BRPI1006679B1 - processo para a preparação de compostos de isoxazolina substituída - Google Patents

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“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE ISOXAZOL1NA SUBSTITUÍDA” Campo pa Invenção [001 ] A presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de compostos de estíreno halogenados, os quais são precursores na síntese de compostos de isoxazoiina substituída.

Antecedentes da Invenção [002] Devido a sua atividade pesticida, os compostos de isoxazoiina substituída consistem em compostos interessantes para amplo uso, por exemplo, na agricultura ou para propósitos de saúde do animal.

[003] Portanto, há uma necessidade contínua da indústria em fornecer métodos de preparação de tais compostos de isoxazoiina substituída, com características aperfeiçoadas em comparação com o que é estabelecido na técnica. Aquelas características incluem etapas de processo, as quais facilitam a segurança, a preparação economicamente atrativa e ambientalmente amigável de compostos de isoxazoiina substituída.

[004] Consequentemente, consiste em um objetivo da presente invenção fornecer tal novo processo para a preparação de compostos de isoxazoiina substituída, o qual evita as desvantagens da técnica.

Descricão da Invenção [005] Surpreendentemente, revelou-se agora um método novo e inventivo para a síntese de compostos de estíreno halogenados da fórmula (VIII) (VIII), os quais consistem em compostos intermediários para a síntese de compostos de isoxazolina substituída da fórmula (I) e, assim, o citado por último pode ser realizado em uma grande escala com a aplicação de materiais de partida e reagentes prontamente acessíveis, os quais tornam o processo menos dispendioso, menos demorado, menos complicado e, portanto, vantajoso sobre aquelas descritas na técnica.

[006] Adicionalmente, o processo facilitado de preparação reduz as múltiplas etapas para poucas etapas e exige, portanto, menos energia, e também é, portanto, ambientalmente amigável. E, além disso, o processo é mais convergente e devido ao número menor de etapas comparado com os processos publicados, é mais fácil de acessar e executar.

[007] Os compostos de isoxazolina substituída preparados de acordo com o novo processo da presente invenção são da fórmula (I) o em que R1 é selecionado a partir de H, Chb, CF3, CH2CH3, CH2CF3, Cl, Br, I, CN, NOa, SFs, OCH3, OCF3 ou OCHF2 R2 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I ou CF3; R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br ou CN; R4 é selecionado a partir de Fl, F, Cl, Br, I ou CF3; R5 é selecionado a partir de H, F, Cl ou CF3; R8 é selecionado a partir de H, alquila CrCe, opcionalmente substituído com n substituintes R10, ou Z-A, e em que Z é uma ligação química, CH2, CH2CH2 ou C=0 e A é selecionado a oartir do aruoo aue consiste em e em que o H#M nas fórmulas de variáveis A indica a ligação a Z, ou em que n é um número inteiro selecionado a partir de 1,2, 3 ou 4 e cada Rt0 é independentemente a partir do valor de n selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, azido, nitro, -SCN, SFs, alquila CrC6, haloalquila GrC6, Ci-C6- alcóxi-Ci-C6 alquila, cicloalquila C3-C8, halocicloalquila C3-C8, alquenila C2-C6, haloalquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalquinila C2-C8, -Si(R17)2R18, -OR11, -0S02R11, -SR11, -S(0)mR11, -S(0)nN(R12)R13, -N(R12)R13, -C(=0)nN(R12)R13, -C(=S) nN(R12)R13, -C(=0)0R11, fenila que pode ser substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 radicais R14, e um anel heterocíclico aromático, saturado ou parcialmente insaturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroatomos ou grupos de heteroatomo selecionados a partir de N, O, S, NO, SO e S02, como membros de anel, onde 0 anel heterocíclico pode ser substituído por um ou mais radicais R14; ou dois radicais R10 ligados de modo vicinal formam em conjunto um grupo selecionado a partir de =CR15R16, =S(0)mR11, =S(0)mN(R12)R13, =NR12, =NOR11 e =NNR12; ou dois radicais R10, em conjunto com os átomos de carbono aos quais são ligados, formam um anel heterocíclico ou carbocíclico parcialmente insaturado ou saturado de 3, 4, 5, 6, 7- ou 8 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroatomos ou grupos de heteroatomo selecionados a partir de N, O, S, NO, SO e S02, como membros de anel; e em que R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, em que os quatro últimos radicais mencionados podem ser não-substituídos, parcial ou completamente halogenados e/ou oxigenados; e/ou pode carregar 1 a 2 radicais selecionados a partir de alcóxi C1-C4; alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinila Ci-C6, alquilsulfonila C1-C6, haloalquiltio C1-C6, trimetilsilila, trietilsilila, tert-butildimetilsilila, fenila, benzila, piridila, fenóxi, sendo que é possível que fenila, benzila, piridila e fenóxi sejam não-substituídos, parcial ou completamente halogenados e/ou carreguem 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila CrCe, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6; (alcóxi Ci-C6)carbonila; R12, R13 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, alquila CrCe, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila 03-0β, em que os quatro últimos radicais mencionados podem ser não-substituídos, parcial ou completamente halogenados e/ou oxigenado; e/ou pode carregar 1 a 2 radicais selecionados a partir de alcóxi C1-C4); alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6, alquiltio CrC6, alquilsulfinila CrC6, alquilsulfonila Ci-C6, haloalquiltio Cr Ce, trimetilsilila, trietilsilila, tert-butildimetilsilila, fenila, benzila, piridila, fenóxi (sendo que é possível que fenila, benzila, piridila e fenóxi sejam não-substituídos, parcial ou completamente halogenados e/ou carreguem 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila Cr C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C6, haloalcóxi C1-C6); (alcóxi C1-C6)carbonila; ou, quando R12 e R13 são adjacentes no mesmo nitrogênio, os dois Rs adjacentes podem formar um anel insaturado, parcialmente saturado ou saturado de 3 a 7 membros em conjunto com o átomo de nitrogênio que contém os mesmos mediante a formação de uma cadeia de alquileno C2-C6; neste caso, a cadeia de alquileno pode conter 1 a 2 átomos de oxigênio, átomos de enxofre ou átomos de nitrogênio, e pode ser opcionalmente substituído de modo arbitrário com átomos de halogênio, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4; cada R14 é, independentemente de cada ocorrência e independentemente um do outro, selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, ciano, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-Ce, cicloalquila C3-C8, em que os quatro últimos radicais mencionados podem ser não-substituídos, parcial ou completamente halogenados e/ou oxigenado, e/ou podem carregar 1 a 2 radicais selecionados a partir de alcóxi C1-C4, alcóxi Ci-C6, haloalcóxi CrC6, alquiltio CrC6, alquilsulfinila Ci-C6, alquilsulfonila Ci-C6, haloalquiltio Ci-C6, trimetilsilila, trietilsilila, terbutildimetilsilila, fenila, benzila, piridila, fenóxi, sendo que é possível que fenila, benzila, piridila e fenóxi sejam não-substituídos, parcial ou completamente halogenados e/ou carreguem 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila CrCe, haloalquila Ci-C6, alcóxi Ci-C6, haloalcóxi Οι-Οβ); (alcóxi CrCejcarbonila; ou dois R14 em conjunto podem formar =C(alqui Ci-C4)2, =N(alqui Ci-C6), =NO(alqui CrCe); =0; ou, quando dois R14 são adjacentes em um átomo de nitrogênio, os dois R14s adjacentes podem formar um anel saturado, parcialmente insaturado ou saturado de 3 a 7 membros em conjunto com o átomo de nitrogênio que contém os mesmos, mediante a formação de uma cadeia de alquileno C2-C6; neste caso, a cadeia de alquileno pode conter 1 a 2 átomos de oxigênio, átomos de enxofre ou átomos de nitrogênio, e pode ser arbitrariamente substituída com átomos de halogênio, haloalquila C1-C4, alcóxi C1-C4, haloalcóxi C1-C4; R15, R16 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, ciano, azido, nitro, -SCN, SF5, alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, cicloalquila C3-C8, em que os quatro últimos radicais mencionados podem ser não-substituídos, parcial ou completamente halogenados e/ou oxigenados e/ou podem carregar 1 a 2 radicais selecionados a partir de alcóxi C1-C4; alcóxi Ci-C6, haloalcóxi Ci-C6, alquiltio Ci-C6, alquilsulfinila Ci-C6, alquilsulfonila Ci-C6, haloalquiltio Ci-C6, trimetilsilila, trietilsilila, tert-butildimetilsilila, -OH, -SH, fenila, benzila, piridila, fenóxi, sendo que é possível que fenila, benzila, piridila e fenóxi sejam não-substituídos, parcial ou completamente halogenados e/ou carreguem 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em alquila Ci-C6, haloalquila Ci-C6, alcóxi CrC6, haloalcóxi Ci-C6; (alcóxi Ci-C6)carbonila, (alquila Ci-C6)amino, di-(alquila Ci-C6)amino; ou R15 e R16 no mesmo átomo de carbono podem formar em conjunto =C(alqui CrC4)2, =N(alqui Ci-C6), =NO(alqui Ci-Οβ), =0; R17, R18 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em alquila C1-C4, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C4- alquila C1-C4, fenila e benzila; R9 é selecionado a partir de H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, C(=0)CH3 ou C(=0)0CH3;

[008] Tais compostos de isoxazolina substituída têm sido descritos para seu uso como pesticidas, isto é, no documento sob o ne. WO 2005/085216 (que corresponde a US 20070066617). As aril isoxazolinas inseticidas relacionadas têm sido adicionalmente descritas nos documentos sob os n22. JP 2007-016017, WO 2007/026965, JP 2007-106756, WO 2007/070606, WO 2007/075459, WO 2007/079162, WO 2007/105814, WO

2007/125984, WO 2007/074789, JP 2008- 156347, WO 2008/012027, WO

2008/019760, WO 2008/108448, JP 2008-239611, WO 2008/122375, WO

2008/130651, WO 2008/150393, W02008/154528, WO 2009/002809, WO 2009/003075, WO 2009/24541, WO 2009/001942, WO 2009/063910 e WO 2010/005048.

[009] Os processos para a preparação de compostos de isoxazolina substituída têm sido descritos em diferentes publicações como, por exemplo, em WO 2010/005048.

[010] A síntese de compostos da fórmula (I) tem sido, por exemplo, descrita nos documentos sob os n^. WO 2007/026965 e JP 2008133242, conforme mostrado no esquema 1 abaixo, em que um brometo de a ri ia da fórmula (XI) foi metalizado com um reagente de organolítio e, então, arrefecido com um éster de ácido bórico para proporcionar ácidos borônicos da fórmula (X). O citado por último foi, então, acoplado em uma reação de Suzuki para proporcionar estirenos da fórmula (VIII), Alternativamente, os compostos da fórmula (VII) também podem ser fornecidos pela reação de Grignard de um composto (XI), conforme descrito no documento sob o na. WO 2009/126668. A cicloadição mediada por base de estirenos da fórmula (VIII) com cloretos de ácido hídroxâmíco da fórmula (V) rendeu isoxazolinas da fórmula (XV).

[011] Os compostos da fórmula (I) podem ser, então, preparados em uma reação de aminação carbonil-ativa catalisada por paládio de isoxazolinas da fórmula (XV), conforme descrito no esquema 1 abaixo, Esta reação tem sido descrita nos documentos sob os n25. WO 2007/079162 e W02008/145740.

Esquema 1 ¢) <*v> em que R" é um grupo alquila como metila, etila, propila, iso-propila, butila ou fenila.

[012] Alternativa mente, os compostos da fórmula (XV) podem ser sintetizados a partir de enonas da fórmula (XVI) mediante a reação com hidroxilamina, conforme mostrado no esquema 2 abaixo. Os compostos da fórmula (XVI) podem ser sintetizados a partir de beta-hidróxi cetonas da fórmula (XIV) por meio de desidratação. Os compostos da fórmula (XIV) podem ser preparados a partir de acetofenonas da fórmula (XIII) por meio de uma reação de aldol com os compostos da fórmula (XVII), conforme descrito, por exemplo, no documento sob o nfi. JP 2008-133242. As acetofenonas correspondentes da fórmula (XVII) podem ser preparadas, por exemplo, conforme descrito no documento sob o n-_ JP 2008-156347.

Esquema 2 [013] A síntese de acetofenonas da fórmula (XIII) tem sido descrita, por exemplo, no documento sob o na. JP 2008-133242, conforme mostrado no esquema 3 abaixo, em que o composto litiado (XI) mencionado anteriormente tem sido arrefecido com um análogo de ácido acético completamente halogenado, exemplificado com trifluoroacetato de etila e cIorodifIuoroacetato de etila. Alternativamente, os compostos da fórmula (XIII) podem ser sintetizados pela reação de reagente de Ruppert com um éster da fórmula (XII) na presença de uma fonte de flúor, conforme descrito, por exemplo, no documento sob o n-, WO 2007/074789.

Esquema 3 (Xi í (xiii) (xm em que R" é um grupo alquila como metila, etíla, propila, iso-propila, butila ou fenila.

[014] O significado de R1, R2, R3, R4, R5, R8 e R9 para as fórmulas usadas nos esquemas 1 a 3 é definido como para a fórmula (I).

[015] No entanto, os processos para a preparação de compostos de ísoxazolina substituída, conforme descrito anteriormente, têm várias desvantagens.

[016] A aplicação de compostos de organolítio, tais como butll lítio, representa uma etapa do processo perigosa em termos de segurança da reação. Especialmente, quando usados em um nível de produção de grande escala.

[017] Do mesmo modo, a disponibilidade do reagente de Ruppert em uma grande escala é limitada. Portanto, o processo de preparação conforme descrito acima não é economicamente atrativo.

[018] Adicionalmente, um processo facilitado de preparação, o qual reduz as múltiplas etapas para menos etapas, iria exigir menos energia e seria, portanto, ambientalmente amigável.

[019] Conseqüentemente, consiste em um objetivo da presente invenção fornecer tal processo para a preparação de compostos de ísoxazolina substituída, o qual evita aquelas desvantagens da técnica.

[020] Adicionalmente, este novo processo permite o manuseio mais seguro da reação, desde que o uso de compostos de organolítio possa ser evitado.

Processo pa invenção [021] A presente invenção abaixo se refere ao processo para a preparação de compostos de estireno halogenados (VIII), os quais consistem em compostos intermediários importantes na síntese de compostos de isoxazolina substituída da fórmula (I), conforme mostrado no esquema 4 abaixo. A síntese de compostos da fórmula (i) começa a partir de acetofenonas da fórmula (VII), as quais têm sido preparadas pela reação de Grignard de halógenos da fórmula (VI) com magnésio ou um reagente de Grignard e o arrefecimento subsequente com um derivado de ácido halogenado em uma etapa do processo a montante. Os estirenos desejados da fórmula (VIII) de acordo com a presente invenção são, então, preparados a partir da acetofenona substituída adequada da fórmula (VII) através de uma reação de Wittig. Aparte, as bromo anilinas da fórmula (II) reagem sob uma reação de Sandmeyer com formoxime e, dependendo das condições da reação, um aldeído da fórmula (III), ou uma oxíma da fórmula (IV) pode ser obtida. No caso onde os aldeídos da fórmula (III) são obtidos, um processo de uma etapa conduz a oximas da fórmula (IV). As últimas oximas são submetidas a uma cícioadição com estirenos da fórmula (VIII) em um processo de duas etapas através de cloreto de ácido hidroxâmico (V), conforme será mostrado posteriormente ou uma reação de um recipiente para proporcionar diretamente ísoxazolinas da fórmula (XV). Os compostos da fórmula (I) podem ser, então, preparados em uma reação de aminação carbonil-ativa catalisada por paládio de ísoxazolinas da fórmula (XV).

[022] As bromo anilinas da fórmula (II) mencionadas acima poderíam reagir também sob uma reação de Sandmeyer com acetaldoxíma em vez de formoxime e iria resultar em um composto da fórmula (XVII), conforme descrito no esquema 2 acima, em que R6 é CH3, o qual consiste em outro composto intermediário útil para a preparação de compostos da fórmula (I).

