Verfahren zur Herstellung von organischen Fluor-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Fluor-enthaltenden organischen Verbindungen und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, welche Fluormethylund Difluormethylgruppen enthalten.
Es ist im allgemeinen erkannt worden, dass orga- nische Verbindungen, welche Fluor enthalten, von grosser technischer Bedeutung, wegen ihrer unge wbhridichen chemischen und physikalischen Eigen- schaften, wie hoher thermischer Stabilität und bemer kenswerter Widerstandsfähigkeit gegen oxydierende Zersetzung, sind. Auf dem Gebiete der medizinischen organischen Chemie ist es bekannt, dass die Gegenwart von Fluor im Molekül vorteilhaft seine Aktivität beeinflusst. Es ist deshalb wünschenswert, Verfahren zu finden, welche es ermöglichen, Fluor-ent- haltende Gruppen in organische Verbindungen, unter Benützung von auf diesem Gebiete bis jetzt nicht zugänglichen Methoden, einzuführen.
Die Aufgabenstellung, die der vorliegenden Erfindung zugrunde liegt, besteht in der Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von organischen Fluor- Verbindungen, bzw. zur Synthetisierung organischer Fluor-Verbindungen unter nichtgefährlichen Bedingungen.
Die oben genannte Aufgabe ist dadurch erreicht worden, dass man Fluorocarben und Difluorocarben mit Carbanionen oder vom Stickstoff abgeleiteten Anionen zur Reaktion bringt.
Typische für die vorliegende Reaktion dienliche Carbanionen-Klassen sind durch die folgende Formel veranschaulicht :
EMI1.1
worin mindestens eine der R, R2-und Rs-Gruppen eine aktivierende Gruppe ist, welche während der Reaktion dio Bildung des Cabanions ermöglicht. Die aktivierenden Gruppen sind gewöhnlich ungesättigt und diese Ungesättigtheit ist es, welche das Carbanion, dank dem gut bekannten Resonanzeffekt, sta bilisiert. Diese Gruppen umfassen u. a.
Carboxy, Carboalkoxy, Carbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Cyano, Phenyl, Nitro, Sulfonyl, Vinyl, substituiertes Vinyl, acetylenähnliche und Halogemmethyl-Gruppen.
Die aktivierende Gruppe kann vom Vinyliden-Typus sein, und kann auf diese Weise zwei Gruppen in einer einzigen Funktion vereinigen, oder vom Phenyl-Typus, wie im Carbanion des Phenyllithiums, worin alle drei Gruppen zu einem Aktivator kombiniert sind.
Da die Hauptreaktion im Verfahren im Angriff des Carbanionkemes durch ein Fluorocarben besteht, ist die Natur der verbleibenden Gruppen von R1, R3 und R3 nicht entscheidend. Diese Gruppen, falls sie organischer Natur sind, können aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyelischen Charaktor haben. Eine solche Gruppe kann direkt an den Carbanionkern, mittels eines Kohlenstoffs, wie eines Athers, Esters oder tertiärem Amin, gebunden sein. Sic kann auch direkt an den Carbanionkem mittels eines Nichtkohlenstoffatoms, wie z. B. durch Alkoxy oder Acylamino, gebunden sein.
Obschon die Verwendung von Carbanion-Verbindungen, welche frei von reaktiven Gruppen, andern als das Carbanion selbst, sind, bevorzugt wird, sind im vorlie- genden VeRahren Verbindungen, welche weitere re- aktive Gruppen enthalten, wirksam, welche Verbin- dungen aber vermehrte Mengen an Fluorcarben erfordern.
