DE3934924C2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Alkoxycarbonyl-3-chlormethyl-2H-pyrazolen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ggf. N-2-substituierten 4-Alkoxycarbonyl-3-chlormethyl- 2H-pyrazolen durch Umsetzung von ggf. N-monosubstituier­ ten Hydrazinen mit 2-Alkoxymethylen-4-chlor-3-oxo-butan­ säureestern.

Die Herstellung von ggf. N-2-substituierten 3-Chlorme­ thyl-2H-pyrazol-4-carbonsäureestern ist bislang nicht in der Literatur beschrieben worden.

Die entsprechenden in der Position N-2 substituierten Brommethyl-Analoga sind nach EP 01 51 867 A1 nur in einer mehrstufigen Synthese mit mäßigen Ausbeuten darstellbar: So wurden etwa die Dialkylaminomethylen-Derivate des Acet­ essigesters mit den entsprechenden N-substituierten Hy­ drazin-Salzen zunächst zu den N-2-substituierten 4-Al­ koxycarbonyl-3-methyl-pyrazolen umgesetzt und nachfolgend durch Photobromierung mittels N-Brom-succinimid in die entsprechenden N-Brommethyl-Derivate überführt.

Es bestand daher die Aufgabe, ein einfaches Verfahren zur Herstellung der Chlormethyl-pyrazol-Derivate der allge­ meinen Formel (I) zu finden. Weiter war das Ziel, die Synthese von (I) praktisch vollständig in angemessen kur­ zer Zeit auszuführen und die angestrebten Produkte als reinen Stoff zu gewinnen.

Aus JP 58 174369A und JP 01 1113371 A ist die Umsetzung von Hydrazinen mit entsprechenden Enolethern bekannt, welche jedoch nicht die reaktionsfähige Monochlormethylgruppe Cl-CH₂ enthalten. Aus diesen Entgegenhaltungen ist daher kein Hinweis auf das Verfahren der vorliegenden Erfindung entnehmbar.

Gegenstand der Erfindung ist daher das Verfahren nach An­ spruch 1 und den Unteransprüchen. Der leicht herstellbare Enolether der ω-Chlor-acetessigester der Formel (II) (Ber. Dtsch. Chem. Ges. 56 (1923) 1987) wird mit ggf. N- monosubstituierten Hydrazinen überraschend glatt und in hoher Ausbeute umgesetzt. Das zu (I) isomere 1-stubstitu­ ierte 1H-Pyrazol

entsteht überraschend nur in geringer Menge. Vielmehr bildet sich (I) mit Selektivitäten von mehr als 95%. Als Selektivität ist das Verhältnis von (I) zu der Summe von (I) + (III) in Prozent definiert:

Die Hydrazine R¹-NH-NH₂ werden als Salze z. B. Hydrochlo­ ride, Sulfate oder Hydrogensulfate eingesetzt oder als freie Hydrazine, soweit deren Toxizität gering ist. Aus den Salzen wird mit Alkalilauge, vorzugsweise Kalium- und Natriumhydroxid, sehr bevorzugt NaOH, das Hydrazin frei­ gesetzt. Mindestens die stöchiometrische Menge Alkali­ lauge ist zu verwenden, wobei zweckmäßig nur ein geringer Überschuß der Alkalilauge gegenüber den Hydraziniumsalzen von weniger als 10% bzw. die genau stöchiometrische Menge zu verwenden ist. Die Konzentration der Lauge wird bevor­ zugt so gewählt, daß das aus dem Hydraziniumsalz entste­ hende Alkalisalz bei Raumtemperatur in Wasser teilweise oder vollständig gelöst ist. Hoch konzentrierte Lösungen des Alkalisalzes sind sehr bevorzugt. Die Umsetzung mit den Enolethern (II) wird dann sehr bevorzugt unter Ver­ wendung eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels durchgeführt. Geeignet sind aliphatische Ether, wie Diethylether, Di-isopropylether oder tert. Butyl-me­ thylether, geradkettige oder verzweigte aliphatische Koh­ lenwasserstoffe mit 5 bis 12 C-Atomen, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclopentan, Cyclohexan, Toluol, Xylol oder Mesithylen oder aliphati­ sche Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloro­ form, Tetrachlorkohlenstoffe, Dichlorethan oder Tri­ chlorethan. Das Lösungsmittel soll inert sein, d. h. mit den Hydrazinen nicht reagieren.

Überraschend wird schon bei niedrigen Temperaturen eine rasche und vollständige Umsetzung des zugesetzten Enolethers (II) in dem bevorzugt entstehenden Zwei-Pha­ sen-System erreicht und die Hydrolyse des gegenüber Was­ ser labilen Enolethers vermieden.

