BRPI0812054B1

BRPI0812054B1 - processo de preparação de (3-di-halometilpirazol-4-il) carboxamidas n-substituídas

Info

Publication number: BRPI0812054B1
Application number: BRPI0812054A
Authority: BR
Inventors: Ansgar Gereon Altenhoff; Joachim Rheinheimer; Joachim Schmidt-Leithoff; Michael Rack; Nina Challand; Sebastian Peer Smidt; Thomas Zierke
Original assignee: Basf Se
Priority date: 2007-06-01
Filing date: 2008-05-30
Publication date: 2015-12-29
Also published as: IL201940A0; EP2164831B1; CA2686659A1; SI2164831T1; JP2010529006A; PL2164831T3; EA200901600A1; CN101679282A; AR066802A1; DK2164831T3; AU2008257515B2; UA99460C2; US20100174094A1; MX2009012020A; IL201940A; ZA200909030B; CN101679282B; WO2008145740A1; KR101517254B1; AU2008257515A1

Description

“PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE (3-DI-HALOMETILPIRAZOL-4-IL) CARBOXAMIDAS N-SUBSTITUÍDAS” A presente invenção refere-se a um processo para preparar (3-di-halometilpirazol-4-il) carboxamidas N-substituídas, especialmente (3-difluorometilpirazol-4-il) carboxamidas N-substituídas, a intermediários usados para sua preparação e também a processos para sua preparação. WO 92/12970 descreve (3-difluorometil-l-metilpirazol-4-il)carboxamidas e seu uso como fungicidas. Eles são preparados partindo de éster 4,4-difluoroacetoacético, que é reagido sucessivamente com trifluoroetilortoformato e com metil-hidrazina, produzindo o (3-difluorometil- l-metilpirazol-4-il)- carboxilato. Este é então hidrolisado a ácido carboxílico e, via a etapa intermediária do cloreto ácido correspondente, convertido na amida correspondente usando uma amina adequada. WO 2005/044804 descreve carboxilatos de heterociclos substituídos com fluorometila, como, entre outros, 3-difluormetil-l-metil-l H-pirazol-4-carboxilato de etila, e também sua preparação por troca com halogênio dos carboxilatos correspondentes de heterociclos substituídos com clorometila. Além disso, é descrita a conversão dos compostos resultantes nas carboxamidas correspondentes. A EP 06123461.3 não publicada descreve a preparação de (3-difluormetil-l-metilpirazol-4-il)carboxilatos a partir de ésteres 2-alcoximetileno-4,4,4-tri-haloacetoacético por desalogenação parcial e reação com um derivado de hidrazina adequado. Além disso, é descrita a conversão dos compostos resultantes nas carboxamidas correspondentes.

Assim, os processos conhecidos da arte anterior para preparo de (3-di-halometil-pirazol-4-il)carboxamidas N-substituídas usam os (3-di-halometil-pirazol-4-il)carboxilatos correspondentes como material de partida. No entanto a preparação de (3-di-halometil-pirazol-4-il)carboxilatos N-substituídos é comparativamente complicada.

Assim, é um objetivo da presente invenção prover um processo alternativo para a preparação de (3-di-halometil-pirazol-4-il)carboxamidas N-substituídas que evite as desvantagens da arte anterior. Neste processo, o fornecimento dos carboxilatos correspondentes, sua hidrólise e conversão subsequente nas carboxamidas correspondentes deve ser substituído por uma rota de síntese comparativamente menos complicada.

Surpreendentemente, foi verificado que este objetivo é obtido por uma síntese em que os até agora desconhecidos 4-bromo-3-di-halometilpirazóis N-substituídos de fórmula (II) definidos abaixo são reagidos com monóxido de carbono e anilinas adequadas na presença de catalisador paládio. De sua parte, os compostos de fórmula (II) podem ser obtidos, por exemplo, por halogenação dos compostos correspondentes de fórmula (IV) definidos abaixo.

Assim, a presente invenção provê um processo para preparação de compostos de fórmula (I), em que R1 é fenila ou C3-C7-cicloalquila, que são não substituídos ou possuem 1, 2 ou 3 substituintes Ral independentemente um do outro selecionados no grupo que consiste de halogênio, Ci -Cg-alquila, Ci-C4-alcóxi, Ci-C4-alquiltio, Ci-C4-haloalquila, CrC4-haloalcóxi, CrC4-haloalquiltio e C3-C7-cicloalquila, Rla é hidrogênio ou flúor, ou Rla junto com R1 é C3-C5-alcanodiila ou C5-C7-cicloalcanodiila, onde C3-C5-alcanodiila e C5-C7-cicloalcanodiila são não substituídos ou têm 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos entre radicais Ci-C4- R2 é hidrogênio, CpCó-alquila, C2-C6-alquenila, C2-Q-alquinila ou Crc4-alcóxi-Ci-C2-alquila, X é F ou Cl e n é 0, 1, 2 ou 3; que compreende A) prover um composto de fórmula (II) em que X é F ou Cl, Y é Cl ou Br e 'j R tem um dos significados fornecidos acima; e B) reagir um composto de fórmula (II) com monóxido de carbono e um composto de fórmula (III) em que R1, Rla e n possuem um dos significados fornecidos acima, na presença de um catalisador paládio.

Um objeto específico da presente invenção refere-se a um processo para preparação de compostos de fórmula (1.1 ), em que R1 é fenila ou C3-C7-cicloalquila, que são não substituídos ou possuem 1, 2 ou 3 substituintes Ral independentemente um do outro selecionados no grupo que consiste de halogênio, Ci -C8-alquila, CrC4-alcóxi, Ci -C4-alquiltio, Ci-C4-haloalquila, Ci-C4-haloalcóxi, Ci-C4~ haloalquiltio e C3-C7-cicloalquila, 2 R é hidrogênio, Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila ou CrC4-alcóxi-Ci-C2-alqmla, X é F ou Cl e n é 0, 1, 2 ou 3; que compreende A) prover um composto de fórmula (II) em que X é F ou Cl, Y é Cl ou Br e R tem um dos significados fornecidos acima; e B) reagir um composto de fórmula (II) com monóxido de carbono e um composto de fórmula (III. 1) em que R1 e n possuem um dos significados fornecidos acima, na presença de um catalisador paládio, isto é, um processo de acordo com a invenção em que o composto de Fórmula (I) é selecionado entre os compostos fórmula (1.1 ), em 1 ο que R , R , X e n independentemente uns dos outro possuem um dos significados fornecidos para os componentes de fórmula (I), e em que o composto de fórmula (III) é selecionado entre compostos de fórmula (III. 1), em que R1 en independentemente um do outro possuem um dos significados fornecidos para os compostos da fórmula (III).

As modalidades preferidas descritas abaixo para os compostos de fórmulas (I) e (III) seu uso se aplicam correspondentemente também aos compostos de fórmulas (I.I ) e (III. 1 ) e seu uso. A invenção também provê os compostos de fórmula (II), em particular compostos de fórmula (II), em que X é flúor. A invenção também provê seu precursor imediato, compostos de fórmula (IV) em que R2 tem um dos significados fornecidos acima e X é cloro ou flúor. A invenção provê adicionalmente os compostos de fórmulas (VII), (VIII) e (IX), que, como ilustrado em maiores detalhes abaixo podem ser convertidos de maneira simples nos compostos de fórmula (IV). A invenção provê adicionalmente processos para preparação dos compostos de fórmula (II), além de processos para preparação de seus precursores de síntese (IV), (VII), (VIII) e (IX).

Os termos para grupos orgânicos usados na definição das variáveis, como, por exemplo, o termo "halogênio", são termos coletivos que representam os membros individuais destes grupos de porções orgânicas. Em cada caso, o prefixo Cx-Cy indica o número de possíveis átomos de carbono. O termo "halogênio" refere-se em cada caso a flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor, ou cloro.

Exemplos de outros significados são: O termo "alquila", usado em Ci-C8-alquila e nos termos C1-C4-alcóxi, Ci-C4-alcóxi-Ci-C2-alquila e Ci-C4-alquiltio, refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada contendo especialmente 1 a 8 átomos de carbono oul a 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1-etil-1-metilpropila, l-etil-2-metilpropila, heptila, 1-metil-hexila, 2-metil-hexila, 3-metil-hexila, 4-metil-hexila, 5-metil-hexila, 1,1-dimetilpentila, 1,2-dimetilpentila, 1,3-dimetilpentila, 1,4-dimetilpentila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, 2,4-dimetilpentila, 3,3-dimetilpentila, 3,4-dimetilpentila, 1-etilpentila, 2-etilpentila, 1,1,2-trimetilbutila, 1,1,3-trimetilbutila, 1,2,2-trimetilbutila, 1,2,3-trimetilbutila, 1,3,3-trimetilbutila, 2,2,3-trimetilbutila, 2,3,3-trimetilbutila, 1-etil-1-metilbutila, l-etil-2-metilbutila, l-etil-3-metilbutila, octila, 1-metil-heptila, 2-metil-heptila, 3-metil-heptila, 4-metil-heptila, 5-metil-heptila, 6-metil-heptila e seus isômeros. Ci-C4-alquila inclui, por exemplo, metila, etila, propila, 1-metiletila, butila, 1- metilpropila, 2-metilpropila ou 1,1-dimetiletila. O termo "C2-C6-alquenila" refere-se a radicais hidrocarboneto monoinsaturados de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono e uma dupla ligação C-C em qualquer posição, por exemplo C2-C6-alquenila como etenila, 1 -propenila, 2-propenila, 1-metiletenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 1-metil-1-propenila, 2-metil-l-propenila, l-metil-2-propenila, 2-metil-2-propenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 1-metil-1-butenila, 2-metil-l -butenila, 3-metil-1-butenila, l-metil-2-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, l-metil-3-butenila, 2-metil-3-butenila, 3-metil-3-butenila, 1,1-dimetil-2-propenila, 1,2-dimetil-l-propenila, 1,2-dimetil-2-propenila, 1-etil-l propenila, l-etil-2-propenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 1 -metil-1-pentenila, 2-metil-l-pentenila, 3-metil-l-pentenila, 4-metil-l-pentenila, l-metil2-pentenila, 2-metil-2-pentenila, 3-metil-2-pentenila, 4-metil-2-pentenila, l-metil-3-pentenila, 2-metil-3-pentenila, 3-metil-3-pentenila, 4-metil-3-pentenila, l-metil-4-pentenila, 2-metil-4-pentenila, 3-metil-4-pentenila, 4-metil-4-pentenila, l,l-dimetil-2-butenila, l,l-dimetil-3-butenila, 1,2-dimetil- 1-butenila, 1,2-dimetil-2-butenila, 1,2-dimetil-3-butenila, 1,3-dimetil-1-butenila, 1,3-dimetil-2-butenila, 1,3-dimetil- 3-butenila, 2,2-dimetil-3-butenila, 2,3-dimetil-1-butenila, 2,3-dimetil-2-butenila, 2,3-dimetil-3-butenila, 3,3-dimetil-1-butenila, 3,3-dimetil-2-butenila, 1-etil-1-butenila, l-etil-2-butenila, l-etil-3-butenila, 2-etil-1-butenila, 2-etil-2-butenila, 2-etil-3 -butenila, 1,1,2-trimetil-2-propenila, 1 -etil-1 -metil-2- propenila, 1 -etil-2-metil-l -propenila, 1 -etil-2-metil-2-propenila. O termo "C2-C6-alquinila" refere-se a radicais hidrocarboneto monoinsaturados de cadeia reta ou ramificada tendo 2 a 6 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono e uma ligação tripla C-C- em qualquer posição, por exemplo C2-C6-alquinila como etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, l-metil-2-propinila, 1-pentinila, 2- pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 3-metil-l -butinila, l-metil-2-butinila, 1 -metil-3-butinila, 2-metil-3-butinila, l,l-dimetil-2-propinila, 1 -etil-2-propinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila, 3-metil-l-pentinila, 4-metil-l-pentinila, l-metil-2-pentinila, 4-metil-2-pentinila, 1-metil- 3-pentinila, 2-metil-3-pentinila, l-metil-4-pentinila, 2-metil-4-pentinila, 3-metil-4-pentinila, l,l-dimetil-2-butinila, l,l-dimetil-3-butinila, l,2-dimetil-3-butinila, dimetil-3-butinila, 3, 3-dimetil-l -butinila, 3,3-dimetil-2-butinila, etil-2-butinila, l-etil-3-butinila, 2-etil-3-butinila ou l-etil-l-metil-2-propinila. O termo "Cj -C4-alcóxi" refere-se a grupos alquila saturados de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 4 átomos de carbono, que são ligados por meio de um átomo de oxigênio. Exemplos incluem Ci-C4-alcóxi como, por exemplo, metóxi, etóxi, OCH2-C2H5, OCH(CH3)2, n-butóxi, OCH(CH3)-C2H5, OCH2-CH(CH3)2 e OC(CH3)3. O termo "Ci-C4-alquiltio" refere-se a grupos alquila saturados de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 4 átomos de carbono, que são ligados via um átomo de enxofre. Exemplos incluem C]-C4-alquiltio, como, por exemplo, metiltio, etiltio, SCH2-C2H5, SCH(CH3)2, n-butiltio, SCH(CH3)-C2H5, SCH2-CH(CH3)2 e SC(CH3)3. O termo "Ci-C4-haloalquila", usado aqui e nas porções haloalquila de Ci-C4-haloalcóxi e CrQ-haloalquiltio refere-se a grupos alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono onde alguns ou todos os átomos de hidrogênio destes grupos são substituídos por átomos de halogênio, por exemplo, CrC4-haloalquila, como clorometila, bromometila, diclorometila, triclorometila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorofluorometila, diclorofluorometila, clorodifluorometila, 1-cloroetila, 1-bromoetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoretila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, pentafluoroetila, etc.. O termo "Ci-C4-haloalcóxi" refere-se a grupos Ci-C4- haloalquila, como definido acima, que são ligados por meio de um átomo de oxigênio. Exemplos incluem mono-, di- e trifluorometóxi, mono-, di- e triclorometóxi, 1-fluoroetóxi, 1-cloroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 1,1-diíluoroetóxi, 1,1-dicloroetóxi, 1,2-difluoroetóxi, 1,2-dicloroetóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2-dicloroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, 2,2,2-tricloroetóxi, 1,1,1,2,3,3 -hexafluoroisopropóxi, 1,1,2,3,3,3- hexafluoroisopropóxi, 2-cloro-l,l,2-trifluoroetóxi ou heptafluoroisopropóxi. O termo "Ci-C4-haloalquiltio" refere-se a grupos Ci-C4-haloalquila, como acima definido, que são ligados por meio de um átomo de enxofre. Exemplos incluem mono-, di- e trifluorometiltio, mono-, di- e triclorometiltio, 1-fluoroetiltio, 1-cloroetiltio, 2-fluoroetiltio, 2-cloroetiltio, 1,1-difluoroetiltio, 1,1-dicloroetiltio, 1,2-difluoroetiltio, 1,2-dicloroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2-dicloroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, 1,1,2,2-tetrafluoroetiltio, 2,2,2-tricloroetiltio, 1,1,1,2,3,3-hexafluoroisopropiltio, 1,1,2,3,3,3-hexafluoroisopropiltio, 2-cloro-l, 1,2-trifluoroetiltio ou heptafluoroi sopropiltio. O termo "C3-C7-cicloalquila" aqui usado, descreve radicais hidrocarboneto cíclicos contendo 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de radicais cíclicos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila. O termo "alcanodiila", usado em C3-C5-alcanodiila, refere-se a grupos hidrocarboneto cíclicos saturados contendo 3 a 5 átomos de carbono, que são ligados por meio dos dois átomos de carbono terminais, como propan-l,3-diila, butan-l,4-diila e pentan-l,5-diila. O termo "Cicloalcanodiila", usado em C5-C7-alcanodiila refere-se a grupos hidrocarboneto saturados cíclicos contendo 5 a 7 átomos de carbono como membros do anel, grupos esses que são ligados por meio de quaisquer 2 átomos de carbono, como ciclopentan-1,3- diila, ciclo-hexan-1,3-diila, ciclo-hexan-l,4-diila, ciclo-heptan-1,3-diila e ciclo-heptan-l,4-diila.

No processo de acordo com a invenção para preparo dos compostos de fórmula (I) a partir de compostos de fórmulas (II) e (III), na etapa B os compostos de fórmulas (II) e (III) são preferivelmente empregados em uma razão molar (II) : (III) de 0,5 : 1 a 2 : 1, preferivelmente de 0,8 : 1 a 1,2 : 1. Em particular, o composto de fórmula (III) é empregado em ligeiro excesso com base no composto (II), isto é, a razão molar (II) : (III) é < 1, por exemplo na faixa de 0,5 : 1 a < 1 : l,em particular na faixa de 0,8 : 1 a 0,95 : 1.

Catalisadores de paládio adequados para a reação dos compostos de fórmula (II) com compostos de fórmula (III) são compostos contendo paládio em que o paládio tem um estado de oxidação de 0 ou 2.

