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" 2-Aminomethylindole und ihre Salze " Die Erfindung betrifft neue
2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel I
und ihre Salze mit Säuren, in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl-
oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Trifluormethylgruppe, R2 einen Alkylrest
mit 1 bis 6 C-Atomen oder einen Aralkylrest und R3 ein Wasserstoffatom,
einen
Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, einen Aralkyl- oder Cycloalkylalkylrest oder eine
unsubstituierte oder halogensubstituierte Phenylgruppe bedeuten.
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Die 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel I sind Ausgangsverbindungen
zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-2-onverbindungen der allgemeinen Formel II
in der R1, R2, und R3 die obige Bedeutung haben. Das Verfahren zur Herstellung dieser
Verbindungen ist in der Patentanmeldung P 19 20 207.4 beschrieben.
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Die 2-Aminomethyllindole der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt
werden, dass man eine Indol-2-carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel III
in der R1, R2 und R3 die gennante Bedeutung haben, Y ein Wasserstoffatom oder eine
hydroxylgruppe und W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, reduziert. Die
Verbindungen der allgemeinen Formel III eine ebenfalls neus Verbindungen, die durch
Umsetzen einer Indol-2-carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel V
in der R1, R2 und R3 die genannte Bedeutung haben und B4 ein Wasserstoffatom oder
einen Akylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, oder eines reaktiven Derivats dieser
Verbindung, mit Ammoniak over Hydroxylamin hergestellt werden können. Da. Ver fahren
kann durch folgendes Reaktionsschema dargestellt werden:
wobei in den Formeln R1, R2, R3, R4, Y und W die genannte Bedeutung haben.
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Diese Verfahrens stufen laufen glatt ab und ergeben die Jeweiligen
Produkte in hoher Ausbeute. Sie sind daher in der Praxis sehr vorteilhaft:
Die
als Ausgangsmaterial gemäss dem Reaktionsschema verwendete Indol-2-carbonsäureverbindung
der allgemeinen Formel V kann durch Cyclisieren einer Phenylhydrazonverbindung der
allgemeinen Formel VI
in der R1,R2, R3 und R4 die genannte Bedeutung haben, nach einer Fischer-Reaktion
und gegebenenfalle einer Hydrolyse des erhaltenen Produktes hergestellt werden.
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Die Phenylhydrazonverbindung der allgemeinen Formel VI kann aus einer
Brenztraubensäurederivat und einem gegebenenfalls substituierten Phenylhydrazin
hergestellt werden. Die Phenylhydrazonverbindung der allgemeinen Formel VI, in der
R3 ein Wasserstoffatom und R$ einen niederen Alkylrest bedeuntet, kann auch durch
eine Reaktion nach Japp-Klingemann hergestellt werden, wobei das entsprechende Diazoniumsalz
mit einem Alkyl-α-alkyl(oder-aralkyl)-acetoacetat unter neutralen oder schwach
ssauren Bedingungen gekuppelt wird.
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Eine neue N-substituierte Indol-2-carbonsäureverbindung der allgemeinen
Formel V-a
ia dor R1, R2 und R4 die genannte Bedeutung haben und R5 einen
niederen Alkylrest, einen Aralkylrest, einen Cycloalkylalkylrest oder eine unsubstituierte
oder hälogensubstituierte Phenylgruppe bedeutet, kann auch durch Kondensation 'einer'
Indol-2-carbonsäure-Verbindung der allgemeinen Formel Y-b
in der R1, R2 und R4 die genannte Bedeutung haben, mit einem reaktiven Ester einer
Verbindung der allgemeinen Formel VII R5-OH (VII) in der R5 die genannte Bedeutung
hat, hergestellt werden. Beispiele fur derartige reaktive Liter sind insbesondere
Halogenwasserstoffsäureester, wie Methyljodid, Methylbromid, Methylchlorid, Äthyljodid,
n-Propyljodid, Isopropylbromid, n-Butylbromid, Isobutylchlorid, tert.-Butylbromid,
Brombenzol, o-Chlorbrombenzol, p-Chlor-brombenzol, o-Fluor-brombenzol, Benzylchlorid,
Benzylbromid, o-Chlor-Benzylbromid, Cyclopropylmethylbromid und o-Fluor-benzylbromid
oder auch Arylsulfonsäureester, wie p-Toluolsulfonsäureester sowie leicht verfügbare
Schwefelsäureester, wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat. Die Umsetzung wird so
durchgeführt, dass man die Indol-2-carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel
V-b mit dem reaktiven Bester der Verbindung der allgemeinen Formel VII in Gegenwart
einer Base umsetzt oder dass man die Indol-2-carbonsäureverbindung der allgemeinen
Formel V-b mit einer Base umsetzt und das erhaltene Metallsalz anschliessend mit
dem reaktiven Ester der Verbindung der allgemeinen Formel VII
umsetzt.