Der Enolether (II) kann als kristalline Substanz mittels einer geeigneten Dosiereinrichtung oder als Lösung in dem verwendeten inerten Lösungsmittel, ggf. als warme Lösung, dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden.

Die Reaktionstemperatur soll zwischen 0°C und dem Siede­ punkt des Azeotrops aus organischem Lösungsmittel und Wasser liegen. Vorzugsweise wird die Dosierung des Enolethers im Bereich von 5 bis 40°C durchgeführt und nach beendeter Zugabe von (II) bis zum Siedepunkt er­ hitzt. Bevorzugt wird die Reaktion bei Normaldruck ausge­ führt. Das Zwei-Phasen-System trennt sich in eine wäßrige Phase und eine organische Phase, die durch fraktionierte Destillation, zuletzt im Hochvakuum (bei 0,1 bis 0,5 h Pa) in das reine Zielprodukt getrennt werden kann. In den Ausgangsstoffen bedeutet R² und R Methyl oder Ethyl. Im Produkt bedeutet R² das gleiche wie in den Ausgangsstoffen und R¹ Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder Phenyl.

Die Verfahrensprodukte können zu hochwirksamen Herbiziden der in der EP 01 51 867 A in Anspruch 1 angegebenen Formel umgesetzt werden.

Hierzu ist es einfacher, die Verfahrensprodukte gem. For­ mel (I) herzustellen, da die Chlormethylgruppe bereits vor­ handen ist und nicht erst durch Halogenierung entstehen muß. Im übrigen erfolgt jedoch dieselbe bekannte Umset­ zung wie gem. der EP 01 51 867 A, nämlich die Oxidation der Chlormethylgruppe zum Aldehyd, deren Umset­ zung mit Hydroxylamin zum Oxim und dessen Umsetzung mit Thionylchlorid zum Nitril, worauf aus der Alkoxycarbonyl­ gruppe durch Umsetzung mit Aminen die Aminocarbonylgruppe gebildet wird.

Beispiel 1

65,0 g 24 gew.-%iges Hydrazinhydrat (0,3 mol Hydrazin) werden mit 125 ml tert.Bytyl-methyl-ether (MTB) versetzt und auf 30°C erwärmt. Zu dieser gut gerührten Mischung werden im Verlauf von 30 Minuten bei dieser Temperatur 66,0 g kristallines 4-Chlor-2-ethoxymethylen-3-oxo­ butansäureethylester (Enolether) zudosiert. Nach beende­ ter Zugabe wird noch 1 Stunde bei 30°C nachgerührt und anschließend 1 Stunde unter Rückfluß gekocht.

Nach Abkühlung wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und 10 gew.-%iger Sodalösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungs­ mittels im Vakuum verbleiben 48,4 g eines rötlichen, viskosen Rückstandes, der nach längerem Stehen erstarrt und als ¹H-NMR-reines 3-Chlormethyl-4-ethoxycarbonyl- pyrazol (Ausbeute: 85,5 d. Th.) identifiziert wurde.

Eine kleine Probe aus n-Hexan/A-Kohle umkristallisiert liefert farblose Kristalle vom Schmp. 57-59°C.
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,35 ppm, T, 3H; δ = 4,35 ppm, Q, 2H; δ = 4,98 ppm, S, 2H: δ= 8,13 ppm, S 1 H; δ = 10,17 ppm, S, 1H.

Beispiel 2

Zu einem Gemisch aus 27,8 g 18 gew.-%iger wäßriger Natron­ lauge (125 mMol NaOH) und 50 ml MTB werden 16,3 g tert. Butylhydrazin-Hydrochlorid (125 mMol) gegeben und die Mischung auf 30°C aufgeheizt. Im Verlauf von 30 Minuten werden analog Beispiel 1 27,6 g Enolether (125 mMol) zu­ dosiert, 165 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt und anschließend weitere 60 Minuten unter Rückfluß gekocht.

Das Gaschromatogramm der organischen Phase zeigt eine Selektivität von 97,5 %.

Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 liefert der ölige Rückstand bei der Hochvakuum-Destillation (Kp = 93°C bei 0,25 h Pa) 26,1 g eines hochviskosen gelblichen Öles, in dem 2-tert.Butyl-3-chlormethyl-4-ethoxycarbonylpyrazol (¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,35 ppm, T, 3H; δ = 1,75 ppm, S, 9H; δ = 4,25 ppm, Q, 2H; δ = 5,17 ppm, S, 2H; δ = 7,82 ppm, S, 1H) die Hauptkomponente mit einem Gehalt von 97,2 Fl.% neben dem isomeren 1-tert.Butyl-3-chlormethyl-4-ethoxy- carbonyl-pyrazol (Gehalt: 2,5 Fl.%) darstellt.
Ausbeute: 82,9% d. Th.

