CN102659705A - 3，4-二取代异噁唑类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种3，4-二取代异噁唑类化合物的合成方法，是在反应溶剂中，以N-羟基氯代酰亚胺类化合物、醛类化合物和二级胺作为反应原料，在碱的作用下，反应得到4，5-二氢异噁唑类化合物。然后，在氧化剂mCPBA的作用下，氧化得到3，4-二取代异噁唑类化合物。此类产物骨架广泛的存在于药物活性分子和天然产物中，具有非常好的生物活性和药理活性，如抗癌活性，抗过敏活性和抗肿瘤活性，其药用价值非常高。本发明反应条件温和，原料易得价廉，操作简单，产率高，可以广泛适用于工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种3，4-二取代异噁唑类化合物的合成方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。
背景技术
3，4-二取代异噁唑类化合物是一类非常重要医药化工中间体，具有非常高的应用价值。此类产物广泛的存在于药物活性分子和天然产物中，具有非常好的生物活性和药理活性，如抗癌活性，抗过敏活性和抗肿瘤活性，其药用价值非常高。具有此核心骨架的天然产物和药物分子，例如：Antianaphylactic agent，Drug candidate for liver fibrosis，Cognitiveenhancer，Leflunomide，Cloxacillin，NVP-AUY922(anticancer drug)等，如以下所示：
然而，现有技术公开的高效合成3，4-二取代异噁唑类化合物的方法很少，并且都需要或者多步反应，或者金属催化，或者产率非常低。本发明克服现有技术的以上缺陷，提供了一种制备3，4-二取代异噁唑类化合物的新方法。此方法简单、操作容易、原料易得价廉，产物收率高，非常实用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成3，4-二取代异噁唑类化合物的新方法，在反应溶剂中，利用N-羟基氯代酰亚胺类化合物、醛类化合物和二级胺作为反应原料，在碱的作用下，反应得到4，5-二氢异噁唑类化合物。然后，在氧化剂mCPBA的作用下，氧化得到3，4-二取代异噁唑类化合物。
反应过程如式(I)所示：
其中，R1、R2是烷基、环烷基，芳基、杂环；、R2是氢原子、烷基、环烷基，芳基、杂环；R3，R4是烷基，芳基，杂环，它们之间成环或不成环。本发明中，R1、R2、R3、R4包括但不仅仅局限于上述基团。
本发明中，在反应瓶中，将二级胺(底物3)(Z mmol)和碱(W mmol)溶解在U mL溶剂中，温调到V ℃后，将醛类化合物(底物2)(Y mmol)加入到反应中。然后，将N-羟基氯代酰亚胺类化合物(底物1)(X mmol)溶解在RmL溶剂中，分5次加入到反应体系。反应在V℃下反应10分钟后，温度调至室温，反应1.5小时。TLC跟踪点板，反应结束后，快速柱层析纯化得到产物4(4，5-二氢异噁唑类化合物)。将产物4(S mmol)溶解在O mL溶剂中，加入1.5当量的mCPBA，室温反应P小时。TLC跟踪反应，原料消失后，快速柱层析得到产物5(3，4-二取代异噁唑类化合物)。
本发明中，所述碱为有机碱，包括：三乙胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啡啉，4，4-二甲氨基吡啶，吡咯，环己基胺，DBU，TBD，手性脯氨酸及其衍生物，金鸡钠碱和金鸡钠碱季铵盐及其衍生物，手性DMAP衍生物，手性恶唑烷酮衍生物，手性硫脲，手性氨基酸，多肽类化合物，以及如式(1)-式(13)所示的任一化合物，
其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29，R30可以为烷基，也可以为芳基，它们之间可以成环，也可以不成环。
其中，所述的二级胺是式(3a)-式(3g)所示的化合物：
其中，R1，R2，R3，R4为烷基、环烷基、杂环、或芳基；Ar1，Ar2是各种取代的芳环。
其中，所述碱的用量为1.0当量-3.0当量。
其中，所述溶剂是甲苯、乙醚、THF、DCM、MeCN、MeOH、Brine。本发明所涉及到的溶剂包括但不仅仅局限于上述化合物。
其中，所述的氧化剂是mCPBA，其用量为碱作用下反应得到的化合物4(4，5-二氢异噁唑类化合物)的1.5当量。
其中，所述反应在0℃至50℃进行反应。优选地，反应温度为0℃下反应10分钟，或室温下反应1.5小时。
其中，所述底物1(N-羟基氯代酰亚胺类化合物)的浓度为0.05mol/L-1mol/L；底物1(N-羟基氯代酰亚胺类化合物)∶底物2(醛类化合物)∶底物3(二级胺)＝1∶(1-4)∶(1-4)。优选地，底物1∶底物2∶底物3＝1∶4∶2.2。