Conforme mencionado acima, este composto da fórmula (XVII) poderia reagir, então, com uma acetofenona da fórmula (XIII) em uma reação de aldol, e ser adicionalmente processada para compostos da fórmula (I).

[023] As etapas e partes individuais do processo têm sido descritas na técnica individualmente. O processo de duas etapas da cicloadição tem sido descrito, isto é, nos documentos sob os n—. WO 2005/085216, JP 2007-016017, WO 2007/026965, WO 2007/079162, JP 2007-106756, WO 2007/105814, WO 2007/125984, WO 2008/012027, WO 2008/019760, WO 2008/108448, JP 2008-239611, WO 2008/122375, WO 2008/130651, WO 2009/002809, o processo de um recipiente (one-pot) da cicloadição tem sido descrito, isto é, nos documentos sob os n—. WO 2007/070606, WO 2007/075459, WO 2008/150393. A reação de Grignard tem sido, isto é, descrita em Heterocycles 1993, 35, 2, 997-1004 ou no documento sob o n2. WO 2009/126668. A cicloadição tem sido descrita nos documentos sob os n—. WO 2007/070606 e WO 2007/075459. A etapa de reação final que resulta nos compostos da fórmula (I) tem sido descrita nos documentos sob os n—. WO 2007/079162 e WO2OO8/145740. A reação de olefinação é conhecida, por exemplo, por Nader et al, J. Org. Chem. 1994, 59, 2898, mas nunca foi descrita para derivados halogenados, tais como acetofenonas halogenadas.

[024] Revelou-se surpreendentemente que a reação de Wittig em acetofenonas é aplicável para a obtenção de compostos de estireno halogenados da fórmula (VIII), e para 0 uso do método na síntese de compostos de isoxazolina substituída.

[025] Deste modo, 0 método de fornecimento de compostos de estireno halogenados (VIII) e sua incorporação na combinação e seqüência de outras etapas individuais deste processo vantajoso da preparação de compostos de isoxazolina substituída não foram apresentados anteriormente.

Portanto, o processo da presente invenção é novo e inventivo sobre a técnica anterior.

Esquema 4 (i) <xv) em que, no esquema 4: R1 a R5 são definidos conforme acima, Reé H, e em que o agente da segunda etapa de A.1 é um derivado de ácido di- e trifluoroacético, R7 é, por exemplo, mas não se limita a, OH, F3CGOO, halogênio, aicóxi CrC6, N(CH3)2, NfCaHsJs, N(OCH3)CH3, piperidina, morfolina ou piperazina e em que os três últimos radicais são ligados através de seu átomo de nitrogênio;

[026] Os termos para grupos orgânicos usados na definição das variáveis, tais como, por exemplo, o termo "halogênio", são termos coletivos que representam os elementos individuais destes grupos de porções orgânicas. Em cada caso, o prefixo Cx-Cy denota o número de possíveis átomos de carbono.

[027] O termo "halogênio" se refere, em cada caso, a flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente, flúor ou cloro.

[028] Os exemplos de outros significados são: [029] O termo "alquila", conforme usado em alquila Ci-Cs e nos termos alcóxi C1-C4, alcóxi CrCralquila C1-C2 e alquiltio C1-C4, se refere a um grupo de hidrocarboneto ramificado ou de cadeia linear saturado que compreende especialmente 1 a 8 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1,1 -dimetiletila, pentila, 1-metilbutila, 2-etilbutila, 3-metilbutila, 1 ,1-dimetilpropila, 1 ,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1 ,1-dimetilbutila, 1 ,2-dimetilbutila, 1 ,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1 -etilbutila, 2-etilbutila, 1 ,1 ,2-trimetilpropila, 1 ,2,2-trimetilpropila, 1 -etil-1 -metilpropila, 1 -etil-2-metilpropila, heptila, 1-metilhexila, 2-metilhexila, 3-metilhexila, 4-metil- hexila, 5-metilhexila, 1 ,1-dimetilpentila, 1 ,2-dimetilpentila, 1 ,3-dimetilpentila, 1 ,4-dimetilpentila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, 2,4-dimetilpentila, 3,3-dimetilpentila, 3,4-dimetilpentila, 1-etilpentila, 2-etilpentila, 1,1,2-trimetilbutila, 1,1 ,3-trimetilbutila, 1 ,2,2-trimetilbutila, 1 ,2,3-trimetilbutila, 1 ,3,3-trimetilbutila, 2,2,3-trimetilbutila, 2,3,3-trimetilbutila, 1-etil-1-metilbutila, 1-etil-2-metilbutila, 1 -etil-3-metilbutila, octila, 1-metilheptila, 2-metilheptila, 3-metilheptila, 4-metilheptila, 5-metilheptila, 6-metilheptila e seus isômeros. alquila C1-C4 compreende, por exemplo, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2- metilpropila ou 1,1 -dimetiletil.

[030] O termo "alquenila C2-C6" se refere a radicais de hidrocarboneto ramificados ou de cadeia linear monoinsaturado que têm 2 a 6 átomos de carbono, de preferência, 2 a 4 átomos de carbono, e uma ligação dupla C-C em qualquer posição, por exemplo, alquenila C2-C6, tal como etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-metiletenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-metil- 1-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-metil-2-propenila, 2-metil-2-propenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1-metil-1-butenila, 2-metil-1-butenila, 3-metil- 1-butenila, 1-metil-2-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 1-metil- 3-butenila, 2-metil-3-butenila, 3-metil-3-butenila, 1 ,1 -dimetil-2-propenila, 1 ,2-dimetil-1-propenila, 1 ,2-dimetil-2-propenila, 1 -etil-1 -propenila, 1-etil- 2-propenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 1-metil- 1-pentenila, 2-metil-1-pentenila, 3-metil-1-pentenila, 4-metil-1-pentenila, 1-metil- 2-pentenila, 2-metil-2-pentenila, 3-metil-2-pentenila, 4-metil-2-pentenila, 1 -metil-3-pentenila, 2-metil-3-pentenila, 3-metil-3-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1- metil- 4-pentenila, 2-metil-4-pentenila, 3-metil-4-pentenila, 4-metil-4-pentenila, 1 ,1 -dimetil-2-butenila, 1 ,1 -dimetil-3-butenila, 1 ,2-dimetil-1-butenila, 1 ,2-dimetil- 2-butenila, 1 ,2-dimetil-3-butenila, 1 ,3-dimetil-1-butenila, 1 ,3-dimetil-2-butenila, 1 ,3-dimetil-3-butenila, 2,2-dimetil-3-butenila, 2,3-dimetil-1 -butenila, 2,3-dimetil- 2-butenila, 2,3-dimetil-3-butenila, 3,3-dimetil-1 -butenila, 3,3-dimetil- 2- butenila, 1-etil-1 -butenila, 1-etil-2-butenila, 1-etil-3-butenila, 2-etil-1 -butenila, 2-etil- 2-butenila, 2-etil-3-butenila, 1,1,2-trimetil-2-propenila, 1-etil-1-metil-2-propenila, 1 -etil-2-metil-1 -propenila, 1-etil-2-metil-2-propenila.

[031] O termo "alquinila C2-C6" se refere a radicais de hidrocarboneto ramificados ou de cadeia linear monoinsaturado que têm 2 a 6 átomos de carbono, de preferência, 2 a 4 átomos de carbono, e uma ligação tripla C-C em qualquer posição, por exemplo, alquinila C2-C6, tal como etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-metil-2-propinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 3-metil-1 -butinila, 1 -metil-2-butinila, 1-metil-3-butinila, 2-metil-3-butinila, 1 ,1 -dimetil-2-propinila, 1 -etil-2-propinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila, 3-metil-1 -pentinila, 4-metil- 1- pentinila, 1-metil-2-pentinila, 4-metil-2-pentinila, 1-metil-3-pentinila, 2-metil-3-pentinila, 1-metil-4-pentinila, 2-metil-4-pentinila, 3-metil-4-pentinila, 1 ,1-dimetil- 2- butinila, 1 ,1 -dimetil-3-butinila, 1 ,2-dimetil-3-butinila, dimetil-3-butinila, 3,3-dimetil-1- butinila, 3,3-dimetil-2-butinila, etil-2-butinila, 1 -etil-3-butinila, 2-etil-3-butinila ou 1 -etil-1 -metil-2-propinila.

[032] O termo "alcóxi Ci-C6" se refere a grupos alquila saturados ramificados ou de cadeia linear que compreende 1 a 6 átomos de carbono, tais grupos são fixados através de um átomo de oxigênio. Os exemplos incluem alcóxi Ci-C6, tal como, por exemplo, metóxi, etóxi, OCH2-C2H5, ΟΟΗ(ΟΗ3)2, n-butóxi, OCH(CH3)-C2H5, OCH2-CH(CH3)2 e OC(CH3)3.

[033] O termo "alquiltio Ci-C6" se refere a grupos alquila saturados ramificados ou de cadeia linear que compreendem 1 a 6 átomos de carbono, tais grupos são fixados através de um átomo de enxofre. Os exemplos incluem alquiltio C1-C6, tal como, por exemplo, metiltio, etiltio, SCH2-C2H5, SCH(CH3)2, n-butiltio, SCH(CH3)-C2H5, SCH2-CH(CH3)2 e SC(CH3)3.

[034] O termo "haloalquila Οι-Οβ", para uso na presente invenção e nas porções haloalquila de haloalcóxi C1-C6 e haloalquiltio C1-C6, se refere a grupos alquila ramificados ou de cadeia linear que têm 1 a 6 átomos de carbono, onde alguns ou todos os átomos de hidrogênio destes grupos são substituídos por átomos de halogênio, por exemplo, haloalquila C1-C6, tal como clorometila, bromometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, pentafluoroetila, heptafluoroisopropila, etc.

[035] O termo "haloalquenila 02-06", para uso na presente invenção, o qual também é expresso como "alquenila C1-C6 que é parcial ou completamente halogenado", e as porções haloalquenila em haloalqueniloxi, haloalquenilcarbonila, e similares, se refere a radicais de hidrocarboneto ramificados ou de cadeia linear insaturados que têm 2 a 4 ("haloalquenila C2-C4") ou 2 a 6 ("haloalquenila C2-C6") átomos de carbono e uma ligação dupla em qualquer posição (conforme mencionado acima), onde alguns ou todos os átomos de hidrogênio nestes grupos são substituídos por átomos de halogênio, conforme mencionado acima, em particular, flúor, cloro e bromo, por exemplo, clorovinila, cloroalila, e similares.

[036] O termo "haloalquinila C2-C6", para uso na presente invenção, 0 qual também é expresso como "alquinila C1-C6 que é parcial ou completamente halogenado", e as porções haloalquinila em haloalquiniloxi, haloalquinilcarbonila, e similares, se refere a radicais de hidrocarboneto ramificados ou de cadeia linear insaturados que têm 2 a 4 ("haloalquinila C2-C4"), 3 a 4 ("haloalquinila C3-C4"), 2 a 6 ("haloalquinila 02-06") ou 3 a 6 ("haloalquinila C3-C6"), átomos de carbono e uma ou duas ligações triplas em qualquer posição (conforme mencionado acima), onde alguns ou todos os átomos de hidrogênio nestes grupos são substituídos por átomos de halogênio conforme mencionado acima, em particular, flúor, cloro e bromo.

[037] O termo "haloalcóxi Οι-Οβ" se refere a grupos haloalquila C1-C6, conforme definido acima, os quais são fixados através de um átomo de oxigênio. Os exemplos incluem mono-, di- e trifluorometóxi, mono-, di- e triclorometóxi, 1-fluoroetóxi, 1-cloroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 1 ,1-difluoroetóxi, 1 ,1-dicloroetóxi, 1 ,2-difluoroetóxi, 1 ,2-dicloroetóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2-dicloroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, 1,1,1,2,3,3-hexafluoroisopropoxi, 1,1,2,3,3,3-hexafluoroisopropoxi, 2-cloro-1,1,2-trifluoroetóxi ou heptafluoroisopropoxi.

[038] O termo "haloalquiltio Οι-Οβ" se refere a grupos haloalquila C1-C6, conforme definido acima, os quais são fixados através de um átomo de enxofre. Os exemplos incluem mono-, di- e trifluorometiltio, mono- di- e triclorometiltio, 1-fluoroetiltio, 1- cloroetiltio, 2-fluoroetiltio, 2-cloroetiltio, 1 ,1-difluoroetiltio, 1 ,1-dicloroetiltio, 1 ,2-difluoroetiltio, 1 ,2-dicloroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2-dicloroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetiltio, 2,2,2- tricloroetiltio, 1,1,1,2,3,3-hexafluoroisopropiltio, 1,1,2,3,3,3-hexafluoroisopropiltio, 2-cloro-1,1,2-trifluoroetiltio ou heptafluoroisopropiltio.

[039] O termo "alquilsulfinila C1-C2" é um grupo alquila C1-C2, conforme definido acima, fixado através de um grupo sulfunila [S(O)]. O termo "alquilsulfinila C1-C4" consiste em um grupo alquila C1-C4, conforme definido acima, fixado através de um grupo sulfunila [S(O)]. O termo "alquilsulfinila C1-Οβ" consiste em um grupo alquila CrC6, conforme definido acima, fixado através de um grupo sulfunila [S(O)]. O termo "alquilsulfinila C1-C10" consiste em um grupo alquila C1-C10, conforme definido acima, fixado através de um grupo sulfunila [S(O)]. Alquilsulfinila C1-C2 consiste em metilsulfunila ou etilsulfinila. Alquilsulfinila C1-C4 consiste adicionalmente, por exemplo, em n-propilsulfunila, 1-metiletilsulfunila (isopropilsulfinila), butilsulfunila, 1-metilpropilsulfunila (sec-butilsulfinila), 2-metilpropilsulfunila (isobutilsulfinila) ou 1,1-dimetiletilsulfunila (tert-butilsulfinila). Alquilsulfinila C1-C6 consiste adicionalmente em, por exemplo, pentilsulfunila, 1-metilbutilsulfunila, 2-metilbutilsulfunila, 3- metilbutilsulfunila, 1,1-dimetilpropilsulfunila, 1,2-dimetilpropilsulfunila, 2,2-dimetilpropilsulfunila, 1 -etilpropilsulfunila, hexilsulfunila, 1-metilpentilsulfunila, 2- metilpentilsulfunila, 3-metilpentilsulfunila, 4-metilpentilsulfunila, 1 ,1- dimetilbutilsulfunila, 1 ,2-dimetilbutilsulfunila, 1 ,3-dimetilbutilsulfunila, 2,2- dimetilbutilsulfunila, 2,3-dimetilbutilsulfunila, 3,3-dimetilbutilsulfunila, 1-etilbutilsulfunila, 2-etilbutilsulfunila, 1 ,1 ,2- trimetilpropilsulfunila, 1 ,2,2-trimetilpropilsulfunila, 1 -etil-1 -metilpropilsulfunila ou 1 -etil-2-metilpropilsulfinila. Alquilsulfinila CrCe consiste adicionalmente em, por exemplo, heptilsulfunila, octilsulfunila, 2- etilhexilsulfunila e isômeros posicionais dos mesmos. Alquilsulfinila C1-C10 consiste adicionalmente em, por exemplo, nonilsulfunila, decilsulfunila e isômeros posicionais dos mesmos.