Exemplos de compostos contendo paládio tendo um estado de oxidação de 0 são complexos ligantes com paládio (0), como Paládio(0)tetraquis(trifenilfosfina), Paládio(0)tetraquis(difenilmetilfosfína) ou Paládio(0)-bis-(DIPHOS), ou paládio metálico,que pode ser suportado se apropriado. Paládio metálico é preferivelmente aplicado a um suporte inerte, como carbono ativado, alumina, sulfato de bário, carbonato de bário ou carbonato de cálcio. A reação na presença de paládio metálico é preferivelmente realizada na presença de ligantes complexos adequados.

Exemplos de compostos contendo paládio que possuem estado de oxidação de 2 são complexos ligantes com paládio(II), como paládio(ll)acetilacetonato ou compostos de fórmula PdX2L2 em que X é halogênio e L é um ligante monovalente, em particular um ligante de fórmula (A) ou (B) mostrado abaixo e também sais de paládio (II), como, por exemplo, acetato de paládio ou cloreto de paládio, preferivelmente cloreto de paládio.

Se sais de paládio(ll) são usados, a reação é preferivelmente realizada na presença de ligantes complexos adequados, especialmente dos ligantes complexos de fórmulas (A) e (B) mostrados abaixo. O catalisador paládio pode ser empregado na forma de um complexo de paládio acabado ou como um composto de paládio que, nas condições de reação forma, como um pré-catalisador, o composto cataliticamente ativo junto com ligantes adequados.

Ligantes complexos adequados para a reação de acordo com a invenção de compostos de fórmula (II) com compostos de fórmula (III) são, por exemplo, fosfinas mono- ou bidentadas de fórmulas (A) e (B) mostradas abaixo em que R3 a R9 independentemente uns dos outros são CrC6-alquila, C5-C8-cicloalquila, adamantila, aril-Ci-C2-alquila ou, preferivelmente, ferrocenila ou arila, que podem opcionalmente serem substituídos por CrC4-alquila ou C]-C4-alcóxi e A é um grupo hidrocarboneto bivalente de cadeia reta tendo preferivelmente 2 a 5 átomos de carbono, que é não substituído ou opcionalmente substituído, onde o grupo hidrocarboneto bivalente pode ser parte de um anel mono- ou bicíclico que por sua vez é não substituído ou pode ter outros substituintes. A nos compostos de fórmulas (A) e (B) é especialmente C2-C4- alquileno, Co-Cialquilenoferrocenila, l,r-bifenil-2,2'-diila ou 1,1 binaftila-2,2'-diila, onde os quatro grupos mencionados por último podem, opcionalmente ser substituídos por Ci-C4-alquila ou Ci-C4-alcóxi e onde Ci-C4-alquileno pode adicionalmente ter um ou mais substituintes selecionados no grupo que consiste de C-^Crcicloalquila, arila e benzila. Neste contexto arila é naftila ou fenila opcionalmente substituída. Arila é preferivelmente fenila ou tolila, com particular preferência fenila. Co-Ci-Alquilenoferrocenila é especialmente ferrocenodiila, onde os dois átomos de fósforo são em cada caso ligados a um ciclopentadieno do ferroceno, ou é metilenoferrocenila, onde um dos átomos de fósforo é ligado por meio do grupo metileno a um ciclopentadieno, o segundo átomo de fósforo é ligado ao mesmo ciclopentadieno e o grupo metileno pode opcionalmente 1 ou 2 substituintes adicionais selecionados Ci-C4-alquila.

Os ligantes complexos usados no processo de acordo com a invenção para reagir compostos de fórmula (II) com compostos de fórmula (III) bidentados são preferivelmente fosfinas bidentadas, como 1,3-bis(difenilfosfíno)propano (DPPP), l,3-bis(difenilfosfino)etano, 1,3-bis(diciclo-hexilfosfíno)propano (DCPP), fosfinas contendo ferrocenila do tipo JosiPhos, l,r-bis(difenilfosfino) ferroceno (DPPF) ou 2,2-dimetil-l,3-bis(difenilfosfino)propano e com particular preferência 2,2-Dimetil-l,3-bis(difenilfosfino)propano.

No processo de acordo com a invenção, o catalisador paládio é preferivelmente empregado em um montante de 0,01 a 5 mol %, com particular preferência de 0,1 a 1 mol-%, com base no montante de pirazol da fórmula (II) usado.

Em uma modalidade preferida, o processo de acordo com a invenção para reação de compostos de fórmula (II) com compostos de fórmula (III) é realizado na presença de uma base auxiliar.

Bases auxiliares adequadas são, por sais básicos de metais alcalinos e aminas terciárias.

Exemplos de sais básicos de metais alcalinos são fosfato de potássio, fosfato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, acetato de potássio ou acetato de sódio. Preferivelmente, o sal de metal alcalino deve ser essencialmente isento de água. Particular preferência é dada ao uso de carbonato de potássio ou fosfato de potássio secos. Nesta modalidade, sais de metais alcalinos são preferivelmente empregados em um montante de pelo menos um, com particular preferência de 1 a 4 e especialmente de cerca de 2 equivalentes molares, com base no montante de composto pirazol de fórmula (II) usado.

Aminas terciárias adequadas são, por exemplo, tri(CrC6-alquil)aminas, como trimetilamina, trietilamina ou di-isopropiletilamina, N-metilpiperidina, piridina, piridinas substituídas como 2,4,6-trimetilpiridina (colidina), 2,6-dimetilpiridina (lutidina), 2-metilpiridina, (a-picolina), 3-metilpiridina (β-picolina), 4-metilpiridina (γ-picolina) e 4-dimetilaminopiridina, além de aminas bicíclicas como 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano, l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno. Particular preferência é dada ao uso de trietilamina, piridina ou l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Aminas terciárias podem ser empregadas em um montante de 0,1 a 4 equivalentes molares, com base no montante do composto pirazol de fórmula (II) usado.

Em uma modalidade preferida do processo de acordo com a invenção, a reação de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III) é realizada na presença de pelo menos uma amina terciária e pelo menos um sal de metal alcalino.

Nesta modalidade o sal de metal alcalino é preferivelmente empregado em um montante de 1 a 4 e especialmente de cerca de 2 equivalentes molares, com base no montante do composto pirazol de fórmula (II) usado. Nesta modalidade a amina terciária é preferivelmente empregada em um montante de 0,1 a 4, preferivelmente de 0,2 a 0,7 equivalentes molares, com base no montante do composto pirazol de fórmula (II) usado.

Nesta modalidade a base auxiliar é preferivelmente empregada em um montante total de 2 a 5 equivalentes molares, com base no montante do composto pirazol de fórmula (II) usado. A reação do composto de fórmula (II) com o composto de fórmula (III) é preferivelmente realizada em um solvente orgânico. Solventes adequados para a reação de compostos de fórmula (II) com compostos de fórmula (III) são solventes polares, por exemplo amidas, como dimetilformamida, dimetilacetamida, ou N-metilpirrolidona, uréias, como 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMEU) ou l,4-dimetil-hexa-hidro-2-pirimidinona (DMPU), éteres, como tetra-hidroíurano (THF) e 1,4-dioxano, sulfolana, dimetilsulfóxido (DMSO) ou nitrilas como acetonitrila ou propionitrila, além de misturas destes solventes. Preferência é dada ao uso de nitrilas como, em particular, acetonitrila. O solvente usado é preferivelmente essencialmente isento de água, isto é o solvente tem um teor de água inferior alOOO ppm e em particular de não mais de 100 ppm. A reação de compostos de fórmula (II) com compostos de fórmula (III) no processo de acordo com a invenção é preferivelmente realizado em uma temperatura de 100 a 150, com particular preferência em uma temperatura dell0al30.

Na reação de compostos de fórmula (II) com compostos de fórmula (III) a pressão parcial de CO fica preferivelmente na faixa de 0,9 a 100 bar, com particular preferência em uma faixa de 2 a 20 bar e em especial numa faixa de 5 a 10 bar.

As misturas de reação obtidas na reação de compostos de fórmula (II) com compostos de fórmula (III) são geralmente submetidas a processamento aquoso, isto é a mistura de reação obtida é posta em contato com água ou com uma solução aquosa. Após acidificação das misturas de reação contendo água obtidas desta maneira, os compostos de fórmula (I) podem, geralmente, ser isolados por extração com um solvente orgânico, e subsequente remoção do solvente orgânico. Se apropriado, especialmente quando solventes miscíveis com água são usados para a reação, pode ser vantajoso remover pelo menos algum solvente antes da extração, por exemplo por destilação.

Em uma modalidade preferida do processo de acordo com a invenção, um composto de fórmula (II) em que R é CrC6-alquila, C2-C6- alquenila, C2-C6-alquinila ou Ci-C4-alcóxi-CrC2-alquila é reagido nas condições mencionadas acima com um composto de fórmula (III) para fornecer um composto de fórmula (I).

Em outra modalidade preferida do processo de acordo com a invenção, um composto de fórmula (II) em que Y é Br é reagido nas condições mencionadas acima com um composto de fórmula (III) para fornecer um composto de fórmula (I). O processo de acordo com a invenção é adequado especialmente para preparo de compostos de fórmulas (La), (I.b) e (I.c). O processo de acordo com a invenção é, também, adequado para preparo de compostos de fórmula (I.e). A presente invenção preferivelmente provê processos para preparo de compostos de fórmula geral (I) ou (I.a), (I.b) e (I.c) ou (I.e) em que X é flúor.

Os compostos de fórmula (II) empregados para preparo de compostos (I) podem ser preparados, por exemplo, usando os métodos abaixo.

Em uma primeira modalidade preferida, provisão de um composto de fórmula (II) em que Y é Br ou Cl inclui, A.l) prover um composto de fórmula (IV) em que X representa cloro ou flúor e R2 tem um dos significados fornecidos acima, A.2) se apropriado, no caso em que X no composto de fórmula (IV) é cloro, uma troca de halogênio por flúor e A.3) clorar ou bromar um composto de fórmula (IV). A bromação dos compostos de fórmula (IV) com bromo (Br2) é preferivelmente realizada em um solvente inerte, por exemplo em um hidrocarboneto halogenado, como diclorometano. Aqui, a temperatura de reação fica preferivelmente na faixa de -5 a 50°C e em particular em temperatura ambiente. Outras condições de reação que atingem a mesma finalidade são conhecidas do especialista na arte. A bromação de compostos de fórmula (IV) pode também preferivelmente ser realizada com N-bromosuccinimida (NBS) ou 1,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína (DDH) e especialmente com NBS. A cloração de compostos de fórmula (IV) é realizada preferivelmente usando N-clorosuccinimida (NCS). Solventes adequados para esta finalidade são, em particular, solventes polares, como dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, dimetilacetamida, dimetiletilenouréia, dimetilpropilenouréia (DMPU) ou tetrametiluréia, ou misturas destes solventes. A temperatura de reação fica usualmente na faixa de -10 a 30°C. A cloração ou bromação é preferivelmente realizada usando um composto de fórmula (IV) em que X é flúor.

Surpreendentemente, foi agora verificado que os compostos de fórmula (IV), cuja preparação frequentemente produz misturas com os respectivos isômeros de fórmula (iso-IV) difíceis de separar, são mais reativos à cloração ou bromação do que os compostos correspondentes de fórmula (iso-IV). Na fórmula (iso-IV), X e R possuem o significado fornecido para a fórmula (IV). Devido às diferenças em reatividade, é possível clorar ou bromar seletivamente o isômero desejado nas misturas dos compostos de fórmulas (IV) e (iso-IV), fornecendo uma mistura dos compostos (II) e (iso-IV) que é muito mais fácil de separar do que a mistura dos compostos (IV) e (iso-IV).

Assim, em uma modalidade específica do processo de acordo com a invenção, o composto de fórmula (IV) é fornecido na forma de uma mistura com o correspondente 5-isômero de fórmula (iso-IV), e, após cloração ou bromação do composto de fórmula (IV), o composto de fórmula (II) é separado do composto não reagido de fórmula (iso-IV). Métodos de separação adequados são, por exemplo, destilação ffacionada ou retificação. Adotando este procedimento, é possível, de maneira vantajosa, evitar altas perdas de produção quando da separação do composto de fórmula (IV) dos compostos de fórmula (iso-IV). Aqui, foi verificado ser vantajoso realizar a bromação dos compostos de fórmula (IV) usando bromo (Br2) ou NBS e realizar a cloração usando NCS, como descrito acima. O procedimento descrito é particularmente adequado para separar misturas nas quais X é flúor.

No contexto da presente invenção, a conversão de um composto diclorometil-substituído no composto difluorometíl-substituído correspondente na presença de um agente fluorante é referida como troca de halogênio. Agentes fluorantes adequados são, em princípio, todos os agentes fluorantes costumeiramente usados para reações de troca de halogênio. Nesta modalidade, a troca de halogênio é preferivelmente realizada por reação com um agente fluorante selecionado no grupo que consiste de fluoretos de metais alcalinos, fluoreto de cobalto (III), fluoreto de antimônio, fluoreto de molibdênio, fluoreto de hidrogênio, misturas de fluoreto de hidrogênio/piridina, hidrofluoretos de amônio terciário e hidrofluoretos de trialquilamina de fórmula geral n*HF/N(Ci-C|-alquila)3, onde n é 1, 2 ou 3. Com particular preferência, a troca de halogênio é realizada por reação com hidrofluoretos de trialquilamina, como tris-hidrofluoreto de trietilamina, tris-hidrofluoreto de tri-n-butilamina, e com preferência muito particular com tris-hidrofluoreto de trietilamina. O agente fluorante é usualmente empregado em uma razão molar de equivalentes fluoreto por átomo de cloro a ser substituído na faixa de 1:1 a 3:1. Preferivelmente, o agente fluorante é empregado em uma razão molar na faixa de 1:1 a 1,5:1. A reação de troca de halogênio é preferivelmente realizada em uma temperatura na faixa de 70 a 180°C, em particular em uma temperatura na faixa de 80 a 160°C. A reação de troca de halogênio pode ser realizada em uma pressão atmosférica ou em uma autoclave sob pressão autógena. Preferivelmente, a pressão fica na faixa de 0,1 a 50 bar, especialmente na faixa de 1 a 10 bar. A reação de troca de halogênio de acordo com a invenção pode, se apropriado, ser realizada na presença de um diluente. Para esta finalidade, é dada preferência ao uso de nitrilas, como acetonitrila, hidrocarbonetos halogenados, como clorobenzeno, diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, trifluoroclorometano, l,l,2-trifluoro-l,2,2-tricloroetano ou tricloroetano, hidrocarbonetos, como éter de petróleo, hexano, heptano, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, benzeno, tolueno, xileno ou decalina, éteres, como diisopropil éter, metil t-butil éter, metil t-amil éter, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano ou anisol, ou dietil glicol.

Os compostos de fórmula (IV) são novos e adequados para uso como intermediários de compostos de fórmula (II) e consequentemente também de compostos de fórmula (I). Assim, a presente invenção também provê compostos de fórmula (IV). Entre estes, é dada preferência a compostos de fórmula geral (IV) em que X é flúor. Entretanto, a presente invenção também provê compostos de fórmula (IV) em que X é cloro. Métodos adequados para prover compostos de fórmula (IV) são, por exemplo, os processos mostrados abaixo.

Em uma primeira modalidade de acordo com a invenção, a provisão de um composto de fórmula (IV) compreende as seguintes etapas: A. 1. Ia) prover um composto de fórmula (V) em que Ra é Ci-Có-alquila ou Cj-Có-alquenila e X é Cl ou flúor e A. 1,2a) reagir um composto de fórmula (V) com um composto de hidrazina de fórmula R HN-NH2 em que R tem um dos significados fornecidos acima. O fornecimento de um composto de fórmula (V), em que X é cloro, por reação de cloreto de dicloroacetila com etil vini éter é, em princípio, conhecido (Effenberg, Chem. Ber. 1982, 115, 2766). Dependendo das condições de reação, esta reação produz um grande número de subprodutos. No contexto da presente invenção, as condições de reação mencionadas abaixo foram consideradas particularmente adequadas. Cloreto de dicloroacetila é reagido com etil vinil éter em condições de refluxo, i.e. em uma temperatura de cerca de 38°C a pressão atmosférica. Altemativamente, a reação pode também ser realizada com resfriamento inicial, i.e. preferivelmente numa temperatura na faixa de -5 a 10°C, e então ser completada em uma temperatura mais alta. É também possível prover compostos de fórmula (V) a partir de outros alquila vinil éteres. O alquil vinil éter é empregado em excesso, i.e. preferivelmente em um montante de 3 a 15 e com particular preferência em um montante de 6 a 10 equivalentes molares, com base no montante de cloreto de dicloroacetila a ser reagido. Após o término da reação, excesso de alquil vinil éter é removido por destilação. Se necessário, o alquila vinil éter é removido após adição de um solvente inerte com um ponto de ebulição relativamente alto, como tolueno, por coevaporação. Se necessário, o composto de fórmula (V) que permanece como resíduo pode ser purificado por destilação. Em uma modalidade especial, a reação adicional com metil-hidrazina é realizada sem isolamento prévio do composto de fórmula (V).

