CN102131804B - 杀虫化合物 - Google Patents
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Abstract
式(I)化合物:其中A,B,C,G,m,n,o,p,R1,R2,R3,R4,R5,R6,X,R7,R8,R9,R10和R11如权利要求1中所定义;或其盐或N-氧化物。另外,本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法和中间体,涉及杀昆虫、杀螨、杀线虫和杀软体动物的包含式(I)化合物的组合物并且涉及用式(I)化合物来防治昆虫、螨、线虫和软体动物病虫害的方法。
Description
本发明涉及具有连接至酰胺基团氮原子的含硫四元环的某些四环衍生物,涉及制备这些衍生物的方法和中间体,涉及杀昆虫、杀螨、杀线虫和杀软体动物的包含这些衍生物的组合物以及用这些衍生物防治昆虫、螨、线虫和软体动物病虫害的方法。
具有连接至酰胺基团氮原子的仅含碳四元环的某些四环衍生物公开于例如,EP 1,731,512和US 2007/066617,其具有杀虫特性。具有连接至酰胺基团氮原子的含硫四元环的某些四环衍生物公开于例如,PCT/EP2008/010701,其具有杀虫特性。PCT/EP2008/010701的化合物已被排除在本发明外。
目前发现具有连接至酰胺基团氮原子的含硫四元环的另一些四环衍生物具有杀虫特性。
因此,本发明提供式(I)化合物
其中
A是芳基或杂芳基;
B是饱和的或部分不饱和的杂环基;
C是芳基或杂芳基;
G是氧或硫;
m是0、1、2、3、4或5;
n是0、1、2、3、4或5;
o是0、1、2、3、4或5;
p是1、2、3、4或5;
各R1独立地是C1-C8烷基;
R2是氢,C1-C8烷基,C1-C8烷基羰基-,或C1-C8烷氧羰基-;
各R3独立地是卤素,氰基,硝基,C1-C8烷基,C1-C8卤代烷基,C2-C8烯基,C2-C8卤代烯基,C2-C8炔基,C3-C10环烷基,C1-C8烷氧基-,C1-C8卤代烷氧基-,或C1-C8烷氧羰基-;
各R4独立地是卤素,氰基,C1-C8烷基,C1-C8卤代烷基,羟基,C1-C8烷氧基-,C1-C8卤代烷氧基-,C1-C8烷硫基-,C1-C8卤代烷硫基-,C1-C8烷基亚磺酰基-,C1-C8卤代烷基亚磺酰基-,C1-C8烷基磺酰基-,或C1-C8卤代烷基磺酰基-,或
如果两个R4连接至同一个碳原子,则这两个R4一起形成=O,=N-OR7或=CR8R9;
R5是C1-C8卤代烷基;
各R6独立地是卤素,氰基,硝基,C1-C8烷基,C1-C8卤代烷基,C1-C8烷氧基-,C1-C8卤代烷氧基-,C1-C8烷氧羰基-,C1-C8烷硫基-,C1-C8卤代烷硫基-,C1-C8烷基亚磺酰基-,C1-C8卤代烷基亚磺酰基-,C1-C8烷基磺酰基-,或C1-C8卤代烷基磺酰基-;
X是S,SO,SO2,S(NR10)或SO(NR10);
R7是氢或C1-C4烷基;
R8和R9相互独立地是氢或C1-C4烷基;
R10是氢,氰基,硝基,C1-C8烷基,C1-C8卤代烷基,C1-C8烷基羰基-,C1-C8卤代烷基羰基-,C1-C8烷氧羰基-,C1-C8卤代烷氧羰基-,C1-C8烷基磺酰基-,C1-C8卤代烷基磺酰基-,芳基-C1-C4亚烷基-或芳基-C1-C4亚烷基-,其中该芳基部分被一至三个R11取代,或者杂芳基-C1-C4亚烷基-或杂芳基-C1-C4亚烷基-,其中该杂芳基部分被一至三个R11取代,芳基或被一至五个R11取代的芳基,或者杂芳基或被一至五个R11取代的杂芳基;和
各R11独立地是卤素,氰基,硝基,C1-C8烷基,C1-C8卤代烷基,C1-C8烷氧基或C1-C8卤代烷氧基,或C1-C8烷氧羰基-;
或者其盐或N-氧化物;
条件是如果A是式(A.I),(A.II),(A.III),(A.IV)或(A.V)的基团
其中
A1,A2,A3和A4相互独立地是C-H或氮;
n是0、1、2、3、4或5,和
各R3独立地是卤素,氰基,硝基,C1-C8烷基,C1-C8卤代烷基,C2-C8烯基,C2-C8卤代烯基,C2-C8炔基,C3-C10环烷基,C1-C8烷氧基-,C1-C8卤代烷氧基-,或C1-C8烷氧羰基-,
那么B不是式(B.VI)基团
其中R4a和R4b都是氢。
所述式(I)化合物可以以不同的几何或旋光异构体或者互变异构形式存在。本发明涵盖全部这样的异构体和互变异构体及其所有比例的混合物以及同位素形式比如氘化的化合物。
本发明化合物可以含有一个或多个不对称碳原子,并且可以作为对映异构体(或非对映异构体对)或作为其混合物存在。
烷基(单独或作为较大基团比如烷氧基-、烷硫基-、烷基亚磺酰基-、烷基磺酰基-、烷基羰基-或烷氧羰基-的一部分)可以是直链或支化的链形式并且是例如甲基,乙基,丙基,丙-2-基,丁基,丁-2-基,2-甲基-丙-1-基或2-甲基-丙-2-基。除非有与之相反的说明,烷基优选是C1-C6,更优选C1-C4,最优选C1-C3烷基。
亚烷基可以是直链或支化的链形式并且是例如-CH2-,-CH2-CH2-,-CH(CH3)-,-CH2-CH2-CH2-,-CH(CH3)-CH2-,或-CH(CH2CH3)-。除非有与之相反的说明,亚烷基优选是C1-C3,更优选C1-C2,最优选C1亚烷基。
烯基可以是直链或支化的链形式并且可以酌情是(E)或(Z)构型。实例是乙烯基和烯丙基。除非有与之相反的说明,烯基优选是C2-C6,更优选C2-C4,最优选C2-C3烯基。
炔基可以是直链或支化的链形式。实例是乙炔基和炔丙基。除非有与之相反的说明,炔基优选是C2-C6,更优选C2-C4,最优选C2-C3炔基。
卤素是氟、氯、溴或碘。
卤代烷基(单独或作为较大基团比如卤代烷氧基-、卤代烷硫基-、卤代烷基亚磺酰基-、卤代烷基磺酰基-、卤代烷基羰基-或卤代烷氧羰基-的一部分)是被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烷基,并且是例如二氟甲基,三氟甲基,氯二氟甲基或2,2,2-三氟-乙基。
卤代烯基是被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的烯基,并且是例如2,2-二氟-乙烯基或1,2-二氯-2-氟-乙烯基。
卤代炔基是被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的炔基,并且是例如1-氯-丙-2-炔基。
环烷基或碳环可以是单环或双环形式,并且是例如环丙基,环丁基,环己基和二环[2.2.1]庚-2-基。除非有与之相反的说明,环烷基优选是C3-C8,更优选C3-C6环烷基。
芳基是可以为单、双或三环形式的芳族环系。这样的环的实例包括苯基、萘基、蒽基、茚基或菲基。优选的芳基是苯基和萘基,苯基是最优选的。当芳基部分被描述为经取代时,除非有与之相反的说明,该芳基部分优选被一至四个取代基,最优选一至三个取代基所取代。
杂芳基是含有至少一个杂原子并且由单环或者两个或多个稠环组成的芳族环系。优选地,单环含有多至三个杂原子而双环系含有多至四个杂原子,所述杂原子优选选自氮、氧和硫。单环基团的实例包括吡啶基,哒嗪基,嘧啶基,吡嗪基,吡咯基,吡唑基,咪唑基,三唑基,呋喃基,噻吩基,噁唑基,异噁唑基,噁二唑基,噻唑基,异噻唑基和噻二唑基。双环基团的实例包括喹啉基,噌啉基,喹喔啉基,吲哚基,吲唑基,苯并咪唑基,苯并噻吩基和苯并噻唑基。优选单环杂芳基,最优选吡啶基。当杂芳基部分被描述为经取代时,除非有与之相反的说明,该杂芳基部分优选被一至四个取代基,最优选一至三个取代基所取代。
杂环基或杂环被定义为包括杂芳基及其不饱和或部分不饱和的类似物。单环基团的实例包括硫杂环丁烷基,吡咯烷基,四氢呋喃基,[1,3]二氧杂环戊基,哌啶基,哌嗪基,[1,4]二噁烷基,和吗啉基或它们的氧化形式比如1-氧代-硫杂环丁烷基和1,1-二氧代-硫杂环丁烷基。双环基团的实例包括2,3-二氢-苯并呋喃基,苯并[1,3]二氧杂环戊基,和2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯基。当杂环基部分被描述为经取代时,除非有与之相反的说明,该杂环基部分优选被一至四个取代基,最优选一至三个取代基所取代。
任意组合的A,A1,A2,A3,A4,A5,A6,B,C,G,m,n,0,p,R1,R2,R3,R4,R5,R6,X,R7,R8,R9,R10和R11的优选含义描述如下。
优选A是苯基或萘基,或六元单环杂芳基,或包含六元环的双环杂芳基。更优选A是苯基或萘基。当A是双环时,优选B环和酰胺基团连接至同一的六元环部分。另外还优选B环和酰胺基团互为对位地连接(如下式(A.I)、(A.VI)和(A.VIII)基团所示)。
优选A是式(A.I),(A.VI),(A.VII)或(A.VIII)基团
其中
A1,A2,A3,A4,A5和A6相互独立地是C-H或氮;
n是0、1、2、3、4或5,和
各R3独立地是卤素,氰基,硝基,C1-C8烷基,C1-C8卤代烷基,C2-C8烯基,C2-C8卤代烯基,C2-C8炔基,C3-C10环烷基,C1-C8烷氧基-,C1-C8卤代烷氧基-,或C1-C8烷氧羰基-。
优选A1,A2,A3,A4,A5和A6中不超过两个是氮。
优选A1是C-H。
优选A2是C-H。
优选A3是C-H。
优选A4是C-H。
优选A5是C-H。
优选A6是C-H。
更优选A是式(A.Ia),(A.VIa),(A.VIIa)或(A.VIIIa)基团
优选B是三至五元饱和的或部分不饱和的杂环基。更优选B是五元饱和的或部分不饱和的杂环基。
优选B是式(B.I),(B.II),(B.III),(B.IV),(B.V),(B.VI)或(B.VII)基团
其中
R4a,R4b,R4c和R4d相互独立地是氢,卤素,氰基,C1-C8烷基,C1-C8卤代烷基,羟基,C1-C8烷氧基-,C1-C8卤代烷氧基-,C1-C8烷硫基-,C1-C8卤代烷硫基-,C1-C8烷基亚磺酰基-,C1-C8卤代烷基亚磺酰基-,C1-C8烷基磺酰基-,或C1-C8卤代烷基磺酰基-,或
当连接至同一碳原子时,R4a与R4b和/或R4c与R4d一起形成=O,N=OR7或=CR8R9。
更优选B是式(B.Ia),(B.IIa),(B.IIIa),(B.IVa),(B.Va),(B.VIa)或(B.VIIa)基团
其中R12是卤素。
优选C是六元芳基或杂芳基。
优选C是式(C.I)基团
其中
p是1、2、3、4或5;和
各R6独立地是卤素,氰基,硝基,C1-C8烷基,C1-C8卤代烷基,C1-C8烷氧基-,C1-C8卤代烷氧基-,C1-C8烷氧羰基-,C1-C8烷硫基-,C1-C8卤代烷硫基-,C1-C8烷基亚磺酰基-,C1-C8卤代烷基亚磺酰基-,C1-C8烷基磺酰基-或C1-C8卤代烷基磺酰基-。
更优选C是式(C.Ia)基团
优选G是氧。
优选m是0、1、2、3或4。
优选n是0、1或2。
优选o是0、1或2。
优选p是1、2或3。
优选各R1独立地是甲基。
优选R2是氢,甲基,乙基,甲基羰基-或甲氧羰基-,更优选氢,甲基或乙基,最优选氢。
优选各R3独立地是卤素,氰基,C1-C8烷基,C2-C8烯基或C1-C8烷氧基-,更优选各R3独立地是甲基。
优选各R4独立地是卤素,C1-C8烷基,C1-C8烷硫基-,C1-C8烷基亚磺酰基-或C1-C8烷基磺酰基-,或
如果两个R4连接至同一碳原子,则这两个R4一起形成=O或=CR8R9。
优选R5是氯二氟甲基或三氟甲基,最优选三氟甲基。
优选各R6独立地是卤素,氰基,硝基,C1-C8烷基,C1-C8卤代烷基,C1-C8烷氧基-,C1-C8烷硫基-,C1-C8烷基亚磺酰基-或C1-C8烷基磺酰基-。
优选X是S,SO或SO2。
优选R7是氢。
优选R8和R9相互独立地是氢或甲基。
优选R10是氢或氰基,更优选氢。
优选各R11独立地是氟,氯,氰基,硝基,甲基,三氟甲基,甲氧基或三氟甲氧基。
本发明化合物可以通过各种方法制得,例如如方案1中所示。
方案1
1)其中G是氧的式(I)化合物可以如下制得:将式(III)化合物,其中A、B、C、n、o、p、R3、R4、R5和R6如对式(I)化合物所定义,G是氧,而R是OH、C1-C8烷氧基或者Br、Cl或F,与式(II)胺反应,其中m、R1、R2和X如对式(I)化合物所定义。当R是OH时,通常在偶联试剂比如N,N′-二环己基碳二亚胺(“DCC”)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐(“EDC”)或二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(“BOP-Cl”)存在下,在碱存在下,和任选在亲核催化剂存在下进行上述反应。当R是Br,Cl或F时,通常在碱存在下,和任选在亲核催化剂存在下进行上述反应。另选地,当R是Cl时,有可能在包含有机溶剂优选乙酸乙酯和含水溶剂优选碳酸氢钠溶液的两相系统中进行该反应。当R是C1-C8烷氧基时,有时可以通过在热过程中将酯和胺一起加热来将该酯直接转化为酰胺。适宜的碱包括吡啶,三乙胺,4-(二甲基氨基)-吡啶(“DMAP”)或二异丙基乙胺(Hunig碱)。适宜的亲核催化剂包括羟基苯并三唑(“HOBT”)。适宜的溶剂包括二甲基乙酰胺,四氢呋喃,二噁烷,1,2-二甲氧基乙烷,乙酸乙酯和甲苯。当R是OH时,优选在-20℃至+200℃,更优选50℃至150℃,尤其是100℃的温度下进行该反应。当R是Br,Cl或F时,优选在-20℃至+50℃,更优选0℃至50℃,尤其是在环境温度下进行该反应。式(II)胺已知于文献(例如WO2007/080131)或能够通过本领域技术人员已知的方法制得。
2)其中G是硫的式(I)化合物可以这样制得:将式(III)化合物,其中A、B、C、n、o、p、R3、R4、R5和R6如对式(I)化合物所定义,G是氧,而R是OH、C1-C8烷氧基或者Br、Cl或F,与硫转移试剂比如Lawesson试剂或五硫化二磷反应,随后如1)所述与式(II)胺进行反应。
式(I)化合物可以被用来防治昆虫病虫害的侵染,所述昆虫病虫害是比如鳞翅目(Lepidoptera)、双翅目(Diptera)、半翅目(Hemiptera)、缨翅目(Thysanoptera)、直翅目(Orthoptera)、网翅目(Dictyoptera)、鞘翅目(Coleoptera)、蚤目(Siphonaptera)、膜翅目(Hymenoptera)和等翅目(Isoptera),以及其它无脊椎动物病虫害,例如螨类、线虫和软体动物病虫害。文中从此处开始,将昆虫、螨类、线虫和软体动物一起称为病虫害。可以通过使用本发明化合物来防治的病虫害包括与农业(该术语包括栽培食用作物和纤维产品)、园艺和畜牧业、伴侣动物、林业以及贮藏植物来源产品(比如果实、谷物和木材)相关的那些病虫害;与人造建筑物的损坏以及人类和动物的疾病传播有关的那些病虫害;还有滋扰病虫害(比如蝇类)。
可以用所述式(I)化合物来防治的病虫害种类的实例包括:桃蚜(Myzus persicae),棉蚜(Aphis gossypii),豆卫矛蚜(Aphis fabae),草盲蝽属(Lygus spp.),棉红蝽属(Dysdercus spp.),褐飞虱(Nilaparvatalugens),黑尾叶蝉(Nephotettixc incticeps),绿蝽属(Nezara spp.),美洲蝽属(Euschistus spp.),稻缘蝽属(Leptocorisa spp.),西花蓟马(Frankliniella occidentalis),蓟马属(Thrips spp.),马铃薯叶甲(Leptinotarsa decemlineata),棉铃象(Anthonomus grandis),肾圆盾蚧属(Aonidiella spp.),粉虱属(Trialeurodes spp.),甘薯粉虱(Bemisiatabaci),欧洲玉米螟(Ostrinia nubilalis),棉贪夜蛾(Spodopteralittoralis),烟芽夜蛾(Heliothis virescens),美洲棉铃虫(Helicoverpaarmigera),谷实夜蛾(Helicoverpa zea),棉卷叶野螟(Sylepta derogata),欧洲粉蝶(Pieris brassicae),小菜蛾(Plutella xylostella),地夜蛾属(Agrotis spp.),二化螟(Chilo suppressalis),亚洲飞蝗(Locustamigratoria),澳洲草栖蝗(Chortiocetes terminifera),叶甲属(Diabroticaspp.),苹果全爪螨(Panonychus ulmi),柑橘全爪螨(Panonychus citri),二斑叶螨(Tetranychus urticae),朱砂叶螨(Tetranychus cinnabarinus),柑橘皱叶刺瘿螨(Phyllocoptruta oleivora),侧多食跗线螨(Polyphagotarsonemus latus),短须螨属(Brevipalpus spp.),微小牛蜱(Boophilus microplus),变异革蜱(Dermacentor variabilis),猫栉首蚤(Ctenocephalides felis),斑潜蝇属(Liriomyza spp.),家蝇(Muscadomestica),埃及伊蚊(Aedes aegypti),按蚊属(Anopheles spp.),库蚊属(Culex spp.),绿蝇属(Lucillia spp.),德国小蠊(Blattella germanica),美洲大蠊(Periplaneta americana),东方蜚蠊(Blatta orientalis),澳白蚁科(Mastotermitidae)(例如澳白蚁属(Mastotermes spp.)),木白蚁科(Kalotermitidae)(例如新白蚁属(Neotermes spp.))、鼻白蚁科(Rhinotermitidae)(例如台湾乳白蚁(Coptotermes formosanus),欧美散白蚁(Reticulitermes flavipes),栖北散白蚁(R.speratu),美小黑散白蚁(R.virginicus),西美散白蚁(R.hesperus)和桑特散白蚁(R.santonensis))和白蚁科(Termitidae)(例如黄球白蚁(Globitermes sulfureus))的白蚁,火蚁(Solenopsis geminata),小家蚁(Monomorium pharaonis),畜虱属(Damalinia spp.)和长颚虱属(Linognathus spp.),根结线虫属(Meloidogyne spp.),球异皮线虫属(Globodera spp.)和异皮线虫属(Heterodera spp.),短体线虫属(Pratylenchus spp.),钻孔线虫属(Rhodopholus spp.),小垫刃线虫属(Tylenchulus spp.),捻转血矛线虫(Haemonchus contortus),秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans),毛圆线虫属(Trichostrongylus spp.)和Deroceras reticulatum。
