CN113527218B - 一种喹喔啉酮衍生物及其合成方法 - Google Patents

一种喹喔啉酮衍生物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种喹喔啉酮衍生物及其合成方法。该合成方法是以2(1H)‑喹喔啉酮、芳胺为原料，常温下以二甲基亚砜和水为溶剂，在加热条件下反应，通过柱层析法合成喹喔啉酮衍生物。本发明具有反应条件温和、方法绿色环保、实验操作简单、反应选择性好、产物收率高等优点。

Description

一种喹喔啉酮衍生物及其合成方法
技术领域
本发明属于医药化工中间体合成技术领域，具体涉及喹喔啉酮衍生物及其合成方法。
背景技术
喹喔啉酮骨架是非常重要的含氮杂环之一，存在于各类天然产物中，能用于农业、医药、染料和材料等各个领域内。其中3-芳基喹喔啉酮类衍生物具有良好的生物活性，如式(V)所示的化合物(V)是一种囊性纤维化跨膜调节因子活化剂，如式(VI)所示的化合物(VI)为细胞生物学试剂STK33抑制剂。如式(VII)所示的化合物(VII)是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂。如式(VIII)所示的化合物(VIII)是一种有效的抗肿瘤药物。这些都体现了喹喔啉酮及其衍生物在药物研究领域的应用价值。然而目前报道的对喹喔啉酮3号位进行芳基化修饰的反应大多反应条件苛刻，且采用贵金属催化、使用添加剂、大量有毒溶剂等不符合绿色合成和原子经济性。因此，开发简单、经济和绿色合成喹喔啉酮及其衍生物的新方法受到人们的广泛关注。本发明以廉价易得的2(1H)-喹喔啉酮、芳胺为原料，以水和二甲基亚砜为溶剂，在加热条件下以高选择性，高产率得到了系列喹喔啉酮衍生物。
该化合物是一类新型喹喔啉酮衍生物，具有较好的研究和应用价值。
Figure GDA0003784195950000021
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种原料简单易得、操作简便、高效的喹喔啉酮衍生物及其合成方法。
所述的一种喹喔啉酮衍生物，其特征在于其结构式如式(III)所示：
Figure GDA0003784195950000022
其中：R1为氢、烷基或卤素；R2为氢、烷基、环烷基、烯丙基、炔丙基或苄基；R3为氢、烷基、烷氧基、卤素或芳基；R4为氢、烷基或芳基；R5为氢、烷基或芳基。
进一步地，本发明还公开了所述的喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于以如式(Ⅰ)所示的2(1H)-喹喔啉酮、式(Ⅱ)所示的芳胺为原料，加入有机溶剂和水的混合溶剂中，在加热条件下合成如式(III)所示的喹喔啉酮衍生物，其反应方程式如下：
Figure GDA0003784195950000031
其中：R1为氢、烷基或卤素；R2为氢、烷基、环烷基、烯丙基、炔丙基或苄基；R3为氢、烷基、烷氧基、卤素或芳基；R4为氢、烷基或芳基；R5为氢、烷基或芳基。
进一步地，本发明还限定了2(1H)-喹喔啉酮、芳胺的摩尔比为1：1～1：5，优选为1：2。
进一步地，本发明还限定了有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜或1，2-二氯乙烷中的任意一种，有机溶剂与喹喔啉酮衍生物的投料质量比为10～100：1，优选为50～100：1，水和有机溶剂的比例为1:2～5:1，优选为1：1～3：1，最优为1：2。
进一步地，本发明还限定了反应时间为6～24小时，优选为8～16小时，最优为10小时。
进一步地，本发明还限定了反应温度为60～120℃，优选为80～120℃，最优为100℃。
更进一步地，本发明还限定了一种喹喔啉酮衍生物的合成方法的具体过程，包括如下步骤：
将如式(Ⅰ)所示的2(1H)-喹喔啉酮、式(Ⅱ)所示的喹喔啉酮衍生物置于反应瓶中，加入有机溶剂和水，于加热条件下搅拌反应6～24小时，反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入有机溶剂乙酸乙酯萃取分层，有机层经无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到深黄色油状液体粗品，经硅胶柱色谱法提纯，硅胶柱色谱法所用的溶剂为体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚混合液，得到黄色液体，即为目标产物喹喔啉酮衍生物。
进一步地，本发明还限定了有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜或1，2-二氯乙烷中的任意一种。
进一步地，本发明还限定了反应时间为6～24小时，优选为8～16小时，最优为10小时。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明以廉价易得的2(1H)-喹喔啉酮、芳胺为原料，以水和二甲基亚砜为溶剂，在加热条件下以高选择性，高产率得到了系列喹喔啉酮衍生物，避免了采用贵金属催化、使用添加剂、大量有毒溶剂等不符合绿色合成的物料，该制备方法操作简单、经济和绿色；且得到的化合物是一类新型喹喔啉酮衍生物，具有较好的研究和应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
Figure GDA0003784195950000041
将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.48g，3mmol)、N,N-二甲基苯胺(0.726g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂(水：二甲基亚砜＝1：2)(15g)溶解，在100℃下搅拌反应8小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.721g，收率为82％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.7,7.4,1.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.27(d,J＝7.4Hz,1H),7.24(s,1H),6.56(d,J＝8.3Hz,2H),3.68(s,3H),2.92(s,6H),2.31(s,3H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ157.96,155.09,151.32,138.41,133.31,133.12,131.02,130.04,129.66,124.19,123.51,114.50,113.53,109.52,40.44,29.39,20.98；HRMS(ESI+):Calculated for C18H19N3O:[M+Na]+316.1420,Found 316.1428.