本发明的优点包括：本发明合成方法所使用的各原料非常简单，均为工业化商品，来源广泛，价格低廉，并且非常稳定，不需要特殊保存条件。其次，此合成方法简单、操作容易、产物收率高，实用性非常强。再者，本发明具有成本低、效率高、工艺简、污染少的特色，完全可以进行大规模生产。
本发明构建的3，4-二取代异噁唑环类化合物，广泛存在于各类高活性天然产物和药物分子中，表现出不同的生物活性，如抗癌活性，抗过敏活性和抗肿瘤活性，其药用价值非常高等。利用本发明可以为药物研发、小分子药物的高通量筛选、以及天然产物合成提供非常实用的新方法。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁鉴定。
实施例1
底物1的合成方法：
将底物A(10.0mmol)溶解在10mL的乙醇和0.5mL的吡啶中，加热到80℃。搅拌5分钟后，一次性加入盐酸羟胺(12.0mmol)。在80℃下反应2小时，TLC板检测反应，底物A消失后，旋去溶剂。加入5mLDCM，0oC下搅拌10分钟，出现悬浊液。将固体过滤掉，把滤液旋干得到产物B。将产物B(8.75mmol)溶在10mL的DCM中，滴入5滴吡啶，降到0oC搅拌5分钟。然后，在30分钟内，分批加入NCS(10.5mmol)。加完后，反应暖至室温，搅拌反应，直到B消失。加入20mL水并用DCM萃取，柱层析分离得到黄色粉末产物1(N-羟基氯代酰亚胺类化合物)。
例如：
将底物A1苯甲醛(10.0mmol)溶解在10mL的乙醇和0.5mL的吡啶中，加热到80℃。搅拌5分钟后，一次性加入盐酸羟胺(12.0mmol)。在80℃下反应2小时，TLC板检测反应，底物A消失后，旋去溶剂。加入5mL DCM，0℃下搅拌10分钟，出现悬浊液。将固体过滤掉，把滤液旋干得到产物B1(产率96％)。将产物B1(8.75mmol)溶在10mL的DCM中，滴入5滴吡啶，降到0℃搅拌5分钟。然后，在30分钟内，分批加入NCS(10.5mmol)。加完后，反应暖至室温，搅拌反应，直到B消失。加入20mL水并用DCM萃取，柱层析分离得到黄色粉末产物1a(产率85％)。
实施例2
在反应瓶中，将底物3a(74.5μL，0.88mmol)和TEA(53.9μtL，0.4mmol)溶解在4mL甲苯中，温度调到0℃后，将底物2a(173.9μL，1.6mmol)加入到反应中。然后，将底物1a(62.2mg，0.4mmol)溶解在0.2mL甲苯中，分5次加入到反应体系。反应在0℃下反应10分钟后，温度调至室温，反应1.5小时。TLC跟踪点板，反应结束后，快速柱层析纯化得到产物4aa (100mg，98％).1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝7.75-7.69(m，2H)，7.48-7.41(m，3H)，5.41(d，J＝2.7Hz，1H)，3.40(dd，J＝3.5，2.8Hz，1H)，2.91-2.68(m，4H)，2.22-2.13(m，1H)，1.83-1.78(m，4H)，1.10(d，J＝6.9Hz，3H)，0.83(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝157.2，129.6，128.8，126.8，95.3，56.2，46.9，28.1，23.8，20.6，17.1；HRMS(ESI)calcd for C16H23N2O(M+H+)259.1805，found 259.1812.
实施例3
操作同实施例2，溶剂使用THF，产率93％。经谱图检测产物为化合物4aa。
实施例4
操作同实施例2，溶剂使用Et2O，产率97％。经谱图检测产物为化合物4aa。
实施例5
操作同实施例2，溶剂使用MeCN，产率72％。经谱图检测产物为化合物4aa。
实施例6
操作同实施例2，溶剂使用MeOH，产率58％。经谱图检测产物为化合物4aa。
实施例7
操作同实施例2，溶剂使用Brine，产率39％。经谱图检测产物为化合物4aa。
实施例8
操作同实施例2，溶剂使用DCM，产率99％。经谱图检测产物为化合物4aa。
实施例9
操作同实施例2.产率：89％，1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝7.71-7.63(m，2H)，7.43-7.36(m，3H)，5.76(dd，J＝9.7，4.0Hz，1H)，3.40(dd，J＝17.5，9.7Hz，1H)，3.13(dd，J＝17.5，4.1Hz，1H)，2.89-2.67(m，4H)，1.78-1.75(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝154.49，129.79，128.63，126.39，93.63，46.46，37.53，23.89；HRMS(ESI)calcd for C13H17N2O(M+H+)217.1335，found217.1343.