所以,本发明提供防治昆虫、螨、线虫或软体动物的方法,其包括将杀昆虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物有效量的式(I)化合物,或者含有式(I)化合物的组合物施用至病虫害,病虫害的处所,优选植物,或者施用至易受病虫害侵袭的植物。式(I)化合物优选用于对抗昆虫或螨。
文中所用的术语“植物”包括幼苗、灌木和树。
作物还被理解为包括通过常规育种方法或通过基因工程使其耐受除草剂或多类除草剂(例如ALS-、GS-、EPSPS-、PPO-和HPPD-抑制剂)的那些作物。已通过常规育种方法使其耐受咪唑啉酮类如甲氧咪草烟的作物的实例是夏季油菜(canola)。通过基因工程方法使之耐受除草剂的作物实例包括抗草甘膦和抗草铵膦的玉米品种,该品种可根据商品名和购得。
作物还被理解为通过基因工程方法使其对有害昆虫有抗性的那些,例如Bt玉米(对欧洲玉米螟有抗性)、Bt棉花(对棉铃象有抗性)以及Bt马铃薯(对马铃薯叶甲有抗性)。Bt玉米的实例是(Syngenta Seeds)的Bt 176玉米杂交种。包含编码杀虫抗性并表达一种或多种毒素的一个或多个基因的转基因植物实例是(玉米)、Yield(玉米)、(棉花)、(棉花)、(马铃薯)、和
植物作物或其种子材料两者都可以对除草剂有抗性,而且同时对昆虫取食有抗性(“叠加的”转基因事件)。例如,种子可以具有在表达杀虫Cry3蛋白的同时还耐受草甘膦的能力。
作物还被理解为是通过常规育种方法或基因工程方法得到并包含所谓的输出特性(例如经改善的贮藏稳定性、更高的营养价值和经改善的风味)的那些。
为将式(I)化合物作为杀昆虫剂、杀螨剂、杀线虫剂或杀软体动物剂施用至病虫害、病虫害处所或者向易受病虫害侵袭的植物,式(I)化合物通常被制剂为组合物,其除式(I)化合物外还包括适宜的惰性稀释剂或载体以及任选的表面活性试剂(SFA)。SFA是可以通过降低界面张力并由此引起其它性质(例如分散、乳化和湿润)改变来使界面(例如,液/固、液/气或者液/液界面)性质改变的化学物质。优选全部组合物(固体和液体制剂两者)包含0.0001到95%重量,更优选1到85%重量,例如5到60%重量的式(I)化合物。该组合物一般这样用于防治病虫害:以0.1g到10kg每公顷,优选1g到6kg每公顷,更优选1g到1kg每公顷的比率施用式(I)化合物。
在用于拌种的情况下,以每公斤种子0.0001g到10g(例如0.001g或0.05g),优选0.005g到10g,更优选0.005g到4g的比率施用式(I)化合物。
本发明的另一方面提供杀虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物的组合物,其包含杀虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物有效量的式(I)化合物和对此适宜的载体或稀释剂。该组合物优选是杀虫、杀螨组合物。
该组合物可以选自多种配制剂类型,包括粉剂(DP)、可溶性粉剂(SP)、可溶粒剂(SG)、水分散粒剂(WG)、可湿性粉剂(WP)、颗粒剂(GR)(缓慢或快速释放)、可溶液剂(SL)、油剂(OL)、超低容量液剂(UL)、乳油(EC)、可分散液剂(DC)、乳剂(水乳剂(EW)和油乳剂(EO))、微乳剂(ME)、浓悬浮剂(SC)、气雾剂、发雾/发烟配制剂、微囊悬浮剂(CS)和种子处理配制剂。任何情况下选择的制剂类型将取决于希望的具体目的和所述式(I)化合物的物理、化学和生物学性质。
粉剂(DP)可以通过将式(I)化合物与一种或多种固体稀释剂(例如天然粘土、高岭土、叶蜡石、膨润土、矾土、蒙脱石、硅藻土(kieselguhr)、白垩、硅藻土(diatomaceous earths)、磷酸钙、碳酸钙和碳酸镁、硫、石灰、面粉、滑石以及其它有机和无机固体载体)混合并将该混合物机械研磨成细粉来制备。
可溶性粉剂(SP)可以这样制备:将式(I)化合物与一种或多种水溶性无机盐(比如碳酸氢钠、碳酸钠或硫酸镁)或者一种或多种水溶性有机固体(比如多糖),以及任选地,一种或多种润湿剂、一种或多种分散剂或者用来改善水分散性/溶解性的所述试剂的混合物混合。然后将该混合物磨成细粉。也可以使类似的组合物颗粒化以形成可溶粒剂(SG)。
可湿性粉剂(WP)可以这样制备:将式(I)化合物与一种或多种固体稀释剂或载体,一种或多种润湿剂,以及优选地,一种或多种分散剂,以及任选地,一种或多种用来促进在液体中分散的助悬剂混合。然后将该混合物磨成细粉。也可以使类似的组合物颗粒化以形成水分散粒剂(WG)。
颗粒剂(GR)可以通过对式(I)化合物与一种或多种粉状固体稀释剂或载体的混合物进行颗粒化,或者通过使式(I)化合物(或其在适宜试剂中的溶液)吸收入多孔颗粒材料(比如浮石、凹凸棒石粘土、漂白土、硅藻土(kieselguhr)、硅藻土(diatomaceous earths)或玉米芯粉)自预先形成的空白颗粒剂来形成,或者通过使式(I)化合物(或其在适宜试剂中的溶液)吸附到硬核材料上(比如沙、硅酸盐、矿物碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐)并视需要干燥来形成。通常用来帮助吸收或吸附的试剂包括溶剂(比如脂族和芳族石油溶剂、醇类、醚类、酮类和酯类)和粘着剂(比如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、糊精、糖类和植物油)。一种或多种其它添加剂也可以包括在颗粒剂(例如乳化剂、润湿剂或分散剂)中。
可分散液剂(DC)可以这样制备:将式(I)化合物溶于水或如酮、醇或乙二醇醚的有机溶剂中。这些溶剂可以包含表面活性试剂(例如用来在喷雾槽中改善水稀释性或防止结晶)。
乳油(EC)或水乳剂(EW)可以这样制备:将式(I)化合物溶于有机溶剂(任选地含有一种或多种润湿剂、一种或多种乳化剂或者所述试剂的混合物)中。用于EC的适宜的有机溶剂包括芳族烃(比如烷基苯或烷基萘,诸如SOLVESSO 100,SOLVESSO 150和SOLVESSO 200;SOLVESSO是注册商标),酮(比如环己酮或甲基环己酮)和醇(比如苄醇,糠醇或丁醇),
N-烷基吡咯烷酮(比如N-甲基吡咯烷酮或N-辛基吡咯烷酮),脂肪酸的二甲基酰胺(比如C8-C10脂肪酸二甲基酰胺)和氯化烃。EC产品可以在加入水中时自发乳化,产生具有足够稳定性以允许通过合适设备喷雾施用的乳液。EW的制备牵涉以液体(如果其在室温下不是液体,则可以在通常低于70℃的合理温度下熔化)形式或以溶液(通过将其溶于合适的溶剂)形式得到式(I)化合物,然后在高剪切下将所得液体或溶液在含有一种或多种SFA的水中乳化,产生乳剂。适宜用于EW的溶剂包括植物油、氯化烃(比如氯苯)、芳族溶剂(比如烷基苯或烷基萘)以及其它在水中具有低溶解度的合适有机溶剂。
微乳剂(ME)可以这样制备:将水与一种或多种溶剂和一种或多种SFA的掺合物混合以自发产生热力学稳定的各向同性的液体配制剂。式(I)化合物一开始就存在于所述水中或所述溶剂/SFA掺合物中。适宜用于ME的溶剂包括本文前述用于EC或EW中的那些。ME可以是水包油体系或油包水体系(可以通过电导率测试测定该体系的存在),因此可以适用于在同一配制剂中混合水溶性的和油溶性的农药。ME适于在水中稀释,此时其仍是微乳剂或者形成常规水包油乳液。
浓悬浮剂(SC)可以包含式(I)化合物的细分不溶固体颗粒的水性或非水性悬浮液。SC可以这样制备:在适宜介质中球磨或珠磨固体式(I)化合物,任选地使用一种或多种分散剂,以产生所述化合物的细颗粒悬浮液。组合物中可以包括一种或多种润湿剂,还可以包括助悬剂以降低颗粒沉降速率。另选地,可以干磨式(I)化合物并将其加入包含本文前述试剂的水中,产生希望的最终产品。
气雾配制剂包含式(I)化合物和适宜的推进剂(例如正丁烷)。还可以以将式(I)化合物溶于或分散于适宜介质(例如水或可与水混溶的液体,如正丙醇)中以提供在不加压的、手动的喷雾泵中使用的组合物。
可以将式(I)化合物在干燥状态下与烟火混合物混合以形成适于在封闭空间中产生包含所述化合物的烟雾的组合物。
微囊悬浮剂(CS)可以按与制备EW配制剂类似但有一个增加的聚合阶段的方式制备,如此得到油滴的含水分散体,其中每个油滴被聚合物壳层包囊并且包含式(I)化合物以及任选的用于其中的载体或稀释剂。可以通过界面缩聚反应或通过凝聚过程产生上述聚合物壳层。该组合物可以提供式(I)化合物的控制释放,并且其可以被用于种子处理。式(I)化合物可以被制剂于生物可降解的聚合物基质中以提供所述化合物的缓慢的、受控的释放。
组合物可以包括一种或多种添加剂以改善该组合物的生物学性能(例如通过改善表面上的湿润、保持或分布;在经处理表面上对雨水的抗性;式(I)化合物的吸收和移动)。这样的添加剂包括表面活性试剂,基于油的喷雾添加剂,例如某些矿物质油或天然植物油(比如大豆或油菜籽油),以及这些试剂与其它生物-增强助剂(可以辅助或改变式(I)化合物的作用的成分)的掺合物。
还可以配制式(I)化合物以用作种子处理剂,例如作为粉末组合物,其包括种子处理干粉剂(DS)、种子处理可溶粉剂(SS)或种子处理可分散粉剂(WS),或作为液态组合物,其包括种子处理悬浮剂(FS)、种子处理液剂(LS)或微囊悬浮剂(CS)。DS、SS、WS、FS和LS组合物的制备分别与上述DP、SP、WP、SC和DC组合物的制备非常类似。用来处理种子的组合物可以包括帮助所述组合物粘着于种子的试剂(例如矿物质油或成膜屏障)。
湿润剂,分散剂和乳化剂可以是阳离子、阴离子、两性或非离子型的表面SFA。
适宜的阳离子型SFA包括季铵化合物(例如十六烷基三甲基溴化铵)、咪唑啉类和胺的盐。
适宜的阴离子SFA包括脂肪酸的碱金属盐、硫酸脂族单酯的盐(例如十二烷基硫酸钠)、磺化芳族化合物的盐(例如十二烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钙、丁基萘磺酸盐和二异丙基萘磺酸钠和三异丙基萘磺酸钠的混合物)、醚硫酸盐、醇醚硫酸盐(例如月桂醇聚醚硫酸酯钠(sodiumlaureth-3-sulfate))、醚羧酸盐(例如月桂醇聚醚羧酸酯钠(sodiumlaureth-3-carboxylate))、磷酸酯(一种或多种脂肪醇和磷酸的反应产物(主要是单酯)或者和五氧化二磷的反应产物(主要是二酯),例如十二烷醇和四磷酸(tetraphosphoric acid)反应;此外这些产物还可以被乙氧化)、磺基琥珀酰胺酸酯、烷烃或烯烃磺酸盐、牛磺酸盐和木质素磺酸盐。
适宜的两性型SFA包括甜菜碱、丙酸类和甘氨酸类。
适宜的非离子型SFA包括如环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或其混合物的环氧烷烃与脂肪醇(比如油醇或辛醇)或与烷基酚(比如辛基苯酚、壬基苯酚或辛基甲苯酚)的缩合产物;衍生自长链脂肪酸或己糖醇酐混合物的偏酯;所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物;嵌段聚合物(包含环氧乙烷和环氧丙烷);烷醇酰胺;简单酯(例如脂肪酸聚乙二醇酯);胺氧化物(例如十二烷基二甲基胺氧化物);和卵磷脂。
适宜的助悬剂包括亲水胶体(如多糖类、聚乙烯基吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠)和膨胀性粘土(如斑脱土或凹凸棒石)。
式(I)化合物可以通过任何施用农药化合物的已知方法来施用。例如,其可以以制剂或未制剂形式直接施用至病虫害或者施用至病虫害处所(比如病虫害的生境或易受病虫害侵染的栽培植物)或者施用至包括叶、茎、枝或根的任何植物部分,在栽培前施用至种子或者施用至其中栽培着植物或将要栽培植物的其它介质(比如根周围的土壤、一般意义上的土壤、稻田水或无土栽培系统)或者在土壤或含水环境中喷雾、喷粉、通过浸渍施用、作为霜剂或膏剂施用、作为蒸气施用或者通过组合物(比如颗粒组合物或包装在水溶性袋中的组合物)的分布或掺入来施用。
式(I)化合物还可以注入植物中或用电动喷雾技术或其它低容量方法喷雾到植被上或通过土地灌溉或空中灌溉系统施用。
用作含水制剂(水溶液或分散液)的组合物通常以浓缩物的形式提供,所述浓缩物包含高比例的活性成分,所述浓缩物在使用前加入水中。这些可包括DC、SC、EC、EW、ME、SG、SP、WP、WG和CS的浓缩物经常被要求能经受住旷日持久的储存,并且在这样的储存后能够加入水中以形成保持均质足够时间的含水制剂以使得它们能够通过传统的喷雾设备施用。取决于它们待使用的目的,这样的含水制剂可以包含变化量的式(I)化合物(例如0.0001-10重量%)。
式(I)化合物可以在与肥料(例如含氮、钾或磷的肥料)的混合物中使用。适宜的配制剂类型包括肥料颗粒剂。所述混合物优选包含直至25重量%的所述式(I)化合物。
因此本发明还提供包含肥料和式(I)化合物的肥料组合物。
本发明的组合物可以包含其它具有生物活性的化合物,例如微量营养素,或者具有杀真菌活性的化合物或者具有植物生长调节、除草、杀虫、杀线虫或杀螨活性的化合物。
所述式(I)化合物可以是所述组合物的唯一活性成分或者适当时可以与一种或多种额外的活性成分如杀虫剂、杀真菌剂、增效剂、除草剂或植物生长调节剂相混合。附加活性成分可以:提供具有更广谱活性或者在所在地具有增加的持久性的组合物;增效式(I)化合物的活性或补充式(I)化合物的活性(例如通过增加起效速度或克服驱避性来进行);或者帮助克服或预防发展出针对单个成分的抗性。具体的额外活性成分将取决于所述组合物的目标用途。适宜农药的实例包括下列:
a)拟除虫菊酯类,比如氯菊酯,氯氰菊酯,氰戊菊酯,S-氰戊菊酯,溴氰菊酯,氯氟氰菊酯(尤其是高效氯氟氰菊酯),联苯菊酯,甲氰菊酯,氟氯氰菊酯,七氟菊酯,对鱼类安全的拟除虫菊酯类(例如醚菊酯),天然除虫菊素,胺菊酯,S-生物烯丙菊酯,五氟苯菊酯,炔丙菊酯或5-苄基-3-呋喃基甲基-(E)-(1R,3S)-2,2-二甲基-3-(2-氧代硫杂环戊-3-亚基甲基)环丙烷羧酸酯;
b)有机磷酸酯类,比如丙溴磷,硫丙磷,乙酰甲胺磷,甲基对硫磷,保棉磷,内吸磷-s-甲酯,庚烯磷,甲基乙拌磷,苯线磷,久效磷,丙溴磷,三唑磷,甲胺磷,乐果,磷胺,马拉硫磷,毒死蜱,伏杀硫磷,特丁硫磷,丰索磷,地虫硫膦,甲拌磷,辛硫磷,甲基嘧啶磷,嘧啶磷,杀螟硫磷,噻唑磷或二嗪磷;
c)氨基甲酸酯类(包括芳基氨基甲酸酯类),比如抗蚜威、唑蚜威、除线威、克百威、呋线威、乙硫苯威、涕灭威、thiofurox、丁硫克百威、噁虫威、仲丁威、残杀威、灭多威或杀线威;
d)苯甲酰脲类,比如除虫脲、杀铃脲、氟铃脲、氟虫脲或氟啶脲;
e)有机锡化合物,比如三环锡、苯丁锡或三唑锡;
f)吡唑类,比如吡螨胺和唑螨酯;
g)大环内酯类,比如阿维菌素类(avermectins)或密比霉素类(milbemycins),例如阿维菌素,甲氨基阿维菌素苯甲酸盐,依维菌素,密比霉素(milbemycin),多杀霉素,印楝素或乙基多杀菌素;
h)激素类或信息素类;
i)有机氯化合物,比如硫丹(尤其是α-硫丹),六六六,滴滴涕,氯丹或狄氏剂;