Als Basen können in diesem Verfahren Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid
und Kaliumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydride,
wie Natriumhydrid, Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumäthoxid oder
Kaliumäthoxid, und Alkalimetallamide, wie Natriumamid, Kaliumamid und Lithiumamid,
verweadet werden. Gegebenenfalls kann die Umsetzung durch weiteren Zusatz eines
Katalysators, wie Kupferpulver, Kupfensalze, Silberoxid und Kaliumjodid beschleunigt
werden.
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Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel
durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid,
Dimethylsulfaxid, Nitrobenzol, Pyridin, Pioolin und Chinolin. Me Umsetzung wird
im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
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Weiterhin können die Indol-2-carbonsäureverbindungen der allgemeinen
Formel V-c
in der R1, R2 und 13 die enannte Bedeutung flaben, dadurch a gestellt werden, dass
man einen Indol-2-carbonsäureester der allgemeinen Formel V-d
in der R1, B2 und R) die genannte Bedeutung haben und R8 ein niederer
Alkylrest ist, hydrolysiert. Die Reaktion wird in wasser und/oder einem Alkanol
wie Methanol und Äthanol, vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrolysiermittels, durchgeführt.
Beispiele verwendbarer Verseifungsmittel sind Mineralsäuren, wie Salzsäure und Schwefelsäure,
Alkalimetallhydroxide, wie natriumhydroxid und Kaliwnhydroxid, Alkalimetallcarbonate,
wie Natriumcarbonat, Brdalkalimetallhydroxide, wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid,
und Ammoniumverbindungen, wie Ammoniumhydroxid. Bevorzugt sind Alkalimetallhydroxide
oder Erdalkalimetallhydroxide.Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durcngeftilirt
werden, bevorzugt ist Jedoch die Verwendung erhöhter Temperaturen.
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Nach diesem Verfahren können die folgenden N-subsistituierten Indol-2-carbonsäureverbindungen
hergestellt werden: 1-Methyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester, 1-Äthyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester,
1-Propyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester, 1-Butyl-3-benzyl-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester,
1-Cyclopropylmethyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester, 1-Methyl-3-benzyl-indol-2-carbonsäuremethylester,
1-Methyl-3-benzyl-5-brom-indol-2-carbonsäuremethylester, 1-Methyl-3-benzyl-5-methoxy-indol-2-carbonsäuremethylester,
1,3-Dimethyl-5-chlor-indol-2-carbonsäuremethylester, 1-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2-carbonsäuremethylester,
1-Methyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure, 1-Äthyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure,
1-Propyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure, 1-Methyl-3-(o-chlorbenzyl)-5-chlor-indol-2-carbonsäure,
1-Methyl-3-(o-fluorbenzyl)-5-chlor-indol-2-carbonsäure, 1-Cyclopropylmethyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure,
1,3-Dimethyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure,
1,3-Dimethyl-5-methoxy-indol-2-carbonsäure, 1,3,5-Trimethyl-indol-2-carbonsäure,
1,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-indol-2-carbonsäure, 1-Methyl-3-äthyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure,
1-Methyl-3-n-propyl-5-chlorindol-2-carbonsäure, 1-Methyl-3-isopropyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure,
1-Methyl-3-butyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure, 1-Phenyl-5-chlor-3-methyl-indol-2-carbonsäure,
1-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure, 1-(o-Fluorphenyl)-3-methyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure
Die Indol"2-carbonsäureverbindungen der Formel V oder deren reak tive Derivate werden
in die entsprechenden Indol-2-carbonsäureverbindungen der Formel III dadurch überführt,
dass man die Indol-2-carbonsäureverbindung der Formel V oder deren reaktives Derivat
mit Ammoniak oder Hydroxylamin umsetzt. Das reaktive Derivat ist dabei ein Säurehalogenid,
ein Säureanhydrid oder ein Ester.
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Beispiele reaktiver Säurehalogenide sind das Säurechlorid oder das
Säurebromid. Als Ester können erfindungagemäss die Methyl-Äthyl-, Isopropyl¢, tertO*Butyl-,
Cyanomethyl- und p-Nitrophenylester eingesetzt werden0 Als Säureanhydride können
die in "Organic Reactions", Bd. 12, Seite 157 (1962) beschriebenen gemischten Säureanhydride
verwendet werden. Die reaktiven Derivate können aus den Indol-2-carbonsäureverbindungen
der Formel V mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines
Lösungsmittels hergestellt werden0 Beispiele für erfindungsgemäss verwendbare Halogenierungsmittel.
sind Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phospflortribromid, Phosphorpentachlorid,
Phosphoroxychlorid und Phosgen. Beispiele für verwendbare Lösungemittel sind Benzol,
Toluol, Äther, Chloroform, Methylenchlorid
und Tetrachlorkohlenstoff.