Im folgenden werden Beispiele typischer, im er findungsgemässen Verfahren angewandter Carbanio- nen angeführt :
EMI2.1
Acetyldimethyl-Carbanion
EMI2.2
Cyanodimethyl-Carbanion
EMI2.3
CarboÏthoxy-dimethyl-Carbanion
EMI2.4
Dicarboäthoxy-methyl-Carbanion
EMI2.5
Acetylamino-dicarboäthoxy-Carbanion
EMI2.6
Triphenyl-Carbanion
EMI2.7
Nitrodimethyl-Carbanion
EMI2.8
Phenyl-Carbanion
EMI2.9
Diäthyl-a-acetonylmalonat-dioxolan Carbanion
EMI2.10
Phenyl-dicarbäthoxy-Carbanion
EMI2.11
¯thyl-2-Ïthyl-acetoacetat-Carbanion
EMI2.12
Cyanodiphenyl-Carbanion
EMI2.13
a-a-Dibenzolsulfonyläthan-Carbanion
EMI2.14
N,
N-Dimethyl-diphenylacetamid Carbanion 15. C6H5-C=C@
PhenylÏthinyl-Carbanion
EMI2.15
Dimethyl-a-naphthylmalonat-Carbanion
Die oben aufgezählten Carbanionen können sich auf wohlbekannte Art bilden. Zum Beispiel kann das Carbanion durch Behandlung einer protonierten Stammverbindung mit einer geeigneten Base erhalten werden, nach Gleichung
EMI3.1
worin B passenderweise ein Alkoxyd, Hydroxyd, Hydrid, eine organo-metallische Verbindung, wie Bu- tyllithium, oder ein Grignard-Reagens, Amine, wie TetraÏthylguanidin, Amide, wie Natriumamid oder Kaliumdiäthylamid, sein kann.
Typische, vom Stickstoff sich ableitende Anionen, welche im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, k¯nnen durch die generische Formel :
EMI3.2
veranschaulicht werden, worin, wie oben, mindestens eine der X'-und Y'-Gruppen eine aktivierende Gruppe ist, welche die Bildung des Anions befähigt.
Die aktivierenden Gruppen können aus jenen gewählt werden, welche bei der Bildung von Carbanionen verwendet wurden. Die übrigen Gruppen können auch in einer ähnlichen Art, wie jene, die für die Carbanionen verwendet wurden, gewählt werden.
Die sich vom Stickstoff ableitenden Anionen können durch die folgenden Beispiele erläutert wer- den :
EMI3.3
N-Methylacetamid-Anion
EMI3.4
N-Propionyl-propionamid-Anion
EMI3.5
Athyl-N-pro, pionylcarbamat-Anion
EMI3.6
4, 4'-Dinitro-diphenylamin-Anion
EMI3.7
Indol-Anion
EMI3.8
N-Methylbenzolsulfonamid-Anion
EMI3.9
Saccharyl-Anion
EMI3.10
Phthalimidin-Anion
EMI3.11
Phthalimid-Anion
EMI3.12
Methyl-o-acetamido-cinnamat-Anion
EMI3.13
Methyl-N-benzyloxy-carbonyl-3, 4,
6-tri-0- benzoyl-D-glucosaminid-Anion
Die Bildung der vom Stickstoff sich ableitenden Anionen geht in einer ähnlichen Art vor sich wie jene der Carbanionen. Das Anion 5) kann z. B. von der entsprechenden Stamm-Verbindung, Indol, durch Re- aktion mit einer Base
EMI4.1
abgeleitet werden.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Fluorierungsmittel sind wohl bekannt und sind fähig, Fluorocarben, CHF und Difluorocarben CF2 in situ, während der Reaktion, zu erzeugen. In der Literatur ist eine Vielfalt von Methoden zur Erzeugung dieser Fluorocarbene zu finden, wie z. B. die Reaktion von Chlorodifluoromethan mit einer Base, welche Reaktion Difluorocarben liefert.
In der folgenden Beschreibung des genetischen erfindungsgemässen Verfahrens wird Bezug genommen, einfachheitshalber nur und nicht als Begrenzung, auf die Verwendung von Difluorocarben als Fluoromethylierungsmittel. Zwecks Veranschaulichung nur wird ein Carbanion als einer der Reak- tionsteilnehmer in der weiter unten beschriebenen schematischen Reaktion gezeigt.