j)脒类,比如氯苯甲脒或双甲脒;
k)熏蒸剂,比如氯化苦、二氯丙烷、溴甲烷或百亩;
l)新烟碱类化合物,比如吡虫啉,噻虫啉,啶虫脒,烯啶虫胺,呋虫胺,噻虫嗪,噻虫胺,nithiazine或氟啶虫酰胺;
m)二酰基肼类,比如虫酰肼、环虫酰肼或甲氧虫酰肼;
n)二苯基醚类,比如苯虫醚或吡丙醚;
o)茚虫威;
p)溴虫腈;
q)吡蚜酮;
r)螺虫乙酯,螺螨酯或spiromesifen;
s)二酰胺类,比如氟苯虫酰胺,氯虫苯甲酰胺或氰虫苯甲酰胺(cyantraniliprole);
t)Sulfoxaflor;或
u)氰氟虫腙。
除上面列出的主要化学分类的农药外,如果对组合物的希望用途合适,可以在该组合物中使用具有特定目标的农药。例如,可以使用用于特定作物的选择性杀虫剂,如用于稻中的蛀茎虫(stemborer)特异性杀虫剂(比如杀螟丹)或小蝗虫特异性杀虫剂(比如噻嗪酮)。任选地,组合物中也可以包括用于特定昆虫种类/阶段的特异性杀虫剂或杀螨剂(例如杀螨的杀卵-幼虫剂,比如四螨嗪、氟螨噻、噻螨酮或三氯杀螨砜;杀螨的杀运动剂(motilicide),比如三氯杀螨醇或炔螨特;杀螨剂,比如溴螨酯或乙酯杀螨醇;或生长调节剂,比如伏蚁腙、灭蝇胺、烯虫酯、氟啶脲或除虫脲)。
可以包括在本发明组合物中的杀真菌化合物的实例是(E)-N-甲基-2-[2-(2,5-二甲基苯氧基甲基)苯基]-2-甲氧基-亚氨基乙酰胺(SSF-129),4-溴-2-氰基-N,N-二甲基-6-三氟甲基苯并咪唑-1-磺酰胺,α-[N-(3-氯-2,6-二甲苯基)-2-甲氧基乙酰氨基]-γ-丁内酯,4-氯-2-氰基-N,N-二甲基-5-对-甲苯基咪唑-1-磺酰胺(IKF-916,cyamidazosulfamid),3-5-二氯-N-(3-氯-1-乙基-1-甲基-2-氧代丙基)-4-甲基苯甲酰胺(RH-7281,苯酰菌胺),N-烯丙基-4,5,-二甲基-2-三甲基甲硅烷基噻吩-3-甲酰胺(MON65500),N-(1-氰基-1,2-二甲基丙基)-2-(2,4-二氯苯氧基)丙酰胺(AC382042),N-(2-甲氧基-5-吡啶基)-环丙烷甲酰胺,活化酸(acibenzolar)(CGA245704),棉铃威,aldimorph,敌菌灵,氧环唑,嘧菌酯,苯霜灵,苯菌灵,biloxazol,联苯三唑醇,灭瘟素,糠菌唑,乙嘧酚磺酸酯,敌菌丹,克菌丹,多菌灵,多菌灵盐酸化物,萎锈灵,环丙酰菌胺,香芹酮,CGA41396,CGA41397,灭螨猛,百菌清,乙菌利(chlorozolinate),clozylacon,含铜化合物比如王铜,羟基喹啉酸铜,硫酸铜,妥尔铜和波尔多液,霜脲氰,环丙唑醇,嘧菌环胺,咪菌威,二-2-吡啶基二硫化物1,1′-二氧化物,苯氟磺胺,哒菌酮,氯硝胺,乙霉威,苯醚甲环唑,野燕枯,氟嘧菌胺,O,O-二-异丙基-S-苄基硫代磷酸酯,dimefluazole,dimetconazole,烯酰吗啉,二甲嘧酚,烯唑醇,二硝基巴豆酸酯,二氰蒽醌,十二烷基二甲基氯化铵,十二环吗啉,多果定(dodine),多果定(doguadine),敌瘟磷,氟环唑,乙嘧酚,乙基-(Z)-N-苄基-N-([甲基(甲基-硫代亚乙基氨基氧基羰基)氨基]硫基)-β-丙氨酸酯,土菌灵,噁唑菌酮,咪唑菌酮(RPA407213),氯苯嘧啶醇,腈苯唑,甲呋酰胺,环酰菌胺(KBR2738),拌种咯,苯锈啶,丁苯吗啉,三苯基乙酸锡,三苯基氢氧化锡,福美铁,嘧菌腙,氟啶胺,咯菌腈,氟酰菌胺,氟氯菌核利,氟喹唑,氟硅唑,氟酰胺,粉唑醇,灭菌丹,麦穗宁,呋霜灵,呋吡菌胺,双胍辛,己唑醇,羟基异噁唑,噁霉灵(hymexazole),抑霉唑,亚胺唑,双胍辛胺,双胍辛胺乙酸盐,种菌唑,异稻瘟净,异菌脲,缬霉威(SZX0722),丁基氨基甲酸异丙基酯(isopropanyl butyl carbamate),稻瘟灵,春雷霉素,醚菌酯,LY186054,LY211795,LY248908,代森锰锌,代森锰,精甲霜灵,嘧菌胺,灭锈胺,甲霜灵,叶菌唑,代森联,代森联-锌盐,苯氧菌胺,腈菌唑,neoasozin,二甲基二硫代氨基甲酸镍,酞菌酯,氟苯嘧啶醇,呋酰胺,有机汞化合物,噁霜灵,环氧嘧磺隆,喹菌酮,噁咪唑(oxpoconazole),氧化萎锈灵,稻瘟酯,戊菌唑,戊菌隆,叶枯净(phenazinoxide),三乙膦酸铝,含磷的酸类(phosphorus acids),四氯苯酞,啶氧菌酯(ZA1963),多抗霉素D,polyram,烯丙苯噻唑,咪鲜胺,腐霉利,霜霉威,丙环唑,丙森锌,丙酸,吡菌磷,啶斑肟,嘧霉胺,咯喹酮,氯吡呋醚,硝吡咯菌素,季铵化合物,quinomethionate,苯氧喹啉(quinoxyfen),五氯硝基苯,sipconazole(F-155),五氯酚钠,螺环菌胺,链霉素,硫,戊唑醇,叶枯酞,四氯硝基苯,四氟醚唑,噻菌灵,噻呋酰胺,2-(氰硫基甲硫基)苯并噻唑,甲基硫菌灵,福美双,timibenconazole,甲基立枯磷,甲苯氟磺胺,三唑酮,三唑醇,叶锈特,咪唑嗪,三环唑,十三吗啉,肟菌酯(CGA279202),嗪氨灵,氟菌唑,灭菌唑,有效霉素A,vapam,乙烯菌核利,代森锌和福美锌。
可以将式(I)化合物与土壤、泥炭或其它生根介质混合以保护植物对抗种子传染病害、土壤传染病害或叶真菌病害。
用于组合物中的适宜增效剂的实例包括胡椒基丁醚,增效散,safroxan和十二烷基咪唑。
包括在组合物中的适宜除草剂和植物生长调节剂取决于希望目标和所需效果。
可包括的稻选择性除草剂的实例是敌稗。用于棉花中的植物生长调节剂的实例是PIXTM。
某些混合物可以包含具有显著不同物理、化学或生物学性质的活性成分,以致它们不易用在同一常规制剂类型中。在这种情况下,可以制备其它配制剂类型。例如,当一种活性成分是水溶性固体而另一种活性成分是水不溶性液体时,通过将所述固体活性成分作为悬浮液分散(使用与SC类似的制备方法)并将所述液体活性成分作为乳液分散(使用与EW类似的制备方法)仍然可以将每种活性成分分散在同一连续水相中。所得组合物是悬乳剂(SE)配制剂。
下述实施例举例说明而不是限制本发明。
制备实施例
该部分中使用下述缩写:s=单峰;bs=宽单峰;d=二重峰;dd=双二重峰;dt=双三重峰;t=三重峰,tt=三三重峰,q=四重峰,sept=七重峰;m=多重峰;Me=甲基;Et=乙基;Pr=丙基;Bu=丁基;M.p.=熔点;RT=保留时间,[M+H]+=分子阳离子的分子质量,[M-H]-=分子阴离子的分子质量。
用下述LC-MS方法来表征化合物:
方法A
方法B
方法C
方法D
方法E
方法F
实施例1.1:自羧酸制备本发明化合物的方法A
向适当的羧酸(30μmol),例如对表A化合物编号A5为4-[4-溴-5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(实施例1.7),的二甲基乙酰胺(0.4ml)溶液加入适当的胺(30μmol),例如对表A化合物编号A5为3-甲基-硫杂环丁烷-3-基胺(按例如WO2007/080131的描述制得),的二甲基乙酰胺(0.145ml)溶液,随后加入二异丙基乙胺(Hunig碱)(0.02ml,100μmol)和(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(“BOP-Cl”)(15.3mg)的二甲基乙酰胺(0.2ml)溶液。反应混合物在80℃下搅拌16小时。然后用乙腈(0.6ml)稀释混合物并将样品用于LC-MS分析。再用乙腈/二甲基甲酰胺(4∶1)(0.8ml)稀释剩余的混合物并通过HPLC纯化提供所希望的化合物。
该方法用于制备下述化合物:
自4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-萘-1-羧酸(按例如WO 2007/079162的描述制备)制备表A的化合物编号A1,A2,A15和A16,
自4-[2-(3,5-二氯-苯基)-2-三氟甲基-氮丙啶-1-基]-2-甲基-苯甲酸(实施例2.2)制备表A的化合物编号A3和A4,
自4-[4-溴-5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(按例如WO 2009/005015的描述制备)制备表A的化合物编号A5-A8,
自4-[5-(3,5-二氯-苯基)-2-氧代-5-三氟甲基-噁唑烷-3-基]-2-甲基-苯甲酸(按例如WO 2007/123853的描述制备)制备表A的化合物编号A9-A11,
自4-[5-(3,5-二氯-苯基)-1-甲基-5-三氟甲基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(按例如JP 2008/133273的描述制备)制备表A的化合物编号A12-A14,
自4-[5-(3,5-二氯-苯基)-2-甲基-5-三氟甲基-异噁唑烷-3-基]-2-甲基-苯甲酸(实施例4.5)制备表A的化合物编号A18-A21,
自7-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯并[1,2,5]噻二唑-4-羧酸(实施例5.8)制备表A的化合物编号A22-A25,
自4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯并噁唑-7-羧酸(实施例6.11)制备表A的化合物编号A26-A29,
自4-[4-氯-5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(相应甲基酯的制备描述于例如WO 2009/005015)制备表A的化合物编号A32-A35,
自5-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-萘-1-羧酸(实施例9.6)制备表A的化合物编号A36-A38,
自4-[4-溴-5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-萘-1-羧酸(相似化合物的制备描述于例如WO 2009/005015)制备表A的化合物编号A42-A45,
自4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基]-2-甲基-苯甲酸(实施例10.6)制备表A的化合物编号A46-A49,
自4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-羟基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(实施例12.2)制备表A的化合物编号A51-A54,
自4-{5-(3,5-二氯-苯基)-4-羟基亚氨基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基}-2-甲基-苯甲酸(实施例13.3)制备表A的化合物编号A55-A58,和
自4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-氟-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(实施例14.2)制备表A的化合物编号A59-A62。
自5′-(3,5-二氯-苯基)-5′-三氟甲基-4′,5′-二氢[3,3′]二异噁唑基-5-羧酸(实施例15.5)制备表A的化合物编号A63,A68,A69和A70。
自5-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸(实施例16.2)制备表A的化合物编号A64-A67
实施例1.2:自羧酸制备本发明化合物的方法B
向适当的羧酸例如4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(105mg)(实施例3.2)的二氯甲烷(3ml)溶液加入草酰氯(0.025ml)。在加入N,N-二甲基甲酰胺(“DMF”)(2滴)之后在环境温度搅拌反应混合物2小时。浓缩反应混合物,提供酰氯,是黄色固体,将其不加进一步纯化地使用。将三乙胺(0.175ml)和适当的胺例如3-甲基-硫杂环丁烷-3-基胺(117mg)(按例如WO 2007/080131的描述制备)加入酰氯残余物的二氯甲烷(2ml)溶液。反应混合物在环境温度下搅拌16小时。用水和乙酸乙酯稀释反应混合物,分相。有机相依次用饱和碳酸氢盐水溶液(1M)和盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩。残余物通过柱色谱法(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯)在硅胶上纯化,提供表A化合物编号A17(8mg),是无色固体。熔点180-181℃。
该方法用于制备下述化合物:
自4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(实施例3.2)制备表A化合物编号A17,
自4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-亚乙基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(实施例7.2)制备表A化合物编号A30,
自8-溴-4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-萘-1-羧酸(实施例8.2)制备表A化合物编号A31,
自4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-甲基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(按例如WO 2009/005015的描述制备)表A化合物编号A39,
自4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-甲硫基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(按例如WO 2009/005015的描述制备)制备表A化合物编号A40,
自4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-甲基亚磺酰基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(其通过用例如3-氯过氧苯甲酸氧化4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-甲硫基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸获得)制备表A化合物编号A41,和
自4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-萘-1-羧酸(实施例11.1)制备表A化合物编号A50。
实施例2.1:制备4-[2-(3,5-二氯-苯基)-2-三氟甲基-氮丙啶-1-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯
在130℃,将4-叠氮基-2-甲基-苯甲酸甲酯(按照与例如Journal ofOrganic Chemistry,2006,71(15),5822-5825中所描述的方法类似地制得)(820mg,3.4mmol)和1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(按例如EP 1,731,512的描述制备)(500mg,2.6mmol)在甲苯(20ml)中的混合物加热48小时。浓缩反应混合物,残余物通过柱色谱法在硅胶上(洗脱液:3%v/v乙酸乙酯/己烷)纯化,提供4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-[1,2,3]三唑-1-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯,是粘性油状物(200mg)。
实施例2.2:制备4-[2-(3,5-二氯-苯基)-2-三氟甲基-氮丙啶-1-基]-2-甲基-苯甲酸
向4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-4,5-二氢-[1,2,3]三唑-1-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(实施例2.1)(3.6g,8.33mmol)的甲醇(10ml)溶液加入氢氧化钾水溶液(40%w/v)(35ml)并在80℃加热反应混合物15小时。然后用水稀释反应混合物,用乙酸乙酯萃取。通过加入盐酸水溶液(1M)酸化水相,再次用乙酸乙酯(3x 200ml)萃取。用盐水洗涤经合并的有机萃取物,浓缩。残余物通过柱色谱法(洗脱液:15%v/v乙酸乙酯/己烷)在硅胶上纯化,提供4-[2-(3,5-二氯-苯基)-2-三氟甲基-氮丙啶-1-基]-2-甲基-苯甲酸,是白色固体(1.2g)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):12.57(s,1H),7.70(d,1H),7.65(s,3H),6.99(s,1H),6.97(d,1H),3.27(s,1H),3.05(s,1H),2.45(s,3H)。