实施例2：
Figure GDA0003784195950000051
将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.48g，3mmol)、N,N-二甲基间甲苯胺(0.81g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂(水：二甲基亚砜＝1：2)(15g)溶解，在120℃下搅拌反应12小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.633g，收率为72％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.7,7.4,1.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.27(d,J＝7.4Hz,1H),7.24(s,1H),6.56(d,J＝8.3Hz,2H),3.68(s,3H),2.92(s,6H),2.31(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ157.96,155.09,151.32,138.41,133.31,133.12,131.02,130.04,129.66,124.19,123.51,114.50,113.53,109.52,40.44,29.39,20.98；HRMS(ESI+):Calculated for C18H19N3O:[M+Na]+316.1420,Found 316.1428.
实施例3：
Figure GDA0003784195950000061
/>
将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.48g，3mmol)、3,5-二氟-N,N-二甲基间甲氧基苯胺(0.942g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂二甲基亚砜＝1：3(15g)溶解，在100℃下搅拌反应16小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.539g，收率为57％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.38(d,J＝7.3Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),6.28(d,J＝11.6Hz,2H),3.76(s,3H),3.00(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ162.01(dd,J＝246.2,10.8Hz),154.37,152.50,150.45,142.10,133.51,133.06,130.60(d,J＝19.3Hz),123.69,113.67,99.99,95.10(d,J＝28.9Hz),40.22,29.49；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-69.87；HRMS(ESI+):Calculated for C17H15F2N3O:[M+Na]+338.1075,Found 338.1071.
实施例4：
Figure GDA0003784195950000071
将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.48g，3mmol)、2-氯-N,N-二甲基间甲氧基苯胺(0.933g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂(水：二甲基亚砜＝1：3)(15g)溶解，在100℃下搅拌反应6小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.582g，收率为62％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.7Hz,1H),3.76(s,3H),2.98(s,3H),1.25(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.88,151.83,146.67,133.22,132.93,130.43,130.09,129.88,129.38,125.01,123.67,118.61,113.46,109.47,30.23,29.71,29.24；HRMS(ESI+):Calculated for C17H16ClN3O:[M+Na]+336.0874,Found336.0876.
实施例5：
Figure GDA0003784195950000081
将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.48g，3mmol)、N,N-二甲基-1-萘胺(1.026g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂(水：二甲基亚砜＝1：2)(15g)溶解，在100℃下搅拌反应8小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.691g，收率为70％，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.98–7.91(m,2H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.50–7.46(m,1H),7.45–7.37(m,3H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),3.80(s,3H),2.95(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ157.37,155.21,152.56,144.87,133.53,133.12,132.96,132.88,130.44,128.84,128.30,126.32,125.87,125.12,124.69,123.80,113.72,113.01,45.12,29.55；HRMS(ESI+):Calculated for C21H19N3O:[M+Na]+352.1420,Found 352.1420.