Das Gesamt-Verfahren kann auf folgende Weise kurz zusammenge- fasst werden :
Die Bildung der organischen Fluor-Verbindung durch Reaktion eines Cabanions mit einem Fluorcarben nach Gleichung :
EMI4.2
Die Bildung der difluoromethylierten Verbindung nach Gleichung :
EMI4.3
<SEP> R2 <SEP> R2
<tb> <SEP> I <SEP> G <SEP> Proto, <SEP> orung, <SEP> I
<tb> RsRs
<tb> <SEP> Rs <SEP> Rs
<tb>
In Ubereinstimmung mit der bevorzugten Praxis der vorliegenden Erfindung wird die Bildung der organischen Fluor-Verbindungen durch Reaktion eines Fluorocarbens mit einem Carbanion, vorteilhafterweise in situ in Lösung in Gegenwart der Base, welche zur Bildung der Reaktionsteilnehmer verwendet wurde, durchgeführt.
Deswegen wird die zu Fluoro alkylierte Verbindung zunächst in einem Lösungsmittel gelöst. Zu diesem Zwecke geeignete Lösungsmittel sind Ather, wie Dimethoxyäthan, Tetrahydrofu- ran, Diglym und Dioxan, und auch Hydroxyl-haltige Lösungsmittel, wie Wasser und Alkohole. Durch Zugabe einer geeigneten Base, wie Kalium-t-butoxyd, zu der Lösung wird dann das Carbanion der Verbindung gebildet. Die Base wird mindestens in einer solchen genügenden Menge verwendet, damit in situ sowohl das Carbanion als auch das Fluorocarben ge bildet wird ; vorteilhafterweise verwendet man einen n leichten Überschuss.
Das Reaktionsprodukt zwischen dem Carbanion und dem Fluorocarben wird dann einer Protonierung, zwecks Bildung des gewünschten Produktes, unterzogen. Die Protonierungs-Reaktion kann ebenfalls in situ erfolgen. Während der Wasserstoff als solcher, welcher im Vorläufer des Carbanions enthalten ist, als Protonierungsquelle im Reaktionsmedium dienen kann, ist es von Vorteil, dass noch eine zusätzliche Protonquelle einverleibt wird.
Eine geeignete Protonquelle in Lösung ist t-Butylalkohol.
In einem typischen Ansatz wird ein Fluorocar- ben-Vorläufer, z. B. Chlorodifluoromethan, in die basische Carbanion-Lösung eingeführt, wonach die Reaktion zwischen dem Carbanion und dem sich in situ bildenden Carben erfolgt. Die Reaktion wird in geeigneter Weise bei atmosphärischem Druck oder in einer Bombe, im allgemeinen bei einer Temperatur von-25 C bis 100 C, vorteilhafterweise von 0 bis 25 C, durchgeführt. Die Reaktionszeit bewegt sich gewöhnlich zwischen 5 Minuten und 48 Stunden.
Mit Vorteil wird während dieser Zeitspanne der Inhalt des Reaktionsgefässes innig gemischt. Das Produkt wird dann aus dem Gemisch auf bekannte Art isoliert, wie z. B. durch Lösungsmittel-Extraktion und fraktionierte Destillation der flüssigen Produkte, oder durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie der festen Produkte.
In den nachfolgenden Beispielen, welche das er findungsgemässe Verfahren veranschaulichen sollen, sind die Temperaturen in Centigrad ( C) und die angeführten Materialmengen in Gewichtsteilen, wenn nicht anders angeführt, angegeben.
Beispiel 1 Herstellung von DiÏthyl-a-difluoromethyl-a-acetonyl malonat-Ïthylen-ketal.
EMI4.4
7, 5 g (0, 15 M) einer 50 /0igen Suspension von NaH in Mineralöl in 350 ml trockenem Dimethoxy- äthan wurden mit 34 g (0, 13 M) Diäthyl-a-acetonylmalonat-äthylen-ketal unter Eiskühlung versetzt.
Nach 30 Minuten gab man 14 g, das sind 0, 16 M, Chlorodifluoromethan in 80ml Dimethoxyäthan tropfenweise und unter Eiskühlung zu. Das Rühren wurde bei Zimmertemperatur während 48 Stunden fortgesetzt. Das NaCl wurde filtriert und man fügto 4 g Chlorodifluoromethan zu der L¯sung, welche man weitere 12 Stunden rührte, zu. Dann wurde die Lö- sung filtriert und auf einem Dampfbad im Vakuum konzentriert. Dem Rückstand destillierte man unter Hochvakuum ab. Man erhielt drei Fraktionen und redestillierte dieselben auf einer Kolonne mit einem spiralförmigen Band.