实施例3.1:制备5-(3,5-二氯-苯基)-3-(3,4-二甲基-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑
在环境温度于氮气氛下将3,4-二甲基-苯甲醛肟(可商购)(1.56g)和N-氯代琥珀酰亚胺(“NCS”)(1.4g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液搅拌3小时。然后滴加3,5-二氯-2,2,2-三氟-苯乙酮(可商购)(1g)和三乙胺(1.46ml)的二甲基甲酰胺(12ml)溶液,在环境温度搅拌反应混合物16小时。用水稀释反应混合物,用二乙基醚萃取三次。用盐水洗涤经合并的有机萃取物,在硫酸钠上干燥,浓缩。残余物通过柱色谱法(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯)在硅胶上纯化,提供5-(3,5-二氯-苯基)-3-(3,4-二甲基-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑(1.18g)。
实施例3.2:制备4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸
在氮气氛下将高碘酸(2.2g)溶于二甲基甲酰胺(35ml)。在15分钟之后,加入氧化铬(VI)(55mg),随后是5-(3,5-二氯-苯基)-3-(3,4-二甲基-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑(实施例3.1)(1g),在环境温度搅拌反应混合物16小时。通过过滤除去固体,浓缩滤液。残余物用碳酸钠水溶液(1M)(100ml)和二氯甲烷(100ml)稀释,分相。用二氯甲烷萃取水层两次,然后加入盐酸水溶液(浓)酸化至pH 1。用二氯甲烷萃取水层三次。合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥,浓缩。残余物通过柱色谱法(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯,然后是甲醇)在硅胶上纯化,提供异构体的混合物。通过反相HPLC将异构体的混合物分开,提供4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-[1,4,2]二噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(792mg),是固体。熔点114-134℃。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):13.5(bs,1H),7.8-8.0(m,6H),2.6(s,3H)。
实施例4.1:制备4-溴-2-甲基-苯甲酸叔丁酯
将4-溴-2-甲基-苯甲酸(可商购)(50g)悬浮于二氯甲烷(500ml)。将催化量二甲基甲酰胺(“DMF”)和草酰氯(23ml)加入悬浮液。反应混合物在环境温度下搅拌3小时。浓缩反应混合物,将残余物溶于无水四氢呋喃(800ml)。将溶液冷却至2℃并于5-10℃将其滴加至叔丁醇钾(39.2g)的无水四氢呋喃(300ml)溶液。在环境温度搅拌反应混合物30分钟然后倾倒至冰水混合物。混合物用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机萃取物,在硫酸钠上干燥,浓缩,提供4-溴-2-甲基-苯甲酸叔丁酯(65.3g),是黄色油状物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.70(d,1H),7.40(s,1H),7.35(d,1H),2.58(s,3H),1.60(s,9H)。
实施例4.2:制备4-甲酰基-2-甲基-苯甲酸叔丁酯
将4-溴-2-甲基-苯甲酸叔丁酯(实施例4.1)(75g)的无水四氢呋喃(750ml)溶液冷却至-100℃。在-100℃滴加丁基锂溶液(163ml)(1.6M己烷溶液)。在-100℃加入二甲基甲酰胺(“DMF”)(1.14ml)。在-95℃搅拌反应混合物75分钟。在-90℃加入氯化铵水溶液(饱和)(8ml)将反应猝灭。在-90℃搅拌混合物10分钟,温热至0℃,倾倒至冰水混合物。让混合物温热至环境温度,然后用乙酸乙酯萃取两次。用水洗涤经合并的有机相,在硫酸钠上干燥,浓缩,提供4-甲酰基-2-甲基-苯甲酸叔丁酯(60.3g),是黄色油状物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):10.03(s,1H),7.93(d,1H),7.75(m,2H),2.65(s,3H),1.65(s,9H)。
实施例4.3:制备(4-叔-丁氧基羰基-3-甲基-亚苄基)-N-甲基-硝酮
向4-甲酰基-2-甲基-苯甲酸叔丁酯(实施例4.2)(1.57g)的四氢呋喃/水(3∶1)(20ml)溶液加入乙酸钠(0.67g)和N-甲基-盐酸羟胺(0.69g)。反应混合物在50℃下搅拌15小时。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分相,有机层用水洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩。残余物通过柱色谱法(洗脱液:甲醇/乙酸乙酯5∶5)在硅胶上纯化,提供(4-叔-丁氧基羰基-3-甲基-亚苄基)-N-甲基-硝酮(1.43g),是黄色油状物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.10(s,1H),8.02(d,1H),7.85(d,1H),7.35(s,1H),3.90(s,3H),2.60(s,3H)。
实施例4.4:制备4-[5-(3,5-二氯-苯基)-2-甲基-5-三氟甲基-异噁唑烷-3-基]-2-甲基-苯甲酸叔丁酯
向(4-叔-丁氧基羰基-3-甲基-亚苄基)-N-甲基-硝酮(实施例4.3)(1.42g)的甲苯(10ml)溶液加入1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(按例如EP1,731,512的描述制备)(2.17g)。在微波中于120℃加热反应混合物3.5小时。蒸发甲苯,残余物通过柱色谱法(洗脱液:乙酸乙酯/庚烷5∶95至50∶50)在硅胶上纯化,提供4-[5-(3,5-二氯-苯基)-2-甲基-5-三氟甲基-异噁唑烷-3-基]-2-甲基-苯甲酸叔丁酯,是非对映异构体的混合物(1.73g)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.80-7.10(m,6H),3.85-3.55(m,1H),3.32-2.50(m,9H),1.60(m,9H)。
实施例4.5:制备4-[5-(3,5-二氯-苯基)-2-甲基-5-三氟甲基-异噁唑烷-3-基]-2-甲基-苯甲酸
向4-[5-(3,5-二氯-苯基)-2-甲基-5-三氟甲基-异噁唑烷-3-基]-2-甲基-苯甲酸叔丁酯(实施例4.4)(0.67g)的二氯甲烷(15ml)溶液加入三氟乙酸(“TFA”)(1.05ml)。反应混合物在环境温度下搅拌16小时。蒸发二氯甲烷,加入乙酸乙酯。用水洗涤混合物,在硫酸钠上干燥,浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化,提供4-[5-(3,5-二氯-苯基)-2-甲基-5-三氟甲基-异噁唑烷-3-基]-2-甲基-苯甲酸,是非对映异构体的混合物(0.56g)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.05(m,1H),7.45-7.15(m,5H),3.90-3.60(m,1H),3.35-2.60(m,9H)。
实施例5.1:制备4-溴-7-溴甲基-苯并[1,2,5]噻二唑
将溴(9.78ml)加入4-甲基苯并[c][1,2,5]噻二唑(可商购)(15g)的含水氢溴酸(48%w/v)(100ml)溶液。在回流温度加热反应混合物2小时。让反应混合物冷却至环境温度,用焦亚硫酸钠水溶液(20g/250ml水)稀释。用二氯甲烷萃取混合物两次。用水和盐水洗涤经合并的有机相,在硫酸钠上干燥,浓缩,提供溴化产品的混合物。将该混合物悬浮于α,α,α-三氟甲苯(250ml),加入N-溴代琥珀酰亚胺(“NBS”)(13.88g)和2,2′-偶氮二(2-甲基丙腈)(“AIBN”)(0.640g)。在90℃加热反应混合物3小时。让反应混合物冷却至环境温度,用二氯甲烷(600ml)和盐酸水溶液(1M)(300ml)稀释。分相,有机层依次用盐酸水溶液(1M)(2x 250ml),水(200ml)和盐水(200ml)洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩,提供4-溴-7-溴甲基-苯并[1,2,5]噻二唑(29.05g),是黄色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.82(d,1H),7.54(d,1H),4.94(s,2H)ppm。
实施例5.2:制备(7-溴-苯并[1,2,5]噻二唑-4-基)-甲醇
在110℃下将4-溴-7-溴甲基-苯并[1,2,5]噻二唑(实施例5.1)(29.05g),碳酸钾(65.2g)和水(400ml)的混合物搅拌16小时。将反应混合物冷却至环境温度,加入盐酸水溶液(2M)(400ml)进行猝灭。将乙酸乙酯(600ml)加至混合物。分相,有机层依次用盐酸水溶液(2M)(400ml),水(250ml)和盐水(250ml)洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩,提供(7-溴-苯并[1,2,5]噻二唑-4-基)-甲醇(20.22g),是橙色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.87(d,1H),7.57(d,1H),5.14(s,2H)ppm。
实施例5.3:制备7-溴-苯并[1,2,5]噻二唑-4-甲醛
向(7-溴-苯并[1,2,5]噻二唑-4-基)-甲醇(实施例5.2)(20.22g)的二氯甲烷(185ml)溶液加入氧化锰(IV)(71.7g)。在环境温度下将悬浮液搅拌16小时。将反应混合物过滤通过C盐塞。浓缩滤液,提供7-溴-苯并[1,2,5]噻二唑-4-甲醛(16.65g),是橙色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):10.74(s,1H),8.11-8.05(m,2H)ppm。
实施例5.4:制备7-溴-苯并[1,2,5]噻二唑-4-甲醛肟
向7-溴-苯并[1,2,5]噻二唑-4-甲醛(实施例5.3)(16.65g)的乙醇(150ml)溶液加入盐酸羟胺(9.52g),碳酸氢钠(11.51g)和水(15ml)。反应混合物在环境温度下搅拌16小时。用乙酸乙酯(1500ml)和水(400ml)稀释反应混合物。分相之后,水层用乙酸乙酯(200ml)萃取。经合并的有机层用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩,提供7-溴-苯并[1,2,5]噻二唑-4-甲醛肟(16.65g),是褐色固体。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):11.94(s,1H),8.66(s,1H),8.09-9.90(m,2H)ppm。
实施例5.5:制备7-溴-N-羟基-苯并[1,2,5]噻二唑-4-亚氨代碳酰氯(carbimidoyl chloride)
向7-溴-苯并[1,2,5]噻二唑-4-甲醛肟(实施例5.4)(16.65g)的二甲基甲酰胺(150ml)溶液加入N-氯代琥珀酰亚胺(“NCS”)(10.34g)。在环境温度下搅拌反应混合物16小时。将水(750ml)加入反应混合物,通过过滤分离固体,获得7-溴-N-羟基-苯并[1,2,5]噻二唑-4-亚氨代碳酰氯(15.77g),是黄色固体,将其不加进一步纯化地使用。
实施例5.6:制备4-溴-7-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯并[1,2,5]噻二唑
向7-溴-N-羟基-苯并[1,2,5]噻二唑-4-亚氨代碳酰氯(实施例5.5)(10.01g)的2-丙醇(140ml)溶液加入1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(按例如EP 1,731,512的描述制备)(6.87g)和碳酸氢钠(5.99g)。在65℃下搅拌反应混合物3小时。浓缩反应混合物,残余物通过柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯9∶1)纯化,提供4-溴-7-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯并[1,2,5]噻二唑(7.4g)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):8.17-7.53(m,5H),4.70(d,1H),4.49(d,1H)ppm。
实施例5.7:制备7-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯并[1,2,5]噻二唑-4-羧酸甲酯
在环境温度,将三乙胺(7.8ml)和甲醇(72ml)加入4-溴-7-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯并[1,2,5]噻二唑(实施例5.6)(7.96g)的二甲基甲酰胺(72ml)溶液。加入[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(“PdCl2(dppf)”)(654mg),在87℃下在一氧化碳(3巴)气氛中于压力反应器中搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至环境温度,过滤通过C盐塞,浓缩。残余物通过柱色谱法(洗脱液:庚烷/乙酸乙酯)在硅胶上纯化,提供7-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯并[1,2,5]噻二唑-4-羧酸甲酯(4.01g),是橙色油状物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.43-7.57(m,5H),4.66(d,1H),4.27(d,1H),4.09(s,3H)ppm。
实施例5.8:制备7-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯并[1,2,5]噻二唑-4-羧酸
向7-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯并[1,2,5]噻二唑-4-羧酸甲酯(实施例5.7)(4.01g)的四氢呋喃(30ml)溶液加入含水氢氧化钠(1M)(25.3ml)。反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时。加入盐酸水溶液(1M)(100ml),混合物用乙酸乙酯稀释(150ml)。分层之后,水层用乙酸乙酯(2x 75ml)萃取。经合并的有机层用水(75ml)和盐水(75ml)洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩。残余物通过柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化,提供7-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-苯并[1,2,5]噻二唑-4-羧酸(1.29g),是黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):13.67(bs,1H),8.37-7.26(m,5H),4.76(d,1H),4.53(d,1H)ppm。
实施例6.1:制备3-羟基-2-硝基-苯甲酸甲酯