实施例6：
Figure GDA0003784195950000091
将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.48g，3mmol)、N,N-二乙基苯胺(0.894g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂(水：二甲基亚砜＝1：1)(15g)溶解，在120℃下搅拌反应12小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.746g，收率为81％，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝9.0Hz,2H),7.78(d,J＝7.3Hz,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),6.65(s,2H),3.65(s,3H),3.35(d,J＝7.0Hz,4H),1.13(t,J＝7.1Hz,6H)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ155.12,153.04,149.37,133.53,132.81,131.42,129.60,128.65,123.45,123.03,113.36,110.71,44.48,29.17,12.69；HRMS(ESI+):Calculated forC19H21N3O:[M+Na]+330.1577,Found 330.1577.
实施例7：
Figure GDA0003784195950000092
将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.48g，3mmol)、N-苯基吗啉(0.978g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂(水：二甲基亚砜＝1：2)(15g)溶解，在100℃下搅拌反应8小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.78g，收率为81％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝9.0Hz,2H),7.87(d,J＝9.3Hz,1H),7.47(t,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,2H),3.87–3.85(m,4H),3.72(s,3H),3.28–3.26(m,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.90,152.90,152.54,133.28,133.00,131.04,129.92,129.40,127.15,123.56,114.06,113.46,66.72,48.25,29.21；HRMS(ESI+):Calculated forC19H19N3O:[M+Na]+344.1369,Found 344.1365.
实施例8：
Figure GDA0003784195950000101
将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.48g，3mmol)、久洛尼定(1.038g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂(水：二甲基亚砜＝1：2)(15g)溶解，在100℃下搅拌反应12小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.834g，收率为84％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(s,2H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),3.71(s,3H),3.25–3.21(m,4H),2.82(t,J＝6.3Hz,4H),2.00–1.94(m,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.16,153.10,144.96,133.60,132.69,129.45,128.76,128.42,123.39,122.75,120.27,113.31,50.02,29.12,27.92,21.88；HRMS(ESI+):Calculated for C21H21N3O:[M+H]+332.1757,Found 332.1749.
实施例9：
Figure GDA0003784195950000111
将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.48g，3mmol)、4,4’-二甲基三苯胺(1.638g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂1,2-二氯乙烷(15g)溶解，在100℃下搅拌反应12小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体1.06g，收率为82％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(dd,J＝11.4,4.1Hz,1H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(s,1H),7.08(s,3H),7.06(d,J＝2.7Hz,4H),7.04(d,J＝3.3Hz,2H),3.74(s,3H),2.33(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.95,153.24,150.29,144.63,133.46,133.29,133.07,130.74,130.02,129.99,129.52,128.37,125.49,123.66,120.34,113.49,29.28,20.92；HRMS(ESI+):Calculated for C29H25N3O:[M+Na]+454.1890,Found 454.1883.
实施例10：
Figure GDA0003784195950000121
将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.48g，3mmol)、N,N-二羟乙基苯胺(1.086g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂四氢呋喃(15g)溶解，在80℃下搅拌反应8小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.753g，收率为74％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.54(d,J＝8.9Hz,2H),4.67(s,2H),3.66(t,J＝4.7Hz,4H),3.52(s,3H),3.44(t,J＝4.6Hz,4H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.91,152.79,149.50,133.28,132.62,131.13,129.43,128.88,123.79,123.54,113.49,111.36,60.19,54.83,29.23；HRMS(ESI+):Calculated for C19H21N3O3:[M+Na]+362.1475,Found 362.1470.
实施例11：
Figure GDA0003784195950000131
将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.48g，3mmol)、N-(2-氰乙基)-N-甲基苯胺(0.96g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂(水：二甲基亚砜＝1：4)(15g)溶解，在100℃下搅拌反应8小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.668g，收率为70％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝9.0Hz,2H),7.89(d,J＝9.1Hz,1H),7.48(t,J＝8.4Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝9.1Hz,2H),3.78(t,J＝6.9Hz,2H),3.73(s,3H),3.12(s,3H),2.62(t,J＝6.8Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.97,152.83,149.06,133.25,132.94,131.51,129.78,129.28,125.27,123.59,118.23,113.48,111.42,48.62,38.90,29.24,15.40；HRMS(ESI+):Calculated for C19H18N4O:[M+Na]+341.1373,Found341.1375.