Man erhielt 4, 95 g von Di äthyl-a-difluoromethyl-a-acetonylmalonat-äthylen-ke- tal mit Kp 105-106 bei 0, 20mm und nid, 5 = 1, 4325.
Eine auf diese Weise hergestellte Probe wurde analy- siert und als C13H20O6F2 befunden, mit : C 50, 32, H 6, 45, F 12, 25;gefunden : C 50, 65, H 6, 67, F 11, 58.
Beispiel 2
Indem auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 vorgegangen wird, unter Benützung aber einer äquivalenten Menge von Chlorofluoromethan statt des Chlo rodifluoromethans, erhielt man Diäthyl-a-fluoro-me- thyl-a-aceitonylmalonat-äthylen-ketal.
Die Beispiele 1 und 2 veranschaulichen die Verwendung eines Carbanions, an welchem zwei akti vierende Gruppen gebunden sind.
Beispiel 3
Herstellung von
Didthyl-a-difluoromethyl-a-phenylmalonat
EMI5.1
Die Behandlung des Natriumderivates von Di äthyl-phenyl-malonat in Dimethoxyäthan mit Chlorodifluoromethan in ähnlicher Weise liefert Diäthyl- α-difluoro-methyl-α-phenylmalonat mit Kp 110¯ bei 0, 22 mm und n23¯D = 1, 4741.
DieAnalyse ergab f r C14H16O4F2:C59, 2, H5, 64, F 13, 26 ; gefunden : C 60, 03, H 5, 82, F 10, 18.
Die Beispiele 2 und 3 veranschaulichen die Verwendung eines Cabanions als organisches Reaktions- mittel, an welchem drei aktivierende Gruppen gebun- den sind.
Beispiel 4
Herstellung von thyl-a-d if luoromethyl-a-äthyl-acetoacetat
EMI5.2
23, 70 g (0, 15 M) ¯thyl-α-Ïthylacetoacetat, 33, 66 Gramm (0, 30 M) K-t-Butoxyd und 26g (0, 30 M) Chlorodifluoromethan in 250 ml trockenem Dimeu thoxyäthan werden in einem Eisbad während 2 Stun- den und dann bei Zimmertemperatur während 15 Stunden gerührt. Die neurale L¯sung wird dann in 1 Liter Ather und 500ml Wasser, welches 10ml Essigsäure enthielt, geschüttet. Die Schichten wurden separiert und die Atherschicht wurde mit 300 ml Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natrumsulfat getrocknet, filtriert und, zwecks Entfernung des Athers, konzentriert.
Das Produkt wird unter Benüt- zung einer Wasserstrahlpumpe destilliert und es werden zwei Fraktionen gesammelt und redestilliert. Bei Kp =100-103 /15 mm destillieren I3, 4 g Athyl-a- difluoromethyl-a-äthylacetoacetat über und zeigen n ==1, 4135.
Analyse, berechnet für C9H14O3F2: C 51, 92, H 6, 73, F 18, 27 ; gefunden : C 53, 40, H 7, 29, F 20, 19.
Beispiel 4 veranschaulicht die Verwendung eines Carbanions, welches als aktivierende Gruppe eine Acetyl-Gruppe aufweist.
Beispiel 5 Herstellung von a-Difluoromethyl-diphenylacetonitril
EMI5.3
Zu einer Suspension von 6, 0 g Natriumhydrid (50 /oig in Mineralöl) in 200 ml Dimethoxyäthan werden portionenweise 19, 3 g, das ist 0, 1 Mol, Di phenyl-acetonitril unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Nach Zusetzen von 7, 4 ml t-Butanol wird eine L¯sung von 18 g Chlorodifluoromethan in 50 ml Dimethoxyäthan tropfenweise hinzugefügt und das Reaktionsgemisch in einem Eisbad während 2 Stunden und anschliessend bei Zimmertemperatur wÏhrend weiteren 2 Stunden gerührt. Das niedergeschlagene Natriumchlorid wird filtriert, man erhielt 7 g, und das Filtrat im Vakuum bis zu einem festen R ckstand konzentriert.