将3-羟基-2-硝基-苯甲酸(可商购)(31.5g)悬浮于乙腈(100ml)。滴加草酰氯(22ml)的乙腈(20ml)溶液,此时气体剧烈产生。在15分钟之后反应减慢,因此用温水浴(40℃)加热反应混合物40分钟。将混合物浓缩,将残余物再次溶于二氯甲烷(100ml)。滴加甲醇(50ml)和三乙胺(20ml)在二氯甲烷(30ml)中的混合物,此时该混合物用冰浴冷却。反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将混合物浓缩,残余物通过柱色谱法(洗脱液:10-55%v/v乙酸乙酯/庚烷)在硅胶上纯化,提供3-羟基-2-硝基-苯甲酸甲酯(15.9g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):10.15(bs,1H),7.60(t,1H),7.27(d,1H),7.08(d,1H),3.93(s,3H)ppm。
实施例6.2:制备4-溴-3-羟基-2-硝基-苯甲酸甲酯
向3-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(实施例6.1)(11g)的氯仿(220ml)溶液滴加溴(18.7g)。在回流下加热反应混合物16小时。让反应混合物冷却至环境温度,加入焦亚硫酸钠水溶液(22g/100ml水)猝灭反应,将混合物搅拌15分钟。分相,有机相用盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩。自二乙基醚/庚烷结晶残余物,提供4-溴-3-羟基-2-硝基-苯甲酸甲酯(6.6g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):9.92(s,1H),7.84(d,1H),7.09(d,1H),3.93(s,3H)ppm。
实施例6.3:制备2-氨基-4-溴-3-羟基-苯甲酸甲酯
向4-溴-3-羟基-2-硝基-苯甲酸甲酯(实施例6.2)(3.13g)的四氢呋喃(40ml)溶液加入连二亚硫酸钠(10.23g)的水(40ml)溶液。反应混合物在60℃下搅拌2小时。然后用乙酸乙酯(80ml)和盐酸水溶液(1M)(30ml)稀释反应,激烈振摇该混合物。分相,水相用乙酸乙酯(60ml)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩,提供2-氨基-4-溴-3-羟基-苯甲酸甲酯(2.46g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.35(d,1H),6.72(d,1H),6.05(s,1H),5.47(s,1H),3.87(s,3H)ppm。
实施例6.4:制备7-溴-2-甲基-苯并[d]噁唑-4-羧酸甲酯
向2-氨基-4-溴-3-羟基-苯甲酸甲酯(实施例6.3)(2.46g)的甲苯(250ml)溶液按顺序加入三乙胺(1.53ml)、对甲苯磺酸吡啶鎓盐(“PPTS”)(0.75g)和乙酰氯(0.78ml)。在回流下加热反应混合物16小时。将反应混合物冷却至环境温度,用盐酸水溶液(1M)(100ml)和乙酸乙酯(200ml)稀释。分相,有机萃取物用盐酸水溶液(1M)(150ml)和盐水(150ml)洗涤,然后在硫酸钠上干燥。过滤除去固体,浓缩滤液,提供7-溴-2甲基-苯并[d]噁唑-4-羧酸甲酯(2.94g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.87(d,1H),7.52(d,1H),4.04(s,3H),2.77(s,3H)ppm。
实施例6.5:制备(7-溴-2-甲基-苯并[d]噁唑-4-基)-甲醇
在0℃于氮气氛下向7-溴-2-甲基-苯并[d]噁唑-4-羧酸甲酯(实施例6.4)(8.64g)的四氢呋喃(250ml)溶液滴加二异丁基氢化铝(“DIBAL-H”)(1M己烷溶液)(80ml)。在0℃搅拌反应混合物20分钟。然后除去冰浴,让反应混合物温热至环境温度。在40分钟之后,用冰浴冷却混合物,通过缓慢加水(5.0ml)猝灭反应。将混合物倾倒至碳酸氢钠水溶液(饱和)(300ml),用二乙基醚(400ml)萃取。将水相再次用二乙基醚(2x300ml)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩。在二异丙基醚与庚烷(3∶1)的混合物中研磨残余物,提供(7-溴-2-甲基-苯并[d]噁唑-4-基)-甲醇(4.45g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.41(d,1H),7.17(d,1H),4.98(s,3H),3.06(s,1H),2.67(s,3H)ppm。
实施例6.6:制备7-溴-2-甲基-苯并[d]噁唑-4-甲醛
向(7-溴-2-甲基-苯并[d]噁唑-4-基)甲醇(实施例6.5)(5.16g)的二氯甲烷(300ml)溶液加入氧化锰(IV)(59.9g),将悬浮液在环境温度搅拌16小时。将反应混合物过滤通过硅胶塞,将滤液浓缩,提供7-溴-2-甲基-苯并[d]噁唑-4-甲醛(3.23g)。LC-MS:RT=1.83分钟,[M+H]+=240.0/242.0,方法A。
实施例6.7:制备(E)-7-溴-2-甲基-苯并[d]噁唑-4-甲醛肟
向7-溴-2-甲基-苯并[d]噁唑-4-甲醛(实施例6.6)(3.23g)在甲醇/水混合物(7∶3)(60ml)中的悬浮液依次加入盐酸羟胺(1.03g)和三乙胺(2.06ml),在环境温度搅拌反应混合物1小时。用乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)稀释反应混合物。分相,水相用乙酸乙酯(150ml)萃取。经合并的有机萃取物用盐水(200ml)洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩,提供(E)-7-溴-2-甲基-苯并[d]噁唑-4-甲醛肟(3.61g),是褐色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):9.47(s,1H)7.47(d,1H),7.33(d,1H),2.74(s,3H)ppm。
实施例6.8:制备(Z)-7-溴-N-羟基-2-甲基-苯并[d]噁唑-4-亚氨代碳酰氯
向(E)-7-溴-2-甲基-苯并[d]噁唑-4-甲醛肟(实施例6.7)(3.61g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液加入N-溴代琥珀酰亚胺(“NCS”)(7.54g),将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将水(300ml)加入混合物,通过过滤分离固体,提供(Z)-7-溴-N-羟基-2-甲基-苯并[d]噁唑-4-亚氨代碳酰氯(3.63g),是橙色固体。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):12.76(s,1H)7.69(d,1H),7.58(d,1H),2.68(s,3H)ppm。
实施例6.9:制备7-溴-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-2-甲基-苯并[d]噁唑
向7-溴-N-羟基-2-甲基-苯并[d]噁唑-4-亚氨代碳酰氯(实施例6.8)(3.63g)的2-丙醇(100ml)溶液加入1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(按例如EP 1,731,512的描述制备)(3.43g)和碳酸氢钠(1.44g)。于65℃搅拌反应混合物16小时。将反应混合物浓缩,残余物通过柱色谱法(洗脱液:2-25%v/v乙酸乙酯/庚烷)在硅胶上纯化,提供7-溴-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-2-甲基-苯并[d]噁唑(3.7g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.71-7.42(m,5H),4.50(d,1H),4.06(d,1H),2.73(s,3H)ppm。
实施例6.10:制备4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-2-甲基-苯并[d]噁唑-7-羧酸甲酯
向7-溴-4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-2-甲基-苯并[d]噁唑(实施例6.9)(3.5g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液依次加入三乙胺(2.5ml)、甲醇(60ml)和[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(“PdCl2(dppf)”)(259mg)。在80℃下在一氧化碳(4巴)气氛中于压力反应器中搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至环境温度,在C盐塞上过滤,浓缩。残余物通过柱色谱法(洗脱液:15-55%v/v乙酸乙酯/庚烷)在硅胶上纯化,提供4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-2-甲基-苯并[d]噁唑-7-羧酸甲酯(2.75g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.95-7.42(m,5H),4.56(d,1H),4.12(d,1H),4.02(s,3H),2.77(s,3H)ppm。
实施例6.11:制备4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-2-甲基-苯并[d]噁唑-7-羧酸
向4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-2-甲基-苯并[d]噁唑-7-羧酸甲酯(实施例6.10)(2.75g)的四氢呋喃(50ml)溶液加入氢氧化钠水溶液(1M)(8.7ml)和甲醇(5ml)。反应混合物在环境温度下搅拌2.5小时。用盐酸水溶液(1M)(150ml)和乙酸乙酯(200ml)稀释反应混合物,分相。有机相用盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩。残余物通过柱色谱法(洗脱液:1-6%v/v甲醇/二氯甲烷)在硅胶上纯化,提供4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基)-2-甲基-苯并[d]噁唑-7-羧酸(2.12g),是黄色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.05-7.43(m,5H),4.57(d,1H),4.13(d,1H),2.79(s,3H)ppm。
实施例7.1:制备4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-(1-羟基-乙基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯
向于0℃在氩下搅拌的N,N-二异丙胺(0.24ml)的无水四氢呋喃(6ml)溶液加入丁基锂(2.5M己烷溶液)(0.80ml)。在0℃搅拌溶液30分钟,然后冷却至-85℃。向该溶液加入4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(按例如EP 1,731,512的描述制备)(404mg)的无水四氢呋喃(3ml)溶液。在-85℃搅拌反应混合物直至通过薄层色谱监测到完成脱质子化。然后,向该溶液加入乙醛(0.14ml),在-85℃搅拌反应混合物1.5小时。通过在-85℃加入氯化铵水溶液(饱和)猝灭反应。让混合物温热至环境温度,然后用二氯甲烷萃取。经合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥,浓缩。残余物通过色谱法(洗脱液:庚烷/二乙基醚60∶40)在硅胶上纯化,提供4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-(1-羟基-乙基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(290mg),是白色固体。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.98-7.96(d,1H),7.60-7.45(m,5H),4.09-4.08(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.91(s,3H),2.63(s,3H),1.07和0.94(d,3H)。
实施例7.2:制备4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-亚乙基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸
在环境温度将4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-(1-羟基-乙基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(实施例7.1)(0.242g,0.51mmol)、氢氧化锂一水合物(0.06g,1.4mmol)、四氢呋喃(5ml)和水(5ml)的混合物搅拌2天。然后加入又一部分氢氧化锂一水合物以完成反应。一共在5天内加入545mg氢氧化锂一水合物。将混合物浓缩,将残余物溶于水。通过加入盐酸水溶液(1N)酸化溶液,用乙酸乙酯萃取。经合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥,浓缩,提供残余物,将其不加进一步纯化地用于后续步骤。LC-MS显示存在4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-亚乙基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸:RT=2.20分钟,m/z=442/444/446(M-H+)。
实施例8.1:制备8-溴-4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-萘-1-羧酸甲酯
向经氩吹扫的密封管中加入4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-萘-1-羧酸甲酯(按例如WO 2007/079162的描述制备)(468mg)、乙酸钯(II)(23mg),N-溴代琥珀酰亚胺(“NBS”)(23mg)和乙酸(5ml)。在100℃于激烈搅拌下加热该管24小时。将反应混合物冷却至环境温度,用水稀释,然后用乙酸乙酯(3x 25ml)萃取。经合并的有机萃取物用水和盐水洗涤,用活性炭处理,在硫酸钠上干燥,浓缩。残余物通过柱色谱法(洗脱液:二氯甲烷/环己烷)在硅胶上纯化,提供8-溴-4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-萘-1-羧酸甲酯。MS[MH+]548。
实施例8.2:制备8-溴-4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-萘-1-羧酸
向8-溴-4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-萘-1-羧酸甲酯(实施例8.1)(400mg)的四氢呋喃(3.5ml)溶液加入氢氧化钾(1.9g)的甲醇(3.5ml)/水(3.5ml)溶液。反应混合物在环境温度下搅拌2小时。然后通过加入盐酸水溶液(4N)酸化反应混合物,混合物用乙酸乙酯(3x 10ml)萃取。经合并的有机萃取物用水(3x 10ml)和盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩,提供8-溴-4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-萘-1-羧酸(342mg)。LC-MS:RT=2.41分钟,[M-H]-=532/534,方法A。
实施例9.1:制备5-溴-1-萘酸
向1-萘酸(可商购)(15g)的乙酸(37ml)溶液滴加溴(4.5ml)。在回流下加热反应混合物4小时。然后将反应混合物冷却至环境温度,在环境温度储存16小时。通过过滤分离固体,用乙酸然后乙醇洗涤,提供5-溴-1-萘酸(10.8g),是白色固体。1H-NMR(DMSO,400MHz):8.85(d,1H),8.40(d,1H),8.21(d,1H),7.98(d,1H),7.76(m,1H),7.55(m,1H)。
实施例9.2:制备5-溴-1-萘酸叔丁酯