实施例12：
Figure GDA0003784195950000141
将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.48g，3mmol)、N-甲基苯胺(0.642g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂二甲基亚砜(15g)溶解，在80℃下搅拌反应8小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.538g，收率为70％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.89–7.87(m,1H),7.48(d,J＝7.1Hz,1H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,2H),3.75(s,3H),2.91(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.06,153.20,151.10,133.41,132.90,131.37,129.76,128.98,125.11,123.52,113.39,111.59,30.45,29.21；HRMS(ESI+):Calculated for C16H15N3O:[M+Na]+288.1107,Found 288.1108.
实施例13：
Figure GDA0003784195950000142
将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.48g，3mmol)、N-甲基苯胺(0.966g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂(水：二甲基亚砜＝1：2)(15g)溶解，在80℃下搅拌反应12小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.431g，收率为45％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.41(d,J＝10.0Hz,1H),7.85(d,J＝9.1Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),3.70(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.80,151.80,146.27(q,J＝1.3Hz),134.33,133.05,133.04,130.05,129.84,128.84(q,J＝5.0Hz),125.50,124.91(q,J＝272.2Hz),123.80,116.37,113.54,113.10(q,J＝30.2Hz),29.28；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-70.27；HRMS(ESI+):Calculated forC16H12F3N3O:[M+Na]+342.0825,Found342.0825.
实施例14：
Figure GDA0003784195950000151
将1-环丙甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.60g，3mmol)、N-甲基苯胺(0.726g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂四氢呋喃(15g)溶解，在100℃下搅拌反应8小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.689g，收率为72％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝8.9Hz,2H),7.82(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.41–7.38(m,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝7.9Hz,2H),4.19(d,J＝7.0Hz,2H),2.97(s,6H),1.24(s,1H),0.52(d,J＝3.8Hz,2H),0.47(d,J＝7.6Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.04,153.32,151.53,133.64,132.29,131.18,129.96,128.88,123.32,123.21,113.70,111.70,46.08,40.50,9.69,4.16；HRMS(ESI+):Calculated for C20H21N3O:[M+H]+320.1757,Found 320.1757.
实施例15：
Figure GDA0003784195950000161
将1-乙酸甲酯基-2(1H)-喹喔啉酮(0.654g，3mmol)、N-甲基苯胺(0.726g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂(水：二甲基亚砜＝1：2)(15g)溶解，在100℃下搅拌反应8小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.778g，收率为77％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝9.1Hz,2H),7.91(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.47–7.43(m,1H),7.35–7.32(m,1H),7.06(d,J＝7.7Hz,1H),6.78(d,J＝8.5Hz,2H),5.10(s,2H),3.78(s,3H),3.06(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.94,154.64,152.66,151.32,149.93,133.49,132.00,131.27,130.10,129.23,123.92,112.79,112.05,52.82,46.19,43.63,40.76；HRMS(ESI+):Calculated for C19H19N3O3:[M+Na]+360.1319,Found 360.1323.
实施例16：
Figure GDA0003784195950000171
将1-烯丙基-2(1H)-喹喔啉酮(0.558g，3mmol)、N-甲基苯胺(0.726g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂乙腈(15g)溶解，在100℃下搅拌反应8小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.686g，收率为75％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝9.1Hz,2H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(s,2H),5.93–5.86(m,1H),5.19(d,J＝10.4Hz,1H),5.12(d,J＝17.2Hz,1H),4.88(d,J＝5.1Hz,2H),2.99(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.56,152.76,152.72,133.44,132.14,131.36,130.97,130.87,129.86,129.16,123.61,117.94,113.99,112.56,44.67,41.12；HRMS(ESI+):Calculated for C19H19N3O:[M+Na]+328.1420,Found 328.1431.