Das Produkt wird zweimal aus Hexan rekristallisiert und liefert a-Difluoromethyl- diphenyl-acetonitril mit F = 85 .
Analyse, berechnet f r C15H11NF2 : C74, 1, H4, 57, F 5, 76 ; gefunden : C 74, 44, H 4, 41, F 5, 89.
Das Beispiel 5 veranschaulicht die Verwendung eines Cabanions mit einer Nitrilgruppe als aktivie- rende GEruppe.
Beispiel 6
Herstellung von N-Difluoromethyl-a-chinolon
EMI5.4
Ein Gemisch von 4, 2 g, das sind 0, 03 Mol, von a-Chinolon und 0, 75 g Natriumhydrid in 60 ml Di methoxyäthan wird in einem Eisbad solange verrührt, bis eine klare Lösung des Natrium-Derivates des Anions erhalten wird.
Dann wird ein gleichmässiger r Strom von Chlorodifluoromethan in das Reaktionsgemisch eingeführt und die so erhaltene L¯sung wird bei Zimmertemperatur während 18 Stunden stehen gelasse. Dieses Reaktionsgemisch wird zwischen Äther und einer 3%igen wÏsserigen EssigsÏure-L¯sung geteilt. Die Atherschicht wird konzentriert und der chromatographischen Behandlung auf einer Ton erde-Kolonne unterworfen ; die Fraktionen werden durch Gemische von Äther und Petroläther der Zusammensetzung von 5 O/o bis 100 /o Sither eluiert.
Mit dem Gemisch, welches 5-30 /o Ather enthält, wird 2-Difluoromethoxy-chinolin mit F = 34 erhalten.
Berechnet für CtoH7NOF2 C 61, 6, H 3, 59, F 19, 47, N 7, 18 ; gefunden : C 62, 66, H 3, 77, F 15, 68, N 5, 10.
Mit mehr polaren Gemischen, welche 30-100 /o Ather enthalten, erhält man das gewünschte N-Di fluoro-alkylierte Produkt und zwar das N-DifluoroW methyl-a-chinolon, welches nach Rekristallisieren aus Methanol einen F = 98 C zeigt.
Berechnet für CtoH7NOF2 C 61, 6, H 3, 59, F 19, 48, N 7, 18 ; gefunden : C 61, 94, H 3, 42, F 17, 06, N 6, 92.
Das Infrarot-Absorptionsspektrum in Chloroform zeigt ein Carbonylband vom Amid-Typus bei 5, 95, u und eine starke Bande bei 8, 5-9, 5, u, welche Absorption für die C-F-Funktion bezeichnend ist.
Das Beispiel 6 veranschaulicht die Verwendung eines Anions, welches in einem cyclischen System vom Stickstoff abgelcitet ist ; alle an dieses gebunde- nen Gruppen sind als ein Teil eines Ringsystems anwesend.
Beispiel 7 Herstellung von N-Difluoromethyl-2-carbäthoxyindol
EMI6.1
Eine Suspension von 5, 0 g einer Natriumhydrid Emulsion (50 /oig in Mineralöl) in 150ml Dime- thoxyäthan wird portionenweise mit 10 g, das sind 0, 05 Mol, von 2-Carbäthoxyindol unter Rühren und Eiskühlung versetzt. Damach werden 4 ml t-Butanol als Protonquelle hinzugefügt und das Gemisch wird in einem Eisbad wahrend einer weiteren halben Stunde ger hrt. Anschliessend wird eine L¯sung von 15 g Chlorodifluoromethan in 40 ml Dimethoxyäthan tropfenweise hinzugefügt und das so erhaltene Gemisch in einem Eisbad während 2 Stunden, darnach bei Zimmertemperatur während weiteren 18 Stunden, gerührt.
Die L¯sung wird filtriert und im Vakuum bis zur Trockene konzentriert. Das erhaltene Produkt wird aus Athanol rekristallisiert und liefert N-Difluoromethyl-2-carbÏthoxyindol, F = 95C.
Berechnet f r C12H11NO2F2: C 60, 25, 25, 5, 07, F 15, 9 ; gefunden : C 60, 58, H 4, 51, F 13, 41.