实施例10
操作同实施例2.产率：84％，1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝7.70-7.66(m，2H)，7.41-7.36(m，3H)，5.33(d，J＝2.5Hz，1H)，3.35(ddd，J＝8.2，3.7，2.6Hz，1H)，2.86-2.63(m，4H)，1.78-1.74(m，4H)，1.66-1.59(m，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝157.60，129.66，129.20，128.75，126.62，98.27，51.26，46.90，23.83，23.73，10.61；HRMS(ESI)calcd forC15H21N2O(M+H+)245.1648，found 245.1660.
实施例11
操作同实施例2.产率：82％，1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝7.70-7.65(m，2H)，7.42-7.37(m，3H)，5.34(d，J＝2.5Hz，1H)，3.37(ddd，J＝8.7，3.6，2.5Hz，1H)，2.85-2.62(m，4H)，1.78-1.72(m，4H)，1.68-1.38(m，4H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝157.90，129.65，129.24，128.77，126.63，98.73，50.04，46.93，33.02，23.76，19.92，13.95；HRMS(ESI)calcdfor C16H23N2O(M+H+)259.1805，found 259.1816.
实施例12
操作同实施例2.产率：84％，1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝7.70-7.67(m，2H)，7.42-7.37(m，3H)，5.34(d，J＝2.4Hz，1H)，3.36(ddd，J＝8.9，3.5，2.6Hz，1H)，2.86-2.61(m，4H)，1.78-1.74(m，4H)，1.61-1.28(m，6H)，0.87(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝157.88，129.63，129.21，128.74，126.60，98.68，50.16，46.90，30.57，28.74，23.73，22.56，13.83；HRMS(ESI)calcd for C17H25N2O(M+H+)273.1961，found 273.1968.
实施例13
操作同实施例2.产率：87％，1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝7.69-7.66(m，2H)，7.42-7.37(m，3H)，5.33(d，J＝2.5Hz，1H)，3.35(ddd，J＝8.8，3.5，2.5Hz，1H)，2.85-2.62(m，4H)，1.78-1.73(m，4H)，1.60-1.42(m，2H)，1.31-1.20(m，6H)，0.87-0.83(m，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝157.87，129.63，129.20，128.74，126.60，98.65，50.21，46.90，31.63，30.81，26.28，23.72，22.38，13.91；HRMS(ESI)calcd for C18H27N2O(M+H+)287.2118，found 287.2131.
实施例14
操作同实施例2.产率：98％，1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝7.65-7.61(m，2H)，7.35-7.27(m，8H)，5.42(d，J＝2.8Hz，1H)，4.43(d，J＝2.8Hz，1H)，2.91-2.68(m，4H)，1.83-1.78(m，4H).；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝156.87，138.27，129.21，128.59，127.59，127.31，126.89，102.07，57.24，47.01，23.83；HRMS(ESI) calcd for C19H21N2O(M+H+)315.1468，found 315.1471.
实施例15
操作同实施例2.产率：96％，1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝7.73-7.70(m，2H)，7.43-7.38(m，3H)，7.32-7.20(m，5H)，5.38(d，J＝2.1Hz，1H)，3.68(ddd，J＝9.7，4.5，2.1Hz，1H)，3.09(dd，J＝14.5，4.5Hz，1H)，2.81(dd，J＝14.4，9.7Hz，1H)，2.77-2.55(m，4H)，1.72(dd，J＝9.8，3.6Hz，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝157.64，137.83，129.71，129.03，128.91，128.81，128.58，126.70，126.67，98.06，51.22，46.97，36.67，23.67；HRMS(ESI)calcd for C20H23N2O(M+H+)307.1805，found 307.1805.
实施例16
操作同实施例2.产率：95％，1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝7.60-7.55(m，4H)，7.39-7.34(m，6H)，5.52(d，J＝2.6Hz，1H)，5.37(d，J＝2.4Hz，1H)，3.57-3.41(m，2H)，2.91-2.58(m，8H)，1.82-1.74(m，8H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝157.53，157.29，130.07，129.96，129.01，128.86，126.89，126.60，99.52，98.33，47.96，47.62，47.10，46.82，34.07，31.16，23.88，23.79；HRMS(ESI)calcd for C27H33N4O2(M+H+)445.2598，found 445.2603.