[040] O termo "haloalquilsulfinila C1-C2" consiste em um grupo haloalquila C1-C2, conforme definido acima, fixado através de um grupo sulfunila [S(O)]. O termo "haloalquilsulfinila C1-C4" consiste em um grupo haloalquila C1-C4, conforme definido acima, fixado através de um grupo sulfunila [S(O)]. O termo "haloalquilsulfinila Ci-C6" consiste em um grupo haloalquila Ci-C6, conforme definido acima, fixado através de um grupo sulfunila [S(O)]. O termo "haloalquilsulfinila C1-C10" consiste em um grupo haloalquila C1-C10, conforme definido acima, fixado através de um grupo sulfunila [S(O)]. Haloalquilsulfinila C1-C2 consiste, por exemplo, em OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2CI, OCHCL2, OCCI3, clorofluorometilsulfunila, diclorofluorometilsulfunila, clorodifluorometilsulfunila, 2-fluoroetilsulfunila, 2-cloroetilsulfunila, 2-bromoetilsulfunila, 2-iodoetilsulfunila, 2,2-difluoroetilsulfunila, 2,2,2-trifluoroetilsulfunila, 2-cloro-2-fluoroetilsulfunila, 2-cloro-2,2-difluoroetilsulfunila, 2,2-dicloro-2-fluoroetilsulfunila, 2,2,2-tricloroetilsulfunila ou OC2F5. Haloalquilsulfinila C1-C4 consiste adicionalmente em, por exemplo, 2-fluoropropilsulfunila, 3- fluoropropilsulfunila, 2,2-difluoropropilsulfunila, 2,3-difluoropropilsulfunila, 2-cloropropilsulfunila, 3-cloropropilsulfunila, 2,3-dicloropropilsulfunila, 2- bromopropilsulfunila, 3-bromopropilsulfunila, 3,3,3-trifluoropropilsulfunila, 3,3,3- tricloropropilsulfunila, OCH2-C2F5, OCF2-C2F5, 1-(CH2F)-2-fluoroetilsulfunila, 1- (CH2CI)-2-cloroetilsulfunila, 1-(CH2Br)-2-bromoetilsulfunila, 4-fluorobutilsulfunila, 4- clorobutilsulfunila, 4-bromobutilsulfunila ou nonafluorobutilsulfinil. Haloalquilsulfinila Ci-Ce consiste adicionalmente em, por exemplo, 5-fluoropentilsulfunila, 5- cloropentilsulfunila, 5-brompentilsulfunila, 5-iodopentilsulfunila, undecafluoropentilsulfunila, 6-fluorohexilsulfunila, 6-clorohexilsulfunila, 6- bromohexilsulfunila, 6-iodohexilsulfunila ou dodecafluorohexilsulfinil.

[041] O termo "alquilsulfonila C1-C2" consiste em um grupo alquila C1-C2, conforme definido acima, fixado através de um grupo sulfonila [S(0)2]. O termo "alquilsulfonila C1-C4" consiste em um grupo alquila C1-C4, conforme definido acima, fixado através de um grupo sulfonila [S(0)2]. O termo "alquilsulfonila C1-C6" consiste em um grupo alquila C1-C6, conforme definido acima, fixado através de um grupo sulfonila [S(0)2]. O termo "alquilsulfonila C1-C10" consiste em um grupo alquila C1-C10, conforme definido acima, fixado através de um grupo sulfonila [S(0)2]. Alquilsulfonila C1-C2 consiste em metilsulfonila ou etilsulfonila. Alquilsulfonila C1-C4 é adicionalmente, por exemplo, n-propilsulfonila, 1-metiletilsulfonila (isopropilsulfonila), butilsulfonila, 1 -metilpropilsulfonila (sec-butilsulfonila), 2-metilpropilsulfonila (isobutilsulfonila) ou 1,1-dimetiletilsulfonila (tert-butilsulfonila). Alquilsulfonila Ci-Ce consiste adicionalmente em, por exemplo, pentilsulfonila, 1-metilbutilsulfonila, 2-metilbutilsulfonila, 3- metilbutilsulfonila, 1,1 -dimetilpropilsulfonila, 1,2-dimetilpropilsulfonila, 2,2-dimetilpropilsulfonila, 1 -etilpropilsulfonila, hexilsulfonila, 1-metilpentilsulfonila, 2-metilpentilsulfonila, 3-metilpentilsulfonila, 4-metilpentilsulfonila, 1 ,1- dimetilbutilsulfonila, 1 ,2-dimetilbutilsulfonila, 1 ,3-dimetilbutilsulfonila, 2,2- dimetilbutilsulfonila, 2,3-dimetilbutilsulfonila, 3,3-dimetilbutilsulfonila, 1 -etilbutilsulfonila, 2-etilbutilsulfonila, 1 ,1 ,2- trimetilpropilsulfonila, 1 ,2,2- trimetilpropilsulfonila, 1 -etil-1 -metilpropilsulfonila ou 1 -etil-2- metilpropilsulfonila. Alquilsulfonila Ci-Ce consiste adicionalmente em, por exemplo, heptilsulfonila, octilsulfonila, 2-etilhexilsulfonila e isômeros posicionais dos mesmos. Alquilsulfonila C1-C10 consiste adicionalmente em, por exemplo, nonilsulfonila, decilsulfonila e isômeros posicionais dos mesmos.

[042] O termo "haloalquilsulfonila C1-C2" consiste em um grupo haloalquila C1-C2, conforme definido acima, fixado através de um grupo sulfonila [S(0)2]. O termo "haloalquilsulfonila C1-C4" consiste em um grupo haloalquila C1-C4, conforme definido acima, fixado através de um grupo sulfonila [S(0)2]. O termo "haloalquilsulfonila Οι-Οβ" consiste em um grupo haloalquila C1-C6, conforme definido acima, fixado através de um grupo sulfonila [S(0)2]. O termo "haloalquilsulfonila C1-C10" consiste em um grupo haloalquila C1-C10, conforme definido acima, fixado através de um grupo sulfonila [S(0)2]. Haloalquilsulfonila C1-C2 consiste, por exemplo, em OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2CI, OCHCL2, OCCI3, clorofluorometilsulfonila, diclorofluorometilsulfonila, clorodifluorometilsulfonila, 2-fluoroetilsulfonila, 2-cloroetilsulfonila, 2-bromoetilsulfonila, 2-iodoetilsulfonila, 2,2-difluoroetilsulfonila, 2,2,2-trifluoroetilsulfonila, 2-cloro-2-fluoroetilsulfonila, 2-cloro-2,2- difluoroetilsulfonila, 2,2-dicloro-2-fluoroetilsulfonila, 2,2,2-tricloroetilsulfonila ou OC2F5. Haloalquilsulfonila C1-C4 consiste adicionalmente em, por exemplo, 2-fluoropropilsulfonila, 3-fluoropropilsulfonila, 2,2-difluoropropilsulfonila, 2,3-difluoropropilsulfonila, 2-cloropropilsulfonila, 3-cloropropilsulfonila, 2,3-dicloropropilsulfonila, 2-bromopropilsulfonila, 3-bromopropilsulfonila, 3,3,3-trifluoropropilsulfonila, 3,3,3-tricloropropilsulfonila, OCH2-C2F5, OCF2-C2F5, 1-(CH2F)-2-fluoroetilsulfonila, 1 - (CH2CI)-2-cloroetilsulfonila, 1 -(CH2Br)-2-bromoetilsulfonila, 4-fluorobutilsulfonila, 4- clorobutilsulfonila, 4-bromobutilsulfonila ou nonafluorobutilsulfonila. Haloalquilsulfonila Ci-C6 consiste adicionalmente em, por exemplo, 5-fluoropentilsulfonila, 5-cloropentilsulfonila, 5-brompentilsulfonila, 5-iodopentilsulfonila, undecafluoropentilsulfonila, 6-fluorohexilsulfonila, 6-clorohexilsulfonila, 6-bromohexilsulfonila, 6-iodohexilsulfonila ou dodecafluorohexilsulfonila.

[043] O termo "cicloalquila C3-C7", para uso na presente invenção, descreve radicais de hidrocarboneto cíclico que compreendem 3 a 7 átomos de carbono. Os exemplos de radicais cíclicos consistem em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila.

[044] O termo "halocícloalquila C3-C8", para uso na presente invenção, 0 qual também é expresso como "cicloalquila Cg-C® que é parcial ou completamente halogenado", e as porções halocícloalquila em halocicloalcóxi, halocicloalquilcarbonila, e similares, se refere a grupos de hidrocarboneto saturados mono- ou bí- ou policíclícos que têm 3 a 8 ("halocícloalquila Ca-Ce") ou, de preferência, 3 a 6 ("halocícloalquila Cg-Ce”) membros de anei de carbono (conforme mencionado acima), no qual alguns ou todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio, conforme mencionado acima, em particular, flúor, cloro e bromo.

[045] O método para a preparação de compostos de estireno halogenados da fórmula (VIII) e as etapas individuais adicionais dos processos inteiros para o fornecimento de compostos de isoxazolína substituída da formula (I) são mostradas abaixo em detalhes adicionais.

[046] As definições dos substituintes e variáveis correspondem, conseqüentemente, àquelas dadas para o esquema 4 e compostos da fórmula (I) dados acima.

[047] A.2 A reação de Wittig de um composto da fórmula (VII) a um composto da fórmula (VIII) (VII) (VIII) [048] O termo agente de metilenação, nesta reação, se refere a um reagente independentemente selecionado a partir de dimetiltitanoceno, óxido de difenilmetilfosfina, sulfeto de dimetoxí metil fosfina, diamida pentametilfosfônica, sulfóxido de dimetiia, (trialquilestanílo)(trimetilsilila)metano, trímetilsilila(feniltio)metano, tetracloreto de titânio e diiodometano ou dibromometano, diclorotitanoceno e trimetilade alumínio, metilenotrifenilfosfina, iodeto de trimetilsulfônio, dicloro(ciclopentadienil)zircônio e diiodometano ou dibromometano dimetil metanofosfonato, cloreto de metanosulfonila, (clorometi l)tri meti Isi li lano, diazometiltrimetil silano, reagente de Nysted ou um precursor de um agente de metilenação.

[049] As reações de olefinação de aril cetona deficiente de elétron, tais como os compostos da fórmula geral (VII) têm sido descritas na técnica, por exemplo, por Nader et al, J. Org. Chem. 1994, 59, 2898-2901.

[050] No entanto, a aplicação do método descrito dirigido a substratos do centro da presente invenção não pode ser transferida em bons rendimentos. Por exemplo, um reação de amostra que emprega 3,5-dicloro-2,2,2-trifluoro acetofenona rendeu somente 26% do produto desejado em 71 % de pureza, de acordo com a análise cromatográfica de gás. Adicionalmente, o método descrito emprega reagentes altamente tóxicos e corrosivos, tais como cloreto de ácido metano sulfônico e fluoreto de potássio em altas temperaturas. No curso de tal processo de reação, ou sob o contato acidental da mistura de reação com resíduos de água, gases extremamente prejudiciais, tais como fluoreto de hidrogênio ou cloreto de hidrogênio, poderiam se desenvolver. Tal processo iria exigir instalações de precaução de custo e trabalho intensivo, assim como os materiais de recipientes dispendiosos e resistentes específicos.

[051] Revelou-se agora surpreendentemente que um processo de reação de Wittig para a preparação de compostos de estireno halogenados oferece várias vantagens sobre a técnica. As desvantagens da reação de olefinação, conforme descrito acima, são evitadas e, adicionalmente, o rendimento do produto desejado é melhor do que comparado como a reação de olefinação.

[052] Prefere-se que o agente de metilenação seja obtido por um precursor do agente de metilenação, o qual consiste em recentemente pulverizado iodeto de metil-trifenil-fosfônio, brometo de metil-trifenil-fosfônio ou cloreto de metil-trifenil-fosfônio. O brometo de metil-trifenil-fosfônio ou cloreto de metil-trifenil-fosfônio são especialmente preferidos. O precursor é ativado pela adição de uma base.

[053] A base para a ativação do precursor do agente de metilenação pode ser tomada a partir de alcoolatos de metal alcalino, tais como, mas sem se limitar a, metóxido de potássio, metóxido de sódio ou tert-butóxido de potássio, reagentes de organolítio, amidas de lítio ou sódio. Prefere-se que os alcoolatos de metal alcalino sejam usados. Uma vantagem do uso de metóxido de potássio em comparação com o tert-butóxido de potássio consiste no fato de que, por exemplo, é mais barato e o metanol resultante é muito mais fácil de ser destilado. O mesmo se aplica ao uso de metóxido de sódio.

[054] O agente de metilenação é empregado, de preferência, em uma razão molar a partir de 1 a 1,5 por mol do composto (VII). Em particular, a partir de 1,02 a 1,2 mol de um agente de metilenação são empregados por mol do composto (VII).

[055] A base para a ativação do precursor também é empregada, de preferência, em uma razão molar a partir de 1 a 1,5 por mol do composto (VII). Em particular, a partir de 1,02 a 1,2 mol de uma base são empregados por mol do composto (VII).

[056] Uma modalidade adicional da presente invenção consiste na ordem de adição dos reagentes à reação. Isto também revelou ter um impacto sobre o rendimento isolado.

[057] Em uma modalidade preferida, o precursor consiste em um sal de fosfônio, e o precursor, a acetofenona da fórmula (VII) e o solvente são colocados em conjunto em um recipiente de reação e uma solução da base é adicionada subseqüentemente a esta mistura. Alternativamente, a base também pode ser adicionada na forma sólida.

[058] A reação de um composto da fórmula (VII) com um agente de metilenação a um composto da fórmula (VIII) é geralmente realizada em temperaturas a partir de -78 a 110°C. Em geral, a temperatura superior limita o ponto de ebulição do solvente em questão, quando a reação é realizada sob pressão atmosférica. Prefere-se que a temperatura se situe na faixa de -20 °C a 100°C, mais preferida, a faixa de temperatura é entre 0°C e 80 °C e especialmente preferida entre 20 °C e 70 °C.

[059] Na reação de compostos da fórmula (VII) com um agente de metilenação, a pressão se situa, de preferência, em uma faixa a partir de 0,9 a 2 bar, particularmente de preferência, em uma faixa a partir de 0,9 a 1,5 bar e especialmente em uma faixa a partir de 0,9 a 1,1 bar.

[060] A reação do composto da fórmula (VII) com um agente de metilenação pode ser realizada em solventes adequadas. Os solventes orgânicos adequados para a reação consistem em hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xilenos, cumeno, clorobenzeno, diclorobenzenos nitrobenzeno, piridina ou tert-butilbenzeno, solventes polares apróticos, por exemplo, éteres cíclicos ou acíclicos, tais como éter dietílico, éter metil tert-butílico (MTBE), éter metil ciclopentílico, tetrahidrofurano (THF), metil THF ou dioxano ou nitrilas alifáticas, tais como acetonitrila ou propionitrila, solventes orgânicos não-polares como pentano, hexano, ciclohexano, heptano, octano, nonano e decano e também misturas dos solventes mencionados acima. A omissão de água como um solvente facilita os propósitos de reciclagem e evita a produção de água residual.

[061] A reação é realizada, de preferência, em hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xilenos, cumeno, clorobenzeno, diclorobenzenos, nitrobenzeno, piridina ou tert-butilbenzeno, solventes polares apróticos, por exemplo, éteres cíclicos ou acíclicos, tais como éter dietílico, éter metil tert-butílico (MTBE), éter metil ciclopentílico, tetrahidrofurano (THF), metil THF ou dioxano. O éter dietílico e THF são especialmente preferidos.

[062] Em uma modalidade preferida adicional, após a completação da reação, o solvente é destilado e um solvente não-polar é adicionado para dissolver o produto e precipitar o óxido de trifenilfosfina. O citado por último pode ser filtrado para propósitos de reciclagem. Adicionalmente, os sais anorgânicos que resultam a partir da reação do precursor fosfônio e a base também são precipitados. Aqueles sais solúveis em água podem ser facilmente lavados do precipitado de óxido de trifenilfosfina.

[063] O tratamento de mistura de reação e isolamento do composto da fórmula (VIII) é realizado de uma maneira costumeira, por exemplo, mediante a remoção do solvente, por exemplo, por meio de destilação ou pelo tratamento extrativo aquoso ou por meio de uma combinação destas medidas. A purificação adicional pode ser realizada, por exemplo, por meio de cristalização ou por cromatografia. No entanto, frequentemente, o produto já é obtido em uma pureza que não exige etapas de purificação adicional.