Compostos de fórmula (V) em que X é flúor podem ser preparados analogamente por reação de cloreto de difluoroacetila com etil vinil éter.

Para a reação subsequente de um composto de fórmula (V) com um composto de hidrazina de fórmula R2HN-NH2 em que R2 tem um dos significados fornecidos acima e é preferivelmente metila, foi verificado ser vantajoso em particular com referência à regiosseletividade da formação de compostos de fórmula (IV) em relação aos isômeros 5-di-halometil-substituídos correspondente usar hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, etilbenzeno, xilenos, cumeno, clorobenzeno, nitrobenzeno ou t- butilbenzeno, ou uma mistura destes solventes com água, como solvente. A reação pode ser realizada na ausência de água, i.e. a concentração de água, com base no montante total de solvente, é inferior a 0,5% em volume. Altemativamente, a reação pode ser realizada na presença de água. Preferivelmente, o montante de água não excede 30% em volume, em particular 15% em volume, com base no montante total de solvente orgânico + água, e fica preferivelmente na faixa de 0,5 a 30% em volume, em particular na faixa de 1 a 15% em volume, com base no montante total de solvente orgânico + água. A reação de um composto de fórmula (V) com um composto de hidrazina de fórmula R HN-NH2 em que R tem um dos significados fornecidos acima é, preferivelmente, realizada em temperaturas de 60 a 150°C. Em geral, o limite superior de temperatura é o ponto de ebulição do solvente em questão quando a reação é realizada em pressão atmosférica. O composto de hidrazina de fórmula R2HN-NH2 é preferivelmente empregado pelo menos em montantes equimolares ou em excesso. Preferivelmente, de 1,0 a 1,2 mol, em particular de cerca de 1,01 a 1,1 mol, do composto de hidrazina de fórmula R2HN-NH2, em particular metil-hidrazina, são empregados por mol do composto (V).

Em uma reação do composto (V) com metil-hidrazina, o composto de hidrazina de fórmula R2HN-NH2 é geralmente adicionado, preferivelmente como uma solução no solvente orgânico a ser usado para a reação ou em água, ao composto de fórmula (V) ou à solução do mesmo em um solvente orgânico ou mistura solvente/água. Adição em ordem contrária ou adição simultânea é também possível.

Em uma modalidade especial de acordo com a invenção, os componentes voláteis formados durante a reação do composto (V) com um composto de hidrazina de fórmula R2HN-NH2 são removidos continuamente da mistura de reação por destilação. O solvente que é possivelmente simultaneamente removido da mistura de reação PE substituído continuamente pelo menos montante de solvente novo.

Em uma modalidade alternativa de acordo com a invenção, o composto de fórmula (IY) é fornecido a partir de compostos de fórmula (V) por reação de um composto de fórmula (V) com hidrazina para fornecer um composto de fórmula (VIII) em que X é Cl ou flúor, e subsequente N-alquilação do composto de fórmula (VIII).

Nesta modalidade, hidrazina é preferivelmente empregada na forma de hidrato de hidrazina.

Hidrazina, se apropriado como hidrato de hidrazina, é preferivelmente empregada em pelo menos montantes equimolares ou em excesso. Preferivelmente, de 1,0 a 2,0 mol, em particular de cerca de 1,2 a 1,8 mol, de hidrazina são empregados por mol do composto de fórmula (V) a ser reagido. A reação de compostos de fórmula (V) com hidrazina é geralmente realizada por adição do composto de fórmula (V), preferivelmente na forma de uma solução em um solvente orgânico adequado, ao composto de hidrazina, preferivelmente a uma solução de hidrato de hidrazina. Preferivelmente, hidrazina é inicialmente carregada como uma solução em um solvente orgânico ou mistura solvente/água. Altemativamente, hidrazina, especialmente hidrato de hidrazina, preferivelmente como uma solução em um solvente orgânico ou mistura solvente/água,pode ser adicionada ao composto de fórmula (V) ou a uma solução do mesmo em um solvente orgânico ou mistura solvente/água.

Solventes orgânicos adequados para a reação com hidrazina, especialmente hidrato de hidrazina, são solventes polares próticos, por exemplo alcoóis alifáticos tendo preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono, como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol ou t-butanol, ou ácidos carboxílicos, como ácido acético, hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno, tolueno, xilenos, cumeno, clorobenzeno, nitrobenzeno ou t-butilbenzeno, solventes polares apróticos, por exemplo éteres cíclicos ou acíclicos, como dietil éter, t-butil metil éter (MTBE), tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano, amidas cíclicas ou acíclicas, como dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou tetrametiluréia, ou nitrilas alifáticas, como acetonitrila ou propionitrila, além de misturas dos solventes mencionados acima. A reação é preferivelmente realizada em um solvente polar prótico, em particular em um Ci-C4-álcool ou um ácido carboxílico e com particular preferência em metanol, etanol, acetonitrila ou ácido acético, ou em uma mistura de solvente polar prótico com um solvente polar prótico ou em uma mistura destes solventes com água. A reação pode ser realizada sem água, i.e. a concentração de água, com base no montante total de solvente, é inferior a 0,5% em volume, entretanto, a reação da etapa b) é preferivelmente realizada na presença de água. O montante de água preferivelmente não excede 30% em volume, em particular 15% em volume, com base no montante total de solvente orgânico + água, e fica preferivelmente na faixa de 0,5 a 30% em volume, em particular na faixa de 1 a 15% em volume, com base no montante total de solvente orgânico + água. A reação é preferivelmente realizada em temperaturas de -80 a +100°C. Em geral, o limite superior de temperatura é o ponto de ebulição do solvente em questão quando a reação é realizada na pressão atmosférica. Preferivelmente, uma temperatura de reação de 60°C e em particular de 40°C não é excedida. Frequentemente, por razões práticas, a reação é realizada em temperatura ambiente.

Processamento da mistura de reação e isolamento do composto pirazol de fórmula (VIII) são realizados de maneira usual, por exemplo removendo o solvente, por exemplo por destilação ou por processamento extrativo aquoso ou por uma combinação destas medidas. Purificação adicional pode ser realizada, por exemplo, por cristalização ou por cromatografia. Entretanto, frequentemente, o produto já é obtido em uma pureza que não requer etapas de purificação adicionais.

Os compostos de fórmula (VIII) são então convertidos por N-alquilação em compostos de fórmula (IV).

Condições adequadas para a N-alquilação de pirazóis são conhecidas em si. Para a N-alquilação de compostos de fórmula (VIII), o uso de agentes alquilantes na presença de bases inorgânicas mostrou-se particularmente adequado.

Agentes alquilantes adequados são, por exemplo, compostos de fórmula LG-R . Nos agentes alquilantes LG-R , LG pode ser selecionado no grupo que consiste de halogênio e O-SO2-R111, em que Rm é Ci-C4-alquila, Ci-C4-alcóxi ou arila que são opcionalmente substituídos por halogênio, Q-C4-alquila ou halo-CrC4-alquila. Aqui, R tem um dos significados fornecidos acima e é em particular Ci-C6-alquila e especialmente metila. A alquilação é usualmente realizada em temperaturas na faixa de -78°C ao ponto de ebulição da mistura de reação, preferivelmente de -50°C a 65 °C, com especial preferência de -30°C a 65 °C. Em general, a reação é realizada em um solvente, preferivelmente em um solvente orgânico inerte.

Solventes adequados são entre outros tolueno, diclorometano, tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, ou suas misturas.

Bases adequadas são compostos inorgânicos, como hidróxidos de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de cálcio, óxidos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, como óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de cálcio e óxído de magnésio, hidretos de metais alcalinos e alcalino-terrosos, como hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de cálcio, amidas de metais alcalinos, como amida de lítio, amida de sódio e amida de potássio, carbonatos de metais alcalinos e alcalino-terrosos, como carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de césio e carbonato de cálcio, além de bicarbonatos de metais alcalinos, como bicarbonato de sódio. Particular preferência é dada a carbonatos de metais alcalinos e alcalino-terrosos ou hidróxidos de metais alcalinos e alcalino-terrosos. É, naturalmente, também possível usar misturas de diferentes bases.

As bases são geralmente empregadas em montantes equimolares. No entanto, elas podem também ser usadas em excesso ou, por outro lado, como solvente. Em uma modalidade preferida do processo de acordo com a invenção, a base é adicionada em um montante equimolar ou em um montante essencialmente equimolar.

Em outra modalidade preferida do processo de acordo com a invenção, a N-alquilação é uma N-metilação. Nesta modalidade, agentes alquilantes particularmente adequados são dimetil sulfato e trimetilfosfato. A rota alternativa ilustrada acima é especialmente preferida quando X nos compostos de fórmula (V) é flúor; em contraste, a reação, descrita acima, de compostos de fórmula (V) com compostos de hidrazina de fórmula R2HN-NH2 é especialmente preferida quando X é cloro.

Altemativamente, compostos de fórmula (IV) em que X é cloro podem também ser preparados reagindo l,l,4-tricloro-3-buten-2-ona com 1,1-dimetil-hidrazina.

Compostos de fórmula (IV) em que X é cloro podem ser convertidos como mostrado acima por troca de halogênio em compostos de fórmula (IV) em que X é flúor.

Altemativamente, compostos de fórmula (VIII) em que X é Cl podem ser submetidos a uma troca de halogênio e N-aíquilação subsequente, que fornece um composto de fórmula (IV) em que X é flúor.

Em uma outra modalidade de acordo com a invenção, o fornecimento de um composto de fórmula (IV) compreende as seguintes etapas: A. 1. lb) prover um composto de fórmula (VI), Λ em que R tem um dos significados fornecidos acima; e também A. 1.2b) reagir um composto de fórmula (VI) convertendo o grupo carbonila em um grupo di-halometila usando um a agente halogenante adequado. O fornecimento de um composto de fórmula (VI) e a conversão de um grupo carbonila em um grupo di-halometila é preferivelmente realizado nas condições descritas acima, ou analogamente aos métodos descritos acima para os compostos de fórmula (VI) 4-clorados ou 4-bromados.

Em outra modalidade de acordo com a invenção, o fornecimento de um composto de fórmula (IV) compreende as seguintes etapas: A. 1.1 c) desprotonar um propargilaldeído acetal, A. 1.2c) reagir o propargilaldeído acetal desprotonado da etapa A. 1.1 c) com um composto de fórmula CHX2C1 em que X é F ou Cl, e A. 1.3 c) subsequentemente converter o produto de reação da etapa A. 1.2c) em um composto de fórmula (IV) usando um composto de hidrazina de fórmula R HN-NH2 em que R tem um dos significados fornecidos acima.

Propargilaldeído acetais, em particular propargilaldeído dimetil acetal, podem ser obtidos, por exemplo, por acetalização de acroleína com trialquil formatos, por exemplo trimetil formato, subsequente adição de bromo e dupla eliminação de HBr (Tetrahedron 2001, 56 (3), 425). A desprotonação do propargilaldeído acetal é preferivelmente realizada por reação com uma base adequada. Bases adequadas são, por exemplo, compostos alquillítio, como butillítio, ou amidas de metal alcalino, como LiNH2 ou NaNH2. A desprotonação é usualmente realizada em um solvente seco adequado em uma temperatura de -120 a -20°C, preferivelmente de -100 a -50°C. Solvente seco significa que o solvente tem um teor de água inferior a 1000 ppm e em particular de não mais que 100 ppm. Exemplos de solventes adequados são, por exemplo, éteres cíclicos ou acíclicos, como dietil éter, t-butil metil éter (MTBE), diisopropil éter, tetra-hidrofiirano (THF) ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos ou (ciclo)alifáticos, como tolueno, xilenos, hexano, ciclo-hexano e similares, além de misturas destes solventes. A reação do propargilaldeído acetal desprotonado é adequadamente realizado em isolamento prévio do composto desprotonado, nas condições descritas acima por adição de um composto de fórmula CHX2C1. O composto CHX2C1 é frequentemente adicionado na forma de uma solução, preferivelmente como uma solução no solvente usado para a reação. Se X no composto de fórmula CHX2C1 é F, o composto é preferivelmente adicionado como gás.

Usualmente, o propargilaldeído dialquil acetal di-halometil-substituído obtido desta maneira é isolado por processamento extrativo aquoso. Purificação adicional do produto de reação pode ser realizada, por exemplo, por destilação. A conversão do propargilaldeído dialquil acetal di-halometil-substituído em um composto de fórmula (IV) usando um composto de hidrazina de fórmula R2HN-NH2, especialmente metil-hidrazina, é preferivelmente realizado na presença de ácido sulfurico concentrado. Aqui, o ácido sulfurico é empregado aproximadamente em montantes equimolares. Preferivelmente, nesta modalidade especial a reação é realizada em temperaturas de 60 a 150°C. Em geral, quando a reação é realizada em pressão atmosférica, o limite de temperatura superior é o ponto de ebulição do solvente usado. Um solvente preferido para esta modalidade especial é ácido acético (ácido acético glacial). Nesta modalidade especial, o composto de hidrazina de fórmula R HN-NH2 é preferivelmente empregado em excesso. Preferivelmente, de 1 a 3 mol, em particular de cerca de 1,5 a 2,5 mol, do composto de hidrazina são empregados por mole do propargilaldeído dialquil acetal dihalometil-substituído. Nesta modalidade especial, com particular preferência o composto de hidrazina de fórmula R2HN-NH2 e especialmente metil-hidrazina é empregado na forma de uma solução aquosa.

Em uma modalidade alternativa de acordo com a invenção, os compostos de fórmula (IV) são fornecidos partindo de propargilaldeído acetal, convertendo o produto de reação da etapa A. 1.2c com hidrazina em um composto de fórmula (VIII) como definido acima, seguido de N-alquilação do composto de fórmula (VIII).

Com relação ao fornecimento do produto de reação da etapa A. 1.2c, o que foi dito acima para o fornecimento de um composto de fórmula (V) partindo de propargilaldeído acetal se aplica. Com referência à reação do produto de reação com hidrazina para fornecer um composto de fórmula (VIII), o que foi dito acima para o fornecimento de um composto de fórmula (V) a partir do produto de reação se aplica de maneira correspondente, onde, para fornecer um composto de fórmula (VIII), é dada preferência ao uso de sulfato de hidrazina em vez de metil-hidrazina na presença de ácido sulfurico.

Com relação à N-alquilação de um composto de fórmula (VIII), o que foi dito acima se aplica.

Esta rota é particularmente preferida se X no produto de reação da etapa A. 1.2c é flúor; ao contrário, a reação descrita acima do produto de reação da etapa A. 1.2c com um composto de hidrazina de fórmula R2HN-NH2 é especialmente preferida se X for cloro.

Em outra modalidade de acordo com a invenção, o fornecimento de um composto de fórmula (IV) em que X é flúor compreende as seguintes etapas: A. 1.1 d) fornecimento de um composto de fórmula (VII) em que R2 tem um dos significados fornecidos acima e A. 1.2d) decloração do composto de fórmula (VII). Métodos para a remoção seletiva de cloro de um grupo difluorometila, aqui referido como decloração, são descritos, por exemplo, em Medebielle, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4811 ou Harris, Synth. Comm. 1987, 17, 1587. Por exemplo, compostos de fórmula (VII) podem ser reagidos na presença de agentes redutores como níquel Raney ou Rongalit (NaO-S(=0)CH20H. 2H20), para fornecer compostos de fórmula (IV) em que X é flúor.

Como demonstrado acima, os compostos de fórmula (VII) são adequados de maneira vantajosa para o fornecimento de acordo com a invenção de compostos de fórmula (IV) e assim para o fornecimento de acordo com a invenção de compostos de fórmula (I). Assim, a presente invenção também provê compostos de fórmula (VII).

Compostos de fórmula (VII) podem ser fornecidos, por exemplo, reagindo 4-alcóxi-l-cloro-l,l-difluorobut-3-en-2-onas com um composto de hidrazina de fórmula R2HN-NH2, especialmente metil-hidrazina. 4-Alcóxi-1 -cloro-1,1 -difluorobut-3-en-2-onas podem ser fornecidos, por exemplo, analogamente ao fornecimento de compostos (V) acima descrito por reação de cloreto de clorodifluoroacetila ou anidrido clorodifluoroacético em vez de cloretos de di-haloacetila com alquil vinil éteres.

Para a reação do composto de fórmula (VII) com um composto de hidrazina de fórmula R2HN-NH2, especialmente metil-hidrazina, foi verificado ser particularmente vantajoso usar, como solvente, ácido acético. Nesta modalidade especial, a reação é preferivelmente realizada na ausência de água, i.e. a concentração de água, com base no montante total de solvente, é inferior a 0,5% em volume. Nestas condições especiais de reação, reação do composto de fórmula (VII) com um composto de hidrazina de fórmula R HN-NH2, especialmente metil-hidrazina, é geralmente realizada sem alimentação de energia térmica.