实施例17
操作同实施例2.产率：83％，1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝8.18-7.79(m，4H)，7.41-7.21(m，5H)，5.55(d，J＝3.1Hz，1H)，4.48(d，J＝3.1Hz，1H)，2.95-2.71(m，4H)，1.87-1.83(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝155.41，147.97，137.35，135.21，129.40，127.95，127.41，127.13，123.79，103.42，56.24，46.92，23.85；HRMS(ESI)calcd for C19H20N3O3(M+H+)338.1499，found338.1503.
实施例18
操作同实施例2.产率：80％，1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝7.45-7.14(m，9H)，5.59(d，J＝3.5Hz，1H)，4.90(d，J＝3.4Hz，1H)，3.08-2.78(m，4H)，1.88-1.83(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝157.53，137.73，132.39，131.71，130.42，130.30，128.97，128.48，127.51，127.42，127.36，127.33，126.75，102.52，58.27，47.23，24.04；HRMS(ESI)calcd for C19H20ClN2O(M+H+)327.1259，found 327.1274.
实施例19
操作同实施例2.产率：81％，1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝7.61-7.23(m，9H)，5.45(d，J＝2.8Hz，1H)，4.44(d，J＝2.8Hz，1H)，2.92-2.72(m，4H)，1.87-1.83(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝156.02，137.86，135.60，130.15，129.27，128.85，128.08，128.03，127.89，127.74，127.47，127.23，102.29，57.00，46.97，23.82；HRMS(ESI)calcd for C19H20ClN2O(M+H+)327.1259，found 327.1268.
实施例20
操作同实施例2.产率：86％；1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝7.68-6.81(m，9H)，5.45(d，J＝3.0Hz，1H)，4.85(d，J＝3.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.01-2.71(m，4H)，1.85-1.81(m，4H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ＝157.33，138.64，130.93，130.34，128.76，128.62，127.37，127.13，120.75，111.23，101.40，58.72，55.29，47.10，23.87；HRMS(ESI)calcd for C20H23N2O2(M+H+)323.1754，found 323.1765.
实施例21
操作同实施例2.产率：83％，1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝9.22(d，J＝8.6Hz，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.66-7.46(m，3H)，7.35-7.20(m，6H)，5.48(d，J＝2.7Hz，1H)，4.69(d，J＝2.8Hz，1H)，3.02-2.79(m，4H)，1.86-1.82(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝157.71，138.51，134.07，131.12，130.44，129.15，128.48，128.04，127.83，127.53，127.37，127.24，126.16，125.73，124.68，100.59，59.60，47.10，23.84；HRMS(ESI)calcd for C23H23N2O(M+H+)343.1805，found343.1802.
实施例22
操作同实施例2.产率：81％，1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝7.36-7.23(m，6H)，7.00-6.98(m，1H)，6.91-6.88(m，1H)，5.44(d，J＝3.1Hz，1H)，4.38(d，J＝3.1Hz，1H)，2.93-2.68(m，4H)，1.83-1.79(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝153.05，138.14，129.27，129.18，129.12，128.14，127.73，127.56，127.35，127.22，126.35，102.55，58.18，47.00，23.91；HRMS(ESI)calcd forC17H19N2OS(M+H+)299.1213，found 299.1221.
实施例23
操作同实施例2.产率：77％，1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝8.49-8.47(m，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.29-7.14(m，6H)，5.53(d，J＝2.8Hz，1H)，4.79(d，J＝2.8Hz，1H)，2.97-2.68(m，4H)，1.83-1.78(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝158.98，149.32，138.65，136.12，128.72，127.47，127.13，123.71，121.96，102.80，55.83，46.94，23.84；HRMS(ESI)calcd forC18H20N3O(M+H+)294.1601，found 294.1606.