向含有3滴二甲基甲酰胺的5-溴-1-萘酸(实施例9.1)(10.8g)的二氯甲烷(93ml)悬浮液加入草酰氯(4ml),在环境温度搅拌反应混合物6小时。浓缩溶液,提供白色固体,将其再次溶于四氢呋喃。将溶液冷却至2℃,滴加叔丁醇钾(7.2g)的四氢呋喃(148ml)溶液,在环境温度搅拌反应混合物3小时。将溶液倾至冰上,用乙酸乙酯萃取。经合并的有机萃取物用水洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩。残余物通过柱色谱法(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯)在硅胶上纯化,提供5-溴-1-萘酸叔丁酯(12g)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.82(d,1H),8.46(d,1H),8.11(d,1H),7.72(d,1H),7.60(m,1H),7.40(m,1H),1.70(s,9H)。
实施例9.3:制备5-甲酰基-1-萘酸叔丁酯
在-100℃,向冷却至-100℃的5-溴-1-萘酸叔丁酯(实施例9.2)(6.1g)的无水四氢呋喃(54ml)溶液滴加丁基锂溶液(1.6M己烷溶液)(12.5ml),随后在-100℃加入二甲基甲酰胺(“DMF”)(2.77ml)。在-95℃搅拌反应混合物75分钟。通过在-90℃加入氯化铵水溶液(饱和)(8ml)猝灭反应。在-90℃搅拌混合物10分钟,温热至0℃,倾至冰水混合物上。让混合物温热至环境温度,然后用乙酸乙酯萃取两次。经合并的有机萃取物用水洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩,提供5-甲酰基-1-萘酸叔丁酯(3g),是黄色油状物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):10.35(s,1H),9.50(s,1H),9.18(d,1H),8.15(d,1H),8.00(d,1H),7.65-7.75(m,2H),1.65(s,9H)。
实施例9.4:制备5-(羟基亚氨基-甲基)-1-萘酸叔丁酯
向5-甲酰基-1-萘酸叔丁酯(实施例9.3)(1.5g)的乙醇(7.6ml)溶液加入羟胺水溶液(50%w/v)(0.48ml),在环境温度搅拌反应混合物16小时。浓缩反应混合物,残余物通过柱色谱法(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯)在硅胶上纯化,提供5-(羟基亚氨基-甲基)-1-萘酸叔丁酯(1.4g)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.90(d,1H),8.81(s,1H),8.62(d,1H),8.10(d,1H),7.80(d,1H),7.50-7.65(m,2H),1.70(s,9H)。
实施例9.5:制备5-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-萘-1-羧酸叔丁酯
在0℃,向5-(羟基亚氨基-甲基)-1-萘酸叔丁酯(实施例9.4)(1.4g)的二甲基甲酰胺(3.4ml)溶液加入N-氯代琥珀酰亚胺(“NCS”)(759mg)。将反应混合物温热至环境温度,在环境温度搅拌30分钟。用水稀释反应混合物,用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤经合并的有机萃取物,在硫酸钠上干燥,浓缩。残余物通过柱色谱法(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯)在硅胶上纯化,提供5-(氯肟-甲基)-1-萘酸叔丁酯。将5-(氯肟-甲基)-1-萘酸叔丁酯溶于二甲基甲酰胺(2ml),滴加1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(按例如EP 1,731,512的描述制备)(1.7g)和三乙胺的二甲基甲酰胺(2ml)溶液。反应混合物在环境温度下搅拌16小时。反应混合物用水稀释,用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥,浓缩。残余物通过柱色谱法(洗脱液:环己烷/乙酸乙酯)在硅胶上纯化,提供5-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-萘-1-羧酸叔丁酯。1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.90(s,1H),8.62(d,1H),7.45-7.70(m,5H),7.45(s,1H),7.80(d,1H),4.30(d,1H),3.90(d,1H),1.70(s,9H)。
实施例9.6:制备5-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-萘-1-羧酸
向搅拌中的5-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-萘-1-羧酸叔丁酯(实施例9.5)(1.0g)的二氯甲烷(2ml)溶液加入三氟乙酸(2ml),在环境温度搅拌反应混合物4小时。将反应混合物浓缩,提供固体,将其用环己烷洗涤,提供5-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-萘-1-羧酸(0.76g)。1H-NMR(DMSO,400MHz):8.95(m,2H),8.20(d,1H),7.90(d,1H),7.65-7.80(m,5H),4.50(q,2H)。
实施例10.1:制备4-溴-3-甲基-苄胺
在环境温度于氩气氛下,向4-溴-3-甲基-苄腈(可商购)(15g)的二乙基醚(150ml)溶液加入氢化铝锂的二乙基醚(1M)(150ml)溶液。反应混合物在40℃下搅拌2小时。然后,将反应混合物冷却至0℃,通过依次加入水(10.5ml)、氢氧化钠水溶液(20%w/v)(7.5ml)和水(37.5ml)猝灭。分相。有机相过滤通过硅胶塞,浓缩滤液,提供4-溴-3-甲基-苄胺(15.11g),是黄色油状物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.47(d,1H),7.19(s,1H),6.98(d,1H),3.80(s,2H),2.39(s,3H)ppm。
实施例10.2:制备N-(4-溴-3-甲基-苄基)-甲酰胺
在环境温度,向4-溴-3-甲基-苄胺(实施例10.1)(15.11g)的甲酸乙酯(150ml)溶液加入三乙胺(1.5ml)。在回流下搅拌反应混合物16小时。浓缩反应混合物,残余物与二异丙基醚/庚烷(1∶1)(100ml)一起研磨,提供N-(4-溴-3-甲基-苄基)-甲酰胺(14.04g),是白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.28(s,1H),7.49(m,1H),7.16(s,1H),6.97(m,1H),5.85(s,1H),4.42(m,2H),2.39(s,3H)ppm。
实施例10.3:制备1-溴-4-异氰基甲基-2-甲基-苯
于0-5℃,向N-(4-溴-3-甲基-苄基)-甲酰胺(实施例10.2)(4.3g)的二氯甲烷(70ml)溶液加入磷酰氯(2.8g)的二氯甲烷(15ml)溶液。在环境温度搅拌反应混合物16小时。将反应混合物倾至冰水混合物(400ml)上,加入碳酸氢钠(饱和)(100ml)和乙酸乙酯(250ml)。分相,有机相用盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩,提供1-溴-4-异氰基甲基-2-甲基-苯(4.52g),是褐色油状物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.54(m,1H),7.22(s,1H),7.03(m,1H),4.57(s,2H),2.42(s,3H)ppm。
实施例10.4:制备2-(4-溴-3-甲基-苯基)-4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯
在110℃,将1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(按例如EP 1,731,512的描述制备)(8.03g)、1-溴-4-异氰基甲基-2-甲基-苯(实施例10.3)(4.16g)和氧化铜(I)(0.13g)在甲苯(50ml)中的混合物搅拌16小时。浓缩反应混合物,残余物通过色谱法在硅胶(洗脱液:乙酸乙酯/庚烷)上纯化,提供2-(4-溴-3-甲基-苯基)-4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯(2.39g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):7.39-6.86(m,7H),5.39-4.98(m,1H),3.24-2.77(m,1H),2.35(m,3H),2.32-2.09(m,1H)ppm。
实施例10.5:制备4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基]-2-甲基-苯甲酸乙酯
在环境温度,向2-(4-溴-3-甲基-苯基)-4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯(实施例10.4)(7.0g)在乙醇(60ml)和二甲基甲酰胺(20ml)混合物中的溶液加入[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(“PdCl2(dppf)”)(0.8g)和乙酸钠(1.4g)。在85℃下,在一氧化碳(6巴)气氛中于压力反应器中搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至环境温度,蒸发乙醇,加入碳酸氢钠水溶液(饱和)(200ml)和乙酸乙酯(250ml)。分相,有机相在硫酸钠上干燥,浓缩。残余物通过色谱法(洗脱液:0-4%v/v甲醇/二氯甲烷)在硅胶上纯化,提供4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基]-2-甲基-苯甲酸乙酯(2.8g)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.04-7.06(m,7H),5.46-5.06(m,1H),4.35(m,2H),3.27-3.79(m,1H),2.59(m,3H),2.38-2.10(m,1H),1.39(m,3H)ppm。
实施例10.6:制备4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基]-2-甲基-苯甲酸
向4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基]-2-甲基-苯甲酸乙酯(实施例10.5)(2.8g)的乙醇(40ml)溶液加入氢氧化钠(0.51g)的水(15ml)溶液。在回流下搅拌反应混合物1小时。冷却至环境温度之后加入盐酸水溶液(1M)(20ml)、水(150ml)和乙酸乙酯(200ml)。分相,有机相用盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩。自二异丙基醚重结晶残余物,提供4-[4-(3,5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基]-2-甲基-苯甲酸(2.02g),是白色固体。1H-NMR(d6-DMSO,400MHz):13.07(s,1H),7.91-7.58(m,6H),4.85(d,1H),4.44(d,1H),3.92-3.35(m,2H),2.58(s,3H)ppm。
实施例11.1:制备4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-萘-1-羧酸
向经氩吹扫的密封管加入4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-萘-1-羧酸(按例如WO 2007/079162的描述制备)(454mg),甲基取代硼酸(180mg),乙酸钯(II)(224mg),苯醌(90mg),碳酸银(275mg),磷酸氢二钾(8265mg)和叔-丁醇(4ml)。在100℃于激烈搅拌下加热该管24小时。浓缩反应混合物,通过加入盐酸水溶液(1N)酸化残余物。混合物用乙酸乙酯(3x 25ml)萃取。经合并的有机层用水和盐水洗涤,用活性炭处理,在硫酸钠上干燥,浓缩。残余物通过制备型反相HPLC纯化,提供4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-萘-1-羧酸(100mg)。LC-MS:RT=2.41分钟,[M-H]-=466/468,方法A。1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.8(m,1H),8.1(m,1H),7.7-7.4(m,6H),4.3(d,1H),3.9(d,1H),2.6(s,3H)。
实施例12.1:制备4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-羟基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸叔丁酯
在氩下,向经在-78℃搅拌5分钟的4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸叔丁酯(相似化合物的制备描述于例如EP 1,731,512)(2.83g)的四氢呋喃(25ml)溶液缓慢加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(“LiHMDS”)(1M己烷溶液)(6.9ml)。在-78℃经过3小时之后,快速加入冷(-20℃)的2-苯磺酰基-3-苯基-氧氮丙啶(可商购)(2.34g)的四氢呋喃(10ml)溶液。将温度保持在-65℃以下4小时30分钟。通过在-78℃加入氯化铵水溶液(饱和)猝灭反应。加入叔-丁基甲基醚(“TBME”),分相。有机层依次用氯化铵和盐水洗涤,在硫酸镁上干燥,浓缩。残余物通过柱色谱法(洗脱液:庚烷/TBME 9∶1)在硅胶上纯化,提供4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-羟基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸叔丁酯(738mg),是白色固体。
实施例12.2:制备4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-羟基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸
向4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-羟基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸叔丁酯(实施例12.1)(500mg)的二氯甲烷(20ml)溶液加入三氟乙酸(“TFA”)(4ml),在环境温度搅拌反应混合物16小时。用水稀释反应混合物,分相。有机层用水和盐水洗涤,在硫酸镁上干燥,浓缩。将残余物悬浮于二异丙基醚/戊烷(1∶3)。通过过滤分离固体,用戊烷洗涤,提供4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-羟基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(395mg),是白色固体。熔点215-217℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.98(d,1H),7.72(s,1H),7.69(s,1H),7.52(s,2H),7.40(s,1H),5.76(s,1H),2.61(s,3H)。
实施例13.1:制备4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟甲基-1-羟基亚氨基-丁-2-烯基]-2-甲基-苯甲酸叔丁酯