Gegebenenfalls kann die Umsetzung durch Zusatz einer basischen Verbindung, wie Dimethylformamid,
gefördert werden0 Es kann ausserdem sowohl eine freie Carbonsäure wie deren Metallsalz
als Ausgangsmaterial in diesem Verfahren eingesetzt werden0 Das gewünschte Produkt
wird durch Abziehen des Lösungsmittels und gegebenenfalls des überschüssigen Halogenierungsmittels
und Extraktion mit einem inerten Lösungsmittel erhalten. Die Isolierung oder Reinigung
der Indol-2-carbonsäurehaloLenidverbindung ist für die Umsetzung zur Indol-2-carbonsäureverbindung
der Formel III nicht immer erforderlich.
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Die Umsetzung zwischen der Indol-2-carbonsäureverbindun der Formel
V oder deren reaktivem Derivat und Ammoniak oder Bydroxylamin wird vorzugsweise
in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, Beispiele brauchbarer Lösungsmittel
sind Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, oder andere organische Lösungsmittel,
wie Äther, Aceton, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol9 Chloroform oder flüssiger
Ammoniak, Bei der Umsetzung kann Ammoniak in der Form verwendet werden, dass gasförmiges
Ammoniak in ein Reaktionsgemisch eingeleitet wird oder dass eine alkoholische Ammoniaklösung
(zoBç in Methanol oder Äthanol) oder eine wäsarige Ammoniaklösung zum Reaktionsgemisch
zugegeben wird0 Da die Reaktion gewöhnlich bei Raumtemperatur abläuft, ist ein Erwärmen
oder AbkUhlen nicht immer erforderlich. Die Umsetsung kann jedoch, wenn dies gewünscht
wird, durch Erwärmen oder Abkühlen gesteuert werden0 Wenn die Indol-2-carbonsäureverbindung
der Formel V oder deren reaktives Derivat mit Hydroxylamin oder dessen Salz in einem
entsprechenden Lösungsmittel, z.B- in Alkohol, erwärmt wird, wird die entsprechende
Hydroxamsäureverbindung erhaltene Zur
Herstelung von Indol-2-carbonsäurethioamidverbindungen
der Forniel II, in der W ein Schwefelatom ist, kann eine Indol-2-carboxamidverbindung
in deren Formel W ein Sauerstoffatom ist, mit Phosphorpentasulfid umgesetz werden.
Schliesslich kann ein N-substituiertes Indol-2-carboxamid der allgemeinen Formel
III-b
in der R1, R2 und R5 die genannte Bedeutung haben, auch durch Umsetzen eines Indol-2-carboxamids
der allgemeinen Formel III-c
in der R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, mit einem reaktivgrr Ester der Verbindung
der Formel VII hergestellt werden. Die Umsetzung kann ähnlich der Herstellung von
Indol-2-carbonsäureverbindungen der Formel V-a aus der Indol-2-carbonsäureverbindung
der Pormel V-b erfolgen. Die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen sind
neue Verbindungen.
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Nach den genannten Verfahren können z.B. die folgenden Indol-2-carbonsäureverbindungen
hergestellt werden: 1-Phenyl-3-methyl-indol-2-carboxamid, 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorindol-2-carboxamid,
1-Phenyl-3-äthyl-5-chlor-indol-2-carboxamid, 1-Phenyl-5-chlor-indol-2-carboxamid,
1-(o-Fluorphenyl)-3-methyl-5-chlor-indol-2-carboxamid, 1-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-5-chlorindol
-2-carboxamid,
3-Methyl-5-chlor-indol-2-carboxamid, 1,3-Dimethyl-5-chlor-indol-2-carboxamid. 1,3-Dimethyl-5-methoxyindol-2-carboxamid,
1,3,5-Trimethyl-indol-2-carboxamid, 1-Methyl-3-äthyl-5-chlor-2-carboxamid, 1-Methyl-3-n-propyl-5-chlorindol-2-carboxamid,
1-Methyl-3-isopropyl-5-chlor-indol-2-carboxamid, 3-n-Hexyl-5-chlor-indol-2-carboxamid,
1,3-Dimethyl-7-trifluormethyl-indol-2-carboxamid, 1-Phenyl-3-methyl-5-chlorindol-2-hydroxamsäure,
3-Benzyl-5-chlor-indol-2-carboxamid, 1-Methyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carboxamid.
1-Äthyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carboxamid, 1-Propyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carboxamid,
1-Methyl-3-benzyl-indol-2-carboxamid, 1-Methyl-3-benzyl-5-brom-indol-2-carboxamid
und 1-Cyclopropylmethyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carboxamid.
