавляли ЕА. Смесь фильтровали через пробку из Се1Не® и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (8Ю₂, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 6-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-(3гидрокси-бут-1-инил)никотиновой кислоты (0,5 г, 26%) вместе с извлеченным исходным веществом метиловым эфиром 2-хлор-6-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]никотиновой кислоты (1,2 г, 69%).

К=0,55 (ЕА/гептан =1:1).

c) В раствор метилового эфира 6-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]-2-(3-гидрокси-бут-1-инил)никотиновой кислоты (0,5 г) в ТНР (15 мл), охлажденный до -30°С, добавляли ТЕА (0,21 мл), а затем метансульфонилхлорид (0,18 г). Смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали 1 ч. Смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (8Ю₂, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 6-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-(3-метансульфонилокси-бут-1инил)никотиновой кислоты (0,6 г).

К=0,7 (ЕА/гептан = 1:1).

Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): 1,83 (б, 1=6,7 Гц, 3Н), 3,25 (Ъг. к, 3Н), 3,88 (б, 1=18,4 Гц, 1Н), 3,98 (к, 3Н), 4,27 (б, 1=18,3 Гц, 1Н), 5,62 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,44 (!, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,52 (б, 1=1,6 Гц, 2Н), 8,08 (б, 1=8,3 Гц, 1Н) и 8,32 (б, 1=8,3 Гц, 1Н).

¹⁹Р-ЯМР (376 МГц, хлороформ-б): -80,0 (к, 3Р).

б) В суспензию цианида меди (0,14 г) в ТНР (15 мл), охлажденную до -50°С, по каплям добавляли раствор метиллития в диэтоксиметане (0,5 мл 3 М раствора от А1бпсН). Смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем охлаждали до -75°С. В смесь по каплям добавляли раствор метилового эфира 6-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-2-(3-метансульфонилокси-бут-1инил)никотиновой кислоты (0,54 г) в ТНР (7 мл) и перемешивали при -75°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали смесь ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (8Ю₂, гептан/ЕА), получая промежуточное алленовое соединение (0,5 г). К{=0,4 (ЕА/гептан = 2:8). Этот остаток растворяли в ЭМА (10 мл), а затем добавляли хлорид меди(П) (50 мг) и ТЕА (0,75 мл) и нагревали при 130°С в течение 5 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении, получая остаток, который очищали хроматографией (8Ю₂, гептан/ЕА), получая метиловый эфир 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-1,3-диметилиндолизин-8-карбоновой кислоты (0,3 г, 60%).

К=0,35 (ЕА/гептан = 2:8).

Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): 2,28 (к, 3Н), 2,31 (к, 3Н), 3,73 (б, 1=17,8 Гц, 1Н), 3,96 (к, 3Н), 4,07 (б, 1=17,7 Гц, 1Н), 6,53 (к, 1Н), 6,58 (б, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,89 (б, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,47 (!, 1=1,8 Гц, 1Н) и 7,51 (б, 1=1,6 Гц, 2Н).

¹⁹Р-ЯМР (376 МГц, хлороформ-б): -79,5 (к, 3Р).

е) В раствор метилового эфира 5-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3ил]-1,3-диметилиндолизин-8-карбоновой кислоты (280 мг) в смеси ТНР/МеОН 1:1 (10 мл) добавляли 1,5 М водный раствор гидроксида лития (1,5 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляли до рН около 3 с помощью 1 М раствора соляной кислоты и экстрагировали ЕА. Отбирали органический слой, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая твердое вещество (270 мг), которое использовали непосредственно на следующей стадии присоединения амида.

Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) 2,29 (к, 3Н), 2,40 (к, 3Н), 3,75 (б, 1=17,8 Гц, 1Н), 4,08 (б, 1=17,8 Гц, 1Н), 6,56 (к, 1Н), 6,60 (б, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,12 (б, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,48 (!, 1=1,8 Гц, 1Н) и 7,52 (б, 1=1,5 Гц, 2Н).

¹⁹Р-ЯМР (376 МГц, хлороформ-б): -79,5 (к, 3Р).

- 51 021522

В табл. 1 и 2 описаны дополнительные соединения формулы (I), полученные согласно общим схемам синтеза и примерам 1-6, описанным выше.