实施例17：
Figure GDA0003784195950000181
将1-苄基-2(1H)-喹喔啉酮(0.708g，3mmol)、N-甲基苯胺(0.726g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂(水：二甲基亚砜＝1：3)(15g)溶解，在120℃下搅拌反应10小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.841g，收率为79％，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝9.1Hz,2H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.24–7.22(m,2H),7.19(dd,J＝13.4,5.5Hz,4H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(s,2H),5.49(s,2H),2.99(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.10,153.00,152.95,135.58,133.61,132.27,131.37,129.87,129.14,129.02,128.90,127.58,126.92,123.66,114.22,112.42,46.02,40.89；HRMS(ESI+):Calculated for C23H21N3O:[M+Na]+378.1577,Found 378.1565.
实施例18：
Figure GDA0003784195950000182
将1,5-二甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.522g，3mmol)、N-甲基苯胺(0.726g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂二甲基亚砜(15g)溶解，在120℃下搅拌反应12小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.65g，收率为74％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝9.1Hz,2H),7.28(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(d,J＝7.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(s,2H),3.66(s,3H),2.99(s,6H),2.67(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.93,150.70,150.34,138.48,132.96,131.85,131.22,128.84,124.76,120.99,112.42,111.35,40.81,29.32,17.63；HRMS(ESI+):Calculated for C18H19N3O:[M+Na]+316.1420,Found 316.1425.
实施例19：
Figure GDA0003784195950000191
将6-溴-1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.714g，3mmol)、N-甲基苯胺(0.726g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂(水：二甲基亚砜＝1：2)(15g)溶解，在100℃下搅拌反应8小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.803g，收率为75％，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝9.1Hz,2H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.43–7.40(m,2H),6.81(d,J＝8.9Hz,2H),3.70(s,3H),3.06(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.72,153.01,151.54,133.84,132.29,131.26,130.85,126.74,122.68,116.40,111.80,111.78,40.54,29.31；HRMS(ESI+):Calculated for C17H16BrN3O:[M+Na]+380.0369,Found 380.0355.
实施例20：
Figure GDA0003784195950000201
将6，7-二氟-1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.588g，3mmol)、N-甲基苯胺(0.726g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂乙腈(15g)溶解，在80℃下搅拌反应8小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.529g，收率为56％，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝9.1Hz,2H),7.59(dd,J＝10.4,8.3Hz,1H),6.99(dd,J＝11.4,7.1Hz,1H),6.80(s,2H),3.61(s,3H),3.00(s,6H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.67,153.16(d,J＝3.3Hz),152.02,150.51(dd,J＝251.6,14.3Hz),146.70(dd,J＝245.8,14.1Hz),131.19,129.82(d,J＝9.8Hz),123.34,116.94(d,J＝19.6Hz),111.46,111.22,101.92(d,J＝23.0Hz),40.16,29.69；19FNMR(471MHz,CDCl3)δ-83.82,83.85；HRMS(ESI+):Calculated for C17H15F2N3O:[M+Na]+338.1075,Found 338.1078.
实施例21：
Figure GDA0003784195950000211
将1-(3-(2-甲氧基-4(3-氧丁基)苯氧基)丙基)-2(1H)-喹喔啉酮(1.14g，3mmol)、N-甲基苯胺(0.726g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂(水：二甲基亚砜＝1：2)(15g)溶解，在100℃下搅拌反应10小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体1.078g，收率为72％，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝8.9Hz,2H),7.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.74(s,1H),6.69(d,J＝10.1Hz,2H),4.55(t,J＝7.3Hz,2H),4.14(t,J＝5.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.06(s,6H),2.84(dd,J＝15.4,7.7Hz,2H),2.76–2.73(m,2H),2.32(dd,J＝9.8,4.3Hz,2H),2.14(d,J＝3.5Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ208.07,154.94,149.59,149.47,146.76,146.50,134.42,134.01,133.67,132.16,131.19,129.83,123.43,120.21,113.94,113.79,113.69,112.30,112.24,66.75,65.98,55.97,55.93,45.42,39.85,30.17,29.45,27.41；HRMS(ESI+):Calculated for C30H33N3O4:[M+Na]+522.2363,Found 522.2361.