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Diese Indol-2-carbonsäureverbindungen der allgemeinen Foruiel 111
werden in die 2-Aminomethylindole der allgemeinen Formel 1 durch Behandeln mit einem
geeigneten Reduktionsmittel überführt. Die Reduktion wird elektrolytisch, katalytisch
oder mittels Metallhydrid-Komplexen, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid
und deren Gemischen mit Aluminiumchlorid, Eisen-III-chlorid, Bortrifluorid oder
Chlorwasßerstoff, vorgenommen. Besonders bevorzugte Reduktionsmittel sind Metallhydrid-Komplexe
wie Lithium-Aluminiumhydrid und das Gemisch von z.B. Lithiumaluminiumhydrid mit
Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid mit Aluminiumchlorid oder Natriumborhydrid mit
Bortrifluorid wegen deren Selektivität und der leichten Handhabung0 Die erhaltene
Aminomethylverbindung der Formel I kann durch Behanueln mit einer Säure, Ze Bo einer
Zineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure,
in das entsprechende Salz Überführt werden Die
2-Aminomethylindole
der allgemeinen Formel I und deren Salze sind neue Verbindungen, dio eine bedeutsgnue
Wirkung als Beruhigungsmittel mit Wirkung auf das zentrale Mervensystem haben.
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Die 2-Aminomethylindolverbindungen der allgemeinen Formel 1 können
auch in guter Ausbeute durch Lehydratisieren der entsprechenden Imide und Reduzieren
der gebildeten Nitrilverbindungen hergestellt werden. Diese Verfahrensweise entsprich
folgendem Reakti onsschema:
wobei ia den Formeln R1, R2 und R3 die genannte Bedeutung haben.
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Nach diesen Reaktionsschema wird ein Indol-2-carboxamid der allgemeinen
Formel III-a mit einem Dehydratisierungsmittel umgesetzt und ergibt die entsprechende
Indol-2-cabonitrilverbindung der allgemeinen Formel IV. Als Dehydratisierungsmittel
können z.B.
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Bhosphorbal ogenide, wie Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder
Phosphorpentachlorid, oder Säurechloride, wie p-'l'oluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid,
Acetylchlorid, Thionylchlorid, Benzoylchlorid oder Carbobenzylchlorid, verwendet
werden. Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt.
Das Dehydratisierungsmittel kann selbst als Lösungsmittel dienea. Die Umsetzung
wird vorzugsweise unter Erwärmen auf erhöhte Temperaturen duchgeführt. Nach vollständiger
Umsetzung wird das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch
isoliert.
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Ein N-substituiertes Indol-2-carbonitril der allgemeinen Formel IV-a
in der R1, R2 und R3 die genannte Bedeutung haben, kann auch durch durch Umsetzen
eines Indol-2-carbonitrils der allgemeinen Formel IV-b
in der R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, mit einen reaktiven Ester der Verbindung
der allgemeinen Formel VII erhalten werden. Die Umsetzung kann ähnlich wie bei der
Herstellung der Indol-2-carbonsäureverbindung der Formel V-a durchgeführt werden.
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Das Indol-2-carbonitril der Formel IV kann in das entsprechende 2-Aminomethylindol
der allgemeinen Formel I dadurch überführt werden dass man das Indol-2-oarbonitril
der allgemeinen Formel IV mit einem an sich für die Reduktion von Nitrilen zu Aminen
bekannten Reduktionsmittel behandelt. Demgemäss kann die Reduktion z.B. elektrolytisch,
mittel Alkalimetallen in Alkoholen, durch katalytische Reduktion unter Verwendung
von Palladium-, Nickel-oder Platinkatalysatoren, mit Chrom-II-acetat-Alkali-Gemischen
oder
unter Verwendung von Metallhydrid-Komplexen, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid
und deren Gemischen mit einer Säure, wie Aluminiumchlorid, Eisen-III-chlorid, Bortrifluorid
oder Chlorwasserstoff, erfolgen. Besonders bevorzugte Reduktionsmittel sind Lithiumaluminiumhydrid
oder Gemischs aus s.B. Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, von Natriumborhydrid
und Aluminiumchlorid, oder von Natriumborhydrid und Bortrifluorid, wegen deren Selektivität
und der leichten Handhabung.
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De X-eubatituierten und die unsubstituierten Indol-2-carbonitrilverbindung
der allgemeinen Formeln IV-a und IV-b können zu den entsprechenden N-substituierten
und unsubstituierten 2-Aminomethylindolverbindungen der allgemeinen Formeln I-a
und I-b
in denen R1, R2 und R5 die genannte Bedeutung haben, reduziert werden.