在环境温度于氩气氛下,向4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸叔丁酯(相似化合物的制备描述于例如EP 1,731,512)(5g)的无水四氢呋喃(110ml)溶液加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(“LiHMDS”)(1M四氢呋喃溶液)(11ml)。然后,将额外的二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(“LiHMDS”)(1M四氢呋喃溶液)(总共6ml)分批加入反应混合物直至观察到反应完成。然后,通过加入氯化铵水溶液(饱和)猝灭反应混合物。混合物用二乙基醚萃取数次。经合并的有机萃取物在硫酸镁上干燥,浓缩。残余物通过柱色谱法(洗脱液:庚烷/二乙基醚9∶1)在硅胶上纯化,提供4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟甲基-1-羟基亚氨基-丁-2-烯基]-2-甲基-苯甲酸叔丁酯(2g)。
实施例13.2:制备4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-羟基亚氨基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸叔丁酯
向4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟甲基-1-羟基亚氨基-丁-2-烯基]-2-甲基-苯甲酸叔丁酯(实施例13.1)(1g)在乙醇/水/四氢呋喃(1∶2∶2)(25ml)混合物中的溶液加入亚硝酸钠(500mg)。加入盐酸水溶液(2M)将反应混合物酸化至pH 1.5。反应混合物在环境温度下搅拌24小时。加入额外的亚硝酸钠(400mg),加入额外的盐酸水溶液(2M)将反应混合物酸化至pH 1.5,在环境温度搅拌反应混合物2小时。加入额外的亚硝酸钠(100mg),加入额外的盐酸水溶液(2M)将反应混合物酸化至pH 1.5,在环境温度搅拌反应混合物24小时。加入额外的亚硝酸钠(200mg),加入额外的盐酸水溶液(2M)将反应混合物酸化至pH 1.5,在环境温度将反应混合物储存48小时。用二氯甲烷和水稀释反应混合物。分相,有机层依次用水和盐水洗涤,在硫酸镁上干燥,浓缩。残余物通过柱色谱法(洗脱液:庚烷/二乙基醚9∶1)在硅胶上纯化,提供4-{5-(3,5-二氯-苯基)-4-羟基亚氨基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基}-2-甲基-苯甲酸叔丁酯(512mg),是黄色固体。
实施例13.3:制备4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-羟基亚氨基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸
向4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-羟基亚氨基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸叔丁酯(实施例13.2)(634mg)的二氯甲烷(4ml)溶液加入三氟乙酸(“TFA”)(0.2ml),在环境温度搅拌反应混合物8小时。加入额外的三氟乙酸(0.2ml),在环境温度搅拌反应混合物16小时。反应混合物用乙酸乙酯和水稀释,分相。有机层依次用水和盐水洗涤,在硫酸镁上干燥,浓缩,提供4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-羟基亚氨基-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(554mg),是黄色沫状物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.94(s,1H),8.10(d,1H),7.90(m,2H),7.59(m,2H),7.44(m,1H),2.69(s,3H)。
实施例14.1:制备4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-氟-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸叔丁酯
向在-78℃于氩下搅拌15分钟的4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸叔丁酯(相似化合物的制备描述于例如EP 1,731,512)(500mg)的四氢呋喃(6ml)溶液缓慢加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(“LiHMDS”)(1M己烷溶液)(1.1ml)。在-78℃搅拌反应混合物1.5小时。然后快速加入N-氟苯磺酰亚胺(“NFSI”)(433mg),在-78℃搅拌反应混合物2小时。在-78℃加入氯化铵水溶液(饱和)猝灭反应。加入叔-丁基甲基醚(“TBME”),分相。有机层依次用氯化铵水溶液(饱和)和盐水洗涤,在硫酸镁上干燥,浓缩。残余物通过柱色谱法(洗脱液:二氯甲烷/庚烷1∶2)在硅胶上纯化,提供4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-氟-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸叔丁酯(200mg),是无色油状物。
实施例14.2:制备4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-氟-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸
向4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-氟-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸叔丁酯(实施例14.1)(310mg)的二氯甲烷(3.1ml)溶液加入三氟乙酸(“TFA”)(0.62ml)。反应混合物在环境温度下搅拌16小时。浓缩反应混合物,将残余物分散于二氯甲烷和水。分相,有机层依次用水和盐水洗涤,在硫酸镁上干燥,浓缩,提供4-[5-(3,5-二氯-苯基)-4-氟-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(255mg)的1∶1非对映异构体混合物,是白色固体。1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.13(2x d,1H),7.68(m,2H),7.60(2x s,1H),7.52(2x s,1H),7.48(m,1H),6.48和6.35(2x d,1H),2.70和2.68(2x s,3H)。
实施例15.1:5-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-羧酸乙酯
在环境温度,用注射器泵在40小时期间内将氯代肟基乙酸乙酯(9.0g,59.1mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液加入1,3-二氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(根据WO 2005/085216制备)(9.5g,39.4mmol)和碳酸氢钠(15.9g,189mmol)在乙酸乙酯(85ml)中的悬浮液。反应混合物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤。分开有机相,在硫酸钠上干燥,浓缩。残余物通过色谱法在二氧化硅(环己烷/乙酸乙酯;4/1)上纯化,提供8.9g黄色油状物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.45(m,3H),4.49(q,2H),3.96(d,1H),3.59(d,1H),1.40(t,3H)。
实施例15.2:[5-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-甲醇
在环境温度将硼氢化锂(0.86g,39.7mmol)分批加入5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-羧酸乙酯(8.8g,24.8mmol)在四氢呋喃(100ml)和少量甲醇(1.5ml)中的溶液。在40℃搅拌2小时之后,将反应混合物冷却至20℃,用2N盐酸酸化,搅拌1h。加入固体碳酸钾直至反应混合物稍呈碱性。在用乙酸乙酯萃取之后,分开有机相,在硫酸钠上干燥,浓缩,提供7.98g的白色物质,将其不加进一步纯化地用于后续步骤。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.38-7.48(m,3H),4.47(d,2H),3.82(d,1H),3.43(d,1H),1.93(t,1H)。
实施例15.3:5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-甲醛
将二氧化锰(17.7g,203mmol)加入[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-甲醇(7.98g,25.4mmol)的氯仿(170ml)溶液。在60℃搅拌4h之后,将反应混合物冷却至20℃,过滤。浓缩滤液,残余物通过色谱法在二氧化硅(环己烷/乙酸乙酯;3/1)上纯化,提供4.1g的黄色油状物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):9.93(s,1H)7.42-7.48(m,3H),3.88(d,2H),3.50(d,1H)。
实施例15.4:5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-甲醛肟
向5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-甲醛(2g)的EtOH(4mL)/H2O(2滴)溶液加入NH2OH水溶液(50%水溶液,0.48mL)。在室温下搅拌溶液3小时,然后让其在室温下放置16小时。然后再次搅拌溶液,加入额外的羟胺(0.04mL)。在3小时之后,通过加水猝灭反应。在用乙酸乙酯萃取之后,分开有机相,在硫酸镁上干燥,浓缩,提供2.02g的黄色固体,将其不加进一步纯化地用于后续步骤。1H-NMR(CDCl3,400MHz)显示非对映异构体的混合物:8.07和7.94(s,1H),7.43-7.38(m,3H),3.88(d,1H),3.50(d,1H)。
实施例15.5:5′-(3,5-二氯-苯基)-5′-三氟甲基-4′,5′-二氢[3,3′]二异噁唑基-5-羧酸
在室温下,于氩下向5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-甲醛肟(500mg)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液加入N-氯代琥珀酰亚胺(225mg)。在室温下搅拌溶液30分钟,然后将其在室温下放置14小时。然后通过加水猝灭反应。在用二氯甲烷萃取之后,分开有机相,在硫酸镁上干燥,浓缩,提供橙色残余物,将其不加进一步纯化地用于后续步骤。
在室温下,向丙炔酸叔丁酯(2mL)的氯仿(10mL)溶液加入前述残余物的氯仿(10mL)溶液。然后加入三乙胺(0.3mL)。在室温下搅拌溶液30分钟,然后将其在室温下放置14小时。
然后通过加水猝灭反应。在用二氯甲烷萃取之后,分开有机相,在硫酸镁上干燥,浓缩,提供黄色油状物。残余物通过色谱法在二氧化硅(庚烷/二氯甲烷;1/0至1/1)上纯化,提供393mg的5′-(3,5-二氯-苯基)-5′-三氟甲基-4′,5′-二氢-[3,3′]二异噁唑基-5-羧酸叔丁酯,是无色油状物。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.46(m,2H)7.44-7.43(m,1H),7.23(s,1H),4.15(d,1H),3.78(d,1H),1.60(s,9H)。
与实施例14.2类似,用三氟乙酸对5′-(3,5-二氯-苯基)-5′-三氟甲基-4′,5′-二氢-[3,3′]二异噁唑基-5-羧酸叔丁酯(393mg)进行脱保护,提供5′-(3,5-二氯-苯基)-5′-三氟甲基-4′,5′-二氢-[3,3′]二异噁唑基-5-羧酸(331mg),是白色固体。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.65(bs,1H)7.46(m,2H),7.44-7.42(m,2H),4.17(d,1H),3.81(d,1H)。
实施例16.1:5-甲酰基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯
在氩下,向2,5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(2g)的四氯化碳(100mL)溶液加入N-溴代琥珀酰亚胺(5g)。在氩下回流反应混合物10分钟,然后加入苯甲酰过氧化物(75%水溶液,300mg)。在回流下经过1小时之后,加入额外的苯甲酰过氧化物(75%水溶液,130mg),再回流反应1小时。然后将反应混合物冷却至室温,过滤溶液。浓缩滤液,提供黄色残余物,然后将其溶于水(16mL)。在室温下,向该溶液加入K2CO3(500mg),在90℃加热反应混合物一小时。
然后用乙酸乙酯稀释反应,用HCl 1M将水相酸化至pH=1。在用乙酸乙酯萃取之后,分开有机相,在硫酸镁上干燥,浓缩,提供黄色油状物。残余物通过色谱法在二氧化硅(庚烷/二乙基醚;1/0至8/2)上纯化,提供5-甲酰基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(210mg),是白色固体。1H-NMR(CDCl3,400MHz):9.94(s,1H)7.30(s,1H),4.26(s,3H),3.90(s,3H)。
实施例16.2:5-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸
向5-甲酰基-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯(210mg)的乙醇(10mL)溶液加入NH2OH水溶液(50%水溶液,0.10mL)。在室温下搅拌溶液4小时,然后浓缩,提供白色固体,然后将其溶于二甲基甲酰胺(4mL)。向该溶液加入N-氯代琥珀酰亚胺(180mg)。在室温下搅拌溶液4小时。将该溶液缓慢加至1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(750mg)(根据WO2005/085216制备)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液。完成上述加入时,加入三乙胺(0.2mL)。在室温下搅拌溶液4小时,然后通过加水猝灭反应。在用二乙基醚萃取之后,分开有机相,在硫酸镁上干燥,浓缩,提供橙色油状物。残余物通过色谱法在二氧化硅(庚烷/二乙基醚;1/0至7/3)上纯化,提供300mg的5-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯,是白色固体。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.48(m,2H),7.39-7.38(m,1H),7.23(s,1H),4.17(s,3H),4.14(d,1H),3.89(s,3H),3.75(d,1H)。
与实施例7.2类似,5-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸得自5-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸甲酯。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.49(m,2H),7.41(m,1H),7.35(s,1H),4.19(s,3H),4.15(d,1H),3.76(s,3H)。
表A:
表A提供式(I)化合物,其结构,保留时间,分子离子和LC-MS方法。
实施例17.1:3-溴-5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑
向二溴甲醛肟(6.23g,Tetrahedron Lett.,1984,487)的乙酸乙酯(150ml)溶液加入1,3-二氯-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)苯(6.3g,根据WO2005/085216制备)和碳酸氢钠(9.5g)。在室温下搅拌反应96h。加水,然后两层分开。水层用乙酸乙酯萃取,经合并的有机层在硫酸钠上干燥,浓缩,提供白色固体(6.23g)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.47-7.43(m,3H),3.95(d,1H),3.58(d,1H)