Таблица 1

№ соединен.	(Ζ)Ρ	В5	в4	в4	В2	в1	К15	к16	М3 мн+	КТ (мин)	Метод ЬСМЗ
1.001	3,5-С12	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	N	Н	СН2С(О)МНСН2СР3	582	2,21	1
1.002	3,5-С12	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	N	Н	СН2СР3	525	2,32	1
1.003	3,5-(СР3)2	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	N	СНз	СН2СО2СН3	597	2,06	1
1.004	3,5-(СР3)2	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	N	СН3	СН2СО2Н	583	2,07	1
1.005	3,5-(СР3)2	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	N	СНз	СН2С(О)Р1НСН2СРз	664	2,14	1
1.006	3,5-(СР3)2	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	N	Н	СН2С(О)ЦНСН2СРз	650	2,18	1
1.007	3,5-(СРэ)2	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	N	н	СН2СН2ЗСН3	585	2,31	1
1.008	3,5-(СР3)2	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	н	СН2С(О)ЫНСН2СРз	648	2,18	1
1.009	3,5-(СР3)2	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	н	СН2СН25СНз	584	2,24	1
1.010	3,5-(СР3)2	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	н	СН2СРз
1.011	3,5-С12	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	н	СН2С(О)ННСН2СР3	581	2,20	1
1.012	3,5-С12	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	н	СН2СР3
1.013	3,5-С12	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	н	СН2СН2ЗСН3	516	2,26	1
1.014	3-С1,5-СР3	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	н	СН2С(О)Р1НСН2СРз
1.015	3-С1,5-СР3	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	н	СН2СРз
1.016	3-С1,5-СР3	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	С-Н	н	СН2СН28СН3
1.017	3,5-С12	С-Н	С-Н	С-Ме	С-Н	С-Ме	н	СН2С(О)14НСН2СР3	609	2,12	1
1.018	3,5-С12	С-Н	С-Н	С-Ме	С-Н	С-Ме	н	СН2СРз	552	2,17	1
1.019	3,5-С12	С-Н	С-Н	С-Ме	С-Н	С-Ме	н	СН2СН28СН3	544	2,18	1
1.020	3,5-(СР3)2	С-Н	С-Н	С-Ме	С-Н	С-Ме	н	СН2С(О)Т4НСН2СР3
1.021	3,5-(СР3)2	С-Н	С-Н	С-Ме	С-Н	С-Ме	н	СН2СРз
1.022	3,5-(СР3)2	С-Н	С-Н	С-Ме	С-Н	С-Ме	н	СН2СН28СН3
1.023	3-С1,5-СР3	С-Н	С-Н	С-Ме	С-Н	С-Ме	н	СН2С(О)ХНСН2СРз
1.024	3-С1,5-СР3	С-Н	С-Н	С-Ме	С-Н	С-Ме	н	СН2СР3
1.025	3-С1,5-СР3	С-Н	С-Н	С-Ме	С-Н	С-Ме	н	СН2СН28СН3

Вышеприведенным соединениям в табл. 1 присвоены номера от 1.001 до 1.025 для идентификации и ссылки на них в дальнейшем.

- 52 021522

Вышеприведенным соединениям присвоены номера от 2.001 до 2.018 для идентификации и ссылки на них в дальнейшем.

Биологическая активность против паразитов.

Способ А. Способ скрининга для тестирования контактной активности соединений против клещей.

Использовали раствор тестируемого соединения для покрытия внутренней стенки стеклянных флаконов и обработки двух фильтровальных бумажек. После высыхания одну фильтровальную бумажку вставляли в крышку флакона, а другую на дно флакона. Каждый обработанный флакон заражали 10 взрослыми КЫр1серЬа1ик капдшпеик (Вго^п Под Тюк). Контакт клещей с остатками веществ индуцировали содержанием флаконов в контролируемой среде (24°С, относительная влажность 90-95%), а оценку проводили через 24 и 48 ч после нанесения по сравнению с необработанными контролями. Соединения за номерами 1.008, 1.009, 1.011 и 1.013 вызывали подавление КЫр1серЬа1ик капдшпеик по меньшей мере на 80% при оценке через 48 ч при концентрации в 200 ррт или меньше.

Способ В. Способ скрининга для тестирования контактной активности соединений против блох.

Раствор тестируемого соединения наносили, при помощи пипетки, на фильтровальную бумажку, помещенную в стеклянный флакон. Фильтровальную бумажку высушивали, а затем каждый флакон заражали 10 взрослыми С1епосерЬаНбек ГеНк. Обработанных С1епосерЬаНбек ГеНк содержали в контролируемых условиях (24°С, относительная влажность 90-95%), а оценку проводили через 24, 48 и 72 ч после нанесения по сравнению с необработанными контролями. Соединение за номером 1.009 вызывало подавление по меньшей мере на 80% при оценке через 72 ч при концентрации в 100 ррт или меньше.