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Nach diesen Verfahren werden z.B. die folgenden 2-Aminomethylindole
leicht erhalten; 1-Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlorindol, 1-Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl-indol,
1-Phenyl-2-aminomethyl-3-äthyl-5-chlor-indol, 1-Phenyl-2-amino-methyl-3-propyl-5-chlor-indol,
1-(-o-Fluorphenyl)-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlorindol, 1-(p-Chlorphenyl)-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlor-indol,
1-Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl-5-brom-indol, 1,3-Dimethyl-2-aminomethyl
-5-chlor-indol,
1, 3-Dimethyl-2-aminomethyl-5-methoxyindol, 1, 3, 5-Trimethyl-2-aminomethyl-indol,
1, 3-Dimethyl-2-aminomethyl-indol, 1, 3-Dimethyl-2-aminomethyl-5-trifluoromethyl-indol,
1, 3-Dimethyl-2-aminomethyl-5-chlor-indol, 1-Methyl-2-aminomethyl-3-n-propyl-5-chlor-indol,
1-Methyl-2-aminomethyl-3-isopropyl-5-chlor-indol, 2-Aminomethyl-3-n-hexyl-5-chlor-indol,
2-Aminomethyl-3-benzyl-5-chlor-indol, 1-Äthyl-2-aminomethyl-3-benzyl-5-chlor-indol,
1-Propyl-2-aminomethyl-3-benzyl-5-chlor-indol, 1-Methyl-2-aminomethyl-3-benzyl-indol,
1-Methyl-2-aminomethyl-3-benzyl-5-brom-indol, 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-benzyl-5-chlor-indol
und deren Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate.
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Sowohl die n-substituierten wie die unsubstituierten 2-Aminomethylindolverbindungen
der Formeln I-a und I-b können in die entsprechenden N-substituierten und unsubstituierten
1, 4-Benzodiazepin-2-onverbindungen der allgemeinen Formeln II-a und II-c
in denen , R2 und 8 die genannte Bedeutung haben, überführt werden.
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Es können z.B. die folgenden 1, 4-Benzodiazepin-2-onverbindungen hergeatellt
werden: 1-Phenyl-5-methyl-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 1-Phenyl-5-methyl-1,
3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 1-Phenyl 5-äthyl-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1,
4-benzodiazepin-2-on, 1-Phenyl-
5mpropyl-7-chlor-1,3-dihXrdro2H~1P4-benzodiagepin-2won
1-Phenyl-5-methyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 1-(o-Fluorphenyl)-5-methyl-7-chlor-1,3-dihydro-2H-1,4^benzodiazopin-2-on,
1-(p-Chlorphenyl)-5-methyl-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 1, 5-Dimethyl-7-chlor-1,
3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 1, 5-Dimethyl-7-methoxy-1, 3-dihydro-2H-1,
4-benzodiazepin-2-on, 1, 5, 7-Trimethyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on,
1, 5-Dimethyl-7-trifluormethyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-5-äthyl-7-chlor-1,
3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-5-n-propyl-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1,
4-benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-5-isopropyl-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on,
5-Benzyl-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 1-Äthyl-5-benzyl-7-chlor-1,
3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 1-Propyl-5-benzyl-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1,
4-benzodiazepin-2-on, 1-Methyl-5-benzyl-7-brom-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on
und 1-Cyclopropylmethyl-5-benzyl-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
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BeisPiel 1 Eine lösung von 1,9 g Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser wird
zu einer lösung von 5 g 3-Benzyl-3-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester in 70 ml
Aceton zugefügt Zu dem erhaltenen Gemisch werden tropfenweise 3 g Dimethynsulfat
unter ilühren zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluss erwärmt. Das Aceton
wird unter vermindertem Druck abgezogen, Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt
und mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abgesagen,
Es werden 5,1 g 3-Benzyl-5-chlor-1-methyl-indol-2-carbonsäureäthylester
ala farbloses Öl erhalten. Das Produkt zeigt Absorptionsmaxima im Infrarotspektrum
bei 2980, 1710, 1608, 1530 und 1500 cm 1.
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Der erhaltene 3-Benzyl-5-chlor-1-methyl-indol-2-carbonsäureäthylester
wird mit methanolischer Kaliumhydroxydlösung erhitzt.
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Das Gemisch wird 5 Stunden am Rtlckfluss erhitzt. Nach dem ibkUhlen
wird das Gemisch eingeengt und der grösste Teil des Methanols entfernt. Der Rückstand
wird in 200 ml Wasser gelöst und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter
Salzsäure unter Kühlen angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert,
gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird 3-Benzyl-5-chlor-1-methyl-indol-2-carbonsäure
vom F. 223-224°C (Zersetzung) erhalten.