Das Infrarot-und das magnetische Kernresonanzspektrum des Produktes in Chloroform zeigen kein N-H-Band.
Beispiel 7 veranschaulicht die Verwendung eines vom Stickstoff als ein organisches Reaktionsmittel abgeleitetes Anion ; dieses genannte Anion bildet einen Teil eines aromatischen heterocyclischen Systems, in welchem die aktivierende Gruppe an den Ring gebunden ist.
Beispiel 8
Herstellung von Dibenzyl-a-difluoromethyl-phenylmalonat
EMI6.2
Zu einer L¯sung von 0, 1 Mol Dibenzyl-phenylmalonat, 0, 12 Molen Natriumwt-butoxyd und 0, 1 Mole t-Butanol in 300ml Dimethoxyäthan wurde eine L¯sun von 0, 4 Molen Chlorodifluoromethan in 50 ml Dimethoxyäthan, im Uberschuss, unter Bis- kühlung und Rühren zugegeben. Das Gemisch wird bei 0-5 während 2 Stunden und dann bei Zim mertemperatur während 18 Stunden weiterger hrt.
Das niedergeschlagene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat mit 1 Liter Wasser, welches 0, 3 Mol Essigsäure enthält, verd nnt. Das Produkt wird mit drei 300 ml-Portionen Ather extrahiert, mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und ber Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der L¯sung wird der sirupartige R ckstand auf einer 800g säuregewaschener Tonerde enthaltenden Kolonne und unter Benützung von Lösungen mit 3 10 /o Ather in Pekoläther als Eluierungsmittel chro matographiert ; man erhält das Dibenzyl-a-difluoro- methyl-phenylmalonat.
Das Beispiel 8 veranschaulicht die Verwendung einer Phenylcarboalkoxy-Gruppe als aktivierende Gruppe.
Beispiel 9
Herstellung von
Methyl-O-(N-difluoromethyl-acetamido)
EMI6.3
Durch Behandlung von Methyl-O-acetamido-cin- namat in Dimethoxyäthan mit Kalium-t-butoxyd und Chlorodifluoromethan bei 0-5 während 3 Stunden und nachfolgender Chromatographie auf einer Ton erde-Kolonne, unter Benützung einer 40 /oigen Volu- men in Volumen Äther-Petroläther-Lösung als Eluierungsmittel, erhält man Methyl-O- (N-difluoro-methyl acetamido)-cinnamatmitF= 95-98 .
Beispiel 9 veranschaulicht die Verwendung eines vom Stickstoff abgeleiteten Anions, wobei dieses genannte Anion zwei aktivierende Gruppen gebunden hat.
Beispiel 10
Herstellung von Dimethyl-a-dif luoromethyl-1-naphthylmelonat
EMI7.1
Methyl-a-naphthylacetat wird mit Dimethoxyoxa- lat und Natriumhydrid oder Natriummethoxyd in Ather und Benzol in blicher Weise behandelt und liefert Methyl-a-methoxyoxalyl-naphthalin-1-acetat mit F = 85¯
8 g eines Gemisches des oben angeführten Esters und 4 g Pyrexglas-Pulver werden in einem Olbad bei
Beispiel 11
Herstellung von
Methyl-N-difluoromethyl-N-benzyloxy-carbonyl
3, 4, 6-tri-0-benzoyl-D-glucosaminid
Zu einer Lösung von 0, 03 Mol Methylen-N- benzyloxycarbonyl-3, 4,
6-tri-O-benzoyl-D-glucosaminid in 200ml Dimethoxyäthan wird bei-20 bis-10 eine L¯sung von 0, 036 Mol Kalium-t-butoxyd in 30 ml Dimethoxyäthan tropfenweise, innerhalb einer Zeitspanne von 10 Minuten, zugesetzt. Das Gemisch wird dann mit einem Oberschuss von Chlorodifluoromethan bei etwa-20 , wobei eine milde exother- mische Reaktion beobachtet wird, behandelt. Nach einer halben Stunde wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser geschüttet und mit Ather extrahiert.
Durch Chromatographieren des rohen Produktes auf einer Silikagel-Kolonne, unter Benützung von Benzol-Pe- troläther-Gemischen als Lösungsmittel, erhält man Methyl-N-difluoromethyl-N-benzyloxy-carbonyl-3, 4, 6 tri-O-benzoyl-D ; glucosaminid.
