CN104557663A - 一种二羰基取代吲哚类医药中间体化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)所示二羰基取代吲哚类医药中间体化合物的合成方法，所述方法包括在催化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物和活化剂存在下，式(II)化合物和式(III)化合物在惰性气氛下进行反应，从而得到式(I)化合物，其中，R1为带有取代基或未取代的芳基或杂芳基；R2为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R3为H或C1-C6烷基。本发明通过对催化剂/活化剂的筛选和特定组合而得出最佳的催化条件，从而可以高产率得到目的产物，具有十分广泛的工业化生产前景和产业化价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种同时含有羰基和杂环的化合物的合成方法，更具体地涉及一种二羰基取代吲哚类医药中间体化合物的合成方法，属于药物中间体合成领域。
背景技术
在合成药物或天然产物中，吲哚环结构是一类普遍具有生物活性的结构模块，其在药物设计领域占据举足轻重的地位。因此，在吲哚环的构建或吲哚环的基团修饰等方面，广大的研究工作者对以上该类中间体的合成方法研究均表现得十分重视。
然而，尽管经过大量的实验研究，现有合成技术已经取得了长足的进步，但仅有少数有关二羰基取代吲哚类医药中间体化合物的制备方法，如下述的几种方法：
Zhang Zhongxing等人(“An Effective Procedure for the Acylation of Azaindoles at C-3”,J.Org.Chem.,2002,67,6226-6227)报道了一种以吲哚和酰氯类化合物为反应原料、以氯化铝为催化剂，于二氯甲烷中可催化制备得到C-3位二羰基化的吲哚类化合物。该方法反应温和、无需昂贵试剂，且操作简便，具有广泛的应用价值。
Xing Qi等人(“Palladium-catalyzed mono-and double-carbonylation ofindoles with amines controllably leading to amides and α-ketoamides”,Chem.Commun.,2012,48,11023-11025)公开了一种新颖的二羰基化吲哚化合物的方法，该方法通过吲哚与伯胺或仲胺的反应而制备得到吲哚-3-α-酮酰胺的产物，并且可通过工艺条件的优化可实现单羰基化和二羰基化产物的转化，对药物中间体的合成具有十分重要的意义。此外，该方法采用一锅法，简单便捷，简化了工艺流程。
Wu Ji-cheng等人(“Copper-Catalyzed C-H Oxidation/Cross-Coupling ofα-Amino Carbonyl Compounds”,Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51,3453-3457)报道了一种以廉价的铜盐为催化剂、催化C-H氧化交叉偶联反应来制备二羰基吲哚类化合物的方法，其采用α-氨基羰基化合物与吲哚反应而顺利制备得到二羰基吲哚类目标产物，具有反应收率高、生产成本低的优点。
考虑到上述现有技术存在着底物来源不够丰富、产物收率有待改善，工艺条件亟待优化等问题。本发明人旨在提供一种取代乙醇类化合物参与的催化合成二羰基取代吲哚类医药中间体化合物的合成方法，以期能提高产物收率、拓展底物来源，从而达到高效制备吲哚类医药中间体的目的，本方法具有十分广泛的市场潜力和应用前景。
发明内容
针对如上所述指出的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研究而开发了一种二羰基取代吲哚类医药中间体化合物的合成方法。
具体而言，本发明提供了一种式(I)所示二羰基取代吲哚类医药中间体化合物的合成方法，
所述方法包括：在催化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(TEMPO)和活化剂的存在下，式(II)所示乙二醇类化合物和式(III)吲哚类化合物在惰性气氛下进行反应，从而得到式(I)所示二羰基取代吲哚类医药中间体化合物，
其中，R1为带有取代基或未取代的芳基或杂芳基，优选为苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或吡咯基，且所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基或氨基；
R2为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R3为H或C1-C6烷基。
在本发明的所述方法中，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，其均可为直链或支链，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
在本发明的所述方法中，C1-C6烷氧基则是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述方法中，卤素原子是指氟、氯、溴或碘原子。
在本发明的所述方法中，所述催化剂为无机锌化合物或有机锌化合物，例如可为三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)、乙酸锌(Zn(OAc)2)、氯化锌(ZnCl2)、硫酸锌(ZnSO4)、硝酸锌(Zn(NO3)2)中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为Zn(OTf)2。
在本发明的所述方法中，所述活化剂为哌嗪、N-甲基哌嗪、四甲基乙二胺、三亚乙基二胺、二亚乙基三胺或六亚甲基四胺的任意一种或任意多种的混合物。
其中，优选为N-甲基哌嗪或三亚乙基二胺，最优选为N-甲基哌嗪。
在本发明的所述方法中，所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、三氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等中的任意一种。