[064] As misturas de reação obtidas a partir da reação dos compostos da fórmula (VII) com um agente de metilenação são opcionalmente submetidas ao tratamento aquoso, isto é, a mistura de reação obtida é colocada em contanto com água ou uma solução aquosa. Após a neutralização das misturas de reação contendo água obtidas desta maneira, os compostos de estireno halogenados da fórmula (VIII) podem ser geralmente isolados por meio da extração com um solvente orgânico, tal como mono e diclorobenzeno, tolueno, xileno e mesitileno, e a remoção subseqüente do solvente orgânico. Se adequado, especialmente quando solventes miscíveis em água são usados para a reação, pode ser vantajoso remover ao menos um pouco do solvente antes da extração, por exemplo, por meio de destilação.

[065] Em uma modalidade preferida, o tratamento é feito sob condições não-aquosas.

[066] Alternativamente, o composto de estireno halogenado (VIII) pode ser destilado a partir do solvente não-polar, no caso em que o ponto de ebulição do solvente não-polar é maior do que o ponto de ebulição do produto. No caso de um ponto de ebulição menor do solvente não-polar, o solvente tem que ser evaporado. O produto pode ser destilado a partir do cadinho de destilação.

[067] Para a aplicação da reação de A.2, também é possível utilizar os produtos brutos dos compostos da fórmula (VII), conforme obtido a partir da reação de Grignard descrita sob A1 abaixo, sem tratamento adicional. Tais compostos de produto de reação da fórmula (VII) podem conter, opcionalmente, pequenas quantidades dos produtos secundários de hidrólise a partir dos reagentes de Grignard. No entanto, os compostos de estireno halogenados (VIII) têm um ponto de ebulição maior do que os respectivos produtos de hidrólise que resultam a partir da etapa (A1). Portanto, uma fácil separação a partir de tais produtos de hidrólise secundários é possível por meio de destilação.

[068] A. 1. A reação de Grignard a montante de um composto da fórmula (VI) a um composto da fórmula (VII) (VI) (Vil) [069] A reação de um composto da fórmula (VI), em que X é halogênio, a um composto da fórmula (VII) começa com a reação de Grignard.

[070] O agente da primeira etapa se refere a um reagente independentemente selecionado a partir de magnésio (aparas ou pó) ou um reagente de Grignard. No caso de magnésio, o magnésio pode ser ativado por reagentes como iodo, bromo, dibromo etano, monobromo etano. Os reagentes de Grignard adequados para a reação consistem em halógenos de alquil magnésio, por exemplo, cloreto de metil magnésio, brometo de metil magnésio, iodeto de metil magnésio, cloreto de etil magnésio, brometo de etil magnésio, iodeto de etil magnésio, cloreto de propil magnésio, brometo de propil magnésio, iodeto de propil magnésio, cloreto de isopropil magnésio, brometo de isopropil magnésio, iodeto de isopropil magnésio, cloreto de butil magnésio, brometo de butil magnésio, iodeto de butil magnésio, cloreto de sec-butil magnésio, brometo de sec-butil magnésio, iodeto de sec-butil magnésio, cloreto de tert-butil magnésio, brometo de tert-butil magnésio, iodeto de tert-butil magnésio, cloreto de isobutil magnésio, brometo de isobutil magnésio e iodeto de isobutil magnésio.

[071] A reação é realizada, de preferência, com cloreto de metil magnésio, brometo de metil magnésio, cloreto de etil magnésio, brometo de etil magnésio, cloreto de propil magnésio, brometo de propil magnésio, cloreto de isopropil magnésio, brometo de isopropil magnésio, cloreto de butil magnésio, brometo de butil magnésio, cloreto de sec-butil magnésio, brometo de sec-butil magnésio, cloreto de tert-butil magnésio, brometo de tert-butil magnésio, cloreto de isobutil magnésio e brometo de isobutil magnésio.

[072] É realizada, com mais preferência, com magnésio, cloreto de metil magnésio, brometo de metil magnésio, cloreto de isopropil magnésio, brometo de isopropil magnésio, cloreto de tert-butil magnésio e brometo de tert-butil magnésio. O halogênio do composto da fórmula (VI) consiste, de preferência, em Cl ou Br.

[073] O agente da segunda etapa se refere a um reagente independentemente selecionado a partir de derivados de ácido di- e trifluoroacético. Os derivados adequados para a reação consistem em cloretos, brometos e fluoretos de di- e trifluoroacetila, assim como alquil ésteres de ácido di- e trifluoroacético, em que os alquil ésteres de ácido di- e trifluoroacético podem consistir em metil ésteres de ácido di- e trifluoroacético e etil ésteres, adicionalmente, anidridos de ácido di- e trifluoroacético e di- e trifluoroacetamidas, especialmente, Ν,Ο-dimetilhidroxil amidas, dimetilamidas, dietilamidas, dibutilamidas, morfolina amidas e piperidina amidas.

[074] A reação da segunda etapa é realizada, de preferência, com cloretos, brometos e fluoretos de di- e trifluoroacetila, assim como alquil ésteres de ácido di- e trifluoroacético, alquil ésteres de ácido di- e trifluoroacético podem consistir em metil ésteres e etil ésteres de ácido di- e trifluoroacético.

[075] A reação de Grignard de um composto da fórmula (VI) com magnésio ou um reagente de Grignard e um eletrófilo a um composto da fórmula (VII) é realizada, de preferência, em temperaturas a partir de -78 a 110°C. Em geral, a temperatura superior limita o ponto de ebulição do solvente em questão quando a reação é realizada sob pressão atmosférica. A primeira etapa (reação de Grignard) da reação é realizada, de preferência, em temperaturas de -30 a 110°C. A segunda etapa (adição de eletrófilo) é realizada, de preferência, em temperaturas de -78°C a 50 °C.

[076] Na reação de compostos da fórmula (VI) com magnésio ou um reagente de Grignard (primeira etapa), a pressão se situa, de preferência, em uma faixa a partir de 0,9 a 2 bar, particularmente de preferência, em uma faixa a partir de 0,9 a 1,5 bar e especialmente em uma faixa a partir de 0,9 a 1,1 bar.

[077] Na reação de compostos da primeira etapa com eletrófilos (segunda etapa), a pressão se situa, de preferência, em uma faixa a partir de 0,9 a 200 bar, particularmente de preferência, em uma faixa a partir de 0,9 a 100 bar e especialmente em uma faixa a partir de 0,9 a 50 bar.

[078] O magnésio ou um reagente de Grignard é empregado, de preferência, em uma razão molar a partir de 0,9 a 2 mol por mol do composto (VI). Prefere-se que a partir de 0,9 a 1.2 mol, em particular, a partir de cerca de 0,95 a 1,1 mol, de magnésio ou um reagente de Grignard sejam empregados por mol do composto (VI).

[079] Os eletrófilos são empregados, de preferência, em uma razão molar a partir de 0,9 a 5 mol por mol do composto (VI). Prefere-se que a partir de 0,9 a 2 mol, em particular a partir de cerca de 0,95 a 1,5 mol, de eletrófilos sejam empregados por mol do composto (VI).

[080] A reação do composto da fórmula (VI), com magnésio ou um reagente de Grignard e um eletrófilo pode ser realizada em solventes orgânicos. Os solventes orgânicos adequados para uma reação consistem em solventes não-polares e polares apróticos, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xilenos, cumeno, clorobenzeno, nitrobenzeno, tert-butilbenzeno, solventes polares apróticos, por exemplo, éteres cíclicos ou acíclicos, tais como éter dietílico, éter metil tert-butílico (MTBE), éter metil ciclopentílico tetrahidrofurano (THF) ou dioxano, e também misturas dos solventes mencionados acima.

[081] A reação é realizada, de preferência, em hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xilenos, cumeno, clorobenzeno, nitrobenzeno, ou tert-butilbenzeno, solventes polares apróticos, por exemplo, éteres cíclicos ou acíclicos, tais como éter dietílico, éter metil tert-butílico (MTBE), éter metil ciclopentílico, tetrahidrofurano (THF) ou dioxano.

[082] O tratamento da mistura de reação e isolamento do composto da fórmula (VIII) é realizado de uma maneira costumeira, por exemplo, mediante a remoção do solvente, por exemplo, por meio de destilação ou pelo tratamento extrativo aquoso ou por meio de uma combinação destas medidas. A purificação adicional pode ser realizada, por exemplo, por meio de cristalização ou por cromatograíia. No entanto, frequentemente, o produto já é obtido em uma pureza que não exige etapas de purificação adicional.

[083] As misturas de reação obtidas na reação de compostos da fórmula (VI) com reagente de Grignard e um eletrófilo são geralmente submetidas ao tratamento aquoso, isto é, a mistura de reação obtida é colocada em contanto com um ácido aquoso ou uma solução aquosa de NH4CI. Após a acidificação das misturas de reação contendo água obtidas desta maneira, os compostos da fórmula (VII) podem ser geralmente isolados por meio da extração com um solvente orgânico e a remoção subseqüente do solvente orgânico. Se adequado, especialmente quando solventes miscíveis em água sâo usados para a reação, pode ser vantajoso remover ao menos um pouco do solvente antes da extração, por exemplo, por meio de destilação.

[084] A,3 A reação subseqüente de um composto da fórmula (VIII) a um composto da fórmula (XV) (VIII) (IV) m [085] O termo agente de cio ração se refere a um reagente independente mente selecionado a partir de cloro, hipoclorito de sódio, N-clorosuccinimida ou cio ra mi na T. A reação de um composto da fórmula (IV) com um agente de cloração na presença de um composto da fórmula (VIII) a um composto da fórmula (XV) é realizada, de preferência, em temperaturas a partir de -20 a 120^. Em geral, a temperatura superior limita o ponto de ebulição do solvente em questão quando a reação é realizada sob pressão atmosférica.

[086] Na reação de compostos da fórmula (IV) com um agente de cloração, a pressão se situa, de preferência, em uma faixa a partir de 0,9 a 2 bar, particularmente de preferência em uma faixa a partir de 0,9 a 1,5 bar e especialmente em uma faixa a partir de 0,9 a 1,3 bar.

[087] O agente de cloração é empregado, de preferência, em uma razão molar a partir de 0,9 a 10 mol por mol do composto (IV). Prefere-se que a partir de 0,9 a 5 mol, em particular a partir de cerca de 0,95 a 2 mol, de um agente de cloração sejam empregados por mol do composto (IV). O composto da fórmula (VIII) é empregado, de preferência, em uma razão molar a partir de 0,9 a 2 mol por mol do composto (IV). Prefere-se que a partir de 0,9 a 1,5 mol, em particular a partir de cerca de 0,95 a 1,1 mol, de composto da fórmula (VIII) sejam empregados por mol do composto (IV).

[088] A reação do composto da fórmula (IV) com um agente de cloração na presença de um composto da fórmula (VIII) pode ser realizada em água como solvente. Os solventes orgânicos adequados para a reação consistem em solventes polares próticos, por exemplo, alcoóis alifáticos que têm de preferência 1 a 4 átomos de carbono, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol ou tert-butanol, ou ácidos carboxílicos, tais como ácido acético, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xilenos, cumeno, clorobenzeno, nitrobenzeno ou tert-butilbenzeno, solventes polares apróticos, por exemplo, éteres cíclicos ou acíclicos, tais como éter dietílico, éter metil tert-butílico (MTBE), tetrahidrofurano (THF) ou dioxano, amidas cíclicas ou acíclicas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou tetrametiluréia, ou nitrilas alifáticas, tais como acetonitrila ou propionitrila, e também misturas dos solventes mencionados acima ou misturas dos solventes mencionados acima e água.

[089] A reação é realizada, de preferência, em água ou em éteres cíclicos ou acíclicos, tais como éter dietílico, éter metil tert-butílico (MTBE), tetrahidrofurano (THF) ou dioxano, amidas cíclicas ou acíclicas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou tetrametiluréia, ou nitrilas alifáticas, tais como acetonitrila ou propionitrila, e também misturas dos solventes mencionados acima ou misturas dos solventes mencionados acima e água.

[090] O tratamento da mistura de reação e isolamento do composto da fórmula (XV) é realizado de uma maneira costumeira, por exemplo, mediante a remoção do solvente, por exemplo, por meio de destilação ou pelo tratamento extrativo aquoso ou por meio de uma combinação destas medidas. A purificação adicional pode ser realizada, por exemplo, por meio de cristalização ou por cromatografia. No entanto, frequentemente, o produto já é obtido em uma pureza que não exige etapas de purificação adicional.

[091] As misturas de reação obtidas na reação de compostos da fórmula (IV) com um agente de cloração na presença de compostos da fórmula (VIII) são geralmente submetidas ao tratamento aquoso, isto é, a mistura de reação obtida é colocada em contanto com água ou uma solução aquosa. Após a neutralização das misturas de reação contendo água obtidas desta maneira, os compostos da fórmula (XV) podem ser geralmente isolados por meio da extração com um solvente orgânico e a remoção subseqüente do solvente orgânico. Se adequado, especialmente quando solventes miscíveis em água são usados para a reação, pode ser vantajoso remover ao menos um pouco do solvente antes da extração, por exemplo, por meio de destilação.

[092] Adícionalmente, na etapa do processo A.3, o composto (IV) pode ser preparado a partir do composto {11} através de dois métodos diferentes: [093] Método 6.1: Composto da fórmula (IV) é preparados começando a partir do composto da fórmula (II) através de um composto intermediário da fórmula (III) (método de duas etapas) [094] Etapa B.1a: Reação de um composto da fórmula (II) a um composto da fórmula (III) (II) {IH) [095] Nesta etapa do processo a montante para a preparação de compostos da fórmula (I), a reação de um composto da fórmula (II) ocorre com nitríto de sódio e formoxime e resulta em compostos da fórmula (III), em que R6 é hidrogênio.

[096] A reação de um composto da fórmula (II) com nitrito de sódio e formoxime (R6 é H) ao composto (III) é realizada, de preferência, em temperaturas a partir de -20 a 120°C. Em geral, a temperatura superior limita o ponto de ebulição do solvente em questão quando a reação é realizada sob pressão atmosférica.

[097] Na reação de compostos da fórmula (XVI) com nitrito de sódio e formoxime, a pressão se situa, de preferência, em uma faixa a partir de 0,9 a 2 bar, particularmente de preferência em uma faixa a partir de 0,9 a 1,5 bar e especialmente em uma faixa a partir de 0,9 a 1,1 bar.

[098] O nitrito de sódio é empregado, de preferência, em uma razão molar a partir de 0,9 a 2 mol por mol do composto (li). Prefere-se que a partir de 0,9 a 1.2 mol, em particular a partir de cerca de 0,95 a 1,1 mol, de nitrito de sódio sejam empregados por mol do composto (II). A formoxime é empregada, de preferência, em uma razão molar a partir de 0,9 a 2 mol por mol do composto (II). Prefere-se que a partir de 0,9 a 1.2 mol, em particular a partir de cerca de 0,95 a 1,1 mol, de formoxime sejam empregados por mol do composto (II).

[099] A reação do composto da fórmula (II) com nitrito de sódio e formoxime é geralmente realizada em água como solvente. Os solventes orgânicos adequados para a reação com formoxime ou um aldoxima consistem em solventes polares próticos, por exemplo, alcoóis alifáticos que têm de preferência 1 a 4 átomos de carbono, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol ou tert-butanol, ou ácidos carboxílicos, tais como ácido acético, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xilenos, cumeno, clorobenzeno, nitrobenzeno ou tert-butilbenzeno, solventes polares apróticos, por exemplo, éteres cíclicos ou acíclicos, tais como éter dietílico, éter metil tert-butílico (MTBE), tetrahidrofurano (THF) ou dioxano, amidas cíclicas ou acíclicas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou tetrametiluréia, ou nitrilas alifáticas, tais como acetonitrila ou propionitrila, e também misturas dos solventes mencionados acima.

[0100] A reação é realizada, de preferência, em água e um solvente polar prótico, em particular, em um álcool C1-C4 ou um ácido carboxílico e, particularmente de preferência, em metanol, etanol, acetonitrila ou ácido acético, ou em uma mistura de um solvente polar prótico com um solvente polar aprótico ou em uma mistura destes solventes com água.