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Der als Ausgangsmaterial verwendete 3-Benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester
wird wie folgt hergestellt. Ein Gemisch aus 8,41 g p-Chloranilin, 16 ml konzentrierter
Salzsäure und 16 ml Wasser wird unter Erhitzen zur Lösung gebraoht und anschliessend
auf OOC abgekühlt. Zu dem Gemisch wird tropfenweise eine Lösung aus 4,5 g Natriumnitrit
in 6 ml Wasser unter Rühren über eine halbe Stunde zugegeben. Das ernaltene Gemisch
wird weitere 20 Minuten bei 0°C gerührt. Es werden 7w38 g Batriumacetat sugegebenO
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird tropfenweise zu eines gekühlten Gemisch aus
15 g α-Phenyläthyl-aceto-acetat, 12,8 g wasserfreiem Kaliumacetat und 64 ml
Methanol unter Rühren tiber eine Zeitspanne von 30 Minuten sugegeben, während das
Reaktionsgemisch durch Aussenkühlung unter 5°C gehalten wird. Das Rühren wird weitere
3 Stunden bei 3°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch
wird anschliessend
mit Ät:ier extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und Uber wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgezogen, und der ölige Rückstand (22,5
g) wird mit 100 ml Äthanol und 10 ml 'tonzentrierter Schwefelsäure auf einem Wasserbad
erwärmt. Das Gemisch wird 3,5 Stunden am RUckfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird
der gebildete Niederschlag abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Es werden 10,8 g 3-Benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester vom F.
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192,5 - 194°C erhalten.
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Beispiel 2 Zu einer Lösung von 1 g 5-Chlor-3-methyl-indol-2-carbonsäureethylester
in 15 ml Brombenzol wird 1 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,1 g Kupfer-I-bromid
zugegeben. Das Gemisch wird 3,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird gekühlt und filtriert und der erhaltene Ruckatand wird mit Benzol gewaschen.
Das Piltrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird
unter vermindertem Druck abgezogene Der Rückstand wird in 10%iger äthanolischer
Kaliumhydroxidlösung gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Das
Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Schicht
wird mit Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Es wird
0,8 g 5-Chlor-3-methyl-I-phenyl-indol-2-carbonsEure erhaltene Die Verbindung bildet
nach dem Umkristallisieren aus Äther/Benzol farblose, kubische Kristallte vom F.
241 - 242°C.
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Der als Ausgangsmateril verwendete 5-Chl or-3-methyl-indo 1-2-carbonsäureäthylester
wird wie folgt erhalten:
Ein Gemisch aus 31 g p-Chloranilin, 60
ml konzentrierter Salzsäure und 60 ml Wasser wird bis zur Bildung einer Lösung erhitzt
und anschliessend auf OOC abgekühlt. Zu dem Gemisch wird tropfenweise eine Lösung
aus 18,2 g Natriumnitrit in 45 ml Wasser bei 3 bis 5°C unter Rühren zugegeben. Das
erhaltene Gemisch wird zu einem kalten Gemisch aus 31,6 g Äthyl-α-äthyl-acetoacetat,
82 g Natriumacetat und 70 einem wässrigen Äthanol unter Rühren und KUhlen zugesetzt.
Nach der Zugabe wird das erhaltene Gemisch 4 Stunden bei 0 bis 50C gerÜhrt. Das
Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und
Uber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgezogen, und
der Rückstand wird mit 20%iger äthanolischer Schwefelsäure 5 Stunden am Rückfluss
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und getrocknet.
Es wird 5-Chlor-3-methyl-indol-2-carbonsäureäthylester erhalten, der nach dem Umkristallisieren
aus Benzol farblose Nadeln vom F. 162-163°C bildet.
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Beispiel 3 Ein Gemisch aus 1 g 5-Chlor-3-methyl-indol-2-carbonsäureäthylester,
15 ml Brombenzol, 1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,1 g Kupfer-I-bromid wird
3,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert,
und der Rückstand wird mit Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit
werden vereinigt, Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen. Der
Rückstand wird in Chloroform gelöst und aber Silicagel chromatographiert und mit
Chloroform eluiert. Es wird 0,9 g 5-Ohlor-3-methyl-l-phenyl-indol-2-carbonsäureäthylester
als blassgelbes Öl erhaltene der im Infrarotspektrum eine Carbonyl-
(Ester-)absorption
bei 1710 cm-1, aber keine der NH-Gruppe entsprechend Bande zeigt.
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Das ölige Produkt wird in 10%iger äthanolischer Kaliumhydroxidlösung
gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen.
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Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform gewaschen.