其中，所述有机溶剂的用量并无特别的严格限定，本领域技术人员可根据常规技术手段进行合适的选择而使用合适的用量。
在本发明的所述方法中，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.5-3，例如可为1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述方法中，式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.01-0.05，例如可为1:0.01、1:0.03或1:0.05。
在本发明的所述方法中，式(II)化合物与2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(TEMPO)的摩尔比为1:1-3，例如可为1:1、1:2或1:3。
在本发明的所述方法中，式(II)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.2-0.6，例如可为1:0.2、1:0.4或1:0.6。
在本发明的所述方法中，反应温度为80-120℃，例如可为80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。
在本发明的所述方法中，反应时间为3-6小时，例如可为3小时、4小时、5小时或6小时。
在本发明的所述方法中，所述惰性气氛例如可为氮气气氛，具体操作过程可为用氮气吹扫多次，然后在反应过程中一直通入氮气进行鼓泡，以确保反应体系始终在氮气氛围中进行反应，直至反应结束。
在本发明的所述方法中，反应结束后的后处理可为：反应完毕后，自然冷却至室温，然后加入去离子水，所得混合液用乙酸乙酯萃取，分层，取上层有机相，并依次用质量百分比浓度为10-20％的Na2S2O3水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，然后减压旋转蒸发，残留物过200-400目硅胶柱色谱分离(该柱色谱分离以丙酮和无水乙醇的混合液作为洗脱液，其中丙酮与无水乙醇的体积比为4-6:1)，即得目标化合物。
如上所述，本发明公开了一种二羰基取代吲哚类医药中间体化合物的合成方法，在该方法中，通过合适催化剂、活化剂的选择和协同作用，可使得羟基以及邻位的C原子均被氧化成羰基，从而得到目的产物，为该类化合物的合成提供了一种全新的路线，具有良好的科研价值和应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1：1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-对甲苯基乙烷-1,2-二酮
在适量DMSO中，加入100mmol式(II)化合物2-(4-甲苯基)乙醇、150mmol式(III)化合物1-甲基-1H-吲哚、1mmol三氟甲磺酸锌、100mmolTEMPO和20mmol N-甲基哌嗪，然后用氮气吹扫2-3次；升温至80℃，并在该温度下搅拌反应6小时，期间一直通入氮气进行鼓泡，以确保反应体系始终在氮气氛围中进行反应，直至反应结束。
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，然后加入去离子水，所得混合液用乙酸乙酯萃取，分层，取上层有机相，并依次用质量百分比浓度为10％的Na2S2O3水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，然后减压旋转蒸发，残留物过200-400目硅胶柱色谱分离(以丙酮和无水乙醇的混合液作为洗脱液，其中丙酮与无水乙醇的体积比为4:1)，即得目标化合物1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-对甲苯基乙烷-1,2-二酮，收率为95.1％，其表征数据如下：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.43(d,J＝5.4Hz,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,2H),7.73(s,1H),7.38-7.32(m,3H),7.28(d,J＝7.8Hz,2H),3.75(s,3H),2.42(s,3H)。
MS m/z：278.12(M+1,100)。
实施例2：1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-对溴苯基乙烷-1,2-二酮
在适量DMF中，加入100mmol式(II)化合物2-(4-溴苯基)乙醇、250mmol式(III)化合物1-甲基-1H-吲哚、3mmol三氟甲磺酸锌、200mmolTEMPO和40mmol N-甲基哌嗪，然后用氮气吹扫2-3次；升温至100℃，并在该温度下搅拌反应5小时，期间一直通入氮气进行鼓泡，以确保反应体系始终在氮气氛围中进行反应，直至反应结束。
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，然后加入去离子水，所得混合液用乙酸乙酯萃取，分层，取上层有机相，并依次用质量百分比浓度为20％的Na2S2O3水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，然后减压旋转蒸发，残留物过200-400目硅胶柱色谱分离(以丙酮和无水乙醇的混合液作为洗脱液，其中丙酮与无水乙醇的体积比为5:1)，即得目标化合物1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-对溴苯基乙烷-1,2-二酮，收率为95.9％，其表征数据如下：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.46(d,J＝4.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.83(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.41-7.37(m,3H),3.83(s,3H)。