Preferivelmente, o composto de hidrazina de fórmula R2HN-NH2 é empregado em pelo menos montantes equimolares ou em excesso. Preferivelmente, de 1,0 a 1,5 mol, em particular de cerca de 1,01 a 1,2 mol, do composto de hidrazina de fórmula R2HN-NH2 são empregados por mol do composto (VII).

Na reação do composto (VII) com um composto de hidrazina de fórmula R2HN-NH2, o composto de hidrazina, preferivelmente como uma solução no solvente orgânico usado para a reação, é geralmente adicionado ao composto de fórmula (VII) ou à solução do mesmo em um solvente orgânico.

Em outra modalidade de acordo com a invenção, o fornecimento de um composto de fórmula (VIII) em que X é F compreende prover um composto de fórmula (IX) além de decloração do composto de fórmula (IX).

Com relação à decloração de compostos de fórmula (IX), o que foi dito com relação à decloração de compostos de fórmula (VII) se aplica correspondentemente.

Como mostrado, os compostos de fórmula (IX) são adequados, de maneira vantajosa, para o fornecimento de acordo com a invenção de compostos de fórmula (VIII) e, portanto, para o fornecimento de acordo com a invenção de compostos de fórmula (I). Assim, a presente invenção também provê compostos de fórmula geral (IX). O fornecimento de compostos de fórmula (IX) pode ser realizado, por exemplo, analogamente ao fornecimento de compostos de fórmula (VII), onde nos processos respectivos hidrazina é usada em vez do composto de hidrazina de fórmula R HN-NH2.

Com relação às condições preferidas de reação para a reação com hidrazina, o que foi dito acima para a reação de compostos de fórmula (V) com hidrazina se aplica.

Em uma modalidade alternativa, o fornecimento de compostos de fórmula (II) de acordo com a presente invenção compreende A. 1') prover um composto de fórmula (VI), 'y em que R tem um dos significados fornecidos acima, A.2') clorar ou bromar um composto de fórmula (VI) na posição 4 do pirazol, fornecendo um composto de fórmula (X) em que Y é Cl ou Br, e também A.3') converter o grupo carbonila do composto de fórmula (X) em um grupo di-halometila.

Compostos de fórmula (VI) podem ser fornecidos, por exemplo, reagindo 4-(dimetilamino)-l,l-dimetóxí-3-en-2-ona com um composto de hidrazina de fórmula R2HN-NH2 na presença de uma base adequada e realizando um processamento ácido subsequente. A reação é usualmente realizada em solução aquosa. Bases adequadas são, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino, como KOH ou NaOH. 4-(Dimetilamino)-l,l-di-metóxi-3-en-2-ona pode ser fornecido, por exemplo, reagindo uma dimetilformamida acetal com metilglioxal dimetil acetal. A bromação do composto de fórmula (VI) é usualmente realizada usando N-bromosuccinimida (NBS) ou l,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína (DDH). Correspondentemente, a cloração do composto de fórmula (VI) é realizado com N-clorosuccinimida (NCS). O uso de um solvente polar, como dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, l,3-dimetil-2-imidazolidinona, dimetilacetamida, dimetiletilenouréia, dimetilpropilenouréia (DMPU) ou tetrametiluréia, se mostrou particularmente adequado para a halogenação de compostos de fórmula (VI). A temperatura de reação fica usualmente numa faixa de -10 a 80°C. Outras condições de reação para a halogenação que atingem o mesmo objetivo são conhecidas do especialista na arte.

Para converter o grupo aldeído do composto (VI) em um grupo di-halometila, especialmente um grupo difluorometila, a reação, por exemplo, de um composto de fórmula (VI), clorado ou bromado de antemão, com trifluoreto de dimetilamino-enxofre (DAST) se mostrou adequada. Esta reação é usualmente realizada em um solvente inerte, como diclorometano, a uma temperatura na faixa de -50 a -10°C, especialmente a uma temperatura de cerca de -20°C. DAST é usualmente empregado em um montante de 2 a 4, preferivelmente de 2,5 a 3, equivalentes molares por mol do composto de fórmula (VI) previamente clorado ou bromado.

Altemativamente, o grupo carbonila pode ser convertido por reação com cloreto de tionila na presença de trifenilfosfina em um grupo diclorometila. Se desejado, o último pode ser convertido nas condições descritas acima para a troca de halogênio em um grupo difluorometila.

Em outra modalidade de acordo com a invenção, o fornecimento de compostos de fórmula (II) em que Y é Cl compreende reagir 1,2-dicloroeteno com cloreto de di-haloacetila na presença de um ácido de Lewis, como A1C13, para fornecer (Z)-l,l-di-halo-3,4-di-halobut-3-en-2-ona, reagindo o produto de reação obtido com um composto de hidrazina de fórmula R HN-NH2, em que R tem um dos significados fornecidos acima, e a conversão subsequente do grupo diclorometila por troca de halogênio em um grupo difluorometila. Com relação a modalidades especiais da reação com um composto de hidrazina de fórmula R HN-NH2 e à troca de halogênio, é feita referência às seções relevantes da descrição. Estas se aplicam correspondentemente.

Assim, a presente invenção também provê um processo de acordo com a invenção em que o fornecimento de um composto de fórmula (II) em que Y é Cl inclui A. 1") prover um composto de fórmula (XI), em que X é F ou Cl, A.2") reagir um composto de fórmula (XI) com um composto 2 adequado de hidrazina de fórmula R HN-NH2 para fornecer um composto de fórmula geral (II) em que X é F ou Cl, Y é Cl e R2 tem um dos significados fornecidos acima, e A.3") se apropriado, no caso de X no composto de fórmula (II) ser cloro, realizar troca de halogênio por flúor.

Abaixo, a preparação de pirazol-4-il-carboxamidas difluorometil-substituídas e seus precursores de síntese é ilustrada por exemplos.

Exemplos 1. Preparação de N-(2-(3,4,5-trifluorofenil)-3-difluorometil-l-metilpirazol-4-carboxamida 1.1 Preparação de 1,1 -difluoro-4-etóxi-3-buten-2-ona (e 1,1-difluoro-4,4-dietóxi-2-butanona) A 0°C, cloreto de difluoroacetila (41,4 g, 0,36 mol) foi adicionado ao longo de um período de 37 min de um funil de adição resfriado a -10°C a etil vinil éter (99% puro, 120 g, 1,375 mol). Após 7 h, a mistura foi aquecida a 22°C e agitada por mais 12 h. A mistura de reação amarelada ligeiramente viscosa (133 g) foi então submetida to uma destilação rápida. Esta forneceu 48,5 g de destilado (temperatura de transição de 52-55°C a 0.4 mbar). Mais 30 g foram condensados na armadilha fria (cold trap). O destilado continha l,l-difluoro-4-etóxi-3-buten-2-ona (54,7 GC área%) e 1,1-difluoro-4,4-dietóxi-2-butanona (30,9 GC área%. 10,4 min). O condensado da armadilha fria continha l,l-difluoro-4-etóxi-3-buten-2-ona (13,2 GC área%) e l,l-difluoro-4,4-dietóxi-2-butanona (17,1 GC área%). 1, l-Difluoro-4-etóxi-3-buten-2-ona: EI-MS (GC-MS) [m/z]: 150 [M]+; 13C-RMN (125 MHz, CDC13): δ = 14,4, 68,4, 98,9, 110,7, 166,8, 187,4 ppm; 1.1 -difluoro-4,4-dietóxi-2-butanona: EI-MS [m/z] =151; 13C-RMN (125 MHz, CDC13): δ = 15,2, 46,53, 62,55, 98,9, 110,7, 196,5 ppm. 1.2 Preparação de 3-difluorometil-N-metilpirazol A 22°C, uma solução de 45 g de uma mistura de concentração 85,6% contendo l,l-difluoro-4-etóxi-3-buten-2-ona (0,164 mol) e 1,1-difluoro-4,4-dietóxi-2-butanona (0,071 mol) em uma razão de 2,3/1 em ácido acético (30 ml) foi adicionada em gotas ao longo de um período de 37 min a uma solução de metil-hidrazina (99% pura, 11,9 g, 0,258 mol) em ácido acético (460 ml). A solução resultante da reação foi agitada a 22°C por 19 h. O ácido acético foi então removido em pressão reduzida (43°C/30 mbar). O resíduo oleoso foi absorvido em metil t-butil éter (MTBE, 300 ml) e lavado com água (250 ml). A fase aquosa foi extraída uma vez com MTBE (150 ml). As soluções orgânicas coletadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e separadas do solvente em pressão reduzida (40°C/400 a 30 mbar). O resíduo (23,5 g) foi submetido à destilação fracionada para isolar o produto. A fração principal (21,5 g; temperatura de transição <52°C a 22 mbar) continha 3-difluoro-N-metilpirazol e 5-difluoro-N-metilpirazol em uma razão de 2,6:1 (tempos de retenção em GC : 5-isômero: 7,6 min; 3-isômero: 9,2 min). Levando em conta os montantes de produto encontrados nas frações secundárias e nas armadilhas frias, o rendimento é de 75,5% (soma dos dois isômeros). ^-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 3,95 (s, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,68 (t, 1H,), 7,4 ppm (s, 1H). 1.3 Preparação de 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol 1.3. a) Halogenação com bromo A 25°C, bromo (Br2, 3 g) foi adicionado em gotas a uma solução de 3-difluorometil-N-metilpirazol (2,0 g) em cloreto de metileno (80 ml). A mistura de reação foi agitada por um total de 22 h a 25°C, e solução aquosa de tiossulfato de sódio (0,1 M, 210 ml) foi então adicionada. Após separação de fases, a fase orgânica foi liberada de solvente em pressão reduzida (40°C/5 mbar). Parte do resíduo obtido (2,4 g de 28 g) foi separada por cromatografia de coluna (S1O2, acetato de etila/ciclohexano 1:6). 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol foi isolado em um montante de 1,4 g. EI-MS [m/z]: 210, 212 [M]+; 'H-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 3,9 (s, 3H), 6,68 (t, 1H), 7,43 ppm (s, 1H); 13C-RMN (125 MHz, CDC13): δ = 39,84,91,47, 110,48, 132,10, 143,54 ppm.

1.3.b) Halogenação com NBS A 3-5°C, uma solução de N-bromosuccinimida (NBS, 7,9 g, 0,04 mol) em dimetilformamida (DMF, 20 ml) foi adicionada em gotas (ligeiramente exotérmica) a uma solução de 3-difluorometil-N-metilpirazol (5,0 g, 0,04 mol) em DMF (40 ml). A mistura de reação foi então aquecida a temperatura ambiente e agitada por mais 2 h. Com agitação, a mistura de reação foi então adicionada a uma mistura de água (200 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio (conc., 5 ml), e a mistura foi extraída quatro vezes com metil t-butil éter (MTBE, 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaCl, secas com sulfato de magnésio e filtradas, e o solvente foi então removido em pressão reduzida. Isto forneceu 4-bromo-3-difluorometil-N-metilpirazol como um óleo (9,5 g; pureza: 94,5% (Análise GC); rendimento 95,2%). 1.4 Preparação de N-(2-(3,4,5-trifluorofenil)fenil)-3-difluorometil-1 -metilpirazol-4-carboxamida Em uma autoclave, 2-(3,4,5-trifluorofenil)anilina (5,29 g, 23,7 mmol), trietilamina (1,20 g, ll,8mmol), cloreto de paládio (86 mg, 0,47 mmol), carbonato de potássio anidro (6,55 g, 47,4 mmol) e 2,2-dimetil- l,3-bis(difenilfosfino)propano (313 mg, 0,71 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol (5,00 g, 23,7 mmol) em acetonitrila (100 ml). A autoclave foi varrida três vezes com 9 bar de nitrogênio e então 3 vezes com 10 bar de monóxido de carbono. A mistura de reação foi agitada em uma pressão de monóxido de carbono de 9 mbar a uma temperatura externa de 130°C por 20 h. A suspensão marrom avermelhada obtida após resfriamento e repouso foi filtrada, e o filtrado foi liberado de componentes voláteis em pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em uma mistura de tetra-hidrofurano (60 ml) e metil t-butil éter (MTBE, 60 ml), lavado duas vezes com ácido clorídrico (concentração de 5%, em cada caso 40 ml) e uma vez com água (30 ml), seco com sulfato de sódio e filtrado, e o solvente foi removido em pressão reduzida. O resíduo foi triturado com diisopropil éter (20 ml), e o sólido foi retirado por filtração e seco em pressão reduzida. 5,20 g (rendimento 54%) de N-(2-(3,4,5-trifluorofenil)fenil)-3-difluorometil-l-metilpirazol-4-carboxamida foram isolados em uma pureza de 93%, de acordo com análise HPLC (coluna Merck Chromolith SpeedROD RP-18e, 50 x 4,6 mm; gradiente: acetonitrila/água com ácido trifluoroacético 0,1%, 7 min de 10% a 95% de acetonitrila). Ή-RMN (CDC13): Ô = 3,93 (s), 6,65 (t), 7,00 (m), 7,23 (m), 7,42 (m), 7,80 (s, br,), 7,96 (s), 8,20 ppm (m). 2. Preparação catalisada por paládio de N-(2-(3,4,5-trifluorofenil)fenil)-3-difluorometil-1 -metilpirazol-4-carboxamida com vários ligantes fosfina As reações foram realizadas em um reator paralelo (Chemspeed Accelerator). Os materiais de partida foram pesados e adicionados em atmosfera de nitrogênio ou adicionados como uma solução. Em temperatura ambiente, a pressão parcial de CO era ~10 bar. Com sacudimento, os blocos de reator foram aquecidos a 130-150°C. Durante este tempo, a pressão aumentou para ~15 bar. Após um tempo de reação de 16 h, resfriamento da mistura de reação e repouso, decano ou dietileno glicol dietil éter (DEGEE) foi adicionado como padrão interno, e as reações foram avaliadas usando área% GC dos componentes principais. 2.a) Reação na presença de 1,3-bis(diciclohexilfosfino)propano (DCPP) Pd(C6H4CN)2Cl2 (2,3 mg, 0,0060 mmol), DCPP (7,9 mg, 0,018 mmol), diazabicicloundeceno (DBU, 274,0 mg, 1,8 mmol), 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol (253,3 mg, 1,2 mmol) e 2-(3,4,5-trifluorofenil)anilina (267,8 mg, 1,2 mmol) foram pesados e adicionados sob gás protetor. Dimetilformamida (DMF, 5 ml) foi adicionada sob argônio. A mistura de reação foi sacudida por 10 min. A mistura de reação foi então sacudida vigorosamente a uma pressão de CO de 15 bar e uma temperatura de 130°C por 16 h. Após resfriamento da mistura de reação, DEGEE (0,2 ml) foi adicionada como um padrão interno para a análise GC.

Resultado da Análise GC [área%]: 58,36 DMF; 4,14 DEGEE; 1,16 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol; 0,11 2-(3,4,5- trifluorofenil)anilina; 12,92 N-(2-(3,4,5-trifluorofenil)fenil)-3-difluorometil-1 -metilpirazol-4-carboxamida.

Isto corresponde a um rendimento formal de > 90%. 2.b) Reação na presença de l,l'-bis(difenilfosfmo)ferroceno (DPPF) Pd(C6H4CN)2Cl2 (2,3 mg, 0,0060 mmol), DPPF (10,0 mg, 0,018 mmol), trietilamina (91,1 mg, 0,9 mmol), carbonato de potássio (124,4 mg, 0,9 mmol), 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol (253,3 mg, 1,2 mmol) e 2-(3,4,5-trifluorofenil)anilina (267,8 mg, 1,2 mmol) foram pesados e adicionados sob gás protetor. Acetonitrila (5 ml) foi adicionada sob argônio, e a mistura de reação resultante foi sacudida por 10 min. A mistura de reação foi então sacudida vigorosamente a uma pressão de CO de 15 bar e uma temperatura de 130°C por 16 h. Após resfriamento da mistura de reação, DEGEE (0,2 ml) foi adicionado como padrão interno para a análise GC.

Resultado da análise GC [área%]: 76,49 acetonitrila; 3,87 DEGEE; 0,00 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol; 2,10 2-(3,4,5- trifluorofenil)anilina; 12,25 N-(2-(3,4,5-trifluorofenil)fenil)-3-difluorometil-1 -metilpirazol-4-carboxamida.

Isto corresponde a um rendimento formal de > 85%. 2.c) Reação na presença de l,3-bis(di-(2,6-dimetoxifenil)fosfino)propano ((o-MeO)-DPPP) Pd(C6H4CN)2Cl2 (23 mg, 0,0060 mmol), (o-MeO)-DPPP (9,6 mg, 0,018 mmol), carbonato de potássio (248,8 mg, 1,8 mmol), 4-bromo-3-diíluorometil-l-metilpirazol (253,3 mg, 1,2 mmol) e 2-(3,4,5-trifluorofenil)anilina (26,8 mg, 1,2 mmol) foram pesados e adicionados sob gás protetor. N-metilpirrolidona (NMP, 5 ml) foi adicionada sob argônio. A mistura de reação foi sacudida por 10 min. A mistura de reação foi então sacudida vigorosamente a uma pressão de CO de 15 bar e uma temperatura de 130°C por 16 h. Após resfriamento da mistura de reação, DEGEE (0,2 ml) foi adicionado como padrão interno para análise GC.