Способ С. Способ скрининга для тестирования активности соединений против блох при поедании с пищей.

Цилиндрический сосуд для тестирования заполняли 10 взрослыми С1епосерЬаНбек Ге1£к. Цилиндрическую ячейку закрывали на одном конце самозаклеивающейся гибкой пленкой и помещали на сосуд для тестирования в таком положении, чтобы блохи могли проникнуть через пленку и питаться содержимым цилиндра. Затем пипеткой вносили тестируемый раствор соединения в бычью кровь и добавляли в ячейку. Контейнер с С1епосерЬаНбек ГеНк содержали при 20-22°С и относительной влажности 40-60%, а ячейку, содержащую обработанную кровь, содержали при 37°С и относительной влажности 40-60%. Оценку проводили через 72 ч после нанесения по сравнению с необработанными контролями. Соединения за номерами 1.001, 1.003, 1.005, 1.006, 1.007, 1.008, 1.009, 1.011 и 1.013 вызывали подавление по меньшей мере на 80% при концентрации в 50 ррт или меньше.

- 53 021522

Способ Ό. Способ скрининга для тестирования контактной активности соединений против мухжигалок.

Использовали раствор тестируемого соединения для обработки фильтровальной бумажки, содержащейся в чашке Петри, а фильтровальную бумажку выпаривали досуха. Небольшой кусочек впитывающего хлопка смачивали 10% сахарозой и в каждую чашку вносили десять взрослых мух-жигалок (8!ошоху§ са1сйгап§). Чашки закрывали крышками и держали при комнатной температуре. Оценку проводили через 2д ч после заражения по сравнению с необработанными контролями. Соединение за номером 1.013 вызывало подавление по меньшей мере на 80% при концентрации в 5 мкг/см² или меньше.

Способ Е. Способ скрининга для тестирования активности соединений против микрофилярий БиоШапа 1шшЙ18.

В лунки микропланшета, содержащего среду КРМТ-16д0 (ПзЬег 8с1еп!1Йс) и тестируемое соединение в БМ80, вносили от д00 до 600 микрофилярий ЭкоШапа 1шшШ§. Микропланшет затем содержали при 37°С в окружающей среде с 5% СО₂. Оценку проводили через 5 дней, определяя выживаемость микрофилярий. Микрофилярии под воздействием БМ80 и без тестируемого соединения служили в качестве контролей. Соединения за номерами 1.001 и 1.005 вызывали торможение подвижности по меньшей мере на 60% при концентрации в 5 ррш или меньше.

Далее изобретение излагается по следующим пунктам.

1. Дигидроазоловое соединение формулы (I) либо его фармацевтически или сельскохозяйственно приемлемая соль:

(I) где К₁ означает С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-галоалкил;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогенов, С₁-С₁₂-алкилов, С₃-С₁₀-циклоалкилов, С₁-С₁₂-галоалкилов, С₂-С₁₂-алкенилов, С2-С12-галоалкенилов, С2-С12-алкинилов или С2-С12-галоалкинилов;

А₁ означает кислород;

А₂ означает СК₇К₈;

С означает С-1 или С-2

В₁, В₂, В₃, В_д и В₅ независимо означают N или С-К₉;

Υ означает Υ-1, Υ-2, Υ-3, Υ-д, Υ-5, Υ-6, Υ-7, Υ-8 или Υ-9

У-9

К₂, К₃ независимо означают водород, С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-галоалкил, тио-С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-алкилтио-С₁-С₁₂-алкил, гидрокси-С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-алкокси-С₁-С₁₂-алкил, С₂-С₁₂-алкенил, С2-С12-галоалкенил, С2-С12-алкинил, С2-С12-галоалкинил или С3-С10-циклоалкил;

- 5д 021522

Кд означает водород, С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-галоалкил, тио-С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-алкилтио-С₁-С₁₂алкил, гидрокси-С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-алкокси-С₁-С₁₂-алкил, С₂-С₁₂-алкенил, С₂-С₁₂-галоалкенил, С₂-С₁₂-алкинил, С₂-С₁₂-галоалкинил или С₃-С₁₀-циклоалкил;

К₇ и К₈ независимо означают водород, С₁-С₁₂-алкил или С₁-С₁₂-галоалкил;

К₉ означает водород, галоген, С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-галоалкил, С₂-С₁₂-алкенил, С₂-С₁₂-галоалкенил, С₂-С₁₂-алкинил или С₂-С₁₂-галоалкинил;

каждый из К₁₀, К₁₁, К₁₂ и К₁₃ независимо означает водород, С₁-С₁₂-алкил или С₁-С₁₂-галоалкил; или

К₁₀ вместе с К₁₁ образуют =Ο, =3 или =ΝΚ₂; или

К₁₂ вместе с К₁₃ образуют =Ο, =3 или =ΝΚ₂; п=1-4.