MS m/z：342.01(M+1,100)。
实施例3：1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(萘-2-基)乙烷-1,2-二酮
在适量N-甲基吡咯烷酮中，加入100mmol式(II)化合物2-(萘-2-基)乙醇、300mmol式(III)化合物1-甲基-1H-吲哚、5mmol三氟甲磺酸锌、300mmol TEMPO和60mmol N-甲基哌嗪，然后用氮气吹扫2-3次；升温至120℃，并在该温度下搅拌反应4小时，期间一直通入氮气进行鼓泡，以确保反应体系始终在氮气氛围中进行反应，直至反应结束。
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，然后加入去离子水，所得混合液用乙酸乙酯萃取，分层，取上层有机相，并依次用质量百分比浓度为15％的Na2S2O3水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，然后减压旋转蒸发，残留物过200-400目硅胶柱色谱分离(以丙酮和无水乙醇的混合液作为洗脱液，其中丙酮与无水乙醇的体积比为6:1)，即得目标化合物1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(萘-2-基)乙烷-1,2-二酮，收率为94.8％，其表征数据如下：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.60(s,1H),8.51(s,1H),8.18-8.11(m,1H),7.90-7.84(m,2H),7.81-7.76(m,1H),7.75(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.42-7.33(m,3H),3.71(s,3H)。
MS m/z：314.12(M+1,100)。
实施例4：1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(噻吩-3-基)乙烷-1,2-二酮
在适量甲苯中，加入100mmol式(II)化合物2-(噻吩-3-基)乙醇、200mmol式(III)化合物1-甲基-1H-吲哚、2mmol三氟甲磺酸锌、250mmolTEMPO和30mmol N-甲基哌嗪，然后用氮气吹扫2-3次；升温至110℃，并在该温度下搅拌反应6小时，期间一直通入氮气进行鼓泡，以确保反应体系始终在氮气氛围中进行反应，直至反应结束。
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，然后加入去离子水，所得混合液用乙酸乙酯萃取，分层，取上层有机相，并依次用质量百分比浓度为20％的Na2S2O3水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，然后减压旋转蒸发，残留物过200-400目硅胶柱色谱分离(以丙酮和无水乙醇的混合液作为洗脱液，其中丙酮与无水乙醇的体积比为4:1)，即得目标化合物1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(噻吩-3-基)乙烷-1,2-二酮，收率为96.2％，其表征数据如下：
1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.46(d,J＝9.0Hz,2H),7.98(s,1H),7.72(d,J＝4.8Hz,1H),7.41-7.37(m,3H),7.35-7.32(m,1H),3.84(s,3H)。
MS m/z：270.06(M+1,100)。
实施例5-20：不同催化剂的影响
实施例5-8：将实施例1-4中的三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)分别替换为乙酸锌(Zn(OAc)2)，得到了实施例5-8。
实施例9-12：将实施例1-4中的三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)分别替换为氯化锌(ZnCl2)，得到了实施例9-12。
实施例13-16：将实施例1-4中的三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)分别替换为硫酸锌(ZnSO4)，得到了实施例13-16。
实施例17-20：将实施例1-4中的三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)分别替换为硝酸锌(Zn(NO3)2)，得到了实施例17-20。
各个实施例所得产物的产率见下表1：
表1：催化剂的影响
由上表1可见，在多种的锌化合物中，三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)具有最好的催化效果。
实施例21-40：活化剂的影响
实施例21-24：将实施例1-4中的N-甲基哌嗪分别替换为哌嗪，得到了实施例5-8。
实施例25-28：将实施例1-4中的N-甲基哌嗪分别替换为三亚乙基二胺，得到了实施例25-28。
实施例29-32：将实施例1-4中的N-甲基哌嗪分别替换为四甲基乙二胺，得到了实施例29-32。
实施例33-36：将实施例1-4中的N-甲基哌嗪分别替换为二亚乙基三胺，得到了实施例33-36。
实施例37-40：将实施例1-4中的N-甲基哌嗪分别替换为六亚甲基四胺，得到了实施例37-40。
各个实施例所得产物的产率见下表2：
表2：活化剂的影响
由表2可见，在这些活化剂中，N-甲基哌嗪和三亚乙基二胺具有最好的技术效果，即便是与N-甲基哌嗪非常类似的哌嗪，其效果也显著低于N-甲基哌嗪，而其它的多胺也同样显著低于三亚乙基二胺。
实施例41-44：不存在活化剂时的影响
分别省略掉实施例1-4中的N-甲基哌嗪，其它条件均相同，而进行了实施例41-44，结果见下表3：
表3：不存在活化剂时的影响
由此可见，当不存在活化剂时，均导致产率有大幅度降低，这证明了活化剂的存在，可以显著提高催化剂的催化效果。