Resultado da análise GC [área%]: 83,14 NMP; 1,25 DEGEE; 0,17 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol; 3,15 2-(3,4,5- trifluorofenil)anilina; 2,87 N-(2-(3,4,5-trifluorofenil)fenil)-3-difluorometil-1 -metilpirazol-4-carboxamida.

Isto corresponde a um rendimento formal de > 34%. 2.d) Reação na presença de 1,3-bis(diciclohexilfosfino) propano (DCPP) Pd(C6H4CN)2Cl2 (2,3 mg, 0,0060 mmol), DCCP (7,9 mg, 0,018 mmol), trietilamina (911 mg, 0,9 mmol), carbonato de potássio (124,4 mg, 0,9 mmol), 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol (253,3 mg, 1,2 mmol) e 2-(3,4,5-trifluorofenil)anilina (26,8 mg, 1,2 mmol) foram pesados e adicionados sob gás protetor. Acetonitrila (MeCN, 5 ml) foi adicionada sob argônio. A mistura de reação foi sacudida por 10 min. A mistura de reação foi então sacudida vigorosamente a uma pressão de CO de 15 bar e uma temperatura de 130°C por 16 h. Após resfriamento da mistura de reação, DEGEE (0,2 ml) foi adicionado como padrão interno para a análise GC.

Resultado da análise GC [área%]: 76,10 MeCN; 3,86 DEGEE; 1,20 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol; 4,26 2-(3,4,5- trifluorofenil)anilina; 8,54 N-(2-(3,4,5-trifluorofenil)fenil)-3-difluorometil-1 -metilpirazol-4-carboxamida.

Isto corresponde a um rendimento formal de > 61%. 2.e) Reação na presença de 2-butil-2-etil-l,3-bis(difenilfosfino)propano (Bustar, Et,Bu-Pepstar) Pd(C6H4CN)2Cl2 (2,3 mg, 0,0060 mmol), Bustar (8,9 mg, 0,018 mmol), trietilamina (91,1 mg, 0,9 mmol), carbonato de potássio (124,4 mg, 0,9 mmol), 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol (253,3 mg, 1,2 mmol) e 2-(3,4,5-trifluorofenil)anilina (26,8 mg, 1,2 mmol) foram pesados e adicionados sob gás protetor. Acetonitrila (MeCN, 5 ml) foi adicionada sob argônio. A mistura de reação foi sacudida por 10 min. A mistura de reação foi então sacudida vigorosamente a uma pressão de CO de 15 bar e uma temperatura de 130°C por 16 h. Após resfriamento da mistura de reação, DEGEE (0,2 ml) foi adicionada como padrão interno para a análise GC.

Resultado da análise GC [área%]: 77,50 MeCN; 3,88 DEGEE; 0,04 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol; 3,23 2-(3,4,5- trifluorofenil)anilina; 9,89 N-(2-(3,4,5-trifluorofenil)fenil)-3-difluorometil-l-metilpirazol-4-carboxamida.

Isto corresponde a um rendimento formal de > 70% 2.f) Reação na presença de l,3-bis(di-(2,6-dimetoxifenil)fosfino)propano (o-MeO-DPPP) PdíQHjCN^Ck (2,3 mg, 0,0060 mmol), o-MeO-dppp (9,6 mg, 0,018 mmol), fosfato de potássio (382,1 mg, 1,8 mmol), 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol (25,3 mg, 1,2 mmol) e 2-(3,4,5- trifluorofenil)anilina (26,8 mg, 1,2 mmol) foram pesados e adicionados sob gás protetor. Dimetilacetamida (DMA, 5 ml) foi adicionada sob argônio. A mistura de reação foi sacudida por 10 min. A mistura de reação foi então sacudida vigorosamente a uma pressão de CO de 15 bar e uma temperatura de 130°C por 16 h. Após resfriamento da mistura de reação, DEGEE (0,2 ml) foi adicionado como padrão interno para a análise GC.

Resultado da Análise GC [área%]: 80,12 DMA; 3,74 DEGEE; 1,50 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol; 3,34 2-(3,4,5- trifluorofenil)anilina; 8,00 N-(2-(3,4,5-trifluorofenil)-3-difluorometil-1 -metilpirazol-4-carboxamida.

Isto corresponde a um rendimento formal de > 62% 2.g) Reação na presença de 2,2-dimetil-l,3-bis(difeni lfosfino)propano (Pepstar) PdíCôEUCN^Cb (2,3 mg, 0,0060 mmol), Pepstar (7,9 mg, 0,018 mmol), carbonato de potássio (248,8 mg, 1,8 mmol), 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol (253,3 mg, 1,2 mmol) e 2-(3,4,5-trifluorofenil)anilina (26,8 mg, 1,2 mmol) foram pesados e adicionados sob gás protetor. N-metilpirrolidona (NMP, 5 ml) foi adicionada sob argônio. A mistura de reação foi sacudida por 10 min. A mistura de reação foi então sacudida a uma pressão de CO de 15 bar e uma temperatura de 130°C por 16 h. Após resfriamento da mistura de reação, DEGEE (0,2 ml) foi adicionada como padrão interno para a análise GC.

Resultado da análise GC [área%]: 17,98 NMP; 6,13 DEGEE; 2,11 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol; 3,76 2-(3,4,5- trifluorofenil)anilina; 13,48 N-(2-(3,4,5-trifluorofenil)fenil)-3-difluorometil-1 -metilpirazol-4-carboxamida.

Isto corresponde a um rendimento formal de > 70% 2.h) Reação na presença de l-[2-(bis(etil)fosfino)ferrocenil]etil-di-t-butilfosfina (Josiphos tBu2P-Fc-PEt2) Pd(C6H4CN)2Cl2 (2,3 mg, 0,0060 mmol), Josiphos tBu2P-Fc-PEt2 (10,4 mg, 0,018 mmol), DBU (274,0 mg, 1,8 mmol), 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol (253,3 mg, 1,2 mmol) e 2-(3,4,5-trifluorofenil)anilina (26,8 mg, 1,2 mmol) foram pesados e adicionados sob gás protetor. Dimetilformamida (DMF, 5 ml) foi adicionada sob argônio. A mistura de reação foi sacudida por 10 min. A mistura de reação foi então sacudida vigorosamente a uma pressão de CO de 15 bar e uma temperatura de 130°C por 16 h. Após resfriamento da mistura de reação, DEGEE (0,2 ml) foi adicionada como padrão interno para a análise por GC.

Resultado da análise por GC [área%]: 58,85 DMF; 4,48 DEGEE; 0,37 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol; 4,34 2-(3,4,5- trifluorofenil)anilina; 9,66 N-(2-(3,4,5-trifluorofenil)-3-difluorometil-l-metilpirazol-4-carboxamida.

Isto corresponde a um rendimento formal de > 67%. 2.i) Estudo do efeito da pressão de CO na reação na presença de 2,2-dimetil-l,3-bis(difenilfosfmo)propano (Pepstar) Uma solução de Pd(PhCN)2Cl2 (0,0375 mmol) e Pepstar (0,1125 mmol) em dimetilformamida (DMF, 5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A solução contendo o catalisador pré-formado foi transferida para uma autoclave inertizada. Em contracorrente com CO, uma solução de diazabicicloundeceno (DBU, 16,5 mmol), 3-difluorometil-l-metil-4-bromopirazol (15 mmol) e 2-(3,4,5-trifluorofenil)anilina (15 mmol) em DMF (40 ml) foi adicionada à solução do catalisador na autoclave. A reação foi realizada com agitação a 150°C e à pressão de CO indicada na tabela 1 até que o bromopirazol tenha sido convertido completamente.

Tabela 1: Testes de carbonilação a várias pressões de CO

Após o término da reação, metil t-butil éter (MTBE, 50 ml) foi adicionado, e a mistura de reação foi lavada com água (30 ml). A fase aquosa foi extraída com MTBE (4 x 30 ml). As fases orgânicas foram, então, combinadas, secas e liberadas de solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (10 ml) e a mistura aquecida com agitação. n-Hexano (10 ml) foi então adicionado. Após alguns minutos, foram formados cristais que foram retirados por filtração após 1 h, lavados com hexano e secos. O filtrado foi concentrado, o resíduo formado foi dissolvido em tolueno e n-hexano foi adicionado. Desta maneira, foi possível isolar mais produto do filtrado.

Os tempos de reação necessários para conversão completa e os rendimentos isolados na reação são mostrados na tabela 1. ^-RMN (499,8 MHz) CDC13, padrão interno: TMS): d - 3,87 (s, 3 H), 6,71 (t, J = 54,2 Hz, 1 H); 6,98 (m, 2 H), 7,25 (m, 2 H) 7,39 (m, 1 H), 7,91 (br s, 2 H) 8,08 ppm (d, J = 8,2, 1 H). 13C-RMN (125,7 MHz, CDC13, TMS como padrão interno): d = 39,51 (s), 111,5 (t, J = 233,2 Hz), 113,60 (ddd, J = 16,2 Hz, J = 5,32 Hz), 116.52 (s), 123,79 (s), 125,41 (s), 129,22 (s), 130,11 (s), 131,58 (td, J = J = 1.0 Hz), 134,29 (td, J = 7,0 Hz, J = 5,0 Hz), 134,51 (s), 135,9 (s), 135,85 (s), 139.53 (dt, J = 252,4 Hz, J - 15,1 Hz), 142,7 (t, J = 28,9 Hz), 151,3 (ddd, J = 251.0 Hz, J = 9,9 Hz, J = 4,1 Hz) 159,65 ppm (s). 2.k) Reação na presença de 2,2-dimetil-l,3-bis(difenilfosfino)propano (Pepstar) Uma solução de Pd(PhCN)2Cl2 (0,008 mmol) e Pepstar (0,024 mmol) em dimetilformamida (DMF, 5 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A solução contendo o catalisador pré-formado foi transferida para uma autoclave inertizada. Em contracorrente com CO, diazabicicloundeceno (DBU, 8,8 mmol), brometo de tetrabutilamônio (0,32 mmol) e soluções de 3-difluorometil-l-metil-4-bromopirazol (8,8 mmol) e 2-(3,4,5-trifluorofenil)anilina (8 mmol) em DMF (20 ml cada) foram adicionados à solução do catalisador na autoclave. A mistura de reação foi agitada a 150°C e à pressão de CO de 15 bar por 24 h. A conversão, baseada em 2-(3,4,5-trifluorofenil)anilina, foi de 76%, a uma seletividade de 100%. A composição da descarga de reação foi, de acordo com a análise GC, a seguinte : DMF 78,65 área %, 3-difluorometil-l-metil-4-bromopirazol 0,0 área %, DBU 12,98 área %, 2-(3,4,5-trifluorofenil)anilina 1,99 área % e N-(2-(3,4,5-trifluorofenil)fenil)-3-difluorometil-l-metilpirazol-4-carboxamida 6,38 área %.

Processamento foi realizado como descrito no exemplo 2.i), fornecendo um rendimento isolado de N-(2-(3,4,5-trifluorofenil)fenil)-3-difluorometil-l-metilpirazol-4-carboxamida de 45,4%. 2.1) Reação na presença de 2-butil-2-etil-l,3-bis(difenilfosfino)propano (Bustar) Uma solução de Pd(PhCN)2Cl2 (0,0375 mmol) e Bustar (0,1125 mmol) em dimetilformamida (DMF, 10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A solução contendo o catalisador pré-formado foi transferida para uma autoclave inertizada. Em contracorrente com CO, diazabicicloundeceno (DBU, 16,5 mmol) e soluções de 3-difluorometil-l-metil-4-bromopirazol (16,5 mmol) e 2-(3,4,5-trifluorofenil)anilina (15 mmol) em DMF (25 ml cada) foram adicionados à solução do catalisador na autoclave. A mistura de reação foi agitada a 150°C e à pressão de CO de 15 bar por 24 h. A conversão, baseada em 2-(3,4,5-trifluorofenil)anilina, foi de 99% a uma seletividade de 94%. A composição da descarga de reação foi, de acordo com análise por GC, a seguinte: DMF 44,6 área %, bromopirazol 0,1 área %, DBU 29,7 área %, 2-(3,4,5-trifluorofenil)anilina 0,3 área % e N-(2-(3,4,5-trifluorofenil)fenil)-3-difluorometil-l-metilpirazol-4-carboxamida 22,7 área %.

Processamento foi realizado como descrito no exemplo 2.i), fornecendo um rendimento isolado de N-(2-(3,4,5-trifluorofenil)feniI)-3-difluorometil-l-metilpirazol-4-carboxamida de 78%. 3. Preparação de 3-difluorometil-N-metilpirazol por reação de 3-difluorometil-NH-pirazol com hidrazina e subsequente N-metilação 3.1 Preparação de 3-difluorometil-NH-pirazol A uma temperatura de 22 a 31°C, uma solução de 1 g de uma mistura com 86% de pureza contendo l,l-difluoro-4-etóxi-3-buten-2-ona e l,l-difluoro-4,4-dietóxi-2-butanona em uma razão de 1,5:1 em ácido acético (3 ml) foi adicionada em gotas ao longo de um período de 26 min a uma solução de hidrato de hidrazina (100% pura, 0,31 g, 0,063 mol) em ácido acético (10 ml). A solução foi agitada a 22°C por 64 h. O ácido acético foi então destilado (42°C/30 mbar). O resíduo oleoso foi absorvido em metil t-butil éter (MTBE, 4 ml) e lavado três vezes com água (10 ml). Uma amostra da solução de MTBE foi concentrada em pressão reduzida (39°C/ 25 mbar, e então 0,4 mbar). EI-MS (GC-MS) [m/z]: 118 [M]+; 'H-RMN (400 MHz, CDC13): 6 = 6,65 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,68 (s, 1H), 10,2 ppm (s, amplo, NH); 13C-RMN (125 MHz, CDC13): δ = 103,41, 111,09, 130,22, 146,41 ppm. 3.2 Preparação de 3-difluorometil-N-metilpirazol a) A 22°C, uma solução de ácido acético (40 ml) de 59 g de uma mistura com 77,4% de pureza contendo l,l-difluoro-4-etóxi-3-buten-2-ona (0,145 mol) e l,l-difluoro-4,4-dietóxi-2-butanona (0,122 mol) em uma razão de 1,1/1 foi adicionada em gotas ao longo de um período de 76 min a uma solução de hidrato de hidrazina (14,7 g, 0,294 mol) em ácido acético (600 ml). A solução foi agitada a 22°C por 16 h. O ácido acético foi então removido em pressão reduzida (45°C/28 mbar). O resíduo oleoso foi absorvido em acetato de etila (450 ml) e lavado com água (450 ml). A fase aquosa foi reextraída uma vez com acetato de etila (250 ml). A fase aquosa túrbida foi filtrada através de terra diatomácea (kieselguhr). O terra diatomácea foi lavado com um pouco de acetato de etila, e a fase aquosa foi reextraída novamente com MTBE (250 ml). As soluções orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e filtradas, e os componentes voláteis foram removidos em pressão reduzida, restando um resíduo de 41,5 g. b) Parte do resíduo (37,4 g, 0,24 mol) foi dissolvido em acetona (540 ml). Carbonato de potássio (57,4 g) foi adicionado à solução. Dimetil sulfato (52,4 g, 0,42 mol) foi então adicionado em gotas ao longo de um período de 73 minutos. Durante este tempo, a mistura de reação se aqueceu a 31°C. A mistura de reação foi então agitada a uma temperatura de 28,5 \ 30°C por 105 min, a 21°C por mais 18 h e a 29 a 37°C por mais 75 min. A mistura de reação continha 2,7% (área GC) de material de partida e 6,8% (área GC) de dimetil sulfato. Cerca de 390 g de acetona foram então removidos em um evaporador rotativo (40°C/300 mbar). O resíduo foi absorvido em água (300 ml) e acetato de etila (200 ml). Após separação de fases, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio (30 g) e filtradas, e o solvente foi removido em pressão reduzida (40°C/400 a 300 mbar). O resíduo (40,6 g) é submetido à destilação ffacionada para isolamento do produto. A fração principal (20,4 g, temperatura de transição 20-65°C a 20 mbar) continha 3-difluoro-N-metilpirazol e 5-difluoro-N-metilpirazol em uma razão de 4,7:1 (tempos de retenção GC : 5-isômero: 7,6 min; 3-isômero: 9,2 min).