实施例24
操作同实施例2.产率：98％，1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝7.35-7.23(m，3H)，7.17-7.13(m，2H)，5.23(d，J＝2.8Hz，1H)，3.98(d，J＝2.8Hz，1H)，2.86-2.61(m，4H)，2.21-2.14(m，1H)，1.81-1.76(m，6H)，1.73-1.49(m，4H)，1.20-1.10(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝163.06，138.44，129.00，127.46，127.39，100.08，58.32，46.99，36.52，31.52，30.13，26.00，25.81，25.72，23.79；HRMS(ESI)calcd for C19H27N2O(M+H+)299.2118，found 299.2125
实施例25
操作同实施例2.产率：97％，1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝5.11(d，J＝3.1Hz，1H)，2.88(dd，J＝3.2，3.1Hz，1H)，2.79-2.56(m，4H)，2.26-2.16(m，1H)，2.06-1.88(m，5H)，1.76-1.72(m，4H)，1.29-1.22(m，6H)，1.01(d，J＝6.9Hz，3H)，0.79(d，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝162.29，93.26，57.40，46.80，36.53，31.86，29.46，27.72，26.23，25.94，25.88，23.70，20.39，17.00；HRMS(ESI)calcd for C16H29N2O(M+H+)265.2274，found 265.2281.
实施例26
将产物4aa(129mg，0.5mmol)溶解在1mL溶剂中，加入1.5当量的mCPBA(129.4mg，0.75mmol)，室温反应4小时。TLC跟踪反应，原料消失后，快速柱层析得到产物5aa(88.8mg，95％).1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝8.23(d，J＝0.9Hz，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.49-7.44(m，3H)，3.05-2.91(m，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝161.07，154.50，129.66，129.29，128.66，128.19，125.67，23.28，23.03；HRMS(ESI)calcd for C12H14NO(M+H+)188.1070，found 188.1066.
实施例27
操作同实施例2，产率：93％，1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ＝8.58(s，1H)，8.25-8.20(m，2H)，7.72-7.68(m，2H)，7.41-7.37(m，3H)，7.25-7.22(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝158.36，156.95，148.47，134.94，129.50，129.04，128.85，128.56，128.02，123.77，120.47；HRMS(ESI)calcd for C15H11N2O3(M+H+)267.0764，found 267.0763.
实施例28
一锅法合成产物5aa：
在反应瓶中，将底物3a(74.5μL，0.88mmol)和TEA(53.9μL，0.4mmol)溶解在4mL甲苯中，温度调到0℃后，将底物2a(173.9μL，1.6mmol)加入到反应中。然后，将底物1a(62.2mg，0.4mmol)溶解在0.2mL甲苯中，分5次加入到反应体系。反应在0oC下反应10分钟后，温度调至室温，反应1.5小时。然后一次性加入mCPBA(345.1mg，2.0mmol)，室温下反应3小时。快速柱层析得到产物5aa，产率82％。经谱图检测产物为化合物5aa。
Claims (8)
1.一种3，4-二取代异噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，在反应溶剂中，以N-羟基氯代酰亚胺类化合物、醛类化合物和二级胺作为反应原料，在碱的作用下，反应得到4，5-二氢异噁唑类化合物；然后，在氧化剂mCPBA的作用下，氧化得到3，4-二取代异噁唑类化合物；反应过程如式(I)所示；
式(I)；
其中，R1、R2是烷基、环烷基，芳基、杂环；、R2是氢原子、烷基、环烷基，芳基、杂环；R3，R4是烷基，芳基，杂环，它们之间成环或不成环。
2.如权利要求1所述的3，4-二取代异噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述的碱是有机碱，包括：三乙胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啡啉，4，4-二甲氨基吡啶，吡咯，环己基胺，DBU，TBD，手性脯氨酸及其衍生物，金鸡钠碱和金鸡钠碱季铵盐及其衍生物，手性DMAP衍生物，手性恶唑烷酮衍生物，手性硫脲，手性氨基酸，多肽类化合物，以及式(1)-式(13)所示的化合物，
其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29，R30为烷基或芳基；它们之间可以成环，也可以不成环。
3.如权利要求1所述的3，4-二取代异噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述的二级胺是式(3a)-式(3g)所示的化合物：
其中，R1，R2，R3，R4为烷基、环烷基、杂环、或芳基；Ar1，Ar2是各种取代的芳环。
4.如权利要求1所述的3，4-二取代异噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述碱的用量为1.0当量-3.0当量。
5.如权利要求1所述的3，4-二取代异噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述溶剂是甲苯、乙醚、THF、DCM、MeCN、Me0H、Brine。
6.如权利要求1所述的3，4-二取代异噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应在0℃至50℃进行反应。
7.如权利要求1所述的3，4-二取代异噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述N-羟基氯代酰亚胺类化合物的浓度为0.05mol/L-1mol/L。
8.如权利要求1所述的3，4-二取代异噁唑类化合物的合成方法，其特征在于，所述N-羟基氯代酰亚胺类化合物∶醛类化合物∶二级胺＝1∶(1-4)∶(1-4)。
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