2. Соединение по п.1, в котором О означает 0-1.

3. Соединение по п.1, в котором О означает 0-2.

4. Соединение по п.1, в котором

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогенов, С₁-С₄-алкилов или С₁-С₄-галоалкилов;

К₁ означает С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил.

5. Соединение по п.1, в котором

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогенов, С₁-С₄-алкилов или С₁-С₄-галоалкилов;

К₁ означает С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил;

Υ означает Υ-1, Υ-4, Υ-5 или Υ-6.

6. Соединение по п.1, в котором

О означает О-1;

каждый из В₁, В₂, В₃, В₄ и В₅ означает С-К₉;

К₁ означает С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогенов, С₁-С₄-алкилов или С₁-С₄-галоалкилов;

Υ означает Υ-1, Υ-4, Υ-5 или Υ-6;

К₃ и К₄ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галоалкил, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-алкилтио-С₁-С₄-алкил;

К₂ и К₉ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил.

7. Соединение по п.1, в котором

О означает О-2;

каждый из В₁, В₂, В₃, В₄ и В₅ означает С-К₉;

К₁ означает С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогенов, С1-С4-алкилов или С1-С4-галоалкилов;

Υ означает Υ-1, Υ-4, Υ-5 или Υ-6;

К₃ и К₄ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галоалкил, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-алкилтио-С₁-С₄-алкил;

К₂ и К₉ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил.

8. Соединение по п.1, в котором

О означает О-1;

каждый из В₁, В₂, В₄ и В₅ означает С-К₉;

В3 означает Ν;

К₁ означает С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогенов, С1-С4-алкилов или С1-С4-галоалкилов;

Υ означает Υ-1, Υ-4, Υ-5 или Υ-6;

К₃ и К₄ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галоалкил, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-алкилтио-С₁-С₄-алкил;

К₂ и К₉ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил.

9. Соединение по п.1, в котором

О означает О-2;

каждый из В₂, В₃, В₄ и В₅ означает С-К₉;

В₁ означает Ν;

К₁ означает С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил;

X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими группами, выбранным из галогенов, С₁-С₄-алкилов или С₁-С₄-галоалкилов;

Υ означает Υ-1, Υ-4, Υ-5 или Υ-6;

К₃ и К₄ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галоалкил, С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-алкилтио-С₁-С₄-алкил;

- 55 021522

К₂ и К₉ независимо означают водород, С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил.

10. Соединение по п.6, в котором

А2 означает СН2;

К9 означает водород;

К₁₀ вместе с К₁₁ образуют =О, =З или =ΝΚ₂;

К₃ означает водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галоалкил или С₁-С₄-алкилтио-С₁-С₄-алкил; каждый из К₂, К₇ и К₈ означает водород;

Υ означает Υ-1 или Υ-4.

11. Соединение по п.7, в котором

А2 означает СН2;

К9 означает водород;

К₁₀ вместе с К₁₁ образуют =О, =З или =ΝΚ₂;

К₃ означает водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галоалкил или С₁-С₄-алкилтио-С₁-С₄-алкил; каждый из К₂, К₇ и К₈ означает водород;

Υ означает Υ-1 или Υ-4.

12. Соединение по п.6, в котором

А2 означает СН2;

К9 означает водород;

К₁₀ вместе с К₁₁ образуют =О, =З или =ΝΚ₂;

К₁₂ вместе с К₁₃ образуют =О, =З или =ΝΚ₂;

К₃ означает С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галоалкил или С₁-С₄-алкилтио-С₁-С₄-алкил; каждый из К₂, К₇ и К₈ означает водород;

Υ означает Υ-1 или Υ-4.

13. Соединение по п.7, в котором

А2 означает СН2;

К9 означает водород;

К₁₀ вместе с К₁₁ образуют =О, =З или =ΝΚ₂;

К₁₂ вместе с К₁₃ образуют =О, =З или =ΝΚ₂;

К₃ означает С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галоалкил или С₁-С₄-алкилтио-С₁-С₄-алкил; каждый из К₂, К₇ и К₈ означает водород;

Υ означает Υ-1 или Υ-4.