Beispiel 3

Analog Beispiel 2 unter Verwendung von 33,3 g 18 gew.- %iger wäßriger NaOH (0,15 mol), 100 ml MTB, 18,7 g tert. Buthylhydrazin-Hydrochlorid (0,15 mol) und 33,1 g Enolether (0,15 mol) bei Temperaturen von 10 bis 12°C wird das Pro­ dukt mit einer Selektivität von 96,4% erhalten.
Ausbeute: 77,5% d. Th.

Beispiel 4

Analog Beispiel 3 wird jedoch der Enolether in 30 Minuten bei der Siedetemperatur des MTB-Wasser-Azeotrops zudosiert und weiter 60 Minuten unter Rückflußkochen reagieren lassen.
Selektivität 94,7%; Ausbeute 65,8% d. Th.

Beispiel 5

Analog Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 100 ml Methylenchlorid, Selektivität = 93,7%.

Nach analoger Aufarbeitung beträgt die Ausbeute 73,6% d. Th.

Beispiel 6

Analog Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 100 ml Toluol, Selektivität 95,8%. Ausbeute nach Aufarbeitung: 79,3% d. Th.

Beispiel 7

In 100 ml MTB werden 6,9 g Methylhydrazin (0,15 mol) gelöst und die Lösung auf 5°C abgekühlt. Unter Kühlung werden bei dieser Temperatur 33,1 g Enolether (0,15 mol) im Verlauf von 30 Minuten zudosiert, nach beendeter Zugabe wird 1 Stunde bis zum Sieden erhitzt. Selektivität: 97,1%. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rück­ stand im Hochvakuum destilliert.

Man erhält 22,1 g eines hochviskosen orange gefärbten Öles (Kp = 94°C bei 0,4 h Pa), das nach längerem Stehen er­ starrt.

Die ¹H-NMR-Untersuchung (CDCl₃: δ = 1,33 ppm, T, 3H; δ = 3,90 ppm, S, 3H; δ = 4,27 ppm, Q, 2H; δ = 4,83 ppm, S, 2H; δ = 7,92 ppm, S, 1H) weist 3-Chlormethyl-4-ethoxy- carbonyl-2-methyl-pyrazol als Hauptkomponente mit einem Gehalt von 96,4 Fl.% aus. Ausbeute: 70,1% d. Th.

Beispiel 8

Analog Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von 100 ml Toluol als Lösungsmittel und einer Reaktionstemperatur von 30°C. Selektivität 92,6%. Ausbeute nach Aufarbeitung 44,8% d. Th.

Beipiel 9

Zu einem Gemisch von 100 ml MTB und 33,3 g 18 gew.-%iger wäßriger Natronlauge (0,15 mol NaOH) werden 21,5 g Phenyl- hydrazin-Hydrochlorid (0,15 mol) gegeben. Die Mischung wird auf 30°C gebracht. Im Verlauf von 30 Minuten werden 33,1 g Enolether (0,15 mol) zudosiert. Anschließend wird 1 Stunde refluxiert.
Selektivität (GC): 97,2%.

Nach Aufarbeitung analog Beispiel 2 wird der resultie­ rende Rückstand im Hochvakuum destilliert (Kp = 141°C bei 0,4 h Pa). Man erhält 3-Chlormethyl-4-ethoxycarbonyl- 2-phenyl-pyrazol. (¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,37 ppm, T, 3H; δ = 4,35 ppm, Q, 2H; δ = 4,83 ppm, S, 2H; δ = 7,53 ppm, S, 5H; δ = 8,07 ppm, S, 1H). Ausbeute 69,8% d. Th.

Beispiel 10

Analog Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von 100 ml Toluol und einer Reaktionstemperatur von 10°C.
Selektivität = 97,5%. Ausbeute: 75,2 d. Th.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Alkoxycarbonyl-3- chlormethyhl-2H-pyrazolen der Formel worin R² Methyl oder Ethyl und R¹ die Bedeutung Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl hat, durch Umsetzung von 3-Alkoxymethylen-4-chlor-3-oxobutansäureestern der Formel worin R² die vorstehende Bedeutung und R=R² ist mit Hydrazinen der FormelR¹-NH-NH₂worin R¹ die genannte Bedeutung hat, oder mit deren Hydraziniumsalzen, aus denen mit mindestens stöchio­ metrischen Mengen wäßriger Alkalilaugen die Hydra­ zine in Freiheit gesetzt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mit Wasser nicht mischbare organische Lösungs­ mittel anwesend sind.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwi­ schen 0°C und dem Siedepunkt des Azeotrops aus dem organischen Lösungsmittel und Wasser durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von 5 bis 40°C durchgeführt wird.