Das Beispiel 11 veranschaulicht weiter die Verwendung eines vom Stickstoff abgeleiteten Anions, welcher Stickstoff ein cycloaliphatisches Ringsystem als eine der an diesen gebundenen Gruppen hat, welche Gruppen als organisches Reaktionsmittel wirken.
EMI7.2
170-180¯ wÏhrend, etwa 3/4 Stunden bei 12 mm so lange erhitzt, bis die CO-Entwicklung sich gelegt hat.
Die Schmelze wird dann in Benzol gelöst, filtriert und bis zu einer kristallinen Masse abgedampft. Durch Rekristallisieren aus Methanol erhält man Dimethyl a-naphthyl-malonat.
Eine L¯sung von 5,42 g Dimethyl-α-naphthyl- malonat und 4,7 g Kalium-t-butoxyd in 120 ml Dimethoxyäthan wurde mit einem tJberschuss von Chlorodifluoromethan bei 65 während 3 Stunden, bis der pH des Roaktionsgemisches 7-8 beträgt, be, handelt. Die L¯sung wird dann in Eiswasser geschüttet und mit Ather extrahiert. Verdampfen der Ather Lösung gibt ein kristallines Produkt, welches aus Ather und Methanol rekristallisiert wird und Di methyl-α-difluoromethyl-l-naphthylmalonat, mit F = 81, 5-82 , liefert.
Beispiel 10 veranschaulicht die Verwendung eines höhern aromatischen Ringsystems als aktivierende Gruppe.
Beispiel 12
Unter Befolgung des allgemeinen, wie oben beschriebenen Fluoromethylierungs-Verfahrens wird 2 Nitropropan fluoromethyliert und man erhält 2-Nitroo 2-difluoromethyl-propan.
Beispiel 12 veranschaulicht die Verwendung einer Nitrogruppe als aktivierende Gruppe.
Beispiel 13
Unter Befolgung des oben beschriebenen allgemeinen Fluoromethylierungs, Verfahrens wird Triphe nylmethan unter Erzeugung von Triphenyldifluoro- methyhn. ethan fluomalkyliert.
Das Beispiel 13 veranschaulicht die Verwendung von drei Phenylgruppen als, aktivierende Gruppen.
Beispiel 14
Entsprechend dem allgemeinen oben beschriebenon Fluoromethylierungs-Verfahren wird Phenyllithium difluoromethyliert und erzeugt das Difluoromethylbenzol.
Das Beispiel 14 veranschaulicht die Verwendung eines Carbanions, in welchem die drei aktivierenden Gruppen in Form eines aromatischen Ringes vereinigt sind.
Beispiel 15
Entsprechend der allgemeinen oben beschriebenen Fluaramethylierung, s : Methode wird a, a-Dibem zolsulfonyläthan difluoromethyliert und liefert a, a Dibenzol-sulfonyl-difluoromethyläthan.
Das Beispiel 15 veranschaulicht dio Verwendung einer substituierten Sulfonylgruppe als. aktivierende Gruppe.
Beispiel 16
Gemäss der allgemeinen oben beschriebenen Fluoromethylierungs-Methode wird N, N-Dimethyl-di phenyl-acetamid difluoromethyliert und liefert N, N Dimethyl-3, 3-difluoro-2, 2diphenyl-propionamid.
Beispiel 16 veranschaulicht ein vom Stickstoff abgeleitetes saures Amid-Anion.
Beispiel 17
Unter Befolgung des allgemeinen oben beschriebenen Fluoromethylierungs-Verfahrens wird Phenylacetylen difluoromethyliert und man erhält a-Phenyl ss-difluoromethyl-acetylen.
Beispiel 17 veranschaulicht ein Carbanion, in welchem die aktivierenden Gruppen in Form einer dreifachen Bindung kombiniert sind.
Die folgenden Beispiele 18-26 zeigen die erfindungsgemässe Verwendung von vom Stickstoff abgeleiteten aktivierenden Carbanionen und Anionen.