14. Соединение по п.6, в котором

А2 означает СН2;

К9 означает водород;

К₁₀ вместе с К₁₁ образуют =О;

К₁₂ вместе с К₁₃ образуют =О;

К₃ означает С₁-С₄-галоалкил или С₁-С₄-алкилтио-С₁-С₄-алкил;

К₂, К₇ и К₈ означают водород;

Υ означает Υ-1 или Υ-4.

15. Соединение по п.7, в котором

А2 означает СН2;

К9 означает водород;

К₁₀ вместе с К₁₁ образуют =О;

К₁₂ вместе с К₁₃ образуют =О;

К₃ означает С₁-С₄-галоалкил или С₁-С₄-алкилтио-С₁-С₄-алкил;

К₂, К₇ и К₈ означают водород;

Υ означает Υ-1 или Υ-4.

16. Соединение по п.8, в котором

А2 означает СН2;

К9 означает водород;

К₁₀ вместе с К₁₁ образуют =О, =З или =ΝΚ₂;

К₃ означает водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галоалкил или С₁-С₄-алкилтио-С₁-С₄-алкил; каждый из К₂, К₇ и К₈ означает водород;

Υ означает Υ-1 или Υ-4.

17. Соединение по п.9, в котором

А2 означает СН2;

К9 означает водород;

К₁₀ вместе с К₁₁ образуют =О, =З или =ΝΚ₂;

К₃ означает водород, С₁-С₄-алкил, С₁-С₄-галоалкил или С₁-С₄-алкилтиоС₁-С₄-алкил; каждый из К₂, К₇ и К₈ означает водород;

Υ означает Υ-1 или Υ-4.

- 56 021522

18. Соединение по п.8, в котором

А2 означает СН2;

К₉ означает водород;

К₁₀ вместе с К_п образуют =0, =δ или =ΝΚ₂;

К₁₂ вместе с К₁₃ образуют =0, =δ или =ΝΚ₂;

К₃ означает С1-С₄-алкил, С1-С₄-галоалкил или С1-С₄-алкилтио-С1-С₄-алкил; каждый из К₂, К₇ и К₈ означает водород;

Υ означает Υ-1 или Υ-4.

19. Соединение по п.9, в котором

А2 означает СН2;

К₉ означает водород;

К.Ю вместе с Кп образуют =0, =δ или =ΝΚ₂;

К_!2 вместе с К_!3 образуют =0, =δ или =ΝΚ₂;

К₃ означает С1-С₄-алкил, С1-С₄-галоалкил или С1-С₄-алкилтио-С1-С₄-алкил; каждый из К2, К7 и К8 означает водород;

Υ означает Υ-1 или Υ-4.

20. Соединение по п.8, в котором

А2 означает СН2;

К9 означает водород;

К₁₀ вместе с К_п образуют =0;

К]₂ вместе с К_!3 образуют =0;

К₃ означает С1-С₄-галоалкил или С1-С₄-алкилтио-С1-С₄-алкил;

К2, К7 и К8 означают водород;

Υ означает Υ-1 или Υ-4.

21. Соединение по п.9, в котором

А2 означает СН2;

К9 означает водород;

К₁₀ вместе с К_п образуют =0;

К₁₂ вместе с К₁₃ образуют =0;

К₃ означает С1-С₄-галоалкил или С1-С₄-алкилтио-С1-С₄-алкил;

К2, К7 и К8 означают водород;

Υ означает Υ-1 или Υ-4.

22. Соединение по п.15, в котором

Υ означает Υ-1;

К₃ означает -СН₂СН^СН₃.

23. Соединение по п.15, в котором

Υ означает Υ-4;

К3 означает -СН2СР3.

24. Композиция для лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) по п.1 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.

25. Композиция для защиты посевов, растений, посадочного материала или лесоматериала от вредителей, содержащая пестицидно эффективное количество соединения формулы (I) по п.1 в комбинации с сельскохозяйственно приемлемым носителем.

26. Способ лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных, включающий стадию, на которой животному вводят паразитоцидно эффективное количество соединения формулы (I) по п. 1.

27. Способ защиты посевов и растущих растений от нападения или инвазии животных-вредителей, включающий стадию, на которой растение либо почву или воду, в которой они произрастают, вводят в контакт с соединением формулы (I) по п.1.

28. Способ профилактики или борьбы с инвазией животных-вредителей на участке, включающий стадию, на которой на участок наносят пестицидно или паразитоцидно эффективное количество соединения формулы (I) по п.1.

29. Применение соединения по п.1 для лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных.

30. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарства для лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных.