实施例17.2:3-氯-5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑
在氯化钠上加浓盐酸(2.5ml)以产生无水HCl气体。将其用氩推进在3-溴-5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑(182mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中鼓泡。在室温下搅拌反应过夜,然后加入水和二乙基醚。然后分开两层。水层用二乙基醚萃取。经合并的有机层用水洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩,提供残余物,将其分散于环己烷并过滤;真空浓缩滤液,然后在高真空下干燥,提供白色固体(132mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):7.44-7.37(m,3H),3.84(d,1H),3.50(d,1H)
实施例17.3:1-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在氩下,向3-甲基-4-乙酯吡唑(616mg)的乙腈(15ml)溶液加入氢化钠(60%,在油中,160mg)。在室温下搅拌反应混合物1小时,加入5ml四氢呋喃促进亲核试剂溶剂化。在室温下,将10ml所得溶液缓慢加入氯异噁唑啉(实施例17.2,630mg)的乙腈(10ml)溶液。在室温下搅拌所得红色溶液30分钟。再次加入5ml吡唑钠盐溶液,再搅拌混合物1.5小时。加入额外的0.2ml吡唑钠盐溶液,在30分钟之后通过加入水和二氯甲烷猝灭反应。两层分离。水层用二氯甲烷萃取。经合并的有机层用盐水洗涤,在Na2SO4上干燥,浓缩。粗制残余物通过柱色谱法(从c-Hex(100%)至c-Hex∶EtOAc(80∶20))纯化,提供标题中间体(872mg),是主要区域异构体(还提供1-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.5(s,1H),7.5(m,2H),7.45(m,1H),4.35(d,1H),4.30(q,2H),3.95(d,1H),2.50(s,3H),1.35(t,3H)。
实施例17.4:1-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
向实施例17.3的乙酯(493mg)的10ml THF∶水(4∶1)溶液加入氢氧化钠(68mg)。在室温下搅拌反应混合物3小时,随后加入2ml甲醇。搅拌反应过夜,随后在真空中蒸发溶剂。水层用乙酸乙酯萃取,随后进行酸化。然后将其用乙酸乙酯萃取数次。经合并的有机层在硫酸钠上干燥,浓缩,提供区域异构酸的混合物(224mg,多数为3-甲基,少数为5-甲基)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.5(s,1H),7.5(m,2H),7.45(m,1H),4.35(d,1H),3.85(d,1H),2.50(s,3H)。
实施例18.1:1-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
在氩下,向吡唑-3-羧酸甲酯(504mg)的乙腈(25ml)溶液加入氢化钠(160mg)。在室温下搅拌反应混合物1h。将15ml该溶液滴加至实施例17.2的氯异噁唑啉(630mg)的乙腈(10ml)溶液。然后将其在室温下搅拌1h;再次加入10ml吡唑溶液,将混合物搅拌1.5小时。加入水和二氯甲烷猝灭反应。两层分离。水层用二氯甲烷萃取。经合并的有机层用盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩。粗制残余物通过柱色谱法(c-Hex(100%)至c-Hex∶EtOAc(80∶20))纯化,提供标题中间体(680mg)。1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.15(s,1H),7.5(m,2H),7.45(m,1H),4.45(d,1H),4.10(d,1H),3.95(s,3H)。
实施例18.2:1-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-1H-吡唑-3-羧酸
向实施例18.1的甲酯(408mg)的5ml THF∶水(4∶1)溶液加入氢氧化钠(60mg)。在室温下搅拌反应2小时,随后在真空中蒸发溶剂。水层用乙酸乙酯萃取,随后进行酸化。然后将其用乙酸乙酯萃取数次。经合并的有机层在硫酸钠上干燥,浓缩,提供标题酸(369mg),是淡黄色固体。1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.20(s,1H),7.50(m,2H),7.45(m,1H),7.05(s,1H),4.45(d,1H),4.10(d,1H)。
实施例19.1:1-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
在氩下向吡唑-4-羧酸甲酯(756mg)的乙腈(30ml)溶液加入氢化钠(240mg)。在室温下搅拌反应混合物1h。将15ml该溶液滴加至实施例17.2氯异噁唑啉(630mg)的乙腈(10ml)溶液。然后将其在室温下搅拌1h;再次加入15ml吡唑溶液,混合物搅拌经过周末。加入水和二氯甲烷猝灭反应。两层分离。水层用二氯甲烷萃取。经合并的有机层用盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,浓缩。粗制残余物通过柱色谱法(c-Hex(100%)至c-Hex∶EtOAc(80∶20))纯化,提供标题中间体(810mg),是黄色固体。1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.60(s,1H),8.10(s,1H),7.5(m,2H),7.45(m,1H),4.35(d,1H),4.00(d,1H),3.75(s,3H)。
实施例19.2:1-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸
向实施例19.1甲酯(513mg)的12.5ml THF∶水(4∶1)溶液加入氢氧化钠(75mg)。在室温下搅拌反应混合物3小时,随后加入2ml甲醇。搅拌反应过夜,随后在真空中蒸发溶剂。水层用乙酸乙酯萃取,随后进行酸化。然后将其用乙酸乙酯萃取数次。经合并的有机层在硫酸钠上干燥,浓缩,提供标题酸(452mg),是黄色固体。1H-NMR(CDCl3,400MHz):8.55(s,1H),8.05(s,1H),7.50(m,2H),7.45(m,1H),4.35(d,1H),4.00(d,1H)。
实施例19.3:自羧酸制备本发明化合物的方法C
向适当的羧酸例如1-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-1H-吡唑-4-羧酸(实施例19.2,98mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液/悬浮液加入适当的胺,例如硫杂环丁烷-3-基胺(三氟乙酸盐,118mg),O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(80mg)和三乙胺(0.125ml)。在室温下搅拌所得混合物过夜。然后将其用稀盐酸水溶液淬灭。有机层用水洗涤,随后在硫酸钠上干燥,浓缩。残余物通过柱色谱法(洗脱液:c-Hex∶EA(95∶5)至c-Hex∶EA(75∶25))在硅胶上纯化,提供表B化合物编号B4(72mg),是无色固体。熔点85-87℃。
该方法用来下述化合物:
自1-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-3-甲基(5-甲基区域异构体)-1H-吡唑-4-羧酸(其制备描述于实施例17.4)制备表B的化合物编号B1,B2,
自1-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢-异噁唑-3-基]-1H-吡唑-3-羧酸(其制备描述于实施例18.2)制备表B的化合物编号B3,
表B:
表B提供式(I)化合物,其结构,熔点和1H-NMR数据。
生物实施例
该实施例说明式(I)化合物的杀虫和杀螨特性。测试如下进行:
棉贪夜蛾(Spodoptera littoralis):
将棉花叶碟置于24-孔微滴定板中的琼脂上,并以200ppm的施用率用测试溶液喷雾。干燥后,用5只L1幼虫侵染所述叶碟。处理3天后(DAT)检查样本的死亡率、取食行为或生长调节。
下述化合物提供至少80%的棉贪夜蛾防治:A1,A2,A5,A6,A7,A8,A10,A11,A12,A13,A14,A15,A16,A17,A18,A19,A21,A22,A23,A24,A25,A30,A31,A32,A33,A34,A35,A39,A40,A41A42,A43,A44,A45,A46,A47,A48,A49,A50,A51,A53,A54,A55,A59,A60,A61,A62。
烟芽夜蛾(Heliothis virescens):
将卵(0-24小时龄)置于24-孔微滴定板中的人工饵料上,并通过移液以200ppm(孔内浓度18ppm)的施用率用测试溶液处理。4天的温育期后,检查样本的卵死亡率、幼虫死亡率和生长调节。
下述化合物提供至少80%的烟芽夜蛾防治:A1,A2,A3,A4,A5,A6,A7,A8,A10,A11,A12,A13,A14,A15,A16,A18,A19,A21,A22,A24,A25,A30,A31,A32,A33,A34,A35,A37,A38,A39,A40,A42,A43,A44,A45,A46,A47,A48,A49,A50,A51,A55,AA57,A58,A59,A60,A61,A62。
小菜蛾(Plutella xylostella):
通过移液以200ppm(孔内浓度18ppm)的施用率用测试溶液处理盛有人工饵料的24-孔微滴定板(MTP)。干燥后,用L2幼虫(7-12每孔)侵染所述MTP。6天的温育期后,检查样本的幼虫死亡率和生长调节。
下述化合物提供至少80%的小菜蛾防治:A1,A2,A5,A6,A7,A8,A9,A10,A11,A12,A13,A14,A15,A16,A17,A18,A19,A20,A21,A22,A24,A25,A30,A31,A32,A33,A34,A35,A37,A38,A39,A40,A42,A43,A44,A45,A46,A47,A48,A49,A50,A51,A52,A53,A54,A55,A57,A58,A59,A60,A61,A62,B3。
带斑黄瓜叶甲(Diabrotica balteata):
通过移液以200ppm(孔内浓度18ppm)的施用率用测试溶液处理有人工饵料的24-孔微滴定板(MTP)。干燥后,用L2幼虫(6-10每孔)侵染所述MTP。5天的温育期后,检查样本的幼虫死亡率和生长调节。
下述化合物提供至少80%的带斑黄瓜叶甲防治:A1,A2,A5,A6,A7,A10,A11,A12,A13,A14,A15,A16,A17,A18,A19,A21,A22,A24,A25,A30,A31,A32,A33,A34,A35,A38,A39,A40,A42,A43,A44,A45,A46,A47,A48,A49,A50,A59,A60,A61,A62。
烟蓟马(Thrips tabaci):
将向日葵叶碟置于24-孔微滴定板中的琼脂上,并以200ppm的施用率用测试溶液喷雾。干燥后,用混龄蚜虫种群侵染所述叶碟。7天的温育期后,检查样本的死亡率。
下述化合物提供至少80%的烟蓟马防治:A1,A2,A5,A6,A7,A8,A10,A12,A13,A14,A15,A16,A17,A18,A19,A21,A24,A25,A30,A31,A32,A33,A34,A35,A39,A42,A43,A44,A45,A46,A47,A48,A49,A50,A51,A53,A54,A57,A58,A59,A60,A61,A62。
二斑叶螨(Tetranychus urticae):
将菜豆叶碟置于24-孔微滴定板中的琼脂上,并以200ppm的施用率用测试溶液喷雾。干燥后,用混龄叶螨种群侵染所述叶碟。8天后,检查叶碟的卵死亡率、幼虫死亡率和成虫死亡率。
下述化合物提供至少80%的二斑叶螨防治:A1,A2,A4,A5,A6,A7,A8,A10,A11,A12,A13,A14,A15,A16,A17,A18,A19,A20,A21,A22,A30,A31,A32,A33,A34,A35,A39,A40,A41,A42,A43,A44,A45,A46,A47,A48,A49,A50,A51,A53,A54,A55,A57,A59,A60,A61,A62。
用相同方案测试表A的化合物编号A26,A27,A28,A29,A36和A56,其在试验条件下对死亡率、摄食行为或生长调节几乎不显示或者不显示效果。
Claims (9)
1.式(I)化合物
其中
G是氧或硫;
m是0或1;
n是0或1;
o是0、1或2;
p是1、2或3;
各R1独立地是甲基;
R2是氢;
各R3独立地是卤素,C1-C8烷基,C1-C8卤代烷基或C2-C8烯基;
各R4独立地是卤素,C1-C8烷基,C1-C8卤代烷基,羟基,C1-C8烷氧基-,C1-C8卤代烷氧基-,C1-C8烷硫基-,C1-C8卤代烷硫基-,C1-C8烷基亚磺酰基-,C1-C8卤代烷基亚磺酰基-,C1-C8烷基磺酰基-,或C1-C8卤代烷基磺酰基-,或
如果两个R4连接至同一个碳原子,则这两个R4一起形成=N-OR7或=CR8R9;
R5是氯二氟甲基或三氟甲基;
各R6独立地是卤素或C1-C8卤代烷基;
X是S,SO或SO2;
R7是氢;
R8和R9相互独立地是氢或C1-C4烷基;
或者其盐;
条件是如果A是式(A.I)基团
其中
A1,A2,A3和A4相互独立地是C-H;
n是0或1,和
各R3独立地是卤素,C1-C8烷基,C1-C8卤代烷基,C2-C8烯基,
那么B不是式(B.VI)基团
其中R4a和R4b都是氢;
其中A是式(A.I),(A.VI),(A.VII)或(A.VIII)基团
其中
A1,A2,A3,A4,A5和A6相互独立地是C-H;
n是0或1,而
各R3独立地是卤素,C1-C8烷基,C1-C8卤代烷基或C2-C8烯基;
其中B是式(B.I),(B.II),(B.III),(B.IV),(B.V),(B.VI)或(B.VII)基团
其中
R4a,R4b,R4c和R4d相互独立地是氢,卤素,C1-C8烷基,C1-C8卤代烷基,羟基,C1-C8烷氧基-,C1-C8卤代烷氧基-,C1-C8烷硫基-,C1-C8卤代烷硫基-,C1-C8烷基亚磺酰基-,C1-C8卤代烷基亚磺酰基-,C1-C8烷基磺酰基-,或C1-C8卤代烷基磺酰基-,或
当连接至同一个碳原子时,R4a与R4b和/或R4c与R4d一起形成=N-OR7或=CR8R9;
其中C是式(C.I)基团
其中
p是1、2或3;而
各R6独立地是卤素或C1-C8卤代烷基;
其中式(I)化合物不是式A36或A56的化合物
。
2.根据权利要求1的化合物,其中A是式(A.Ia),(A.VIa),(A.VIIa)或(A.VIIIa)基团
3.根据权利要求1的化合物,其中B是式(B.Ia),(B.IIa),(B.IVa),(B.Va),(B.VIa)或(B.VIIa)基团
其中R12是卤素。
4.根据权利要求1的化合物,其中R3是甲基。
5.根据权利要求1的化合物,其中各R4独立地是卤素,C1-C8烷基,C1-C8烷硫基-,C1-C8烷基亚磺酰基-或C1-C8烷基磺酰基-,或
如果两个R4连接至同一碳原子,则这两个R4一起形成=CR8R9。
6.根据权利要求1的化合物,其中R8和R9相互独立地是氢或甲基。
7.选自A1至A6、A8至A25、A30至A35、A37至45,A50至A55、A57至A62的化合物,
8.防治昆虫、螨类、线虫或软体动物的方法,其包括向病虫害、向病虫害处所或者向易受病虫害侵袭的植物施用杀昆虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物有效量的如权利要求1所定义的式(I)化合物,其中所述方法不是用于处理人体或动物体的治疗方法。
9.杀昆虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物的组合物,其包含杀昆虫、杀螨、杀线虫或杀软体动物有效量的如权利要求1所定义的式(I)化合物。
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