Beispiel 18
Gemäss dem allgemeinen oben beschriebenen Fluoromethylierungs-Verfahren wird das N-Methylacetamid difluoromethyliert und liefert N-Difluoro- methyl-N, N-methyl-acetamid.
Beispiel 19
Entsprechend dem oben beschriebenen allgemeinen Fluoromcthylierungs-Verfahron wird N-Propio- nyl-propionamid difluoromethyliert und man erhält N-Difluoromethyl-N-propionyl-propionamid.
Beispiel 20
Gemäss der oben beschriebenen allgemeinen Fluoromethylierungs-Methode wird Athyl-N-propio- nylcarbamat difluoromethyliert und man erhält N-Di fluoromethyl-äthyl-N-propionyl-carbamat.
Beispiel 21
Unter Befolgung des allgemeinen oben beschriebenen Fluoromethylierungs-Verfahrens wird Diphenylamid difluoromethyliert und liefert N-Difluoromethyl- diphenylamid.
Beispiel 22
Gemäss dem allgemeinen oben beschriebenen Fluoronethylierungs-Verfahren wird Indol difluoro- methyliert und liefert N-Difluoromethyl-indol.
Beispiel 23
Entsprechend dem allgemeinen oben beschriebenen Fluoromotbylierungs-Verfahren wird N-Methyl benzolsulfonylamid difluoromethyliert und liefert N Difluoromethyl-N-methyl-benzolsulfonylamid.
Beispiel 24
Entsprechend der allgemeinen oben beschriebenen Fluoromethylierungs-Methode wird Saccharin difluoromethyliert und liefert N-Difluoromethyl-saccha- rin.
Beispiel 25
Gemäss der allgemeinen oben beschriebenen Fluoromethylierungs, Methode wird Phthalimidin di fluoromethyliert und liefert N-Difluoromethyl-phthal- imidin.
Beispiel 26
Unter Befolgung des allgemeinen Fluoromethy lierungs-Verfahrens wird Phthalimid difluoromethy- liert und man erhält N-Difluoromethyl-phthalimid.
Aus diesen Erörterungen geht klar hervor, dass die vorliegende Erfindung auf die Reaktion eines Di fluorocarbens und eines Fluorocarbens mit einem Carbanion und einem vom Stickstoff abgeleiteten Anion allgemein Geltung besitzt. Die Reaktion ist auch anwendbar auf Polymere, welche Carbanionen und vom Stickstoff abgeleitete Anionen enthalten.
Die mit Hilfe des vorliegenden erfindungsgemässen Verfahrens erzeugten fluoromethylierten Verbindungen sind neue Verbindungen. Vom physikalischen Standpunkt können sie Gase, Flüssigkeiten oder Feststoffe sein, welche auf sehr vielen Gebieten verwendet werden können. Sie können als gasförmige oder flüssige Träger in Aerosol-Zerstäubern auf dem Gebiete der Insektizide verwendet werden. Sie kön- nen auch benützt werden als Lösungsmittel und als Verdünnungsmittel in der Lack-Technik. Auch k¯nnen sic als Zwischenprodukte bei der Herstellung von andern Fluor enthaltenden Verbindungen, welche sehr schwer herzustellen sind, Verwendung finden.
Als veranschaulichendes Beispiel dafür dient das Esterprodukt von Beispiel 7, welches in basischer Lösung unter Bildung von N-Difluoromethylindol-Essig- säure hydrolysiert werden kann, wobei die Difluoro gruppe unberührt bleibt. In ähnlicher Weise kann die Cyanogruppe von Beispiel 5 mit einer Base, unter Bildung der entsprechenden a-Difluoromethyl-Säureverbindung, hydrolysiert werden. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können auch mit Vorteil als Zwischenprodukte bei der Erzeugung von organischen Verbindungen mit medizinischen Eigenschaften Verwendung finden.
Zum Beispiel kann das Produkt von Beispiel 3 einer Kondensationsreaktion mit einem Kondensationsmittel wie Harnstoff unterworfen werden und man erhalt die 5-Phenyl-5-di- fluoromethyl-barbitursäure. Die Derivate der Barbitursäure sind in dem betreffenden Fachgebiet als Verbindungen mit sehr nützlichen medizinischen Eigenschaften gut bekannt.