Завершив, таким образом, подробное описание предпочтительных воплощений настоящего изобретения, следует иметь в виду, что изобретение, определяемое вышеприведенными параграфами, не должно ограничиваться определенными деталями, изложенными в вышеприведенном описании, поскольку возможны многие очевидные его варианты, не отходящие от сути или не выходящие за рамки настоящего изобретения.

Claims (30)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Дигидроазоловое соединение формулы (I) либо его фармацевтически или сельскохозяйственно приемлемая соль:

   γ (I) где К₁ означает С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-галоалкил;

   X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогенов, С₁-С₁₂-алкилов, С₃-С₁₀-циклоалкилов, С₁-С₁₂-галоалкилов, С₂-С₁₂-алкенилов, С₂-С₁₂-галоалкенилов, С₂-С₁₂-алкинилов или С₂-С₁₂-галоалкинилов;

   А₁ означает кислород и А₂ означает СК₇К₈;

   О означает О-1 или О-2:

   В₁, В₂, В₃, В₄ и В₅ независимо означают N или С-К₉;

   Υ означает Υ-1, Υ-2, Υ-3, Υ-4, Υ-5, Υ-6, Υ-7, Υ-8 или Υ-9:

   Υ-9

   К₂, К₃ независимо означают водород, С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-галоалкил, тио-С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-алкилтио-С₁-С₁₂-алкил, гидрокси-С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-алкокси-С₁-С₁₂-алкил, С₂-С₁₂-алкенил, С2-С12-галоалкенил, С2-С12-алкинил, С2-С12-галоалкинил или С3-С10-циклоалкил;

   К4 означает водород, С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-галоалкил, тио-С₁-С₁₂-алкил,

   С1-С12-алкилтио-С1-С12-алкил, гидрокси-С1-С12-алкил, С1-С12-алкокси-С1-С12-алкил, С2-С12-алкенил, С2-С12-галоалкенил, С2-С12-алкинил, С2-С12-галоалкинил или С3-С10-циклоалкил;

   К₇ и К₈ независимо означают водород, С₁-С₁₂-алкил или С₁-С₁₂-галоалкил;

   К₉ означает водород, галоген, С₁-С₁₂-алкил, С₁-С₁₂-галоалкил, С₂-С₁₂-алкенил, С₂-С₁₂-галоалкенил, С₂-С₁₂-алкинил или С₂-С₁₂-галоалкинил;

   каждый из К₁₀, К₁₁, К₁₂ и К₁₃ независимо означает водород, С₁-С₁₂-алкил или С₁-С₁₂-галоалкил; или

   К₁₀ вместе с К₁₁ образуют =О, =8 или =ΝΚ₂; или

   К₁₂ вместе с К₁₃ образуют =О, =8 или =ΝΚ₂;

   п=1-4.
2. 2. Соединение по п.1, в котором О означает О-1.
3. 3. Соединение по п.1, в котором О означает О-2.
4. 4. Соединение по п.1, в котором

   X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогенов, С₁-С₄-алкилов или С₁-С₄-галоалкилов;

   К₁ означает С₁-С₄-алкил или С₁-С₄-галоалкил.
5. 5. Соединение по п.1, в котором

   - 58 021522

   X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогенов, С1-С4-алкилов или С1-С4-галоалкилов;

   Κ означает С1-С₄-алкил или С1-С₄-галоалкил;

   Υ означает Υ-1, Υ-4, Υ-5 или Υ-6.
6. 6. Соединение по п.1, в котором 0 означает 0-1;

   каждый из В!, В₂, В₃, В₄ и В₅ означает С-К₉;

   Κ означает С1-С₄-алкил или С1-С₄-галоалкил;

   X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогенов, С1-С4-алкилов или С1-С4-галоалкилов;

   Υ означает Υ-1, Υ-4, Υ-5 или Υ-6;

   К₃ и К₄ независимо означают водород, С1-С₄-алкил, С1-С₄-галоалкил, С1-С₄-алкокси-С1-С₄-алкил или С1-С₄-алкилтио-С1-С₄-алкил;

   К₂ и К₉ независимо означают водород, С1-С₄-алкил или С1-С₄-галоалкил.
7. 7. Соединение по п.1, в котором 0 означает 0-2;

   каждый из В!, В₂, В₃, В₄ и В₅ означает С-К₉;

   Κ означает С1-С₄-алкил или С1-С₄-галоалкил;

   X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогенов, С₁-С₄-алкилов или С₁-С₄-галоалкилов;

   Υ означает Υ-1, Υ-4, Υ-5 или Υ-6;