Rendimento ao longo das etapas a) e b) (após destilação): 47% (soma dos dois isômeros). Se os montantes de produto encontrados nas frações menores e armadilhas frias são levados em conta, resulta um rendimento corrigido de 58%. 3 -Difluorometil-N-metilpirazol: ^-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 3,95 (s, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,68 (t, 1H), 7,4 ppm (s, 1H); 5 -difluorometil-N-metilpirazol: 'H-RMN (400 MHz, CDC13): Ô = 4,95 (s, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,68 (t, 1H), 7,4 ppm (s, 1H). O 3-difluorometil-N-metilpirazol obtido desta maneira pode ser usado para o exemplo 1. 4. Preparação de 3-diclorometil-N-metilpirazol via preparação in-situ- de l,l-dicloro-4-etóxi-3-buten-2-ona Em condições de refluxo (38°C), cloreto de dicloroacetila (98% puro, 30,2 g, 0,2 mol) foi adicionado ao etil vinil éter (200 ml, cerca de 2,09 mol). Após 3 h, cerca de 60 ml de excesso de etil vinil éter foram destilados a 50°C. Tolueno (100 ml) foi então adicionado. Componentes voláteis foram removidos junto com tolueno em pressão reduzida (50°C/60 mbar). Mais tolueno (100 ml) foi adicionado ao resíduo. A solução amarelada preparada desta maneira foi aquecida à temperatura de refluxo. Com remoção simultânea de tolueno por destilação, a solução de metil-hidrazina (98% pura, 9,4 g, 0,2 mol) em tolueno (100 ml) foi então adicionada em gotas ao longo de um período de 70 min. Ao mesmo tempo, tolueno foi adicionado continuamente à mistura de reação, em um montante correspondente ao volume obtido como destilado. Após mais 30 min de agitação, a mistura foi resfriada a 25°C e lavada com água (1x100 ml e 1x50 ml). As fases aquosas foram extraídas com cloreto de metileno (2x100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, e o solvente foi removido em pressão reduzida (50°C/15 mbar). O resíduo (25,3 g) foi separado por destilação rápida. O destilado obtido (12,9 g, temperatura de transição 56-60°C/0,3 a 0,2 mbar) era uma mistura de isômeros de 3-diclorometil-N-metilpirazol e 5-diclorometil-N-metilpirazol em uma razão de 80:20 (GC área%). Isto corresponde a um rendimento de 3-diclorometil-N-metilpirazol de 36%. 4a. Preparação de l,l-dicloro-4-etóxi-3-buten-2-ona A cerca de 0°C, cloreto de dicloroacetila (95% puro, 16,5 g, 0,11 mol) e etil vinil éter (99% puro, 48,7 g, 0,67 mol) foram adicionados e agitados por 5 h. A mistura foi então agitada a 22°C por cerca de 11 h. A maior parte do excesso de etil vinil éter foi então removida por destilação em pressão reduzida (40°C/300-400 mbar). O produto foi separado do resíduo (18,7 g) por destilação rápida (banho de óleo 100°C/0,7 mbar; transição 72°C). O destilado obtido foi uma mistura de produtos (15,6 g), que consistiu em 80% (GC area%) do produto desejado. Além disso, a mistura de produtos consistiu em cerca de 5% (GC área%) de l,l-dicloro-4,4-dietóxi-2-butanona; incluindo o dietil acetal correspondente, o rendimento foi de cerca de 68%. O l,l-dicloro-4-etóxi-3-buten-2-ona obtido desta maneira pode ser convertido, por exemplo, analogamente ao exemplo 3 por reação com metil-hidrazina em 3-diclorometil-N-metilpirazol. 5. Preparação de 3-diclorometil-N-metilpirazol de 1,1,4-tricloro-3-buten-2-ona A 20°C, 1,1,4-tricloro-3-buten-2-ona (15 g, 0,078 mol) foi adicionada em gotas ao longo de um período de 37 min a uma solução de 1,1-dimetil-hidrazina (9,5 g, 0,156 mol) em metil t-butil éter (MTBE, 500 ml), com aquecimento a 34°C. Após 2 h, foi formada uma suspensão pegajosa marrom, que foi filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado em pressão reduzida. O resíduo (7,6 g de um óleo viscoso) foi submetido a uma destilação fracionada em pressão reduzida. Como fração principal, 3 g de 3-diclorometil-N-metilpirazol foram obtidos em uma pureza de 96,4% (área GC) (ponto de ebulição 65°C/0,3 mbar), e o produto cristalizado em repouso. Recristalização forneceu uma amostra tendo uma pureza de > 99% (área GC). p.f.: 38,5-40°C; ‘H-RMN (400 MHz, CDC13): δ - 3,88 (s, 3H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,34 ppm (s, 1H); 13C-RMN (125 MHz, CDC13): δ = 65,24, 104,10, 131,60, 151,50 ppm. 6. Preparação de 3-diclorometil-N-metilpirazol via preparação in-situ de l,l-dicloro-4-etóxi-3-buten-2-ona e reação com metil-hidrazina A 10°C, cloreto de dicloroacetila (98% puro, 15,1 g, 0,1 mol) foi adicionado a etií vinil éter (100 ml, cerca de 1,04 mol). Após 16 h, cerca de 30 ml do excesso de etil vinil éter foi destilado a 50°C. Tolueno (100 ml) foi então adicionado, e componentes voláteis foram co-evaporados com tolueno em pressão reduzida (50°C/60 mbar). O resíduo foi dissolvido em tolueno (cerca de 100 ml). Ácido acético (100 ml) foi adicionado a esta solução. Com aquecimento a 30°C, uma solução aquosa de metil-hidrazina (concentração de 40%, 11,5 g, 0,1 mol) foi então adicionada em gotas ao longo de um período de 15 min. Foi formada uma mistura bifásica, que foi agitada a 25°C por mais 12 h. As fases foram, então, separadas e o tolueno foi destilado em pressão reduzida (50°C/10 mbar). O resíduo foi absorvido em tolueno (100 ml) e reconcentrado. O resíduo obtido foi 12,0 g de uma mistura de isômeros de 3-diclorometil-N-metilpirazol e 5-diclorometil-N-metilpirazol em uma razão de 57:43 (GC área%). 7. Preparação de 3-diclorometil-NH-pirazol a partir de 1,1-dicloro-4-etóxi-3 -buten-2-ona A 22°C, uma solução de 36,4 g de uma mistura contendo 1,1-dicloro-4-etóxi-3-buten-2-ona (0,154 mol) e l,l-dicloro-4,4-dietóxi-2-butanona (21,5 mmol), em ácido acético (20 ml) foi adicionada em gotas ao longo de um período de 50 min a uma solução de hidrato de hidrazina (9,7 g, 0,193 mol) em ácido acético (100 ml). A solução foi agitada a 22°C por 20 h. O ácido acético foi então removido por destilação (42°C/25 mbar, e então 0,2 mbar). O resíduo oleoso foi absorvido em metil t-butil éter (MTBE, 150 ml) e lavado três vezes com água (30 ml). A fase orgânica foi filtrada em terra diatomácea. O filtrado foi concentrado (39°C/400 a 25 mbar, e então 0,4 mbar), fornecendo 27 g de um produto bruto que continha ainda cerca de 9% de ácido acético. Este produto bruto foi usado sem purificação adicional para as reações subsequentes. EI-MS (GC-MS) [m/z]: 150 [M]+; ^-RMN (400 MHz, CDC13): δ = 6,65 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,5 ppm (s, amplo, 1H); 13C-RMN (125 MHz, CDC13): δ = 66,16, 102,76, 130,35, 150,31 ppm. 8. Preparação de 3-difluoroclorometil-NH-pirazol a partir de 4-butóxi-1 -cloro-1,1 -difluorobut-3-en-2-ona Ao longo de um período de 10 minutos, hidrato de hidrazina (80% puro, 0,52 g, 0,008 mol) foi adicionado em gotas a uma solução de 4-butóxi-1 -cloro-l,l-difluorobut-3-en-2-ona (1,2 g, 0,005 mol) em etanol (6 ml). A mistura foi então agitada em condições de refluxo por 5 h. A suspensão amarela amarronzada resultante foi concentrada em um evaporador rotativo. O resíduo foi absorvido em acetato de etila (20 ml) e água (20 ml). Após separação das fases, a fase aquosa foi re-extraída com acetato de etila (20 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSC>4 e filtradas, e componentes voláteis foram removidos em pressão reduzida. O resíduo oleoso vermelho claro (0,35 g) consistiu em cerca de 65% de 3-difluoroclorometil-NH-pirazol e em 35% de etil pirazol-3-carboxilato. 3-Difluoroclorometil-NH-pirazol: EI-MS [m/z]: 152 [M]+; 'H-RMN (500 MHz, CDC13): δ= 6,68 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 11,5-13,5 ppm (s, amplo, NH); 13C-RMN (125 MHz, CDC13): δ = 103,61, 124,76, 131,18, 147,91 ppm.