[0101] A quantidade de água é, de preferência, maior do que 30%, em volume, em particular, maior do que 50%, em volume, com base na quantidade total de solvente orgânico + água, e se situa, de preferência, na faixa a partir de 50 a 100%, em volume, em particular na faixa a partir de 60 a 100%, em volume, com base na quantidade total de solvente orgânico + água.

[0102] O tratamento da mistura de reação e isolamento do composto da fórmula (III) é realizado de uma maneira costumeira, por exemplo, mediante a remoção do solvente, por exemplo, por meio de destilação ou pelo tratamento extrativo aquoso ou por meio de uma combinação destas medidas. A purificação adicional pode ser realizada, por exemplo, por meio de cristalização ou por cromatografia. No entanto, frequentemente, o produto já é obtido em uma pureza que não exige etapas de purificação adicional.

[0103] As misturas de reação obtida na reação de compostos da fórmula (II) com nitrito de sódio são geralmente submetidas ao tratamento aquoso, isto é, a mistura de reação obtida é colocada em contanto com água ou uma solução aquosa. Após a acidificação das misturas de reação contendo água obtidas desta maneira, os compostos da fórmula (III) podem ser geralmente isolados por meio da extração com um solvente orgânico e a remoção subseqüente do solvente orgânico. Se adequado, especialmente quando solventes miscíveis em água são usados para a reação, pode ser vantajoso remover ao menos um pouco do solvente antes da extração, por exemplo, por meio de destilação.

[0104] A reação de compostos da fórmula (II) com nitrito de sódio é geralmente realizada na presença de soluções aquosas de ácidos, tais como ácido clorídrico e ácido sulfúrico. Após a obtenção da solução de diazônio, o acetato de sódio é adicionada para ajustar o valor de pH entre 1 e 5. O sulfato de cobre precisa ser adicionado à solução de formoxime, antes da adição da solução de diazônio preparada acima. A quantidade preferida de sulfato de cobre é a partir de 0,001 a 0,2 mol, em particular, a partir de cerca de 0,01 a 0,1 mol de sulfato de cobre são empregados por mol do composto (II). O sulfito de sódio precisa ser adicionado à solução de formoxime ou acetaloxima, antes da adição da solução de diazônio preparada acima. A preferida quantidade de sulfito de sódio é a partir de 0,001 a 0,2 mol, em particular, a partir de cerca de 0,01 a 0,1 mol de sulfito de sódio são empregados por mol do composto (II).

[0105] A mistura de reação obtida pela reação de compostos da fórmula (II) com nitrito de sódio e formoxime é submetidas ao tratamento ácido. Isto envolve, por exemplo, a agitação em conjunto com soluções aquosas de ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido sulfúrico em temperaturas que se situam na faixa a partir de temperatura ambiente ao ponto de ebulição da respectiva mistura de solvente presente.

[0106] Etapa B.1 b Reação subsequente do composto da fórmula (III) ao composto da fórmula (IV) (lll) (IV) [0107] A reação de um composto da fórmula (lll) com hidroxilamina a um composto da fórmula (IV) é realizada, de preferência, em temperaturas a partir de -20 a 120¾. Em geral, a temperatura superior limita o ponto de ebulição do solvente em questão quando a reação é realizada sob pressão atmosférica.

[0108] Na reação de compostos da fórmula (lll) com hidroxilamina, a pressão se situa, de preferência, em uma faixa a partir de 0,9 a 2 bar, particularmente de preferência em uma faixa a partir de 0,9 a 1,5 bar e especial mente em uma faixa a partir de 0,9 a 1,1 bar.

[0109] A hidroxilamina é empregada, de preferência, em uma razão molar a partir de 0,9 a 2 mol por mol do composto (lll). Prefere-se que a partir de 0,9 a 1,2 mol, em particular a partir de cerca de 0,95 a 1,1 mol, de hidroxilamina sejam empregados por mol do composto (lll).

[0110] A reação do composto da fórmula (III) com hidroxilamina pode ser realizada em água como solvente. Os solventes orgânicos adequados para a reação consistem em solventes polares práticos, por exemplo, alcoóis alifáticos que têm de preferência 1 a 4 átomos de carbono, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol ou tert - butanol, ou ácidos carboxílicos, tais como ácido acético, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xilenos, cumeno, clorobenzeno, nitrobenzeno ou tert-butilbenzeno, solventes polares apróticos, por exemplo, éteres cíclicos ou acíclicos, tais como éter dietílico, éter metil tert-butílico (MTBE), tetrahidrofurano (THF) ou dioxano, amidas cíclicas ou acíclicas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou tetrametiluréia, ou nitrilas alifáticas, tais como acetonitrila ou propionitrila, e também misturas dos solventes mencionados acima ou misturas dos solventes mencionados acima e água.

[0111] A reação é realizada, de preferência, em água ou um solvente polar prático, em particular, em um álcool C1-C4 ou um ácido carboxílico e, particularmente de preferência, em metanol, etanol, acetonitrila ou ácido acético, ou em uma mistura de um solvente polar prático com um solvente polar aprótico ou em uma mistura destes solventes com água.

[0112] O tratamento da mistura de reação de isolamento do composto da fórmula (IV) é realizado de uma maneira costumeira, por exemplo, mediante a remoção do solvente, por exemplo, por meio de destilação ou pelo tratamento extrativo aquoso ou por meio de uma combinação destas medidas. A purificação adicional pode ser realizada, por exemplo, por meio de cristalização ou por cromatografia. No entanto, frequentemente, o produto já é obtido em uma pureza que não exige etapas de purificação adicional.

[0113] As misturas de reação obtidas na reação de compostos da fórmula (III) com hidroxilamina são geralmente submetidas ao tratamento aquoso, isto é, a mistura de reação obtida é colocada em contanto com água ou uma solução aquosa. Após a neutralização das misturas de reação contendo água obtidas desta maneira, os compostos da fórmula (IV) podem ser geralmente isolados por meio da extração com um solvente orgânico e a remoção subsequente do solvente orgânico. Se adequado, especialmente quando solventes miscíveis em água são usados para a reação, pode ser vantajoso remover ao menos um pouco do solvente antes da extração, por exemplo, por meio de destilação. A reação de compostos da fórmula (III) com hidroxilamina é geral mente realizada na presença de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou de um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido tolueno sulfônico ou ácido benzóico. Prefere-se que a quantidade de ácido empregada seja em uma razão molar a partir de 0,001 a 2 mol por mol do composto (III). Prefere-se que a partir de 0,01 a 1,2 mol, em particular a partir de cerca de 0,1 a 1,1 mol, de ácido sejam empregados por mol do composto (III). De modo ideal, a hidroxilamina empregada para a reação é usada como o sal do respectivo ácido, especialmente, como o cloridrato, [0114] Método B.2: O composto da fórmula (IV) é preparado diretamente a partir do composto da fórmula (II) (método de uma etapa) Ι-Ί (IV) [0115] As condições da reação, temperaturas aplicadas, solventes, reagentes, catalisadores, ácidos e tampões descritos acima para o método B permanecem inalterados, exceto para o procedimento de tratamento. Para a reação de compostos da fórmula (II) a compostos da fórmula (IV), o tratamento aquoso é realizado em um valor de pH entre 3 e 12, de preferência, entre 5 e 10 e especialmente entre 5 e 9.

[0116] Os compostos da fórmula (IV) podem ser geralmente isolados por meio da extração com um solvente orgânico e a remoção subseqüente do solvente orgânico. Se adequado, especialmente quando solventes miscíveis em água são usados para a reação, pode ser vantajoso remover ao menos um pouco do solvente antes da extração, por exemplo, por melo de destilação.

[0117] Adicionalmente, o composto da fórmula (II) pode ser preparado por meio de bromação de compostos da fórmula (IX): [0118] C.1 Reação a montante de um composto da fórmula (IX) a um composto da fórmula (II) (ix) Oi) [0119] O termo agente de bromação se refere ao reagente ín de pendente mente selecionado a partir de bromo, N-bromsuccinimida, dibromo-dimetil hidantoína, HBr/ H2O2 aquoso, bromidrato de piridínio, bromo hidrofluoreto de pentafluoroantimonato, ou compostos da fórmula (XVII): (XVII).

[0120] A reação de um composto da fórmula (IX) com um agente de bromação é realizada, de preferência, em temperaturas a partir de -20 a 120¾. Em geral, a temperatura superior limita o ponto de ebulição do solvente em questão quando a reação é realizada sob pressão atmosférica.

[0121] Na reação de compostos da fórmula (IX) com um agente de bromação, a pressão se situa, de preferência, em uma faixa a partir de 0,9 a 100 bar, particularmente de preferência em uma faixa a partir de 0,9 a 10 bar e especialmente em uma faixa a partir de 0,9 a 3 bar.

[0122] O agente de bromação é empregado, de preferência, em uma razão molar a partir de 0,9 a 2 mol por mol do composto (IX). Prefere-se que a partir de 0,9 a 1,2 mol, em particular a partir de cerca de 0,95 a 1,1 mol, do agente de bromação sejam empregados por mol do composto (IX).

[0123] Os solventes orgânicos adequados para a reação com os agentes de bromação consistem em solventes apróticos, por exemplo, diclorometano, tetraclorometano, 1 ,2- dicloroetano, decano, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xilenos, cumeno, clorobenzeno, nitrobenzeno ou tert-butilbenzeno, solventes polares apróticos, por exemplo, éteres cíclicos ou acíclicos, tais como éter dietílico, éter metil tert-butílico (MTBE), tetrahidrofurano (THF) ou dioxano , decano, tetrahidrofurano, tolueno, xilenos, cumeno, clorobenzeno, nitrobenzeno, e solventes apróticos dipolares, por exemplo, DMF, NMP, DMEU, DMPU, tetraalquil uréias, DMSO, sulfolano e também misturas dos solventes mencionados acima.

[0124] O tratamento da mistura de reação e isolamento do composto da fórmula (II) é realizado de uma maneira costumeira, por exemplo, mediante a remoção do solvente, por exemplo, por meio de destilação ou pelo tratamento extrativo aquoso ou por meio de uma combinação destas medidas. A purificação adicional pode ser realizada, por exemplo, por meio de cristalização ou por cromatografia. No entanto, frequentemente, o produto já é obtido em uma pureza que não exige etapas de purificação adicional.

[0125] As misturas de reação obtida na reação de compostos da fórmula (IX) com um agente de bromação são geralmente submetidas ao tratamento aquoso, isto é, a mistura de reação obtida é colocada em contanto com água ou uma solução aquosa. Após a neutralização das misturas de reação contendo água obtidas desta maneira, os compostos da fórmula (II) podem ser geralmente isolados por meio da extração com um solvente orgânico e a remoção subsequente do solvente orgânico. Se adequado» especialmente quando solventes miscíveis em água são usados para a reação, pode ser vantajoso remover ao menos um pouco do solvente antes da extração, por exemplo, por meio de destilação.

[0126] Alternativamente à etapa do processo A.3, a reação do composto da fórmula (IV) ao composto da fórmula (XV) também pode ser executada em um processo de duas etapas.

[0127] A.3a A composto da fórmula (IV) é primeiro reagido a um composto da fórmula (V) (IV) <V) [0128] O termo agente de cloração se refere a um reagente independentemente selecionado a partir de cloro, hipoclorito de sódio, N-clorosuccinimida ou cloramina T.

[0129] A reação de um composto da fórmula (IV) com um agente de cloração a um composto da fórmula (V) é realizada, de preferência, em temperaturas a partir de -20 a 140°C. Em geral, a temperatura superior limita o ponto de ebulição do solvente em questão quando a reação é realizada sob pressão atmosférica.

[0130] Na reação de compostos da fórmula (IV) com um agente de cloração, a pressão se situa, de preferência, em uma faixa a partir de 0,9 a 2 bar, particularmente de preferência em uma faixa a partir de 0,9 a 1,5 bar e especial mente em uma faixa a partir de 0,9 a 1,3 bar.

[0131] O agente de cloração é empregado, de preferência, em uma razão molar a partir de 0,9 a 2 mol por mol do composto (IV). Prefere-se que a partir de 0,9 a 1,2 mol, em particular a partir de cerca de 0,95 a 1,1 mol, de um agente de cloração sejam empregados por mol do composto (IV).

[0132] A reação do composto da fórmula (IV) com um agente de cloração pode ser realizada em água como solvente. Os solventes orgânicos adequados para a reação consistem em solventes polares próticos, por exemplo, alcoóis alifáticos que têm de preferência 1 a 4 átomos de carbono, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol ou tert-butanol, ou ácidos carboxílicos, tais como ácido acético, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xilenos, cumeno, clorobenzeno, nitrobenzeno ou tert-butilbenzeno, solventes polares apróticos, por exemplo, éteres cíclicos ou acíclicos, tais como éter dietílico, éter metil tert-butílico (MTBE), tetrahidrofurano (THF) ou dioxano, amidas cíclicas ou acíclicas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou tetrametiluréia, ou nitrilas alifáticas, tais como acetonitrila ou propionitrila, e também misturas dos solventes mencionados acima ou misturas dos solventes mencionados acima e água.

[0133] A reação é realizada, de preferência, em éteres cíclicos ou acíclicos, tais como éter dietílico, éter metil tert-butílico (MTBE), tetrahidrofurano (THF) ou dioxano, amidas cíclicas ou acíclicas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou tetrametiluréia, ou nitrilas alifáticas, tais como acetonitrila ou propionitrila, e também misturas dos solventes mencionados acima.

[0134] O tratamento da mistura de reação e isolamento do composto da fórmula (V) é realizado de uma maneira costumeira, por exemplo, mediante a remoção do solvente, por exemplo, por meio de destilação ou pelo tratamento extrativo aquoso ou por meio de uma combinação destas medidas. A purificação adicional pode ser realizada, por exemplo, por meio de cristalização ou por cromatografia. No entanto, frequentemente, o produto já é obtido em uma pureza que não exige etapas de purificação adicional.

[0135] As misturas de reação obtida na reação de compostos da fórmula (IV) com um agente de cloração são geralmente submetidas ao tratamento aquoso, isto é, a mistura de reação obtida é colocada em contanto com água ou uma solução aquosa. Após a neutralização das misturas de reação contendo água obtidas desta maneira, os compostos da fórmula (V) podem ser geralmente isolados por meio da extração com um solvente orgânico e a remoção subseqüente do solvente orgânico. Se adequado, especial mente quando solventes miscíveis em água são usados para a reação, pode ser vantajoso remover ao menos um pouco do solvente antes da extração, por exemplo, por meio de destilação.

[0136] Alternativamente, as misturas de reação obtidas na reação de compostos da fórmula (IV) com um agente de cloração podem ser usadas como solução para a próxima transformação sem qualquer tratamento adicional.

[0137] A.3b O composto da fórmula (V) é, em segundo lugar, reagido com um composto da fórmula (VIII) a um composto da fórmula (XV) (V) (VIII) (XV) [0138] O termo base se refere a um reagente independentemente selecionado a partir de trietilamína, piridina, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogênio carbonato de potássio, hidrogênio carbonato de sódio, ou brometo de etil magnésio. A base também está presente na etapa A.3) do processo de uma etapa.

[0139] A reação de um composto da fórmula (V) com um composto da fórmula (VIII) a um composto da fórmula (XV) é realizada, de preferência, em temperaturas a partir de -20 a 120°C. Em geral, a temperatura superior limita o ponto de ebulição do solvente em questão quando a reação é realizada sob pressão atmosférica.

[0140] Na reação de compostos da fórmula (V) com um composto da fórmula (VIII) a um composto da fórmula (XV), a pressão se situa, de preferência, em uma faixa a partir de 0,9 a 2 bar, particularmente de preferência em uma faixa a partir de 0,9 a 1,5 bar e especialmente em uma faixa a partir de 0,9 a 1,3 bar.