由上述实施例1-4以及表1-3可见，本发明良好产率的获得，依赖于特定催化剂、活化剂的相互协同和促进，在这些催化剂和活化剂中，只有同时采用三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)和N-甲基哌嗪的复合体系，才能取得最佳效果，当改变其中任何一种或者省略时，均导致产率有显著降低。
综上所述，本发明人经过大量创造性的实验探究，开拓了以乙二醇类化合物为起始原料，通过对催化剂/活化剂的筛选和特定组合而得出最佳的催化条件，进而与吲哚类化合物反应，通过使乙二醇类化合物的羟基与邻位C顺利转变为羰基，从而制得二羰基取代吲哚类医药中间体化合物，且具有优异的产物产率，具备十分广泛的工业化生产前景，对药物中间体的合成应用大有裨益。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种式(I)所示二羰基取代吲哚类医药中间体化合物的合成方法，
所述方法包括：在催化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(TEMPO)和活化剂的存在下，式(II)所示乙二醇类化合物和式(III)吲哚类化合物在惰性气氛下进行反应，从而得到式(I)所示二羰基取代吲哚类医药中间体化合物，
其中，R1为带有取代基或未取代的芳基或杂芳基，优选为苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或吡咯基，且所述取代基为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基或氨基；
R2为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R3为H或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为无机锌化合物或有机锌化合物，例如可为三氟甲磺酸锌(Zn(OTf)2)、乙酸锌(Zn(OAc)2)、氯化锌(ZnCl2)、硫酸锌(ZnSO4)、硝酸锌(Zn(NO3)2)中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为Zn(OTf)2。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述活化剂为哌嗪、N-甲基哌嗪、四甲基乙二胺、三亚乙基二胺、二亚乙基三胺或六亚甲基四胺的任意一种或任意多种的混合物，优选为N-甲基哌嗪或三亚乙基二胺，最优选为N-甲基哌嗪。
4.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、三氯甲烷、乙醇、N-甲基吡咯烷酮、乙腈等中的任意一种。
5.根据权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:1.5-3。
6.根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.01-0.05。
7.根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：式(II)化合物与2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(TEMPO)的摩尔比为1:1-3。
8.根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：式(II)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.2-0.6。
9.根据权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为80-120℃；反应时间为3-6小时。
10.根据权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应结束后的后处理为：反应完毕后，自然冷却至室温，然后加入去离子水，所得混合液用乙酸乙酯萃取，分层，取上层有机相，并依次用质量百分比浓度为10-20％的Na2S2O3水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，然后减压旋转蒸发，残留物过200-400目硅胶柱色谱分离(该柱色谱分离以丙酮和无水乙醇的混合液作为洗脱液，其中丙酮与无水乙醇的体积比为4-6:1)，即得目标化合物。
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Inventor after: Zheng Chao Inventor before: Ma Liangjun |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
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Effective date of registration: 20160512 Address after: Silver Star Science and technology building 1301 No. 518000 Guangdong province Shenzhen city Longhua District Guanlan Street Da BU Xiang Community Tourism Road 8 floor C District Applicant after: Shenzhen Juhuatai Technology Co., Ltd. Address before: 276533 Shahe village, fruit Township, Rizhao City, Shandong, Juxian Applicant before: Ma Liangjun |
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Granted publication date: 20160622 Termination date: 20210113 |
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