实施例22：
Figure GDA0003784195950000221
将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮(0.48g，3mmol)、长春西汀(2.1g，6mmol)加入反应瓶中，加入溶剂(水：二甲基亚砜＝1：2)(15g)溶解，在120℃下搅拌反应6小时。反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯(30g)，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)提纯，得到黄色液体0.975g，收率为64％，1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),7.22–7.18(m,1H),7.16–7.12(m,1H),7.08(t,J＝7.3Hz,1H),6.41(s,1H),4.43(s,3H),3.94(s,1H),3.66(s,3H),3.09(s,2H),3.03(s,1H),2.93(s,1H),2.73(s,1H),1.80(s,1H),1.74(s,1H),1.46(s,2H),1.42(s,3H),1.26(s,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.28,155.03,151.23,144.03,134.70,131.84,131.07,129.57,128.97,128.42,127.76,126.95,123.39,122.32,120.49,118.31,113.14,112.67,109.99,61.90,53.64,51.67,45.80,37.47,29.71,28.45,27.56,22.32,14.26,8.92,8.63；HRMS(ESI+):Calculated for C31H32N4O3:[M+H]+509.2547,Found 509.2539.
实施例23：
反应溶剂换为四氢呋喃，其他操作同实施例1，得0.209g黄色液体，收率为25％。
实施例24：
反应溶剂换为乙腈，其他操作同实施例1，得0.226g黄色液体，收率为27％。
实施例25：
水与二甲基亚砜的投料体积比为1：1，其他操作同实施例1，得0.427g黄色液体，收率为51％。
实施例26：
水与二甲基亚砜的投料体积比为3：1，其他操作同实施例1，得0.31g黄色液体，收率为36％。
实施例27：
反应温度换为80℃，其他操作同实施例1，得0.343g黄色液体，收率为41％。
实施例28：
反应温度换为120℃，其他操作同实施例1，得0.561g黄色液体，收率为67％。
实施例29：
反应时间变为6小时，其他操作同实施例1，得0.268g黄色液体，收率为32％。
实施例30：
反应时间变为16小时，其他操作同实施例1，得0.475mg黄色液体，收率为57％。
本发明实施例所得的新型喹喔啉酮衍生物在医药化工、染料、农业、材料等领域具有潜在的应用前景。

Claims (5)

1.一种喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮3mmol、N,N-二甲基苯胺6mmol加入反应瓶中，加入溶剂水：二甲基亚砜＝1：2 15g溶解，在100℃下搅拌反应8小时，反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯30g，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法乙酸乙酯：石油醚＝1：3提纯，得到黄色液体0.721g，其结构式如下所示：
Figure FDA0003947409950000011
2.一种喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮3mmol、N,N-二乙基苯胺6mmol加入反应瓶中，加入溶剂水：二甲基亚砜＝1：1 15g溶解，在120℃下搅拌反应12小时，反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯30g，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法乙酸乙酯：石油醚＝1：3提纯，得到黄色液体0.746g，其结构式如下所示：
Figure FDA0003947409950000012
3.一种喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于将1-甲基-2(1H)- 喹喔啉酮3mmol、N-苯基吗啉6mmol加入反应瓶中，加入溶剂水：二甲基亚砜＝1：2 15g溶解，在100℃下搅拌反应8小时， 反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯30g，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法乙酸乙酯：石油醚＝1：3提纯，得到黄色液体0.78g，其结构式如下所示：
Figure FDA0003947409950000021
4.一种喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮0.48g，3mmol、久洛尼定1.038g，6mmol加入反应瓶中，加入溶剂水：二甲基亚砜＝1：2 15g溶解，在100℃下搅拌反应12小时， 反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯30g，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法乙酸乙酯：石油醚＝1：3提纯，得到黄色液体0.834g，其结构式如下所示：
Figure FDA0003947409950000022
5.一种喹喔啉酮衍生物的合成方法，其特征在于将1-甲基-2(1H)-喹喔啉酮3mmol、4,4’-二甲基三苯胺6mmol加入反应瓶中，加入溶剂1,2-二氯乙烷15g溶解，在100℃下搅拌反应12小时， 反应完毕后将反应液冷却至室温并加入冷水稀释，加入乙酸乙酯30g，充分搅拌后静置分层，有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后，得到深黄色粗品，粗品经硅胶柱色谱法乙酸乙酯：石油醚＝1：3提纯，得到黄色液体1.06g，其结构式如下所示：
Figure FDA0003947409950000031
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