   К₃ и К₄ независимо означают водород, С1-С₄-алкил, С1-С₄-галоалкил, С1-С₄-алкокси-С1-С₄-алкил или С1-С₄-алкилтио-С1-С₄-алкил;

   К₂ и К₉ независимо означают водород, С1-С₄-алкил или С1-С₄-галоалкил.
8. 8. Соединение по п.1, в котором 0 означает 0-1;

   каждый из В!, В₂, В₄ и В₅ означает С-К₉;

   В₃ означает Ν;

   Κ означает С1-С₄-алкил или С1-С₄-галоалкил;

   X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогенов, С₁-С₄-алкилов или С₁-С₄-галоалкилов;

   Υ означает Υ-1, Υ-4, Υ-5 или Υ-6;

   К₃ и К₄ независимо означают водород, С1-С₄-алкил, С1-С₄-галоалкил, С1-С₄-алкокси-С1-С₄-алкил или С1-С₄-алкилтио-С1-С₄-алкил;

   К₂ и К₉ независимо означают водород, С1-С₄-алкил или С1-С₄-галоалкил.
9. 9. Соединение по п.1, в котором 0 означает 0-2;

   каждый из В₂, В₃, В₄ и В₅ означает С-К₉;

   В! означает Ν;

   Κ означает С1-С₄-алкил или С1-С₄-галоалкил;

   X означает фенил, который может быть не замещен или замещен одним или несколькими группами, выбранным из галогенов, С1-С₄-алкилов или С1-С₄-галоалкилов;

   Υ означает Υ-1, Υ-4, Υ-5 или Υ-6;

   К₃ и К₄ независимо означают водород, С1-С₄-алкил, С1-С₄-галоалкил, С1-С₄-алкокси-С1-С₄-алкил или С1-С₄-алкилтио-С1-С₄-алкил;

   К₂ и К₉ независимо означают водород, С1-С₄-алкил или С1-С₄-галоалкил.
10. 10. Соединение по п.6, в котором А2 означает СН2;

    К₉ означает водород;

    Κ₁₀ вместе с К_п образуют =0, =8 или =ΝΚ₂;

    Κ₃ означает водород, С1-С₄-алкил, С1-С₄-галоалкил или С1-С₄-алкилтио-С1-С₄-алкил; каждый из Κ₂, Κ₇ и Κ₈ означает водород;

    Υ означает Υ-1 или Υ-4.
11. 11. Соединение по п.7, в котором А2 означает СН2;

    К₉ означает водород;

    Κιο вместе с образуют =0, =8 или =ΝΚ₂;

    Κ₃ означает водород, С1-С₄-алкил, С1-С₄-галоалкил или С1-С₄-алкилтио-С1-С₄-алкил; каждый из Κ2, Κ7 и Κ8 означает водород;

    Υ означает Υ-1 или Υ-4.
12. 12. Соединение по п.6, в котором А2 означает СН2;

    - 59 021522

    Κ9 означает водород;

    Κ₁₀ вместе с Κϋ образуют =О, =8 или =ΝΚ₂;

    Κ₁₂ вместе с Κ_π образуют =О, =8 или =ΝΚ₂;

    Κ₃ означает С1-С₄-алкил, С1-С₄-галоалкил или С1-С₄-алкилтио-С1-С₄-алкил; каждый из Κ₂, Κ₇ и Κ₈ означает водород;

    Υ означает Υ-1 или Υ-4.
13. 13. Соединение по п.7, в котором

    А2 означает СН2;

    Κ9 означает водород;

    Κ₁₀ вместе с Κϋ образуют =О, =8 или =ΝΚ₂;

    Κι₂ вместе с Κ₁₃ образуют =О, =8 или =ΝΚ₂;

    Κ₃ означает С1-С₄-алкил, С1-С₄-галоалкил или С1-С₄-алкилтио-С1-С₄-алкил; каждый из Κ2, Κ7 и Κ8 означает водород;

    Υ означает Υ-1 или Υ-4.
14. 14. Соединение по п.6, в котором

    А2 означает СН2;

    Κ9 означает водород;

    Κ₁₀ вместе с Κ_π образуют =О;

    Κ₁₂ вместе с Κ₁₃ образуют =О;

    Κ₃ означает С1-С₄-галоалкил или С1-С₄-алкилтио-С1-С₄-алкил;

    Κ2, Κ7 и Κ8 означают водород;

    Υ означает Υ-1 или Υ-4.
15. 15. Соединение по п.7, в котором

    А2 означает СН2;