[0141] Os compostos da fórmula (V) são empregados, de preferência, em uma razão molar a partir de 0,5 a 5 mol por mol do composto (VIII). Prefere-se que a partir de 0,7 a 2 mol, em particular a partir de cerca de 0,8 a 1,1 mol, de compostos da fórmula (V) sejam empregados por mol do composto (VIII). A reação é executada na presença de uma base adequada. A base é empregada, de preferência, em uma razão molar a partir de 0,5 a 100 mol por mol do composto (V). Prefere-se que a partir de 0,9 a 10 mol, em particular a partir de cerca de 0,95 a 5 mol, de base sejam empregados por mol do composto da fórmula (V).

[0142] A reação do composto da fórmula (V) com um composto da fórmula (VIII) pode ser realizada em água como solvente. Os solventes orgânicos adequados para a reação consistem em solventes polares práticos, por exemplo, alcoóis alifáticos que têm de preferência 1 a 4 átomos de carbono, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, 1 ,2- etanodiol ou tert-butanol, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xilenos, cumeno, clorobenzeno, nitrobenzeno, piridina ou tert-butilbenzeno, solventes polares apróticos, por exemplo, éteres cíclicos ou acíclicos, tais como éter dietílico, éter metil tert-butílico (MTBE), tetrahidrofurano (THF), etilenoglicol dimetiléter (DME), ou dioxano, amidas cíclicas ou acíclicas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou tetrametiluréia, éster cíclico ou acíclico, tal como acetato de etila ou gama butirolactona, ou nitrilas alifáticas, tais como acetonitrila ou propionitrila, ou halogenados hidrocarbonetos, tais como diclorometano, clorofórmio, tetraclorometano, 1 ,2-dicloroetano, 1 ,1 ,1-tricloroetano, e também misturas dos solventes mencionados acima ou misturas dos solventes mencionados acima e água.

[0143] A reação é realizada, de preferência, em água ou em éteres cíclicos ou acíclicos, tais como éter dietílico, éter metil tert-butílico (MTBE), tetrahidrofurano (THF) ou dioxano, amidas cíclicas ou acíclicas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou tetrametiluréia, ou nitrilas alifáticas, tais como acetonitrila ou propionitrila, e também misturas dos solventes mencionados acima ou misturas dos solventes mencionados acima e água.

[0144] O tratamento da mistura de reação e isolamento do composto da fórmula (XV) é realizado de uma maneira costumeira, por exemplo, mediante a remoção do solvente, por exemplo, por meio de destilação ou pelo tratamento extrativo aquoso ou por meio de uma combinação destas medidas. A purificação adicional pode ser realizada, por exemplo, por meio de cristalização ou por cromatografia. No entanto, frequentemente, o produto já é obtido em uma pureza que não exige etapas de purificação adicional.

[0145] As misturas de reação obtidas na reação de compostos da fórmula (V) com um composto da fórmula (VIII) são geralmente submetidas ao tratamento aquoso, isto é, a mistura de reação obtida é colocada em contanto com água ou uma solução aquosa. Após a neutralização das misturas de reação contendo água obtidas desta maneira» os compostos da fórmula (XV) podem ser geralmente isolados por meio da extração com um solvente orgânico e a remoção subsequente do solvente orgânico, Se adequado, especialmente quando solventes miscíveis em água são usados para a reação, pode ser vantajoso remover ao menos um pouco do solvente antes da extração, por exemplo, por meio de destilação.

[0146jA.4 Reação subseqüente de um composto da fórmula (XV) a um composto da fórmula (I) (XV) W

[0147] A reação de um composto da fórmula (XV) com monóxido de carbono e uma amina a um composto da fórmula (I) é realizada, de preferência, em temperaturas a partir de -20 a 140°C. Em geral, a temperatura superior limita o ponto de ebulição do solvente em questão quando a reação é realizada sob pressão atmosférica. Na reação de compostos da fórmula (XV) com monóxido de carbono e um amina a um composto da fórmula (I), a pressão se situa, de preferência, em uma faixa a partir de 0,9 a 100 bar, particularmente de preferência em uma faixa a partir de 0,9 a 50 bar e especial mente em uma faixa a partir de 0,9 a 20 bar.

[0148] A amina é empregada, de preferência, em uma razão molar a partir de 0,8 a 5 mol por mol do composto (XV). Prefere-se que a partir de 0,9 a 2 mol, em particular a partir de cerca de 0,95 a 1,5 mol, de amina sejam empregados por mol do composto (XV). A reação é executada na presença de uma base adequada. A base é empregada, de preferência, em uma razão molar a partir de 0,5 a 100 mol por mol do composto (XV). Prefere-se que a partir de 0,9 a 10 mol, em particular a partir de cerca de 0,95 a 5 mol, de base sejam empregados por mol do composto da fórmula (V). A reação é executada na presença de um catalisador adequado. O catalisador é empregado, de preferência, em uma razão molar a partir de 0,00001 mol a 0,1 mol do composto (XV). Prefere-se que a partir de 0,0001 mol a 0,05 mol do catalisador sejam empregados por mol do composto da fórmula (XV).

[0149] Os solventes orgânicos adequados para a reação consistem em solventes polares próticos, por exemplo, alcoóis alifáticos que têm de preferência 1 a 4 átomos de carbono, tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, 1 ,2-etanodiol ou tert-butanol, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xilenos, cumeno, clorobenzeno, nitrobenzeno, piridina ou tert-butilbenzeno, solventes polares apróticos, por exemplo, éteres cíclicos ou acíclicos, tais como éter dietílico, éter metil tert-butílico (MTBE), tetrahidrofurano (THF), etilenoglicol dimetiléter (DME), ou dioxano, amidas cíclicas ou acíclicas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou tetrametiluréia, éster cíclico ou acíclico, tais como acetato de etila ou gama butirolactona, ou nitrilas alifáticas, tais como acetonitrila ou propionitrila, ou hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetraclorometano, 1 ,2-dicloroetano, 1 ,1 ,1-tricloroetano, e também misturas dos solventes mencionados acima ou misturas dos solventes mencionados acima e água.

[0150] A reação é realizada, de preferência, em éteres cíclicos ou acíclicos, tais como éter dietílico, éter metil tert-butílico (MTBE), tetrahidrof urano (THF) ou dioxano, amidas cíclicas ou acíclicas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou tetrametiluréia, ou nitrilas alifáticas, tais como acetonitrila ou propionitrila, hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno, xilenos, cumeno, clorobenzeno, nitrobenzeno, piridina ou tert-butilbenzeno e também misturas dos solventes mencionados acima ou misturas dos solventes mencionados acima e água.

[0151] O tratamento da mistura de reação e isolamento do composto da fórmula (I) é realizado de uma maneira costumeira, por exemplo, mediante a remoção do solvente, por exemplo, por meio de destilação ou pelo tratamento extrativo aquoso ou por meio de uma combinação destas medidas. A purificação adicional pode ser realizada, por exemplo, por meio de cristalização ou por cromatografia. No entanto, frequentemente, o produto já é obtido em uma pureza que não exige etapas de purificação adicional.

[0152] As misturas de reação obtidas na reação de compostos da fórmula (XV) com monóxido de carbono e uma amina são geralmente submetidas ao tratamento aquoso, isto é, a mistura de reação obtida é colocada em contanto com água ou uma solução aquosa. Após a neutralização das misturas de reação contendo água obtidas desta maneira, os compostos da fórmula (I) podem ser geralmente isolados por meio da extração com um solvente orgânico e a remoção subseqüente do solvente orgânico. Se adequado, especialmente quando solventes miscíveis em água são usados para a reação, pode ser vantajoso remover ao menos um pouco do solvente antes da extração, por exemplo, por meio de destilação.

[0153] O termo base se refere a um reagente independentemente selecionado a partir de trietilamina, piridina, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogênio carbonato de potássio, ou hidrogênio carbonato de sódio.

[0154] Os catalisadores de paládio adequados para a reação dos compostos da fórmula (XV) com aminas consistem em compostos contendo paládio nos quais o paládio tem um estado de oxidação de 0 ou 2.

[0155] Os exemplos de compostos contendo paládio que têm um estado de oxidação de 0 consistem em complexos de ligante de paládio(O), tais como paládio(0)tetraquis(trifenilfosfina), paládio(0)tetraquis(difenilmetilfosfina) ou paládio{0)-bis(DIPHOS) f ou paládio metálico que pode ser suportado, se adequado. O paládio metálico é aplicado, de preferência, a um suporte inerte, tal como carbono ativado, alumina, sulfato de bário, carbonato de bário ou carbonato de cálcio. A reação na presença de paládio metálico é realizada, de preferência, na presença de ligantes do complexo adequados.

[0156] Os exemplos de compostos contendo paládio que têm um estado de oxidação de 2 consistem em complexos de ligante de paládio(ll), tais como paládio(ll) acetilacetonato, ou compostos da fórmula PdX2L2, na qual X é halogênio e L é um ligante monovaiente, em particular, um ligante da fórmula (A) ou (B) mostrada abaixo, e também sais de paládio(ll), tais como, por exemplo, acetato de paládio ou cloreto de paládio, de preferência, cloreto de paládio.

[0157] Se os sais de paládio (II) forem usados, a reação é realizada, de preferência, na presença de ligantes do complexo adequados, especialmente nos ligantes do complexo das fórmulas (A) e (B) mostradas abaixo.

[0158] O catalisador de paládio pode ser empregado na forma de um complexo de paládio terminado ou como um composto de paládio que, sob as condições da reação, forma, como um pré-catalisador, o composto cataiiticamente ativo em conjunto com ligantes adequados.

[0159] Os ligantes do complexo adequados para a reação, de acordo com a invenção, de compostos da fórmula (XV) com aminas consistem em, por exemplo, fosfinas mono- ou bídentadas das fórmulas (A) e (B) mostradas abaixo (A) (B) na qual RP1 a Rp7 são, independentemente um do outro, alquila CrCe, cicloalquila C3-C8, adamantil, aril-alquila C1-C2 ou, de preferência, ferrocenila ou arila que pode ser opcionalmente substituído por alquila C1-C4 ou alcóxi Cr C4l e W é um grupo hidrocarboneto bivalente de cadeia linear que tem, de preferência, 2 a 5 átomos de carbono, 0 qual é não-substituído ou opcionalmente substituído, onde 0 grupo hidrocarboneto bivalente pode ser parte de um anel mono- ou bicíclico que para sua parte é não-substituído ou pode ter substituintes adicionais.

[0160] A nos compostos das fórmulas (A) e (B) é especialmente C2-C4-alquileno, CO-Ci-alquilenoferrocenila, 1 ,1 '-bifenil-2,2'-diila ou 1 ,1 '-binaftil-2,2'-diila, onde os quatro últimos grupos mencionados podem ser opcionalmente substituídos por alquila C1-C4 ou alcóxi C1-C4 e onde C1-C4-alquileno pode ter adicionalmente um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em cicloalquila C3-C7, arila e benzila. Neste contexto, arila consiste em naftila ou fenila opcionalmente substituída. A arila consiste, de preferência, em fenila ou tolila, particularmente de preferência fenila. CO-Ci-Alquilenoferrocenila consiste especialmente em ferrocenodiila, onde os dois átomos de fósforo são, em cada caso, fixados a um ciclopentadieno do ferroceno, ou consiste em metilenoferrocenil, onde um dos átomos de fósforo é fixado através do grupo metileno a um ciclopentadieno, o segundo átomo de fósforo é fixado ao mesmo ciclopentadieno e o grupo metileno pode ter opcionalmente 1 ou 2 substituintes adicionais selecionados a partir de alquila C1-C4.

[0161] Os ligantes de complexo usados no processo de acordo com a invenção para a reação de compostos da fórmula (XV) com aminas consistem, de preferência, em fosfinas bidentadas, tais como 1,3-bis(difenilafosfino)propano (DPPP), 1,3-bis(difenilafosfino)etano, 1,3-bis(diciclohexilafosfino)propano (DCPP), fosfinas contendo ferrocenila do tipo JosiPhos, 1 ,1 ’-bis(difenilafosfino)ferroceno (DPPF) ou 2,2-dimetil-1 ,3- bis(difenilafosfino)propano e, particularmente de preferência, 2,2-dimetil-1 ,3- bis(difenilafosfino)propano.

[0162] No processo de acordo com a invenção, o catalisador de paládio é empregado, de preferência, em uma quantidade a partir de 0,01 a 5 mol%, particularmente de preferência a partir de 0,1 a 1 mol%, com base na quantidade da isoxazolina da fórmula (XV) usada. Em uma modalidade preferida, o processo de acordo com a invenção para a reação de compostos da fórmula (XV) com aminas é realizado na presença de uma base auxiliar.

[0163] As bases auxiliares adequadas consistem, por exemplo, em sais de metal alcalino básicos e aminas terciárias.

[0164] Os exemplos de sais de metal alcalino básicos consistem em fosfato de potássio, fosfato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, acetato de potássio ou acetato de sódio. Prefere-se que o sal de metal alcalino seja essencialmente livre de água. A preferência particular é dada ao uso de carbonato de potássio ou fosfato de potássio seco. Nesta modalidade, os sais de metal alcalino são empregados, de preferência, em uma quantidade de ao menos um, particularmente de preferência, 1 a 4 e especialmente cerca de 2 equivalentes molares, com base na quantidade do composto de isoxazolina da fórmula (XV) usado.

[0165] As aminas terciárias adequadas consistem, por exemplo, em tri(CrC6-alquil)aminas, tais como trimetilamina, trietilamina ou diisopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, piridinas substituídas, tais como 2,4,6-trimetilpiridina (colidina), 2,6-dimetilpiridina (lutidina), 2-metilpiridina, (a-picolina), 3-metilpiridina (β-picolina), 4-metilpiridina (γ-picolina) e 4-dimetilaminopiridina, e também aminas bicíclicas, tais como 1 ,4-diaza-biciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non- 5-eno. A preferência particular é dada ao uso de trietilamina, piridina ou 1 ,8-diaza- biciclo[5.4.0]undec-7-eno. As aminas terciárias podem ser empregadas em uma quantidade a partir de 0,1 a 4 equivalentes molares, com base na quantidade do composto de isoxazolina da fórmula (XV) usado.

[0166] Em uma modalidade preferida do processo de acordo com a invenção, a reação de um composto da fórmula (XV) com uma amina é realizada na presença de ao menos uma amina terciária e ao menos um sal de metal alcalino.

[0167] Nesta modalidade, o sal de metal alcalino é empregado, de preferência, em uma quantidade a partir de 1 a 4 e especialmente cerca de 2 equivalentes molares, com base na quantidade do composto de isoxazolina da fórmula (XV) usado. Nesta modalidade, a amina terciária é empregada, de preferência, em uma quantidade a partir de 0,1 a 4, de preferência a partir de 0,2 a 0,7, equivalentes molares, com base na quantidade do composto de isoxazolina da fórmula (XV) usado.

[0168] Nesta modalidade, a base auxiliar é empregada, de preferência, em uma quantidade total a partir de 2 a 5 equivalentes molares, com base na quantidade do composto de isoxazolina da fórmula (XV) usado.

[0169] O solvente usado é, de preferência, essencialmente livre de água, isto é, o solvente tem um teor de água de menos que 1000 ppm e em particular não mais do que 100 ppm.

Exemplos [0170] Mais adiante nesse documento, a preparação de isoxazolina substituída e seus precursores é ilustrada por exemplos.

[0171] Os compostos podem ser caracterizados, por exemplo, por meio de Cromatografia líquida de alto desempenho / espectrometria de massa acoplados (HPLC/MS), por 1H-NMR e/ou por seus pontos de fusão.

[0172] Coluna de HPLC analítica: coluna RP-18 Chromolith Speed ROD disponível junto a Merck KgaA, Alemanha. Eluição: acetonitrila + ácido trifluoroacético (TFA) a 0,1 % / água + ácido trífluoroaeético {TFA) a 0,1 % em uma razão a partir de 5:95 a 95:5 em 5 minutos a 40 °C.