Etil pirazol-3-carboxilato: EI-MS [m/z]: 140 [M]+; 'H-RMN (500 MHz, CDC13): δ= 1,38 (t, 3H), 4,32 (q, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 11,5-13,5 ppm (s, amplo, NH); ,3C-RMN (125 MHz, CDC13): δ = 14,24, 60,2, 107,80, 132,30, 141,00, 161,60 ppm. 9. Preparação de 3-difluoroclorometil-N-metilpirazol a partir de 4-butóxi-1 -cloro-1,1 -difluorobut-3-en-2-ona Ao longo de um período de 20 min, uma solução de 4-butóxi-l-cloro-l,l-difluorobut-3-en-2-ona (2 g, 0,009 mol) em tolueno (5 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de metil-hidrazina (0,43 g, 0,009 mol) em tolueno (15 ml). A reação é ligeiramente exotérmica. A mistura de reação é, então, agitada a 0°C por 30 min. Uma amostra GC mostra conversão completa em 2 novos produtos. Além disso, é detectado n-butanol. A mistura de reação é, então, agitada a temperatura ambiente por mais 2 dias. A solução de reação amarela é, então, concentrada em um evaporador rotativo. O resíduo oleoso (1,4 g) é absorvido em tolueno, uma ponta de espátula de ácido p-toluenossulfônico (0,1 g) é adicionada e a mistura é agitada a 80°C por 1,5 h. A mistura de reação é, então, lavada sucessivamente com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (20 ml) e com água (20 ml). Concentração da fase orgânica forneceu, como resíduo, um óleo amarelo (0,3 g). EI-MS [m/z]: 166 [M]+; 'H-RMN (500 MHz, CDC13): δ = 3,95 (s, 3H), 6,55 (s, 1H), 7,72 ppm (s, 1H); 13C-RMN (125 MHz, CDC13): δ = 147,20, 104,35, 133,10, 39,65, 124,44 ppm. 10. Preparação de 3-difluoroclorometil-N-metilpirazol a partir de 4-butóxi-1 -cloro-1,1 -difluorobut-3-en-2-ona Ao longo de um período de 30 minutos, uma solução de metil-hidrazina (1,6 g, 0,034 mol) em ácido acético (10 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de 4-butóxi-1-cloro-l,l-difluorobut-3-en-2-ona (80% pura, 8 g, 0,03 mol) em ácido acético (60 ml). A reação é ligeiramente exotérmica. A solução foi agitada a 25°C por cerca de 16 h. A solução de reação foi então concentrada em pressão reduzida (50°C/30 mbar). Análise GC do resíduo mostrou uma razão de isômeros 11:1 em favor do 3-isômero (tempos de retenção GC: 4,3 min (isômero 5); 8,2 min (isômero 3)). Metil t-butil éter (MTBE, 20 ml) e água (20 ml) foram adicionados ao resíduo. Após separação de fases, a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e filtrada, e componentes voláteis foram removidos em pressão reduzida (50°C/30 mbar). O resíduo oleoso (3,7 g) foi examinado por análise GC. As áreas dos dois isômeros corresponderam a 73% da área GC total e estavam presentes em uma razão de 49:1 a favor do isômero 3. O rendimento foi de cerca de 58%. EI-MS (GC-MS) [m/z]: 166 [M]+. 11. Preparação de 3-difluoroclorometil-NH-pirazol a partir de 4-butóxi-1 -cloro-1,1 -difluorobut-3 -en-2-ona Ao longo de um período de 30 minutos, uma solução de hidrato de hidrazina (1,7 g, 0,034 mol) em ácido acético (10 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de 4-butóxi-1-cloro-1,1-difluorobut-3-en- 2-ona (80% pura, 8 g, 0,03 mol) em ácido acético (60 ml). A reação era ligeiramente exotérmica. A mistura de reação foi agitada a 25°C por cerca de 16 h. A mistura de reação foi então liberada dos componentes voláteis (50°C/30 mbar). Metil t-butil éter (MTBE, 20 ml) e água (20 ml) foram adicionados ao resíduo. Após separação de fases, a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e filtrada, e o solvente foi removido (50°C/30 mbar). De acordo com análise GC, o resíduo oleoso (5,1 g) consistiu de 80% de 3-difluoroclorometil-NH-pirazol (tempo de retenção GC: 11,9 min). Isto corresponde a um rendimento de 89%. 12. Preparação de l-metilpirazol-3-carbaldeído a partir de 4-(dimetilamino)-1,1 -dimetoxibut-3 -en-2-ona Com resfriamento, metil-hidrazina (151,3 g, 3,29 mol) foi adicionada em gotas a uma solução de NaOH (131,4 g, 3,29 mol) em água (1700 ml). 4-(Dimetilamino)-l,l-dimetoxibut-3-en-2-ona (569 g, 3,28 mol) foi então adicionada em gotas à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Ácido clorídrico (36% de concentração, 219,6 g, 2,17 mol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada por 4 h. Usando solução aquosa de hidróxido de sódio (10% de concentração), a mistura de reação foi então ajustada a um pH de 9,4. Após quatro extrações com cloreto de metileno (500 ml), as fases orgânicas foram lavadas com água, secas com sulfato de magnésio e filtradas, e o solvente foi removido em pressão reduzida. De acordo com análise GC, o resíduo oleoso tinha uma pureza de 73%. Além do l-metilpirazol-3-carbaldeído desejado, o resíduo continha, como subproduto, 10,7% do 5-carbaldeído. Este foi removido por destilação em pressão reduzida (temperatura de transição: 55°C a 2,5 a 2,3 mbar). O rendimento de l-metilpirazol-3-carbaldeído foi de 53%. ^-RMN (CDClj): δ = 4,05 (s, 3H) 6,8 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 9,95 ppm (s, 1H). 13. Preparação de 4-bromo-3-diclorometil-l-metilpirazol a partir de l-metilpirazol-3-carbaldeído 13.1 Preparação de 4-bromo-l-metilpirazol-3-carbaldeído por bromação de l-metilpirazol-3-carbaldeído A 3-5°C, uma solução de N-bromosuccinimida (NBS, 64,6 g, 0,36 mol) em dimetilformamida (DMF, 160 ml) foi adicionada em gotas (ligeiramente exotérmica) a uma solução de l-metilpirazol-3-carbaldeído (40 g, 0,36 mol) em DMF (320 ml). A mistura de reação foi então aquecida a temperatura ambiente e agitada por mais 2 h. A mistura de reação foi então adicionada com agitação à mistura de água (1400 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio (conc., 15 ml) e extraída quatro vezes com metil t-butil éter (MTBE, 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução saturada de NaCl, secas com sulfato de magnésio e filtradas, e o solvente foi então removido em pressão reduzida. Isto forneceu 4-bromo-l-metilpirazol-3-carbaldeído como um sólido (42,9 g, 98% puro de acordo com análise GC, rendimento 61,3%). Ή-RMN (CDCI3): δ = 4,0 (s, 3H), 7,55 (s, 1H), 9,95 ppm (s, 1H); 13C-RMN (CDCI3): δ = 40,3, 95,1, 133,0, 146,5, 184,6 ppm. 13.2 Preparação de 4-bromo-3-diclorometil-l-metilpirazol a partir de 4-bromo-l-metilpirazol-3-carbaldeído 4-Bromo-l-metilpirazol-3-carbaldeído (4,0 g, 0,02 mol) foi inicialmente carregado junto com trifenilfosfina (5,9 g, 0,022 mol) em clorobenzeno (40 ml). Cloreto de tionila (2,6 g, 0,022 mol) foi então adicionado em gotas a temperatura ambiente. Após ter terminado a adição, a mistura de reação foi aquecida a 50°C por uma hora e agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. Gelo (40 g) foi então adicionado, e a mistura extraída duas vezes com cloreto de metileno (100 ml). As fases orgânicas foram secas com sulfato de magnésio e filtradas, e o solvente foi removido em pressão reduzida. O resíduo oleoso foi separado por destilação fracionada. O produto desejado (3,4 g, 95% puro, rendimento 66%) foi isolado a uma temperatura de transição de 95°C a 3,8 mbar. Ή-RMN (CDC13): δ = 3,9 (s; 3H), 6,75 (s; 1H), 7,4 ppm (s, 1H); 13C-RMN (CDC13): δ = 39,9, 63,1,95,1, 132,0, 147,8 ppm. 14. Preparação de 4-bromo-3-diclorometil-l-metilpirazol 14.1 Preparação de (Z)-l,l-dicloro-3,4-dibromobut-3-en-2-ona a partir de 1,2-dibromoetileno e cloreto de dicloroacetila A temperatura ambiente, cloreto de dicloroacetila (5,4 g, 0,036 mol) foi adicionado em gotas (ligeiramente exotérmica) a uma suspensão de 1,2-dibromoetileno (10,2 g, 0,055 mol) e A1C13 (4,88 g, 0,036 mol). A mistura de reação foi aquecida gradualmente a 55°C e então processada. A mistura de reação foi adicionada a água gelada (50 g) (a mistura espuma e reage violentamente) e foi extraída três vezes com cloreto de metileno (100 ml). As fases orgânicas foram lavadas a 10°C com solução saturada de NaHC03, secas com sulfato de magnésio e filtradas, e o solvente foi removido em pressão reduzida (30°C, 50 mbar, fornecendo 11,7 g de um óleo preto que compreende cerca de 12% de (Z)-l,l-dicloro-3,4-dibromobut- 3-en-2-ona e 29% de (Z)-3-bromo-l,l,4-triclorobut-3-en-2-ona. O rendimento de (Z)-l,l-dicloro-3,4-dibromobut-3-en-2-ona corresponde a 13%. ^-RMN (CDClj): δ = 6,6 (s, 1H), 7,85 ppm (s, 1H); ,3C-RMN (CDCI3): δ = 66,7, 129,6,135,9, 179,6 ppm. 14.2 Preparação de 4-bromo-3-diclorometil-l-metilpirazol a partir de (Z)-l,l-dicloro-3,4-dibromobut-3-en-2-ona A -40°C, uma solução de (Z)-l,l-dicloro-3,4-dibromobut-3-en-2-ona (50% pura, 10 g, 0,0685 mol) em dietil éter (75 ml) foi vagarosamente adicionada em gotas a uma solução em eterol de metil-hidrazina (4 g, 0,086mol). A mistura foi subsequentemente agitada a 0°C por 2 h e a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi então filtrada, e o resíduo do filtro foi lavado com metil t-butil éter (MTBE). Em pressão reduzida, o solvente foi removido do filtrado, fornecendo 6,7 g de um óleo marrom tendo um teor de 4-bromo-3-diclorometil-l-metilpirazol de 53% (de acordo com Análise GC). Isto corresponde a um rendimento de 86,4%. 15. Preparação de 4-Bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol por fluoração de 4-bromò-l-metilpirazol-3-carbaldeído A -20°C, trifluoreto de (dietilamino)enxofre (DAST, 47,1 g, 0,29 mol) foi adicionado em gotas a uma solução de 4-bromo-l-metilpirazol-3-carbaldeído (22,1 g, 0,12 mol) em cloreto de metileno (120 ml). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi então cuidadosamente adicionada a uma mistura de gelo/água (400 g) e extraída duas vezes com cloreto de metileno (100 ml). A fase orgânica foi lavada duas vezes com água (100 ml) e duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaCl (100 ml), seca com sulfato de magnésio e filtrada, e o solvente foi removido em pressão reduzida. O resíduo foi separado por destilação fracionada. 4-Bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol (temperatura de transição 51 °C a 2,5 mbar) foi isolado em uma pureza de 97% (Análise GC) com um rendimento de 24,2 g (48,7%). ^-RMN (CDC13): δ = 3,9 (s; 3H), 6,65 (t; 1H), 7,45 ppm (s, 1H). 16. Preparação de 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol por troca de halogênio A 160°C, 4-bromo-3-diclorometil-l-metilpirazol (3,0 g; 0,01 mol; 90% puro de acordo com análise GC) foi agitada com trietilamina tris-hidrofluoreto (25 g, 0,16 mol) em pressão autógena (<lbar) por 1 h. Após ligação do reator com a atmosfera (venting), a mistura de reação é adicionada ao gelo (200 g), tomada alcalina com solução aquosa hidróxido de sódio e extraída três vezes com metil t-butil éter (100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com ácido clorídrico diluído (100 ml) e a solução aquosa saturada de NaCl (100 ml) e seca com sulfato de magnésio, e o solvente foi removido em pressão reduzida. 4-Bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol foi isolado em uma pureza de 81,3% (análise GC) com um rendimento de 2,0 g (70%). ^-RMN (DMSO-d6): δ = 3,85 (s, 3H), 6,95 (t, 1H), 8,1 ppm (s, 1H). 17. Preparação de 3-difluorometil-l-metilpirazol a partir de 1-metilpirazol-3 -carbaldeído A -20°C, trifluoreto de (dietilamino)enxoffe (DAST, 87,8 g, 0,54 mol) foi adicionado em gotas a uma solução de 1-metilpirazol-3-carbaldeído (20 g, 0,18 mol) em cloreto de metileno (200 ml). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi então adicionada cuidadosamente a gelo/água (400 g) e extraída duas vezes com cloreto de metileno (100 ml cada). A fase orgânica combinada foi lavada duas vezes com água (100 ml cada) e duas vezes com solução de NaCl (100 ml cada) e seca com sulfato de magnésio, e o solvente foi removido em pressão reduzida. O resíduo foi separado por destilação fracionada. 3-Difluorometil-l-metilpirazol (16,5 g, temperatura de transição 141°C a 570 mbar) foi isolado em uma pureza de 95%. Isto corresponde a um rendimento de 66,8%. 18. Preparação de 3-difluorometil-NH-pirazol a partir de propargilaldeído dimetil acetal 18.1 Preparação de l,l-difluoro-4,4-dimetoxibut-2-ino A -70°C, uma solução de n-butillítio (2,5 M, em hexano, 260 ml, 0,65 mol) foi adicionada em gotas a uma solução de propargilaldeído dimetil acetal (52,8 g, 0,5 mol) em tetra-hidrofurano seco (THF, 1000 ml). A mistura de reação foi então agitada a -70°C por 30 min e resfriada a -100°C. A esta temperatura, clorodifluorometano (216,6 g, 2,5 mol) foi introduzido em uma mistura de reação (fortemente exotérmica). A mistura de reação foi vagarosamente aquecida a -50°C e agitada a esta temperatura por 1 h. Solução aquosa saturada NH4CI (400 ml) foi então adicionada, a mistura de reação foi aquecida a 0°C, a água/MTBE mistura (500 ml) foi adicionada e a fase aquosa foi removida. A fase aquosa foi extraída duas vezes com MTBE (200 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com ácido clorídrico diluído (100 ml), seca com sulfato de magnésio e filtrada, e o solvente foi removido em pressão reduzida. O resíduo foi separado por destilação fracionada. l,l-Difluoro-4,4-dimetoxibut-2-ino (46,7 g; temperatura de transição 50-52°C a 30 mbar) foi obtido em uma pureza de 96% (de acordo com análise GC). Isto corresponde a um rendimento de 65%. Mais produto foi encontrado na armadilha fria e no solvente que tinha sido destilado. Assim, o rendimento não isolado é de 71%. ‘H-RMN (CDCI3): δ = 3,4 (s, 6H), 5,2 (s, 1H), 6,25 ppm (t, 1H); 13C-RMN (CDCI3): δ = 14,9, 61,4, 75,9, 83,9, 90,7, 103,4 ppm. 18.2 Preparação de 3-difluorometil-NH-pirazol a partir del,l-difluoro-4,4-dimetoxibut-2-ino A 55°C, uma suspensão de l,l-difluoro-4,4-dimetoxibut-2-ino (98% pura, 0,3g, 0,002mol) e sulfato de hidrazina (0,2 g, 0,0012 mol) em 2,5 ml de ácido acético glacial foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente, a mistura de acetato de etila e água (10 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi neutralizada usando solução aquosa diluída de hidróxido de sódio. Após separação de fases, a fase orgânica foi lavada duas vezes com água (100 ml) e uma vez com solução aquosa diluída de NaCl, seca com sulfato de magnésio e filtrada, e o solvente foi removido em pressão reduzida. O resíduo oleoso vermelho consistiu de 70% de 3-difluorometil-NH-pirazol (de acordo com análise GC e ’Η-RMN). O rendimento corresponde a 75%. ’Η-RMN (CDC13): δ - 6,65 (s, 1H), 6,8 (t, 1H), 7,68 (s, 1H), 10,2 ppm (s, 1H). 19. Preparação de 3-difluorometil-1 -metilpirazol a partir de 1,1 -difluoro-4,4-dimetóxi-but-2-ino Uma suspensão de l,l-difluoro-4,4-dimetoxibut-2-ino (98% pura, 1 g, 6,5 mmol), metil-hidrazina aquosa (concentração de 25%, 1,7 g, 13,0 mmol) e ácido sulfurico conc. (0,7 g, 6,5 mmol) em ácido acético glacial (10 ml) foi agitada a 100°C por 6h. A mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente, uma mistura de acetato de etila/água (10 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi neutralizada usando solução aquosa de hidróxido de sódio diluída. Após separação de fases, a fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água (100 ml) e uma vez com solução aquosa de NaCl diluída e seca com sulfato de magnésio, e o solvente foi removido em pressão reduzida. O resíduo oleoso vermelho consistiu de 61,8% de 3- e 5-difluorometil-l-metilpirazol (de acordo com análise GC e 'H-RMN). O rendimento total de ambos os isômeros foi de 60,5%. O rendimento de 3-difluorometil-l-metilpirazol foi de 29,2%. 20. Preparação de l,l-difluoro-4,4-dietoxibut-2-ino Analogamente à preparação de l,l-difluoro-4,4-dimetoxibut- 2-ino no exemplo 17.1, l,l-difhioro-4,4-dietoxibut-2-ino foi preparado a partir de dietil acetal. O rendimento foi de 66,2%. 'H-RMN (CDC13): δ = 1,25 (t, 6H), 3,7 (m, 4H), 5,3 (s, 1H), 6,25 ppm (t, 1H). 13C-RMN (CDCI3): δ = 52,9, 76,5, 83,2, 92,6, 103,5 ppm. 21. Preparação de 4-cloro-3-difluorometil-l-metilpirazol 21.1 Preparação de (Z)-1,1,3,4-tetraclorobut-3-en-2-ona A temperatura ambiente, cloreto de dicloroacetila (50 g, 0,339 mol) foi adicionado em gotas (exoterma leve) a uma suspensão de A1C13 (45 g, 0,339 mol) em 1,2-dicloroetileno (49,3 g, 0,508 mol). A mistura de reação foi agitada em condições de refluxo por 3 h e então à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi então agitada em água gelada (500 g) (espuma e reage violentamente) e extraída três vezes com cloreto de metileno (200 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas uma vez a 10°C com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e secas com sulfato de magnésio, e o solvente foi removido a uma temperatura de banho de 70°C a pressão atmosférica. O resíduo foi submetido à destilação incipiente a 50 mbar e 70°C fornecendo 46,5 g de um óleo preto contendo cerca de 70% de (Z)-l,l,3,4-tetraclorobut-3-en-2-ona e 25% de um subproduto, que é (Z)-l,l,l,4-tetraclorobut-3-en-2-ona. Assim, o rendimento de (Z)-l,l,3,4-tetraclorobut-3-en-2-ona é 38%. (Z)-1,1,3,4-Tetraclorobut-3-en-2-ona: lH-RMN (CDCI3): δ = 6,6 (s, 1H), 7,85 ppm (s, 1H). 13C-RMN (CDCI3): δ = 66,7, 129,6, 135,9, 179,6 ppm. (Z)-1,1,1,4-Tetraclorobut-3-en-2-ona: ‘H-RMN (CDCI3): δ = 7,15 (s; 1H), 7,7 ppm (s, 1H), 13C-RMN (CDCI3): δ = 95,2, 123,2, 143,2, 177,5 ppm. 21.2 Preparação de 4-cloro-3-diclorometil-l-metilpirazol A -40°C, uma solução de ) (Z)-1,1,3,4-tetraclorobut-3-en-2-ona (60% de concentração, 10 g, 28,8 mmol) em dietil éter (75 ml) foi vagarosamente adicionada em gotas a uma solução em éter de metil-hidrazina (4 g, 86 mmol). A mistura de reação foi então agitada a 0°C por 2 h e a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada, e a torta de filtração foi lavada com metil t-butil éter (MTBE). Em pressão reduzida, o filtrado foi liberado de componentes voláteis. O óleo marrom (10 g) obtido como um resíduo tinha, de acordo com análise GC, um teor de 4-cloro-3-diclorometil-l-metilpirazol de 70%. O resíduo foi submetido à destilação ffacionada em pressão reduzida (3,5 mbar). Destilação a 90-100°C (banho: 157-190°C) forneceu duas frações contendo 4-cloro-3-diclorometil-l-metilpirazol (rendimento 70% da teoria). Como componente adicional, estas frações continham l-metil-3-triclorometilpirazol. 4-Cloro-3-diclorometil-1 -metilpirazol: 'H-RMN (CDC13): δ = 3,9 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 7,35 ppm(s, 1H). 13C-RMN (CDC13): δ = 39,9, 146,3, 107,9, 129,7, 62,4 ppm. 1 -Metil-3-triclorometilpirazol: ’Η-RMN (CDCI3): δ = 3,95 (s, 3H), 6,6 (s, 1H), 7,35 ppm (s, 1H). I3C-RMN (CDCI3): δ = 39,5, 154,8, 104,4, 131,5, 90,7 ppm (CC13). 21.3 Preparação de 4-cloro-3-difluorometil-l -metilpirazol A 160°C, 4-cloro-3-diclorometil-l-metilpirazol (2,2 g, 0,01 mol) foi agitada com tris-hidrofluoreto de trietilamina (25 g, 0,16 mol) em pressão autógena (<1 bar) por 1 h. Após ligação do reator com a atmosfera (venting), a mistura de reação é adicionada a gelo (100 g), tomada alcalina com uma solução aquosa de NaOH solução e extraída três vezes com metil t-butil éter (100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com ácido clorídrico diluído (100 ml) e uma solução aquosa de NaCl (100 ml), secas com sulfato de magnésio e filtradas, e o solvente foi removido em pressão reduzida. O resíduo obtido foi 4-cloro-3-difluorometil-1-metilpirazol (1,5 g) que, de acordo com Análise GC, tinha uma pureza de 99%. Isto corresponde a um rendimento de 4-cloro-3-difluorometil-l-metilpirazol de 89%. ’Η-RMN (DMSO-de): δ = 3,85 (s, 3H), 7,0 (t, 1H), 8,1 ppm (s, 1H). 22. Preparação de 3-difluorometil-NH-pirazol a partir de 3-diclorometil-NH-pirazol Analogamente à preparação de 4-bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol por troca de halogênio (exemplo 15), 3-diclorometil-NH-pirazol (1,4 g, 0,01 mol; 75% puro de acordo com GC) foi agitado a 80°C com tris-hidrofluoreto de trietilamina (50 g, 0,31 mol) em pressão autógena (<lbar) por 13 h. Após ligação do reator com a atmosfera (venting), a mistura de reação foi adicionada a gelo (200 g), tomada alcalina com solução aquosa de hidróxido de sódio e extraída três vezes com metil t-butil éter (MTBE, 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com ácido clorídrico diluído (100 ml) e uma solução aquosa saturada de NaCl (100 ml), secas com sulfato de magnésio e filtradas, e o solvente foi removido em pressão reduzida. 4-Bromo-3-difluorometil-l-metilpirazol foi isolado em uma pureza de 87% (Análise GC) com um rendimento de 0,7 g (44%). Ή-RMN (DMSO-d6): 0 = 3,85 (s, 3H), 6,95 (t, 1H), 8,1 ppm (s, 1H). 23. Preparação de N-(2-(2-ciclopropilciclopropil)fenil)-3-difluorometil-l-metilpirazol-4-carboxamida na presença de 2,2-dimetil-l,3-bis(difenilfosfino)propano (Pepstar) Uma solução de Pd(PhCN)2Cl2 (0,014 mmol) e Pepstar (0,042 mmol) em dimetilformamida (DMF, 3 ml) foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. A solução contendo o catalisador pré-formado foi transferida para uma autoclave inertizada. Em contracorrente com CO, diazabicicloundeceno (DBU, 3,08 mmol) e soluções de 3-difluorometil-l-metil-4-bromopirazol (2,8 mmol) e 2-(2-ciclopropilciclopropil)anilina (2,8 mmol) em DMF (3,25 ml cada) foram adicionados à solução do catalisador na autoclave. A mistura de reação foi sacudida à temperatura ambiente por 10 min e a 150°C e à pressão de CO de 15 bar por mais 16 h. A conversão baseada em bromopirazol foi de 97,6% a uma seletividade de 83,4%. A composição da descarga de reação foi, de acordo com análise GC, a seguinte: DMF 33,51 área %, bromopirazol 0,83 área %, DBU 31,65 área %, 2-(2-ciclopropilciclopropil)anilina 0,0 área %, N-(2-(2-ciclopropilciclopropil)fenil)-3-difluorometil-l-metilpirazol-4-carboxamida 28,37 área %.