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Die wässrige Schicht wird mit Salzsäure angesäuert. Der gebildete
Iiedersohlq wird abfiltriert. Es wird 5-Chlor-3-methyl-1-phenyl indol-2-carbonsoure
vom F. 241 - 24200 nach dem Unkristallisieren aus Äther/Bensol erhaltene Geläss
den Beispielen 1 bio 3 unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe werden
folgende Verbindungen erhalten: l-Äthyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester,
1-Propyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester, 1-Butyl-3-benzyl-5-chlorindol-2-carbonsäureäthylester,
1-Cyclopropylmethyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäureäthylester, 1-Methyl-3-benzyl-indol-2-carbonsäuremethylester,
1-Methyl-3-benzyl-5-brom-indol-2-carbonsäureäthylester, 1-Methyl-3-benzyl-5-methoxy-indol-2-carbonsäuremethylester,
1,3-Dimethyl-5-chlor-indol-2-carbonsäuremethylester, 1-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2-carbonsäuremethylester,
1-Äthyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure, 1-Propyl-3-benzyl-5-chlor-indol-Z-carbonsäure,
1-Methyl-3-(o-chlorbenzyl(-5-chlorindol-2-carbonsäure, 1-Methyl-3-(o-fluorbenzyl)-5-chlor-indol-2-carbonsäure,
1-Cyclopropylmethyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure, 1,3-Dimethyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure,
1,3-Dimethyl-5-methoxy-indol-2-carbonsäure, 1,3,5-Trimethyl-indol-2-carbonsäure,
1,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-indol-2-carbonsäure, 1-Methyl-3-äthyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure,
1-Methyl-3-n-propyl-5-chlorindol-2-carbonsäure, 1-Methyl-3-isopropyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure,
1-Methyl-3-butyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure, 1-)p-Chlorphenyl
)-3-methyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure
und 1-(o-Fluor phenyl)-3-methyl-5-chlor-indol-2-carbonsäure.
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Beispiel 4 Ein Gemisch aus 1 g 5-Chlor-3-methyl-1-phenyl-indol-2-carbonsäure
und 14 g Thionylchlorid wird 1 Stunde am Rückfluss erhitzt.
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Das überschüssige Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abgezogen.
Der Rückstand wird mit 20 ml wasserfreiem Benzol behandelt, und das Lo'sungsmttel
wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 70 ml wasserfreiem
Äther gelöst und auf etwa 0°C gekühlt. In die gekühlte Lösung wird unter RUhren
und Eiskühlung über 30 Minuten Amaoniakgas einperlen gelassen.
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Das Gemisch wird 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und auf
ein Volumen von etwa 30 ml eingeengt, Nach dem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wird 0,9 g 5-Chlor-3-methyl-l-phenyl-indol-2-carboxamid
als weisse Substanz erhalten, Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aceton werden
farblose Nadeln vom P. 245 -247°C erhalten.
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Gemäss dieser Verfahrensweise werden unter Verwendung der entsprechenden
Ausgangsverbindungen folgende Verbindungen erhalten: 1-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2-carboxamid,
1-Phenyl-3-äthyl-5-chlor-indol-2-carbonxamid, 1-Phenyl-3-propyl-5-chlor-indol-2-carboxamid,
1-(o-Fluorphenyl)-3-methyl-5-chlor-indol-2-carboxamid, 1-(o-Chlorphenyl)-3-methyl-5-chlor-indol-2-carboxamid,
3-Methyl-5-chlor-indol-2-carboxamid, 1,3-Dimethyl-5-chlor-indol-2-carboxamid, 1,3-Dimethyl-5-methoxy-indol-2-carboxamid,
1,3,5-Trimethyl-indol-2-carboxamid, 1-Methyl-3-äthyl-5-chlorindol-2-carboxamid,
1-Methyl-3-n-propyl-5-chlor-indol-2-carboxamid,
1-Methyl-3-isopropyl-5-chlor-indol-2-carboxamid,
3-n-Hexyl-5-chlor-indol-2-carboxamid, 1,3-Dimethyl-7-trifluormethyl-indol-2-carboxamid
und 1-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2-hydroxamsäure.
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Beispiel 5 Ein Gemisch aus 7,0 g 3-Benyl-5-chlor-l-methyl-indo-2-carbon
säure und 8,35 g Thionylchlorid wird 2,5 Stunden am Rllckfluss erhitzt0 Das überschüssige
Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernte Der Rückstand wird in 200
ml wasserfreiem Äther gelöst und filtriert. In das Filtrat wird unter Eiskühlung
Ammoniakgas einperlen gelassen. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird unter
10°C durch Aussenkühlung gehalten. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert,
gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 4,0 g 3-Benzyl-5-chlor-1-methyl-indol-2-carboxamid
vom F. 210 - 213°C erhalten. Nach dem Umkristalliaieren aus Benzol werden farblose
Kristalle vom F. 215 - 217-C erhalten, In entsprechender Weise werden die folgenden
Verbindungen hergestellt; 3-Benzyl-5-chlor-indol-2-carboxamid, 1-Äthyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carboxamid,
1-Propyl-3-benzyl-5-chlor-indol-2-carboxamid, 1-Methyl-3-benzyl-indol-2-carboxamid,
1-Methyl-3-benzyl-5-brom-indol-2-carboxamid und l-Cyclopropylmethyl-5-bensyl-5-ohlor-indol-2-carboxamid.