    Κ9 означает водород;

    Κ₁₀ вместе с Κ_π образуют =О;

    Κ₁₂ вместе с Κ₁₃ образуют =О;

    Κ₃ означает С1-С₄-галоалкил или С1-С₄-алкилтио-С1-С₄-алкил;

    Κ2, Κ7 и Κ8 означают водород;

    Υ означает Υ-1 или Υ-4.
16. 16. Соединение по п.8, в котором

    А2 означает СН2;

    Κ9 означает водород;

    Κιο вместе с Κϋ образуют =О, =8 или =ΝΚ₂;

    Κ₃ означает водород, С1-С₄-алкил, С1-С₄-галоалкил или С1-С₄-алкилтио-С1-С₄-алкил; каждый из Κ2, Κ7 и Κ8 означает водород;

    Υ означает Υ-1 или Υ-4.
17. 17. Соединение по п.9, в котором

    А2 означает СН2;

    Κ9 означает водород;

    Κ₁₀ вместе с Κ_π образуют =О, =8 или =ΝΚ₂;

    Κ₃ означает водород, С1-С₄-алкил, С1-С₄-галоалкил или С1-С₄-алкилтио-С1-С₄-алкил; каждый из Κ2, Κ7 и Κ8 означает водород;

    Υ означает Υ-1 или Υ-4.
18. 18. Соединение по п.8, в котором

    А2 означает СН2;

    Κ9 означает водород;

    Κι₀ вместе с Κϋ образуют =О, =8 или =ΝΚ₂;

    Κ12 вместе с Κ3 образуют =О, =8 или =ΝΚ2;

    Κ₃ означает С1-С₄-алкил, С1-С₄-галоалкил или С1-С₄-алкилтио-С1-С₄-алкил; каждый из Κ2, Κ7 и Κ8 означает водород;

    Υ означает Υ-1 или Υ-4.
19. 19. Соединение по п.9, в котором

    А2 означает СН2;

    Κ9 означает водород;

    Κι₀ вместе с Κϋ образуют =О, =8 или =ΝΚ₂;

    Κι₂ вместе с Κ₁₃ образуют =О, =8 или =ΝΚ₂;

    Κ₃ означает С1-С₄-алкил, С1-С₄-галоалкил или С1-С₄-алкилтио-С1-С₄-алкил; каждый из Κ2, Κ7 и Κ8 означает водород;

    Υ означает Υ-1 или Υ-4.
20. 20. Соединение по п.8, в котором

    А2 означает СН2;

    - 60 021522

    К₉ означает водород;

    Ею вместе с Кп образуют =0;

    К₁₂ вместе с К₁₃ образуют =0;

    К₃ означает С₁-С₄-галоалкил или С₁-С₄-алкилтио-С₁-С₄-алкил;

    К₂, К₇ и К₈ означают водород;

    Υ означает Υ-1 или Υ-4.
21. 21. Соединение по п.9, в котором

    А2 означает СН2;

    К9 означает водород;

    К₁₀ вместе с К₁₁ образуют =0;

    К₁₂ вместе с К₁₃ образуют =0;

    К₃ означает С₁-С₄-галоалкил или С₁-С₄-алкилтио-С₁-С₄-алкил;

    К2, К7 и К8 означают водород;

    Υ означает Υ-1 или Υ-4.
22. 22. Соединение по п.15, в котором

    Υ означает Υ-1;

    К3 означает -СН2СН2ЗСН3.
23. 23. Соединение по п.15, в котором

    Υ означает Υ-4;

    К3 означает -СН2СР3.
24. 24. Композиция для лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) по п.1 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
25. 25. Композиция для защиты посевов, растений, посадочного материала или лесоматериала от вредителей, содержащая пестицидно эффективное количество соединения формулы (I) по п.1 в комбинации с сельскохозяйственно приемлемым носителем.
26. 26. Способ лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных, включающий стадию, на которой животному вводят паразитоцидно эффективное количество соединения формулы (I) по п. 1.
27. 27. Способ защиты посевов и растущих растений от нападения или инвазии животных-вредителей, включающий стадию, на которой растение либо почву или воду, где они произрастают, вводят в контакт с соединением формулы (I) по п.1.
28. 28. Способ профилактики или борьбы с инвазией животных-вредителей на участке, включающий стадию, на которой на участок наносят пестицидно или паразитоцидно эффективное количество соединения формулы (I) по п.1.
29. 29. Применение соединения по п.1 для лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных.
30. 30. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарства для лечения или профилактики паразитарных инфекций или инвазий у животных.