[0173] 1H-NMFL Os sinais são caracterizados por deslocamento químico (ppm) vs. tetrametilsílano, por sua multiplicidade e por seu número inteiro (número relativo de átomos de hidrogênio dado). As seguintes abreviações são usadas para caracterizar a multiplicidade dos sinais: m = muitipleto, q = quarteto, t = tripleto, d = dubleto e s = singleto.

Tabela C.1 - Exemplos de composto (Ex. comf.) Exemplos de Síhtese [0174] Exemplo S.1: Síntese de 4-Bromo-3-metil-benzaldeído oxima (Exemplo de composto n® 1 da tabela C.1) [0175] Preparação da solução A; A uma solução de paraformaldeído (2,40 g, 52,1 mmol) em água (30 ml) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (5,600 g, 80,59 mmol). Esta mistura foi aquecida até que uma solução transparente fosse obtida (temperatura de banho de 90'O). Após o resfriamento, em temperatura ambiente NaOAc (10,7 g) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo por outros 15 minutos. (Solução A) [0176] Preparação da solução B: Uma mistura de 4-bromo-3-metílanílina (9,300 g, 49,99 mmol) em HCI a 10% (70 ml) foi aquecida e, então, resfriada a 0 a 5¾). Uma solução de NaN02 (3,500 g, 50,72 mmol) em água (10 ml) foi adicionada por gotejamento. Após a completação da adição, a solução foi agitada por outros 15 minutos, nesta temperatura, quando uma solução de NaOAc (5,0 g) em água (10 ml) foi adicionada.

[0177] Reação de Sandmeyer: A solução A foi colocada em um frasco de três gargalos com agitação mecânica. Seqüencialmente, CUSO4 (1,35 g, 5,41 mmol), NaSOe (0,210 g, 1,67 mmol) e NaOAc (34,5 g) foram adicionados. A esta mistura, a solução B foi adicionada a 10 a 15 Oe agitada por 1 h. A mistura foi extraída com CH2CL2 e lavada com NH4CI para proporcionar um produto bruto que foi cromatografado em Si02 com C6H12/CH2CL2 para render 0 composto titular (6,87 g, 64%) como um sólido.

[0178] HPLC-MS: 2,925 min., M = 213,8 [0179] 1H-NMR (360 MHz, DMSO): δ = 2,35 (s, 3H), 7,34 (m, 1 H), 7,60 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 11,33 (s, 1H) ppm.

[0180] Exemplo S.2: Síntese de 4-Bromo-3-metil-benzaldeído oxima (Exemplo de composto ne. 1 da tabela C.1) [0181] Preparação da solução A: A uma solução de paraformaldeído (12,0 g, 260 mmol) em água (180 ml) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (28,00 g, 253,6 mmol). Esta mistura foi aquecida até que uma solução transparente fosse obtida (temperatura de banho de 90°C). Após 0 resfriamento, em temperatura ambiente, NaOAc (53,5 g) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo por outros 15 minutos. (Solução A) [0182] Preparação da solução B: Uma mistura de 4-bromo-3-metilanilina (46,50 g, 249,9 mmol) em HCI a 10% (350 ml) foi aquecida e, então, resfriada a 0 a 5°C. Uma solução de NaN02 (17,5 g, 253,6 mmol) em água (50 ml) foi adicionada por gotejamento. Após a completação da adição, a solução foi agitada por outros 15 minutos, nesta temperatura, quando uma solução de NaOAc (25,0 g) em água (50 ml) foi adicionada.

[0183] Reação de Sandmeyer: A solução A foi colocada em um frasco de três gargalos de 3 L com agitação mecânica. Seqüencialmente, CuS04 (6,75 g, 27,1 mmol), NaS03 (1,05 g, 8,33 mmol) e NaOAc (173 g) foram adicionados. A esta mistura, a solução B foi adicionado a 10 a 15 °C. Após a adição de 1/3 da solução B, MeOH (400 ml) foi adicionado, antes que o restante fosse adicionado. A agitação foi continuada por 2 h em temperatura ambiente. A mistura foi extraída com CH2CL2 e lavada com NH4CI para proporcionar um produto bruto que continha 61,6 % do composto titular com base na análise de GC. Cromatografia em Si02 com C6Hi2/CH2CL2 rendeu o composto titular como um sólido.

[0184] HPLC-MS: 2,925 min., M = 213,8 [0185] 1H-NMR (360 MHz, DMSO): δ = 2,35 (s, 3H), 7,34 (m, 1 H), 7,60 (m, 2H), 8,10 (s, 1 H), 1 1,33 (s, 1 H) ppm.

[0186] Exemplo S.3: Síntese de 3,5-dicloro-2,2,2-trifluoro acetofenona (Exemplo de composto n2. 2 da tabela C.1) [0187] A 5,1 g (0,209 mol) de aparas de magnésio foi adicionado 0,45 g de uma solução de 1 molar de DIBAL em hexano a 60°C. Após 15 min., 3,5-dicloro-bromobenzeno (5,0 g, 0,022 mol) e 25 mL de THF foram adicionados e a mistura foi agitada. Após o início da reação, uma mistura de 45g (0,2 mol) de 3,5-dicloro-bromobenzeno e 250 mL de THF foram adicionados sob refluxo. Após a completação da reação, a mistura foi resfriada a 0°C e 31,1 g (0,219 mol) de trifluoroacetato de etila foi adicionado. Após 2 h, uma solução aquosa de NH4CI foi adicionada e a mistura foi separada entre MTBE e solução de NH4CI aquosa. A camada orgânica foi separada e o solvente foi removido em vácuo. (34,3g de óleo marrom; pureza 70% ace. a g.c; 50% de rendimento) [0188] 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 7,7 (s, 1 H), 7,9 (s, 2H) ppm.

[0189] Na maneira descrita, diferentes eletrófilos foram usados: [0190] Cloreto de trifluoroacetila: Rendimento: 36 % [0191] Fluoreto de trifluoroacetila: Rendimento: 10 % [0192] Ν,Ο-dimetilhidroxil-amida de ácido trifluoro acético: Rendimento: 26%.

[0193] Exemplo S.4: Síntese de 1,3-dicloro-5-(1 -trifluorometil-vinil)-benzeno (Exemplo de composto ne. 3 da tabela C.1) [0194] A uma suspensão de iodeto de metil-trifenil-fosfônio em THF foi adicionado KOtBu (0,620 g, 5,54 mmol) em temperatura ambiente. Após 30 min., 3,5-dicloro-2,2,2-trifluoro acetofenona (1,20 g, 4,94 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi separada entre MTBE e solução de NH4CI aquosa. A camada orgânica foi separada e o solvente foi removido em vácuo. A cromatografia de coluna em S1O2 com ciclohexano proporcionou 0 composto titular (0,73 g, 61 %).

[0195] 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 5,82 (s, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 7.32 (s, 2H), 7,38 (s, 1 H) ppm.

[0196] Exemplo S.5: Síntese de 1,3-dicloro-5-(1 -trifluorometil-vinil)-benzeno (Exemplo de composto ne. 3 da tabela C.1) [0197] A uma suspensão de iodeto de metil-trifenil-fosfônio (161,7 g, 0,450 mol) e 3,5- dicloro-2,2,2-trifluoro acetofenona (100 g, 0,390 mol) em THF (650 ml.) foi adicionada uma solução de KOtBu (55,4 g, 0,490 mol) em THF (280 mL) a 20 a 25°C dentro de 20 min. Após 1,5 h em temperatura ambiente, a mistura foi separada entre heptano e água. A camada orgânica foi lavada com solução de NaCI aquosa a 1 %, então, o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi triturado em n-heptano e filtrado sobre um tampão de sílica. O filtrado foi evaporado para proporcionar o composto titular (69,00 g, 73%) como um óleo (pureza 95% ace. a g.c).

[0198] 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 5,82 (s, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 7.32 (s, 2H), 7,38 (s, 1 H) ppm.

[0199] Exemplo S.5.1.: Síntese de 1 ,3-dicloro-5-(1-trifluorometil-vinil)-benzeno (Exemplo de composto ne. 3 da tabela C.1) [0200] A uma suspensão de brometo de metil-trifenil-fosfônio (1637,4 g, 4,50 mol) e 3,5-dicloro-2,2,2-trifluoro acetofenona (941 g, 3,90 mol) em THF (9000 mL) foi adicionada uma solução de KOtBu (554,7 g, 4,90 mol) em THF (4500 mL) a 18 a 19°C dentro de 3 h. Após 5 h em temperatura ambiente, 7500 mL de solvente foram destilados sob pressão reduzida a 48°C, 400 mbar. N-heptano (5000 mL) foi adicionado à mistura de reação e resfriada a 10°C. O precipitado foi filtrado e a massa de filtro foi lavada com 4000 mL de n- heptano. O filtrado foi evaporado para proporcionar o composto titular. Após a destilação, o produto foi obtido (620,00 g, 66%) como um óleo (pureza 99% ace. a g.c).

[0201 ] Exemplo S.5.2.: Síntese de 1,3-dicloro-5-(1-trifluorometil-vinil)-benzeno (Exemplo de composto ne. 3 da tabela C.1) [0202] A uma suspensão de brometo de metil-trifenil-fosfônio (11,3 g, 0,03mol) e 3,5- dicloro-2,2,2-trifluoro acetofenona (10 g, (65% de pureza) 0,026 mol) em THF (97 mL) foi adicionado a suspensão de KOMe (2,49 g, 0,033 mol) em THF (55 mL) a 18 a 20°C dentro de 15 min. Após 5 h em temperatura ambiente, 76 mL de solvente foram destilados sob pressão reduzida a 48 °C, 400 mbar. 100 mL de n-heptano foram adicionados à mistura de reação e resfriada a 10°C. O precipitado foi filtrado e a massa de filtro foi lavada com 100 ml de n-heptano. O filtrado foi evaporado para proporcionar o composto titular, (10,8 g, 80%) como um óleo (47% de pureza ace. a g.c).

[0203] Exemplo S.5.3.: Síntese de 1,3-dicloro-5-(1- trifluorometil-vinil)-benzeno (Exemplo de composto ne. 3 da tabela C.1) [0204] A uma suspensão de cloreto de metil-trifenil-fosfônio (9,9 g, 0,03 mol) e 3,5- dicloro-2,2,2-trifluoro acetofenona (10,0 g, 65% de pureza, 0,026 mol) em THF (97 ml.) foi adicionado uma suspensão de KOMe (2,49 g, 0,033 mol) em THF (55 ml.) a 18 a 20°C dentro de 15 min. Após 5 h a 50°C, 76 ml de solvente foram destilados sob pressão reduzida a 48°C, 400 mbar. 100 mL de n-heptano foram adicionados à mistura de reação e resfriada a 10°C. O precipitado foi filtrado e a massa de filtro foi lavada com 100 ml de n- heptano. O filtrado foi evaporado para proporcionar o composto titular, (10,2 g, 71 %) como um óleo (45% de pureza ace. a g.c).

[0205]Exemplo S.5.4: Síntese de 1,3-dicloro-5-(1 -trifluorometil-vinil)-benzeno (Exemplo de composto ne. 3 da tabela C.1) [0206JA uma suspensão de brometo de metil-trifenil-fosfônio (10,51 g) e 3,5-dicloro- 2,2,2-trifluoro acetofenona (10,0 g, 65% de pureza) em THF (35 ml) foi adicionado uma suspensão de NaOMe (1,73 g) em THF (35 ml) a 20°C. Após 1,5 h em temperatura ambiente e 30 min. a 50°C, a reação foi completa por GC. 100 mL de n-heptano foram adicionados à mistura de reação e resfriada a 10°C. O precipitado foi filtrado e a massa de filtro foi lavada com 100 ml de n-heptano. O filtrado foi evaporado para proporcionar o composto titular, (9,35 g, 74%) como um óleo (51 % de pureza ace. a g.c).

[0207] 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 5,82 (s, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 7,32 (s, 2H), 7,38 (s, 1 H) ppm.

[0208] Exemplo S.6: Síntese de 3-(4-Bromo-3-metil-fenil)-5-(3,5-dicloro-fenil)-5- trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol (Exemplo de composto ne. 4 da tabela C.1) [0209] A uma solução de 4-Bromo-3-metil-benzaldeído oxima (2,600 g, 12,15 mmol) em DMF (40 ml) foi adicionado N-cloro succinimida (1,700 g, 12,73 mmol) e a mistura foi aquecida a 70°C (temperatura de banho) por 1 h. Após o resfriamento a 0°C, uma solução de 1 ,3- dicloro-5-(1-trifluorometil-vinil)-benzeno (2,900 g, 12,03 mmol) em DMF (8 ml), seguida por trietilamina (2,00 g, 2,75 ml, 19,8 mmol) foi adicionada. Após 1 h nesta temperatura, o banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi separada entre MTBE e solução de NH4CI aquosa. A camada orgânica foi separada e o solvente foi removido em vácuo. A cromatografia de coluna em Si02 com heptano/CH2CL2 proporcionou 0 composto titular (2,95 g, 54%).

[0210] HPLC-MS (método longo): 4,248 min., M = 452,05 [0211] Exemplo S.7: Síntese de 3-(4-Bromo-3-metil-fenil)-5-(3,5-dicloro-fenil)-5- trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol (Exemplo de composto ne. 4 da tabela C.1) [0212] A uma solução de 4-Bromo-3-metil-benzaldeído oxima (11,13 g, 52,00 mmol) em DMF (50 ml) foi adicionado N-cloro succinimida (7,29 g, 54,6 mmol) e a mistura foi aquecida a 75°C (temperatura de banho) por 1 h. Após 0 resfriamento, água gelada foi adicionada e a mistura foi extraída com MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram seqüencialmente lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SU4 e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em THF (50 ml) e adicionado a uma suspensão de 1 ,3-dicloro-5-(1 -trifluoro- metil-vinil)-benzeno (15,60 g, 51,78 mmol) e KHCO3 (9,63 g, 96,2 mmol) em THF (25 ml). A mistura resultante foi aquecida em temperatura de refluxo por 20 h. Após o resfriamento, água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas e 0 solvente foi removido em vácuo. A cromatografia de coluna em Si02 com heptano/CH2CL2 proporcionou 0 composto titular (20,00 g, 85%).

[0213] HPLC-MS (método longo): 4,248 min., M = 452,05 [0214] Exemplo S.8: Síntese de 4-[5-(3,5-Dicloro-fenil)-5- trifluorometil-4,5-diidro- isoxazol-3-il]-2-metil-N-piridin-2-ilmetil-benzamida [0215] (Exemplo de composto n2. 5 da tabela C.1) [0216] Uma mistura de 3-(4-Bromo-3-metil-fenil)-5-(3,5-dicloro-fenil)-5-trifluorometil-4,5- diidro-isoxazol (1,02 g, 2,24 mmol), 2-picolilamina (369 mg, 3,41 mmol), Pd(dppf)CL2 (92 mg, 0,13 mmol) trietilamina (5,2 mL, 3,8 g, 37 mmol) e DMF (50 mL) foi lavada com monóxido de carbono e agitada sob uma atmosfera de CO a 100°C por 26 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi recolhido em EtOAc, filtrado e evaporado. O resíduo foi cromatografado em Si02 para proporcionar o composto titular (391 mg, 34%).

[0217] HPLC-MS: 3,414 min., M = 508,10 [0218] Exemplo S.9: Síntese de 4-Bromo-3-cloro-benzaldeído oxima [0219] (Exemplo de composto n2. 6 da tabela C.1) [0220] Preparação da solução A: A uma solução de paraformaldeído (37,81 g, 1,26 mol) em água (550 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (135,5 g, 1,95 mol). Esta mistura foi aquecida até que uma solução transparente fosse obtida (temperatura de banho de 90°C). Após o resfriamento, em temperatura ambiente, NaOAc (260 g) foi adicionado. (Solução A) [0221] Preparação da solução B: Uma mistura de 4-bromo-3-cloroanilina (250 g, 1,21 mol), ácido clorídrico concentrado (422 g) e ácido sulfúrico concentrado (171 g) em água (550 ml) foi resfriada a 0 a 5°C. Uma solução de NaN02 (86,88 g, 1,26 mol) em água (200 ml) foi adicionada por gotejamento. Após a completação da adição, a solução foi agitada por outros 60 min. nesta temperatura.