Processamento foi realizado como descrito no exemplo 2.i), fornecendo um rendimento isolado de N-(2-ciclopropilciclopropil)fenil)-3-difluorometil-l-metilpirazol-4-carboxamida de 81,4% 24. Preparação de N-(2-(3,4-diclorofenil)-4-fluorofenil)-3-difluorometil-l-metilpirazol-4-carboxamida na presença de 2,2-dimetil-l,3-bis(difenilfosfino)propano (Pepstar) Uma solução de Pd(PhCN)2Cl2 (0,014 mmol) e Pepstar (0,042 mmol) em dimetilformamida (DMF, 3 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A solução contendo o catalisador pré-formado foi transferida para uma autoclave inertizada. Em contracorrente com CO, diazabicicloundeceno (DBU, 3,08 mmol) e soluções de 3-difluorometil-l-metil-4-bromopirazol (2,8 mmol) e 2-(3,4-diclorofenil)-4-fluoroanilina (2,8 mmol) em DMF (3,25 ml cada) foram adicionados à solução do catalisador na autoclave. A mistura de reação foi sacudida à temperatura ambiente por 10 min e a 150°C e uma pressão de CO de 15 bar por mais 16 h. A conversão baseada em 4-bromopirazol foi de 97,2% a uma seletividade de 56,8%. A composição da descarga de reação foi, de acordo com análise GC, a seguinte: DMF 32,65 área %, bromopirazol 1,50 área %, DBU 14,64 área %, 2-(3,4-diclorofenil)-4-fluoroanilina 3,29 área %, N-(2-(3,4-diclorofenil)-4-fluorofenil)-3-difluorometil-l-metilpirazol-4-carboxamida 29,11 área %.

Processamento foi realizado como descrito no exemplo 2.i), fornecendo um rendimento isolado de N-(2-(3,4-diclorofenil-4-fluorofenil)-3-difluorometil-l-metilpirazol-4-carboxamida de 55,2%. 25. Preparação de N-(9-isopropilbenzonorbomen-5-il)-3-difluorometil-l-metilpirazol-4-carboxamida na presença de 2,2-dimetil-l,3-bis(difenilfosfino)propano (Pepstar) Uma solução de Pd(PhCN)2Cl2 (0,0375 mmol) e Pepstar (0,1125 mmol) em dimetilformamida (DMF, 10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A solução contendo o catalisador pré-formado foi transferida para uma autoclave inertizada. Em contracorrente com CO, diazabicicloundeceno (DBU, 16,5 mmol) e soluções de 3-difluorometil-l-metil-4-bromopirazol (16,5 mmol) e 5-amino-9-isopropilbenzonorbomeno (15 mmol) em DMF (em cada caso 25 ml) foram adicionados à solução do catalisador na autoclave. A mistura de reação foi agitada a 150°C e a uma pressão de CO de 15 bar por 24 h. A conversão com base no bromopirazol foi quase quantitativa, a uma seletividade de 38%. A composição da descarga de reação foi, de acordo com análise GC, a seguinte: DMF 73,8 área %, bromopirazol 0,02 área %, DBU 8,2 área %, aminoisopropilbenzonorbomeno 7,1 área % e N-(9-isopropilbenzonorbomen-5-il)-3-difluorometil-l-metilpirazol-4-carboxamida 4,08 área %.

Processamento foi realizado como descrito no exemplo 2.i), fornecendo um rendimento isolado de N-(9-isopropilbenzonorbomen-5-il)-3-difluorometil-l-metilpirazol-4-carboxamida de 38%. 26. Preparação de 3-difluorometil-N-metilpirazol por troca de halogênio 3-Diclorometil-N-metilpirazol (40,0 g; 0,21 mol; 84,8% de pureza de acordo com análise GC) contendo, como componente secundário, 5-diclorometil-N-metilpirazol foi agitado com tris-hidrofluoreto de trietilamina Π99 2. 1.23 molí a 160°C em Dressão intrínseca (< 1 ba rí nor 1 h. A mistura de reação foi ventada e despejada em gelo (500 g), tomada alcalina usando solução aquosa de hidróxido de sódio e extraída três vezes com metil t-butil éter (100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com ácido clorídrico (diluído, 100 ml) e uma solução aquosa saturada de NaCl (100 ml), secas com sulfato de magnésio e liberadas do solvente em pressão reduzida. O resíduo obtido foi 3-difluorometil-l-metilpirazol (24,8 g, rendimento: 78%) em uma pureza de 85,4% (de acordo com análise GC) contendo, como componente secundário, 5-difluorometil-N-metilpirazol. 27. Bromação seletiva de 3-difluorometil-N-metilpirazol em relação a 5-difluorometil-N-metilpirazol A uma temperatura de 25 °C, bromo (3,2 g, cerca de 1 eq.) é adicionado em gotas a uma solução de uma mistura de isômeros de 3-difluorometil-N-metilpirazol e 5-difluorometil-N-metilpirazol (2,8 g; razão de acordo com análise GC: 10:1) em cloreto de metileno (20 ml). A mistura de reação é agitada a 25°C por um total de 5 h. De acordo com análise GC, 67% do 3-difluorometil-N-metilpirazol foi convertido, enquanto a maior parte do 5-difluorometil-N-metilpirazol permaneceu em forma não reagida na mistura de reação. Após adição de mais bromo (1,6 g, cerca de 0,5 eq.), a mistura de reação foi agitada a 25°C por mais 22 h. De acordo com análise GC, 96% do 3- difluorometil-N-metilpirazol foi convertido, enquanto a maior parte do 5-difluorometil-N-metilpirazol continuou presente em forma não reagida na mistura de reação. A mistura de reação foi diluída com cloreto de metileno (20 ml) e lavada com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (0,1 M, 70 ml). A fase orgânica assim obtida continha, além de 4-bromo-3-difluorometil-N-metilpirazol, o 5-difluorometil-N-metilpirazol não reagido. O 4- bromo-3-difluorometil-N-metilpirazol foi isolado em alta pureza por destilação ffacionada. 28. Bromação seletiva de 3-difluorometil-N-metilpirazol usando NBS

Em temperatura de 3 a 5°C, uma solução de N-bromosuccinimida (NBS, 54 g, 0,3 mol) em dimetilformamida (DMF, 100 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de 3-difluorometil-N-metilpirazol (49,3 g, 0,3 mol; 81,4% pura de acordo com análise GC) contendo, como componente secundário, 5,2% de 5-difluorometil-N-metilpirazol, com base no montante total da mistura de isômeros, em DMF (100 ml). A mistura de reação foi então aquecida à temperatura ambiente e agitada por mais 12 h. Com agitação, a mistura de reação foi, então, despejada em água (1000 ml) e extraída duas vezes com metil t-butil éter (MTBE, 300 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de NaCl, seca com sulfato de magnésio, filtrada e então separada do solvente em pressão reduzida. 4-Bromo-3-difluorometil-N-metilpirazol foi obtido como um óleo (76,6 g; pureza: 74,2% de acordo com análise GC) contendo 4,5% de 5-difluorometil-N-metilpirazol não reagido. Isto corresponde a um rendimento de 89%. 29. Cloração seletiva de 3-difluorometil-N-metilpirazol usando NCS A 0-5°C, uma solução de N-clorosuccinimida (NCS, 12,6 g, 0,09 mol) em dimetilformamida (DMF, 70 ml) foi adicionada em gotas a uma solução de 3-difluorometil-N-metilpirazol (14,9 g, 0,09 mol, 83,7% de pureza de acordo com análise GC) contendo, como componente secundário, 4,1% de 5-difluorometil-N-metilpirazol, com base no montante total da mistura de isômeros, em DMF (30 ml). A mistura de reação foi, então, aquecida a 60°C e agitada por mais 12 h. Com agitação, a mistura de reação foi, então, despejada em água (1000 ml) e extraída duas vezes com metil t-butil éter (MTBE, 150 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução saturada aquosa de NaCl, secas com sulfato de magnésio, filtradas e então separadas do solvente em pressão reduzida. 4-Cloro-3-difluorometil-N-metilpirazol foi ι .·j 'ι /17 /- , 754% de acordo com análise GC) obtido como um oleo (l/,og, pureza. /o,ít/u ' contendo 3,7% de 5-difluorometil-N-metilpirazol não reagido. Isto corresponde a um rendimento de 88%.

Claims

1. Processo para preparar compostos de fórmula (I) em que R1 é fenila ou C3-C7-cicloalquila, que são não substituídos ou possuem 1, 2 ou 3 substituintes Ral independentemente um do outro selecionados no grupo que consiste de halogênio, Cj-Cg-alquila, Ci-C4-alcóxi, Ci -C4-alquiltio, Ci-C4-haloalquila, Ci-C4-haloalcóxi, Ci-C4-haloalquiltio e C3-C7-cicloalquila, Rla é hidrogênio ou flúor, ou Rla junto com R1 é C3-C5-alcanodiila ou C5-C7-cicloalcanodiila, onde C3-C5-alcanodiila e C5-C7-cicloalcanodiila são não substituídos ou têm 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos entre radicais Ci-C4-alquila, R é hidrogênio, Ci-C6-alquila, C2-C6-alquenila, C2-C6-alquinila ou Ci-C4-alcóxi-Ci-C2-alquila, X é F ou Cl e n é 0, 1, 2 ou 3; caracterizado pelo fato de que compreende A) prover um composto de fórmula (II) em que X é F ou Cl, Y é Cl ou Br e R2 tem um dos significados fornecidos acima; e B) reagir um composto de fórmula (II) com monóxido de carbono e um composto de fórmula (III) em que R1, RIa e n possuem um dos significados fornecidos acima, na presença de um catalisador de paládio.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado entre compostos de fórmula (1.1) em que R1, R2, X e n independentemente um do outro possuem um dos significados fornecidos para os compostos de fórmula (I), e em que o composto de fórmula (III) é selecionado entre compostos de fórmula (III. 1) em que R1 en independentemente um do outro possuem um dos significados fornecidos para os compostos de fórmula (III).

3. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o fornecimento de um composto de fórmula (II) em que Y representa Br ou Cl compreende, A.l) prover um composto de fórmula (IV) em que X representa cloro ou flúor e R2 tem um dos significados fornecidos acima, A.2) se apropriado, no caso em que X no composto de fórmula (IV) é cloro, uma troca de halogênio por flúor e A.3) clorar ou bromar um composto de fórmula (IV).

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é fornecido um composto de fórmula (IV) em que X é cloro, este composto é submetido a uma troca de halogênio por flúor e o composto resultante de fórmula (IV) em que X é flúor é então clorado ou bromado.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a troca de halogênio é realizada por reação com um agente fluorante selecionado no grupo que consiste de fluoretos de metal alcalino, fluoreto de cobalto (III), fluoreto de antimônio, fluoreto de molibdênio, fluoreto de hidrogênio, misturas de fluoreto de hidrogênio/piridina, hidrofluoretos de amônio terciário e hidrofluoretos de trialquilamina da fórmula geral n*HF/N(Ci-C4-alquila)3, onde n é 1, 2 ou 3.

6. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 3 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (IV) é submetido a uma cloração ou bromação na forma de uma mistura com o 5-isômero correspondente e o composto de fórmula (II) assim obtido é, então, separado do 5-isômero não reagido.

7. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 3 a 6, caracterizado pelo fato de que o fornecimento de um composto de fórmula (IV) compreende A. 1.Ia) prover um composto de fórmula (V) em que X é Cl ou flúor e Ra é CpCfi-alquila ou C2-C6-alquenila, e A. 1.2a) reagir um composto de fórmula (V) com um composto de hidrazina de fórmula R HN-NH2 em que R tem um dos significados fornecidos acima.

8. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 3 a 6, caracterizado pelo fato de que o fornecimento de um composto de fórmula (IV) compreende A. 1.1 b) prover um composto de fórmula (VI) em que R tem um dos significados fornecidos acima; e também A. 1.2b) reagir um composto de fórmula (VI) convertendo o grupo carbonila em um grupo di-halometila usando um agente halogenante adequado.

9. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 3 a 6, caracterizado pelo fato de que o fornecimento de um composto de fórmula (IV) compreende A. 1.1 c) desprotonar um propargilaldeído acetal, A. 1.2c) reagir o propargilaldeído acetal desprotonado da etapa A. 1.1 c) com um composto de fórmula CHX2C1 em que X é F ou Cl, e A. 1.3c) subsequentemente converter o produto de reação da etapa A. 1.2c) em um composto de fórmula (IV) usando um composto de hidrazina de fórmula R HN-NH2 em que R tem um dos significados fornecidos acima.

10. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 3 a 6, caracterizado pelo fato de que o fornecimento de um composto de fórmula (IV) em que X é flúor compreende A. 1.1 d) prover um composto de fórmula (VII) em que R2 tem um dos significados fornecidos acima; e A.1.2d) desclorar o composto de fórmula (VII).

11. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 3 a 6, caracterizado pelo fato de que o fornecimento de um composto de fórmula (IV) compreende A. 1.1 e) prover um composto de fórmula (VIII) em que X é Cl ou flúor e A. 1.2e) N-alquilar o composto de fórmula (VIII).

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que, para prover um composto de fórmula (VIII), um composto de fórmula V como definido na reivindicação 7 é reagido com hidrazina.

13. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que, para prover um composto de fórmula (VIII), um acetal de propargilaldeído é desprotonado, o acetal de propargilaldeído desprotonado resultante é reagido com um composto de fórmula CHX2CI, em que X é F ou Cl e o produto de reação resultante é submetido a uma reação com hidrazina.

14. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o fornecimento de um composto de fórmula (VIII), em que X é F compreende prover um composto de fórmula (IX) e desclorar o composto de fórmula (IX).

15. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que o fornecimento de um composto de fórmula (II) compreende Α.Γ) prover um composto de fórmula (VI) como definido na reivindicação 8, A.2') clorar ou bromar um composto de fórmula (VI) na posição-4 do pirazol, fornecendo um composto de fórmula (X) em que Y é Cl ou Br, e então A.3') converter o grupo carbonila do composto de fórmula (X) em um grupo di-halometila.

16. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que o fornecimento de um composto de fórmula (II) em que Y é Cl compreende A. 1") prover um composto de fórmula (XI) em que X é F ou cloro, A.2") reagir um composto de fórmula (XI) com um derivado de hidrazina adequado de fórmula R HN-NH2 para fornecer um composto da Λ fórmula geral (II) em que X é F ou Cl, Y é Cl e R tem um dos significados fornecidos acima, e então A.3") se apropriado, no caso de X no composto de fórmula (II) ser cloro, realizar a troca de halogênio por flúor.

17. Processo de acordo com quaisquer das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que X nos compostos de fórmula geral (I) é flúor.

18. Compostos, caracterizados pelo fato de serem de fórmula geral (II) como definido na reivindicação 1.

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que Y é cloro.

20. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que Y é bromo.

21. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 18 a 20, caracterizado pelo fato de que X é flúor.

22. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 18 a 20, caracterizado pelo fato de que X é cloro.

23. Compostos, caracterizados pelo fato de serem de fórmula geral (IV) como definido na reivindicação 3.

24. Compostos de acordo com a reivindicação 23, caracterizados pelo fato de que X é flúor.

25. Compostos de acordo com a reivindicação 23, caracterizados pelo fato de que X é cloro.

26. Compostos, caracterizados pelo fato de serem de fórmula geral (VII) como definido na reivindicação 10.

27. Compostos, caracterizados pelo fato de serem de fórmula geral (VIII) como definido na reivindicação 11.

28. Compostos de acordo com a reivindicação 27, caracterizados pelo fato de que X é flúor.

29. Compostos de acordo com a reivindicação 27, caracterizados pelo fato de que X é cloro.

30. Compostos, caracterizados pelo fato de serem de fórmula geral (IX) como definido na reivindicação 14.

31. Processo para preparar compostos de fórmula (II) como definido em quaisquer das reivindicações 17 a 21, caracterizado pelo fato de que compreende A. 1) prover um composto de fórmula (IV) em que X é cloro ou flúor e R tem um dos significados fornecidos acima, A.2) se apropriado, no caso em que X no composto de fórmula (IV) é cloro, a troca de halogênio por flúor e A.3) clorar ou bromar o composto de fórmula (IV).

32. Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que é fornecido um composto de fórmula (IV) em que X é cloro, este composto é submetido à troca de halogênio por flúor e o composto resultante de fórmula (IV) em que X é flúor é então clorado ou bromado.

33. Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a troca de halogênio é realizada por reação com um agente fluorante selecionado no grupo que consiste de fluoretos de metais alcalinos, fluoreto de cobalto(III), fluoreto de antimônio, fluoreto de molibdênio, fluoreto de hidrogênio, misturas de fluoreto de hidrogênio/piridina, hidrofluoretos de amônio terciário e hidrofluoretos de trialquilamina de fórmula geral n*HF/N(C rC4-alquila)3, onde n é 1, 2 ou 3.