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Beispiel 6 Zu einer Suspension von 1 g 1-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2-carboxamid
in 50 ml wasserfreien Äther wird 1 g Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt. Das Gemisch
wird 8 Stunden am Rückfluss erhitzt.
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Zu dem Gemisch wird tropfenweise wasserhaltiager Äther zugesetzt.
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Die Ätherschicht wird abdekantiert und über Natriumsulfat getrocknet,
und der Äther wird abgezogen. Der ölige Rückstand (0,9 g) wird durch Behandeln mit
Salzsäure kristallisiert, es wird 1-Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlor-indol-hydrochlorid
erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Aoeton/Methanol werden 0,6 g farblose Nadeln
vom Fo 227 - -229°C erhalten.
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Be l 7 Zu einer gerührten Suspension von 2,04 g Lithiumaluminiumhydrid
in 350 ml wasserfreiem Äther werden portionsweise 4,0 g 3-Benzyl-5-chlor-indol-2-carboxamid
zugesetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen des
Gemisches wird Wasser tropfenweise sorgfältig zum Gemisch unter Rühren und Kühlen
zugesetzt, damit das überschüssige Hydrid zersetzt und der Komplex gespalten wird.
Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und auf ein Volumen von 100 ml eingeengt,
Es wird eine äthanolische Chlorwasserstofflösung unter Kühlen und Rühren zugeführt.
Nach 30 Minuten Rühren wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit einer kleinen
Menge Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 3,8 g 2-Aminomethyl-3-benzyl-5-chlor-1-methylindol-hydro
chlorid vom F. 249 - 251°C (Zersetzung) erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus
Äthanol werden Kristalle vom F. 2550C (Zersetzung) erhalten.
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Beispiel 8 Ein Gemisch aus 2 g 1-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2-carboxamid
und 10 ml Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden am Rückfluas erhitzt, Das Reaktionsgemisch
wird abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit äther extrahiert. Die Ätherextra werden
vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgezogen. Es wird 1-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2-carbonitril
erhalten. Die Verbindung zeigt im Infrarot spektrum eine scharfe Absorption bei
2220 cm-1, entsprechend der Nitril-Absorption.
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Das erhaltene rohe 1-Phenyl-3-methyl-5-chlor-indol-2-carbonitril wird
in 50 ml wasserfreiem Äther gelöst. Zu der Lösung werden 2 g Lithiumaluminiumhydrid
zugesetzte Daß Gemisch wird 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird abgekühlt und tropfenweise wasserhaltiger Äther zugegeben Die Ätherschicht
wird abdekantiert und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abgesogen Der
ölige Rückstand wird mit äthanolischer Chlorwasserstoffung behandelt. Es wird 1-Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl-5-ohlor-indol-hydrochlorid
erhaltene Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Methanol werden farblose Nadeln
vom F. 227 - 228 0C (Zersetzung) erhaltene Gemäss der Verfahrensweise der Beispiele
6 bis 8 werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl-indol,
1-Phenyl-2-aminomethyl-3-äthyl-5-chlor-indol, 1-Phenyl-2-aminomethyl-3-propyl-5-chlorindol,
1-(o-Fluorphenyl)-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlor-indol, 1-(p-Chlorphenyl)-2-aminomethyl-3-methyl-5-chlor-indol,
1-Phenyl-2-aminomethyl-3-methyl-5-brom-indol, 1,3-Dimethyl-2-aminomethyl-5-chlor-indol,
1,3-Dimethyl-2-aminomethyl-5-methoxy-indol, 1,3,5-Trimethyl-2-aminomethyl-indol,
1,3-Dimethyl-2-aminomethylindol, 1,3-Dimethyl-2-aminomethyl-5-trifluormethyl-indol,
1,3-Dimethyl-2-aminomethyl-5-chlor-indol, 1-Methyl-2-aminomethyl-3-n-propyl-5-chlor-indol,
1-Methyl-2-aminomethyl-3-isopropyl-5-chlor-indol, 2-Aminomethyl-3-n-hexyl-5-chlor-indol,
2-Aminomethyl
-3-benzyl-5-chlor-indol, 1-Ähtyl-2-aminomethyl-3-benzyl-5-chlor-indol,
1-Propyl-2-aminomethyl-3-benzyl-5-chlor-indol, 1-Methyl-2-aminomethyl-3-benzyl-indol,
1-Methyl-2-aminomethyl-3-benzyl-5-brom-indol, 1-Cyclopropylmethyl-2-aminomethyl-3-benzyl-5-chlor-indol
und deren Bydrochloride, Hydrobromide und Sulfate.