[0222] Reação de Sandmeyer: A solução A foi colocada em um frasco de três gargalos com agitação mecânica. Seqüencialmente, CUSO4 (33,25 g, 0,13 mol), NaSÜ3 (4,58 g, 0,04 mol) e NaOAc (400 g) foram adicionados. A esta mistura, a solução B foi adicionada a 0 a 10 °C, após aproximadamente 50% do tempo de adição, outros 160 g de NaOAc e água (800 ml) foram adicionado. A mistura foi extraída com CH2CL2 e lavada com NH4CI para proporcionar um produto bruto que foi cromatografado em Si02 com C6H12/CH2CL2 para render o composto titular (90,7 g, 32%) como um sólido.

[0223] HPLC-MS: 3,072 min., M = 235,70 [0224] Exemplo S.10: Síntese de 4-Bromo-3-ciano-benzaldeído oxima [0225] (Exemplo de composto n2. 7 da tabela C.1) [0226] Preparação da solução A: A uma solução de paraformaldeído (7,92 g, 0,26 mol) em água (180 ml) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (28,39 g, 0,41 mol). Esta mistura foi aquecida até que uma solução transparente fosse obtida (temperatura de banho de 90‘C). Após o resfriamento, em temperatura ambiente, NaOAc (53,5 g) foi adicionado. (Solução A) [0227] Preparação da solução B: Uma mistura de 4-bromo-3-cianoanilina (50 g, 0,25 mol), ácido clorídrico concentrado (91 g) e ácido sulfúrico concentrado (37 g) em água (130 ml) foi resfriada a 0 a 5°C. Uma solução de NaN02 (18,21 g, 0,26 mol) em água (30 ml) foi adicionada por gotejamento. Após a completação da adição, a solução foi agitada por outros 60 min. nesta temperatura.

[0228] Reação de Sandmeyer: A solução A foi colocada em um frasco de três gargalos com agitação mecânica. Seqüencialmente, CuS04 (6,04 g, 0,02 mol), NaSÜ3 (0,9 g, 0,01 mol) e NaOAc (2 g) foram adicionados. A esta mistura, a solução B foi adicionada a 5 a 10 °C, o pH foi ajustado para 3 a 4 mediante a adição de NaOAc adicional durante a adição da solução B. Após a completação da reação, a mistura foi extraída com CH2CL2 e lavada com NH4CI para proporcionar um produto bruto que foi cromatografado em Si02 com C6Hi2/CH2CL2 para render o composto titular (17,5 g, 31 %) como um sólido.

[0229] HPLC-MS: 2,476 min., M = 226,95 [0230] Exemplo S.11: Síntese de 1 ,3-dicloro-5-(1 -trifluorometil-vinil)-benzeno (Exemplo de composto ne. 3 da tabela C.1) [0231] A uma suspensão de brometo de metil-trifenil-fosfônio (16,17 g, 25,27 mmol) e 3,5-dicloro-2,2,2-trifluoro acetofenona (10,0 g, 41,15 mmol) em THF (65 ml) foi adicionado KOtBu (5,54 g, 49,38 mmol) em THF (28 ml) a 20 a 25°C. Após 1,5 h em temperatura ambiente, a reação foi completa por GC. A mistura foi separada entre n- heptano e água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e o solvente foi removido em vácuo. Após o resfriamento, a mistura foi filtrada a partir da precipitação de óxido de trifenilfosfina para render o composto titular (8,78 g, 79%).

[0232] 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 5,82 (s, 1 H), 6,06 (s, 1 H), 7,32 (s, 2H), 7,38 (s, 1 H) ppm.

[0233] Exemplo S.12: Síntese de 3-(4-Bromo-3-metil-fenil)-5-(3,5-dicloro-fenil)-5- trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol [0234] (Exemplo de composto ne. 4 da tabela C.1) [0235] O gás de cloro foi borbulhado através de uma suspensão de 4-Bromo-3-metil-benzaldeído oxima (4,00 g) em acetato de etila (30 ml) por 1 h. A temperatura durante a reação aumentou para 40¾. Após este período, o nitrogênio foi borbulhado através da mistura para remover o gás de cloro residual. Então, 1 ,3-dicloro-5-(1-trifluoro-metil-vinil)-benzeno (4,26 g) foi adicionado e trietilamina (6,9 ml, 5,0 g) em acetato de etila (15 ml) foi adicionada por gotejamento e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Após isto, a solução de NaHCC>3 aquosa (10%) foi adicionada e a camada orgânica foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas e o solvente foi removido em vácuo. A cromatografia de coluna em Si02 com heptano/CH2CI2 proporcionou 0 composto titular (4,96 g, 65%).

[0236] HPLC-MS (método longo): 4,248 min., M = 452,05 [0237] Exemplo S.13: Síntese de 3-(4-Bromo-3-cloro-fenil)-5-(3,5-dicloro-fenil)-5- trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol [0238] (Exemplo de composto n2. 16 da tabela C.1) [0239] A uma solução de 4-Bromo-3-cloro-benzaldeído oxima (95,5 g) em DMF (450 ml) foi adicionado N-cloro succinimida (48,54 g) e a mistura foi aquecida a 80°C (temperatura de banho) por 1 h. Após o resfriamento, a mistura foi concentrada a 1/3 do volume original, água gelada foi adicionada e a mistura foi extraída três vezes com MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram seqüencialmente lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SU4 e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em THF (300 ml) e adicionado a uma suspensão de 1 ,3-dicloro-5-(1-trifluoro-metil-vinil)-benzeno (86,92 g) e KHC03 (64,1 g) em THF (600 ml). A mistura resultante foi aquecida em temperatura de refluxo por 20 h. Após o resfriamento, a água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi triturado com éter diisopropílico frio para render o composto titular (114,1 g, 70%) como um sólido incolor. O líquido-mãe continha 55,4 g de uma mistura de produto que contém quantidades adicionais do composto titular.

[0240] HPLC-MS (método longo): 4,233 min., M = 473,80 [0241] Exemplo S.14: Síntese de 3-(4-Bromo-3-metil-fenil)-5-(3,5-dicloro-fenil)-5- trifluorometil-4,5-diidro-isoxazol [0242] (Exemplo de composto n2. 4 da tabela C.1) [0243JA uma solução de 4-Bromo-3-metil-benzaldeído oxima (97,00 g, 90% de pureza ace. a GC) em DMF (450 ml) foi adicionado N-cloro succinimida (57,18 g) e a mistura foi aquecida a 80°C (temperatura de banho) por 1 h. Após o resfriamento, água gelada foi adicionada e a mistura foi extraída com MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram seqüencialmente lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2S04 e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em THF (300 ml) e adicionado a uma suspensão de 1 ,3-dicloro-5-(1 -trifluoro- metil-vinil)-benzeno (102,40 g) e KHC03 (75,52 g) em THF (600 ml). A mistura resultante foi aquecida em temperatura de refluxo por 20 h. Após o resfriamento, água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2 M de HCI, e água, secas e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi triturado com éter diisopropílico frio para render o composto titular (124,3 g) como um sólido. A partir do líquido-mãe, as quantidades adicionais do composto titular (29,6 g) foram coletadas após a concentração e precipitação com n-heptano. Rendimento total de 153,90 g, 83%.

[0244] HPLC-MS (método longo): 4,248 min., M = 452,05 [0245] Exemplo S.15: Síntese de 1 ,3-dicloro-5-(1-difluorometil-vinil)-benzeno [0246] (Exemplo de composto ne. 22 da tabela C.1) [0247] A uma suspensão de brometo de trifenil metil fosfônico (1,75 g) e 3,5-dicloro- 2,2-difluoro acetofenona (1,0 g) em THF (6,5 mL) foi adicionado KOtBu (0,60 g) em THF (2,8 mL) a 20 a 25°C. Após 1,5 h em temperatura ambiente, a reação foi complete por GC. A mistura foi separada entre n-heptano e água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e 0 solvente foi removido em vácuo. Após o resfriamento, a mistura foi recolhida em n-heptano e filtrada sobre um tampão de sílica gel. Após a evaporação do solvente, 0 composto titular (0,58 g, 58%) foi obtido como um óleo (98,9% de pureza ace. a g.c).

[0248] 1H-NMR (360 MHz, CDCI3): δ = 5,76 (m, 2H), 6,32 (t, 1 H), 7,38 (m, 3H) ppm.

Reivindicações

Claims (25)

1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA (I), caracterizado pelo fato de que: " (D em que R1 é selecionado a partir de H, CH3t CF3j CH2CH3, CH2CF3, Cl ou CN; r2 é se|ecj0nado a partir de H, F, Cl ou GF3; R3 é selecionado a partir de H, F ou Cl; R4 é selecionado a partir de H, F, Cl ou CF3; R5 é selecionado a partir de H, F, Cl ou CF3; R8 é selecionado a partir de Z-A, em que: Z é CH2 ou CH2CH2 e A é selecionado a partir do grupo que consiste em: e em que o *#· nas fórmulas de variáveis A indica a ligação com Z; e R9 é selecionado a partir de H, CH3, Ch^GHs e CH2CH2CH3; que compreende as seguintes etapas: ■ em uma etapa do processo A.3, 0 composto da fórmula (VIII) é reagido com um composto da fórmula (IV) na presença de um agente de cloração e uma base com um composto da fórmula (XV) (VIII) (IV) m em que R1 a R5 sâo definidos conforme acima, e R6é H; - em uma etapa do processo A.4 subsequente, 0 composto da fórmula (XV) é reagido com monóxido de carbono e uma amina na presença de um catalisador de paládio a um composto da fórmula (I): (XV) W em que R1 a R5, R8 e R9 são conforme definido acima; onde o composto de estirero da fórmula (VIII) é obtido em uma etapa do processo A.2 pela reação de um composto de acetofenona da fórmula (VII) (VII) (VIII) 5 em que R2 a R5 são definidos conforme acima, com um agente de metilenação, em que o agente de metilenação é selecionado a partir de um grupo que consiste em dimetiltitanoceno, óxido de difenilmetilfosfina, sulfeto de dimetoxi metil fosfína, diamida pentametil fosfônico, sulfóxido de dimetila, (trialquilestanilo)(trimetilsilila)metano, trimetilsilila(feniltio)metano, tetraeloreto de titânio e diiodometano ou dibromometano, diclorotitanoceno e trimetila de alumínio, metilenotrifenilfosfina, iodeto de trimetilsulfônio, dicloro(ciclopentadienil)zircônío e diiodometano ou dibromometano dimetil metanofosfonato, cloreto de metanosulfonila, (clorometil)trimetilsililano, diazometiltrimetil silano, reagente de Nysted ou um precursor dos mesmos, e o composto da fórmula (IV) é preparado em uma etapa do processo B pela reação do composto da fórmula (II) com formoxime: <"> (IV) em que R1 e R6 são conforme definido acima.

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na etapa A.2 é usado um precursor do agente de metilenação, o qual é selecionado a partir de iodeto de metíl-trifenil-fosfônio recentemente pulverizados, brometo de metil-trifenil-fosfônio ou cloreto de metíI-trífeηíI-fosf6nio e que é ativado através da adição de uma base.

3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o precursor do agente de metilenação usado consiste em brometo de metil-trifenil-fosfônio ou cloreto de metil-trifenil-fosfônio.

4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada a partir de um grupo que consiste em álcool atos de metal alcalino, reagentes de organolítío, amidas de lítio ou sódio.

5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a base é selecionada a partir de alcoolatos de metal alcalino.

6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a base é metóxido de potássio ou metóxido de sódio.

7. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a reação da etapa A.2 é realizada em hidrocarbonetos aromáticos ou éteres cíclicos ou acíclicos.

8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em benzeno, tolueno, xilenos, cumeno, clorobenzeno, diclorobenzenos, nitrobenzeno, piridina, tert-butilbenzeno, éter dietílico, éter metil tert-butílico (MTBE), éter metil ciclopentílico, tetrahidrofurano (THF), metil THF ou dioxano.

9. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada em éter dietílico ou THF.

10. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que na etapa A.2, o precursor sal de fosfônio, a acetofenona da fórmula (VII) e o solvente são colocados no recipiente de reação, e a base é adicionada subseqüentemente na forma sólida ou como solução à esta mistura.

11. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que após a reação estar completa, o solvente é destilado e um solvente não-polar é adicionado.

12. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que com a adição do solvente não-polar, o óxido de trifenilfosfina é precipitado e filtrado.

13. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o produto de estireno halogenado é destilado a partir da solução de solvente não-polar.

14. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o produto de estireno halogenado é tratado sob condições não-aquosas.

15. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que em uma etapa do processo A.1 a montante, o composto da fórmula (VII) é obtido por uma reação de um composto da fórmula (VI) com magnésio ou um reagente de Grignard e com um derivado de ácido di- ou trifluoroacético (VI) (VII) em que, R2 a R5 são definidos conforme acima; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em OH, F3CCOO, halogênio, alcóxi CrGi, N(CH3)2, N(C2H5)2, N(OCH3)CH3, piperidina, morfolina e piperazína, e em que os três últimos radicais são ligados através de seu átomo de nitrogênio; X é halogênío; Mg é magnésio na forma de grânulos ou pó; e o reagente de Grignard é um halogenóide de alquil C1-C4 magnésio.

16. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que X da fórmula (VI) consiste em cloro ou bromo.

17. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que 0 estágio do processo A.3 é dividido em uma primeira etapa A.3a, em que 0 composto da fórmula (IV) primeiro reage com 0 agente de cloração a um composto intermediário da fórmula (V) (IV) (V) e, então, em uma segunda etapa A.3b, em que 0 composto da fórmula (V) é reagido com um composto da fórmula (VIII) a um composto da fórmula (XV) na presença de uma base W (VIII) (XV)

18. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o agente de cloração na etapa A.3 ou A,3a é selecionado a partir do grupo que consiste em cloro, hipoclorito de sódio, N-clorosucciriimida ou cloramina T.

19. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a base na etapa A.3 ou A,3b é selecionada a partir de um grupo que consiste em trietilamina, piridina, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, ou brometo de etil magnésio,

20. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a pressão da reação dos compostos da fórmula (XV) com monóxido de carbono e uma amina a um composto da fórmula (I) na etapa A.4 se situa em uma faixa de 90 kPa a 10.000 kPa (0,9 a 100 bar).

21. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a pressão da reação dos compostos da fórmula (XV) com monóxido de carbono e uma amina a um composto da fórmula (I) na etapa A.4 se situa em uma faixa de 90 kPa a 5.000 kPa (0,9 a 50 bar).

22. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a pressão da reação dos compostos da fórmula (XV) com monóxido de carbono e uma amina a um composto da fórmula (I) na etapa A,4 se situa em uma faixa de 90 kPa a 2.000 kPa (0,9 a 20 bar).

23. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o processo da etapa B é dividido em uma primeira etapa B.la, em que um composto da fórmula (II) é reagido com formoxíme ao composto da fórmula (111) (H) (III) em que R1 e R6 são conforme definidos na reivindicação 1; e em uma segunda etapa B.1b, em que o composto da fórmula (III) é adicionalmente reagido com hidroxilamina a um composto da fórmula (IV) (III) (IV) em que R1 e R6 são conforme definidos na reivindicação 1.

24. PROCESSO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (II) é fornecido em uma etapa do processo C.1 a montante adicional pela bromação de um composto da fórmula (IX) (IX) (II) em que R1 é conforme definido na reivindicação 1,

25. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o agente de bromação em C,1 é selecionado a partir do grupo que consiste em bromo, N-bromsuccinimida, dibromo-dimetil hidantoína, ΗΒγ/Η^Ο* aquoso, bromidrato de piridínio, hidrofluoreto de bromo pen taf luoroanti mo π ato e o composto da fórmula (XVII): (XVII).